NO144019B - Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive naftyridinderivater - Google Patents

Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive naftyridinderivater Download PDF

Info

Publication number
NO144019B
NO144019B NO761168A NO761168A NO144019B NO 144019 B NO144019 B NO 144019B NO 761168 A NO761168 A NO 761168A NO 761168 A NO761168 A NO 761168A NO 144019 B NO144019 B NO 144019B
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
carbon atoms
naphthyridin
chloro
group containing
group
Prior art date
Application number
NO761168A
Other languages
English (en)
Other versions
NO761168L (no
NO144019C (no
Inventor
Claude Cotrel
Cornel Crisan
Claude Jeanmart
Andre Leger
Original Assignee
Rhone Poulenc Ind
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from FR7510756A external-priority patent/FR2321290A1/fr
Priority claimed from FR7603774A external-priority patent/FR2340731A1/fr
Priority claimed from FR7603773A external-priority patent/FR2340733A2/fr
Application filed by Rhone Poulenc Ind filed Critical Rhone Poulenc Ind
Publication of NO761168L publication Critical patent/NO761168L/no
Publication of NO144019B publication Critical patent/NO144019B/no
Publication of NO144019C publication Critical patent/NO144019C/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2059—Starch, including chemically or physically modified derivatives; Amylose; Amylopectin; Dextrin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
    • C07C51/08—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides from nitriles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
    • C07C51/54—Preparation of carboxylic acid anhydrides
    • C07C51/56—Preparation of carboxylic acid anhydrides from organic acids, their salts, their esters or their halides, e.g. by carboxylation

