**ATTENTION** debut du champ DESC peut contenir fin de CLMS **.
REVENDICATION
Procédé de préparation d'un composé hétérocyclique de formule générale:
EMI1.1
dans laquelle: les symboles Ri et R2 forment avec le noyau pyrroline un noyau isoindoline, dihydro-6,7 5H-pyrrolo [3,4-b] pyrazine, tétrahydro-2,3,6,7 5H-oxathiinno [1,4] [2,3-c] pyrrole ou tétrahydro-2,3,6,7 SH-dithiinno [1,41 [2,3-c] pyrrole,
Het représente un radical pyridyl-2, quinolyl-2 ou napthyridine-1,8 yl-2 éventuellement substitué par 1 à 3 atomes ou radicaux, identiques ou différents, choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alcoyles contenant 1 à 4 atomes de carbone en chaîne droite ou ramifiée,
alcoyloxyles dont la partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone en chaîne droite ou ramifiée ou cyano,
Z représente un atome d'oxygène ou de soufre,
R représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone en chaîne droite ou ramifiée (éventuellement substitué par 1 à 3 atomes d'halogène), alcényle contenant 2 à 4 atomes de carbone, alcynyle contenant 2 à 4 atomes de carbone, cycloalcoyle contenant 3 à 6 atomes de carbone, alcoyloxyle dont la partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone en chaîne droite ou ramifiée, phényle (éventuellement substitué par 1 à 3 atomes ou radicaux, identiques ou différents, choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alcoyles contenant 1 à 4 atomes de carbone en chaîne droite ou ramifiée, alcoyloxyles dont la partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone en chaîne droite ou ramifiée,
nitro ou trifluorométhyle), phénylalcoyle dont la partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone en chaîne droite ou ramifiée et dont le noyau phényle est éventuellement substitué comme indiqué précédemment, phénylalcényle dont la partie alcényle contient 2 à 4 atomes de carbone et dont le noyau phényle est éventuellement substitué comme indiqué précédemment ou hétérocyclique à 5 ou 6 chaînons contenant 1 ou 2 hétéroatomes choisis parmi les atomes d'azote, d'oxygène ou de soufre et, lorsque les symboles Ri et R2 forment ensemble avec le noyau pyrroline un noyau isoindoline, ce dernier est éventuellement substitué par 1 à 4 atomes ou radicaux, identiques ou différents, choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alcoyles contenant 1 à 4 atomes de carbone en chaîne droite ou ramifiée,
alcoyloxyles dont la partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone en chaîne droite ou ramifiée, nitro et trifluorométhyle, caractérisé en ce qu'on fait réagir une chlorocarbonylpipérazine de formule générale:
EMI1.2
sur un produit de formule générale:
EMI1.3
dans lesquels Z, R, Ri, R2 et Het ont les définitions correspondantes.
La présente invention concerne un procédé de préparation de nouveaux composés hétérocycliques de formule générale:
EMI1.4
dans laquelle: les symboles Ri et R2, forment avec le noyau pyrroline un noyau isoindoline, dihydro-6,7 SH-pyrrolo [3,4-b] pyrazine, tétrahydro-2,3,6,7 SH-oxathiinno [1,4] [2,3-c] pyrrole ou tétrahydro-2,3,6,7 SH-dithiinno [1,4] [2,3-c] pyrrole,
Het représente un radical pyridyl-2, quinolyl-2 ou nyphtyridine-1,8 yl-2 éventuellement substitués par 1 à 3 atomes ou radicaux, identiques ou différents, choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alcoyles contenant 1 à 4 atomes de carbone en chaîne droite ou ramifiée,
alcoyloxyles dont la partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone en chaîne droite ou ramifiée ou cyano,
Z représente un atome d'oxygène ou de soufre,
R représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone en chaîne droite ou ramifiée (éventuellement substitué par 1 à 3 atomes d'halogène), alcényle contenant 2 à 4 atomes de carbone, alcynyle contenant 2 à 4 atomes de carbone, cycloalcoyle contenant 3 à 6 atomes de carbone, alcoyloxyle dont la partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone en chaîne droite ou ramifiée, phényle (éventuellement substitué par 1 à 3 atomes ou radicaux, identiques ou différents, choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alcoyles contenant 1 à 4 atomes de carbone en châine droite ou ramifiée, alcoyloxyle dont la partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone en chaîne droite ou ramifiée,
nitro ou trifluorométhyle), phénylalcoyle dont la partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone en chaîne droite ou ramifiée et dont le noyau phényle est éventuellement substitué comme indiqué précédemment, phénylalcényle dont la partie alcényle contient 2 à 4 atomes de carbone et dont le noyau phényle est éventuellement substitué comme indiqué précédemment ou hétérocyclyle à S ou 6 chaînons contenant 1 ou 2 hétéroatomes choisis parmi les atomes d'azote, d'oxygène ou de soufre et, lorsque les symboles Ri et R2 forment ensemble avec le noyau pyrroline un noyau isoindoline, ce dernier est éventuellement substitué par 1 à 4 atomes ou radicaux, identiques ou diffé
rents, choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alcoyles contenant 1 à 4 atomes de carbone en chaîne droite ou ramifiée, alcoyloxyles dont la partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone en chaîne droite ou ramifiée, nitro et trifluorométhyle.
On connaît déjà des composés analogues décrits dans les brevets suisses 589 092, 590 867,592 662 et 592 663; il s'agit de dérivés dithiinnopyrrole et de l'isoîndoline comportant dans leur molécule une pipérazine substituée en position -4 par des radicaux autres que acyles.
Selon l'invention, les produits de formule générale (I) sont préparés par action d'une chlorocarbonylpipérazine de formule générale:
EMI2.1
dans laquelle R et Z sont définis comme précédemment, sur un produit de formule générale:
EMI2.2
dans laquelle les symboles Ri, R2 et Het sont définis comme précédemment.
De préférence, on fait réagir un produit de formule générale (II) sur un sel alcalin éventuellement préparé in situ, d'un produit de formule générale (III), en opérant dans un solvant organique anhydre tel que le diméthylformamide ou le tétrahydrofuranne à une température inférieure à 600C.
Le produit de formule générale (III) peut être obtenu par réduction partielle d'une imide de formule générale:
EMI2.3
dans laquelle les symboles Ri, R2 et Het sont définis comme précédemment.
Généralement la réaction s'effectue au moyen d'un borohydrure alcalin en opérant en solution organique ou hydroorganique, par exemple dans un mélange dioxanne-eau, dioxanneméthanol, méthanol-eau, éthanol-eau ou tétrahydrofuranneméthanol.
La réduction partielle d'un produit de formule générale (IV) dans laquelle les symboles Ri et R2 forment ensemble avec le noyau pyrroline un noyau isoindoline qui est substitué comme indiqué précédemment peut conduire à des produits isomères, qui peuvent être séparés par des méthodes physico-chimiques telles que la cristallisation fractionnée ou la chromatographie.
L'imide de formule générale (IV) peut être obtenue par action d'une amine de formule générale:
HN-Het (V) dans laquelle Het est défini comme précédemment, sur un anhydride de formule générale:
EMI2.4
dans laquelle les symboles Ri et R sont définis comme précédemment en passant intermédiairement par un produit de formule générale:
EMI2.5
dans laquelle les symboles Ri, R2 et Het sont définis comme précédemment.
