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REVENDICATION
Procédé de préparation d'un composé hétérocyclique de formule générale:
EMI1.1
dans laquelle:
les symboles Xi et X2 forment avec le noyau pyrroline un noyau
iso-indoline non substitué ou substitué par un ou deux atomes ou
radicaux, identiques ou différents choisis parmi les atomes
d'halogéne et les radicaux alcoyles contenant 1 à 4 atomes de
carbone, alcoyloxyles dont la partie alcoyle contient 1 à 4 atomes
de carbone, nitro et trifluorométhyle, ou bien forment un groupe
dihydro-6,7 SH-pyrrolo-[3,4-b]-pyrazine, dihydro-6,7 SH-pyrrolo
[3,4-b]-pyridine ou tétrahydro-2,3,6,7 5H-oxathiinno-ll,4]- [2,3-c]-pyrrole,
les symboles Y représentent des atomes ou radicaux, identiques
ou différents,
choisis parmi les atomes d'hydrogéne et d'halogène
et les radicaux alcoyles contenant 1 à 4 atomes de carbone,
alcoyloxy dont la partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone
et cyano, et
les symboles Rt et R2, identiques ou différents, représentent un
radical alcoyle contenant 1 à 12 atomes de carbone, alcényle
contenant 3 ou 4 atomes de carbone, alcynyle contenant 3 ou '4 atomes de carbone ou cycloalcoyle contenant 3 à 6 atomes de
carbone, ou bien R1 et R2 forment ensemble, avec l'atome d'azote
auquel ils sont liés, un hétérocycle saturé à 5 ou 6 chaînons con
tenant éventuellement un second hétéroatome choisi parmi l'oxy
gène et le soufre, ou bien R2 représente un atome d'hydrogène
et Rt est défini comme ci-avant ou représente un radical alcoyle
contenant 1 à 12 atomes de carbone,
substitué par un radical
alcoyloxy contenant 1 à 4 atomes de carbone, par un radical
phényle ou par un radical alcoyloxycarbonyle dont la partie
alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone, caractérisé en ce que,
lorsque les symboles R1 et R2, identiques ou différents, repré
sentent un radical alcoyle contenant 1 à 12 atomes de carbone,
alcényle contenant 3 ou 4 atomes de carbone, alcynyle conte
nant 3 ou 4 atomes de carbone ou cycloalcoyle contenant 3
à 6 atomes de carbone ou forment ensemble, avec l'atome d'azote
auquel ils sont liés, un hétérocycle saturé à 5 ou 6 chaînons conte
nant éventuellement un second hétéroatome choisi parmi l'oxy
gène et le soufre, on fait réagir un chlorure de carbamoyle de
formule générale:
CL-CO-NRI R2
sur un composé hétérocyclique de formule générale:
:
EMI1.2
dans lesquelles les symboles X1, X2, Y, Rt et R2 ont les définitions correspondantes, puis isole le produit obtenu ou, lorsque Rl représente un radical alcoyle contenant 1 à 12 atomes de carbone, éventuellement substitué par un radical phényle, alcoyloxy contenant 1 à 4 atomes de carbone ou alcoyloxycarbonyle dont la partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone, ou bien représente un radical alcényle contenant 3 ou 4 atomes de carbone, alcynyle contenant 3 ou 4 atomes de carbone, ou cycloalcoyle contenant 3 à 6 atomes de carbone et R2 représente un atome d'hydrogène, on fait réagir un isocyanate de formule générale: O=C=N-Ri sur un composé hétérocyclique de formule générale:
:
EMI1.3
dans lesquelles les symboles X1, X2, Y et Rt ont les définitions correspondantes, puis isole le produit obtenu.
La présente invention concerne un procédé de préparation de nouveaux composés hétérocycliques de formule générale:
EMI1.4
Dans la formule générale (I), les symboles Xi et X2 forment avec le noyau pyrroline un noyau iso-indoline (éventuellement substitué par un ou deux atomes ou radicaux, identiques ou différents, choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alcoyles contenant 1 à 4 atomes de carbone, alcoyloxyles dont la partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone, nitro et trifluorométhyle), dihydro-6,7 5H-pyrrolo [3,4-b]-pyrazine, dihydro-6,7 5H-pyrrolo-[3,4-b]pyridine ou tétrahydro-2,3,6,7 5H-oxathiinno-[l ,4]-[2,3-c]-pyrrole, les symboles Y représentent des atomes ou radicaux, identiques ou différents, choisis parmi les atomes d'hydrogène et d'halogène et les radicaux alcoyles contenant 1 à 4 atomes de carbone,
alcoyloxyles dont la partie alcoyle contient I à 4 atomes de carbone et cyano, et les symboles Rt et R2, identiques ou différents, représentent un radical alcoyle contenant 1 à 12 atomes de carbone, alcényle contenant 3 ou 4 atomes de carbone, alcynyle contenant 3 ou 4 atomes de carbone ou cycloalcoyle contenant 3 à 6 atomes de carbone, ou bien Rt et R2 forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un hétérocycle saturé à 5 ou 6 chaînons contenant éventuellement un second hétéroatome choisi parmi l'oxygène et le soufre, ou bien R2 représente un atome d'hydrogène et Rt est défini comme ci-avant ou représente un radical alcoyle contenant 1 à 12 atomes de carbone, substitué par un radical alcoyloxy contenant I à 4 atomes de carbone,
par un radical phényle ou par un radical alcoyloxycarbonyle dont la partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone.
Selon l'invention, les nouveaux produits de formule générale (I) sont préparés selon l'une des variantes suivantes:
1. Lorsque Xi, X2 et Y sont définis comme précédemment et les symboles Rt et R2, identiques ou différents, représentent un
radical alcoyle contenant 1 à 12 atomes de carbone, alcényle contenant 3 ou 4 atomes de carbone, alcynyle contenant 3 ou 4 atomes de carbone ou cycloalcoyle contenant 3 à 6 atomes de carbone, ou forment ensemble, avec l'atome d'azote auquel ils sont liés, un hétérocycle saturé à 5 ou 6 chaînons contenant éventuellement un second hétéroatome choisi parmi l'oxygène et le soufre, les nouveaux produits de formule générale (I) peuvent être obtenus par action d'un chlorure de carbamoyle de formule générale: Cl-CO-NR1R2 (Il) dans laquelle Ri et R2 sont définis comme ci-dessus, sur un produit de formule générale:
EMI2.1
dans laquelle les symboles Xi, X2 et Y sont définis comme précédemment.
Généralement, on fait réagir un produit de formule générale (II) sur un sel alcalin, éventuellement préparé in situ, d'un produit de formule générale (III) en opérant dans un solvant organique anhydre tel que le diméthylformamide ou le tétrahydrofuranne à une température inférieure à 60 C.
La réaction peut aussi être effectuée en faisant réagir le produit de formule générale (II) sur un produit de formule générale (III) en opérant dans la pyridine et éventuellement en présence d'une amine tertiaire telle que la triéthylamine.
2. Lorsque, dans la formule générale (I), X1, X2 et Y sont définis comme précédemment, R1 représente un radical alcoyle contenant 1 à 12 atomes de carbone (éventuellement substitué par un radical alcoyloxyle contenant 1 à 4 atomes de carbone, phényle ou alcoyloxycarbonyle dont la partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone), alcényle contenant 3 ou 4 atomes de carbone, alcynyle contenant 3 ou 4 atomes de carbone ou cycloalcoyle contenant 3 à 6 atomes de carbone et R2 représente un atome d'hydrogène, les nouveaux produits de formule générale (I) peuvent être obtenus par action d'un isocyanate de formule générale:
:
O=C=N-R1 (IV) dans laquelle R1 représente un radical alcoyle contenant 1 à 12 atomes de carbone (éventuellement substitué par un radical phényle, alcoyloxyle contenant 1 à 4 atomes de carbone ou alcoyloxycarbonyle dont la partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone), alényle contenant 3 ou 4 atomes de carbone, alcynyle contenant 3 ou 4 atomes de carbone ou cycloalcoyle contenant 3 à 6 atomes de carbone, sur un produit de formule générale (III).
