Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych pochodnych ' naftyrrydyinyiliOipiroliny, ewentualnie w postaci ich soli addycyjnych z kwa¬ sami, o wzorze ogólnym 1, w którym Xt i X2 tworza z pierscieniem pirolinowym pierscien izo- 5 indolinowy, ewentualnie podstawiony jednym lub dwoma atomami lub grupami, jednakowymi lub róznymi, takimi jak atom wodoru, chlorowca, gru-. pa alkilowa, zawierajaca 1—4 atomów wegla, al- koksylowa, w której czesc alkilowa zawiera 1—4 io atomów wegla, nitrowa lub trójfluorometyilowa, pierscien, 6,7^wuwodoro-5Hipiirol)ot3,4-bJpiirazyino- wy, 6,7Hdwuwodoro-5HHpirolo(3,4Hb]pirydynowy lub 2*3$,7HCzterowodoixH5HH^ zas symbole Y oznaczaja atomy lub grupy, jedna- 15 kowe lub rózne takie jak atom wodoru, atom chlorow¬ ca, grupa alkilowa zawierajaca 1—4 atomów wegla, ailkolksylowa, w której czesc alkiloiwa zawiera 1—4 atomów wegla i cyjano-, RA i R2 jednakowe lub rózne, oznaczaja atom wodoru lub grupa alkilowa 20 zawierajaca 1—12 atomów wegla, ewentualnie pod¬ stawiona grupa hydroksylowa, alikoksylawa, której czesc alkilowa zawiera 1—4 atomów wegla, feny- lowa, aminowa, alkiloaminowa, której czesc alki¬ lowa zawiera 1—4 atomów wegla, dwualkiioami- 25 nowa której kazda czesc alkilowa zawiera 1—4 atomów wegla, przy czym grupy alkilowe w tej grupie moga tworzyc, z atomem azotu, z którym sa zwiazane pierscien heterocykliczny nasycony o lub 6 czlonach, lub grupe alkoksylokarbonylowa, 30 której czesc alkilowa zawiera 1—4 atomów wegla, a równiez grupe alkenylowa zawierajaca 3 lub 4 atomy wegla, alkinylowa zawierajaca 3 lub 4 ato¬ my wegla lub cykloaillkilowa zawierajaca 3—6 atomów wegla, lub tez Rx«i Rg tworza razem z ato¬ mem azotu, z którym sa zwiazane pierscien hete¬ rocykliczny nasycony o 5 lub 6 czlonach zawie¬ rajacy ewentualnie drugi heteroatom wybrany spo¬ sród tlenu i siarki. Zwiazki o wzorze ogólnym 1, oraz ich sole, wy¬ kazuja interesujace wlasnosci farmakologiczne. Sta¬ nowia one specyficznie aktywne srodki uspokaja¬ jace i nasenne, przeciwdrgawkowe i obnizajace napiecie miesnu Sposobem wedlug wynalazku, nowe produkty o wzorze ogólnym 1 otrzymuje sie dzialaniem aminy o wzorze ogólnym HNR^ w którym Ri i R2 maja znaczenie podane wyzej, na mieszany we¬ glan o wzorze ogólnym 2, w którym Xi, X2 i Y sa zdefiniowane jak poprzednio a Ar oznacza gru¬ pe fenylowa, ewentualnie podstawiona grupa al¬ kilowa zawierajaca 1—4 atomów wegla lub gru¬ pa nitrowa. Zazwyczaj reakcje prowadzi sie w rozpuszczal¬ niku organicznym bezwodnym takim jak acetoni- tryl lub dwumetylofoTimamid w temperaturze 20— 100°C. Mieszany weglan o ogólnym wzorze 2 mozna otrzymac dzialaniem chloromrówczanu o wzorze ogólnym ^Cl-CO-O-Ar, w którym Ar ma znaczenie 100 184100 184 podane wyzej, na zwiazek o wzorze ogólnym 3, w którym symbole Xlt X2 i Y maja znaczenie po¬ dane wyzej. Zazwyczaj reakcje prowadzi sie w rozpuszczal¬ niku organicznym zasadowym takim jak pirydyna, 5 w temperaturze korzystnie 0—60°C. Z koled produkt o wzorze ogólnym 3 mozna otrzymac przez czesciowa redukcje imidu o wzorze ogólnym 4, w którym Xj, X2 i Y maja znaczenie podanewyzej. 10 Zazwyczaj reakcje prowadzi sie za pomoca bo¬ rowodorku alkalicznego, w srodowisku organicz¬ nym lub wodnoorganicznyim, na przyklad w mie¬ szaninie dioksan — woda, dioksan — metanol, me¬ tanol — woda, etanol — woda lub tetrahydrofu- 15 ran — metanol. Czesciowa redukcja imidu o wzorze ogólnym 4, w którym symbole Xt i X2 tworza razem z piers¬ cieniem pirolinowym pierscien izoindolinowy pod¬ stawiony jak podano wyzej, 6,7-dwuwodoro-5H- 20 piTOlo[3,4-b)piTydynowy lub 2,3,6,7^czterowodoro- H5HHoksatiino{il,4]p,3Hclpdrolowy moze prowadzic do produktów izomerycznych, które mozna rozdzielic metodami fizykochemicznymi takimi jak krystali¬ zacja frakcjonowana lub chromatografia. 25 Lmki o wzorze ogólnym 4 mozna zas otrzymac dzialaniem 2-aminoftyrydyny o wzonze ogólnym 5, w, którym Y ma znaczenie podane wyzej, na bez¬ wodnik o wzorze ogólnym 6, w którym Xi i X2 maja znaczenie podane wyzej, przechodzac ewen- 30 tualnie przez produkt posredni o wzorze ogólnym 7, w którym Kl9 X2 i Y maja znaczenie podane wyzej. Zazwyczaj reakcja 2-aminonaiftyTydyny o wzorze ogólnym 5 z bezwodnikiem o wzorze ogólnym 6 zachodzi w czasie ogrzewania w rozpuszczalniku organicznym takim jak etanol, kwas octowy, dwu- metylofarmamid, acetoniforyl, tlenek fenylu lufo w dwumetyloforimamidzie w obecnosci dwucyklohek- sylokarbodwuimidiii i N-hydroksyiimidu kwasu bur¬ sztynowego. Zazwyczaj cyklizacje produktu o wzorze ogól¬ nym 7 do produktu o wzorze ogólnym 4 mozna prowadzic badz przez ogrzewanie z chlorkiem ace- 4g tylu w kwasie octowym lub bezwodniku octo¬ wym, badz przez dzialanie czynnikiem kondensu- jacytm taMim jak dwucykloheksylokarbodwuimiid w dwumetyloformaimidzie w temperaturze 20— 100°C, badz przez dzialanie chlorku tionylu lub M tlenochlorku fosforu ewentualnie w roztworze w rozpuszczaJLniku organicznym takim jak chlorek metyaenu lub chloroform. Bezwodnik kwasu pirazynodwukarboksyloweigo- -i2,3 mozna otrzymac metoda opisana przez S. Ga- 55 briela i A. Sonna, Chem. Ber., 40, 4850 (1907), * bezwodnik kwasu pirydynpdwukarboks^lowego-2,3 metoda opisana przez F. F. Bldckago i E. L. Jen- nera, J. Am. Chem. Soc, 64 1741 (1942), zas bez¬ wodnik kwasu 5,6^wuwodott-l,4^oksatiinodwu- 60 karibaksylowego-2,3 metoda P. ten Hakena, J. Het. Chem., 7, 1211 (1970). Produkty o wzorze ogólnym 3, w którym sym¬ bole Xx i X2 tworza z pierscieniem pirolinowym pierscien izoindolrijnowy podstawiony jak podano 65 40 wyzej mozna takze otrzymac jedna z trzech na¬ stepujacych metod: a) Jesli pierscien izoindolinowy jest podstawiony atomem chlorowca lub grupa alkoksylowa zawiera¬ jaca 1-^4 atomów wegla lub grupa nitrowa, dziala sie 2-aminonaftyrydyna o wzorze ogólnym 5 na halogenek kwasu o-toluilowego podstawionego ato¬ mem chlorowca lub grupa alkoksylowa zawierajaca 1—4 atomów wegla lub grupa nitrowa, otrzymujac produkt o wzorze ogólnym 8, w którym Y ma zna¬ czenie podane wyzej a pierscien fenylowy jest pod¬ stawiony jak wyzej. Produkt o wzorze ogólnym 8 cyklizuje sie badz za pomoca N-bromoiimidu kwasu bursztynowego w obecnosci azodwuizobutyronitrylu, badz poprzez produkt posredni bedacy gem^dwu- estrem, w srodowisku wodnoorigiandicznym, badz po¬ przez produkt posredni bedacy .pochodna diwu- chlorometylowa. b) jesli pierscien izoindolinowy, jest podstawio¬ ny grupa nitrowa, prowadzi sie nitrowanie pro¬ duktu o wzorze ogólnym 3, w którym pierscien fenylowy nie jest podstawiony. c) Jesli pierscien izoindolinowy jest podstawiony atomem chlorowca, prowadzi sie podstawianie giru- py nitrowej produktu o wzorze ogólnym 3, ato¬ mem chlorowca poprzez sól dwuazoniowa jako pro¬ dukt iposredni. Nowe produkty o wzorze ogólnym 1 moga byc oczyszczone metodami fizycznymi, takimi jak kry¬ stalizacja lub chromatogirafia, lub chemicznymi, takimi jak tworzenie soli, ich krystalizacja a na- istepnie irozklad w srodowisku alkalicznym. Produkty o wzorze ogólnym 1, w którym sym¬ bole Rx i R2 oznaczaja grupe alkilowa podstawio¬ na grupa aminowa, monoalkiloaminowa lub dwu- ailkiloaminowa, których rodniki tworza ewentual¬ nie z atomem azotu, z którym sa zwiazane, pierscien heterocykliczny, moga byc przeksztalcone w sole addycyjne z kwasami przez dzialanie no¬ wych produktów na kwasy w dogodnych rozpusz- azalnikach. Nowe produkty wedlug wynalazku oraz ich isole, wykazuja interesujace wlasnosci farmakolo¬ giczne. Stanowia one specyficznie aktywne srodki uspokajajace i nasenne, przeciwdrgawkowe i obni¬ zajace napiecie miesni. Maja one cechy slabszych srodków uspokajajacych z bardzo zlagodzonym dzialaniem wtórnym typu sedatywnego. Dla zwierzat (myszy) produkty wedlug wynalaz¬ ku sa aktywne w dawce 0,1^100 mg/kg -pjo., zwlaszcza w nastepujacych testach: — wstrzasu elektrycznego wedlug techniki zbli¬ zonej do opisanej przez Tedeschi'ego i wspólprac, J. Pharmacol., 125, 28 (1959), — drgawek pod wplywem pentetrazolu wedlug techniki zblizonej do opisanej przez Everetta i Ri- chardsa, J. Pharmacoi.,^81 402 (1944), — elektrowstrzasu ponadmaksymalnego wedlug techniki Swinyairda i wspólprac, J. Pharmacol., 106, 319 (1952), — smiertelnosci pod wplywem strychniny wedlug techniki zblizonej do opisanej przez F. Barzaghi'ego i wspólprac, Arzneimittel Forschung, 23, 683 (1973) oraz — aktywnosci ruchowej wedlug techniki Cour-100184 DEso pentetrazol badz w technice zaczepiania DE50 zaczepianie /DE5o BE \ \DE50 PZ / /DE50 zaczA \de50 pz / voisiera, Congnes des Medecins Alicnistes et Neu- podogistes, Tours, 8-^13 czerwiec 1959, i Julou, Bulietin de lja Societs de Pharmaaie de Lille, aisr 2, $tyozen- 1967, ! str. 7 _, Z dniigieg strony, toksycznosc tych zwiazków jest niska: dawka smiertelna 50% (LD5o) jest zazwy¬ czaj wyzsza od 300 m©/kg p.o. u myszy. Aktywnosc produktów otrzymywanych sposobem wedlug wynalazku we wszystkich wyzej wymie¬ nionych testach, w wartosciach absolutnych jest nizsza rop. od produktu otrzymanego wedlug ptrzy- l^Jadu I zgloszenia P. 171 103, który jest jednym z lepszych produktów tej serii. Jednakze zwiazki o wzorze ogólnym 1 maja dzialanie specyficzne, któ¬ rego nie posiadaja zwiazki opisane w zgloszeniu 15 P. 171103. W trakcie siwodch badan mad srodkami uspoka- jajacyimii z (grupy benzodwuazepin G. Zbiden i L. O. Randali w Advences :in Phanmacology, 5» 