Généralement la réaction de l'amine de formule générale (V) sur l'anhydride de formule générale (VI) s'effectue par chauffage dans un solvant organique tel que l'éthanol, l'acide acétique, le diméthylformamide, l'acétonitrile, l'oxyde de phényle ou dans le diméthylformamide en présence de dicyclohexylcarbodiimide et de N-hydroxysuccinimide.
Généralement la cyclisation du produit de formule générale (VII) en produit de formule générale (IV) peut être effectuée soit par chauffage avec de l'anhydride acétique ou avec du chlorure d'acétyle dans l'acide acétique ou l'anhydride acétique, soit par action d'un agent de condensation tel que le dicyclohexylcarbodiimide dans le diméthylformamide à une température voisine de 20cl, soit par action du chlorure de thionyle ou par chauffage.
L'anhydride de l'acide pyrazinedicarboxylique-2,3 peut être préparé selon la méthode décrite par S. Gabriel et A. Sonn,
Chem. Bern., 40, 4850 (1907), celui de l'acide dihydro-5,6 oxathiinne-1,4 dicarboxylique-2,3 selon la méthode de P. ten
Haken, J. Het. Chem., 7, 1211 (1970) et celui de l'acide dihydro-5,6 dithiinne-1,4 dicarboxylique-2,3 selon la méthode de H. R. Schweizer, Helv. Chim. Acta 52, 2229 (1969).
Les produits de formule générale (III) dans laquelle les symboles Ri et R2 forment avec le noyau pyrroline un noyau isoindoline qui est substitué comme indiqué précédemment peuvent aussi être préparés selon l'une des méthodes suivantes:
a) lorsque le substituant représente un atome d'halogène ou un radical alcoyloxyle contenant 1 à 4 atomes de carbone ou nitro, par action d'une amine de formule générale (V) sur un halogénure de l'acide o.toluique substitué par un atome d'halogène ou un radical alcoyloxyle contenant 1 à 4 atomes de carbone ou nitro pour obtenir un produit de formule générale:
:
EMI2.6
dans laquelle Het est défini comme précédemment et le noyau phényle est substitué comme ci-dessus, qui est cyclisé soit au moyen de N-bromosuccinimide en présence d'azodiisobutyro nitrile soit par l'intermédiaire d'un gem-diester en milieu hydroorganique, soit par l'intermédiaire d'un dérivé dichlorométhylé,
b) lorsque le substituant représente un radical nitro, par nitration d'un produit de formule générale (III) dans laquelle le noyau phényle n'est pas substitué,
c) lorsque le substituant représente un atome d'halogène, par substitution du radical nitro d'un produit de formule générale (III) par un atome d'halogène par l'intermédiaire d'un sel de diazonium.
Les nouveaux produits de formule générale (I) peuvent être éventuellement purifiés par des méthodes physiques telles que la cristallisation ou la chromatographie.
Les nouveaux produits selon l'invention présentent des propriétés pharmacologiques intéressantes. Ils se sont montrés particulièrement actifs comme tranquillisants, anticonvulsivants, décontracturants et hypnogènes.
Chez l'animal (souris), ils se sont montrés actifs à des doses comprises entre 0,1 et 100 mg/kg p.o. en particulier dans les tests suivants:
- bataille électrique selon une technique voisine de celle de
Tedeschi et coll., J. Pharmacol., 125, 28 (1959)
- convulsions au pentétrazol selon une technique voisine de celle de Everett et Richards, J. Pharmacol., 81, 402 (1944)
- électrochoc supramaximal selon la technique de Swinyard et coll., J. Pharmacol., 106, 319 (1952) et
- activité locomotrice selon la technique de Courvoisier (Congrès des Médecins Aliénistes et Neurologistes - Tours 8-12 juin (1959) et Julou (Bulletin de la Société de Pharmacie de Lille, no 2, janvier 1967, page 7).
Par ailleurs, ils ne présentent qu'une faible toxicité et leur dose létale 50% (DLso) est généralement supérieure à 300 mg/ kg. p.o. chez la souris.
D'un intérêt tout particulier sont les produits de formule générale (I) dans laquelle Ri et R2 forment ensemble avec le noyau pyrroline un noyau isoindoline, dihydro-6,7 SH-pyrrolo [3,4-b] pyrazine, tétrahydro-2,3,6,7 SH-oxathiinno [1,4] [2,3c] pyrrole ou tétrahydro-2,3,6,7 SH-dithiinno [1,4] [2,3-c] pyrrole, Het représente un radical pyridyl-2, quinolyl-2 ou naphtyridine-1,8 yl-2 substitué par un atome d'halogène, Z représente un atome d'oxygène ou de soufre et R représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone en chaîne droite ou ramifiée éventuellement substitué par 3 atomes d'halogène, alcényle contenant 2 à 4 atomes de carbone, alcynyle contenant 2 à 4 atomes de carbone ou alcoyloxyle contenant 1 à 4 atomes de carbone.
Plus spécialement intéressants sont les produits de formule générale (I) dans laquelle:
Ri et R2 forment avec le noyau pyrroline un noyau isoindoline,
Het représente un radical naphtyridine-1,8 yl-2 substitué par un atome de chlore,
Z représente un atome d'oxygène ou de soufre et
R représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle
contenant 1 à 4 atomes de carbone, alcoyloxyle contenant 1 à 4 atomes de carbone, alcényle contenant 2 à 4 atomes de carbone ou trifluorméthyle.
Parmi des produits on peut citer notamment:
(acryloyl-4-pipérazinyl-1) carbonyloxy-3 (chloro
7 naphtyridine-1,8 yl-2)-2 isoindolinone-1;
(chloro-7 naphtyridine-1,8 yl-2)-2 (méthacryloyl4-pipérazinyl-1) carbonyloxy-3 isoindolinone-1;
(chloro-7 naphtyridine-1,8 yl-2)-2 (propionyl4-pipérazinyl-1) carbonyloxy-3 isoindolinone-1;
(chloro-7 naphtyridine-1,8 yl-2)-2 (trifluoroacétyl4-pipérazinyl-1) carbonyloxy-3- isoindolinone-1; (butyryl-4 pipérazinyl- 1) carbonyloxy-3 (chloro7 naphtyridine-1 8 yl-2)-2 isoindolinone-1; (chloro-7 naphtyridine-1,8 yl-2)-2 (formyl-4-pipérazinyl-1) carbonyloxy-3 isoindolinone-1; (chloro-7 naphtyridine-1,8 yl-2)-2 (thioformyl4 pipérazinyl- 1) carbonyloxy-3 isoindolinone;
; (chloro-7 naphtyridine-1,8 yl-2)-2 (éthoxycarbonyl4 pipérazinyl-1) carbonyloxy-3 isoindolinone-1 et (chloro-7 naphtyridine-1,8 yl-2)-2 [(méthyl-3 butène2 oyl)-4 pipérazinyl-1] carbonyloxy-3 isoindolinone-1.
Les exemples suivants, donnés à titre non limitatif, montrent comment l'invention peut être mise en pratique.
Exemple 1
A une suspension de 0,20 g d'hydrure de sodium dans 10 cm3 de diméthylformamide anhydre, on ajoute, à 0OC, 2,5 g de (chloro-7 naphtyridine-1,8 yl-2)-6 hydroxy-5 oxo-7 tétrahydro-2,3,6,7 SH-dithiinno [1,4] [2,3-c] pyrrole. Le mélange réactionnel est agité pendant 1 heure à 20C, puis on ajoute 2,85 g d'acétyl-1 chloroformyl-4 pipérazine en solution dans 20 cm3 de dimétylformamide anhydre. Après 18 heures à 20C, le mélange réactionnel est dilué par 100 cml d'eau distillée. Le précipité formé est séparé par filtration, lavé par 10 cm3 d'eau distillée et séché à l'air.