Généralement, la réaction s'effectue dans un solvant organique tel que l'acétonitrile à une température comprise entre 20 et 100 C et éventuellement en présence d'une amine tertiaire telle que la triéthylamine.
Le produit de départ de formule générale (III) peut être obtenu par réduction partielle d'un imide de formule générale:
EMI2.2
dans laquelle Xi, X2 et Y sont définis comme précédemment.
Généralement la réaction s'effectue au moyen d'un borohydrure alcalin en opérant en solution organique ou hydroorganique, par exemple dans un mélange dioxanne/eau, dioxanne/ méthanol, méthanol/eau, éthanol/eau ou tétrahydrofurannel méthanol.
La réduction partielle d'un produit de formule générale (V), dans laquelle les symboles Xi et X2 forment ensemble, avec le noyau pyrroline, un noyau iso-indoline qui est substitué comme indiqué précédemment, dihydro-6,7 5H-pyrrolo-[3,4-b]-pyridine ou tétrahydro-2,3,6,7 5H-oxathiinno-[1,4]-[2,3-c]-pyrrole, peut conduire à des produits isomères qui peuvent être séparés par des méthodes physico-chimiques telles que la cristallisation fractionnée ou la chromatographie.
L'imide de formule générale (V) peut être obtenu par action d'une amino-2 naphtyridine de formule générale:
EMI2.3
dans laquelle Y est défini comme précédemment, sur un anhydride de formule générale:
EMI2.4
dan, laquelle X1 et X2 sont définis comme précédemment, en passant éventuellement par l'intermédiaire d'un produit de formule générale:
EMI2.5
dans laquelle Xi, X2 et Y sont définis comme précédemment.
Généralement, la réaction de l'amino-2 naphtyridine de formule générale (VI) sur l'anhydride de formule générale (VII) s'effectue par chauffage dans un solvant organique tel que l'éthanol, I'acide acétique, le diméthylformamide, I'acétonitrile, I'oxyde de phényle ou dans le diméthylformamide en présence de dicyclohexylcarbodiimide et de N-hydroxysuccinimide.
Généralement, la cyclisation du produit de formule générale (VIII) en produit de formule générale (V) peut être effectuée soit par chauffage avec du chlorure d'acétyle dans l'acide acétique ou l'anhydride acétique, soit par action d'un agent de condensation tel que le dicyclohexylcarbodiimide dans le diméthylformamide à une température comprise entre 20 et 100 C, soit par action du chlorure de thionyle ou l'oxychlorure de phsophore éventuellement en solution dans un solvant organique tel que le chlorure de méthylène ou le chloroforme.
L'anhydride de l'acide pyrazinedicarboxylique-2,3 peut être préparé selon la méthode décrite par S. Gabriel et A. Sonn, Chem. Ber. , 40, 4850 (1907), celui de l'acide pyridinedicarboxylique-2,3 selon la méthode décrite par F.F. Blicke et E.L. Jenner, J. Amer. Chem. Soc. , 64, 1741 (1942) et celui de l'acide dihydro-5,6 oxathiinne-1,4 dicarboxylique-2,3 selon la méthode de
P. ten Haken, J. Het. Chem. , 7, 1211 (1970).
Les produits de formule générale (III) dans laquelle les symboles Xt et X2 forment avec le noyau pyrroline un noyau isoindoline qui est substitué comme indiqué précédemment peuvent aussi être préparés selon l'une des méthodes suivantes:
a) Lorsque le noyau iso-indoline est substitué par un atome d'halogène ou un radical alcoyloxyle contenant 1 à 4 atomes de carbone ou nitro, action d'une amino-2 naphtyridine de formule générale (VI) sur un halogénure de l'acide o-toluique substitué par un atome d'halogène ou un radical alcoyloxyle contenant 1 à 4 atomes de carbone ou nitro pour obtenir un produit de formule générale:
:
EMI3.1
dans laquelle Y est défini comme précédemment et le noyau phényle est substitué comme ci-dessus, qui est cyclisé soit au moyen de N-bromosuccinimide en présence d'azodiisobutyronitrile, soit par l'intermédiaire d'un gem-diester en milieu hydroorganique, soit par l'intermédiaire d'un dérivé dichlorométhylé.
b) Lorsque le noyau iso-indoline est substitué par un radical nitro, nitration d'un produit de formule générale (III) dans laquelle le noyau phényle n'est pas substitué.
c) Lorsque le noyau iso-indoline est substitué par un atome d'halogène, substitution du radical nitro d'un produit de formule générale (III) par un atome d'halogène par l'intermédiaire d'un sel de diazonium.
Les nouveaux produits de formule générale (I) peuvent être éventuellement purifiés par des méthodes physiques (telles que la cristallisation ou la chromatographie) ou chimiques (telles que la formation de sels, cristallisation de ceux-ci, puis décomposition en milieu alcalin).
Les nouveaux produits selon l'invention ainsi que leurs sels, lorsqu'ils existent, présentent des propriétés pharmacologiques intéressantes. Ils se sont montrés particulièrement actifs comme tranquillisants, hypnogénes, anticonvulsivants et décontracturants.
Chez l'animal (souris), ils se sont montrés actifs à des doses comprises entre 0,1 et 10 mg/kg p.o., en particulier dans les tests suivants:
- bataille électrique selon une technique voisine de celle de
Tedeschi et coll., J. Pharmacol. , 125, 28 (1959),
- convulsion au pentétrazol selon une technique voisine de celle de Everett et Richards, J. Pharmacol. , 81, 402 (1944),
- électrochoc supramaximal selon la technique de Swinyard et coll., J. Pharmacol. , 106, 319 (1952),
- mortalité à la strychnine selon une technique voisine de celle de F. Barzaghi et coll., Arzneimittel Forschung , 23, 683 (1973), et
- activité locomotrice selon la technique de Courvoisier,
Congrès des médecins aliénistes et neurologistes, Tours, 8-13 juin 1959 et Julou, Bulletin de la Société de Pharmacie de
Lille , N" 2, janvier 1967, p. 7.
Par ailleurs, ils ne présentent qu'une faible toxicité: leur dose létale 50% (DL5o) est généralement supérieure à 300 mg/kg p.o.
chez la souris.
D'un intérêt tout particulier sont les produits de formule générale (I) dans laquelle X1 et X2 forment ensemble, avec le noyau pyrroline, un noyau iso-indoline (éventuellement substitué par un atome d'halogène ou un radical trifluorométhyle), un noyau dihydro-6,7 SH-pyrrolo-[3,4-b]-pyrazine, ou un noyau dihydro-6,7 5H-pyrrolo-[3,4-b]-pyridine, Y représente un atome d'halogène en position -7, Rt représente un radical alcoyle contenant I à 6 atomes de carbone (éventuellement substitué par un radical phényle, alcoyloxy dont la partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone ou alcoyloxycarbonyle dont la partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone),
alcényle contenant 3 ou 4 atomes de carbone ou cycloalcoyle contenant 3 à 6 atomes de carbone et R2 représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone, ou bien R1 et R2 forment ensemble, avec l'atome d'azote auquel ils sont liés, un hétérocycle à 5 ou 6 chaînons contenant éventuellement un atome d'oxygène.
Plus spécialement intéressants sont les produits de formule générale (I) dans laquelle
X1 et X2 forment avec le noyau pyrroline un noyau isoindoline,
Y représente un atome de chlore en position -7,
R1 représente un radical alcoyle contenant 1 à 6 atomes de carbone (éventuellement substitué par un radical phényle), alcényle contenant 3 ou 4 atomes de carbone ou cycloalcoyle contenant 3 à 6 atomes de carbone,
R2 représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone, ou bien
R1 et R2 forment ensemble, avec l'atome d'azote auquel ils sont liés, un hétérocycle saturé à 5 ou 6 chaînons contenant éventuellement un atome d'oxygène.
