FI60012B

FI60012B - Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva 2-(7-klor-1,8-naftyridin-2-yl)-3-(karbamoyloxi)isoindolin-1-oner

Info

Publication number: FI60012B
Application number: FI760937A
Authority: FI
Inventors: Claude Cotrel; Cornel Crisan; Claude Jeanmart; Andre Leger
Original assignee: Rhone Poulenc Ind
Priority date: 1975-04-07
Filing date: 1976-04-07
Publication date: 1981-07-31
Also published as: CS186734B2; CS186747B2; CY1085A; SU638258A3; GB1483996A; SU637082A3; IE42973B1; PL100184B1; CA1072957A; DE2615067A1; DD123605A5; NO144019B; LU74703A1; HK54580A; SE421793B; AR214055A1; FI760937A; MX3138E; PL100987B1; IE42973L

Description

rBl KUUUUTUSJULKAISU ,λλ, λ lBJ i11) uTLAGG N I NGSSKRI FT 6001 2 ^ ^ (51) K».ik.3/Int.a.3 C 07 D 471/04 SUOMI —FINLAND (21) P*t*nttlh»k.n™«--P»t.nt«»öknln| 760937 (22) Hiktmltpilvl — An*öknlnj*d»g 07·Oi. ?6 ^ ^ (23) Alkupiivt — Gltelfhaudtf 07 .Ok. 7 6 (41) Tullut JulklMkil — Bllvlt off*ntllf 08.10.76

Patentti· ia rekisterihallitus .... .... .... ........

' (44) NlhUvtksIptnon |t kuuL|ulk*l*un pvm. — n

Patent-och registerstyrelsen ' Antfkin utlagd och utl.*krlft*n publlcerad 31.07.81 (32)(33)(31) Pyydetty etuoikeus—Bsjtrd prloritut 07·0ΐ. 75 ll.02.76, ll.O2.76 Ranska-Frankrike(FR) 7510756, 7603773, 7603771* (71) Rhone-Poulenc Industries, 22, Avenue Montaigne, Paris 8,

Ranska-Frankrike(FR) (72) Claude Cotrel, Paris, Cornel Crisan, Sceaux (Hauts-de-Seine) ,

Claude Jeanmart, Brunoy (Essonne), Andre Leger, Paris, Ranska-Frankrike (FR) (7U) Oy Kolster Ab (5U) Menetelmä terapeuttisesti aktiivisten 2-(7~kloori-l,8-naftyridin-2-yyli)-3-(karbamoyylioksi)isoindolin-l-onien valmistamiseksi - Förfa-rande för framställning av terapeutiskt aktiva 2-(7~klor-l,8-naftyri-din-2-yl)-3-(karbamoyloxi)isoindolin-l-oner

Keksinnön kohteena on menetelmä terapeuttisesti aktiivisten 2-(7-kloori-1,8-naftyridin-2-y1)-3-(karbamoyylioksi)isoindolin-1-onien valmistamiseksi, joiden kaava on: R 0-C0-NR1R2 2 60012 jossa R on halogeeniatomi tai trifluorimetyyliryhmä; tarkoitta vaa 1-6 hiiliatomia sisältävää alkyyliryhmää, joka voi olla substi-tuoitu 1-4 hiiliatomia sisältävällä alkoksiryhmällä, dialkyyliumino-ryhmällä, jonka alkyyliosat sisältävät 1-4 hiiliatomia ta:i alkoksi-karbonyyliryhmällä, jonka alkoksiosa sisältää 1-4 hiiliatomia; 3-4 hiiliatomia sisältävää alkenyyliryhmää tai 3-6 hiiliatomia sisältävää sykloalkyyliryhmää; ja R2 tarkoittaa vetyatomia tai 1-4 hiiliatomia sisältävää alkyyliryhmää tai R-j_ ja R2 muodostavat yhdessä sen typpi-atomin kanssa, johon ne ovat sitoutuneet, piperidino- tai morfolino-ryhmän, ja niiden happoadditiosuolojen valmistamiseksi.

Keksinnön mukaan voidaan uusia yleisen kaavan I mukaisia tuotteita valmistaa jollakin seuraavista menetelmistä: 1) R, R-| ja R2 merkitsevät samaa kuin edellä, uusia yleisen kaavan I mukaisia tuotteita voidaan saada saattamalla amiini, jonka yleinen kaava on: hnr1r2 (II) jossa R ja R2 tarkoittavat samaa kuin edellä, reagoimaan 2-(2-fenyylikarbonyylioksi-5-oksopyrrolin-l-yyli)-7-kloori-1,8-naftyri-diinin kanssa, jonka yleinen kaava on: „ , αιι> ^N C1 R 0-C0-0Ar v».

3 6001 2 jossa R ja Y tarkoittavat samaa kuin edellä ja Ar tarkoilla.! fenyyliradikaalia (jossa on mahdollisesti substituenttina alkyyli-radikaali, joka sisältää 1-4 hiiliatomia, tai nitroradikaali).

Reaktio tapahtuu tavallisesti jossakin vedettömässä orgaanisessa liuottimessa kuten asetonitriilissä tai dimetyyliformami-dissa lämpötilavälillä 20-100°C.

Yleisen kaavan III mukaista yhdistettä voidaan saada antamalla yleisen kaavan IV mukaisen kloroformiaatin:

Cl-C0-0-Ar (IV) jossa Ar merkitsee samaa kuin edellä, vaikuttaa johdannaiseen, jonka yleinen kaava on: 0 ^ Cl (V) >4/ 'v /

OH

jossa symbolit R ja Y tarkoittavat samaa kuin edellä.

Reaktio tapahtuu tavallisesti jossakin emäksisessä orgaanisessa liuottimessa kuten pyridiinissä, edullisimmin lämpötila-välillä 0-60°C.

Yleisen kaavan V mukaista yhdistettä voidaan saada pelkistämällä osittain imidiä, jonka yleinen kaava on: 0

Il ^N — ^ Cl (VI) )cA/ P 0 6001 2 jossa R ja Y tarkoittavat samaa kuin edellä.

Reaktio tapahtuu tavallisesti alkaliboorihydridin avulla ja työskennellen orgaanisessa tai hydro-orgaanisessa liuoksessa, esimerkiksi seoksessa dioksaani-vesi, dioksaani-metanoli, metanoli-vesi, etanoli-vesi, tai tetrahydrofuraanimetanoli.

Kun yleisen kaavan VI mukainen yhdiste, pelkistetään osittain,voi tuloksena olla isomeerisiä tuotteita, jotka voidaan erottaa toisistaan fysiko-kemiallisten menetelmien avulla kuten fraktioivan kiteyttämisen tai kromatografiän avulla.

Yleisen kaavan VI mukainen imidi voidaan saada antamalla yleisen kaavan VII mukaisen 2-amino-7-kloori-naftyridiinin: I (VII) H9N-L\ vL sV- Cl z \ N ^ ^ vaikuttaa anhydridiin, jonka yleinen kaava on: y j' (viii) o -Cl <IX>

R

jossa R tarkoittaa samaa kuin edellä, ja välituotteena on mah dollisesti tuote, jonka yleinen kaava on: s 60012 jossa R ja Y tarkoittavat samaa kuin edellä.

2-aminonaftyridiinin, jonka yleinen kaava on VII, ja yleisen kaavan VIII mukaisen anhydridin reaktio tapahtuu tavallisesti kuumentamalla jossakin orgaanisessa liuottimessa kuten etanolissa, etikka-hapossa, dimetyyliformamidissa, asetonitriilissä, fenyylioksidissa tai dimetyyliformamidissa, jossa on mukana disykloheksyylikarbodi-imidiä ja N-hydroksi-sukkinimidiä.

Yleisen kaavan IX mukaisen tuotteen syklisoiminen yleisen kaavan VI mukaiseksi tuotteeksi voidaan tavallisesti toteuttaa joko kuumentamalla asetyylikloridin kanssa etikkahapossa tai etikka-happoanhydridissä, tai antamalla jonkin kondensoimista edistävän aineen kuten disykloheksyylikarbodi-imidin vaikuttaa dimetyyliformamidissa lämpötilavälillä 20-200°C, tai antamalla tionyyl.ikloridin tai fosforioksikloridin vaikuttaa mahdollisesti jossakin orgaanisessa liuottimessa kuten metyleenikloridissa tai kloroformissa.

Yleisen kaavan V mukaisia tuotteita, jossa R on halogeeni, voidaan valmistaa saattamalla kaavan VII mukainen 2-amino-7-kloori naftyridiini reagoimaan sellaisen o-toluiinihapon halogenidin kanssa, jossa on substituenttina halogeeniatomi, jolloin saadaan yleisen kaavan X mukainen yhdiste: ΓΎΥ aCONH L J-Cl (X) CH3 jossa fenyylirengas on substituoitu kuten edellä, ja tuote sykli-soidaan joko käyttäen N-bromisukkinimidiä atsodi-isobutyronitriilin kanssa tai gem-diesterin välityksellä hydro-orgaanisessa väliaineessa tai dikloorimetyylijohdannaisen välityksellä, tai b) substituoimalla yleisen kaavan V mukaisen yhdisteen nitroradikaali halogeeniatomilla diatsoniumsuolan ollessa välivaiheena, jolloin nitrojohdannainen voidaan saada nitraamalla yleisen kaavan V mukaista tuotetta, jonka fenyylirengas ei ole substituoitu.

6 60012 2) Kun R tarkoittaa samaa kuin edellä ja tarkoittaa alkyyliä, joka sisältää 1-6 hiili atomia, alkenyyliä, joka sisältää 3-4 hiiliatomia, tai sykloalkyyliä, joka sisältää 3-6 hiiliatomia, ja R? on 1-4 hiiliatomia sisältävä alkyyli tai R., ja muodostavat yhdessä typpiatomin kanssa, johon ne ovat sitoutuneet, Dioeridino- tai morfolinoryhmän, yleisen kaavan I mukaisia uusia tuotteita voidaan saada antamalla karbamyylikloridin, jonka yleinen kaava on:

C1-C0-NR1R2 XI

jossa R^ ja R2 tarkoittavat samaa kuin edellä, vaikuttaa yhdisteeseen, jonka yleinen kaava on V.

Tavallisesti saatetaan yleisen kaavan XI mukainen tuote reagoimaan yleisen kaavan V mukaisen yhdisteen alkalisuolan kanssa, joka on valmistettu mahdollisesti in situ, ja työskentely tapahtuu vedettömässä orgaanisessa liuottimessa kuten dimetyyliformamidissa tai tetrahydrofuraanissa lämpötilassa, joka on alle 60°C.