Le produit obtenu (3,5 g) est dissous dans 50 cm3 de chloroforme, la solution est filtrée sur 50,0 g de gel de silice contenus dans une colonne de 4,1 cm de diamètre. On élue par 400 cm3 d'un mélange chloroformeméthanol (98-2 en volumes), cet éluat est éliminé. On continue l'éluvion avec 400 cml du même mélange. Cet éluat est évaporé à sec sous pression réduite (20 mm de mercure).
Le produit chromatographié est purifié par recristallisation dans 20 cm3 d'un mélange diméthylformamide-éthanol (50-50 en volumes). On obtient 1,40 g d'(acétyl-4 pipérazinyl-1) carbonyloxy-5 (chloro-7 naphtyridine-1,8 yl-2)-6 oxo-7 tétrahydro-2,3,6,7 SH-dithiinno [1,4] [2,3-c] pyrrole fondant à 217"C.
L'acétyl-1 chloroformyl-4 pipérazine peut être préparée par action de 9,9 g de phosgène sur 25,6 g d'acétyl-1 pipérazine dans 75 cm3 de toluène anhydre pendant 1 heure à 2C. Le chlorhydrate d'acétyl-1 pipérazine formé au cours de la réaction est séparé par filtration, lavé par 50 cm3 de toluène. Le filtrat toluénique est évaporé à sec sous pression réduite (20 mm de mercure). On obtient 14,0 g d'acétyl-1 chloroformyl-4 pipérazine sous forme d'une huile.
En opérant de la même manière à partir des réactifs convenables in prépare: ex. 2 - (acryloyl-4 pipérazinyl- 1 )carbonyloxy-3 (chloro-7 naphtyridine-1,8 y-2)-2 isoindolinone-1 fondant à 1880C ex. 3 - (acétyl-4 pipérazinyl-1) carbonyloxy-3 (chloro-7 naphtyridine-1 ,8-yl-2)-2 isoindolinone-1 fondant à 224OC ex. 4 - (benzoyl-4 pipérazinyl-1) carbonyloxy-3 (chloro-7 napthyridine-1,8 yl-2)-2 isoindolinone-1 fondant à 216 C ex. 5 - (chloro-7 naphtyridine-1,8 yl-2)-2 (cyclopropylcarbonyl-4 pipérazinyl- 1) carbonyloxy-3 isoindolinone-1 fondant à 2520C ex. 6 - (chloro-7 naphtyridine-1,8 yl-2)-2 (éthoxycarbonyl-4 pipérazinyl- 1) carbonyloxy-3 isoindolinone-1 fondant à 2110C ex.
7 - (acétyl-4 pipérazinyl-l) carbonyloxy-5 (chloro-7 naphtyridine-1,8 yl-2)-6 oxo-7 dihydro-6,7 5H-pyrrolo [3,4-b] pyrazine fondant à 2700C ex. 8 - (acryloyl-4 pipérazinyl-1) carbonyloxy-5 (chloro-7 naphtyridine-1,8 yl-2)-6 oxo-7 dihydro-6,7 5H-pyrrolo [3,4-b] pyrazine hydratée fondant à 224"C ex. 9 - (acryloyl-4 pipérazinyl-l)carbonyloxy-5 (chloro-5 pyridyl-2)-6 oxo-7 dihydro-6,7 SH-pyrrolo [3,4-b] pyrazine hydratée fondant vers 202-2040C ex.
10 - (acryloyl-4 pipérazinyl-1) carbonyloxy-5 (chloro-7 quinolyl-2)-6 dihydro-6,7 SH-pyrrolo [3,4-b] pyrazine fondant à 2260C, après transformation vers 1506C ex. 1 1 - (acétyl-4 pipérazinyl-1) carbonyloxy-5 (méthyl-5 pyridyl-2)-6 oxo-7 dihydro-6,7 SH-pyrrolo [3,4-b] pyrazine fondant à 200OC ex. 12 - (benzoyl-4 pipérazinyl-1) carbonyloxy-5 (méthyl-5 pyridyl-2)-6 oxo-7 dihydro-6,7 SH-pyrrolo [3,4-b] pyrazine fondant -a 1940C ex. 13 - (acryloyl-4 pipérazinyl-1) carbonyloxy-5 (méthyl-5 pyridyl-2)-6 oxo-7 dihydro-6,7 5H-pyrrolo [3,4-b] pyrazine fondant à 2210C ex. 14 - (acétyl-4 pipérazinyl-1) carbonyloxy-5 (chloro-7 quinolyl-2)-6 oxo-7 dihydro-6,7 5H-pyrrolo [3,4-b] pyrazine fondant à 2700C ex.
15 - (chloro-7 napthyridine-1,8 yl-2)-2 (formyl-4 pipérazinyl- 1) carbonyloxy-3 isoindolinone-1 fondant à 2600C ex. 16 - (chloro-7 naphtyridine-1,8 yl-2)-2 (propionyl-4 pipérazinyl- 1) carbonyloxy-3 isoindolinone-1 fondant à 2210C ex. 17 - (butyryl-4 pipérazinyl-1) carbonyloxy-3 (chloro-7 naphtyridine-1,8 yl-2)-2 isoindolinone-1 fondant à 2020C ex. 18 - (isobutyryl-4 pipérazinyl-1) carbonyloxy-3 (chloro-7 naphtyridine-1,8 yl-2)-2 isoindolinone-1 fondant à 2540C ex. 19 - (chloro-7 naphtyridine-1,8 yl-2)-2 (cyclohexylcarbonyl-4 pipérazinyl- 1) carbonyloxy-3 isoindolinone-1 fondant à 2400C ex.
20 - (chloroacétyl-4 pipérazinyl-1) carbonyloxy-3 (chloro-7 naphtyridine-1,8 yl-2)-2 isoindolinone-1 fondant à 222-2240C ex. 21 - (chloro-7 naphtyridine-1,8 yl-2)-2 (trifluoroacétyl-4 pipérazinyl- 1) carbonyloxy-3 isoindolinone-1 fondant à 2180C ex. 22 - (chloro-7 naphtyridine-1,8 yl-2)-2 (isonicotinoyl-4 pipérazinyl- 1) carbonyloxy-3 isoindolinone-1 fondant à 1850C ex. 23 - (chloro-7 naphtyridine-1,8 yl-2)-2 (crotonoyl-4 pipérazinyl- 1) carbonyloxy-3 isoindolinone-1 fondant à 220-2220C ex. 24 - (chloro-7 naphtyridine-1,8 yl-2)-2 (méthacryloyl-4 pipérazinyl- 1) carbonyloxy-3 isoindolinone-1 fondant à 165 C puis 200OC ex.