Les exemples suivants montrent comment l'invention peut être mise en pratique.
Exemple 1:
A une suspension de 3,11 g de (chloro-7 naphtyridine-1,8 yl-2)-2 hydroxy-3 iso-indolinone-l dans 50 cm3 de chlorure de méthylène on ajoute successivement 10 cm3 de pyridine, 5 cm3 de triéthylamine puis 1,61 g de chlorure de diméthylcarbamoyle. Le mélange réactionnel est agité pendant 16 h à une température voisine de 20 C puis on y ajoute 50 cm3 d'eau et 25 cm3 de chlorure de méthylène. La couche aqueuse est séparée par décantation et lavée 2 fois avec 25 cm3 de chlorure de méthylène. Les couches organiques sont réunies, lavées 2 fois avec 25 cm3 d'eau, séchées sur sulfate de sodium puis évaporées à sec sous pression réduite.
Par recristallisation du résidu obtenu dans 45 cm3 d'acétonitrile, on obtient 2,8 g de (chloro-7 naphtyridine-1,8 yl-2)-2 diméthylaminocarbonyloxy-3 iso-indolinone-l fondant à 218 C.
La (chloro-7 naphtyiridine-1,8 yl-2)-2 hydroxy-3 iso-indolinone-l peut être préparée en ajoutant 1,72 g de borohydrure de potassium à une suspension de 17,7 g de (chloro-7 naphtyridine-1,8 yl-2)-2 phtalimide dans 87 cm3 de dioxanne et 26,4 cm3 d'une solution aqueuse saturée de phosphate disodique, en refroidissant extérieurement par un bain de glace. Après
14 h d'agitation, on laisse revenir à une température voisine de 20 C, agite encore pendant 2 h, puis ajoute 400 cm3 de solution aqueuse saturée de phosphate disodique. Le précipité formé est séparé par filtration puis est lavé avec 225 cm3 d'eau froide.
Après séchage à l'air, on obtient 17,5 g de (chloro-7 naphtyridine-1,8 yl-2)-2 hydroxy-3 iso-indolinone-l fondant à 248 C.
Le (chloro-7 naphtyridine-1,8 yl-2)-2 phtalimide peut être préparé en chauffant à reflux un mélange de 26,3 g d'(hydroxy-7 naphtyridine-1,8 yl-2)-2 phtalimide avec 79 cm3 d'oxychlorure de phosphore et de 3,5 cm3 de diméthylformamide, jusqu'à fin de dégagement gazeux. Après refroidissement, le mélange réactionnel est versé sur 650 cm3 d'eau glacée sans dépasser 25"C. Le produit obtenu est séparé par filtration, lavé par 150 cm3 d'eau et séché jusqu'à poids constant. On obtient ainsi 24,1 g de (chloro-7 naphtyridine-1,8 yl-2)-2 phtalimide fondant à 268 C.
L'(hydroxy-7 naphtyridine-l ,8 yl-2)-2 phtalimide peut être préparé par chauffage à reflux pendant 3 h d'un mélange de 25 g d'amino-2 hydroxy-7 naphtyridine-l ,8 avec 70 g d'anhydride phtalique dans 1400 cm3 d'acide acétique. Après refroidissement, un insoluble est séparé par filtration. Les cristaux obtenus sont filtrés, lavés successivement par 60 cm3 d'éther, 90 cm3 d'eau,
120 cm3 d'une solution saturée de bicarbonate de sodium et enfin par 60 cm3 d'eau. On sèche jusquà poids constant et obtient ainsi 17 g d'(hydroxy-7 naphtyridine-1,8 yl-2)-2 phtalimide fondant à 370C.
L'amino-2 hydroxy-7 naphtyridine-1,8 peut être préparée selon la méthode décrite par S. Carboni et coll., Gazz. Chim.
Ital. , 95, 1498 (1965).
Exemple 2:
A une suspension de 6,2 g de (chloro-7 naphtyridine-1,8 yl-2)-2 hydroxy-3 iso-indolinone-l dans 300 cm3 de chlorure de méthylène, on ajoute successivement 30 cm3 de pyridine, 8,4 cm3 de triéthylamine puis 8,97 g de N-chlorocarbonylmorpholine. On agite pendant 20 h à une température voisine de 202 C puis on ajoute 250 cm3 d'eau. Le précipité est séparé par filtration puis lavé par 30 cm3 d'eau et enfin séché. Après recristallisation dans 60 cm3 de diméthylformamide, on obtient 6 g de (chloro-7 naphtyridine-1,8 yl-2)-2 (morpholino-4) carbonyloxy-3 iso-indolinone-l fondant à 290 C.
La N-chlorocarbonylmorpholine peut être préparée selon le procédé décrit par V.G. Nemetz et J.P. Kurlina, Arb. Leningrader chem.-technol. Rote-Fahne-Inst. Leningrader Rates , 10, 3 (1941) [ Chemisches Zentralblatt , II, 2088 (1941)].
Exemple 3:
On opère comme dans l'exemple 1, mais à partir de 6,2 g de (chloro-7 naphtyridine-1,8 yl-2)-2 hydroxy-3 iso-indolinone-l dans 300 cm3 de chlorure de méhylène, 8,15 g de chlorure de diéthylcarbamoyle, 8,4 cm3 de triéthylamine et 30 cm3 de pyridine. On ajoute 250 cm3 d'eau au milieu réactionnel après avoir agité pendant 48 h à une température voisine de 20"C. Le précipité formé est séparé par filtration puis recristallisé dans 800 cm3 d'oxyde d'isopropyle. On obtient ainsi 4,7 g de (chloro-7 naphtyridine- 1,8 yl-2)-2 diéthylaminocarbonyloxy-3 iso-indolinone-l fondant à 142-144-C.
Le chlorure de diéthylcarbamoyle peut être préparé selon le procédé décrit par W.R. Boon, J. Chem. Soc. , 307 (1947).
Exemple 4:
On opère comme à l'exemple 1, mais à partir de 6,2 g de (chloro-7 naphtyridine-1,8 yl-2)-2 hydroxy-3 iso-indolinone-l, 7,3 g de chlorure de N-ethyl-N-méthylcarbamoyle, 8,4 cm3 de triéthylamine et 30 cm3 de pyridine dans 300 cm3 de chlorure de méthylène. Après 24 h d'agitation à une température voisine de 20 C, le solvant est évaporé sous pression réduite et le résidu est trituré avec 100 cm3 d'eau. Le précipité est séparé par filtration, puis il est dissous dans 70 cm3 d'acétate d'éthyle bouillant contenant 0,5 g de noir animal. Après filtration à chaud et refroidissement, les cristaux obtenus sont séparés par filtration et séchés. On obtient ainsi 5,2 g de (chloro-7 naphtyridine-1,8 yl-2)-2
N-méthyl N-éthylaminocarbonyloxy-3 iso-indolinone-l fondant à C.
Le chlorure de N-éthyl N-méthylcarbamoyle peut être préparé de la façon suivante:
On refroidit à - 10 C 84 cm3 d'une solution 2,5N de phosgéne dans le méthylcyclohexane. En maintenant cette température, on ajoute 20,2 g de triéthylamine puis une solution de 11,8 g de
N-méthyléthylamine dans 100 cm3 de toluène. On maintient pendant 18 h à 0 C, puis on sépare le précipité par filtration. Le filtrat est concentré et le résidu est distillé rapidement à la pression atmosphérique. On obtient ainsi 26 g de produit brut. Après rectification, on obtient finalement 16 g de chlorure de N-éthyl N-méthylcarbamoyle (PE4', 88-89 C).
La N-méthyléthylamine peut être préparée selon Wawzonek et coll., Org. Synth. , 44, 75 (1964).