Reaktio voi tapahtua myös siten, että pannaan yleisen kaavan XI mukainen tuote reagoimaan yleisen kaavan V mukaisen tuotteen kanssa ja työskentely tapahtuu pyridiinissä ja mukana liuoksessa on mahdollisesti jokin tertiäärinen amiini kuten trietyyliamiini.

3) Kun yleisessä kaavassa I R tarkoittaa samaa kuin edellä, R^ tarkoittaa alkyyliradikaalia, joka sisältää 1-6 hiiliatomia joka voi olla substituoituna alkoksiryhmällä, joka sisältää 1-4 hiiliatomia, tai alkoksikarbonyyliryhmällä, jonka alkyyliosa sisältää 1-4 hiiliatomia alkenyyliä, joka sisältää 3 tai 4 hiiliatomia, tai syk loalkyy liä, joka sisältää 3-6 hiili-atomia ja R2 tarkoittaa vetyatomia, yleisen kaavan I mukaisia uusia tuotteita voidaan saada antamalla yleisen kaavan XII mukaisen isosyanaatin:

0 = C = N-R1 XII

jossa R^ tarkoittaa alkyyliä joka sisältää 1-6 hiiliatomia (ja jossa on mahdollisesti substituenttina alkoksi , jossa on 1-4 hiiliatomia, tai alkoksikarbonyyl!, jonka alkyyliosa sasältää 1-4 hiiliatomia), alkenyyliä, joka sisältää 3 tai. 4 .«' 7 60012 hiiliatomia, tai sykloalkyyliä, joka sisältää 3-6 hiiliatomia, vaikuttaa yleisen kaavan V mukaiseen tuotteeseen.

Reaktio tapahtuu tavallisesti jossakin orgaanisessa liuotti-messa kuten asetonitriilissä lämpötilassa 20-100°C ja liuoksessa on mahdollisesti läsnä jokin tertiäärinen amiini kuten trietyyliamiini.

Yleisen kaavan I mukaiset yhdisteet voidaan mahdollisesti puhdistaa fysikaalisin menetelmin (kuten kiteyttämällä tai kromatografisesta) tai kemiallisin menetelmin (kuten muodostamalla suoloja, kiteyttämällä nämä ja sitten hajoittamalla alkalisessa väliaineessa).

Yleisen kaavan I mukaiset yhdisteet, joissa tarkoittaa 1-6 hiiliatomia sisältävää alkyyliradikaalia, jossa on substituent-tina dialkyyliamino, ja R2 tarkoittaa vetyatomia tai 1-4 hiiliatomia sisältävää alkyyliradikaalia, voidaan muuttaa additiosuoloiksi happojen kanssa siten, että annetaan uusien yhdisteiden vaikuttaa happoihin sopivissa liuottimissa.

Keksinnön mukaisilla uusilla yhdisteillä sekä niiden mahdollisilla suoloilla, on edullisia farmakologisia ominaisuuksia. Ne ovat osoittautuneet erikoisen tehokkaiksi trankviloiviksi, konvulsion vastaisiksi ja rentouttaviksi aineiksi.

Eläimillä (hiirillä) oraalisesti annettuina annoksina, joiden suuruus on 0,1-10 mg/kg, uudet yhdisteet ovat osoittautuneet tehokkaiksi erikoisesti seuraavissa kokeissa: sähkösokki-tekniikan mukaan, joka on suunnilleen sama kuin julkaisussa tedeschi et coll. J. Pharmacol. 125, 28 (1959) esitetty: - pentetratsolilla aiheutettu konvulsio tekniikan mukaan, joka on suunnilleen sama kuin julkaisussa Everett et

Richards, J. Pharmacol, 81, 402 (1944) esitetty: - s uprämäksimaalinen sähkösokkitekniikan mukaan, joka on esitetty julkaisussa Swinyard et coll., J. Pharmacol 106 319 (1952) : - kuolleisuus strykniinin vaikutuksesta tekniikan mukaan, joka on suunnilleen sama kuin julkaisussa F. Barzaghi et coll., Arzneimittel Forschung, 23, 683 (1973) esitetty, ja - lokomotorinen aktiviteettitekniikan mukaan, joka on esitetty julkaisussa Corvoisier, Congres des Medecins Aliensins et Neurologistes, Tours, 8-13 Juin 1959, ja Julou, Bulletin de la Societe de Pharmacie de Lille, n:o 2, Janvier 1967, p. 7.

Tämän lisäksi niillä on vain hyvin heikko myrkyllisyys: ' niiden 50-prosenttisesti kuolettava annos (LD5Q) on tavallisesti 8 60012 yli 300 mg/kg po. hiirillä.

Farmakologiset vertailukokeet

Keksinnön mukaisesti valmistettujen yhdisteiden terapeuttista aktiviteettia verrattiin FI-patent i.sta 55 659 esimerkistä 1 tunnetun yhdisteen 2 - (7-kloori-1,8-naftyridin-2-yyli-3-(4-metyylipä-peratsin-1-yyli)karbonyylioksi-isoindoIin-1-onin vastaavaan ak ti vi tee 11i i n .

Metodiikka 1. Riippumiskoe (hiirillä)

Hiiret pantiin riippumaan vaakasuoraan asentoon jännitetylle metalli langalle. Katsottiin, että jokainen eläin, joka ei onnistunut riippumaan kolmen yrityksen jälkeen tai joka putosi 5 tai alle 5 sekunnissa, oli neuromuskulaatisesti depressiivisen vaikutuksen alainen. Kaikki kontoilleläimet ripustautuivat helposti lankaan, pysyivät riippumassa ja jopa nousivat 5 tai alle 5 sekunnissa siten, että ainakin toinen takajaloista kosketti lankaa. Annosta kohden käytettiin 5 tai 6 hiirtä ja tutkittavaa ainetta kohden 3-5 annosta. DEj.q on tutkittavan aineen annos, joka vaikutuksen kulminaatiokohdassa aiheuttaa neuromuskulaarisesti depressiivistä aktiviteettiä 50 %:lla eläimistä.

2. Sähkösokin aiheuttama aggressiivisuus (hiirillä)

Uroshiiret, jotka pannaan pareittain metallilevylle ja joille annetaan säännöllisin väliajoin sähköshokki, nousevat takajaloilleen ja rupeavat tappelemaan 20-60 sekunnin kuluttua. Määrättiin annos tutkittavaa ainetta (DAgQ), joka 1 1/2 tunnin kuluttua aineen antamisesta suun kautta estää tämän aggressiivisen käyttäytymisen 50 %:lla koe-eläimistä. Annosta kohden käytettiin 5 hiiriparia ja tutkittavaa ainetta kohden 3-4 annosta.

3. Pentetratsolilla kemiallisesti aiheutettu konvulsio

Koe-eläiminä käytettiin 18-22 g painavia hiiriä. Kaikille hiirille annettiin ihon alaisesti 150 mg/kg pentetratsolia (25 ml:aan liuosta sisältyvä yksikköannos kg kohden hiiren kehon painoa). Tutkittavat aineet annettiin suun kautta 1 1/2 tuntia ennen pentet-ratsolin antamista ja yksikköannos kg kohden hiiren painoa sisältyi 25 ml:aan liuosta. Annosta kohden käytettiin 5 hiirtä ja tutkittavaa ainetta kohden 3 annosta. Pentetratsoliruiskeen antamisen jälkeen hiiret pantiin laatikkoon, joka oli jaettu 13 cm:n levyisiin osastoihin, siten, että jokainen hiiri oli eristettynä koko tarkkai lua j an.

I.aatikko peitettiin läpinäkyvällä levyllä. Kaikki kontrollieläimet, 9 60012 jotka olivat saaneet ihon alaisesti 150 mg/kg pentetratsolia, saivat vähintään 15 minuutin kuluttua enemmän tai vähemmän voimakkaita kouristuksia, jotka johtivat nopeasti kuolemaan. Hiiriä tarkkailtiin 30 minuutin ajan pentetratsoli ruiskeen antamisen jälkeen. Katsottiin niiden hiirien olevan suojatut konvulsiota vastaan, jotka eivät tämän 30 minuutin aikana saaneet lainkaan kouristuksia. DAgQ on sellainen annos tutkittavaa ainetta, joka estää pentetratsoli11a aiheutetut kouristukset 50 %:lla koe-eläimistä.

4. Myrkyllisyys Määritettiin sellainen annos tutkittavaa ainetta (DL^q), joka aiheuttaa kuoleman 50 %:lla koe-eläimistä.

Tulokset on esitetty seuraavassa taulukossa.

10 6001 2 ΰ -ρ

• <D

6b c (d ^ ^ o i—I I c— I uo I co I m c- CD CO UOO CM CN LO CO (—I ,—| (—| O O CO CO 00 •f .f -r-j -Η ·Η

y W Η Γ-1 (—I

Q Q >.>.>, 4---- —- '—v — — ——- —1 1 1 ·' ----------— - — - .......- - - p • -P o o o o o

Ph (D cm o lo lo oo P< P CM J- CM i—(

•H C :rrj CM

• Η Φ ,—( :rd :cd cm

H P< LO r-1 Γ0 rH H lO

Γ'' (1)0 iH (tl O H Id LO LO LO O i—I

00 Ä > , CD O co 0)0 HJ-J-CO

y" w° 3 & 3 S Ϊ m £ g ‘3 ^ m 3 QQ h h S >, >, 1 6 •H · rH a, 0

cn hO

-P O :id X

id ·Η I—i LO

P (/) ’ ldj}CM CN -d· 1-0 CM CO CO CD 00 CO

4-* r—) *H £ ρ ρ Ρ ρ P P ρ p ρ ρ p

<D Ρ p O CM N O CM LO LOCMCMcOOUO

-P S ·Η O

C C -H CO

cd q xx y

CP V-r Q

ω B °.