213—1291 (1967) wykazali, porównujac wyniki otirzy- 20 mane w laboratorium na myszacl^ z wynikami badan klinicznych, ze ze wszystkich proponowa¬ nych testów do badan srodków uspokajajacych najbardziej czuly i najbardziej specyficzny jest test na antagonizm w stosunku do drgawek pod 25 wplywem pentetrazolu, wymieniony powyzej. Inne techniki, zwlaszcza test wstrzasu elektrycznego technika Tadesch^ego i 'wspólprac, oraz technika zwana zaczepianiem, bedaca testem oryginalnym opracowanym przez laboratoria Zglaszajacego, rów¬ nowazna technice zwanej technika pochylonej plasz¬ czyzny, sa mniej specyficzne, lecz pozwalaja w pewnej mierze na siprecyzowanie sipektirum aktyw¬ nosci produktów. Tak wiec, znane w terapeutyoe slabsze srodki uspokajajace takie jak na przy¬ klad chlorioddazepoksyd lub diazepam w obu tekstach wykazuja aktywnosc jedynie w wyraznie pod¬ wyzszonych dawkach, podczas gdy produkty psy¬ chotropowe takie jak neuroleptyki, o czym donosi L. Julou i wspólprac, Exeerpta Medica International Congsress Serdes mr 129, str. 293—303 (1967) lub produkty, które w badaniach klinicznych maja dzialanie wtórne typu sedatywnego, takie jak przeciwhistaminowe, o czym donosii J. R. Boissier i wspólprac, Ann. Pharm. Franc, 26 277^285 (J1968), okazuja sie ibasrdzo aktywne, zwlaszcza w testach technika Tadesichi i wspólprac. Specyficzne dzialanie produktów otrzymywanych sposobem wedlug wynalazku bedzie moglo byc uwydatnione przy porównaniu stosunków istnieja¬ cych miedzy dawkami aktywnymi w technice drga¬ wek pod wplywem pentetrazolu a dawkami ak¬ tywnymi w technice wsibrzasu elektrycznego DE50 bitwa elektryczna DEM pentetrazol Im bardziej sa podwyzszone .podane stosunki, tym bardziej specyficzne bedzie dzialanie. Wyniki przeprowadzonych prób podano w tabli¬ cy. Zawiera'ohk dane z nastepujaco^ przeprowadzo¬ nych testów: 1. Technika zaczepiania (myszy) Technika ta polega- na zawieszeniu myszy za przednie lapy jia drucie metalowym rozciagnietym poziomo, uwazajac za podane dzialaniu depresyj¬ nemu neuiromiesniowemu wszystkie zwiearzejta, któ¬ re nie osiagnely zawieszenia po 3 próbach, lub które zawieszone na d-rucie spadly ipo 5 sekun¬ dach lub mniej niz po 5 sekundach. Wszystkie zwierzeta dawaly ste z latwoscia .za¬ wiesic na drucie i pozostawaly zawieszone przez sekund lub 00 najmniej 5 sekund, a nawet przy¬ wrócone do poprzedniego stanu zaczepialy na dru¬ cie 00 najmniej jedna z lap tylnych. Badano 5 lub ,6 myszy na dawke oraz 3—5 dawek na pro¬ dukt. DE50 produktu jest dawka, która w szczytowym okresie dzialania wykazywala neuromiesniowa ak¬ tywnosc depresyjna u 50% zwierzat. 2. Bitwa wywolywana wstrzasem elektrycznym. Myszy (samce) umieszczone parami pa podlodze metalowej i otrzymujace wstrzas elektryczny w regulannych odstepach staja ma tylnych lapach i bija sie przez okres 20—60 sekund. Ustala sie dawke produktu (DA50), która w ciagu 1 godziny 30 minut po podaniu doustnym znosi zachowanie agresywne u 50% par myszy. Badano 5 par myszy na dawke i 3—4 dawki na produkt. 3. Drgawki pod wplywem pentetrazolu. Testom poddano myszy o wadze 18-^22 g. Wszystkie myszy otrzymaly droga podskórna usta¬ lona dawke z 150 mg/kg pentetrazolu (dawka je¬ dnostkowa zawarta w 25 mi roztworu na 1 kg myszy). Badane produkty podawano 1 godzine 30 minut droga doustna przed pentetrazoilem. Dawki jednostkowe zawarte byly w objetosci 25 ml na 1 kg myszy. Testowano 5 myszy na dawke i 3 dawki na produkt. Po wstrzyknieciu pentetrazolu myszy umieszczo¬ no w pudle podzielonym na 15 pirzegród o boku 13 cm, tak aby kazda mysz byla izolowana w cza¬ sie calego trwania obserwacji. Pudlo zakryto plyt¬ ka z przezroczystego plastyku. Wszysitkie myszy kontrolne traktowane dawka 150 mg/kg po pen- 45 tetrazolu mialy po mniej niz 15 minutach drgaw¬ ki bardziej lub mniej gwaltowne, szybko smier¬ telne. v ¦ - - Myszy obserwowano przez 30 minut po .wstrzy¬ knieciu pentetrazolu. Za ochronione od drgawek uwazano wszystkie te myszy, które w tyim prze¬ dziale czasu nie wykazywaly zadnych drgawek. DA50 produktu jest dawka, która znosi drgawki wywolane pentetrazoilem u 50% zwierzat. 4. Toksycznosc. Oznaczono dawke produktu (DL5o), która podana myszom droga doustna powoduje smierc 50% osobników. * Wyniki wskazuja, ze produkty otrzymane sposo¬ bem wedlug wynalazku maja spektrum aktyw¬ nosci i specyficznosc, której nde mozna bylo prze¬ widziec w stanie techniki. Produkty otrzymane sposobem wedlug wyna¬ lazku maja cechy slabszych srodków uspokajaja¬ cych z bardzo zlagodzonym dzialaniem wtórnym typu sedatywnego. 