Description

Foreliggende oppfinnelse angår fremstilling av nye terapeutisk aktive naftyridinderivater med den generelle formel:
samt addisjonssalter derav med syrer.
I den generelle formel I danner symbolene X, og X2 sammen med pyrrolinkjernen en isoindolinkjerne (eventuelt substi-
tuert med et halogenatom eller en trifluormetylgruppe, en 6,7-dihydro-5H-pyrrolo [3,4-b]'pyrazinkjerne, en 6,7-dihydro-5H-pyrrolo-[3,il-b] pyri.dinkjerne eller en 2,3,6,7-tetrahydro-5H-oksatiino-[1,4][2,3-c]pyrrolkjerne; angir symbolene og som kan v*re like eller forskjellige, hver et hydrogenatom, en alkylgruppe inneholdende 1-12 karbonatomer (eventuelt substituert med en
hydroksygruppe, med en alkoksygruppe hvis alkyldel inneholder 1-4 karbonatomer, med en fenylgruppe, men en aminogruppe, med en monoalkylaminogruppe hvis alkyldel inneholder 1-4 karbonatomer, med en dialkylaminogruppe hvori hver alkyldel inneholder 1-4 karbonatomer) en alkenylgruppe inneholdende 3 eller 4 karbonatomer eller en cykloalkylgruppe inneholdende 3-6 karbonatomer, eller danner symbolene R^ og R^ sammen med det nitrogenatom hvortil de er bundet en piperidin- eller morfolinring.
De nye forbindelser med foremelen I kan ifølge oppfinnelsen fremstilles ifølge en av de følgende fremgangsmåter. (1) Når X-^ y X2 , R-^ og R 2 har de ovenfor angitte betydninger, kan de nye forbindelser med formelen I fremstilles ved at et amin med den generelle formel: der R^ og R2 har den ovenfor angitte betydning, omsettes med et blandet karbonat med den generelle formel:
der X^ og X2 har den ovenfor angitte betydning'og Ar angir en fenylgruppe (eventuelt substituert med an alkylgruppe inneholdende 1-4 karbonatomer eller med en nitrogruppe).
Reaksjonen gjennomføres vanligvis i et vannfritt organisk oppløsningsmiddel slik som acetonitril eller dimetylformamid ved en temperatur mellom 20 og 100°C.
Det blandede karbonat med den generelle formel III kan fremstilles ved at et klorformiat med den generelle formel:
der Ar har den ovenfor.angitte betydning omsettes med en for-
bindelse med den generelle formel:
der og X^ har den ovenfor angitte betydning,.
Reaksjonen gjennomføres vanligvis i et basisk organisk oppløsningsmiddel slik som pyridin ved en temperatur som fortrinnsvis er mellom 0 og 60°C.
Forbindelsen med den generelle formel V kan fremstilles ved partiell reduksjon av et imid med den generelle formel:
der- X^ og X^ har den ovenfor angitte betydning.
Reaksjonen.gjennomføres vanligvis ved hjelp av
et alkalimetallborhydrid, hvorved man arbeider i en organisk opp-løsning eller i en vannholdig organisk oppløsning, f.eks. i en. blanding av dioksan og vann, en blanding av dioksan og metanol, en blanding av metanol og vann, en blanding av etanol og vann eller en blanding av tetrahydrofuran og metanol.
Den partielle reduksjon av en forbindelse.med formelen VI der symbolene X^ og X^ sammen med pyrrolinkjernen danner en isbindolinkjerne, hvilken er substituert på ovenfor angitte måte, en 6,7-dihydro-5H-pyrrolo[3,4-b]pyridinkjerne eller en 2,3,6,7-tetrahydro-5H-oksatiino[1,4][2,3-cJpyrrolkjerne, kan føre til isomere forbindelser som kan separeres ved tillempning av fysikalskkjemiske metoder, f.eks. fraksjonert krystalli-sasjon eller kromatografi.
Imidet med den generelle formel VI kan fremstilles ved at 2-aminonaftyridin med den generelle formel:
omsettes med et anhydrid med den generelle i'orme 1: der X-^ og X^ har den ovenfor angitte betydning, hvorved reaksjonen eventuelt forløper via et mellomprodukt med den generelle formel:
der og X^ har den ovenfor angitte betydning.
Reaksjonen mellom 2-aminonaftyridinet med formelen VII og anhydridet med formelen VIII gjennomføres vanligvis ved oppvarming i et organisk oppløsningsmiddel slik som etanol, eddiksyre, dimetylformamid, acetonitril eller fenyleter, eller i dimetylformamid i nærvær av dicykloheksylkarbodiimid og N-hydroksysuccinimid.
Ringslutningen av forbindelsen med formelen IX til forbindelsen med formelen VI kan gjennomføres enten ved oppvarming med actylklorid i eddiksyre eller eddiksyreanhydrid, eller ved innvirkning av et' kondensasjonsmiddel slik som dicykloheksylkarbodiimid i dimetylformamid ved en.temperatur mellom 20 og 100°C, eller ved innvirkning av tionylklorid eller fosforoksyklorid, eventuelt i oppløsning i et organisk oppløs-ningsmiddel slik'som metylenklorid eller kloroform.
Anhydridet av pyrazin-2,3-dikarboksylsyre kan fremstilles ifølge den fremgangsmåte som er beskrevet av S. Gabriel og A. Sonn i "Chem. Ber.", 40, 4850 (1907), anhydridet av pyridin-2,3-dikarboksylsyre kan fremstilles ifølge den fremgangsmåte som er beskrevet av F.F. Blicke og E.L. Jenner i "J. Amer. Chem.Soc", 64_, 1741 (1942), og anhydridet av 5,6-dihydro-1,4-oksatiin-2,3-dikarboksylsyre kan fremstilles ifølge den fremgangsmåte som er beskrevet P. ten Haken i "J. Het.. Chem.", 7, 1211 (1970).
De forbindelser med formelen V der symbolene X-^ og X2 sammer med pyrrolinkjernen danner en isoindolinkjerne, hvilken er substituert på ovenfor angitte måte, kan også frem-' stilles ifølge en av de følgende metoder. (a) Når isoindolinkjernen er substituert med et halogenatom, med en alkoksygruppe inneholdende 1-4 karbonatomer eller med en nitrogruppe, kan et 2-aminonafterydin med formelen VII omsettes med et halogenid av ortotoluensyre, substituert med et halogenatom, med en alkoksygruppe inneholdende 1-4 karbonatomer eller med en nitrogruppe. Man oppnår herved en forbindelse med den generelle formel: ok fenylkjernen er substituert på ovenfor angitte måte. Forbindelsen med formelen X ringsluttes deretter, enten ved hjelp av N-bromsucci-nimid i nærvær av azodiisobutyronitril eller via en gem-diester i vannholdig organisk medium, eller via et diklormetylert derivat. (b) Når isoindolinkjernen er substituert med en nitrogruppe, kan man nitrere en forbindelse med formelen V i hvilken fenylkjernen ikke er substituert. (c) Når isoindolinkjernen er substituert med et halogenatom, kan nitrogruppen i en forbindelse med formelen V erstat-tes med et halogenatom via et diazoniumsalt.
(2) Når X-j^ og X2 har den ovenfor angitte betydning,
og symbolene R1 og R2 som kan være like eller forskjellige, hver angir en alkylgruppe inneholdende 1-12 karbonatomer, en alkenylgruppe inneholdende 3 eller 4 karbonatomer, en alkynylgruppe inneholdende 3 eller 4 karbonatomer eller en cykloalkylgruppe inneholdende 3-6 karbonatomer, eller symbolene R, og R2 sammen med det nitrogenatom hvortil de er bundet, danner en 5~ eller 6-leddet mettet heterocyklisk gruppe, hvilken eventuelt inneholder et oksygen- eller svovelatom som det .andre heteroatom, kan de nye forbindelsene med formelen I fremstilles ved at et karbamoylklorid med den generelle formel:
der og R2 har den ovenfor angitte betydning, omsettes med en forbindelse med den generelle formel V.
En forbindelse med formelen XI omsettes vanligvis med et alkalimetallsalt, eventuelt fremstilt in sit.u, av en forbindelse med formelen V, hvorved man arbeider i et vannfritt organisk oppløsningsmiddel slik som dimetylformamid eller tetrahydrofuran ved en temperatur under 60°C.
Reaksjonen kan også gjennomføres ved at en forbindelse med formelen XI omsettes med en forbindelse med formelen V
i pyridin og eventuel i nærvær av et tertiært amin slik som trietylamin.
(3.) Når X-^ og X2 har den ovenfor angitte betydning,
R angir en alkylgruppe inneholdende 1-12 karbonatomer (eventuelt substituert med en alkoksygruppe inneholdende 1-4 karbonatomer, med en fenylgruppe eller med en alkoksykarbonylgruppe hvis alkyldel inneholder 1-4 karbonatomer), en alkenylgruppe inneholdende 3 eller 4 karbonatomer, en alkynylgruppe inneholdende 3 eller 4 karbonatomer eller en cykloalkylgruppe inneholdende 3-6 karbonatomer, og R angir et hydrogenatom, kan de nye forbindelser med formelen I fremstilles ved at et isocyanat med den generelle formel:
der R^ angir en alkylgruppe inneholdende 1-12 karbonatomer (eventuelt substituert med en fenylgruppe, med en alkoksygruppe inneholdende 1-4 karbonatomer eller med en alkoksykarbonylgruppe hvis alkyldel inneholder 1-4 karbonatomer), en alkenylgruppe innehold-
ende 3 eller 4 karbonatomer, en alkynylgruppe inneholdende 3 eller 4 karbonatomer eller en cykloalkylgruppe inneholdende 3-6 karbonatomer, omsettes med en forbindelse med den generelle formel V.
Reaksjonen gjennomføres vanligvis i et organisk oppløsningsmiddel slik som acetonitril ved en temperatur mellom 20 og 100°C og eventuelt i nærvær av et tertiært amin- slik som trietylamin.
De nye forbindelser med formelen I kan eventuelt renses ved tillempning av fysikalske metoder (slik som krystallisering eller kromatografi) eller kjemiske metoder (slik som dann-else av salter, krystallisering av disse og etterfølgende spalting i alkalisk medium).
De forbindelser med den generelle formel I der symbolene R^ og R2 angir en alkylgruppe substituert med en aminogruppe, med en monoalkylaminogruppe eller med en dialkylaminogruppe hvis alkylgrupper eventuelt danner en heterocyklisk gruppe sammen med et nitrogenatom hvortil de er bundet, kan omdannes til addisjonssalter med syrer ved at de omsettes med syrer i egnede oppløsningsmidler.
De nye forbindelser med formelen I og deres even-tuelle salter oppviser interessante farmakologiske egenskaper.
De har spesielt vist seg virksomme som beroligende midler, hyp-notika, midler mot kramper og muskelavslappende midler.
Hos mus har forbindelsene i orale doser på mellom 0,1 og 10 mg/kg vist seg å være virksomme ved følgende forsøk: slagsmål fremkalt ved hjelp av elektriske støt ifølge en fremgangsmåte som tilsvarer den som beskrives av Tedeschi et al i "J. Pharmacol.", 125, 28 (1959);
kramper fremkalt ved hjelp av pentetrazol ifølge en fremgangsmåte som tilsvarer den som beskrives av Everett og Richards i "J. Pharmacol.", 81, 402 (1944);
supramaksimalt elektrosjokk ifølge den fremgangsmåte som beskrives av Swinyard et aL i "J. Pharmacol.", 106, 319
(1952);
mortalitet fremkalt ved hjelp av strykinin ifølge en fremgangsmåte som tilsvarer den som beskrives av F. Barzaghi et aL i "Arzneimittel Forschung", 23, 683 (1973);
lokomotorisk aktivitet ifølge den fremgangsmåte som beskrives av Courvoisier, Congrés Médicins Aliénistes et Neurolo-gistes, Tours, 8-13 juni 1959 og av Julo, Bulletin de la Société*
de Pharmacie de Lille, nr. 2, januar 1967, side 7.
De nye forbindelser med formelen I har dessuten kun en ubetydelig giftighet. Ved oral ingivelse til mus er den letale dose 50% (LD^Q) vanligvis større enn 300 mg/kg.
Av spesiell interesse er de forbindelser med den generelle formel I der X 1 og X^ sammen med pyrolinkjernen danner en isoindolinkjerne (eventuelt substituert med et halogenatom eller en trifluormetylgruppe), en 6,7-dihydro-5H-pyrrolo[3,4-b]-pyrazinkjerne eller en 6,7-dihydro-5H-pyrrolo[3,4-b]pyridinkjerne, der R angir en alkylgruppe inneholdende 1-6 karbonatomer (eventuelt substituert med en fenylgruppe, med en alkoksygruppe hvis alkyldel inneholder 1-4 karbonatomer, med en dialkylaminogruppe, i hvilken hver alkyldel inneholder 1-4 karbonatomer, eller med en alkoksykarbonylgruppe hvis alkyldel inneholder 1-4 karbonatomer), en alkenylgruppe inneholdende 3 eller 4 karbonatomer eller en cykloalkylgruppe inneholdende 3-6 karbonatomer og der R2 angir et hydrogenatom eller en alkylgruppe inneholdende 1-4 karbonatomer, eller der R^ og R^ sammen med det nitrogenatom hvortil de er bundet danner en 5- eller 6-leddet mettet heterocyklisk gruppe, hvilken eventuelt inneholder et oksygenatom.