E.YO11P/e 5:
On opère comme à l'exemple 1, mais à partir de 6,2 g de (chloro-7 naphtyridine-1,8 yl-2)-2 hydroxy-3 iso-indolinone-l, 8,3 g de chlorure de N-méthyl N-n-propylcarbamoyle, 8,4 cm3 de triéthylamine et 30 cm3 de pyridine dans 300 cm3 de chlorure de méthylène. Après concentration, on reprend le résidu par 100 cm3 d'eau. Le précipité formé est séparé par filtration, essoré, séché puis recristallisé dans 80 cm3 d'acétate d'éthyle. On obtient ainsi 5,7 g de (chloro-7 naphtyridine-1,8 yl-2)-2 N-méthyl
N-propylaminocarbonyloxy-3 iso-indolinone-l fondant à 1 SOC.
Le chlorure de N-méthyl N-propylcarbamoyle peut être préparé à partir de 840 cm3 d'une solution 2,5N de phosgéne dans le méthylcyclohexane, 20,2 g de triéthylamine et 14,6 g de N-méthylpropylamine dans 100 cm3 de toluène. On obtient ainsi 18 g de chlorure de N-méthyl N-propylcarbamoyle (PE40 = 100' C).
La N-méthylpropylamine peut être préparée selon la méthode décrite par J. von Braun et coll., Chem. Ber. , 61, 1427 (1928).
Exemple 6:
On opère comme à l'exemple 1, mais à partir de 6,2 g de (chloro-7 naphtyridine-1,8 yl-2)-2 hydroxy-3 iso-indolinone-l, 9 g de chlorure de N-n-butyl N-mèthylcarbamoyle, 8,4 cm3 de triéthylamine et 30 cm3 de pyridine dans 300 cm3 de chlorure de méthylène. La solution est concentrée à sec et le résidu est repris par 300 cm3 d'eau. Le précipité, qui est séparé par filtration, est recristallisé dans 90 cm3 d'un mélange acétate d'éthyle/oxyde d'isopropyle (1/1 en volumes) bouillant. On ajoute 0,5 g de noir animal puis on filtre à chaud. Après refroidissement, les cristaux obtenus sont séparés par filtration puis séchés. On obtient ainsi 4,2 g de (chloro-7 naphtyridine-1,8 yl-2)-2 N-butyl N-méthylaminocarbonyloxy-3 iso-indolinone-l fondant à 148 C.
Le chlorure de N-butyl N-méthylcarbamoyle peut être préparé à partir de 126 cm3 d'une solution 2,5N de phosgéne dans le méthylcyclohexane, 30,3 g de triéthylamine et 26,1 g de N-méthylbutylamine dans 150 cm3 de toluène. On obtient ainsi 27,5 g de chlorure de N-butyl N-méthylcarbamoyle (PE3s= 110-111 C).
E-renlple 7:
On opère comme à l'exemple 1, mais à partir de 6,2 g de (chloro-7 naphtyridine-1,8 yl-2)-2 hydroxy-3 iso-indolinone-l, 11,5 g de chlorure de dibutylcarbamoyle, 8,4 cm3 de triéthylamine et 30 cm3 de pyridine dans 300 cm3 de chlorure de méthylène. Au milieu réactionnel on ajoute 250 cm3 d'eau puis on décante la phase organique. La phase aqueuse est extraite par 250 cm3 de chlorure de méthylène. Les extraits organiques réunis sont séchés sur 15 g de sulfate de sodium anhydre, filtrés puis concentrés à sec. Le résidu est trituré dans 100 cm3 d'oxyde d'isopropyle. Le précipité formé est séparé par filtration puis chromatographié sur 80 g de silice contenus dans une colonne de 4 cm de diamètre dans le chlorure de méthylène.
On élue successivement avec 5 fois 100 cm3 de chlorure de méthylène puis 2 fois 100 cm3 d'un mélange chlorure de méthylène/acétate d'éthyle (8/2 en volumes).
Les deux dernières fractions sont évaporées sous pression réduite et le résidu est recristallisé dans 140 cm3 d'oxyde d'isopropyle. On obtient ainsi 2,2 g de (chloro-7 naphtyridine-1,8 yl-2)-2 N,N-dibutylaminocarbonyloxy-3 iso-indolinone-l fondant à 136-138 C.
Le chlorure de dibutylcarbamoyle peut être préparé selon le procédé décrit par F.A. Werner, J. Chem. Soc. , 115, 1013 (1919).
Exemple 8:
A une solution de 3,5 g de (chloro-7 naphtyridine-1,8 yl-2)-2 hydroxy-3 iso-indolinone-l dans 150 cm3 de chlorure de méthylène, on ajoute 5,6 g de chlorure de N-méthyl N-n-pentylcarbamoyle, 4,7 cm3 de triéthylamine et 15 cm3 de pyridine.
Après 72 h à une température voisine de 209 C, le milieu réactionnel est concentré sous pression réduite (300 mm de mercure).
On ajoute au résidu 200 cm3 d'eau. Le précipité est séparé par filtration puis lavé par 30 cm3 d'eau et 30 cm3 d'éther. Après recristallisation dans 30 cm3 d'un mélange acétate d'éthyle/oxyde d'isopropyle (1/1 en volumes), on obtient 3,6 g de (chloro-7 naphtyridine-1,8 yl-2)-2 N-méthyl N-pentylaminocarbonyloxy-3 iso-indolinone-l fondant à 135-136 C.
Le chlorure de N-méthyl N-pentylcarbamoyle peut être préparé de la manière suivante:
A 42 cm3 d'une solution 2,5N de phosgène dans le méthylcyclohexane refroidie à - 100 C, on ajoute en 8 mn 14 cm3 de triéthylamine puis une solution de 13,7 cm3 de N-méthylpentylamine dans 50 cm3 de toluène en maintenant la température à -10"C. On agite ensuite pendant I h à +5 C. L'insoluble est séparé par filtration et est lavé par 80 cm3 de toluène. Les solutions organiques sont séchées sur 10 g de chlorure de calcium.
Après filtration, on évapore les solvants sous pression réduite (40 mm de mercure). Le résidu est distillé sous pression réduite.
On obtient ainsi 5,6 g de chlorure de N-méthyl N-pentylcarbamoyle (PE40= 120-125 C).
Exemple 9:
A une suspension de 4,7 g de (chloro-7 naphtyridine-1,8 yl-2)-6 hydroxy-5 oxo-7 dihydro-6,7 5H-pyrrolo-[3,4-b]-pyrazine dans un mélange de 47 cm3 de chlorure de méthylène anhydre et de 16 cm3 de pyridine anhydre, on ajoute successivement 4,85 g de chlorure de diméthylcarbamoyle, puis 4,55 g de triéthylamine. Le mélange réactionnel est ensuite chauffé à reflux pendant 2 h puis, après refroidissement, il est versé dans 180 cm3 d'eau. Un léger insoluble est séparé par filtration puis la couche aqueuse est séparée par décantation et lavée, par décantations successives, avec 2 fois 50 cm3 de chlorure de méthylène.
Les couches organiques réunies sont lavées par décantations successives avec 2 fois 30 cm3 de soude IN puis 2 fois 30 cm3 d'eau, séchées avec du sulfate de sodium anhydre en présence de noir décolorant, filtrées et évaporées à sec sous pression réduite. Le résidu obtenu est repris avec 20 cm3 d'acétonitrile puis le produit insoluble est séparé par filtration et lavé avec 3 fois 2 cm3 d'acétonitrile. Par recristallisation de ce produit dans 14 cm3 de diméthylformamide, on obtient 4,1 g de produit solvaté. Ce produit est dissous à une température voisine de 70"C dans 100 cm3 de diméthylformamide. La solution ainsi obtenue est versée dans 1200 cm3 d'eau puis le produit insoluble est séparé par filtration et lavé avec 5 fois 20 cm3 d'eau.
Après séchage on obtient 3,6 g de (chloro-7 naphtyridine-1,8 yl-2)-6 diméthylaminocarbonyloxy-5 oxo-7 dihydro-6,7 5H-pyrrolo-[3,4-b]-pyrazine fondant à 270"C.