40 50 60 K100184 Tablica Przyklad i II III V VI VII VIII IX X XI XII XIII XIV XV i XVII XVIII XXI XXII XXIII XXIV xxv XXVI XXVII XXVIII XXIX xxx XXXI XXXIII XXXIV xxxv XXXVI XXXVIII| Zgloszeni* P. 171103 Toksycznosc (myszy) DL5o mgl/ikig p.o. " 2 nietoksyczny do 900 nietoksyczny do 900 900 nietoksyczny do 900 nietoksyczny do 900 nietoksyczny do 900 nietoksyczny do 900 nietoksyczny do 900 nietoksyczny do 900 nietoksyczny do 900 nietoksyczny do 900 nietoksyczny do 900 nietoksyczny do 900 nietoksyczny do 900 525 nietoksyczny do 900 nietoksyczny do 900 nietoksyczny do 900 nietoksyczny do 900 nietoksyczny do 900 nietoksyczny do 900 nietoksyczny do 900 ponad 900 nietoksyczny do 900 nietoksyczny do 900 nietoksyczny do 900 nietoksyczny do 900 nietoksyczny do 900 nietoksyczny do 900 nietoksyczny do 900 nietoksyczny do 900 ' nietoksyczny do 900 Zaczepienie (mysizy) DE60 mig/kg px). 3 okolo 600 nieaktywny do 900 okolo 900 okolo 900 Okolo 250 ponad 900 300 okolo 900 okolo 300 okolo 280 ponad 9Ó0 ponad 900 500 pomad 100 okolo 900 okolo 900 ponad 900 okolo 900 225 okolo 300 okolo 230 nieaktywny do 100 nieaktywny do 900 nieaktywny do 900 (L0 700 9J5 37,5 ponad 900 1,5 Bitwa elek¬ tryczna (myszy) DE60 mig/kg p.o. 4 1,8 '" okolo 85 33,5 okolo 75 ponad 100 okolo 105 ponad 150 92 okolo 90 ,75 nieaktywny 0o 100 23 50 120.8 50 46 19 21 19 75 ponad 80 75 ponad 100 okolo 150 37 ponad 80 12,5 okolo 18 55 ponad 100 0,75 (Drgawki po pen- tetrazolu DE50 mgiykg p.o. ,0,2 8,7 2,2 0,4 2,5 ,25 2,6 2,6 6,8 0,3 ,9 1 0,7 1,3 0&. 2,6 1,2 0,2 0,5 7 3,3 4 70 13,5 1,35 4,5 ' 0,9 0,6 2 43 042 DE50 zacz. DE50 PZ 6~ 75 okolo 220 ponad 400 okolo 2250 360 okolo 50 ponad 180 115 345 45 930 ponad 152 ponad 900 665 ponad 75 okolo 1800 okolo 345 [750 okolo 1000 450 43 , 70 ponad 25 ponad 13 ponad 67 7,4 155 62,5 ponad 21 12,5 (DE50BE DE50PZ 7~ 9 * 7'4 V 38 1 85 ponad 20 21 ponad 57 13 19 ponad 17 23 66 100 16 105 38 ponad 24 19 ponad 1,4 11 27 ponad 18 .14 *30 27 ponad 2 6,25 Nastepujace przyklady ilustruja wynalazek. Przyklad I. Do zawiesiny 8,62 g 2V7^chloiro- -l,8-naltaTydyiny!lo^2/-3-fenoksykarbonyloksyHizoin- doliaiu-1 w 200 nil aoetonitrylu dodano w tempe¬ raturze okolo 20°C 4,4 ml roztworu wodnego me- tyloaimiiny o stezeniu 40% wagowo-óbjetosoiowyich. Po uplywie 2 godzin odsaczono utworzony osad, przemyto go CK) ml acetonitrylu a nastepnie 60 mi eteru etylowego. Uzyskano 7,65 g produktu, któ¬ ry przekrystadizawano ze 140 dwumetyloformami- du. Otrzymam© 6,15 g 2Y7^chloro-l,8Hnatftyrydyny- lo-2/^3Hmetyloarmnokarbonyloksy o temperaturze topnienia 260°C. Wyjsciowy 2-f/f7-chloiro-lly8-n(aftyTydynylo^2/-i3Mfe- - noksyfcaa^bony(loksy-dizo.iindolinon-il otrzymano w apos6b nastepujacy: Do zawiesiny 86,5 g 2-/7-chIorOnl,8Hnaftyrydynylo- -2-/-3-hydiroksy-iizoindolinoinru-l w 980 ml pirydyny 60 55 60 65 dodano 126 g ehloromrówczainu fenylu utrzymujac temperature okolo 250°C. Nastepnie mieszano mie¬ szanine reakcyjna w ciagu 3 godzin w temperatu¬ rze okolo 20°C, po czym wylano ja do 9000 ml wody z lodem. Wykrystalizowany produkt od¬ dzielono przez odsaczenie, przemyto 6^krotnde 500 ml wody a nastepnie 3nkrotnie 2i00 ml acetoni¬ trylu. Po wysuszeniu otrzymano 96,7 g 2-/7^chlo- ro-l,8-naftya:ydynyilo-2-/-3-fenoksykarbonyloksy.-,iizo- indoiiooniu-1 o temperaturze topnienia 235°C (z rozkladem). 2H/7^hloxo-l,8-,na[Ctyrydynylo^/^-hydroksyizoiiin- dolinon-1 sporzadzono pnzez dodanie 1,72 g boro¬ wodorku potasu do zawiesiny 17,7 g 2^/7^cbloro-l,8- -naftyirydynylo-2/ftaildmidu w 87 ml dioksanu i 26,4 ml wodnego nasyconego roztworu ortotfosfo- ranu dwusodowego, przy chlodzeniu zewnetrznym za pomoca lazni z lodem. Po 14 godzinach miesza-9 nia calosc pozostawiono do osiagniecia temperatu¬ ry 20°C, mieszano jeszcze w ciagu 2 godzin, po czym dodano 400 ml wodnego nasyconego roztwo¬ ru ortofosforanu dwusodowego. Utworzony osad oddzielono przez odsaczenie a nastepnie przemyto 225 ml zimnej wody. Po wysuszeniu na powdeitirzu otrzymano 17,5 g 2-/7-chloro-l,8Hniaftyirydynylo-2/- -3-h/droksy-izoindolinonu-l o temperaiturze topnie¬ nia 248°C. 2-/7-chloro-l,8-naftyrydynylo-2/ftalimrid otrzyma¬ no przez ogrzewanie w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna mieszaniny 26,3 g 2-/7hydiroksy- -l,8-naftyrydynylo-2/ftalimidu z 79 ml t tlenochlor¬ ku fosforu i 3,5 nil dwumetyloforanaimidu, do za¬ przestania wydzielania sie gazu. • Po ochlodzeniu przeniesiono mieszanine reakcyjna do 650 ml wo¬ dy z lodem, nie przekraczajac temperatury 25°C. Otrzymany -produkt- oddzielono przez odsaczenie, przemyto 150 ml wody i suszono do stalej wagi. Uzyskano 24,1 g 2W7Hchloro-l,8-naftyrydyinykH2/fta- limidu o temperaturze topnienia 268°C. 2-/7-Hydroksy-l,8-maftyrydynylo^'2/ftalimid otrzy¬ mano przez ogrzewanie w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna wciagu 3 godzin mieszaniny g 2-amino-7-hydroiksy-'l,8-naftyrydyny z 70 g bezwodnika ftalowego w 1400 ml kwasu octowego. Po ochlodzeniu odsaczono, przemyto kolejno 60 ml eteru, 90 ml wody, 120 ml nasyconego roztworu kwasnego weglanu sodowego i wreszcie- 60 mi wody. Osad suszono do stalej wagi, otrzymujac 17 g 2-/7-hydrorksy-l,8-naftyirydynylo-2y1ftalimidu o temperaturze topnienia 370°C. 2-Amino-7-hydroksy-l,8-maftyirydyne otrzymano ^wedlug metody opisanej przez S. Carboniego i wspólprac. Gazz. Chiim. Ital., 95, 1498 (1965). Przyklad II. Postepujac jak w przykladzie I,' lecz stosujac 12,93 £ 2^/7-chloro-1,8-naftyrydynylo- ^-S-fenoksyikairbonyloiksy-izoindolinonu-l i 8,7 ml n^butyloaminy w 300 ml acetonitrylu, .otrzymano 8,7 g 3-n-butyloaminokarbonyloksy-2V7-chloiro-l,8- HnaftyrydjTiyio-2(/izoindolinonu-l o temperaturze topnienia 162°C. Przyklad III. Postepujac jak w przykladzie I, lecz stosujac 8,62 g 2-/7-:chloro-l,8Hnaftyirydyny- lo^2/-3-fenoksykarbonyloksy-izoindolinonuHl i 6 ml piperydyny w 200 ml lacetonitrylu, otrzymano 6,5 g 2V7-chloax)-l,8-naftyrydy!nylo-2/H3^iipeTydyino(kair- bonyloksy-izoindolinonu-1 o temperaturze topnie¬ nia 223°C. Przyklad IV. Postepujac jak w przykladzie I, lecz stosujac 17,24 g 2^/7-chloro-l,8-naftyrydy- nyQo-2/-3-fenofcsykarbonyio(ks i 6,24 ml 2-/dwuetylOamino/etyloamiiny w 400 ml acetonitrylu, otrzymano po dwóch krystalizacjach z izopropanolu, 8 g 2-/7K?hiloro^l,8-naftyrydynylo-2/ /^H[2HMwuetyloamdno/^etyloaani!no]ker^nyloksy- -izaindolinonu-l o temperaturze topnienia 167°C. Przyklad V. Postepujac gak w przykladzie I, lecz stosujac 8,6 g 2^/7-chloro-l,8-naftyrydynyilo-2/ /^-ifenoksykarbonyioksy-JzoiLndolinonu^l i 9 ml wo¬ dnego roztworu etyloaminy o stezeniu 33°/e wago- wo-objetoscioiwych (gestosc 0,92) w 200 ml aceto¬ nitrylu, otrzymano 4,1 g 2-/7-chloro-l,8-inaftyirydy- .nylo^2/3-etyioaiminokaribo:nyloksyHizoindolinonu-1 o i 9 ml wodnego roztworu etyloaminy o stezeniu 10184 33°/e wagowoHobóetosciowych i(gestosc 0,92) w 200 ml acetonitrylu, otrzymano 4,1 g 2^/7-chloro-.l,8-nafty- rydynylo-^-etyloaiminokairbonyloik!sy-izoindoJJino- nu-1 o temperaturze topnienia 212^215°C. Przyklad VI. Postepujac jak w (przykladzie I, lecz stosujac 8,6 g 2n/7^chloro-l,8Hnaftyrydynyao-i2/- -3-fenoksykaribonyloksyHizoindblinonu-l i 8,75 ml wodnego roztworu propyloaimiiny o stezeniu 40% wagowo-objetosciowych w 200 ml acetonitrylu, otrzymano 4,7 g 2V7-ichloro-l,8-naftya:ydynylo^2/-3- ^pmpyloaniinokarbonylokisy-izoindoliinonu-1 o tem¬ peraturze topnienia 208-h209°C. Przyklad VII. Ogrzewano w temperaturze 65°C, do (rozpuszczenia, mieszanine 8,6 g 2H/7-chioro- -ly8-naftyTydynylo^^-i3-fenoksykarbonylóksy-izoiin.^ doliinonuHl i 40 ml Il-rz. butyloaminy. Nastepnie mieszanine reakcyjna rozcienczono 240 ml tlenku izopropylu. Utworzony osad oddzielono pirzez odsa¬ czenie i przekrystalizowamo go z 60 ml acetonitrylu. Otrzymano 3 g 2-i/7-chloiroil,8Hnaftylrydyinylo-a/-3- -rz.butyloaankiokarbonyloksy-izotLndoliinonu-1 o tem¬ peraturze topnienia 220—2820C. Przyklad VIII. Postepujac jak w przykladzie I, lecz stosujac 8,6 g 2-chloro-il,8Hnaftyirydynylo^2i/- ^3-feniaksykarbonyloksy-izoindolinonu-l i 5,2 g pen- tyloaminy w 200 ml acetonitrylu, otirzymajno 4 g 2-/7^(Moro-l,8-naftyrydynyilo-(2/3Hpenyloaminokar,bo- nyloksy-izoindolinonu-1 o temperatuirze topnienia 150—151°C. Przyklad IX. Do zawiesiny 4,3 g 2n/7^chloro- -il,8-inaftyrydynylo-2/-3-fenoksytkaTbonylokisy - izoin- dolinonu-1 w 43 ml acetonitrylu dodano 2,85 g cyklopropyloaminy i mieszano otrzymana zawiesine w ciagu 20 godzin w temperaturze okolo 20°C. Na- stepnie dodano 85 ml tlenku izopropylu, odsaczono nierozpuszczalny produkt i przemyto go dwukrot¬ nie 10 ml tlenku izopropylu. Po przekrysttalizowaniu ze 130 ml acetonitrylu otrzymano 3,2 g 2-/7-chloro- -1,8-naftyTydynylo-2/-3-cyiklopropyloami(nokar!bony- 40 loksy-izoandoiinonu-1 o temperaturze topnienia 220°C. Przyklad X. Postepujac jak w przykladzie IX, lecz stosujac 4,3 g 2-/7-chiloroHl,8-naftyrydyny- lo-2/-3-fenoksykarbonylokBy-izoindolinonu-l. i 4,95 g 45 cyMoheksyioaminy w 43 ml acetonitrylu, oltrzyma- no po przekrystalizowaniu z acetonitrylu, 2,5 g 2- /7-ichloro-l,8-naftyTydynylo^2-^cyMoheksyloamino- karbonyloksy-izoindolinoinu-l o temperaturze top¬ nienia 1216°C. 50 Przyklad XI. Postepujac jak w przykladzie IX, lecz stosujac 4,3 g 2^/7^chJoro-l,8-naiftyrydyny- lo-2/H3-fenoksykiarbO(nyloksy-izoindolinonu-'l i 4,25 g cyklopentyloaminy w 43 ml acetonitrylu, otrzyma¬ no po przekrystallizoiwaniu z acetoniltryOiu, 2,5 g 55 2-i/7- ookarbonyloksy-izoindolinoniu-l o temperaiturze topnienia 238°C. Przyklad XII. Postepujac jak w przykladzie I, lecz