Aller mest interessante er de forbindelser med formelen-I der X^ og X^ sammen med pyrrolinkjernen danner en isoindolinkjerne, der R-^ angir en alkylgruppe inneholdende 1-6 karbonatomer (eventuelt substituert med en fenylgruppe), en alkenylgruppe inneholdende 3 eller 4 karbonatomer eller en cykloalkylgruppe inneholdende 3-6 karbonatomer, der R^ angir et hydrogenatom eller en alkylgruppe inneholdende 1-4 karbonatomer, eller der R^ og R^ sammen med det nitrogenatom hvortil de er bundet danner en 5- eller 6-Ieddet mettet heterocyklisk gruppe som eventuelt inneholder et oksygenatom.
Oppfinnelsen skal illustreres ved følgende ikke begrensende eksempler.
Eksempel 1
Til en suspensjon av 8,62 g 2-(7-klor-l,8-naftyridin-2-yl)-3-fenoksykarbonyloksyisodinodlin-l-on i 200 cm^ acetonitril setter man ved en temperatur nær 20°C 4,4 cm^ av en vannoppløsning av metylamin inneholdende 40 g metylamin pr.
100 ml. Etter to timer filtrerer man av den blandede utfelling
hvoretter man vasker denne, først med 60 cm^ acetonitril og deretter med 60 cm^ etyleter. Man oppnår 7,65 g av et produkt som man omkrystalliserer i 140 cm^ dimetylformamid. Man oppnår herved 6,15 g 2-(7-klor-l,8-naftyridin-2-yl)-3-metylaminokarbonyloksy-isoindolin-l-on med et smeltepunkt på 260°C.
Utgangsmaterialet 2-(7-klor-l,8-naftyridin-2-yl)-3-fenoksykarbonyloksyisoindolin-l-on kan fremstilles på følgende måte. Til en suspensjon av 86,5 g 2-(7-klor-l,8-naftyridin-2-yl)-3-hydroksyisoindolin-l-on i 98O cm pyridin setter man 126 g fenylklorformiat mens temperaturen holdes nær 25°C. Man omrører deretter reaksjonsblandingen i 3 timer ved en temperatur nær 20°C, hvoretter man heller reaksjonsblandingen i 9000 cm^ isvann. Det utkrystalliserte produkt separeres ved filtrering hvoretter det vaskes med 6 x 500 cm vann og deretter med 3 x 200 cirr acetoni-■ tril. Etter tørking oppnår man 96,7 g 2-(7~klor-l,8-naftyridin-2-yl)-3-fenoksykarbonyloksyisoindolin-l-on som smelter ved 235°C under spalting.
2-(7-klor-l,8-naftyridin-2-yl)-3-hydroksyisoindo-lin-l-on kan fremstilles ved at man setter 1,72 g kaliumborhydrid til en suspensjon av 17,7 g 2-(7-klor-l,8-naftyridin-2-yl)ftal-' imid i 87 cm dioksan og 26,4 cn<r> av en mettet vannoppløsning av dinatriumfosfat mens man kjøler det hele utvendig ved'hjelp av et isbad. Etter 14 timers omrøring lar man temperaturen stige til nær 20°C hvoretter man omrører i ytterligere to timer. Man tilsetter deretter 400 cm^ av en mettet vannoppløsning av di-natriumf osfat . Den dannede utfelling, separeres ved filtrering og vaskes med 225 cm^ kaldt vann. Etter tørking i luft oppnår, man 17,5 g 2-(7-klor-l,8-naftyridin-2-yl)-3-hydroksyisoindolin-1-on med et smeltepunkt på 248°C.
2-(7-klor-l,8-naftyridin-2-yl)ftalimid kan fremstilles ved at en blanding av 26,3 g 2-(7-hydroksy-l,8-naftyridin-2-yl)ftalimid, 79 cm^ fosforoksyklorid og 3,5 cm^ dimetylformamid oppvarmes under tilbakeløp helt til gassutviklingen opp-hører. Etter avkjøling helles reaksjonsblandingen i 650 cm^ isvann uten at temperaturen for overstige 25°C. Det oppnådde produkt separeres ved filtrering, vaskes med 150 cm^ vann og tørkes til konstant vekt. Man oppnår herved 24,1 g 2-(7-klor-l,8-naftyridin-2-yl)ftalimid med et smeltepunkt på 268°C.
2-(7-hydroksy-l,8-naftyridin-2-yl)ftalimid kan fremstilles ved at en blanding av 25 g 2-amino-7-hydroksy-l,8-. naftyridin og 70 g ftalsyreanhydrid i 1400 cm^ eddiksyre oppvarmes under tilbakeløp i tre timer. Etter avkjøling separeres et uoppløselig fast stoff ved filtrering. De oppnådde krystaller filtreres og vaskes i tur og orden med 60 cm^ eter, 90 cm^ vann, 120 cm 3 av en mettet natriumbikarbonatoppløsning og 60 cm 3 vann. Man tørker.til konstant vekt og oppnår herved 17 g 2-(7-hydroksy-1,8-naftyridin-2-yå)ftalimid med et smeltepunkt på 370°C.
2-amino-7-hydroksy-l,8-naftyridin kan fremstilles ifølge den fremgangsmåte som er beskrevet av S. Carboni et al. i "Gazz. Chim. Ital.", 95, 1498 (1965).
Eksempel 2
Ved å arbeide på samme måte som i eks. 1, men ved å gå ut fra 12,93 g 2-(7-klor-l,8-naftyridin-2-yl)-3-fenoksy-karbonyloksyisoindolin-l-on og 8,7 cm^ n-butylamin i 300 cm~ > acetonitril oppnår man 8,7 g 3-n-butylaminokarbonyloksy-2-(7-klor-l,8-naftyridin-2-yl)isoindolin-l-on med et smeltepunkt på 152°C.
Eksempel 3
Ved å arbeide på samme måte som i eks. 1, men ved
å gå ut fra 8,62 g 2-(7-klor-l,8-naftyridin-2-yl)-3-fenoksy-karbonyloksyisoindolin-l-on og 6 cm^ piperidin i 200 cm^ acetonitril oppnår man 6,5 g 2-(7-klor-l,8-naftyridin-2-yl)-3-piperi-dinokarbonyloksyisoindolin-l-on med et smeltepunkt på 223°C.
Eksempel 4
Ved å arbeide på samme måte som i eks. 1, men ved
å gå ut fra 17,24 g 2-(7-klor-l,8-naftyridin-2-yl)-3-fenoksy-karbonyloksyisoindolin-l-on og 6,24 2-dietylaminoetylamin i 400 cm^ acetonitril oppnår man etter to omkrystalliseringer i isopropanol 8 g 2-(7-klor-l,8-naftyridin-2-yl)-3-(2-dietylamino-etylamino)karbonyloksyisoindolin-l-on med et smeltepunkt på 167°C.
Eksempel 5
Ved å arbeide på samme måte som i eks. 1, men ved å gå ut fra 8,6 2-(7-klor-l,8-naftyridin-2-yl)3-fenoksykarbonyl-oksyisoindolin-l-on og 9 cm"<5> av en vannoppløsning av etylamin (33 g etylamin pr. 100 ml; d = 0,92) i 200 cm-<5> acetonitril oppnår man 4,1 g 2-(7-klor-l,8-naftyridin-2-yl)-3-etylaminokarbonyl-oksyisoindolin-l-on med et smeltepunkt på 212-215°C.
Eksempel 6
Ved å arbeide på samme måte som i eks. 1, men ved å gå ut fra 8,6 g 2-(7-klor-l,8-naftyridin-2-yl)-3-fenoksykarbo-nyloksyisoindolin-l-on og 8,75 cm<5> av en vannoppløsning av propylamin (40 g propylamin pr. 100 ml) i 200 cm acetonitril oppnår man 4,7 g 2-(7-klor-l,8-naftyridin-2-yl)-3-propylaminokarbonyl-oksyisoindolin-l-on med et smeltepunkt på 208-209°C.
Eksempel 7
Man oppvarmer til 65°C helt til oppløsning en blanding av 8,6 2-(7-klor-l,8-naftyridin-2-yl)-3-fenoksykarbonyl-oksyisoindolin-l-on og 40 cm-5 sekundært butylamin. Man fortyn-ner deretter reaksjonsblandingen med 240 cm-5 isopropyleter. Den dannede utfelling separerer ved filtrering og omkrystalliseres i 60 cm<5> acetonitril. Man oppnår herved 3 g 2-(7-klor-l,8-naftyridin-2-yl)-3-sek.butylaminokarbonyloksyisoindolin-l-on med et smeltepunkt på 220-222°C.
Eksempel 8
Ved å arbeide på samme måte som i eks. 1, med ved å gå ut fra 8,6 g 2-.( 7-klor-l, 8-naf tyridin-2-yl)-3-f enoksykar-bonyloksyisoindolin-l-on og 5,2 g pentylamin. i 200 cm<5> acetonitril oppnår man 4 g 2-(7-klor-l,8-naftyridin-2-yl)-3-pentylamino-karbonyloksyisoindolin-l-on med et smeltepunkt på 150-151°C. Eksempel 9
Til en suspensjon av 4,3 g 2-(7-klor-l,8-naftyridin-2-yl)-3-fenoksykarbonyloksyisoindolin-l-oh i 43 cm<5> acetonitril setter man 2,85 g cyklopropylamin, og den oppnådde suspensjon omrøres i 20 timer ved en temperatur nær 20°C. Man tilsetter deretter 85 cm-<5> isopropyleter. Det oppnådde uoppløselige produkt separeres ved filtrering og vaskes to ganger med 10 cm<5 >isopropyleter. Ved omkrystallisering i 130 cm acetnitril oppnår man 3,2 g 2-(7-klor-l,8-naftyridin-2-yl)-3-cyklopropylamino-karbonyloksyisoindolin-l-on med et smeltepunkt på 220°C..
Eksempel 10
Ved å arbeide på samme måte som i eks. 9, men ved å gå ut fra 4,3 g 2-(7-klor-l,8-naftyridin-2-yl)-3-fenoksykar-bonyloksyisoindolin-l-on og 4,95 g cykloheksylamin i 43 cm-<5> acetonitril oppnår man etter omkrystallisering i acetonitril 2,5 g 2-(7-klor-l,8-naftyridin-2-yl)-3-cykloheksylaminokarbonyloksyiso-indolin-l-on med et smeltepunkt på 2l6°C.
Eksempel II
Ved å arbeide på samme måte som i eks. 9, men ved
å gå ut fra 4,3 g 2-(7-klor-l,8-naftyridin-2-yl)-3-fenoksykarbo-nyloksyisoindolin-l-on og 4,25 g cyklopentylamin i 43 cm<5> acetonitril oppnår man etter omkrystallisering i acetonitril 2,5 g 2-(7-klor-l,8-naftyridin-2-yl)-3-cyklopentylaminokarbonyloksyiso-indolin-l-on med et smeltepunkt på 238°C.
Eksempel 12
Ved å arbeide på samme måte som i eks. 1, men ved gå ut fra 4,3 g 2-(7-klor-l,8-naftyridin-2-yl)-3-fenoksykarbonyl-oksyisoindolin-l-on og 2,85 g allylamin i 43 cm-<5> acetonitril oppnår man etter omkrystallisering i acetonitril 2,5 g 3-allylamino-karbonyloksy-2-(7-klor-l,8-naftyridin-2-yl)isoindolin-l-on med et smeltepunkt på 202°C.
Eksempel 13
Ved å arbeide på samme måte som i eks. 1, men ved
å gå ut fra 4,3 g 2-(7-klor-l,8-naftyridin-2-yl)-3-fenoksykarbon-yloksyisoindoiin-l-on og 3,75 g 2-metoksyetylamin i 43 cm-<5> acetonitril oppnår man etter omkrystallisering i acetonitril 2,5 g 2-(7-klor-l,8-naftyridin-2-yl)-3-(2-metoksyetyl)aminokarbonyloksy-isoindolin-l-on med et smeltepunkt på 172°C.
Eksempel 14
Ved å arbeide på samme måte som i eks. 1, men ved
å gå ut fra 8,6 g 2-(7-klor-l,8-naftyridin-2-yl)-3-fenoksykarbon-yloksyisoindolin-l-on og 6,06 g n-heksylamin i 200 cm-<5> acetonitril oppnår man etter omkrystallisering i 50 cm<5> acetonitril 3,2 g 2-(7-klor-l,8-naftyridin-2-yl)-3-n-heksylaminokarbonyloksyisoindolin-l-on med et smeltepunkt på l45-l46°C.
Eksempel 15
Til en suspensjon av 8,62 g 2-(7-klor-l,8-naftyridin-2-yl )-3-fenoksykarbonyloksyisoindolin-l-on i 6,8 cm-<5> av en vannoppløsning av dimetylamin (40 g dimetylamin pr. 100 ml) og 200 cm-5 acetonitril omrøres i 4 timer ved en temperatur nær 20°C. Den dannende utfelling separeres ved filtrering.
Filtratet fortynnes ved tilsetting av 900 cm<5> vann. Den herved dannede utfelling separeres ved filtrering og tørkes deretter. De to fellinger forenes og oppløses i 500 cm<5> metylenklorid. Den oppnådde oppløsning ledes gjennom en kolonne (diameter 3 cm) inneholdende 110 g silisiumdioksyd. Man eluerer med samme oppløsningsmiddel og konsentrerer deretter det oppnådde eluat til tørr tilstand. Den oppnådde rest omkrystalliseres i 250 cm-5 isopropanol. Man oppnår herved 2,86 g 2-(7-klor-l,8-naftyridin-2-yl)-3-dimetylaminokarbonyloksyisoindolin-l-on med et smeltepunkt på 217-2l8°C.
Eksempel 16
Til en suspensjon av 4,31 g 2-(7-klor-l,8-naftyr-• idin-2-yl)-3-fenoksykarbonyloksyisoindolin-l-on i- 100 cm<5> acetonitril setter man 2,26 g 3-dimetylamino-n-propylamin. Man omrør-er reaksjonsblandingen i to timer ved en temperatur nær 20°C, og deretter tilsetter man 0,4 g animalsk kull. Etter filtrering., setter man 300 cm<5> vann til filtratet. Det dannede faste stoff separeres ved filtrering. Man oppnår herved 3,4 g av et urent produkt som renses ved kromatografi på 30 g silisiumdioksyd i en kolonne med diameter på 3 cm. Man eluerer først med 13 x 50
3 . 3
cm metylenklorid og deretter med 12 x 50 cm av en blanding av metylenklorid og etylacetat i like volumdeler. De herved oppnådde eluater kastes. Man eluerer til slutt med 24 x 50'cm<5> av en blanding av etylacetat og metanol i like volumdeler. De herved oppnådde eluatfraksjoner forenes og konsentreres til tørr tilstand under et redusert trykk på 20 mm Hg. Resten omkrystalliseres i 25 om<5> isopropanol. Man oppnår herved 2,1 g 2-(7-klor-1,8-naftyridin-2-yl)-3-(3-dimetylaminopropylamino)karbonyloksy-isoindolin-l-on med et smeltepunkt på l62°C. Eksempel 17
En blanding av 8,6 g 2-(7-klor-l,8-naftyridin-2-yl)-3-fenoksykarbonyloksyisoindolin-l-on og 40 cm<5> isobutylamin oppvarmes til 60°C inntil man oppnår en oppløsning. Etter av-kjøling tilsetter man 120 cm5 isopropyleter. Den dannede utfelling separeres ved filtrering og vaskes med 15 cm^ isopropyleter. Etter omkrystallisering i 60 cm^ etylacetat oppnår man 1,8 g 2-(7-klor-l,8-naftyridin-2-yl)-3-isobutylaminokarbonyl-oksyisoindolin-l-on med et smeltepunkt på 200-202°C.
Eksempel 18
En suspensjon på 4,3 g 2-(7-klor-l,8-naftyridin-2-yl)-3-fenoksykarbonyloksyisoindolin-l-on og 3,1 g N,N,N'-tri-metyletylendiamin i 100 cm<5> acetonitril omrøres i 18 timer. Man oppvarmer deretter reaksjonsblandingen under tilbakeløp i 30 min. hvoretter man lar blandingen stå i 24 timer. Det separeres et fast produkt som man isolerer ved filtrering og tørker. Filtratet konsentreres til tørr tilstand og resten på 5 g renses ved kromatografi på 100 g silisiumdioksyd i etylacetat i en kolonne med en diameter på 3 cm. Man eluerer først med 5 x 100 cm<5> etylacetat. Det herved oppnådde eluat kasseres. Man eluerer deretter med 8 x 100 cm av en blanding av etylacetat og metanol i like volumdeler. De herved oppnådde åtte eluatfraksjoner forenes og dampes inn under redusert trykk. Resten forenes med de første produkt som isoleres ved filtrering, hvoretter man oppløser hele produktet i 100 cm metylenklorid. Den organiske fase vaskes med 75 cm<5> vann, tørkes over kaliumkarbonat, avfarges med karbon og filtreres.