La (chloro-7 naphtyridine-1,8 yl-2)-6 hydroxy-5 oxo-7 dihydro-6,7 5H-pyrrolo-[3,4-b]-pyrazine peut être préparée en ajoutant, sous agitation et en maintenant la température au voisinage de 3' C, 0,97 g de borohydrure de potassium à une suspension de 7,45 g de (chloro-7 naphtyridine-1,8 yl-2)-6 dioxo-5,7 dihydro-6,7 5H-pyrrolo-[3,4-b]-pyrazine dans 288 cm3 d'un mélange dioxanne/méthanol (50/50 en volumes). Après 2 h d'agitation à une température voisine de 3"C, le produit insoluble est séparé par filtration, lavé successivement avec 24 cm3 d'un mélange dioxanne/méthanol (50/50 en volumes), 24 cm3 d'eau, 24 cm3 d'un mélange dioxanne, méthanol (50/50 en volumes) et 12 cm3 d'oxyde d'isopropyle.
Après séchage en obtient 5,3 g de (chloro-7 naphtyridine-1,8 yl-2)-6 hydroxy-5 oxo-7 dihydro-6,7 5H-pyrrolo-[3,4-b]-pyrazine fondant à 270(hC avec décomposition.
La (chloro-7 naphtyridine-1,8 yl-2)-6 dioxo-5,7 dihydro-6,7 5H-pyrrolo-[3,4-b]-pyrazine peut être préparée en ajoutant, progressivement et à une température voisine de 15"C, 32 g d'(hydroxy-7 naphtyridine-1,8 yl-2)-6 dioxo-5,7 dihydro-6,7 5H-pyrrolo-[3,4-b]-pyrazine à une solution de 3,8 cm3 de diméthylformamide dans 128 cm3 d'oxychlorure de phosphore. L'addition terminée, le mélange réactionnel est chauffé à reflux pendant V2 h, puis refroidi et versé par petites portions dans 1,3 kg de glace pilée. Le produit insoluble est séparé par filtration puis lavé à l'eau jusqu'à ce que les liqueurs de lavage soient à pH 5.
Après séchage on obtient 21,3 g de (chloro-7 naphtyridine-1,8 yl-2)-6 dioxo-5,7 dihydro-6,7 5H-pyrrolo-[3,4-b]-pyrazine fondant vers 340"C avec décomposition.
L'(hydroxy-7 naphtyridine-1,8 yl-2)-6 dioxo-5,7 dihydro-6,7 5H-pyrrolo-[3,4-b]-pyrazine peut être préparée en chauffant à reflux une suspension de 22,4 g d'amino-2 hydroxy-7 naphtyridine-1,8 et de 23 g d'anhydride de l'acide pyrazinedicarboxylique-2,3 dans 280 cm3 d'acide acétique. Après 1 h de reflux, le mélange réactionnel est refroidi à une température voisine de 30"C, puis on y ajoute 280 cm3 d'anhydride acétique. Le mélange réactionnel est de nouveau chauffé à reflux pendant 10 mn, puis refroidi à une température voisine de 20"C.
Le produit insoluble est séparé par filtration puis lavé avec 40 cm3 d'acide acétique et 200 cm3 d'oxyde d'isopropyle. Après séchage, on obtient 32,1 g d'(hydroxy-7 naphtyridine-1,8 yl-2)-6 dioxo-5,7 dihydro-6,7 5H-pyrrolo-[3,4-b]-pyrazine fondant à 3730C.
L'amino-2 hydroxy-7 naphtyridine-1,8 peut être préparée selon la méthode décrite par S. Carboni et coll., Gazz. Chim.
Ital. , 95, 1498 (1965).
Exemple 10:
En opérant comme à l'exemple 9, mais à partir de 4,7 g de (chloro-7 naphtyridine-1,8 yl-2)-6 hydroxy-5 oxo-7 dihydro-6,7 5H-pyrrolo-[3,4-b]-pyrazine et de 6,23 g de chlorure de N-butyl
N-méthylcarbamoyle dans un mélange de 47 cm3 de chlorure de méthylène et de 16 cm3 de pyridine et en présence de 4,55 g de triéthylamine, on obtient, après recristallisation dans 65 cm3 d'acétonitrile, 3,9 g de N-butyl-N-méthylaminocarbonyloxy-5 (chloro-7 naphtyridine-1,8 yl-2)-6 oxo-7 dihydro-6,7 5H-pyrrolo-[3,4-b]pyrazine fondant à 234"C.
Exemple ll:
Un mélange de 1,56 g de (chloro-7 naphtyridine-1,8 yl-2)-2 hydroxy-3 iso-indolinone-l et de 0,99 g d'isocyanate de n-butyle dans 30 cm3 d'acétonitrile anhydre est chauffé à reflux pendant 2 h. La solution obtenue est ensuite traitée au reflux par du noir décolorant, filtrée à chaud puis refroidie à une température voisine de 20"C. Le produit qui cristallise est séparé par filtration et lavé avec 4 cm3 d'acétonitrile. Après séchage, on obtient 0,96 g de n-butylaminocarbonyloxy-3 (chloro-7 naphtyridine-1,8 yl-2)-2 iso-indolinone-l fondant à 152-C puis à 174- C.
Exemple 12:
Une suspension de 3,2 g de (chloro-7 naphtyridine-1,8 yl-2)-2 hydroxy-3 iso-indolinone-l, 1,4 g d'isocyanato-2 acétate de méthyle et 1,2 g de triéthylamine dans 50 cm3 d'acétonitrile est agitée pendant 18 h à une température voisine de 20' C. On ajoute encore 0,7 g d'isocyanato-2 acétate de méthyle et poursuit l'agitation pendant encore 3 h. Le précipité est séparé par filtration puis il est dissous dans 35 cm3 de chlorure de méthylène. On ajoute 0,5 g de noir décolorant. Après filtration, on ajoute au filtrat 105 cm3 d'oxyde d'isopropyle. Le précipité cristallisé qui se forme est séparé par filtration, lavé par 15 cm3 d'oxyde d'isopropyle puis séché. On obtient ainsi 2,5 g de (chloro-7 naphtyri dine-1,8 yl-2)-2 méthoxycarbonylméthylaminocarbonyloxy-3 isoindolinone-l fondant à 208-210' C.
L'isocyanato-2 acétate de méthyle peut être préparé selon le procédé décrit par M. H. Benn et coll., J. Chem. Soc. , 2365 (1961).
Exemple 13:
A une suspension de 3,8 g de (chloro-7 naphtyridine-1,8 yl-2)-2 hydroxy-3 trifluorométhyl-5 iso-indolinone-l dans 380 cm3 d'acétonitrile, on ajoute 10 cm3 de pyridine et 11,2cl3 d'isocyanate de n-butyle. On chauffe à reflux puis on ajoute 0,5 cm3 de triéthylamine. On maintient le reflux pendant I 1/2 h jusqu'à dissolution complète. On concentre le mélange réactionnel sous pression réduite (40 mm de mercure) puis on recristallise le résidu dans 48 cm3 d'acétonitrile. On obtient ainsi 3,5 g de n-butylaminocarbonyloxy-3 (chloro-7 naphtyridine-1,8 yl-2)-2 trifluorométhyl-5 iso-indolinone-l, fondant à 120"C puis à 176'C.
La (chloro-7 naphtyridine-1,8 yl-2)-2 hydroxy-3 trifluorométhyl-5 iso-indolinone-l et son isomère (chloro-7 naphtyridine-1,8 yl-2)-2 hydroxy-3 trifluorométhyl-6 iso-indolinone-l peuvent être préparés de la manière suivante:
A une suspension de 83,6 g de trifluorométhyl-5 N-(chloro-7 naphtyridine-1,8 yl-2)-2 phtalimide dans 420 cm3 de méthanol et 420 cm3 de dioxanne, on ajoute, à une température de 15-18 C,
12 g de borohydrure de potassium. On agite encore pendant 2 h, puis on refroidit extérieurement par un bain de glace. Le précipité formé est séparé par filtration, puis lavé par 40 cm3 d'un mélange méthanol/dioxanne (1/1 en volumes). Le précipité est séparé par filtration, séché puis agité pendant 30 mn avec 200 cm3 du même mélange, puis le précipité est séparé par filtration, chauffé à reflux avec 200 cm3 d'éthanol.