I ω Oh •Η Ή o v>^bO lo loo loo o o

y-H:rrlp< oo t^-O OlO cn lo H

ΟΉΗ N sg LO H I—( rH r-~

XX (Λ Η op p cm :(d p :nj :(0 :(0 p C M

CO (/) *H £ r—I Or—I OO rH rH CMr—I LO Ο (0 :0 OP CMHrOoo H(0 Heti (T>H(0 -p (0

^ j-4 ·Η OI 0)0 (DO (DO 0)0 OO

yf § l $ % 3 iS l 3 £ g -s g X 'll '—' CX) I—I (u r—l ro t—( id lOi r—1 nj P (u 6

* O

. CP ο C COO OOOO oooo Q OOlOO ooooo P Π CO CDCDCMO OCOCMCT) £ H bp lo :rt) C (T3 :π3 afl

Ρ·Η£;ΗΗθ(0ιΗ OH

PhP Ηφ-ΡωΗφ o H ft)

Ρη·Η o (DOQOOO co (DO

= = * = = 3 CX,'-' Q H d? -P (U Η φ >, H 3 >, 0 (0 Ph >. oo ooooooooo >1^ O0 oo ooooooooo

(/i’-fd^C O') cn OCD (T> CDCOCDOCnO

•H H . c c h h :C (p :0 (d Ή -H C P (Tr o -p w >1 ^h Sc o >, w

η: ή ο 1, G cn i O

Ρ·-»,Ηη pm = Th > r: c = -- - -- Q sB Is

•H

f

ο V

(Λ · · O rH CM

w C H ojoo J- lo CO fMCOcnHHH

n 60012 £ • to

U H

bn C CO cd LO CO OOlDlO co o j-

Ο0Φ CM CD ,—) CM O 04 r—f O CO (—I CM

nj Oh i—I i—I

O O

lO lO Ή u y >> Q Q _____ ti σ lo o o lo o ·. 4-> O C~~ O O CT o

(2L, 0) CT) CT> CO CO O

CL, Ή 1—I —I

• H C LO O O 00 O

• H 11 lo :rö lo rrö lo CT r~

tl Cl, LO rH rH CT

,—I rr) i—I ro

0 o (1) O 0) O

lo lo -H ·Η CT > S CT > WU rH rH f—iirotl Sut QQ >1 >, >. H rd rHirj

1 O

•H ·

<—l CH

0

ω OO

H O :n) M

rö *rH i—I

f, tn H M oo lo co cm cm lo ro ,—I .p ^ r r r. r. r r

OJCSf-l rH OrH rH O CM ι I O O Γ" CO

•P > Ή O

C C'H lo <u o x; w CL, ^ — o

CO

3 O

1 CO CC

rH -rl Λ" > Q bp 32 ·Η :rtJ Ai 0 ·Η H 'm X to rH bp co

CO CO -H E

CO φ t CO O O CO O O CT) rH CT) LO

Ai tl Ή O CM LOCM CM LO CT rH CM rH C" O

CT 5θ·Η lo oo £3 Sö CT u CO (fl ^ Q rl

rH

>, 6

CL.O OOOOOO OO

£) O OOOOOO oco

OJr-vbOcn rH CT) CT) CT) CT) CM COCM

C CT Ai •H r-H "* _ EH bO o :r0 :rö lo :cö

3 »rH E O i—I ι—I CM ι—I

Cl ti lo H rrt ι—I σ) cm rH tr)

CX-H o <D O CD O <D O

• p -H lO -P * ι I ·Ρ CT > :: -H X > CT 5 r •H CT W rH rH rH CT M rl ICQ L 3 t OC'-'Q >, >, >L rH fo >,rH(3 rH ffl 6 co Cl oo oo ooo oo o oo oooooooo 0Ö CT) CT) CT) CT) CT) O) CT) CT) CT) CT) CO CT Ai Ή ι—C 3 d rH rH op :0 3 LO :0 Ifl rH -P E H 10 CM H ra o * Λ s JM q 1¾ i& _

Ai ti

•rl O

f/j · · ro j-uOlo c— co m o Mesi ro ί ό C M rH rH rH rH rH rH (SJ CNJ CNJ ( i2 6001 2

Sh LO

H CM

• 0) *

S-r -M Ή Γ-» OO LO

uO C r—I CM (—i $ ä o o

LO LO -H

ω y i—i Q Q >,

• £> 3" LO

(Hi CL) rs r.

O* -j-> Γ- r- LO CM

*H C CO LO rH

•HO) «H

P Ph

O O «H

LO lO r—i ö ö * i 6 •H · Γ—| dl 0

W '-s bO

-H O »0 X

ro Ή H \ LO cm

S-l 10 rH bp LO COlO rH

4_> r-H *H £; r> rs rs rs

0) 3 S-, OO rH 3" O

•M > -rl O i—I

C C Ή lO

0) O rC LJ

Cl, d ^ Q

CO

H °- 1 co Cl o

• Η Ή lO LO

.V > bO rH [" X -rl :τ3 λ< «

O-H H \ e·- O O

SZ co -H bfi :cfl ro oo

CO CO -rl E rH

•O 0) Ui »—I (T)

^ Ci -H o 0) O

p hO-H lo χΐ b> Ή

ecu bpp! U0 Sfu U rH

oo cd o i—i cd ό • o d o C σι ίο 0) bfl o

d :¾ X o o rH

•H -1 rH O

g rH ώ C m c-~ 3 B O co

g. M P CO

d-rH O O O

.-j -h lo x: >

-r5 -C r4 Cl) U

X ^ Q H ί 6 • o o o o CO d o o o o >> en en en en

M

co :rd X

Ή I—I ^ HH M :θ cd :θ <d

rH Ή g P CO P CO

££ o £8 1*8 iS if 1¾ |g | ss • 3 o | cd , , CO ·· 3- lo cjD HH K?

Ui C CM OH CM d 10 13 6001 2

Keksinnön mukaisesti valmistettujen yhdisteiden aktiviteetin absoluuttinen arvo on usein alhaisempi kuin vertailuyhdistei-den vastaava arvo. Keksinnön mukaisesti valmistetuilla yhdisteillä on kuitenkin sellainen spesifinen vaikutus, jota vertailuyhdis teillä ei o le .

Julkaisussa Zbinden, G & Randall, L. 0. Advances in Pharmacology _5 , 21 3-291 (196 7), joka koskee bentsodiatsepi inien ryhmään kuuluvia rauhoittavia lääkkeitä, on osoitettu vertaamalla toisiinsa hiirillä suoritettujen laboratoriokokeiden ja kliinisten kokeiden tuloksia, että rauhoittaville lääkkeille ehdotetuista kokeista on herkin ja spesifisin penteträtsolin aiheuttaman konvul-sion vastainen koe, jonka metodiikka on kuvattu julkaisussa Everett & Richards, J. Pharmacol., 8J_, 402 (1944).

Muut käytetyt kokeet, varsinkin sähkösokilla aiheutettu aggressiivisuus (Tedeschi & ai.) ja riippumiskoe ovat vähemmän spesifisiä, mutta niillä voidaan tietyissä määrin täsmentää tuotteen aktiviteettispektriä. Esimerkiksi klinikoilla käytetyillä lievästi rauhoittavilla lääkkeillä kuten klooridiatsepoksidi 11a ja diatsepami11a on aktiviteettia annoksena, joka on vain hieman korkeampi kuin psykotrooppisten tuotteiden annos, kun taas neuro-leptiset tuotteet AJulou, L & ai. Excerpta Media International Congress Series, n:o 129, pp. 293-303 (1967)7 , tai tuotteet, joilla terapeuttisesti käytettynä on sekundaarinen sedatiivinen vaikutus, esimerkiksi antihistamiinit /Boissier, J. R. & ai., Ann. Pharm. Franc., 26, 277-285 (1968)7 ovat erittäin aktiivisia, varsinkin Tedeschi & ai. sähköshoki11a aiheutetussa aggressiivi-suuskokeessa.

Keksinnön mukaisesti valmistettujen yhdisteiden vaikutuksen spesifisyys ilmenee pentetratsoli 11a aiheutetussa konvulsiokokeessa saadun aktiivisen annoksen ja sähköshoki11a aiheutetussa aggressii-visyyskokeessa saadun aktiivisen annoksen välisestä suhteesta: de50 aggr.

DE5q pentetr.

tai riippumiskokeessa saadun aktiivisen annoksen ja pentetratsoli1-la aiheutetussa kokeessa saadun aktiivisen annoksen välisestä suhteesta: 1,1 6001 2 DE50 riipp.

DE5q pentetr.

Mitä suuremmat edellä esitetyt suhteet ovat sitä suurempi on vaikutuksen spesifisyys. Edellä esitetystä taulukosta huomataan, että esillä olevan keksinnön mukaisesti valmistetuilla yhdisteillä on lievästi rauhoittava vaikutus ja erittäin heikko sekundaarinen sedatiivinen vaikutus.

Erityisen edullisia ovat ne yleisen kaavan I mukaiset yhdisteet, joissa ja X2 muodostavat pyrroliinirenkaan kanssa isoindoliinirenkaan, R^ tarkoittaa alkyyliradikaalia, joka sisältää 1-6 hiiliatomia, alkenyyliä, joka sisältää 3 tai 4 hiiliatomia, tai sykloalkyyliä, joka sisältää 3-6 hiiliatomia, R2 tarkoittaa vetyatomia tai alkyyliradikaalia, joka sisältää 1-4 hiiliatomia, tai R^ ja R2 muodostavat yhdessä typpiatomin kanssa, johon ne ovat sitoutuneet, piperidino- tai morfolinorenkaan .

Tunnetaan ennestään 2-heterosyklyyli-3-(1-piperatsinyyli)-karbonyylioksipyrrolijohdannaisia, joilla on saman tapainen aktiviteetti kuin keksinnön mukaisesti valmistetuilla yhdisteillä. Tunnettuja yhdisteitä on kuvattu FI-patentei11a 54 712 ja 55 659 sekä Π-patenttihakemuksessa 753 127. Tunnettuihin yhdisteisiin verrattuina on keksinnön mukaisesti valmistettujen yhdisteiden vaikutus selektiivisempi, mikä ilmenee erittäin heikkona sekundaarisena sedatiivisena aktiviteettinä.

Seuraavat esimerkit osoittavat kuinka keksintö voidaan toteuttaa käytännössä.

Esimerkki 1 3-n-butyyliaminokarbonyylioksi-2-(7-kloori-1,8-naftyridin-2-yyli)isoindolin-1-oni.

Suspensioon, jossa on 12,93 g 2-(7-kloori-1,8-naftyridin-

t O

2~yyli)-3-fenoksikarbonyylioksi-isoindolin-1-onia 300 cm :ssä asetonitriiliä, lisätään noin 20°C:ssa 8,7 cm3 n-butyyliamiinia 2 tunnin sekoituksen jälkeen suodatetaan muodostunut sakka, sakka 3 pestään 30 cm :liä asetonxtriiliä.