Etter inndamping av filtratet til tørr tilstand oppnås en fast rest som rives med 25 cm<5> isopropyleter og deretter med 50 cm'5 vann. Produktet avfiltreres og tørkes. Man oppnår herved 1,2 g 2-(7-klor-l,8-naftyridin-2-yl)-3-[(2-N-dime-tylaminoetyl)-N-metylamino]karbonyloksyisoindolin-l-on med et smeltepunkt på 174-176°C.
N,N,N'-trimetyletylendiamin kan fremstilles ifølge den fremgangsmåte som er beskrevet av J. von Braun, K. Heider, F. Muller i "Chem. Ber.", 51, 737 (1918).
Eksempel 19
Ved å arbeide på samme måte som i eks. 1, men ved
å gå ut fra 4,3 g 2-(7-klor-l,8-naftyridin-2-yl)-3-fenoksykarbo-nyloksyisoindolin-l-on og 4,28 g benzylamin i 45 cm-<5> acetonitril oppnår man etter omkrystallisering i 40 cm-5 acetonitril 2,95 g 3-benzylaminokarbonyloksy-2-(7-klor-l,8-naftyridin-2-yl)-isoindolin-l-on med et smeltepunkt på 180°C.
Eksempel 20
Til en suspensjon av 5,2 g 6-(7-klor-l,8-naftyridin-2-yl)-7-okso-5-fenoksykarbonyloksy-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[3,4-b]-pyrazin i 21 cm-5 vannfri dimetylformamid setter man en oppløs-ning av 3,06 g piperidin i 5 cm<5> vannfri dimetylformamid. Reaksjonsblandingen omrøres i 15 min. ved en temperatur nær 25°C, og deretter tilsetter man 75 cm-<5> isopropyleter. Det dannede uoppløs-elige produkt separeres ved filtrering, vaskes fire ganger med 3 • 3 10 cm isopropyleter og behandles deretter med 100 cm metylenklorid. Et lett uoppløselig stoff separeres ved filtrering hvoretter den oppnådde organiske oppløsning vaskes ved dekantering to ganger etter hverandre med 25 cm^ IN natriumhydroksydoppløs-ning og med 25 cm<5> vann. Oppløsningen tørkes deretter over vannfri natriumsulfat og dampes inn til tørr tilstand under redusert trykk. Etter omkrystallisering av den oppnådde rest i 130 cm<5 >acetonitril oppnår man 2,25 g 6-(7-klor-l,8-naftyridin-2-yl)-7~ okso-5~piperidinokarbonyloksy-6,7-dihydro-5H-pyrrolo [ 3,4-^b Jpyra-zin med et smeltepunkt på 249°C.
Utgangsforbindelsen 6-(7-klor-l,8-naftyridin-2-yl)-7-okso-5~fenoksykarbonyloksy-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[3 > 4-b]pyrazin kan fremstilles ved at 9,4 g fenylklorformiat settes'til en suspensjon av 6,3 g 6-(7-klor-l,8-naftyridin-2-yl)-5-hydroksy-7-okso-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[3,4-b]pyrazin i 63 cm<5> vannfri pyridin, hvorved tilsetningen skjer under omrøring og med en temperatur nær 5°C. Etter avsluttet tilsetning oppvarmes reaksjonsblandingen progressivt opptil 60°C, hvoretter denne temperatur opprettholdes i en time. Etter avkjøling helles reaksjonsblandingen deretter i 350 era<5> destillert vann mens temperaturen holdes nær 10°C. Det uoppløselige produkt separeres ved filtrering og vaskes med i tur og orden 120 cm<5> vann, 40 cm<5> acetonitril og 40 cm<5> isopropyleter. Etter tørking oppnår man 7,2 g 6-(7-klor-l,8-; naftyridin-2-yl)-7-okso-5-fenoksykarbonyloksy-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[3,4-b]pyrazin med et smeltepunkt på 270°C.
6-(7-klor-l,8-naftyridin-2-yl)-5-hydroksy-7-okso-6,7-dihydro-5H-pyrrolot3,4-b]pyrazin kan fremstilles ved at 0,97 g kaliumborhydrid settes til en suspensjon av 7,45 g 6-(7-klor-l,8-naftyridin-2-yl)-5,7-diokso-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[3,4-b]pyrazin i 288 cm<5> av en blanding av like store volumdeler'dioksan og metanol, hvorved tilsetningen skjer under omrøring og ved en temperatur nær 3°C. Etter.to timers omrøring ved en temperatur nær 3°C separeres det oppløselige produkt ved filtrering og vaskes med i tur og orden 24 cm<5> av en blanding av like store volumdeler dioksan og metanol, 24 cm<5> vann, 24 cm<5> av en blanding av like store volumdeler dioksan og metanol og 12 cm<5> isopropyleter. Etter tørking oppnår man 5,3 g 6-(7-klor-l,8-naftyridin-2-yl)-5-hydroksy-7-okso-6,7~dihydro-5H-pyrrolo[3,4-b]pyrazin,
som smelter ved 270°C under spalting.
6-(7-klor-l,8-naftyridin-2-yl)-5,7-diokso-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[3,4-b]pyrazin kan fremstilles ved at man progressivt og ved en temperatur nær 15°C setter 32 g 6-(7-hydroksy-
1,8-naftyridin-2-yl)-5,7~diokso-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[3, 4-b]pyra-zin til en oppløsning av 3,8 cm 3 dimetylformamid i 128 cm 3 fosforoksyklorid. Etter avsluttet tilsetning oppvarmes reaksjonsblandingen under tilbakeløpskoking en halv time hvoretter den avkjøles og helles i små porsjoner på 1,3 kg knust is. Det uoppløselige produkt separeres ved filtrering og vaskes deretter med vann helt til vakseoppløsningen får en pH-verdi på 5. Etter tørking oppnår man 21,3 g 6-(7-klor-l,8-naftyridin-2-yl)-5,7-diokso-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[3,4-b]pyrazin som smelter ved 340°C under spalting.
6-(7-hydroksy-l,8-naftyridin-2-yl)-5,7-diokso-6,7-dihydro~5H-pyrrolo[3,4-b]pyrazin kan fremstilles ved at en suspensjon av 22,4 g 2-amino-7~hydroksy-l,8-naftyridin og 23 g pyrazin-2,3-dikarboksylsyreanhydrid i 280 cm<5> eddiksyre oppvarmes under tilbakeløp. Etter en times tilbakeløpskoking avkjøles reaksjonsblandingen til en temperatur nær 30°C og deretter tilsetter man 280 cm<5> eddiksyreanhydrid. Reaksjonsblandingen oppvarmes på nytt under tilbakeløp i 10 min. hvoretter den avkjøles til en temperatur nær 20°C. Det uoppløselige produkt separeres ved filtrering og vaskes med 40 cm'* eddiksyre og deretter med 200 cm<5> isopropyleter. Etter tørking oppnås 32,1 g 6-(7-hydroksy-l,8-naftyridin-2-yl)-5j7-diokso-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[3>4-b]pyrazin med et smeltepunkt på 373°C.
2-amino-7-hydroksy-l,8-naftyridin kan fremstilles ifølge den fremgangsmåte som er beskrevet av S. Carboni et al. i "Gazz. Chim. Ital.", 95, 1498 .(1965).
Eksempel 21
Til en suspensjon av 3,11 g 2-(7-klor-l,8-naftyridin-2-yl)-3-hydroksyisoindolin-l-on i 50 cm<5> metylenklorid
3 3
setter man i tur og orden 10- cm pyridm, 5 cm trietylamin og 1,6 g dimetylkarbamoylklorid. Reaksjonsblandingen omrøres i 16 timer ved en temperatur nær 20°C og deretter tilsettes 50 cm<5 >vann og 25 cm<5> metylenklorid. Vannsjiktet separeres ved dekantering og vaskes to ganger med 25 cm<5> metylenklorid. De organiske sjiktene forenes, vakses to ganger med 25 cm<5> vann, tørkes over natriumsulfat og dampes deretter inn til tørr tilstand under redusert trykk. Ved omkrystallisering av resten i 45 cm<5> acetonitril, oppnår man 2,8 g 2-(7-klor-l,8-naftyridin-2-yl)-3-dime-tylaminokarbonyloksyisoindolin-l-on med et smeltepunkt på 2l8°C.
Eksempel 22
Til en suspensjon av 6,2 g 2-(7-klor-l,8-naftyridin-2-yl)-3-hydroksyisoindolin-l-on i 300 cm<5> metylenklorid setter man i tur og orden 30 cm 3 pyridin, 8,4 cm 3 trietylamin og 8,97 g N-klorkarbonylmorfolin. Man omrører reaksjonsblandingen
i 20 timer ved en temperatur nær 20°C, hvoretter man tilsetter 250 cm<5> vann. Den dannede utfelling separeres ved filtrering, vaskes med 30 cm vann og tørkes. Etter omkrystallisering i 60 cm dimetylformamid oppnår man 6 g 2-(7-klor-l,.8-naftyridin-2-yl)-3-(4-morfolino)karbonyloksyisoindolin-l-on med et smeltepunkt på 290°C.
N-klorkarbonylmorfolin kan fremstilles ifølge den fremgangsmåte som er beskrevet av V.G. Nemetz og J.P. Kurlina i "Arb. Leningrader chem.-technol. Rote-Fahne - Inst. Leningrader Rates", 10, 3 (1941) ["Chemisenes Zentralblatt", II: 20<8>8 (1941)].
Eksempel 23
Man arbeider på samme måte som- i. eks. -21, men går ut fra 6,2 g 2-(7-klor-l,8-naftyridin-2-yl)-3-hydroksyisoindolin-1- on i 300 cm<5> metylenklorid, 8,15 g dietylkarbamoylklorid, 8,4 cm5 trietylamin og 30 cm<5> pyridin. Reaksjonsblandingen omrøres i 48 timer ved en temperatur nær 20°C, hvoretter man tilsetter 250 cm<5> vann. Den dannede utfelling separeres ved filtrering og omkrystalliseres i 800 cm<5> isopropyleter. Man oppnår herved 4,7 g 2- (7-klor-l,8-naftyridin-2-yl)-3-dietylaminokarbonyloksyisoindo-lin-l-on med et smeltepunkt på l42-l44°C.
Dietylkarbamoylkloridet kan fremstilles ifølge den fremgangsmåte som er beskrevet av W-.R. Boon i "J. Chem. Soc.", 307
(1947).
Eksempel 24
Man arbeider på samme måte som i eks. 21, men går ut fra 6,2 g 2-(7~klor-l,8-naftyridin-2-yl)-3-hydroksyisoindolin-1-on, 7,3 g N-etyl-N-metylkarbamoylklorid, 8,4 cm<5> trietylamin og 30 cm<5> pyridin i 300 cm<5> metylenklorid. Etter 24 timers omr-øring ved en temperatur nær 20°C avdampes oppløsningsmidlet under redusert trykk og resten rives med 100 cm<5> vann. Den oppnådde utfelling separeres ved filtrering, hvoretter den oppløses i 70 era5 kokende etylacetat inneholdende 0,5 g animalsk kull. Etter filtrering i varme og avkjøling separeres de oppnådde krystaller ved filtrering og tørkes. Man oppnår herved 5,2 g 2-(7-klor-l,8-naftyridin-2-yl)-3-(N-metyl-N-etylamino)karbonyloksyisoindolin-l-on med et smeltepunkt på l84°C.
N-etyl-N-metylkarbamoylkloridet kan fremstilles på følgende måte. 84 cm<5> av en 2,5N oppløsning av fosgen i metylcykloheksan avkjøles til -10°C. Ved denne temperatur tilsettes 20,2 g trietylamin og deretter en oppløsning av 11,8 g N-metyl-etylamin i 100 cm<5> toluen. Man holder reaksjonsblandingen i 18 timer ved 0°C og deretter separeres utfellingen ved filtrering. Filtratet konsentreres og resten destilleres hurtig ved atmos-færestrykk. Man oppnår herved 26 g av et urent produkt. Etter rektifisering oppnår man til slutt 16 g N-etyl-N-metylkarbamoylklorid som ved 40 mm Hg har et kokepunkt på 88-89°C.
N-metyletylaminet kan fremstilles ifølge den fremgangsmåte som er beskrevet av Wawzonek et al., i "Org. Synth.", M> 75 (1964).
Eksempel 25
Man arbeider på samme måte som i eks. 21, men går ut fra 6,2 g 2-(7-klor-l,8-naftyridin-2-yl)-3-hydroksyisoindolin-1-on, 8,3 g N-metyl-N-n-propylkarbamoylklorid, 8,4 cm<5> trietylamin og 30 cm<5> pyridin i 300 cm5 metylenklorid. Etter konsentrering opptas resten i 100 cm<5> vann. Den dannede felling separeres ved filtrering og tørkes og omkrystalliseres deretter i 80 evn? etylacetat. Man oppnår herved 5,7 g 2-(7-klor-l,8-naftyridin-2-yl)-3-(N-metyl-N-propylamino)karbonyloksyisoindolin-l-on med et smeltepunkt på l80°C.
N-metyl-N-propylkarbamoylkloridet kan fremstilles •ved å gå ut fra 840 cm<5> av en 2,5N oppløsning av fosgen i metylcykloheksan, 20,2 g trietylamin og 14,6 g N-metylpropylamin i 100 cm<5> toluen. Man oppnår herved 18 g N-metyl-N-propylkarbamoylklorid som ved 40 mm Hg har et kokepunkt på 100°C.
N-metylpropylaminet kan fremstilles ifølge den fremgangsmåte som er beskrevet av J. von Braun et al. i "Chem. Ber.", 61, 1427 (1928).
Eksempel 26
Man arbeider på samme måte som i eks. 1, men går ut fra 6,2 g 2-(7-klor-l,8-naftyridin-2-yl)-3-hydroksyisoindolin-1-on, 9 g N-n-butyl-N-metylkarbamoylklorid, 8,4 cm<5> trietylamin og 30 cm<5> pyridin i 300 cm<5> metylenklorid. Oppløsningen konsentreres til tørr tilstand og resten tas opp i 300 cm<5> vann. Den dannede utfelling separeres ved filtrering og omkrystalliseres deretter i 90 cm<5> av en kokende blanding av like volumdeler etylacetat og isopropyleter. Man tilsetter 0,5 g animalsk kull og filtrerer deretter i varme. Etter avkjøling separeres de oppnådde krystaller ved filtrering hvoretter de tørkes. Man opp-
når herved 4,2 g 2-(7-klor-l,8-naftyridin-2-yl)-3-(N-butyl-N-metylamino)karbonyloksyisoindolin-l-on med et smeltepunkt på 148°C.
N-butyl-N.-metylkarbamoylkloridet kan fremstilles