25 - (chloro-7 naphtyridine-1,8 yl-2)-2 (tertiobutoxycarbonyl-4 pipérazinyl-1)carbonyloxy-3 isoindolinone-1 fondant à 195"C ex. 26 - (chloro-7 naphtyridine-1,8 yl-2)-2 (propioloyl-4 pipérazinyl- 1) carbonyloxy-3 isoindolinone-1 fondant à 265oC ex. 27 - (chloro-7 naphtyridine-1,8 yl-2)-2 [(méthyl-3 butène-2 oyl)-4 pipérazinyl-1) carbonyloxy-3 isoindolinone-1 fondant à 205oC ex. 28 - (acryloyl-4 pipérazinyl-1) carbonyloxy-3 chloro-6 (chloro-7 naphtyridine-1,8 yl-2)-2 isoindolinone-1 fondant à 272"C ex. 29 - chloro-6 (chloro-7 naphtyridine-1,8 yl-2)-2 (méthacryloyl-4 pipérazinyl- 1) carbonyloxy-3 isoindolinone-1 fondant à 211oC ex.
30 - (chloro-7 naphtyridine-1,8 yl-2)-2 (thioformyl-4 piperazinyl-1) carbonyloxy-3 isoindolinone-1 fondant à 295OC avec décomposition ex. 3 1 - (chloro-5 pyrridyl-2)-2 (éthoxycarbonyl-4 pipérazinyl-l) carbonyloxy-3 isoindolinone-1 fondant à 1600C ex. 32 - (chloro-7 naphtyridine-1,8 yl-2)-6 oxo-7 (propionyl-4 pipérazinyl-1) carbonyloxy-5 tétrahydro-2,3,6,7 5H-oxathiinno [1,4] [2,3-c] pyrrole fondant à 2400C ex. 33 - (chloro-7 naphtyridine-1,8 yl-2)-6 oxo-7 Propiolyl-4 pipérazinyl-1) carbonyloxy-5 tétrahydro-2,3,6,7 SH-oxathiinno [l,4] [2,3-c] pyrrole fondant à 3020C avec décomposition ex.
34 - (acryloyl-4 pipérazinyl-1) carbonyloxy-5 (chloro-7 naphtyridine-1,8 yl-2)-6 oxo-7 tétrahydro-2,3,6,7 5H-oxathiinno [1,4] [2,3-c] pyrrole fondant à 2870C avec décomposition ex. 35 - (chloro-7 naphtyridine-1,8 yl-2)-6 (formyl-4 pipérazinyl-1) carbonyloxy-5 oxo-7 tétrahydro-2,3,6,7 5H-oxathiinno [1,4] [2,3-c] pyrrole fondant à 305OC ex. 36 - (chloro-7 naphtyridine-1,8 yl-2)-6 (éthoxycarbonyl-4 pipérazinyl-1) carbonyloxy-5 oxo-7 tétrahydro-2,3,6,7 SH-oxathiinno [1,4] [2,3-c] pyrrole fondant à 2750C ex. 37 - (butyryl-4 pipérazinyl-1) carbonyloxy-5 (chloro-7 naphtyridine-1,8 yl-2)-6 oxo-7 tétrahydro-2,3,6,7 5H-dithiinno [1,4] [2,3-c] pyrrole fondant à 2480C ex.
38 - (chloro-7 naphtyridine-1,8 yl-2)-6 (méthacryloyl-4 pipérazinyl-1) carbonyloxy-5 oxo-7 tétrahydro-2,3,6,7 5H-dithiinno [1,4] [2,3-c] pyrrole fondant à 240OC ex. 39 - (acryloyl-4- pipérazinyl-1) carbonyloxy-5 (chloro-7 naphtyridine-1,8 yl-2)-6 oxo-7 tétrahydro-2,3,6,7 SH-dithiinno [1,4] [2,3-c] pyrrole fondant à 250C
Exemple 40
A une suspension de 7,0 g de (chloro-7 naphtyridine-1,8 yl2)-6 hydroxy-5 oxo-7 tétrahydro-2,3,6,7 5Hdithiinno[1,4][2,3-c]pyrrole et de 8,9 g de chlorocarbonyl-1 propionyl-4 pipérazine dans 70 cm3 de chlorure de méthylène anhydre et 35 cm3 de pyridine anhydre, on ajoute à 10oC, 2,8 cm3 de triéthylamine. Le mélange réactionnel est agité à 200C pendant 2 heures, puis dilué par 150 cm3 de chlorure de méthylène.
La phase organique est lavée 5 fois par 300 cm3 au total d'eau distillée, séchée sur du sulfate de magnésium anhydre et évaporée. Le produit obtenu (11,0 g) est lavé par 25 cm3 d'éthanol puis dissous dans 300 cm3 de diméthylformamide à 100oC. On ajoute 15 cm3 d'éthanol. Après 1 heure de refroidissement à 20C, les cristaux apparus sont séparés par filtration, lavés 2 fois par 10 cm3 au total d'éthanol glacé et séchés sous pression réduite (0,2 mm de mercure). On obtient ainsi 7,9 g de (chloro-7 naphtyridine-1,8 yl-2)-6 oxo-7 (propionyl-4-pipérazinyl-1) carbonyloxy-5-tétrahydro-2,3,6,7 5H dithiinno[1,4][2,3-c]pyrrole fondant à 222 C.
La chlorocarbonyl-1 propionyl-4 pipérazine peut être préparée de la façon suivante:
- Préparation de 153,0 g de chlorhydrate de propionyl-1 pipérazine (P.F. = 165"C) par chauffage au reflux pendant 48 heures d'un mélange de 120,0 g de pipérazine anhydre et de 102 g de propionamide (P.F. = 800C) dans 100 cm3 de xylène anhydre en présence de 0,9 g d'iode. La propionyl-1 pipérazine est libérée de son chlorhydrate par action d'un excès d'ammoniac dans l'éther anesthétique. Le chlorure d'ammonium formé est séparé par filtration et la propionyl- 1 pipérazine est isolée par évaporation de l'éther.
- Préparation de 92,0 g de chlorocarbonyl-1 propionyl-4 pipérazine (P.F. voisin de 45oC) par additions simultanes à 500 cm3 de toluène anhydre des solutions de 45,0 g de phosgène dans 500 cm3 de toluène anhydre et de 129,0 g de propionyl-1 pipérazine, la température étant maintenue vers 5oC au cours de cette opération. Après 1 heure d'agitation à 20C, on sépare le chlorhydrate de propionyl-1 pipérazine formé par filtration après évaporation du filtrat sous pression réduite (20 mm de mercure) on obtient la chlorocarbonyl-1 propionyl-4 pipérazine.
Le (chloro-7 naphtyridine-1,8 yl-2)-6 hydroxy-5 oxo-7 tétra hydro-2,3 ,6,7 SH-dithiinno [1,4] [2,3-c]pyrrole peut être préparé de la façon suivante:
- Préparation de l'amino-2 hydroxy-7 naphtyridine-1,8 (P.F. supérieur à 360C) selon S. Carboniatcoll., Ann. di
Chim. (Roma), 51, 883 (1964).
- Préparation de 13,0 g de dioxo-5,7 (hydroxy-7 naphtyri dine-1s8 yl-2)-6 tétrahydro-2,3,6,7 5H-dithiinno [1,4] [2,3-c] pyrrole (P.F. = 342"C) par action de 8,0 g d'amino-2 hydroxy-7 napthyridine-1,8 sur 18,8 g d'anhydride de l'acide dihydro-5 ,6 dithiinne-1,4 dicarboxylique-2,3 dans 150 cm3 d'un mélange de diphényl et d'oxyde de phényle (26,5-73,5 en poids) à 2500C pendant 2 heures, en présence de 0,4 cm3 d'acide acétique anhydre.