Tällöin saadaan esimmäinen erä raakatuotetta. Suodos ja pesunesteet yhdistetään ja lisätään 500 cm3 vettä. Uusi muodostunut sakka erotetaan suodattamalla ja pestään 20 cm3:liä asetonitriiliä. Tällöin saadaan toinen erä raakatuotetta. Erät is 6001 2 yhdistetään ja kiteytetään uudelleen 110 cm :stä asetonitriiliä. Tällöin saadaan 8,7 g 3-n-butyyliaminokarbonyylioksi-2-(7-kloori-1,8-naftyridin-2-yyli)isoindolin-l-onia, joka sulaa 152°C:ssa.

Lähtöaineena käytetty 2-(7-kloori-l,8-naftyridin-2-yyli- 2)-3-fenoksikarbonyylioksi-3-isoindolin-l-oni voidaan valmistaa seuraavalla tavalla:

Suspensioon, joka sisältää 86,5 g 2-(7-kloori-l,8-nafty- • 3 ndin-2-yyli)-3-hydroksi-isoindolin-l-onia 980 cm :ssä pyridiiniä, lisätään 126 g fenyyliklooriformiaattia ja lämpötila pidetään noin 25°C:ssa. Sen jälkeen reaktioseosta sekoitetaan 3 h ajan noin 20°C:ssa, sitten se kaadetaan jääveden päälle, jota on 3 9000 cm . Kiteytyvä tuote erotetaan suodattamalla, pestään 6 3 3 kertaa 500 cm :llä vettä, sitten 3 kertaa 200 cm :llä asetonitriiliä. Kuivauksen jälkeen saadaan 96,7 g 2-(7-kloori-l,8-naftyridin-2-yyli)-3-fenoksikarbonyylioksi-isoindolin-l-onia, joka sulaa 235°C:ssa hajoten.

2-(7-kloori-l,8-naftyridin-2-yyli)-3-hydroksi-isoindolin-l-onia voidaan valmistaa lisäämällä 1,72 g kaliumboorihydridiä suspensioon, jossa on 17,7 g 2-(7-kloori-l,8-naftyridin-2- 3 3 yyli)ftaali-imidiä 87 cm :ssä dioksaania ja 26,4 cm :ssä di-natriumfosfaatin kyllästettyä vesiliuosta, ja samalla jäähdytetään ulkoa päin jäähauteessa. Sekoitetaan 14 h, annetaan palata noin 20°C:een lämpötilaan, sekoitetaan vielä 2 h ajan, lisä- 3 tään 400 cm kyllästettyä dinatriumfosfaatin vesiliuosta. Muo- 3 dostunut sakka erotetaan suodattamalla, pestään 225 cm :llä kylmää vettä. Kuivataan ilmassa ja saadaan 17,5 g 2-(7-kloori- 1,8-naftyridin-2-yyli)-3-hydroksi-isoindolin-l-onia, joka sulaa 248°C:ssa.

ie 6001 2 2-(7-kloori-1,8-naftyridin-2-yyli)ftaali-imidiä voidaan valmistaa kuumentamalla pystyjäähdytysolosuhteissa seosta, jossa on 26,3 g 2-(7-hydroksi-l,8-naftyridin-2-yyli)ftaali- 3 o lmidiä 3a 79 cm fosforioksiklondia ja 3,5 cm dimetyyliform-amicia, kunnes kaasun kehitys lakkaa. Jäähtynyt reaktioseos

. O

Kaadetaan jääveden päälle, jota on 650 cm , ja tällöin lämpötila ei saa nousta yli 25°C:n. Saatu tuote erotetaan suodatta- 3 maila, pestään 150 cm :llä vettä ja kuivataan vakiopainoon asti.

Näin saadaan 24,1 g 2-(7-kloori-l,8-naftyridin-2-yyli)ftaali-imidiä, joka sulaa 268°C:ssa.

2-(7-hydroksi-l,8-naftyridin-2-yyli)ftaali-imidiä voidaan valmistaa kuumentamalla pystyjäähdytysolosuhteissa 3 h ajan seosta, jossa on 25 g 2-amino-7-hydroksi-l,8-naftyridiiniä ]a 70 g ftaalihappoanhydridiä 1400 cm :ssä etikkahappoa. Jäähdyttyä liukenematon osa erotetaan suodattamalla. Saadut kiteet 3 3 suodatetaan, pestään peräkkäin 60 cm :llä eetteriä, 90 cm :llä 3 .

vettä, 120 cm :11a kyllästettyä natrlumbikarbonaattiliuosta 3 ja lopuksi 60 cm :llä vettä. Kuivataan vakiopainoon saakka ja näin saadaan 17 g 2-(7-hydroksi-l,8-naftyridin-2-yyli)-ftaali-imidiä, joka sulaa 370°C:ssa.

2-amino-7-hydroksi-l,8-naftyridiini voidaan valmistaa menetelmän mukaan, joka on esitetty julkaisussa S. Carboni et coll., Gazz. Chim. Ital. 95, 1498 (1965).

Esimerkki 2 2-(7-kloori-l,8-naftyridin-2-yyli)-3-piperidinokarbonyyli-oks i-i soindo1in-1-oni

Kun työskennellään kuten esimerkissä 1, mutta lähtöaineina Käytetään 8,62 g 2-(7-kloori-l,8-naftyridin-2-yyli)-3-fenoksi- karbonyyiioksi-isoindolin-l-onia ja 6 cm piperiduniä 200 3 cm :ssä asetonitriiliä, saadaan 6,5 g 2-(7-kloori-l,8-nafty-ridin-2-yyli)-3-piperidinokarbonyylioksi-isoindolin-l-onia, joka sulaa 223°C:ssa.

I? 6001 2

Esimerkki 3 2-(7-kloori-l,8-naftyridin-2-yyli)-3-etyyliaminokarbonyy-lioksi-isoindoIin-1-oni

Kun työskennellään kuten esimerkissä 1, mutta lähtöaineina käytetään 8,6 g 2-(7-kloori-l,8-naftyridin-2-yyli)-3-fenoksi- 3 karbonyylioksi-isoindolm-l-onia ja 9 cm 33-prosenttis ta etyyli- 3 amiinin vesiliuosta (paino/tilavuus) (d = 0 ,92 ) 200 crrf :ss'i asetonitriiliä, saadaan 4,1 g 2-(7-kloori-l,8-naftyridin-2-yyli)-3-etyyliaminokarbonyylioksi-isoindolin-l-onia, joka sulaa 212-215°C:ssa.

Esimerkki 4 2-(7-kloori-l,8-naftyridin-2-yyli)-3-propyyliamino-kar-bonyylioks i-isoindoIin-1-oni

Kun työskennellään kuten esimerkissä 1, mutta lähtöaineina käytetään 8,6 g 2-(7-kloori-l,8-naftyridin-2-yyli)-3-fenoksi- 3 karbonyylioksi-isoindolin-l-onia ja 8,75 cm 40-prosenttista 3 propyyliamimin vesiliuosta (paino/tilavuus), 200 cm :ssä asetonitriiliä, saadaan 4,7 g 2-(7-kloori-l,8-naftyridin-2-yyli)-3-propyyliaminokarbonyylioksi-isoindolin-l-onia, joka sulaa 20 3-2 09°C:ssa.

Esimerkki 5 2-(7-kloori-l,8-naftyridin-2-yyli)-3-sek-butyyliamino- karbonyylioks i-isoindolin-1-oni

Kuumennetaan 65°C:een kunnes saadaan liukenemaan seos, jossa on 8,6 g 2-(7-kloori-l,8-naftyridin-2-yyli)-3-fenoksi- 3 karbonyylioksi-isoindolin-l-onia ja 40 cm sek.butyyliamiinia.

Sen jälkeen reaktioseos laimennetaan 240 cm :11a isopropyylioksi- dia. Muodostunut sakka erotetaan suodattamalla ja uudelleenkitey-3 taan 60 cm :stä asetonitriiliä. Näin saadaan 3 g 2-(7-kloori- 1,8-naftyridin-2-yyli)-3-sek.butyyliaminokarbonyylioksi-isoindolLn-l-oni-7:ää, joka sulaa 220-222°C:ssa.

18 6001 2

Esimerkki 6 2-(7-kloori-1,8-naftyridin-2-yyli)-3-pentyyliaminokarbonyyli-oksi-isoindolin-1-oni

Kun työskennellään kuten esimerkissä 1, mutta käytetään lähtöaineina 8,6 g 2-(7-kloori-1,8-na-tyridin-2-yyli)-3-fenoksikarbonyyli-oksi-isoindolin-1 -onia ja 5,2 g pentyyliamiinia 200 cm3:ssä asetonit-riiliä, saadaan 4 g 2-(7-kloori-1,8-naftyridin-2-yyli)-3-pentyyli-aminokarbonyylioksi-isoindolin-1-onia, joka sulaa 150-151°C:ssa.

Esimerkki 7 2-(7-kloori-1,8-naftyridin-2-yyli)-3-syklopropyyliaminokarbo- nyyli oksi-isoindolin-1-oni

Suspensioon, jossa on 4,3 g 2-(7-kloori-1,8-naftyridin-2-yyli)- 3-fenoksikarbonyy lioksi-isoindolin-1-onia 43 cm3:ssä asetoni trii. liä , lisätään 2,85 g syklopropyyliamiinia ja saatua suspensiota sekoitetaan 20 h ajan noin 20°C:een lämpötilassa. Sitten lisätään 85 cm3 isopropyylioksidia, jonka jälkeen liukenematon tuote erotetaan suodat-tamalla ja pestään 2 kertaa 10 cm :llä isopropyylioksidia. Kiteyttämällä uudelleen 130 cm3:stä asetonitriiliä saadaan 3,2 g 2-(7-kloori- 1,8-naftyridin-2-yyli)-3-syklopropyyliaminokarbonyylioksi-isoindolin- 1-onia, joka sulaa 220°C:ssa.

Esimerkki 8 2-(7-kloori-1,8-naftyridin-2-yyli)-3-sykloheksyyliamino-karbonyyli oks i-is oindolin-1-oni

Kun työskennellään kuten esimerkissä 7, mutta lähtöaineina käytetään 4,3 g 2-(7-kloori-1,8-naftyridin-2-yyli)-3-fenoksikarbo-nyylxoksi-isoindolin-1-onia ja 4,95 g sykloheksyyliamiinia 43 cin3:ssä asetonitriiliä, saadaan asetonitriiIissä uudelleenkiteyitämisen jälkeen 2,5 g 2-(7-kloori-1,8-naftyridin-2-yyli)-3-sykloheksyyli-aminokarbonyylioksi-isoindolin-1-onia, joka sulaa 216°C:ssa.