ved å gå ut fra 126 cm5 av en 2,5 N oppløsning av fosgen i metylcykloheksan, 30,3 g trietylamin og 26,1 g N-metylbutylamin i 150
cm<5> toluen. Man oppnår herved 27,5 g N-butyl-N-metylkarbamoy1-klorid som ved 35, mm Hg har et kokepunkt på 110-111°C".
Eksempel 27
Man arbeider på samme måte som i eks. 21, men går
ut fra 6,2 g 2-(7-klor-l,8-naftyridin-2-yl)-3-hydroksyisoindolin-1-on, 11,5 g dibutylkarbamoylklorid, 8,4 cm<5> trietylamin og 30 cm<5>
... 3 • 3
pyridin i 300 cnr metylenklorid. Man setter 250 cnr vann'til reaksjonsblandingen hvoretter man dekanterer den organiske fase. Vannfasen ekstraheres med 250 cm<5> metylenklorid. Be forende organiske ekstrakter tørkes over 15 g vannfri natriumsulfat, hvor-
etter de filtreres og konsentreres til tørr tilstand. Resten rives med 100 cm<5> isopropyleter. Den dannede utfelling separeres ve filtrering og kromatograferes deretter på 80 g silisiumdioksyd i metylenklorid i en kolonne med en diameter på 4 cm. Man elu-
erer først med 5 x 100 cm<5> metylenklorid og deretter med 2 x 100
cm<5> av en blanding av metylenklorid og etylacetat i et volumfor-
hold på 8:2. De to sistnevnte eluatfraksjoner dampes inn under redusert trykk og resten omkrystalliseres i 140 cm<5> isopropyleter.
Man oppnår herved 2,2 g 2-(7-klor-l,8-naftyridin-2-yl)-3-(N,N-dibutylamino)karbonyloksyisoindolin-l-on med et smeltepunkt på 136-138°C.
Dibutylkarbamoylkloridet kan fremstilles ifølge
den fremgangsmåte som er beskrevet av F.A. Werner i "J. Chem.
Soc", 115, 1013 (1919).
Eksempel 28
Til en oppløsning av 3,5 g 2-(7-klor-l,8-maftyr-idin-2-yl)-3-hydroksyisoindolin-l-on i 150 cm<5> metylenklorid setter man 5j6 g N-metyl-N-n-pentylkarbamoylklorid, 4,7 cm<5 >trietylamin og 15 cm<5> pyridin. Etter 72 timer ved en temperatur nær 20°C konsentreres reaksjonsblandingen under et redusert trykk på 300 mm Hg. Til resten setter man 200 cm<5> vann. Den dannede utfelling separeres ved filtrering og vaskes med 30 cm<5> vann og deretter med 30 cm<5> eter. Etter omkrystallisering i 30 cm<5> av en blanding av like volumdeler etylacetat og isopropyleter oppnår man 3,6 g 2(-7-klor-l,8-naftyridin-2-yl)-3-(N-metyl-N-pentylamino)-karbonyloksyisoindolin-l-on med et smeltepunkt på 135-136°C.
N-metyl-N-pentylkarbamoylklorid kan fremstilles på følgende måte. Til 42 cm<5> av en 2,5N oppløsning av fosgen i metylcykloheksan, hvilken oppløsning er avkjølt til -10°C, setter man i løpet av 8 minutter 14 cm<5> trietylamin og deretter en opp-løsning av 13,7 cm<5> N-metylpentylamin i 50 cm5 toluen, mens temperaturen holdes ved -10°C. Man omrører deretter i en time ved +5°C. Det uoppløselige stoff separeres ved filtrering og vaskes med 80 cm<5> toluen. De organiske oppløsninger tørkes over 10 g kalsiumklorid. Etter filtrering dampes oppløsningsmidlet av under et redusert trykk på 40 mm Hg. Resten destilleres under redusert trykk. Man oppnår herved 5,6 g N-metyl-N-pentylkarbamoylklorid som ved 40 mm Hg har et kokepunkt på 120-125°C.
Eksempel 29
Til en suspensjon av 4,7 g 6-(7-klor-l,8-naftyridin-2-yl)-5-hydroksy-7-okso-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[3,4-b]pyrazin i en blanding av 47 cm5 vannfri metylenklorid og 16 cm<5> vannfri pyridin setter man 4,85 g dimetylkarbamoylklorid og deretter 4,55 g trietylamin. Reaksjonsblandingen oppvarmes deretter under tilbake-løp i to timer hvoretter den avkjøles og helles i l80 cm<5> vann.
Et lett uoppløselig stoff separeres ved filtrering hvoretter vannfasen separeres ved dekantering og vaskes med 2 x 50 cm<5> metylenklorid ved sukessive dekanteringer. De forende organiske sjikt vaskes ved suksessive dekanteringer med 2 x 30 cm<5> IN natrium-hydroksydoppløsning og med 2 x 30 cm<5> vann, hvoretter de tørkes over vannfritt natriumsulfat i nærvær av avfargingskull, filtreres og dampes til tørr tilstand under redusert trykk. Den oppnådde rest taes opp i 20 cm<5> acetonitril. Det uoppløselige produkt separeres ved filtrering og vaskes med 3x2 cm<5> acetonitril. Ved omkrystallisering av det oppnådde produkt i 14 cm<5 >dimetylformamid oppnås 4,1 g av et solvatisert produkt. Dette produkt oppløses i 100 cm<5> dimetylformamid ved en temperatur nær 70°C. Den således oppnådde oppløsning helles i 1200 cm<5> vann hvoretter det uoppløselige produkt separeres ved filtrering og vaskes med 5x 20 cm<5> vann. Etter tørking oppnår man 3,6 g 6-(7-klor-1,8-naftyridin-2-yl)-5-dimetylaminokarbonyloksy-7-okso-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[3,4-b]pyrazin med et smeltepunkt på 270°C.
Eksempel 30
Ved å arbeide på samme måte som i eks. 29, men ved å gå ut fra 4,7 g 6-(7-klor-l,8-naftyridin-2-yl)-5-hydroksy-7-okso-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[3,4-b]pyrazin og 6,23 g N-butyl-N-metylkarbamoylklorid i en blanding av 47 cm<5> metylenklorid og 16 cm pyridin og i nærvær av 4,55 g trietylamin oppnår man etter omkrystallisering i 65 cm<5> acetonitril 3,9 g 5-(N-butyl-N-mety1-amino)karbonyloksy-6-(7-klor-l,8-naftyridin-2-yl)-7~okso-6,7-di-hydro-5H-pyrrolo[3,4-bJpyrazin med et smeltepunkt på 234°C..
Eksempel 31
En blanding av 1,56 g 2-(7-klor-l,8-naftyridin-2-yl)-3-hydroksyisoindolin-l-on og 0,99 g n-butylisocyanat i 30 cn<r >vannfri acetonitril oppvarmes under tilbakeløp i to timer. Den . oppnådde oppløsning behandles deretter- under tilbakeløpskoking . med avfargingskull, varmfiltreres og avkjøles til en temperatur nær 20°C. Det utkrystalliserte produkt separeres ved filtrering og vaskes med 4.cm<5> acetonitril. Etter tørking oppnår man 0,96 g 3-n-butylaminokarbonyloksy-2-(7-klor-l,8-naftyridin-2-yl)isoindolin-l-on som smelter ved 152°C og deretter ved 174°C.
Eksempel 32
En suspensjon av 3,2 g 2-(7-klor-l,8-naftyridin-2-yl)-3-hydroksyisoindolin-l-on, 1,4 g metyl-2-isocyanatoacetat og 1,2 g trietylamin i 50 cm ■ 7. acetontril omrøres i 18 timer ved en temperatur nær 20°C. Man tilsetter deretter ytterligere 0,7 g metyl-2-isocyanatoacetat og fortsetter omrøringen i ytterligere 3 timer. Den dannede utfelling separeres ved filtrering og opp-løses deretter i 35 cm<5> metylenklorid. Man tilsetter 0,5 g avfargingskull. Etter filtrering setter man 105 cm<5> isopropyleter til filtratet. Den dannede krystalliserte utfelling separeres ved filtrering, vaskes med 15 cm<5> isopropyleter og tørkes. Man oppnår herved 2,5 g 2-(7-klor-l,8-naftyridin-2-yl)-3-metoksy-karbonylmetylaminokarbonyloksyisoindolin-l-on med et smeltepunkt på 208-210°C.
Mety1-2-isocyanatoacetatet kan fremstilles ifølge den fremgangsmåte som er beskrevet av M.H. Benn et al. i "J. Chem. Soc", 2365 (1961).
Eksempel 33"
Til en suspensjon av 3,8 g 2-(7-klor-l,8-naftyridin-2-yl)-3~hydroksy-5-trifluormetylisoindolin-l-on i 380 cm<5 >acetonitril setter man 10 cm<5> pyridin og 11,2 cm<5> n-butylisocyanat. Man oppvarmer reaksjonsblandingen til tilbakeløpskoking hvoretter man tilsetter 0,5 cnr trietylamin. Man fortsetter tilbakeløpskokingen i en time og 30 min. inntil det er oppnådd fullstending oppløsning. Man konsentrerer deretter reaksjonsblandingen under et redusert trykk på 40 mm Hg, hvoretter man . omkrystalliserer resten i 48 cm<5> acetonitril. Man oppnår herved 3,5 g 3-n-butylaminokarbonyloksy-2-(7-klor-l,8-naftyridin-2-yl)-5-trifluormetylisoindolin-l-on som smelter ved 120°C og deretter ved 176°C.
2-(7-klor-l,8-naftyridin-2-yl)-3-hydroksy-5-tri-fluormetylisoindolin-l-on og dennes isomer 2-(7-klor-l,8-naftyridin-2-yl)-3-hydroksy-6-trifluormetylisoindolin-l-on kan fremstilles på følgende måte.
Til en suspensjon av 83,6 g 5-trifluormetyl-N-(7-klor-l,8-naftyridin-2-yl)ftalimid i 420 cm<5> metanol og 420 cm<5 >dioksan setter man 12 g kalsiumborhydrid ved en temperatur på 15-l8°C. Reaksjonsblandingen omrøres i to timer hvoretter den avkjøles i et isbad. Den dannede utfelling separeres ved filtrering og vaskes med 40 cm<5> av en blanding av like volumdeler metanol og dioksan. Peilingen separeres ved filtrering og tørkes, hvoretter den omrøres i ' 30 min. med 200 cm<5> av samme blanding. Fellingen separeres deretter ved filtrering hvoretter den opptas
i 200 cm<5> etanol go den oppnådde blanding oppvarmes til tilbake-løpskoking. Etter avkjøling av suspensjonen og filtrering oppnår man 21,9 g 2-(7-klor-l,8-naftyridin-2-yl)-3-hydroksy-5~tri-fluormetylisoindolin-l-on med et smeltepunkt over 300°C.
. Den etter filtreringen av reaksjonsblandingen oppnådde oppløsning forenes med de vaskeoppløsninger som ble oppnådd ved vaskingene med blandingen av metanol og dioksan. Man tilsetter 2500 cm<5> vann. Den dannede utfelling separeres ved filtrering, vaskes med 600 cm<5> vann og omkrystalliseres to ganger i en blanding av like volumdeler metanol og dioksan. Man oppnår herved 15,3 g 2-(7-klor-l,8-naftyridin-2-yl)-3-hydroksy-6-tri-fluormetylisoindolin-l-on med et smeltepunkt på 265°C
5-trifluormetyl-N-(7-klor-l,8-naftyridin-2-yl)--ftalimid kan fremstilles på følgende måte. En blanding av 73,5 g 4-trifluormetylftalsyreanhydrid og 50,2 g N-hydroksysuccinimid i 1500 cm<5> dimetylformamid oppvarmes i 18 timer til 75-78°C. Man tilsetter deretter 6l,4 g 2-amino-7-klor-l,8-naftyridin og 140 g N,N'-dicykloheksylkarbodiimid, hvoretter man oppvarmer reaksjonsblandingen ytterligere 3 timer ved samme temperatur. Etter av-kjøling separeres, den blandede utfelling ved filtrering og vaskes med 100 cm<5> dimetylformamid og deretter med 200 cm<5> isopropyleter.
Man setter 1500 cm<5> vann til reaksjonsblandingen. Den dannede utfelling separeres ved. filtrering og vaskes med
1500 cm<5> metylenklorid. De to fellinger forenes og vakses med 8 liter metylenklorid. Et uoppløselig stoff separeres ved filtrering hvoretter filtratet konsentreres til. tørr tilstand. Man oppnår herved 83,6 g 5~trifluormetyl-N-(7-klor-l,8-naftyridin-2-yl)ftalimid med et smeltepunkt på 265°C.
4-trifluormetylftalsyreanhydridet kan fremstilles på' følgende måte. 106,6 g 4-trifluormetylftalsyre og 215 cm<5 >eddiksyreanhydrid oppvarmes under tilbakeløpskoking i 30 min. Etter konsentrering av reaksjonsblandingen under et redusert trykk på 30 mm Hg omrøres resten i 420 cm5 cykloheksan. Etter filtrering og tørking oppnår man 73,5 g 4-trifluormetylftal- • syreanhydrid med et smeltepunkt på 54°C.
4-trifluorometylftalsyre kan fremstilles på følg-ende måte. 102,3 g metyl-2-cyan-4-trifluormetylbenzoat, 108 g natriumhydroksydpastiller, 900 cm<5> vann og 1900 cm<5> metanol oppvarmes under tilbakeløp i 12 timer. Man avfarger oppløsningen med 0,6 g animalsk kull. Etter filtrering tilsetter man 100 cm<5 >saltsyre (d = 1,19). Man ekstraherer med 2,25 1 etyleter. Det organiske sjikt tørkes over 40 cm^ vannfri magnesiumsulfat. Etter filtrering og konsentrering av filtratet oppnår man 99,1 g 4-trifluormetylftalsyre med et smeltepunkt på 178°C.
Metyl-2-cyan-4-trifluormetylbenzoatet kan frem-stillet på følgende måte. 144,6 g metyl-2-amino-4-trifluormetyl-benz.oat suspenderes 1 en blanding av 1,3 kg is, 730 cm vann og 171,5 cm<5> saltsyre (d = 1,19). Til den oppnådde oppløsning setter man på en gang en oppløsning av 49,9 g natriumnitrit i 172 cm<5> vann. Man omrører i 2,5 timer ved 0-l°C. Etter filtrering settes reaksjonsblandingen i løpet av 1 time og 20 min. dråpevis til en oppløsning som holdes ved 4-5°C, av 226 g kobbersulfat og 26l g kaliumcyanid i 1320 cm<5> vann (denne oppløsning er fremstilt ifølge Gabriel, "Ber.", 52,1089 (1919)). Under tilsetningen av diazoforbindelsen holder man pH-verdien ved 6-7 ved tilsetning av en 10%-ig natriumkarbonatoppløsning. Man fortsetter omrøringen mens man lar temperaturen stige til 20°C. Man ekstraherer deretter med 3 liter eter. Etersjiktet vaskes med 150 cm<5> vann og tørkes deretter over 30 g vannfri magnesiumsulfat. Etter filtrering og konsentrering oppnår man 94,9 g metyl-2-cyan-4-trifluormetylbenzoat med et smeltepunkt på 52°C.