- Préparation de 9,7 g de (chloro-7 naphtyridine-1,8 yl-2)-6 dioxo-5,7 tétrahydro-2,3,6,7 SH-dithiinno [1,4] [2,3-c]pyrrole (P.F. = 2500C) par action de 45 cm3 d'oxychlorure de phosphore sur 10,6 g de dioxo-5,7 (hydroxy-7 naphtyridine-1,8 yl2)-6 tétrahydro-2,3,6,7 5H-dithiinno ([1,4] [2,3-c] pyrrole, vers 100oC pendant 1 heure 45 minutes, en présence de 1,9 cm3 de diméthylformamide anhydre.
- Préparation de 1,4 g de (chloro-7 naphtyridine-1,8 yl-2)-6 hydroxy-5 oxo-7 tétrahydro-2,3,6,7 5H-dithiinno [1,4] [2,3-c] pyrrole (P.F. = 1350C) par action de 0,4 g de borohydrure de potassium sur 1,7 g de (chloro-7 naphtyridine-1,8 yl-2)-6 dioxo-5,7 tétrahydro-2,3,6,7 SH-dithiinno [1,4] [2,3-c] pyrrole dans 16 cm3 de méthanol anhydre à une température voisine de 25-300C.
** ATTENTION ** start of DESC field can contain end of CLMS **.
CLAIM
Process for preparing a heterocyclic compound of general formula:
EMI1.1
in which: the symbols R 1 and R 2 form with the pyrroline ring an isoindoline, dihydro-6,7 5H-pyrrolo [3,4-b] pyrazine, tetrahydro-2,3,6,7 5H-oxathiinno [1,4 ] [2,3-c] pyrrole or tetrahydro-2,3,6,7 SH-dithiinno [1,41 [2,3-c] pyrrole,
Het represents a pyridyl-2, quinolyl-2 or napthyridin-1,8 yl-2 radical optionally substituted by 1 to 3 atoms or radicals, identical or different, chosen from halogen atoms and alkyl radicals containing 1 to 4 atoms straight or branched chain carbon,
alkyloxyls in which the alkyl part contains 1 to 4 carbon atoms in a straight or branched or cyano chain,
Z represents an oxygen or sulfur atom,
R represents a hydrogen atom or an alkyl radical containing 1 to 4 carbon atoms in a straight or branched chain (optionally substituted by 1 to 3 halogen atoms), alkenyl containing 2 to 4 carbon atoms, alkynyl containing 2 to 4 carbon atoms, cycloalkyl containing 3 to 6 carbon atoms, alkyloxyl in which the alkyl part contains 1 to 4 carbon atoms in a straight or branched chain, phenyl (optionally substituted by 1 to 3 atoms or radicals, identical or different, chosen from among halogen atoms and alkyl radicals containing 1 to 4 carbon atoms in a straight or branched chain, alkyloxyls in which the alkyl part contains 1 to 4 carbon atoms in a straight or branched chain,
nitro or trifluoromethyl), phenylalkyl in which the alkyl part contains 1 to 4 carbon atoms in a straight or branched chain and in which the phenyl ring is optionally substituted as indicated above, phenylalkenyl in which the alkenyl part contains 2 to 4 carbon atoms and in which the ring phenyl is optionally substituted as indicated above or 5- or 6-membered heterocyclic containing 1 or 2 heteroatoms chosen from nitrogen, oxygen or sulfur atoms and, when the symbols R 1 and R 2 together with the pyrroline ring form an isoindoline ring , the latter is optionally substituted by 1 to 4 atoms or radicals, identical or different, chosen from halogen atoms and alkyl radicals containing 1 to 4 carbon atoms in a straight or branched chain,
alkyloxyls in which the alkyl part contains 1 to 4 carbon atoms in a straight or branched chain, nitro and trifluoromethyl, characterized in that a chlorocarbonylpiperazine of general formula is reacted:
EMI1.2
on a product of general formula:
EMI1.3
in which Z, R, Ri, R2 and Het have the corresponding definitions.
The present invention relates to a process for the preparation of novel heterocyclic compounds of general formula:
EMI1.4
in which: the symbols R 1 and R 2, together with the pyrroline ring, form an isoindoline, dihydro-6,7 SH-pyrrolo [3,4-b] pyrazine, tetrahydro-2,3,6,7 SH-oxathiinno [1, 4] [2,3-c] pyrrole or tetrahydro-2,3,6,7 SH-dithiinno [1,4] [2,3-c] pyrrole,
Het represents a pyridyl-2, quinolyl-2 or nyphthyridin-1,8 yl-2 radical optionally substituted by 1 to 3 atoms or radicals, identical or different, chosen from halogen atoms and alkyl radicals containing 1 to 4 atoms straight or branched chain carbon,
alkyloxyls in which the alkyl part contains 1 to 4 carbon atoms in a straight or branched or cyano chain,
Z represents an oxygen or sulfur atom,
R represents a hydrogen atom or an alkyl radical containing 1 to 4 carbon atoms in a straight or branched chain (optionally substituted by 1 to 3 halogen atoms), alkenyl containing 2 to 4 carbon atoms, alkynyl containing 2 to 4 carbon atoms, cycloalkyl containing 3 to 6 carbon atoms, alkyloxyl in which the alkyl part contains 1 to 4 carbon atoms in a straight or branched chain, phenyl (optionally substituted by 1 to 3 atoms or radicals, identical or different, chosen from among halogen atoms and alkyl radicals containing 1 to 4 carbon atoms in straight or branched chain, alkyloxyl in which the alkyl part contains 1 to 4 carbon atoms in straight or branched chain,
nitro or trifluoromethyl), phenylalkyl in which the alkyl part contains 1 to 4 carbon atoms in a straight or branched chain and in which the phenyl ring is optionally substituted as indicated above, phenylalkenyl in which the alkenyl part contains 2 to 4 carbon atoms and in which the ring phenyl is optionally substituted as indicated above or S or 6-membered heterocyclyl containing 1 or 2 heteroatoms chosen from nitrogen, oxygen or sulfur atoms and, when the symbols R 1 and R 2 together with the pyrroline ring form an isoindoline ring , the latter is optionally substituted by 1 to 4 atoms or radicals, identical or different
rents, chosen from halogen atoms and alkyl radicals containing 1 to 4 carbon atoms in straight or branched chain, alkyloxyls in which the alkyl part contains 1 to 4 carbon atoms in straight or branched chain, nitro and trifluoromethyl.
Similar compounds described in Swiss patents 589,092, 590,867,592,662 and 592,663 are already known; they are dithiinnopyrrole and isoindoline derivatives comprising in their molecule a piperazine substituted in position -4 by radicals other than acyl.
According to the invention, the products of general formula (I) are prepared by the action of a chlorocarbonylpiperazine of general formula:
EMI2.1
in which R and Z are defined as above, on a product of general formula:
EMI2.2
in which the symbols R1, R2 and Het are defined as above.
Preferably, a product of general formula (II) is reacted with an alkali salt optionally prepared in situ, of a product of general formula (III), by operating in an anhydrous organic solvent such as dimethylformamide or tetrahydrofuran at a temperature below 600C.
The product of general formula (III) can be obtained by partial reduction of an imide of general formula:
EMI2.3
in which the symbols R1, R2 and Het are defined as above.
Generally, the reaction is carried out by means of an alkaline borohydride, working in organic or hydroorganic solution, for example in a dioxane-water, dioxane-methanol, methanol-water, ethanol-water or tetrahydrofuranemethanol mixture.