Esimerkki 9 2-(7-kloori-1,8-naftyridin-2-yyli)-3-syklopentyyliamino-karbonyylioks i-i soindolin-1-oni

Kun työskennellään kuten esimerkissä 7, mutta lähtöaineina käytetään 4,3 g 2-(7-kloori-1,8-naftyridin-2-yyli)-3-fenoksikarbonyyli-oksi-i"oindolin-1-onia ja 4,25 g syklopentyyliamiini a 43 cm3:ssä asetonitriiliä, saadaan kun on uudelleenkiteytetty asetoni trii1istä, 2,5 g 2-(7-kloori-1,8-naftyridin-2-yyli)-3-syklopentyyliamino-karbonyylioksi-isoindolin-1-onia, joka sulaa 238°C:ssa.

19 60 01 2

Esimerkki 10 3-allyyliaminokarbonyylioksi-2-(7-kloori-1,8-naftyridin- 2- yyli)-isoindolin-1-oni

Kun työskennellään kuten esimerkissä 1, mutta lähtöaineina käytetään 4,3 g 2-(7-kloori-1,8-naftyridin-2-yyli)-3-fenoksikarbonyyli-oksi-isoindolin-1-onia ja 2,85 g allyyliamiinia M3 cm :ssä asetonit-riiliä, saadaan asetoni trii Iissä uude lleenki tey ttämi sen jälkeen 2,5 g 3- allyyliaminokarbonyylioksi-2-(7-kloori-1,8-naftyridin-2-yyli)-isoindolin-1-onia, joka sulaa 202°C:ssa.

Esimerkki 11 2-(7-kloori-1,8-naftyridin-2-yyli)-3-(2-metoksietyyli)-aminokarbonyylioksi-isoindolin-1-oni

Kun työskennellään kuten esimerkissä 1, mutta lähtöaineina käytetään M,3 g 2-(7-kloori-1,8-naftyridin-2-yyli)-3-fenoksikarbonyyli -oksi-isoindolin-1-onia ja 3,75 g 2-metoksi-etyyliamiinia 43 cm3:ssä asetonitriiliä, saadaan asetonitriilissä uudelleenkiteyttämisen jälkeen 2,5 g 2-(7-kloori-1,8-naftyridin-2-yyli)-3-(2-metoksietyyli)-aminokarbonyylioksi-isoindolin-1-onia, joka sulaa 172°C:ssa.

Esimerkki 12 2- ( 7-kloori-1 , 8-naftyr.idin-2-yy li ) 3-n-heksyy li aminokarbonyy Iloksi -isoindolin-1-oni

Kun työskennellään kuten esimerkissä 1, mutta lähtöaineina käytetään 8,6 g 2-(7-kloori-1,8-naftyridin-2-yyli)-3-fenoksikarbonyyli-oksi-isoindolin-1-onia ja 6,06 g heksyyliamiinia 200 cm3:ssä asetonit-rilliä, saadaan kun on uudelleenki teytetty 50 cm :stä ase töni tri i liä , 3,2 g 2-(7-kloori-1,8-naftyridin-2-yyli)-3-n-heksyyliaminokarbonyyli-oksi-isoindolin-1-onia, joka sulaa 145-146°C:ssa.

Esimerkki 13 2-(7-kloori-1,8-naftyridin-2-yyli )-3-dimetyyliaminokarbonyyli-oks i-isoindolin-1-oni

Sekoitetaan 4 h ajan noin 20°C:ssa suspentiota, jossa on 8,62 g 2-(7-kloori-1,8-naftyridin-2-yyli)-3-fenoksikarbonyylioksi-isoindolin-3 1-onia, 6,8 cm 40-prosenttista dimetyyli amiinin vesiliuosta (paino/-• . 3 tilavuus) ja 200 cm asetonitriiliä. Muodostunut sakka erotetaan suodattamalla.

Suodos laimennetaan lisäämällä 900 cm3 vettä. Uusi sakka, joka muodostuu, erotetaan suodattamalla ja kuivataan. Molemmat yhdistetyt sakat liuotetaan 500 cmiiin metyleenikloridi a ja sen jälkeen liuos 20 600 1 2 suodatetaan pylvääseen, jonka diametri on 3 cm ja joka sisältää 110 g piidioksidia. Eluoidaan käyttäen samaa liuotinta, sitten vastaavat eluaatit konsentroidaan kuiviin. Jäännös kiteytetään uudelleen 250 cnTrstä isopropanolia. Näin saadaan 2,86 g 2-(7-kloori-1 , 8-naftyridin-2-yy li ) - 3-dime tyy li aminok arbonyy li ok:; i - is oi n· 'oli n- 1- onia, joka sulaa 217-218°C:ssa.

Esimerkki 14 2- ( 7-k 1 oori-1 , 8-naf tyridin-2-yyli-3-isobutyyliaminokarbonyyli - oksi-isoindolin-1-oni

Kuumennetaan 60°C:ssa seosta, joka sisältää 8,6 g 2-(7-kloori- 1,8-naftyri din-2-yyli)-3-fenoksikarbonyylioksi-isoindolin-1-onia ia 3 . ......

40 cm isobutyy1ιamiinia, siksi kunnes liukeneminen on tapahtunut. ......... 3 .

Jäähdyttyä lisätään 120 cm isopropyylioksidia. Sakka erotetaan . . .. 3 suodattamalla, sitten se pestään 15 cm :llä isopropyylioksidia.

Uudelleenki teyte tään 60 cm3:stä etyyliasetaattia ja saadaan 1,8 g 2- (7-kloori-1,8-naftyridin-2-yyli)- 3-isobutyyliaminokarbonyyIloksi - is öindolin-1-onia, joka sulaa 200 - 202°C:s s a.

Esimerkki 15 2- ( 7-k loori - 1 , 8-naf tyri din-2-yy li ) - 3-Z'(N-2-dimetyy li amino-u tyy li ) -N-metyy li amino.7karbonyy lioks i-i s oindolin- 1 -oni

Suspensiota, jossa on 4,3 g 2-(7-kloori-1,8-naftyridin-2-yyli)- 3- fenoks ikarbonyylioksi-isoindolin-1-onia ja 3,1 g N,N,N’-trimetyyli -etyleenidiamiinia 100 cm :ssa asetöni triiliä, sekoitetaan 18 h ajan.

Sen jälkeen kuumennetaan 30 minkä jälkeen annetaan seisoa levossa 24 n ajan. Kiinteä aine erottuu ja se suodatetaan erilleen ja kuivataan.

Suodos konsentroidaan kuiviin ja jäännös (5 g) puhdistetaan kromatografisesti pylväässä, jonka halkaisija on 3 cm ja joka sisältää 10 g piidioksidia, etyyliasetaattiin liuotettuna.

Sen jälkeen eluoidaan peräkkäin 5 kertaa 100 cm :llä etyyli- 3 asetaattia, ja tämä heitetään pois, sitten 8 kertaa käyttäen 100 cm seosta etyyliasetaattimetanoli (tilavuudet 1:1). Nämä 8 viimeistä fraktiota haihdutetaan vähennetyssä paineessa, ja jäännös yhdistetään ensimmäiseen tuotteeseen, joka eristettiin suodattamalla ja 3 liuotetaan 100 cm :iin metyleeniklori di a. Orgaaninen faasi pestään 3 74 cm :llä vettä, kuivataan kaliumkarbonaatin avulla, valkaistaan tiilien avulla ja suodatetaan.

Suodos haihdutetaan kuiviin ja jäljelle jäävä kiinteä jäännös 21 6001 2 3 o hierretään 25 cm :n kanssa isopropyylioksidia, sitten 50 cm :n kanssa vettä. Tuote suodatetaan ja kuivataan. Näin saadaan 1,2 g 2- (7—kloori-1,8-naftyri din-2-yyli)-3-/(N-2-dimetyyli aminoe tyyli) -N-metyy li amino.7karbonyy li oksi-isoi ndolin- 1 -onia, joka sulaa 174- 1 76°C:ssa.

N,N,N'-trimetyylietyleeni-di amiini a voidaan valmistaa menetelmän mukaisesti, jonka ovat selostaneet J. von Braun, K. Heidet-, F. Muller, Chem. Ber. 51 , 737 ( 1 9 1 8).

Esimerkki 16 2-(7 — kloori-1,8-naftyridin-2-yyli)- 3-dimetyyli aminokarbonyylioks i-is oindolin-1-oni

Suspensioon, jossa on 3,11 g 2-(7-kloori-1,8-naftyridin-2-yyli)- 3 3- hy droks i - i s omdolin-1 - oni a 50 cm :ssä mety leenik lori di a , lisätään • 3 3 peräkkäin 10 cm pyridiiniä, 5 cm trietyyliamiinia, sitten 1,61 g dimetyylikarbamyylikloridia. Reaktioseosta sekoitetaan 16 h ajan noin 2G°C:ssa, sitten siihen lisätään 50 cm3 vettä ja 25 cm3 metyleeni-kloridia. Vesikerros erotetaan dekantoima11a ja pestään 2 kertaa 3 25 cm :llä metyleenikloridia. Orgaaniset kerrokset yhdistetään, 3 pestään 2 kertaa 25 cm :llä vettä, kuivataan natriumsulfaati11a, ja haihdutetaan kuiviin vähennetyssä paineessa. Jäännös kiteytetään 3 uudelleen 45 cm :stä asetonitriiliä ja saadaan 2,8 g 2-(7-kloori- 1,8-naftyridin-2-yyli)- 3-dimetyyliaminokarbonyylioksi-isoindoli n-1-onia, joka sulaa 218°C:ssa.

Esimerkki 17 2-(7-kloori-1,8-naftyridin-2-yyli)-3-(4-morfolino)karbonyy li-oksi-is oindolin-1-oni

Suspensioon, jossa on 6,2 g 2-(7-kloori-1,8-naftyridin-2-yyli)- 3 3-hydroksi-isoindolin-1-onia 300 cm :ssä metyleeniklori di a, lisätään 3 3 peräkkäin 30 cm pyridiiniä, 8,4 cm trietyyliamiini a, sitten 8,97 g N-kloorikarbonyylimorfoliinia, sekoitetaan 20 h ajan noin 20°C:ssa, 3 sitten lisätään 250 cm vettä. Sakka erotetaan suodattamalla ja 3 pestään 30 cm :llä vettä ja kuivataan lopuksi. Kiteytetään uudelleen 3 60 cm :stä dimetyyliformamidia ja saadaan 6 g 2-(7-kloori-1,8-naftyri-din-2-yyli )-3-(4-morfolino)karbonyylioksi-isoindolin-1-onia, joka sulaa 290°C:ssa.