Metyl-2-amin-4-trifluormetylbenzoatet kan fremstilles .på følgende måte. 141,2 g 2-amino-4-trifluormetylbenzoe-syre, 1,51 1 metanol og 506 cm<5> bortrifluorideterat oppvarmes under tilbakeløp i 99 timer. Den oppnådde oppløsning tilsettes til en oppløsning av 350 g natriumkarbonat i 2,8 kg isvann. Man omrører i 15 min. og ekstraherer deretter med 3 1 etyleter. Etersjiktet vaskes med 250 cm<5> vann og tørkes deretter over 30 g vannfri magnesiumsulfat. Etter filtrering og konsentrering oppnår man 137 g metyl-2-amin-4-trifluormetylbenzoat med et smeltepunkt på 64°C.
2-amino-4-trifluormetylbenzoesyre kan fremstilles ifølge den fremgangsmåte som er beskrevet av Hauptschein et al. i "J. Amer. Chem. Soc", 76, 1051 (1954).
Eksempel 34
Til en suspensjon av 3,8 g 2-(7-klor-l,8-naftyridin-2-yl)-3-hydroksy-6-trifluormetylisoindolin-l-on i 380 cm<5 >acetonitrol setter man 10 cm 3 pyridin og 11,2 cm 3 butylisocyanat. Man oppvarmer til tilbakeløpskoking og tilsetter deretter 0,5
cm<5> trietylamin. Man fortsetter tilbakeløpskokingen i 50 min. inntil fullstending oppløsning. Etter avkjøling separeres den dannede utfelling ved filtrering og vaskes med 30 cm<5> vann. Etter tørking oppnår man en først sats på 2,8 g 3-n-butylaminokarbonyl-oksy-2-(7-klor-l,8-naftyridin-2-yl)-6-trifluormetylisoindolin-l-on .
Moderlutene konsentreres til tørr tilstand. Resten tas opp i 30 cm<5> vann. Den dannede utfelling separeres ved filtrering, vaskes med 20 cm<5> acetonitril og omkrystalliseres i 40 cm 4 aceton. Man oppnår herved en andre produktsats på 0,6 g. De to produktsatser forenes og omkrystalliseres i 140 cm^ acetonitril. Man oppnår herved 3 g 3-n-butylaminokarbonyloksy-2-(7-klor-1,8-naftyridin-2-yl)-6-trifluormetylisoindolin-2-on med et smeltepunkt på 245°C.
Eksempel 35
Til en suspensjon av 3,5 g 5~klor-2-(7-klor-l,8-naftyridin-2-yl)-3-hydroksyisoindolin-l-on i 350 cm<5> acetonitril
og 0,2 cm trietylamin, hvilken- suspensjon er oppvarmet til til-bakeløpskoking, setter man 11,2 cm<5> n-butylisocyanat i løpet av 3 .. 3 15 minutter. Man tilsetter deretter 10 cm pyridin og 5 cm trietylamin og fortsetter tilbakeløpskokingen i ytterligere 40 min. Reaksjonsblandingen filtreres deretter varm, hvoretter den avkjø-les. Den dannede utfelling separeres ved filtrering og omkrystalliseres i 250 cm 3 acetonitril. Man oppnår.herved 3,3 g 3-n-butyl-aminokarbonyloksy-5-klor-2-(7-klor-l,8-naftyridin-2-yl)isoindolin-l-on med et smeltepunkt på 228-230°C...'
'2-(7-klor-l,8-naftyridin-2-yl)-3-hydroksy-5-.klorisoindolin-l-on kan fremstilles på følgende måte. 4-klorftalsyreanhydrid med smeltepunkt 96°C fremstilles ifølge E.E. Ayling i "J. Chem Soc", 1929, 253..
2-amino-7-hydroksy-l,8-naftyridin med smeltepunkt 30'0-305°C fremstilles ifølge S. Carboni et al. i "Ann. Chim."
(Roma/, 54, 883 (1964).
7g 2-(7-hydroksy-l,8-naftyridin-2-yl)-5-klorftal-
imid med smeltepunkt 320°C fremstilles ved omsetning av 9>5 g 2-amino-7-hydroksy-l,8-naftyridin med 21,5 g 4-klorftalsyreanhydrid i 459 cm "Z eddiksyre i en time ved 116 OC.
6,4 g 2-(7-klor-l,8-naftyridin-2-yl)-5-klorftal- '
imid med smeltepunkt 280°C fremstilles ved omsetning av 70 cm<5 >forsforoksyklorid med 7 g 2-(7-hydroksy-l,8-naftyridin-2-yl)-5-klorftalimid i nærvær av 0,7 cm<5> dimetylformamid.
Ved omsetning av 0,75 g kaliumborhydrat med 6,4 g 2-(7-klor-l,8-naftyridin-2-yl)-5-klorftalimid i 300 cm<5> av en blanding av like volumdeler dioksan og metanol oppnår man 5,2 g av en blanding av 2-klor-l,8-naftyridin-2-yl)-5-klor-3-hydrok-syisoindolin-l-on og 2-(7-klor-l,8-naftyridin-2-yl)-6-klor-3-hydroksyisoindolin-l-on. Man omkrystalliserer denne blanding først i 700 cm<5> dikloretan og deretter i 315 cm<5> av det samme oppløsningsmiddel. Man oppnår herved 1,51 g av et produkt som man omkrystalliserer først i 38 cm<5> bromoform og deretter i 104,5 cm av en blanding av dikloretan og etanol i et volumfor-hold på 91:9. Man oppnår herved 0,65 g 2-(7-klor-l,8-naftyridin-2-yl)-5-klor-3-hydroksyisoindolin-l-on.
Eksempel 36
Til en suspensjon av 7,8 g 6-(7-klor-l,8-naftyridin- 2-yl)-5-hydroksy-7-okso-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[3,4-b]pyrazin i 156 cm<5> vannfri acetonitril setter man 5 g n-butylisocyanat, hvoretter reaksjonsblandingen kokes under tilbakeløp i 7 timer. Det uoppløselige produkt separeres ved filtrering og vakses to ganger med 10 cm<5> vannfri acetonitril. Det oppnådde produkt opp-løses i 430 cm<5> metylenklorid og den resulterende oppløsning vaskes ved dekantering med 85 cm<5> 0,1N natriumhydroksydoppløsning og deretter med 85 cm<5> vann. Etter tørking konsentreres den organiske fase til tørr tilstand under et redusert trykk på 20 mm Hg. Etter omkrystallisering av den oppnådde rest i 230 cm<5> acetonitril oppnår man 5,2 g 5-n-butylaminokarbonyloksy-6-(7-klor-l,8-naftyridin-2-yl)-7~okso-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[3,4-b]pyrazin med et smeltepunkt på 264°C.
Eksempel 37
En suspensjon av 1 g 6-(7-klor-l,8-naftyridin-2-yl)-5-hydroksy-7-okso-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[3,4-b]pyridin i 100
3.3 3 cm acetonitril inneholdende 7,25 cm n-butylisocyanat og-0,5'cm trietylamin kokes under tilbakeløp i 3 timer. Man tilsetter deretter 2,9 cm<5> n-butylisocyanat og to dråper trietylamin og fortsetter tilbakeløpskokingen i ytterligere 30 min. Etter konsentrering av reaksjonsblandingen til tørr tilstand under et redusert trykk på 40 mm Hg, rives resten-med 10 cm<5> isopropyleter. Utfellingen separeres ved filtrering og -omkrystalliseres i 4l
cm<5> acetonitril. Man oppnår herved 0,8 g 5-n-butylaminokarbonyl-oksy-6-(7-klor-l,8-naftyridin-2-yl)-7-okso-6,7-dihydro-5H-pyrrolo-[3,4-b]pyridin med et smeltepunkt på 215°C.
Utgangsforbindelsen 6-(7-klor-l,8-naftyridin-2-yl)-5-hydroksy-7-okso-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[3,4-b]pyridin kan fremstilles på følgende måte.
31,6 g 2-(7-hydroksy-l,8-naftyridin-2-yl)kinolimid med smeltepunkt 364°C fremstilles ved omsetning av 24,2 g 2-amino-7-hydroksy-l,8-naftyridin med 45 g kinolanhydrid i 120 cm■<7 >eddiksyre og 45 cm<5> eddiksyreanhydrid ved 130-135°C i en time.
11,4 g 2-(7-klor-l,8-naftyridin-2-yl)kinolimid
med smeltepunkt 278°C fremstilles ved å gå ut fra 14 g 2-(7~hyd-roksy-l,8-naftyridin-2-yl)kinolimid i 80 cm<5> fosforoksyklorid og 2 cm<5>dimetylformamid ved 95-97°C i en time.
Ved reduksjon av 9,8 g 2-(7-klor-l,8-naftyridin-2-yl)kinolimid med 1,28 g kaliumborhydrid i en blanding av like volumdeler dioksan og metanol ved en temperatur på 10-15°C opp-
nås 7,4 g av et produkt som kromatograferes på 750 g aluminium-
oksyd i en kolonne med diameteren 6 cm. Man eluerer med kloroform og samler opp fraksjoner på 700 cm<5>. De første fem fraksjoner forenes og dampes inn til tørr tilstand. Man oppnår herved 1,2 g 6- (7-klor-l,8-naftyridin-2-yl)-7-hydroksy-5-okso-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[3,4-b]pyridin med.et smeltepunkt på 272°C. ■
Følgende fraksjon gir 0,9 g av et. produkt bestå-
ende av en blanding av 6-(7-klor-l,8-naftyridin-2-yl)-7-hydroksy-5-okso-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[3,4-b]pyridin og 6-(7-klor-l,8-. naftyridin-2-yl)-5-hydroksy-7-okso-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[3,4-b]-pyridin, og fra de siste fem fraksjoner oppnås etter inndamping 3,3 g 6-(7-klor-l,8-naftyridin-2-yl)-5-hydroksy-7-okso-6,7-di- • hydro-5H-pyrrolo[3,4-b]pyridin som smelter ved en temperatur over 300°C. Eksempel 38
En suspensjon av lg 6-(7-klor-l,8-naftyridin-2-yl)-7- hydroksy-5-okso-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[3,'4-b]pyridin i 100 cm<5 >acetonitril inneholdende 7,25 cm<5> n-butylisocyanat og 0,5 cm<5> trietylamin kokes under tilbakeløp i 1 time og 30 min. Man tilset-' ter deretter 7,25 cn<r> n-butylisqc.yant og 0,5 cnr trietylamin og fortsetter tilbakeløpskokingen i ytterligere tre timer. Reak-sjonsblandiingen filtreres deretter, hvoretter filtratet konsentreres under et redusert trykk på 40 mm Hg. Den oppnådde rest rives med 20 cm<5> isopropyleter. Det faste stoff separeres ved filtrering og krystalliseres i 35 cm5 acetonitril. Man oppnår herved 0,96 g 7-n-bytylaminokarbonyloksy-6-(7-klor-l,8-naftyridin-2-yl)-5-okso-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[3,4-b]pyridin med et smeltepunkt på 215°C
Eksempel 39
Til en suspensjon av 3,12 g 6-(7-klor-l,8-naftyridin-2-yl)-5-hydroksy-7-okso-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[3,4-b]pyra-
zin i 60 cm<5> vannfri acetonitril og 1 cm<5> trietylamin setter man 1,38 g cykloheksylisocyanat, hvoretter reaksjonsblandingen kokes
under tilbakeløp i 13 timer. Etter avkjøling separeres det uopp-løselige produkt ved filtrering og vaskes to ganger med 10 cm<5 >acetonitril og deretter to ganger med 20 cm<5> isopropyleter. Produktet oppløses deretter i 300 cm<5> metylenklorid og den oppnådde oppløsning omrører i 15 minutter med 50 cm<5> IN natriumhydroksyd-oppløsning. Det uorganiske sjikt separeres deretter ved dekantering, vaskes to ganger med 50 cm<5> vann, tørkes over vannfri natriumsulfat i nærvær av avfargingskull, filtreres og dampes inn til tørr tilstand under redusert trykk. Resten omkrystalliseres i 95 cm<5> acetonitril og det oppnådde produkt tas opp i 65 cm<5 >etanol, hvorved den oppnådde blanding kokes under tilbakeløp i 10 min. Det uoppløselige produkt separeres deretter fra den kokende oppløsning ved filtrering.og vaskes to ganger med 10 cm<5> kokende etanol. Etter tørking oppnår man 1,8 g 6-(7-klor-l,8-naftyridin-2-yl)-5-cykloheksylaminokarbonyloksy-7-okso-6,7-diklor-l,8-naftyridin-2-yl)-5-cykloheksylaminokarbonyloksy-7-okso-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[3,4-b]pyrazin med et smeltepunkt på 264°C.
Eksempel 40
Til en suspensjon av 3,36 g 6-(7-klor-l,8-naftyridin-2-yl)-5-hydroksy-7-okso-2,3,6,7-tetrahydro-5H-oksatiino[l,4]-[2,3-c]pyrrol i 67 cm<5> acetonitril setter man 2 g n-butylisocyanat. Reaksjonsblandingen oppvarmes deretter til en temperatur nær 80°C i 6 timer. Etter avkjøling.av reaksjonsblandingen separeres det uoppløselige produkt ved filtrering og vaskes med 2 x 10 cm 3 acetonitril. Etter omkrystallisering i 60 cm 3 acetonitril oppnår man 3,1 g 5-n-butylaminokarbonyloksy-6-(7-klor-l,8-naftyridin-2-yl)-7-okso-2,3,6,7-tetrahydro-5H-oksatiino[l,4][2,3-c]-pyrrol med et smeltepunkt på 262°C.
■ 6-(7-klor-l,8-naftyridin-2-yl)-5-hydroksy-7-okso-2,3,6,7-tetrahydro-5H-oksatiino[1,4][2,3-c]pyrrol kan fremstilles ved omsetning av 0,54 g kaliumborhydrid med-3,59 g 6-(7-klor-1,8-naftyridin-2-yl)-5,7-diokso-2,3,6,7-tetrahydro-5H-oksa-tiino[l,4][2,3-c]pyrrol i 30 cm<5> metanol ved en temperatur nær 30°C. Man oppnår herved 3,06 g 6-(7-klor-l,8-naftyridin-2-yl)-5-hydroksy-7-okso-2,3,6,7-tetrahydro-5H-oksatiino[l,4][2,3-c]-pyrrol med et smeltepunkt på 277°C.
6-(7-klor-l,8-naftyridin-2-yl)-5,7-diokso-2,3,6,7-tetrahydro-5H-oksatiino[l,4][2,3-c]pyrrol kan fremstilles ved at en oppløsning av 3,44 g 5,6-dihydro-l,4-oksatiin-2,3-dikar-
boksylsyreanhydrid og 2,86 g N-hydroksysuccinimid i 100 cm<5> vannfri dimetylformamid oppvarmes til en temperatur nær 60°C. Etter 18 timers oppvarming setter man til reaksjonsblandingen 3,6 g
2-amino-7~klor-l,8-naftyridin og 8 g dicykloheksylkarbodiimid. Reaksjonsblandingen oppvarmes deretter til en temperatur nær 75°C i 24 timer. Etter avkjøling setter man 1 cm'1 vann til reaksjonsblandingen, hvoretter det uoppløselige produkt separeres ved filtrering og vaskes med 200 cm<5> metylenklorid. Etter tørking oppnår man 4,4 g 6-(7-klor-l,8-naftyridin-2-yl)-5,7-diokso-2,3,6,7-tetra-hydro-5H-oksatiino[l,4][2,3-c]pyrrol med et smeltepunkt på 264°C.
5,6-dihydro-l,4-oksatiino-2,3-dikarboksylsyrean-hydridet kan fremstilles ifølge den fremgangsmåte som er beskrevet av P. ten Haken i "J. Het. Chem.", 7, 1211 (1970).-