Après refroidissement de la suspension et filtration, on obtient 21,9 g de (chloro-7 naphtyridine-1,8 yl-2)-2 hydroxy-3 trifluorométhyl-5 iso-indolinone-l fondant à une température supérieure à 300 C.
La solution obtenue après filtration du milieu réactionnel et les lavages avec le mélange méthanol/dioxanne sont réunis. On ajoute 2500 cm3 d'eau. Le précipité qui se forme est séparé par filtration, lavé par 600 cm3 d'eau puis recristallisé 2 fois dans un mélange méthanol/dioxanne (5/5 en volumes). On obtient ainsi
15,3 g de (chloro-7 naphtyridine-1,8 yl-2)-2 hydroxy-3 trifluorométhyl-6 iso-indolinone-l fondant à 265"C.
Le trifluorométhyl-5 N-(chloro-7 naphtyridine-1,8 yl-2) phtalimide peut être préparé de la manière suivante:
73,5 g d'anhydride trifluorométhyl-4 phtalique et 50,2 g de
N-hydroxysuccinimide dans 1500 cm3 de diméthylformamide sont chauffés pendant 18 h à 75-78"C. On ajoute alors 61,4 g d'amino-2 chloro-7 naphtyridine-1,8 et 140 g de N,N'-dicyclohexylcarbodiimide, puis on chauffe encore pendant 3 h à la même température. Après refroidissement, le précipité formé est séparé par filtration, lavé par 100 cm3 de diméthylformamîde puis par 200 cm3 d'oxyde d'isopropyle.
On ajoute 1500 cm3 d'eau au milieu réactionnel. Le précipité qui se forme est séparé par filtration, lavé par 1500 cm3 de chlorure de méthylène. Les deux précipités réunis sont dissous par 81 de chlorure de méthylène. Un insoluble est séparé par filtration, puis le filtrat est concentré à sec. On obtient ainsi
83,6 g de trifluorométhyl-5 N-(chloro-7 naphtyridine-1,8 yl-2) phtalimide fondant à 265 C.
L'anhydride trifluorométhyl-4 phtalique peut être préparé de la manière suivante:
106,6 g d'acide trifluorométhyl-4 phtalique et 215 cm3 d'anhydride acétique sont chauffés pendant 30 mn à reflux. Après concentration sous pression réduite (30 mm de mercure) le résidu est agité avec 420 cm3 de cyclohexane. Après filtration et séchage,
on obtient 73,5 g d'anhydride trifluorométhyl-4 phtalique fondant
à54C.
L'acide trifluorométhyl-4 phtalique peut être préparé de la manière suivante:
102,3 g de cyano-2 trifluorométhyl-4 benzoate de méthyle,
108 g de soude en pastilles, 900 cm3 d'eau et 1900 cm3 de méthanol sont chauffés à reflux pendant 12 h. On décolore la solution par 0,6 g de noir animal. Après filtration, on ajoute
100 cm3 d'acide chlorhydrique (d= 1,19). On extrait par 2,25 1
d'éther éthylique. La couche organique est séchée sur 40 g de sul
fate de magnésium anhydre. Après filtration et concentration du
filtrat, on obtient 99,1 g d'acide trifluorométhyl-4 phtalique
fondant à 178 C.
Le cyano-2 trifluorométhyl-4 benzoate de méthyle peut être
préparé de la manière suivante:
144,6 g d'amino-2 trifluorométhyl-4 benzoate de méthyle sont
mis en suspension dans un mélange de 1,3 kg de glace,
730 cm3 d'eau et 171,5 cm3 d'acide chlorhydrique (d = 1,19). A la solution obtenue, on ajoute en une seule fois une solution de 49,9 g de nitrite de sodium dans 172 cm3 d'eau. On agite pendant 2V2 h à 0-1-C. Le mélange réactionnel est filtré puis ajouté en 1 h 20, goutte à goutte, à une solution maintenue à 4-5"C C de 226 g de sulfate de cuivre, 261 g de cyanure de potassium dans 1320 cm3 d'eau [(solution préparée selon Gabriel, Ber. , 52, 1089 (1919)]. Pendant l'addition du composé diazoïque, on maintient le pH à 6-7 par addition d'une solution de carbonate de sodium à 10%.
On poursuit l'agitation en laissant la température monter à 20 C. On extrait alors par 3 I d'éther. La couche étherée est lavée par 150 cm3 d'eau, puis est séchée sur 30 g de sulfate de magnésium anhydre. Après filtration et concentration, on obtient 94,9 g de cyano-2 trifluorométhyl-4 benzoate de méthyle fondant à52"C.
L'amino-2 trifluorométhyl-4 benzoate de méthyle peut être préparé de la manière suivante:
141,2 g d'acide amino-2 trifluorométhyl-4 benzoïque, 1,511 de méthanol et 506 cm3 d'éthérate de trifluorure de bore sont chauffés à reflux pendant 99 h. La splution obtenue est ajoutée à 350 g de carbonate de sodium dans 2,8 kg d'eau glacée. On agite pendant 15 mn, puis on extrait par 8 I d'éther éthylique. On lave la couche éthérée par 250 cm3 d'eau puis la sèche sur 30 g de sulfate de magnésium anhydre. Après filtration et concentration, on obtient 137 g d'amino-2 trifluorométhyl-4 benzoate de méthyle fondant à 64' C.
L'acide amino-2 trifluorométhyl-4 benzoïque peut être préparé selon Hauptschein et coll., J. Amer. Chem. Soc. , 76, 1051 (1954).
Exemple 14:
A une suspension de 3,8 g de (chloro-7 naphtyridine-1,8 yl-2)-2 hydroxy-3 trifluorométhyl-6 iso-indolinone-l dans 380 cm3 d'acétonitrile, on ajoute 10 cm3 de pyridine et 11,2 cm3 d'isocyanate de butyle. On chauffe au reflux puis on ajoute 0,5 cm3 de triéthylamine. On maintient le reflux pendant 50 mn jusqu'à dissolution totale. Après refroidissement, le précipité formé est séparé par filtration puis lavé par 30 cm3 d'eau. Après séchage, on obtient ainsi un premier jet de 2,8 g de n-butylaminocarbonyloxy-3 (chloro-7 naphtyridine-1,8 yl-2)-2 trifluorométhyl-6 iso-indolinone-l.
Les liqueurs mères sont concentrées à sec. Le résidu est repris par 30 cm3 d'eau. Le précipité formé est séparé par filtration, lavé par 20 cm3 d'acétonitrile puis recristallisé dans 40 cm3 d'acétone.
On obtient ainsi un deuxième jet de 0,6 g. Les deux jets sont réunis puis recristallisés dans 140 cm3 d'acétonitrile. On obtient ainsi 3 g de n-butylaminocarbonyloxy-3 (chloro-7 naphtyridine-1,8 yl-2)-2 trifluorométhyl-6 iso-indolinone-l fondant à 245 C.
Exemple 15:
A une suspension de 3,5 g de chloro-5 (chloro-7 naphtyridine-1,8 yl-2)-2 hydroxy-3 iso-indolinone-l dans 350 cm3 d'acétonitrile et 0,2 cm3 de triéthylamine chauffée à reflux, on ajoute en 15 mn 11,2 cm3 d'isocyanate de n-butyle. On ajoute ensuite 10 cm3 de pyridine et 5 cm3 de triéthylamine et on maintient le reflux pendant encore 40 mn. Après filtration à chaud puis refroidissement, le précipité formé est séparé par filtration puis recristallisé dans 250 cm3 d'acétonitrile. On obtient ainsi 3,3 g de n-butylaminocarbonyloxy-3 chloro-5 (chloro-7 naphtyridine-1,8 yl-2)-2 iso-indolinone-l fondant à 228-230'-C.