The partial reduction of a product of general formula (IV) in which the symbols R 1 and R 2 together with the pyrroline ring form an isoindoline ring which is substituted as indicated above can lead to isomeric products which can be separated by physical methods. -chemicals such as fractional crystallization or chromatography.
The imide of general formula (IV) can be obtained by the action of an amine of general formula:
HN-Het (V) in which Het is defined as above, on an anhydride of general formula:
EMI2.4
in which the symbols Ri and R are defined as above, passing intermediately through a product of general formula:
EMI2.5
in which the symbols R1, R2 and Het are defined as above.
Generally the reaction of the amine of general formula (V) with the anhydride of general formula (VI) is carried out by heating in an organic solvent such as ethanol, acetic acid, dimethylformamide, acetonitrile, phenyl oxide or in dimethylformamide in the presence of dicyclohexylcarbodiimide and N-hydroxysuccinimide.
Generally the cyclization of the product of general formula (VII) to a product of general formula (IV) can be carried out either by heating with acetic anhydride or with acetyl chloride in acetic acid or acetic anhydride, or by the action of a condensing agent such as dicyclohexylcarbodiimide in dimethylformamide at a temperature in the region of 20cl, either by the action of thionyl chloride or by heating.
The 2,3-pyrazinedicarboxylic acid anhydride can be prepared according to the method described by S. Gabriel and A. Sonn,
Chem. Bern., 40, 4850 (1907), that of dihydro-5,6 oxathiinne-1,4-dicarboxylic-2,3 according to the method of P. ten
Haken, J. Het. Chem., 7, 1211 (1970) and that of dihydro-5,6-dithinne-1,4-dicarboxylic acid-2,3 according to the method of H. R. Schweizer, Helv. Chim. Acta 52, 2229 (1969).
The products of general formula (III) in which the symbols R 1 and R 2 form with the pyrroline nucleus an isoindoline nucleus which is substituted as indicated above can also be prepared according to one of the following methods:
a) when the substituent represents a halogen atom or an alkyloxyl radical containing 1 to 4 carbon or nitro atoms, by the action of an amine of general formula (V) on a halide of o.toluic acid substituted by a halogen atom or an alkyloxyl radical containing 1 to 4 carbon or nitro atoms to obtain a product of general formula:
:
EMI2.6
in which Het is defined as above and the phenyl ring is substituted as above, which is cyclized either by means of N-bromosuccinimide in the presence of azodiisobutyro nitrile or by means of a gem-diester in a hydroorganic medium, or via a dichloromethyl derivative,
b) when the substituent represents a nitro radical, by nitration of a product of general formula (III) in which the phenyl ring is not substituted,
c) when the substituent represents a halogen atom, by substitution of the nitro radical of a product of general formula (III) by a halogen atom via a diazonium salt.
The new products of general formula (I) can optionally be purified by physical methods such as crystallization or chromatography.
The new products according to the invention exhibit interesting pharmacological properties. They have been shown to be particularly active as tranquilizers, anticonvulsants, relaxants and hypnogens.
In animals (mice), they have been shown to be active at doses of between 0.1 and 100 mg / kg p.o., in particular in the following tests:
- electric battle using a technique similar to that of
Tedeschi et al., J. Pharmacol., 125, 28 (1959)
- pentetrazol convulsions according to a technique similar to that of Everett and Richards, J. Pharmacol., 81, 402 (1944)
- supramaximal electroshock according to the technique of Swinyard et al., J. Pharmacol., 106, 319 (1952) and
- locomotor activity according to the Courvoisier technique (Congress of Alienist Doctors and Neurologists - Tours 8-12 June (1959) and Julou (Bulletin de la Société de Pharmacie de Lille, no 2, January 1967, page 7).
Moreover, they exhibit only low toxicity and their 50% lethal dose (LD 50) is generally greater than 300 mg / kg. p.o. in mice.
Of very particular interest are the products of general formula (I) in which R 1 and R 2 together with the pyrroline ring form an isoindoline ring, dihydro-6,7 SH-pyrrolo [3,4-b] pyrazine, tetrahydro-2 , 3,6,7 SH-oxathiinno [1,4] [2,3c] pyrrole or tetrahydro-2,3,6,7 SH-dithiinno [1,4] [2,3-c] pyrrole, Het represents a pyridyl-2, quinolyl-2 or naphthyridin-1,8 yl-2 radical substituted by a halogen atom, Z represents an oxygen or sulfur atom and R represents a hydrogen atom or an alkyl radical containing 1 to 4 carbon atoms in a straight or branched chain optionally substituted by 3 halogen atoms, alkenyl containing 2 to 4 carbon atoms, alkynyl containing 2 to 4 carbon atoms or alkyloxyl containing 1 to 4 carbon atoms.
More particularly interesting are the products of general formula (I) in which:
Ri and R2 form with the pyrroline ring an isoindoline ring,
Het represents a naphthyridine-1,8 yl-2 radical substituted by a chlorine atom,
Z represents an oxygen or sulfur atom and
R represents a hydrogen atom or an alkyl radical
containing 1 to 4 carbon atoms, alkyloxyl containing 1 to 4 carbon atoms, alkenyl containing 2 to 4 carbon atoms or trifluormethyl.
Among the products, we may mention in particular:
(acryloyl-4-piperazinyl-1) carbonyloxy-3 (chloro
7 naphthyridin-1,8 yl-2) -2 isoindolinone-1;
(7-chloro-naphthyridine-1,8 yl-2) -2 (methacryloyl4-piperazinyl-1) 3-carbonyloxy-isoindolinone-1;
(7-chloro-naphthyridin-1,8 yl-2) -2 (propionyl4-piperazinyl-1) carbonyloxy-3 isoindolinone-1;
(7-chloro-naphthyridine-1,8 yl-2) -2 (trifluoroacetyl4-piperazinyl-1) carbonyloxy-3-isoindolinone-1; (4-butyryl-piperazinyl-1) carbonyloxy-3 (chloro7-naphthyridine-1 8 yl-2) -2 isoindolinone-1; (7-chloro-naphthyridin-1,8 yl-2) -2 (formyl-4-piperazinyl-1) carbonyloxy-3 isoindolinone-1; (7-chloro-naphthyridin-1,8 yl-2) -2 (thioformyl4 piperazinyl-1) carbonyloxy-3 isoindolinone;
; (7-chloro-naphthyridine-1,8 yl-2) -2 (ethoxycarbonyl4 piperazinyl-1) carbonyloxy-3 isoindolinone-1 and (7-chloro-naphthyridin-1,8 yl-2) -2 [(3-methyl butene2 oyl ) -4 piperazinyl-1] carbonyloxy-3 isoindolinone-1.
The following examples, given without limitation, show how the invention can be put into practice.
Example 1
To a suspension of 0.20 g of sodium hydride in 10 cm3 of anhydrous dimethylformamide is added, at 0OC, 2.5 g of (7-chloro-naphthyridin-1,8 yl-2) -6 hydroxy-5 oxo -7 tetrahydro-2,3,6,7 SH-dithiinno [1,4] [2,3-c] pyrrole. The reaction mixture is stirred for 1 hour at 20C, then 2.85 g of acetyl-1 chloroformyl-4 piperazine in solution in 20 cm3 of anhydrous dimetylformamide are added. After 18 hours at 20C, the reaction mixture is diluted with 100 cml of distilled water. The precipitate formed is separated by filtration, washed with 10 cm3 of distilled water and dried in air.