Claims (1)

  1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive naftyridinderivater med den generelle formel:.
    der symbolene X^ og X^ sammen med pyrrolinkjernen danner en isoindolinkjerne (eventuelt substituert med et halogenatom eller en trifluormetylgruppe), en 6,7-dihydro-5H-pyrrolo[3,4-b]pyrazin-kjerne, en 6,7-dihydro-5H-pyrrolo[3,4-b]pyridinkjerne, eller en 2,3,6,7~tetrahydro-5H-oksatiino[1,4][2,3-c]pyrrolkjerne; og der symbolene R-^ og R^ som kan være like eller forskjellige hver angir et hydrogenatom, en alkylgruppe inneholdende 1-12 karbonatomer (eventuelt substituert med en hydroksygruppe, en alkoksygruppe hvis alkyldel inneholder 1-4 karbonatomer, med en fenylgruppe, med en aminogruppe, med en monoalkylaminogruppe hvis alkyldel inneholder 1-4 karbonatomer, med en dialkylaminogruppe i hvilken hver alkyldel inneholder 1-4 karbonatomer, en alkenylgruppe inneholdende 3 eller 4 karbonatomer, eller en cykloalkylgruppe inneholdende 3-6 karbonatomer, eller der symbolene R^ og R2 sammen med det nitrogenatom hvortil de er bundet danner en piperidin- eller morfolinring, og eventuelt addisjonssalter derav med syrer, karakterisert ved at (a) et amin med den generelle formel:
    der R^ og R^ har den ovenfor angitte betydning, omsettes med et blandet karbonat med den generelle formel:
    der X1 og X ? har den ovenfor angitte betydning og Ar angir en fenylgruppe (eventuelt substituert med en alkylgruppe inneholdende 1-4 karbonatomer eller med en nitrogruppe), hvoretter den oppnådde forbindelse isoleres og eventuelt omdannes til et addi-sjonssalt med en syre; eller at (b) når symbolene R ± og R2'som kan være like eller forskjellige hver angir en alkylgruppe inneholdende 1-12 karbonatomer, en alkenylgruppe inneholdende 3 eller 4 karbonatomer, en alkynylgruppe inneholdende 3 eller 4 karbonatomer eller en cykloalkylgruppe inneholdende 3-6 karbonatomer, eller når symbolene R^' og R2 sammen med det nitrogenatom hvortil de er.bundet danner en-5- eller 6-leddet mettet heterocyklisk gruppe, hvilken eventuelt inneholder et oksygenatom eller et svovelatom som andre heteroatom, et karbamoylklorid med den generelle formel:
    der R-j^ og R2' har den ovenfor angitte betydning, omsettes med- en '■• heterocyklisk forbindelse med den generelle formel:
    der X, og X^ har den ovenfor angitte betydning, hvoretter den oppnådde forbindelse isoleres; eller at (c) når R, angir en alkylgruppe med 1-12 karbonatomer (eventuelt substituert med en fenylgruppe, men en alkoksygruppe inneholdende 1-4 karbonatomer eller med en alkyloksykarbonyl-gruppe hvis alkyldel inneholder 1-4 karbonatomer), en alkenylgruppe inneholdende 3 eller 4 karbonatomer, en alkynylgruppe inneholdende 3 eller 4 karbonatomer eller en cykloalkylgruppe inneholdende 3-6 karbonatomer, og R2 angir et hydrogenatom, et isocyanat med den generelle formel:
    der har den ovenfor angitte betydning, omsettes med en heterocyklisk forbindelse med den generelle formel:
    der X-^ og X^ har den ovenfor angitte betydning, hvoretter den oppnådde forbindelse isoleres.
NO761168A 1975-04-07 1976-04-06 Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive naftyridinderivater NO144019C (no)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR7510756A FR2321290A1 (fr) 1975-04-07 1975-04-07 Nouveaux derives de l'isoindoline, leur preparation et les compositions qui les contiennent
FR7603774A FR2340731A1 (fr) 1976-02-11 1976-02-11 Nouveaux composes heterocycliques, leur preparation et les compositions qui les contiennent
FR7603773A FR2340733A2 (fr) 1976-02-11 1976-02-11 Nouveaux derives de l'isoindoline, leur preparation et les compositions qui les contiennent