stosujac 4,3 g 2^/7Hchioiro-l,8-naftyrydynylo- 60 -^-3-fenofcykarbonyloksy-izoindolinonu-l i 2,85 g - ailliloaminy w 43 ml acetonitrylu, otrzymano, po przekrystalizowaniu z acetonitrylju, 2,5 g 3-allilo- aminokar!bonyloksy-2V7-chloroHl,8-naftyirydynylo- -V-izoindolinonu-l o temperaturze topnienia 20t2°C. W Przyklad XIII. Postepujac jak w przykladzie100 184 11 12 I, lecz stosujac 4,3 g 2-/7^hlOTO-l,8HnaftyTydynylo- -2-/-3-fenoiksykarbonyloksyHizoindo i 3,75 g 2nmetoksyetyloaiminy w 43 ml acetonitryilu, otrzy¬ mano po przekrystalizowaniu z acetonii/tirylu, 2,5 g 2-/7^chloro-l,8-naftyTydynylo^ aminokarbonyloksy-izoindoto o temperaturze topnienia 172°C. Przyklad XIV. Postepujac jak w przykladzie I, lecz stosujac 8,6 g 2V7Hchloro-l,8-oiacftyrydynylo- w2/3^enoksykarbanyldksy^izo;indoliinoaiu-il i 6,06 g n-heksyloaminy w 200 iml acetoniitrylu, otrzymano po przefcrystalizowaniu z 50 ani aeetoniibrylu, 3,2 g 2^/7-chloro - l,8-nacfityrydyinylOH^H3-n-lneksyloaa3i!iino- fcarbonyloksy-iizoindoMaionu-i o temperaturze top¬ nienia 14&^146°C. Przyklad XV. Mieszano w ciagu 4 godzin, w temperaturze okolo 20°C zawiiesine 8,62 g 2-/7- -cMoro-l,8Hnaftyrydynylo - 2/^3 - fenoksykarbonylo- ksynizoindoiLinonu-1 w 6,8 ml roztworu wodnego diwumetyloaminy o stezeniu 40°/© wagowo-obje- tosciowych i 200 ml acetonritirylu. Odsaczono osad a przesacz rozcienczono 900 ml wody. Nowoutworzo¬ ny osad odsaczono i osuszono. Oba polaczone osa¬ dy rozpuszczono, nastepnie w 500 ml chlorku me¬ tylenu, po czyim roztwór przesaczono przez 110 g krzemionki zawartej w kolumnie o srednicy 3 cm. Eluowano tym samym rozpuszczalnikiem, a odpo¬ wiednie eluaty odparowano do sucha. Pozostalosc przekrystalizowano nastepnie z 250 mil izopropa- nolu.- Otrzymano 2,86 g 2^/7-chloro^l,8Hnaftyrydy- nylo-i2/-3 - dwumetyloaminokarbonyloksy - izoindoli- nonu-1 o temperaturze toprtienia 217^218°C. Przy k l a d XVI. Do zawiesiny 4,31 g 2-»/7Hchlo- ro-l,8Hnaftyirydynylo^-3-feiK)lksykarboinylok!sy - izo- indolinonu-1 w 100 cm3 acetoni/trylu dodano 2,26 g 3n/dwiiimetyloamlmo^-^HpropyloaimLny. Mieszano w ciagu 2 godzin w temperaturze okolo 20°C, po czym dodano 0,4 g wegla aktywnego. Po odsaczeniu do¬ dano do przesaczu 300 ml wody. Wytracony osad oddzielono przez odsaczenie. Otrzymano 3,4 g pro¬ duktu surowego, który oczyszczono chromatogra¬ ficznie ma 30 g krzemfiomki zwartej w kolumnie o srednicy 3 om. Najpierw eluowano 13 razy 50 ml chlorku metylenu, nastepnie 12 razy 50 ml miesza¬ niny chlorek metylenu — octan etylu A : 1 obje¬ tosciowo/. Wszystkie eluaty odrzucono. Na koniec eluowano 24 razy 50 mml mieszaniny octan etylu — metanol /l : 1 objetosciowo/. Te ostatnie frakcje polaczono i odparowano do sucha pod zmniejszonym cisnieniem i/I20 mm H©/. Pozosta¬ losc przekrystalizowano z 25 ml izopropanolu, otrzymujac 2,1 g 2-/7-chloro-l,8Hnaift3n:ydyinylOn2/- -3 - [3-/dwumetyloam ksy-izoindofconu-l o temperaturze topnienia 162°C. Przyklad XVII. Ogrzewano w temperaturze 60°C mieszanine 8,6 g 2V7-chloiro-l,8-naftyrydyny- lo-2/^3-£eaioksykairbonydoksy-izoindoam i 40 ml izobutyloamriny, do otrzymania roztworu. Po ozie¬ bieniu dodano 120 ml tlenku izopropylu. Utworzo¬ ny osad oddzielono przez odsaczenie, po czyim prze¬ myto go 15 ml tlenku izopropylu. Po .przekrysitali- zowaniu z 60 mi octanu etylu otrzymano 1,8 g 2V7-chloro-l,8 - naftyrydynylo-2/-3 - izobutyiloamino- karbonyloksy-izoindolinonu-1 o temperaturze top¬ nienia 200—202°C. Przyklad XVIII. Mieszano w ciagu 18 godzin zawiesine 4,3 g 2-/7-cMoiro-l,8-,naftyirydynylo-2/-«3-? -fenoksykarbonyloksy^izoindolinonu-l z 3,1 g N,N, N^-torójmetyloetylenodwuaminy w 100 ml acetond- trylu. Nastepnie ogrzewano w ciagu 30 mdnut w temperaturze iwrzenia pod chlodnica zwrotna, po czym pozostawiono w spokoju na 24 godziny. Wy¬ tracil stie sialy produkt, który oddzielono 'przez odsaczenie i osuszono. Przesacz zatezono do sucha io a ipozostalosc r/5 g/ oczyszczono chromatograficznie, przepuszczajac ja przez 100 g (krzemionki umieszczo¬ nej w kolumnie o srednicy 3 cm iw octanie etylu. Nastepnie eluowano kolejno 5 razy 100 ml octanu etylu, który odrzucono, potem 8 razy 100 md mde- i« szaniny octan etylu — metanol 71 :1 objetosciowo/. 