The product obtained (3.5 g) is dissolved in 50 cm3 of chloroform, the solution is filtered through 50.0 g of silica gel contained in a column 4.1 cm in diameter. Elution is carried out with 400 cm3 of a chloroformemethanol mixture (98-2 by volume), this eluate is removed. Eluvion is continued with 400 cml of the same mixture. This eluate is evaporated to dryness under reduced pressure (20 mm of mercury).
The chromatographed product is purified by recrystallization from 20 cm3 of a dimethylformamide-ethanol mixture (50-50 by volume). 1.40 g of (4-acetyl piperazinyl-1) carbonyloxy-5 (7-chloro-naphthyridine-1,8 yl-2) -6 oxo-7 tetrahydro-2,3,6,7 SH-dithiinno [ 1,4] [2,3-c] pyrrole, mp 217 "C.
The acetyl-1 chloroformyl-4 piperazine can be prepared by the action of 9.9 g of phosgene on 25.6 g of acetyl-1 piperazine in 75 cm3 of anhydrous toluene for 1 hour at 2C. The 1-acetyl piperazine hydrochloride formed during the reaction is separated by filtration, washed with 50 cm3 of toluene. The toluene filtrate is evaporated to dryness under reduced pressure (20 mm of mercury). 14.0 g of acetyl-1 chloroformyl-4 piperazine are obtained in the form of an oil.
By working in the same way starting from the suitable reagents in preparing: ex. 2 - (acryloyl-4 piperazinyl-1) carbonyloxy-3 (chloro-7 naphthyridine-1,8 y-2) -2 isoindolinone-1 melting at 1880C ex. 3 - (acetyl-4 piperazinyl-1) carbonyloxy-3 (chloro-7 naphthyridin-1, 8-yl-2) -2 isoindolinone-1 melting at 224OC ex. 4 - (4-benzoyl piperazinyl) carbonyloxy-3 (7-chloro-napthyridin-1,8 yl-2) -2 isoindolinone-1 melting at 216 C ex. 5 - (7-chloro-naphthyridine-1,8 yl-2) -2 (cyclopropylcarbonyl-4 piperazinyl-1) carbonyloxy-3 isoindolinone-1 melting at 2520C ex. 6 - (7-chloro-naphthyridine-1,8 yl-2) -2 (ethoxycarbonyl-4 piperazinyl-1) carbonyloxy-3 isoindolinone-1 melting at 2110C eg.
7 - (acetyl-4 piperazinyl-l) carbonyloxy-5 (chloro-7 naphthyridin-1,8 yl-2) -6 oxo-7 dihydro-6,7 5H-pyrrolo [3,4-b] pyrazine, melting at 2700C ex. 8 - (acryloyl-4 piperazinyl-1) carbonyloxy-5 (7-chloro-naphthyridine-1,8 yl-2) -6 oxo-7 dihydro-6,7 5H-pyrrolo [3,4-b] pyrazine hydrate melting at 224 "C ex. 9 - (acryloyl-4 piperazinyl-1) carbonyloxy-5 (chloro-5 pyridyl-2) -6 oxo-7 dihydro-6,7 SH-pyrrolo [3,4-b] pyrazine hydrate melting towards 202-2040C ex.
10 - (acryloyl-4 piperazinyl-1) carbonyloxy-5 (chloro-7 quinolyl-2) -6 dihydro-6,7 SH-pyrrolo [3,4-b] pyrazine melting at 2260C, after transformation to 1506C eg. 1 1 - (acetyl-4 piperazinyl-1) carbonyloxy-5 (methyl-5 pyridyl-2) -6 oxo-7 dihydro-6,7 SH-pyrrolo [3,4-b] pyrazine melting at 200OC ex. 12 - (benzoyl-4 piperazinyl-1) carbonyloxy-5 (methyl-5 pyridyl-2) -6 oxo-7 dihydro-6,7 SH-pyrrolo [3,4-b] pyrazine melting -a 1940C ex. 13 - (acryloyl-4 piperazinyl-1) carbonyloxy-5 (methyl-5 pyridyl-2) -6 oxo-7 dihydro-6,7 5H-pyrrolo [3,4-b] pyrazine melting at 2210C ex. 14 - (acetyl-4 piperazinyl-1) carbonyloxy-5 (chloro-7 quinolyl-2) -6 oxo-7 dihydro-6,7 5H-pyrrolo [3,4-b] pyrazine melting at 2700C ex.
15 - (Chloro-7 napthyridin-1,8 yl-2) -2 (formyl-4 piperazinyl-1) carbonyloxy-3 isoindolinone-1 melting at 2600C ex. 16 - (7-chloro-naphthyridine-1,8 yl-2) -2 (4-propionyl piperazinyl-1) 3-carbonyloxy-isoindolinone-1 melting at 2210C eg. 17 - (4-butyryl-piperazinyl-1) carbonyloxy-3 (7-chloro-naphthyridine-1,8 yl-2) -2 isoindolinone-1 melting at 2020C ex. 18 - (isobutyryl-4 piperazinyl-1) carbonyloxy-3 (7-chloro-naphthyridine-1,8 yl-2) -2 isoindolinone-1 melting at 2540C eg. 19 - (7-chloro-naphthyridine-1,8 yl-2) -2 (cyclohexylcarbonyl-4 piperazinyl-1) carbonyloxy-3 isoindolinone-1 melting at 2400C ex.
20 - (4-chloroacetyl piperazinyl-1) carbonyloxy-3 (7-chloro-naphthyridine-1,8 yl-2) -2 isoindolinone-1 melting at 222-2240C ex. 21 - (7-chloro-naphthyridine-1,8 yl-2) -2 (trifluoroacetyl-4 piperazinyl-1) carbonyloxy-3 isoindolinone-1 melting at 2180C eg. 22 - (7-chloro-naphthyridine-1,8 yl-2) -2 (isonicotinoyl-4 piperazinyl-1) carbonyloxy-3 isoindolinone-1 melting at 1850C eg. 23 - (7-chloro-naphthyridine-1,8 yl-2) -2 (crotonoyl-4 piperazinyl-1) carbonyloxy-3 isoindolinone-1 melting at 220-2220C ex. 24 - (7-chloro-naphthyridine-1,8 yl-2) -2 (methacryloyl-4 piperazinyl-1) carbonyloxy-3 isoindolinone-1 melting at 165 C then 200OC ex.
25 - (7-chloro-naphthyridin-1,8 yl-2) -2 (tert-butoxycarbonyl-4-piperazinyl-1) carbonyloxy-3 isoindolinone-1 melting at 195 "C eg 26 - (7-chloro-naphthyridin-1,8 yl -2) -2 (4-propioloyl piperazinyl- 1) carbonyloxy-3 isoindolinone-1 melting at 265oC ex. 27 - (7-chloro-naphthyridine-1,8 yl-2) -2 [(3-methyl butene-2 oyl ) -4 piperazinyl-1) carbonyloxy-3 isoindolinone-1 melting at 205oC ex. 28 - (acryloyl-4 piperazinyl-1) carbonyloxy-3 chloro-6 (chloro-7 naphthyridine-1,8 yl-2) -2 isoindolinone -1 fondant at 272 "C ex. 29 - Chloro-6 (7-chloro-naphthyridine-1,8 yl-2) -2 (methacryloyl-4 piperazinyl-1) carbonyloxy-3 isoindolinone-1 melting at 211oC ex.