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO761168L NO761168L (no) 1976-10-08
NO144019B true NO144019B (no) 1981-02-23
NO144019C NO144019C (no) 1981-06-03

Family

ID=27250439

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO761168A NO144019C (no) 1975-04-07 1976-04-06 Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive naftyridinderivater

Country Status (29)

Country Link
US (1) US4086348A (no)
JP (1) JPS51122094A (no)
AR (3) AR214286A1 (no)
AT (1) AT348524B (no)
CA (1) CA1072957A (no)
CH (2) CH614209A5 (no)
CS (3) CS186748B2 (no)
CY (1) CY1085A (no)
DD (1) DD123605A5 (no)
DE (1) DE2615067A1 (no)
DK (1) DK162976A (no)
ES (2) ES446762A1 (no)
FI (1) FI60012C (no)
GB (1) GB1483996A (no)
HK (1) HK54580A (no)
HU (1) HU176315B (no)
IE (1) IE42973B1 (no)
IL (1) IL49344A (no)
LU (1) LU74703A1 (no)
MX (1) MX3138E (no)
NL (1) NL7603307A (no)
NO (1) NO144019C (no)
OA (1) OA05287A (no)
PH (1) PH14015A (no)
PL (3) PL100987B1 (no)
PT (1) PT64976B (no)
SE (2) SE7604044L (no)
SU (3) SU648102A3 (no)
YU (3) YU86976A (no)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0208621B1 (fr) * 1985-07-11 1989-04-12 Rhone-Poulenc Sante Amides substitués, leur préparation et compositions qui les contiennent
DE10042093A1 (de) * 2000-08-26 2002-03-07 Dresden Arzneimittel Antikonvulsiv wirkende 6,7-Dihydro-pyrrolo[3,4-d]pyridin-5-one und Verfahren zu deren Darstellung
AU2003284669B2 (en) * 2002-11-26 2009-11-12 Maruishi Pharmaceutical Co., Ltd. Isoindoline derivative
WO2007080430A1 (en) * 2006-01-16 2007-07-19 Generics [Uk] Limited Novel process
JP6409004B2 (ja) * 2013-01-28 2018-10-17 ハー・ルンドベック・アクチエゼルスカベット ソルチリン阻害剤としてのｎ置換された５置換フタルアミド酸

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
OA04700A (fr) * 1973-05-15 1980-07-31 Rhone Poulenc Sa Nouveaux dérivés de la naphtyridine et leur procédé de préparation.

Also Published As

Publication number Publication date
YU86976A (en) 1983-02-28
PL100988B1 (pl) 1978-11-30
GB1483996A (en) 1977-08-24
CS186734B2 (en) 1978-12-29
AU1267476A (en) 1977-10-13
CA1072957A (fr) 1980-03-04
PL100987B1 (pl) 1978-11-30
FI60012B (fi) 1981-07-31
SE421793B (sv) 1982-02-01
YU130482A (en) 1983-02-28
AR214055A1 (es) 1979-04-30
NO761168L (no) 1976-10-08
DK162976A (da) 1976-10-08
AR213739A1 (es) 1979-03-15
JPS62149B2 (no) 1987-01-06
US4086348A (en) 1978-04-25
SU648102A3 (ru) 1979-02-15
MX3138E (es) 1980-05-06
HK54580A (en) 1980-10-03
ATA249776A (de) 1978-07-15
OA05287A (fr) 1981-02-28
NO144019C (no) 1981-06-03
FI760937A (no) 1976-10-08
ES448847A1 (es) 1977-10-01
CH614209A5 (en) 1979-11-15
LU74703A1 (no) 1977-02-02
CS186747B2 (en) 1978-12-29
ES446762A1 (es) 1977-06-01
SU638258A3 (ru) 1978-12-15
JPS51122094A (en) 1976-10-25
SE7604044L (sv) 1976-10-08
CH613453A5 (no) 1979-09-28
FI60012C (fi) 1981-11-10
DE2615067A1 (de) 1976-10-28
PL100184B1 (pl) 1978-09-30
YU130582A (en) 1983-02-28
PH14015A (en) 1980-12-08
IE42973L (en) 1976-10-07
HU176315B (en) 1981-01-28
DD123605A5 (no) 1977-01-05
AR214286A1 (es) 1979-05-31
PT64976B (fr) 1977-09-07
CY1085A (en) 1980-12-27
CS186748B2 (en) 1978-12-29
PT64976A (fr) 1976-05-01
IE42973B1 (en) 1980-11-19
IL49344A0 (en) 1976-06-30
SU637082A3 (ru) 1978-12-05
NL7603307A (nl) 1976-10-11
IL49344A (en) 1979-05-31
AT348524B (de) 1979-02-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU681625B2 (en) Pyrazolitriazines with interleukin-1 and tumour necrosis factor inhibitory activity
EP1140941B1 (en) Nitrogen containing heterobicycles as factor xa inhibitors
US6506771B2 (en) Heteroaryl-phenyl heterobicyclic factor Xa inhibitors
SU1480770A3 (ru) Способ получени пирроло-бензимидазолов или их физиологически совместимых солей с неорганическими кислотами
CS231958B2 (en) Manufacturing process of new heteroclic compoundes
JPH0662561B2 (ja) 含窒素多環化合物の製造に有用な中間体
CA2258885A1 (en) Tricyclic benzazepine vasopressin antagonists
CS250684B2 (en) Method of 1,4-dihydro-4-oxonaphthyridine derivatives production
NO165398B (no) Analogifremgangsmaate og fremstilling av terapeutisk aktive nitrofuranderivater.
Huppatz Systemic fungicides. The synthesis of pyrazolo [1, 5-a] pyrimidine analogues of carboxin
NO160444B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av nye, terapeutiskaktive imidazo-pyrazolo-pyrimidiner.
WO1986001510A1 (en) Tricyclic oxindole antiinflammatory agents
NO144019B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive naftyridinderivater
NO140012B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av nye terapeutisk aktive derivater av naftyridin
US6858616B2 (en) Nitrogen containing heterobicycles as factor Xa inhibitors
US3225055A (en) 1,5 and -1,6-napthyridine-3-carboxylic acid-1,4-dihydro 4-oxo and esters thereof
Strah et al. Alkyl (E, Z)‐2‐(2‐benzoyl‐2‐ethoxycarbonyl‐1‐ethenyl) amino‐3‐dimethylaminopropenoates in the synthesis of fused pyrimidinones. A facile route to 3‐aminoazino‐4H‐pyrimidin‐4‐ones
JPS61137885A (ja) １，８−ナフチリジン誘導体、そのエステルおよびその塩
KR800000879B1 (ko) 이소인돌린 핵을 가지는 복소환 화합물의 제조방법
US3928371A (en) Pyrido-indole derivatives
KR800000305B1 (ko) 이소인돌린 핵을 가지는 복소환 화합물의 제조방법
Tisler et al. Pyridazines. XXXVII. Pyrimido [1, 2-b] pyridazines
KR800000880B1 (ko) 이소인돌린 핵을 가지는 복소환 화합물의 제조방법
KR800001438B1 (ko) 새로운 복소환식 화합물의 제조방법
US4131674A (en) Naphtyridine derivatives