N-kloorikarbonyylimorfoliinia voidaan valmistaa menetelmän mukaan, jonka ovat selostaneet V. G. Nemetz ja J. P. Kurlina, Arb. Leningrader chem.technol. Rote Fahne-Inst. Leningrader Rates, 22 6001 2 10, 3 (1941) ZChemisches Zentralblatt, II 2088 (1941 )_7.

Esimerkki 18 2-(7-kloori-1,8-naftyridin-2-yyli)-3-dietyyliaminokarbonyylicks i-isoindoIin-1-oni

Työskennellään kuten esimerkissä 16, mutta lähtöaineina käytetään 6,2 g 2-(7-kloori-1,8-naftyridin-2-yyli)-3-hydroks i-isoi ndolin-3 1-onia 300 cm :ssä metyleenikloridia, 8,15 g dietyylikarbamyyliklori- • 3 · 3 dia, 8,4 cm trietyyliamiinia ja 30 cm pyridiiniä. Lisätään reaktio- 3 liuokseen 250 cm vettä sen jälkeen kun sitä on sekoitettu 48 h ajan noin 20°C:ssa. Muodostunut sakka erotetaan suodattamalla ja kiteytetään sitten uudelleen 800 cm3:stä isopropyylioksidia. Näin saadaan 4,7 g 2-(7-kloori-1,8-naftyridin-2-yyli)-3-dietyyliaminokarbonyyli-oksi-isoindolin-1-onia, joka sulaa 142-144°C:s s a.

Dietyylikarbamyyli-kloridia voidaan valmistaa menetelmän mukaan, jonka on selostanut W. R. Boon, J. Chem. Soc. 307 (1947). Esimerkki 19 2-(7-kloori-1,8-naftyridin-2-yyli-3-(N-metyyli-N-etyyli)-aminokarbonyylioksi-isoindoIin-1-oni

Työskennellään kuten esimerkissä 16, mutta lähtöaineina käytetään 6,2 g 2-(7-kloori-1,8-naftyridin-2-yyli)-3-hydroksi-isoindolin-1-onia, 7,3 g N-etyyli-N-metyylikarbamyyli-kloridi a, 8,4 cm3 trietyyli-amiinia ja 30 cm pyridiiniä 300 cm :ssä metyleenikloridia. Sekoitetaan 24 h noin 20°C:ssa ja sen jälkeen haihdutetaan liuotin vähenne- ... 3 tyssä paineessa ja jäännös hierretään 100 cm :n kanssa vettä. Sakka , * ♦ 3 erotetaan suodattamalla ja liuotetaan sitten 70 cm :iin kiehuvaa etyyliasetaattia, joka sisältää 0,5 g eläinhiiltä. Suodatetaan kuumana ja jäähdytetään ja saadut kiteet erotetaan suodattamalla ja kuivataan. Näin saadaan 5,2 g 2-(7-kloori-1,8-naftyridin-2-yyli)-3-(N-metyyli-N-etyyli)aminokarbonyylioksi-isoindolin-1-onia, joka sulaa 184°C:ssa.

N-etyyli-N-metyylikarbamyylikloridia voidaan valmistaa seuraa-valla tavalla: Jäähdytetään -10°C:een 84 cm3 liuosta, jossa on 2,5 N fosgeenia metyylisykloheksaanissa. Pitäen yllä tätä lämpötilaa lisätään 20,2 g trietyyliamiinia, sitten liuos, jossa on 11,8 g N-metyylietyyliamiinia 3 190 cm :ssä tolueenia.

Pidetään 18 h lämoötilassa 0°C, sitten erotetaan sakka suodattamalla. Suodos konsentroidaan ja jäännös tislataan nopeasti atmosfäärin paineessa. Näin saadaan 26 g raakaa tuotetta. Kun on tislattu 23 6001 2 uudelleen, saadaan lopuksi 16 g N-etyyli-N-metyyli-karbamyyli kloridia (Kp4Q = 88-89°C).

N-metyylietyyliamiinia voidaan valmistaa Wawzonek et ooll. mukaisesti, Org.Synth., 44, 75 (1964).

Esimerkki 20 2-(7-kloori-1,8-naftyridin-2-yyli)-3-(N-metyyli-N-propyyli)-aminokarbonyylioksi-isoindolin-1-oni

Työskennellään kuten esimerkissä 16, mutta lähtöaineina käytetään 6,2 g 2-(7-kloori-1,8-naftyridin-2-yyli)-3-hydroksi-iso-indoIin-1-onia, 8,3 g N-metyyli-N-n-propyylikarbamyyli-klori dia, 8,4 cm trietyyliamiinia ja 30 cm pyridiiniä 300 cm :ssä metyleenikloridia.

q

Konsentroimisen jälkeen jäännös otetaan 100 cm :iin vettä. Muodostunut sakka erotetaan suodattamalla, hierretään, kuivataan ja kiteytetään 3 sitten uudelleen 80 cm :stä etyyliasetaattia. Näin saadaan 5,7 g 2-(7-kloori-1,8-naftyridin-2-yyli)-3-(N-metyyli-N-propyyli)aminokarbo- nyylioksi-isoindolin-1-onia, joka sulaa 180°:ssa.

N-metyyli-N-propyylikarbamyylikloridia voidaan valmistaa lähtemällä 840 cm :stä liuosta, jossa on 2,5 N fosgeenia metyylisyklo- heksaanissa, 20,2 g trietyyliamiinia ja 14,6 g N-metyylipropyyliamii-, 0 ma 100 cm :ssä tolueenia. Näin saadaan 18 g N-metyyli-N-propyyli-karbamyylikloridia (Kp4Q = 100°C).

N-metyyli-propyyliamiinia voidaan valmistaa menetelmän mukaan, jonka ovat selostaneet J. von Braun et coll. Chem. Ber. 61 , 1 427 , (1928).

Esimerkki 21 2-(7-kloori-1,8-naftyridin-2-yyli)-3-(N-butyyli-N-metyyli)-aminokarbonyylioksi-is oindolin-1-oni

Työskennellään kuten esimerkissä 16, mutta lähtöaineina käytetään 6,2 g 2-(7-kloori-1,8-naftyridin-2-yyli)-3-hydroksi-isoindolin-1 - onia, 9 g N-n-butyyli-N-metyylikarbamyyli-kloridia, 8,4 cm^ trietyyli - .... 3..., 8 amiinia ja 30 cm pyridiiniä 300 cm :ssä metyleenikloridia. Liuos , q konsentroidaan kuiviin ja jäännös otetaan 300 cm :iin vettä. Sakka, joka erotetaan suodattamalla, kiteytetään uudelleen 90 emistä kiehuvaa seosta etyyliasetaatti-isopropyylioksidi(tilavuudet 1:1). Lisätään 0,5 g eläinhiiltä, sen jälkeen suodatetaan kuumana. Jäähdyttyä saadut kiteet erotetaan suodattamalla ja kuivataan. Näin saadaan 14 5 2 g 2 - ( 7-kloori -1, 8-naf tyri din-2-yy li ) - 3 - (N-butyy li-N-metyy li ) -aminokarbonyylioksi-isoindolin-1-onia, joka sulaa 148°C:ssa.

24 6001 2 N-butyyli-N-metyylikarbamyyli-kloridia voidaan valmistaa q käyttämällä lähtöaineina 126 cm liuosta, jossa on 2,5 N fosgeenia metyylisykloheksaanissa, 30,3 g trietyyliamiinia ja 26,1 g N-metyylibutyyliemiini a 150 cm :ssä tolueenia. Mäin saadaan 27,5 g N-butyyli-N-metyyli-karbamyylikloridia (Kp^5 z 110-111°C).

Esimerkki 22 2-(7-kloori-1,8-naftyridin-2-yyli)- 3-N,N-dibutyyli amino-karbonyylioksi-isoindolin-1-oni

Työskennellään kuten esimerkissä 16, mutta käyttämällä lähtöaineina 6,2 g 2-(7-kloori-1,8-naftyridin-2-yyli)-3-hydroksi-iso-indolin-1-onia, 11,5 g dibutyylikarbamyyli-kloridia, 8,4 cm3 trietyyli-amiinia ja 30 cm pyridiiniä 300 cm :ssä metyleeniklori di a. Reaktio-liuokseen lisätään 250 cm vettä, sitten orgaaninen faasi dekantoi-daan. Vesifaasi uutetaan 250 emeillä metyleenikloridia. Orgaaniset uutteet yhdistetään ja kuivataan 15 g:n päällä vedetöntä natrium- sulfaattia, suodatetaan ja konsentroidaan kuiviin. Jäännös hierretään 3 100 cm :ssä isopropyylioksidia. Muodostunut sakka erotetaan suodattamalla ja kromatografoidaan metyleenikloridissa 80 g:n päältä piidioksidia, joka on pylväässä, jonka diametri on H cm. Eluoidaan peräkkäin 5 3 3 kertaa 100 cm : llä metyleenikloridia, sitten 2 kertaa 100 cm :llä seosta metyleenikloridi-etyyliasetaatti (tilavuudet 8:2).

Kaksi viimeistä fraktiota haihdutetaan kuiviin vähennetyssä paineessa ja jäännös kiteytetään uudelleen 140 cm3:stä isopropyyli- oksidia. Mäin saadaan 2,2 g 2-(7-kloori-1 , 8-naftyrid.in-2-yyli )- 3-M , il-dibutyy liaminokarbonyy lioksi-isoindolin-1 - oni a, joka s ulaa 1 36- 1 38°C:ss a.

Dibutyylikarbamyyli-kloridia voidaan valmistaa F. A. Wernerin menetelmän mukaan, J. Chem. Soc., 115, 1013 (1919).

Esimerkki 23 2-(7-kloori-1,8-naftyridin-2-yyli)-3-(N-metyyli-N-pentyyli ) -aminokarbonyylioksi-isoindolin-1-oni

Liuokseen, joka sisältää 3,5 g 2-(7-kloori-1,8-naftyridin-2-yyli)-3-hydroksi-isoindolin-1-onia 150 cm3:ssä metyleenikloridia, lisätään 5,6 g N-metyyli-N-n-pentyylikarbamyylikloridia, 4,7 cm3 tnetyyliamiinia ja 15 cm pyridiiniä. 72 h kuluttua lämpötilassa noin 20 C reaktioliuos konsentroidaan vähennetyssä paineessa (300 mm Hg). Jäännökseen lisätään 200 cm3 vettä. Sakka erotetaan suodattamalla, pestään 30 cm3: llä vettä ja 30 cm3: llä eetteriä. Kiteyte- 25 6001 2 3 tään uudelleen 30 cm :stä seosta etyyliasetaatti-isopropyyIloksi di (tilavuudet 1:1), ja saadaan 3,6 g 2-(7-kloori-1,8-naftyridin- 2- yyli)- 3-(N-metyyli-N-pentyyli)aminokarbonyyli oks i-is oi ndoli n-1 -onia, joka sulaa 1 35-1 36 °C: ss a.