La (chloro-7 naphtyridine-1,8 yl-2)-2 hydroxy-3 chloro-5 isoindolinone-l peut être préparée de la manière suivante:
Préparation de l'anhydride chloro-4 phtalique (P.F. = 96 C) selon E.E. Ayling, J. Chem. Soc. , 1929, 253.
Préparation de l'amino-2 hydroxy-7 naphtyridine-1,8 (P.F. 300-305 'C) selon S. Carboni et coll., Ann. Chim.
(Roma) , 54, 883 (1964).
- Préparation de 7 g d'(hydroxy-7 naphtyridine-1,8 yl-2)-2 chloro-5 phtalimide (P.F. = 320 C) par action de 9,5 g d'amino-2 hydroxy-7 naphtyridine-1,8 sur 21,5 g d'anhydride chloro-4 phtalique dans 450 cm3 d'acide acétique pendant Ih à 116"C.
- Préparation de 6,4 g de (chloro-7 naphtyridine-1,8 yl-2)-2 chloro-5 phtalimide (P.F. = 280 C) par action de 70 cm3 d'oxychlorure de phosphore sur 7 g d'(hydroxy-7 naphtyridine-1,8 yl-2)-2 chloro-5 phtalimide en présence de 0,7 cm3 de diméthylformamide.
- Par action de 0,75 g de borohydrure de potassium sur 6,4 g de (chloro-7 naphtyridine-1,8 yl-2)-2 chloro-5 phtalimide dans 300 cm3 d'un mélange dioxanne/méthanol (50/50 en volumes), on obtient 5,2 g d'un mélange de (chloro-7 napthyridine-1,8 yl-2)-2 chloro-5 hydroxy-3 iso-indolinone-l et de (chloro-7 naphtyridine-1,8 yl-2)-2 chloro-6 hydroxy-3 iso-indolinone-l. On recristallise ce mélange une première fois dans 700 cm3 de dichioréthane, puis une seconde fois dans 315 cm3 du même solvant. On obtient ainsi 1,51 g de produit que l'on recristallise successivement dans 38 cm3 de bromoforme puis dans 104,5 cm3 d'un mélange dichloréthane/éthanol (91/9 en volumes).
On obtient ainsi 0,65 g de (chloro-7 naphtyridine-1,8 yl-2)-2 chloro-5 hydroxy-3 iso-indolinone-l.
Exemple 16:
A une suspension de 7,8 g de (chloro-7 naphtyridine-1,8 yl-2)-6 hydroxy-5 oxo-7 dihydro-6,7 5H-pyrrolo-[3,4-b]-pyrazine dans 156 cm3 d'acétonitrile anhydre, on ajoute 5 g d'isocyanate de n-butyle et le mélange est chauffé au reflux pendant 7 h. Le produit insoluble est séparé par filtration et il est lavé 2 fois avec 10 cm3 d'acétonitrile anhydre. Le produit obtenu est dissous dans 430 cm3 de chlorure de méthylène et la solution résultante est lavée, par décantation, successivement avec 85 cm3 de soude 0,1N et 85 cm3 d'eau. Après séchage, la phase organique est concentrée à sec sous pression réduite (20 mm de mercure).
Par recristallisation du résidu obtenu dans 230 cm3 d'acétonitrile, on obtient 5,2 g de n-butylaminocarbonyloxy-5 (chloro-7 naphtyridine-1,8 yl-2)-6 oxo-7 dihydro-6,7 5H-pyrrolo-[3,4-b]-pyrazine fondant Åa264'C.
Exemple 17:
Une suspension de 1 g de (chloro-7 naphtyridine-1,8 yl-2)-6 hydroxy-5 oxo-7 dihydro-6,7 5H-pyrrolo-[3,4-b]-pyridine dans 100 cm3 d'acétonitrile contenant 7,25 cm3 d'isocyanate de n-butyle et 0,5 cm3 de triéthylamine est chauffée au reflux pendant 3 h. On ajoute alors 2,9 cm3 d'isocyanate de n-butyle et 2 gouttes de triéthylamine et poursuit le chauffage au reflux pendant encore 30 mn. Après concentration à sec sous pression réduite (40 mm de mercure), le résidu est trituré avec 10 cm3 d'oxyde d'isopropyle. Le précipité est séparé par filtration puis il est recristallisé dans 41 cm3 d'acétonitrile. On obtient ainsi 0,8 g de n-butylaminocarbonyloxy-5 (chloro-7 naphtyridine-1,8 yl-2)-6 oxo-7 dihydro-6,7 5H-pyrrolo-[3,4-b]-pyridine fondant à215'C.
La (chloro-7 naphtyridine-1,8 yl-2)-6 hydroxy-5 oxo-7 dihydro-6,7 5H-pyrrolo-[3,4-b]-pyridine de départ peut être préparée de la façon suivante:
Préparation de 31,6 g d'(hydroxy-7 naphtyridine-1,8 yl-2)-2 quinoléimide (P.F. = 364"C) à partir de 24,2 g d'amino-2 hydroxy-7 naphtyridine-1,8, 45 g d'anhydride quinoléique dans 120 cm3 d'acide acétique et 45 cm3 d'anhydride acétique à 130-135 C pendant 1 h.
- Préparation de 11,4 g de (chloro-7 naphtyridine-1,8 yl-2)-2 quinoléimide (P.F. = 278" C) à partir de 14 g d'(hydroxy-7 naphtyridine-1,8 yl-2)-2 quinoléimide dans 80 cm3 d'oxychlorure de phosphore et 2 cm3 de diméthylformamide pendant I h à95-97"C.
- La réduction de 9,8 g de (chloro-7 naphtyridine-1,8 yl-2)-2 quinoléimide par 1,28 g de borohydrure de potassium dans un mélange dioxanne/méthanol 50/50 en volumes) à une température de 10-15"C fournit 7,4 g d'un produit qui est chromatographié sur 750 g d'alumine contenus dans une colonne de 6 cm de diamètre. On élue par du chloroforme en récupérant des fractions de 700 cm3. Les 5 premières fractions fournissent, après évaporation, 1,2 g de (chloro-7 naphtyridine-1,8 yl-2)-6 hydroxy-7 oxo-5 dihydro-6,7 5H-pyrrolo-[3,4-b]-pyridine fondant à 272"C.
La fraction suivante fournit 0,9 g d'un produit constitué par un mélange de (chloro-7 naphtyridine-1,8 yl-2)-6 hydroxy-7 oxo-5 dihydro-6,7 5H-pyrrolo-[3,4-b]-pyridine et de (chloro-7 naphtyridine-1,8 yl-2)-6 hydroxy-5 oxo-7 dihydro-6,7 5H-pyrrolo [3,4-b]-pyridine et les 5 dernières fractions fournissent, après évaporation, 3,3 g de (chloro-7 naphtyridine-1,8 yl-2)-6 hydroxy-5 oxo-7 dihydro-6,7 SH-pyrrolo-[3,4-b]-pyridine fondant à une température supérieure à 300 C.
Exemple 18:
Une suspension de 1 g de (chloro-7 naphtyridine-1,8 yl-2)-6 hydroxy-7 oxo-5 dihydro-6,7 SH-pyrrolo-[3,4-b]-pyridine dans 100 cm3 d'acétonitrile contenant 7,25 cm3 d'isocyanate de n-butyle et 0,5 cm3 de triéthylamine est chauffée à reflux pendant 11/2 h. On ajoute alors 7,25 cm3 d'isocyanate de n-butyle et 0,5 cm3 de triéthylamine et on poursuit le chauffage au reflux pendant encore 3 h. La solution est filtrée puis le filtrat est concentré sous pression réduite (40 mm de mercure). Le résidu obtenu est trituré avec 20 cm3 d'oxyde d'isopropyle. Le solide est séparé par filtration puis il est recristallisé dans 35 cm3 d'acétonitrile. On obtient ainsi 0,96 g de n-butylaminocarbonyloxy-7 (chloro-7 naphtyridine-1,8 yl-2)-6 oxo-5 dihydro-6,7 5H-pyrrolo [3,4-b]-pyridine fondant à 215 C.