30 - (7-chloro-naphthyridin-1,8 yl-2) -2 (thioformyl-4 piperazinyl-1) carbonyloxy-3 isoindolinone-1 melting at 295OC with decomposition ex. 3 1 - (chloro-5 pyrridyl-2) -2 (ethoxycarbonyl-4 piperazinyl-l) carbonyloxy-3 isoindolinone-1 melting at 1600C ex. 32 - (7-chloro-naphthyridin-1,8 yl-2) -6 oxo-7 (4-propionyl piperazinyl-1) carbonyloxy-5-tetrahydro-2,3,6,7 5H-oxathiinno [1,4] [2 , 3-c] pyrrole melting at 2400C ex. 33 - (7-chloro-naphthyridin-1,8 yl-2) -6 oxo-7-propiolyl-4 piperazinyl-1) carbonyloxy-5-tetrahydro-2,3,6,7 SH-oxathiinno [1,4] [2, 3-c] pyrrole melting at 3020C with decomposition ex.
34 - (acryloyl-4 piperazinyl-1) carbonyloxy-5 (7-chloro-naphthyridin-1,8 yl-2) -6 oxo-7 tétrahydro-2,3,6,7 5H-oxathiinno [1,4] [2 , 3-c] pyrrole melting at 2870C with decomposition ex. 35 - (7-chloro-naphthyridin-1,8 yl-2) -6 (4-formyl-piperazinyl-1) carbonyloxy-5 oxo-7 tetrahydro-2,3,6,7 5H-oxathiinno [1,4] [2 , 3-c] pyrrole melting at 305OC ex. 36 - (7-chloro-naphthyridin-1,8 yl-2) -6 (4-ethoxycarbonyl piperazinyl-1) carbonyloxy-5 oxo-7 tetrahydro-2,3,6,7 SH-oxathiinno [1,4] [2 , 3-c] pyrrole melting at 2750C ex. 37 - (4-butyryl-piperazinyl-1) carbonyloxy-5 (7-chloro-naphthyridin-1,8 yl-2) -6 oxo-7 tetrahydro-2,3,6,7 5H-dithiinno [1,4] [2 , 3-c] pyrrole melting at 2480C ex.
38 - (7-chloro-naphthyridine-1,8 yl-2) -6 (4-methacryloyl-piperazinyl-1) carbonyloxy-5 oxo-7 tetrahydro-2,3,6,7 5H-dithiinno [1,4] [2 , 3-c] pyrrole melting at 240OC ex. 39 - (acryloyl-4- piperazinyl-1) carbonyloxy-5 (7-chloro-naphthyridin-1,8 yl-2) -6 oxo-7 tetrahydro-2,3,6,7 SH-dithiinno [1,4] [ 2,3-c] pyrrole melting at 250C
Example 40
Has a suspension of 7.0 g of (7-chloro-naphthyridine-1,8 yl2) -6-hydroxy-5-oxo-7-tetrahydro-2,3,6,7 5Hdithiinno [1,4] [2,3-c] pyrrole and 8.9 g of 1-chlorocarbonyl-4-propionyl piperazine in 70 cm3 of anhydrous methylene chloride and 35 cm3 of anhydrous pyridine, 2.8 cm3 of triethylamine are added at 10oC. The reaction mixture is stirred at 200C for 2 hours, then diluted with 150 cm3 of methylene chloride.
The organic phase is washed 5 times with 300 cm3 in total of distilled water, dried over anhydrous magnesium sulfate and evaporated. The product obtained (11.0 g) is washed with 25 cm3 of ethanol and then dissolved in 300 cm3 of dimethylformamide at 100 ° C. 15 cm3 of ethanol are added. After cooling for 1 hour at 20 ° C., the crystals which appeared are separated by filtration, washed twice with 10 cm3 in total of ice-cold ethanol and dried under reduced pressure (0.2 mm of mercury). This gives 7.9 g of (7-chloro-naphthyridine-1,8 yl-2) -6 oxo-7 (propionyl-4-piperazinyl-1) carbonyloxy-5-tetrahydro-2,3,6,7 5H dithiinno [1,4] [2,3-c] pyrrole, melting at 222 C.
Chlorocarbonyl-1-4-propionyl piperazine can be prepared as follows:
- Preparation of 153.0 g of 1-propionyl piperazine hydrochloride (PF = 165 "C) by heating under reflux for 48 hours of a mixture of 120.0 g of anhydrous piperazine and 102 g of propionamide (PF = 800C ) in 100 cm3 of anhydrous xylene in the presence of 0.9 g of iodine. 1-propionyl piperazine is released from its hydrochloride by the action of an excess of ammonia in anesthetic ether. The ammonium chloride formed is separated by filtration and the propionyl-1 piperazine is isolated by evaporation of the ether.
- Preparation of 92.0 g of 1-chlorocarbonyl-4-propionyl piperazine (mp close to 45oC) by simultaneous additions to 500 cm3 of anhydrous toluene of solutions of 45.0 g of phosgene in 500 cm3 of anhydrous toluene and 129.0 g of 1-propionyl piperazine, the temperature being maintained at around 5oC during this operation. After stirring for 1 hour at 20C, the 1-propionyl piperazine hydrochloride formed is separated by filtration after evaporation of the filtrate under reduced pressure (20 mm of mercury), 1-chlorocarbonyl-4-propionyl piperazine is obtained.
(7-Chloro-naphthyridin-1,8 yl-2) -6-hydroxy-5 oxo-7 tetra hydro-2,3,6,7 SH-dithiinno [1,4] [2,3-c] pyrrole can be prepared as follows:
- Preparation of 2-amino-7-hydroxy-1,8-naphthyridine (m.p. greater than 360C) according to S. Carboniatcoll., Ann. di
Chim. (Roma), 51, 883 (1964).
- Preparation of 13.0 g of 5.7-dioxo (7-hydroxy-naphthyridin-1s8 yl-2) -6 tetrahydro-2,3,6,7 5H-dithiinno [1,4] [2,3-c ] pyrrole (mp = 342 "C) per action of 8.0 g of 2-amino-7-hydroxy-1,8-naphthyridine on 18.8 g of 5,6-dihydro-1-dihydro anhydride, 4-dicarboxylic-2,3 in 150 cm3 of a mixture of diphenyl and phenyl oxide (26.5-73.5 by weight) at 2500C for 2 hours, in the presence of 0.4 cm3 of anhydrous acetic acid .
- Preparation of 9.7 g of (7-chloro-naphthyridine-1,8 yl-2) -6-dioxo-5,7 tetrahydro-2,3,6,7 SH-dithiinno [1,4] [2,3- c] pyrrole (PF = 2500C) by the action of 45 cm3 of phosphorus oxychloride on 10.6 g of 5.7-dioxo (7-hydroxy-1,8-naphthyridine) -6-tetrahydro-2,3,6, 7 5H-dithiinno ([1,4] [2,3-c] pyrrole, at around 100oC for 1 hour 45 minutes, in the presence of 1.9 cm3 of anhydrous dimethylformamide.
- Preparation of 1.4 g of (7-chloro-naphthyridine-1,8 yl-2) -6-hydroxy-5 oxo-7 tetrahydro-2,3,6,7 5H-dithiinno [1,4] [2,3 -c] pyrrole (PF = 1350C) by the action of 0.4 g of potassium borohydride on 1.7 g of (7-chloro-naphthyridine-1,8 yl-2) -6 dioxo-5,7 tetrahydro-2, 3,6,7 SH-dithiinno [1,4] [2,3-c] pyrrole in 16 cm3 of anhydrous methanol at a temperature of 25-300C.