8 ostatnich frakcji odparowano pod zmniejszonym cisnieniem, a pozostalosc polaczono z pierwszym produktem oddzielonymi przez odsaczenie, po czym irozpuszczono w 100 ml chlorku metylenu. Faze organiczna przemyto 75 ml wody, osuszono nad weglanem potasu, odbarwiono na weglu aktywnym i przesaczono. Po odparowaniu przesaczu do sucha otrzymano sitala pozostalosc, która roztarto z 25 ml tlenku izo- ** propylu a potem z 50 ml wody. Produkt odsaczono i osuszono. Otrzymano 1,2 g 2V7-chloro-l,8-naftyry- dynyiIo-2i/-3^[^2-N-dwumetyloaminoetyloi/-N -metylo- am.ino]ikaTibonyloksyizoindolinonu-l o temperaturze topnienia 174^-d76°C. N,N,N'-trójmetyloetylenodwuamine otrzymano metoda opisana przez J. von Brauna, K. Heidera, F. MuHlera, Chem. Ber., 51, 737 (1928). Przyklad XIX. Postepujac jak w przykladzie I. lecz stosujac 4,3 g 2-/7-chloro-l,8-naftyrydynyio- ^/-^-fenoksykaribonyloksy-izoindoMnonu-l i 4,28 g benzyloaminy w 45 ml acetoniitrylu, otrzymano po przekrystalizowaniu z 40 ml acetonitrylu, 2,915 g 3Hbenzyloamdnokarbonyloksy-2-/7-cMoro^l^8 - nafty- rydynylo-2/izoindolinonu-l o temperaturze topnie¬ nia 180°C. Przyklad XX. Do zawiesiny 5,2 g 6-i/7-chloro- l,8-naftyrydynylo-2/-7-keto-5-fenoksylkarbonyloksy- -6,7^dwuwodorOH5H-pirolo[3,4-b]pirazyny w 21 ml 45 bezwodnego dwumetyloformamidu, dodano roztwór 3,06 g piperydyny w 5 ml bezwodnego dwumetylo¬ formamidu. Mieszanine reakcyjna mieszano nastep¬ nie w ciagu 15 minut w temperaturze okolo 25°C, po czym dodano do niej 75 ml tlenku dzopropylu. 50 Produkt ruerozpuszczalny oddzielono przez odsa¬ czenie, przemyto 4 razy 10 ml tlenku izopropylu, nastepnie dodano do niego 100 ml chlorku metylu. Niewielka lilosc osadu oddzielono przez odsaczenie. Otrzymany roztwór organiczny przemyto przez de- 55 kantacje kolejno 2 razy 25 ml 1 n wodorotlenku sodu i 25 ml wody, osuszono nad bezwodnym siar¬ czanem sodu i odparowano do sucha po zmniejszo¬ nym cisnieniem. Po przekrysitalizowaniu pozosta¬ losci ze 130 ml aeetonaitrylu otrzymano 2,25 g 6^/7- 60 -chloro-l,8^naftyrydynylo-2/-i7-keto - 5 - piperydyno- ikaribonyloksy-6,7-dwuwodoro- 5H-pdrolo(3,4-bJpiira- zyny o temperaturze topnienia 249°C. 6-/7-GMoro-l,8^naftyrydynylo-2/-7- karibonyioksy-6,7^c^uwodOTO^HHpto « ne otrzymano przez dodanie, przy mieszaniu 38 401S 100 184 U i utrzymywaniu temperatury okolo 5°C, 9,4 g chlo- romrówczanu fenylu do zawiesiny 6,3 g 0-/7-chlo- ro-l,8-naftyrydynylo-2/-5-hydjrolksy-^^ - dwu- wodoro-5H-pdrolol3,4-fo]piirazyny w 63 ml bezwod- nej pirydyny. Po zakonczeniu dodawania ogrzewa¬ no stopniowo mtieszanine reakcyjna do temperatury 6Ó°C i utrzymywano w tej temperaturze w ciagu 1 godziny. . Mieszanine reakcyjna po ochlodzeniu przeniesiono do 350 ml wody destylowanej, utrzymujac tempera¬ ture okolo 10°C. Nierozpuszczalny produkt odsaczo¬ no, przemyto kolejno 120 ml wody, 40 ml aceto- nitrylu, i 40 ml tlenku izopropylu. Po wysuszeniu otrzymano 7,2 g 6-/7-chlOTO-l,8^naftyrydynyIo-2/-7- -keto-5-fenaksykarbonyloksy-6,7-dwuwodoro-5H-pd- rolo[3,4-b]pirazyny o temperaturze topnienia 270°C. 6-/7-Chloro-l,8-naftyrydynylo-2/-6-hydtroksy-7-ke- to-6,7-dwuwodOjro-5H-piax)lo{3,4-b]pirazyne otrzyma¬ no przez dodanie, przy mieszaniu i utrzymywaniu temperatury okolo 3°C, 0,97 g bromowodorku potasu do zawiesiny 7,45 g 6-/7-chloiro-l,8nnaltyry)^ynylIo-l2/- -5,7Hdwuketo-6,7-dwuwodoio-5H-pirolo(3,4-b]piirazy- ny w 288 ml maeszaniny dioksan i— metanol /50 :50 objetosciowo/. Po 2 godzinach mieszania w tempe¬ raturze okolo 3°C odsaczono nierozpuszczalny pro¬ dukt przemyto kolejno 24 ml mieszaniny dioksan — metanol /50 :50 objetosciowo /24 ml wody, 24 ml mieszaniny dioksan,— metanol /50 :50 objetoscio¬ wo/ i 12 ml tlenku izopropylu. Po wysuszeniu otrzy¬ mano 5,3 g €S/7^chloro-l,8^naftyrydynylo^2/-5-hy- droksy-7-keix)-6,7Hdwuwodo(ro-5H^ir61o[3,4^bJpirazy- ny o temperaturze topnienia 270°C /z rozkladem/. 6-/7-Chloro-l,8-naftyirydynylo-2/H5,7 - dwuketo-6,7- -dwuwodoro-5H-pirolo[3,4-b}piirazyne otrzymano przez dodanie, stopniowo i w temperaturze okolo °C, 32 g 6-/7-hydroksy-l,8-naftyrydynylo-2/-5,7- Hdwuketo-6,7-dwuwodoro-5H - pirolo[3,4 - b]pirazyny do roztworu 3,8 ml dwumetyloformamidu w 128 ml tlenochlorku fosforu. Po zakonczeniu dodawania ogrzewano mieszanine reakcyjna w temperaturze wirzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 30 minut, nastepnie oziebiono i przeniesiono malymi porcjami do ly3 kg potluczonego lodu. 'Nierozpuszczalny pro¬ dukt odsaczono i pirzemyito iwoda do moimenitu, gdy lugi z mycia osiagna pH 5. Po wysuszeniu otrzyma¬ no 21,3 g 6-/7-chloro-l,8^nyftyrydynylo-2/5,7-dwu- keto^,7^wuwodoro-5H-pdrolo[3,4Hb]pkazyny o tem¬ peraturze topnienia 340°C tfz rozkladem/. 