N-metyyli-M-pentyylikarbamyyli-kloridia voidaan valmistaa seuraavalla tavalla: 3 . .

42 cm :nn liuosta, joka sisältää 2,5 N fos geeniä metyyli syklo-heksaanissa ja on jäähdytetty -10°C:een, lisätään 8 min. kuluessa 3 ..... # o 1k cm trietyyliamiinia ja sen jälkeen liuos, jossa on 13,7 cm N- ... 3 metyylipentyyliamiinia 50 cm :ssä tolueenia ja lämpötila pidetään -10°C:ssa. Sen jälkeen sekoitetaan 1 h + 5°C:ssa. Liukenematon osa erotetaan suodattamalla ja pestään 80 cm :llä tolueenia. Orgaaniset liuokset kuivataan 10 g:n päällä kalsiumkloridia. Suodatuksen jälkeen haihdutetaan liuottimet vähennetyssä paineessa (äo mm Hg). Jäännös tislataan vähennetyssä paineessa. Näin saadaan 5,6 g N-metyyli-N-pentyylikarbamyylikloridia (Kp^ = 120-125°C).

Esimerkki 2 k 2 -(7-kloori-1,8-naftyri din-2-yyli)- 3-metoks ikarbonyylimetyyli -aminokarbonyyli-isoindolin-1-oni

Suspensiota, jossa on 3,2 g 2-(7-kloori-1,8-naftyridin-2-yyli)- 3- hydroks i-is öin dolin- 1 - onia, 1 , 4 g 2-isosyanaattimetyyliasetaatt.ia . . . ... 3 3a 1,2 g trietyyliamiinia 50 cm :ssä asetonitriiliä, sekoitetaan 18 n ajan noin 20 C:ssa. Lisätään vielä 0,7 g 2-isosyanaattimetyyli- asetaattia ja jatketaan sekoittamista vielä 3 h. Sakka erotetaan suodattamalla 3a liuotetaan sitten 35 cm :iin metyleenikloridia.

Lisätään 0,5 g väriä poistavaa hiiltä. Suodattamisen jälkeen lisä- 3 tään suodokseen 105 cm lsopronyylioksidia. Kiteinen sakka, joka muodostuu, erotetaan suodattamalla, pestään 15 cm3:llä isopropyyli-oksidia ja kuivataan. Näin saadaan 2,5 g 2-( 7-k loori-1 , 8-naftyri di n- 2- yyli)“3-metoksikarbonyyli-metyyliaminokarbonyylioksi-isoindolin- l-onia, joka sulaa 208-210°C:ssa.

2 isosyanaatti — metyyli asetaattia voidaan valmistaa menetelmän mukaan, jonka on selostanut M. H. Benn et coll. J. Chem. Soc. 2365 (1961 ).

Esimerkki 25 3-n-butyyliaminokarbonyylioksi-2-(7-kloori-1,8-naftyridin-2- yyli-5-tri fluori metyyli-isoindolin-l-oni

Suspensioon, jossa on 3,8 g 2-(7-kloori-1,8-naftyridin-2-yylij- 3- hy droks i- 5-tri fluorimetyyli-is oindolin-1-oni a 380 cm3:ssä asetonit- 26 6001 2 rilliä, lisätään 10 cm pyridiiniä ja 11,2 cm n-butyyli-isosyanaattia. Kuumennetaan pystyjäähdyttäjän kanssa ja lisätään sitten 0,5 cm3 tri-etyyliamiinia. Pystyjäähdytintä pidetään 1 1/2 h kunnes liukeneminen on täydellinen. Reaktioseos konsentroidaan vähennetyssä paineessa (40 mm Hg), sen jälkeen jäännös kiteytetään uudelleen 48 cm3:stä asetonitriiliä. Näin saadaan 3,5 g 3-n-butyyliaminokarbonyylioksi-2-(-kloori-1,8-naftyridin-2-yyli)-5-trifluorimetyyli-isoindolin-1-onia, joka sulaa 120°C:ssa, sitten 176°C:ssa.

2-(7-kloori-1,8-naftyridin-2-yyli)-3-hydroksi-5-trifluori- roetyyli-isoindolin-1-onia ja sen isomeeriä 2-(7-kloori-1,8-naftyri-diini-2-yyli)-3-hydroksi-6-trifluorimetyyli-isoindolin-1-onia voidaan valmistaa seuraavalla tavalla:

Suspensioon, jossa on 83,6 g 5-trifluorimetyyli-N-(7-kloori- 1.8- naftyridin-2-yyli)ftaalihappoimidiä 420 cm3:ssä metanolia ja 3 u 420 cm :ssä dioksaania, lisätään 15-18°C:ssa, 12 g kaliumboorihydridiä.

Sekoitetaan vielä 2 h, sitten jäähdytetään ulkoapäin jäähauteessa. Muodostunut sakka erotetaan suodattamalla, pestään 40 cm3:llä seosta metanoli-dioksaani (tilavuudet 1:1). Sakka erotetaan suodattamalla, kuivataan ja sen jälkeen sitä sekoitetaan saman seoksen kanssa kuin edellä, (200 cm ) , 30 min. ajan, sen jälkeen sakka erotetaan suodattamalla, kuumennetaan pystyjäähdyttäjän kanssa 200 cm3:ssä etanolia. Jäähdyttyä suspensio suodatetaan ja saadaan 21,9 g 2-(7-kloori-1,8-naftyridin-2-yyli)-3-hydroksi-5-trifluorimetyyli-isoindolin-1-onia, joka sulaa yli 300°C:ssa.

Reaktioseos suodatetaan ja tämä suodos sekä metanoli-dioksaani-seokse11a pestäessä saadut pesuvedet yhdistetään. Lisätään 3 2 500 cm vettä. Muodostuva sakka erotetaan suodattamalla, pestään 600 cm :llä vettä ja uudelleenkiteytetään sitten 2 kertaa seoksesta metanoli-dioksaani (tilavuudet 5:5). Näin saadaan 15,3 g 2-(7-kloori- 1.8- naftyridin-2-yyli)-3-hydroksi-6-trifluorimetyyli-isoindolin-1-oni a, joka sulaa 265°C:ssa.

5-trifluorimetyyli-N-(7-kloori-1,8-naftyridin-2-yyli)ftaali-happoimidiä voidaan valmistaa seuraavalla tavalla: 73,5 g 4-trifluorimetyyli ftaalihappoanhydridiä, 50,2 g N-hydroksisukkinimidiä 1 500 cm :ssä dimetyyliformamidia kuumennetaan 18 h ajan 75-78°C:ssa. Sitten lisätään 61,4 g 2-amino-7-kloori-1,8-naftyridiiniä ja 140 g N ,N '-disykloheksyylikarbodi-imidiä , lämmitetään vielä -3 h ajan samassa lämpötilassa. Jäähdyttyä muodostunut 6001 2 27 3 sakka erotetaan suodattamalla, pestään 100 cm :llä dimetyy]iformami- 3 dia, sitten 200 cm :llä isopropyylioksidi a.

• 3

Reaktioseokseen lisätään 1 500 cm vettä. Sakka, joka rnuodos- 3 tuu, erotetaan suodattamalla, pestään 1 500 cm :llä metyleeniklorLdia. Molemmat sakat yhdistetään, pestään 8 1:11a metyleenikloridia. Liukenematon osa erotetaan suodattamalla, sen jälkeen suodos haihdutetaan kuiviin. Näin saadaan 83,6 g 5-trifluorimetyyli-N-(7-kloori-1,8-nafty-ridin-2-yyli)ftaalihappoimidiä, joka sulaa 265°C:ssa.

4-trifluorimetyyliftaalihappoanhydridiä voidaan valmistaa seuraavalla tavalla: • 3 106.6 g 4-trifluonmetyyliftaalihappoa ja 215 cm etikkahappo- anhydridiä kuumennetaan pystyjäähdyttäjän kanssa 30 min. Konsentroidaan kuiviin vähennetyssä paineessa (30 mm Hg), jäännöstä sekoitetaan 3 4-20 cm :n kanssa sykloheksaania. Suodatetaan ja kuivataan ja saadaan 73,5 g trifluorimetyyli-4-ftaalihapon anhydridiä, joka sulaa 54°C:ssu.

4-trifluorimetyyliftaalihappoa voidaan valmistaa seuraavalla tavalla: 102,3 g 2-syano-4-trifluorimetyylimetyylibentsoaattia, 108 g 3 3 soodaa pallosina, 900 cm vettä ja 1 900 cm metanolia kuumennetaan pystyjäähdyttäjän kanssa 12 h ajan. Liuos tehdään värittömäksi o 0,6 g: 11a e lämhii Itä. Suodatetaan ja lisätään 100 cm kloorivety-happoa (d = 1,19). Uutetaan 2,25 1:11a etyylieetteriä. Orgaaninen kerros kuivataan 40 g:n avulla vedetöntä magnesiumsulfaattia. Suodatetaan ja konsentroidaan suodos ja saadaan 99,1 g 4-trifluorimetyyliftaalihappoa , joka sulaa 178°C:ssa.

2-syano-4-trifluorimetyylimetyylibentsoaattia voidaan valmistaa seuraavalla tavalla: 144.6 g 2-amino-4-trifluorimetyylimetyylibentsoaattia suspen- doidaan seokseen, jossa on 1,3 kg jäätä, 730 cm vettä ja 171,5 cm kloorivetyhapooa (d = 1,19). Saatuun liuokseen lisätään yhdellä kertaa liuos, jossa on 49,9 g natriumnitriittiä 172 cm :ssä vettä. Sekoitetaan 2 1/2 h 0-1 C:ssa. Reaktioseos suodatetaan ja sen jälkeen se lisätään pisara pisaralta 1 h 20 min. kuluessa liuokseen, jossa on 226 g kuparisulfaattia ja 261 g kaliumsyanidia 1 320 cm3:ssä vettä, lämpötila 4-5 C, l(liuos valmistetaan Gabrielin ohjeiden mukaisesti, Ber. 521 0 89 , (1919)/. Di ats oyhdis teen lisäyksen aikana pH pidetään arvossa 6-7 lisäämällä 10-prosenttista natriumkarbonaattiliuosta.