Exemple 19:
A une suspension de 3,12 g de (chloro-7 naphtyridine-1,8 yl-2)-6 hydroxy-5 oxo-7 dihydro-6,7 5H-pyrrolo-[3,4-b]-pyrazine dans 60 cm3 d'acétonitrile anhydre et en présence de 1 cm3 de triéthylamine on ajoute 1,38 g d'isocyanate de cyclohexyle et le mélange réactionnel est chauffé à reflux pendant 13 h. Après refroidissement, le produit insoluble est séparé par filtration, lavé successivement 2 fois avec 10 cm3 d'acétonitrile et 2 fois avec 20 cm3 d'oxyde d'isopropyle.
Il est ensuite dissous dans 300 cm3 de chlorure de méthylène et la solution obtenue est agitée pendant 15 mn avec 50 cm3 de soude 1N. La couche organique est ensuite séparée par décantation, lavée 2 fois avec 50 cm3 d'eau, séchée sur sulfate de sodium anhydre en présence de noir décolorant, filtrée puis évaporée à sec sous pression réduite. Le résidu est recristallisé dans 95 cm3 d'acétonitrile et le produit obtenu est chauffé pendant 10 mn avec 65 cm3 d'éthanol à reflux. Le produit insoluble est alors séparé de la solution bouillante par filtration puis lavé 2 fois avec 10 cm3 d'éthanol bouillant. Après séchage on obtient 1,8 g de (chloro-7 naphtyridine-1,8 yl-2)-6 cyclohexylaminocarbonyloxy-5 oxo-7 dihydro-6,7 5H-pyrrolo-[3,4-b]pyrazine fondant à 264 C.
Exemple 20:
A une suspension de 3,36 g de (chloro-7 naphtyridine-1,8 yl-2)-6 hydroxy-5 oxo-7 tétrahydro-2,3,6,7 SH-oxathiinno-[1,4]- [2,3-c]-pyrrole dans 67 cm3 d'acétonitrile, on ajoute 2 g d'isocyanate de n-butyle. Le mélange réactionnel est ensuite chauffé à une température voisine de 80 C pendant 6 h. Après refroidissement, le produit insoluble est séparé par filtration puis lavé avec 2 fois 10 cm3 d'acétonitrile. Après recristallisation dans 60 cm3 d'acétonitrile, on obtient 3,1 g de n-butylaminocarbonyloxy-5 (chloro-7 naphtyridine-1,8 yl-2)-6 oxo-7 tétrahydro-2,3,6,7 5H-oxathiinno-[1,4]-[2,3-c]-pyrrole fondant à 262 C.
Le (chloro-7 naphtyridine-1,8 yl-2)-6 hydroxy-5 oxo-7 tétrahydro-2,3,6,7 5H-oxathiinno-[1,4]-[2,3-c]-pyrrole peut être préparé par action de 0,54 g de borohydrure de potassium sur 3,59 g de (chloro-7 naphtyridine-1,8 yl-2)-6 dioxo-5,7 tétrahydro-2,3,6,7 5H-oxathiinno-[l,4]-[2,3-c]-pyrrole dans 30 cm3 de méthanol, à une température voisine de 30 C. On obtient ainsi 3,06 g de (chloro-7 naphtyridine-1,8 yl-2)-6 hydroxy-5 oxo-7 tétrahydro2,3,6,7 5H-oxathiinno-[l,4]-[2,3-c]-pyrrole fondant à 277 C.
Le (chloro-7 naphtyridine-1,8 yl-2)-6 dioxo-5,7 tétrahydro2,3,6,7 5H-oxathiinno-[l,4]-[2,3-c]-pyrrole peut être préparé en chauffant à une température voisine de 60 C une solution de 3,44 g d'anhydride de l'acide dihydro-5,6 oxathiinne-1,4 dicarboxy lique-2,3 avec 2,86 g de N-hydroxysuccinimide dans 100 cm3 de diméthylformamide anhydre. Après 18 h de chauffage, on ajoute au mélange réactionnel 3,6 g d'amino-2 chloro-7 naphtyri dine-l,8 et 8 g de dicyclohexylcarbodiimide. Le mélange réactionnel est ensuite chauffé à une température voisine de 75 C pendant 24 h. Après refroidissement, on ajoute 1 cm3 d'eau au mélange réactionnel, puis le produit insoluble est séparé par filtration, puis lavé avec 200 cm3 de chlorure de méthylène.
Après séchage, on obtient 4,4 g de (chloro-7 naphtyridine-1,8 yl-2)-6 dioxo-5,7 tétrahydro-2,3,6,7 5 H-oxathiinno-[1,4]-[2,3-c]-pyrrole fondant à 264' C.
L'anhydride de l'acide dihydro-5,6 oxathiinne-1,4 dicarboxylique-2,3 peut être préparé selon la méthode décrite par P. ten
Haken, J. Het. Chem. , 7, 1211 (1970).
En procédant comme décrit aux exemples 1 à 20, à partir des matières premières correspondantes, on peut préparer: Exemple 21:
(Chloro-7 naphtyridine-1,8 yl-2)-2 méthylaminocarbonyloxy-3 iso-indolinone-l fondant à 260'' C.
Exettiple 22:
(Chloro-7 naphtyridine-1,8 yl-2)-2 pipéridinocarbonyloxy-3 iso-indolinone-l fondant à 223'C.
Exemple 23:
(Chloro-7 naphtyridine- 1,8 yl-2)-2 éthylaminocarbonyloxy-3 iso-indolinone-l fondant à 212-215 C.
Exemple 24:
(Chloro-7 naphtyridine-1,8 yl-2)-2 propylaminocarbonyloxy-3 iso-indolinone-l fondant à 208-209" C.
Exemple 25:
(Chloro-7 naphtyridine- 1,8 yl-2)-2 sec-butylaminocarbonyloxy-3 iso-indolinone-7 fondant à 220-222 C.
Exemple 26:
(Chloro-7 naphtyridine- 1,8 yl-2)-2 pentylamînocarbonyloxy-3 iso-indolinone-l fondant à 150-151 C.
Exemple 27:
(Chloro-7 naphtyridine-1,8 yl-2)-2 cyclopropylaminocarbonyloxy-3 iso-indolinone-l fondant à 220 C.
Esenlple 28:
(Chloro-7 naphtyridine-1,8 yl-2)-2 cyclohexylaminocarbonyloxy-3 iso-indolinone-l fondant à 216"C.
Exemple 29:
(Chloro-7 naphtyridine-1,8 yl-2)-2 cyclopentylaminocarbonyloxy-3 iso-indolinone-l fondant à 238 C.
Exemple 30:
Allylaminocarbonyloxy-3 (chloro-7 naphtyridine-1,8 yl-2)-2 iso-indolinone-l fondant à 202"C Exemple 31:
(Chloro-7 naphtyridine-1,8 yl-2)-2 (méthoxy-2 éthyl)aminocarbonyloxy-3 iso-indolinone-l fondant à 172 C.
Exemple 32:
(Chloro-7 naphtyridine-1,8 yl-2)-2 n-hexylaminocarbonyloxy-3 iso-indolinone-l fondant à 145-146 C.
Exemple 33:
(Chloro-7 naphtyridine-1,8 yl-2)-2 isobutylaminocarbonyloxy-3 iso-indolinone-l fondant à 200-202-C.
Exemple 34:
Benzylaminocarbonyloxy-3 (chloro-7 naphtyridine-1,8 yl-2)-2 iso-indolinone-l fondant à 180 C.
Exemple 35:
(Chloro-7 naphtyridine-1,8 yl-2)-6 oxo-7 pipéridinocarbonyloxy-5 dihydro-6,7 5H-pyrrolo-[3,4-b]-pyrazine fondant à 249 C.