6-/7-Hydroksy-l,8-naftyrydynylo-2/H5,7 - dwuketo- -6,7-dwuwodoro-5Hrpiroio[3,4-b}pirazyne otrzymano przez ogrzewanie w temperaturze wirzenia pod chlodnica zwrotna zawiesiny 22,4 g 2-amino-7-hy- droksy-l,8-naftyrydyny i 23 g bezwodnika kwasu pirazynodwukarboksylowego-2y3 w 280 ml kwasu octowego. Po 1 godzinie ogrzewania w temperatu¬ rze wrzenia pod chlodnica zwrotna oziebiono mie¬ szanine reakcyjna do temperatury okolo 30°C po czym dodano 280 ml bezwodnika octowego. Mieszanine reakcyjna ogrzano znowu w tempera¬ turze wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu minut, nastepnie oziebiono do temperatury okolo °C. Nierozpuszczalny produkt oddzielono przez odsaczenie i przemyto 40 ml kwasu octowego oraz 200 ml tlenku izopropylu. Po wysuszeniu otrzyma¬ no 32,1 g 6-/7-hydroksy-l,8-nyfrytydynylo-2/-5,7- -^iwuketo-C^^dwuwodoro-SH - pdrolo[3,4 - b]pirazyny o temperaturze topnienia 373°C. 2-Ajmino-7-hydiroksy-l,8-inyfltyrydynie mozna otrzy- mac wedlug metody opasanej przez S. Carboniego i wspólprac, Gazz. Chim. Ital., 95, 1498 /1965/. Przyklad XXI. Postepujac w sposób analo¬ giczny i wychodzac z odpowiednich substratów otrzy- otrzyimano 2-/7-chloro-l,8-naftyrydynylo-2/-3-/mor- folmo-4/karbonyiok5y-izoindolinon-l ó temperaturze 290°C. Przyklad XXII. Postepujac w sposób analo¬ giczny wychodzac z odpowiednich substratów otrzy¬ mano 2-/7-chloro-1,8-naftyrydynylo-2/-3-dwuetyio- aminokarbonyloksy-izoindoiLinon-1 o temperaturze topnienia 142—144°C. Przyklad XXIII. Postepujac w sposób analo¬ giczny i wychodzac z odpowiednich substratów otrzymano 2-/7chloro-l,8-nafftyTydynylo^a/-3-N-me- 2o tylo-N-etyloainiinokarbonyta^ otem¬ peraturze topnienia 184°C. Przyklad XXIV. Postepujac w sposób ana¬ logiczny z odpowiednich substratów otrzymano 2-/7-chloro-l,8^naftyrydynylo-2/3-N^metylo-N - pro- » pyloarndnokarbonylo-izoindolinan-l o temperatu¬ rze topnienia 180°C. Przyklad XXV. Postepujac w sposób ana¬ logiczny z odpowiednich substratów otrzymano 2-/7-chloro-1,8-inaftyrydynyIOH2/-3-N^n-butylo-(N- Hmetyiloaminokarbonyloksy-izoindolinon-1 o tempe¬ raturze topnienia 148°C. Przyklad XXVI. Postepujac w sposób ana¬ logiczny z odpowiednich substratów otrzymano 2^/7-chloro^l,8-naftyrydynylo-2/-3^N^^dwuibutylo- » aminokarbonyloksy-izoindolinon-1 o temperaturize. . topnienia 13fr-438°C. Przyklad XXVII. Postepujac, w sposób ana¬ logiczny z odpowiednich substratów otrzymano 2-/7-chloro-l,8Hnaftyrydynylo-2/-3-/N-imetylo-N- *o -pentyloamino/karbonyloiksy^izoindolinon-1 o tem¬ peraturze topnienia 135—136°C. Przyklad XXVIII. Postepujac w sposób ana¬ logiczny z odpowiednich substratów otrzymano 6-/7-chloro-l,8^naftyrydynylo-2/-5^dwumetyloami- *5 nokarbonyloksy-7-keto-6,7-dwuwodoroH5H^pirolo [3,4-b]pirazyne o temperaturze topnienia 270°C. Przyklad XXIX. Postepujac w sposób ana¬ logiczny z odpowiednich substratów otrzymano -/N-butylo-N-metyloaiminokarbonyloksy/-6-/7-chlo- 50 ro-l,8-naftyrydynylo-^-7-keto-6,7^wuwodoro-5H- -pirolo(3,4-b]piirazyne o temperaturze topnienia 234°C. Przyklad XXX. Postepujac w sposób ana¬ logiczny z odpowiednich substratów otrzymano 55 2-/7^ch!loro-l,8-naiftyrydynylo - 2/-3/metoksykarbo- nylometyloamino/karbonyloksy-izoindolinon-1 otem¬ peraturze topnienia 208—210°C. Przyklad XXXI. Postepujac w sposób ana¬ logiczny z odpowiednich substratów otrzymano w 2-/7-chloro-l,8^hartyrydynylo-2/-3nn-butyloamino- karbonyloksy-S-trójfluorometylOHizoindolinon-l o temperaturze topnienia 120°C a nastepnie 176°C. Przyklad XXXII. Postepujac w sposób ana¬ logiczny z odpowiednich substratów otrzymano as 2-/7nchloro-l,B-nalJtyrydynylo-2^3HnHbuty11oamino-100 184 16 karbonylokisy-6-trójfluorometylo-i^ o temperaturze topnienia 246°C. Przyklad XXXIII. Postepujac w sposób ana¬ logiczny z odpowiednich substratów otrzymano 2^/7-chloro-l,8-nj£LEtyrydynylo-2/-3-n-butylOiainino- /fcarbonyloksy-S-ichlOTOiizoiindolinon-l o temperatu¬ rze topnienia 228-^230°C. Przyklad XXXIV. Postepujac w sposób ana¬ logiczny z odpowiednich substratów otrzymano -nHbutyloainlnokatfbonyloiksy-6-/7-Cihloro^ll,i8^nafty- rydynyflo^-7-ketb. - 6,7^dwuWodioronSH-ipi:rolo [3,44] pirazyne o temperaturze topnienia 264°C. Przyklad XXXV. Postepujac w sposób ana¬ logiczny z odpowiednich substratów otrzymano -n-butyloaminolka^bonyIO!kBy-€^/7HcMoro-il,S-fliafty- rydynytlo-i2/-74ceto - G^-idwuwodoiro^iH-jpiroloIiS^-ib] pirydyne o temperaturze topnienia 215°C. Przyklad XXXVI. Postepujac w sposób ana¬ logiczny wychodzac z odpowiednich substratów oitrzyimiano 5-keto^6-/7^chiloro-l,8nniaftyrydynylo-2/- -7nn^butyfloaminolkarbonyloiksy-6,7 - dwuiwodoiro-5H- pdirolo[3,44)] pirydyne o temperaturze topnienia 215°C. Przyklad XXXVII. Postepujac w sposób ana¬ logiczny z odpowiednich substratów otrzymano -cyMoheksyloamiinokarbonyloksy-6-/7-<3hloro-1,8- naityirydynylOH2/-7-kieitK)-6,7^dlwai/wcdoro-5H-pirolo [3,4^bjpdirazyne o temperaturze topnienia 204°C. Przyklad XXXVIII. Postepujac w sposób ana¬ logiczny z odpowiednich substratów otrzymano 5nnHbutyiloaniinoikarbonyloksy-eH/7-chloro-l,8^naf- tyrydynylo-2/-7^e1xH2,3y6,7^(aterorwoidoro-5H-oksa- tiino(l,4][2,3-c)pirol o temperaturze topnienia 2G2°C. PL PL PL PL