Sekoitusta jatketaan ja a/inetaan lämpötilan nousta 20°C:een. Sen 3 jälkeen uutetaan 3 1:13a eetteriä. Eetterikerros pestään 150 em :11,1 vettä, kuivataan 30 g:n avulla vedetöntä magnesiumsulfaattia.

28 6001 2

Suodatetaan ja konsentroidaan ja saadaan 94,9 g 2-syano-4-trifluorimetyylibentsoaattia, joka sulaa 52°C:ssa.

2-amino-4-trifluorimetyyli me tyylibentsoaatti a voidaan valmi s-taa seuraavalla tavalla: 141,2 g 2-amino-4-tri fluorimetyylibents oehappoa, 1,51 1 meta- 3 nolia ja 506 cm boori-trifluoridi-eetteraattia kuumennetaan pysty- jäähdyttäjan kanssa 99 h. Saatu liuos lisätään astiaan, jossa on 350 g natriumkarbonaattia 2,8 kg:ssa jäävettä. Sekoitetaan 15 min.

sitten uutetaan 3 1:11a etyylieetteriä. Eetterikerros pestään 3 250 cm :llä vettä, kuivataan 30 g:n kanssa vedetöntä magnesiumsulfaattia. Suodatetaan ja konsentroidaan ja saadaan 137 g 2-amino-4-trifluorimetyylimetyylibentsoaattia, joka sulaa 64°C:ssa.

2- amino-4-tri fluorimetyylibentsoehappoa voidaan valmistaa kuten Hauptschein et coll., J. Amer. Chem. Soc. 76 , 105 1 ( 1 95 4).

Esimerkki 2 6 3- n.butyyli aminokarbonyyli-5-kloori-2(7-kloori-1,8-naftyridin-2-yyli)-isoindolin-1-oni

Suspensioon, jossa on 3,5 g 5-kloori-2-(7-kloori-1,8-naftyridin-

O

2-yyli-3-hydroksi-isoindolin-1-onia 350 cm :ssä asetoni triiliä ja 3 ...

0,2 cm trietyyliamunia ja jota kuumennetaan pystyjäähdyttäjän kanssa, • · 3 lisätään 15 mm. aikana 11,2 cm n.butyyli-isosyanaattia. Sitten lisä- .... 3 ....... 3 tään 10 cm pyndiiniä ja 5 cm trietyy liamiinia ja pys ty jäähdy tys tä jatketaan vielä 40 min. Suodatetaan kuumana, jäähdytetään ja muodos-

O

tunut sakka erotetaan suodattamalla ja kiteytetään uudelleen 250 cm :stä asetoni triiliä. Näin saadaan 3,3 g 3-n.butyyliaminokarbonyylioksi-5-kloori-2-(7-kloori-1,8-naftyridin-2-yyli)-isoindolin-1-onia, j oka sulaa 228-2 30°C:ssa.

2-(7-kloori-1,8-naftyridin-2-yyli)-3-hydroksi-5-kloori-isoindolin-1 -onia voidaan valmistaa seuraavalla tavalla: - Valmistetaan 4-klooriftaalihappoanhydridiä (sp. = 96°C) E. E. Aylingin mukaan, J. Chem. Soc., 1929, 253.

- Valmistetaan 2-amino-7-hydroksi-1,8-naftyridiini (sp. = 300-305°C), S. Carboni et coll. mukaan Ann. Chim. (Rooma), 54, 883 (1964) .

- Valmistetaan 7 g 2-(7-hydroksi-1,8-naftyridin-2-yyli)-5 - kloori-ftaalihappoimidia (sp. = 320°C) antamalla 9,5 g:n 2-amino-7-hydroksi-1,8-naftyridiini-1,8 vaikuttaa 21,5 g:aan 4-klooriftaali-happoannydriöiä 450 emissä etikkahappoa 1 h ajan 116°C:ssa.

29 6 0 01 2 - Valmistetaan 6,4 g 2-(7-kloori-1,8-naftyridin-2-yyli)- 5-kloori-ftaalihappoimidiä (sd. = 280°C) antamalla 70 cm3:n forfor-i-oksikloridia vaikuttaa 7 g:aan 2-( 7-hydroks i-1 , 8-naf tyridi π-2-yy ;i i )- 5- kloori-5-ftaalihapi)oimidiä ja liuoksessa on mukana 0,7 cm3 di metyyli f ormami dia.

- Annetaan 0,75 g:n kaliumboorihydridiä vaikuttaa 6,4 g:aan 2- (7-kloori-1,8-naftyridin-2-yyli)-5-klooriftaaliharpoimidiä 800 3 cm :ssä seosta, joka sisältää dioksaania ja metanolia (tilavuussuhteet 50:50), ja saadaan 5,2 g 2-(7-kloori-1,8-naftyridin-2-yyli)-5-kloori- 3- hydroksi-isoindolin-1-onin ja 2-(7-kloori-1,8-naftyridin-2-yyli)- 6- kloori-3-hydroksi-isoindoIin-1-onin seosta.

.... . O

Tämä seos uudelleenkoteytetään ensimmäisen kerran 700 cm :stä 3 dikloorietaania, sitten toisen kerran 315 cm :stä samaa liuotinta.

Näin saadaan 1,51 g tuotetta, joka uudelleenkiteytetään peräkkäin 3 . 3 38 cm :stä bromiformia ja sitten 104,5 cm :stä seosta dikloorietaan1- etanoli (91:9 tilavuudet). Tällä tavoin saadaan 0,65 g 2-(7-kloori- 1,8-naftyridin-2-yyli)-5-kloori-3-hydroksi-isoindolin-1-onia.

Claims

30 6 0 01 2 Patenttivaatimus Menetelmä terapeuttisesti aktiivisten 2-(7-kloori-l,8-naftyridin-2-yyli)-3-(karbamoyylioksi)isoindolin-l-onien valmistamiseksi, joiden kaava on: I (I) , I / -XnX\n—01 rV
0-C0-NR^R2 jossa R on halogeeni tai trif luorimetyyli; R·^ 1-6 hiiliatomia sisäl tävää alkyyliryhmää, joka voi olla substituoitu 1-4 hiiliatomia sisältävällä alkoksiryhmällä, dialkyyliaminoryhmällä, jonka alkyyli-osat sisältävät 1-4 hiiliatomia tai alkoksikarbonyyliryhmällä, jonka alkoksiosa sisältää 1-4 hiiliatomia; 3-4 hiiliatomia sisältävää alkenyyliryhmää tai 3-6 hiiliatomia sisältävää sykloalkyyli-ryhmää ja R2 tarkoittaa vetyatomia tai 1-4 hiiliatomia sisältävää alkyyliryhmää rai R-^ ja R2 muodostavat yhdessä sen typpiatomin kanssa, johon ne ovat sitoutuneet, piperidino- tai morfolinoryhmän ja niiden happoadditiosuolojen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että 1: amiini, jonka kaava on: HNR1R2 (II) jossa R-^ ja R2 tarkoittavat samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan 2~(2-fenyylikarbonyylioksi-5-oksopyrrolin-l-yyli)-7-kloori-1,8-naftyridiinin kanssa, jonka kaava on: ! I X X Cl
0-C0-0Ar (III) 31 6001 2 jossa R tarkoittaa samaa kuin edellä ja Ar on fenyyliryhmä, joka voi olla substituoitu 1-4 hiiliatomia sisältävällä alkyyl.i-ryhmällä tai nitroryhmällä, saatu yhdiste eristetään ja haluttaessa muutetaan happoadditiosuolakseen, tai 2: kun tarkoittaa 1-6 hiiliatomia sisältävää alkyyl.iryhmää, 3-4 hiiliatomia sisältävää alkenyyliryhmää tai 3-6 hiiliatomia sisältävää sykloalkyyliryhmää ja R2 tarkoittaa 1-4 hiiliatomia sisältävää alkyyliryhmää tai R·^ ja R2 muodostavat yhdessä sen typpiatomin kanssa, johon ne ovat sitoutuneet, piperidino- tai morfolinoryhmän, kar— bamyylikloridi, jonka kaava on: C1-C0-NR1r2 (XI) saatetaan reagoimaan 2-(2-hydroksi-5-okso-pyrrolin-l-yyli)-7-kloori- 1,3-naftyridiinin kanssa, jonka kaava on: 0 I li I CV) OH jossa R tarkoittaa samaa kuin edellä, ja saatu yhdiste eristetään tai 3: kun R1 tarkoittaa 1-6 hiiliatomia sisältävää alkyyliryhmää, joka voi olla substituoitu 1-4 hiiliatomia sisältävällä alkoksiryh-mällä tai alkoksikarbonyyliryhmällä, jonka alkoksiosa sisältää 1-4 hiiliatomia; 3-4 hiiliatomia sisältävää alkenyyliryhmää tai 3-6 hiiliatomia sisältävää sykloalkyyliryhmää ja R2 on vetyatomi, isosyanaatti, jonka kaava on:
0. C = N-Rjl (XII) saatetaan reagoimaan kaavan (V) mukaisen 2-(2-hydroksi-5-okso-pyrrolin-l-yyli)-7-kloori-l,8-naftyridiinin kanssa ja saatu yhdiste eristetään. 32 6001 2 Förfarande för framställning av terapeutiskt aktiva 2 — C7 — klor-1,8-naftyridin-2-y1)-3-(karbamoyloxi)isoindolin-l-oner med formein: ρφ>ΌΟ-« O-CO-NR^ väri R är en halogenatom eller en trifluormetylgrupp; och R^ be-tecknar en alkylgrupp med 1-6 kolatomer, vilken kan vara substi-tuerad med en alkoxigrupp med 1-4 kolatomer, en dialkylaminogrupp med 1-4 kolatomer i alkyldelarna, en alkoxikarbonylgrupp med 1-4 kolatomer i alkoxidelen; en alkenylgrupp med 3-4 kolatomer eller en sykloalkylgrupp med 3-6 kolatomer, och R2 betecknar en väte-atom eller en alkylgrupp med 1-4 kolatomer, eller R^ och R^ bildar tillsammand med den kolatom som de är bundna vid en piperidino-eller morfolinogrupp, och deras syraadditionssalter, kännetecknat därav, att 1: en amin med formeln: HNR1R2 (II) väri R^ och R2 har ovan angiven betydelse, omsättes med en 2 — (2 — fenylkarbonyloxi-5-oxopyrrolin-l-yl)-7-klor-l,8-naftyridin med formeln: (III) R C-C0-0Ar v ·’