FI63589C - Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva 6-(7-klor-1,8-naftyridin-2-yl)-5-karbamoyloxi-7-oxo-6,7-dihydro-5h-pyrrolo(3,4-b)pyraziner - Google Patents

Description

1 63589

Menetelmä terapeuttisesti aktiivisten 6-(7-kloori-l,8-naftyridin-2-yyli)-5— karbamoyylioksi-7-okso-6,7-di-hydro-5H-pyrrolo/3/4-b7pyratsiinien valmistamiseksi 5 Jakamalla erotettu hakemuksesta 760937 (patentti 60012)

Keksinnön kohteena on menetelmä terapeuttisesti aktiivisten 6-(7-kloorinaftyridin-2—yyli)-5-(karbamoyyli-oksi)-7-okso-6,7-dihydro-5H-pyrrolo/3,4-b7pyratsiinien valio mistamiseksi, joiden kaava on

O

Il ^ (ι) 15 V'V'' O-CO-NR.^ 20 jossa tarkoittaa 1-4 hiiliatomia sisältävää alkyyliryhmää ja R2 on vetyatomi tai 1-4 hiiliatomia sisältävä alkyyliryhmä.

25 Keksinnön mukaan voidaan uusia yleisen kaavan I

mukaisia yhdisteitä valmistaa jollakin seuraavista menetelmistä: 1) Kun R^ ja Rj merkitsevät samaa kuin edellä, uusia yleisen_kaavan I mukaisia yhdisteitä voidaan saa-30 da saattamalla amiini, jonka yleinen kaava on hnr1r2 (II) ^ jossa R^ ja R2 tarkoittavat samaa kuin edellä, reagoimaan 63589 2 2-(2-fenyylikarbonyylioksi-5-oksopyrrolin-l-yyli)-7-kloori-1,8-naftyridiinin kanssa, jonka yleinen kaava on

O

(III) ^ -cl 10 O-CO-OAr jossa Ar tarkoittaa fenyyliradikaalia (jossa on mahdollisesti 15 substituenttina alkyyliradikaali, joka sisältää 1-4 hiili-atomia, tai nitroradikaali),

Reaktio tapahtuu tavallisesti jossakin vedettömässä orgaanisessa liuottimessa kuten asetonitriilissä tai dimetyyliformamidissa lämpötilavälillä 20-100°C.

20 Yleisen kaavan III mukaista yhdistettä voidaan saa da antamalla yleisen kaavan IV mukaisen klooriformiaatin

Cl—CO-O-Ar (IV) 25 jossa Ar merkitsee samaa kuin edellä, vaikuttaa johdannaiseen, jonka yleinen kaava on 0 30 (v)

OH

3 63589

Reaktio tapahtuu tavallisesti jossakin emäksisessä orgaanisessa liuottimessa kuten pyridiinissä, edullisimmin lämpötilavälillä 0-60°C.

Yleisen kaavan V mukaista yhdistettä voidaan saada 5 pelkistämällä osittain imidiä, jonka yleinen kaava on 0 nn <vi> . 1 —ci o 15

Reaktio tapahtuu tavallisesti alkaliboorihydridin avulla ja työskennellen orgaanisessa tai vesi-orgaanises-sa liuoksessa, esimerkiksi seoksessa dioksaanivesi, di-oksaani-metanoli, metanoli-vesi, etanoli-vesi tai tetra- 20 hydrofuraanimetanoli.

Yleisen kaavan VI mukainen imidi voidaan saada antamalla yleisen kaavan VII mukaisen 2-amino-7-kloorinafty-ridiinin 25 p H-N-^- Cl (VII)

Λ NN

30 vaikuttaa anhydridiin, jonka yleinen kaava on

O

(VIII) ζ.γ o _ - 1. - - 4 63589 jossa välituotteena on mahdollisesti yhdiste, jonka yleinen kaava on OC CO- “ »

N ^COOH

10 15

Yleisen kaavan VII mukaisen 2-aminonaftyridiinin, ja yleisen kaavan VIII mukaisen anhydridin reaktio tapahtuu tavallisesti kuumentamalla jossakin orgaanisessa liuot-timessa,kuten etanolissa, etikkahapossa, dimetyyliform-2Q amidissa, asetonitriilissä, fenyylieetterissä tai dimetyyli-formamidissa, jossa on mukana disykloheksyylikarbodi-imidiä ja N-hydroksi-sukkinimidiä.

Yleisen kaavan IX mukaisen yhdisteen syklisoiminen yleisen kaavan VI mukaiseksi yhdisteeksi voidaan tavalli- __ sesti toteuttaa joko kuumentamalla asetyylikloridin kans-* ^ sa etikkahapossa tai etikkahappoanhydridissä, tai antamalla jonkin kondensoimista edistävän aineen kuten disykloneksyyli-karbodi-imidin vaikuttaa dimetyyliformamidissa lämpötila-välillä 20-300°C, tai antamalla tionyylikloridin tai fos-2Q forioksikloridin vaikuttaa mahdollisesti jossakin orgaanisessa liuottimessa kuten metyleenikloridissa tai kloroformissa.

2,3-pyratsiinidikarboksyylihapon anhydridiä voidaan valmistaa menetelmän mukaan, joka on selostettu julkaisus-__ sa S. Gabriel et A.Sonn, Chem.Ber., 40, 4850 (1907).

OD

5 63589 2) Kun molemmat symbolit ja R2 tarkoittavat 1-4 hiiliatomia sisältävää alkyyliä, yleisen kaavan I mukaisia uusia yhdisteitä voidaan saada antamalla karbamyylikloridin/ jonka yleinen kaava on: ___ 5 ci-co-nr1r2 (XI) jossa R^ ja R^ tarkoittavat samaa kuin edellä, vaikuttaa yhdisteeseen, jonka yleinen kaava on V.

10 Tavallisesti saatetaan yleisen kaavan XI mukainen yhdiste reagoimaan yleisen kaavan V mukaisen yhdisteen alkalisuolan kanssa, joka on valmistettu mahdollisesti in situ, ja työskentely tapahtuu vedettömässä orgaanisessa liuottimessa kuten dimetyyliformamidissa tai tetrahydro-15 furaanissa lämpötilassa, joka on alle 60°C.

Reaktio voi tapahtua myös siten, että yleisen kaavan XI mukainen yhdiste saatetaan reagoimaan yleisen kaavan V mukaisen yhdisteen kanssa ja työskentely tapahtuu pyridiinissä ja mukana liuoksessa on mahdollisesti jokin 20 tertiäärinen amiini kuten trietyyliamiini.

3) Kun yleisessä kaavassa I R^ tarkoittaa alkyyli-radikaalia, joka sisältää 1-4 hiiliatomia ja R2 tarkoittaa vetyatomia, yleisen kaavan I mukaisia uusia yhdisteitä voidaan saada antamalla yleisen kaavan XII mukaisen isosyanaatin 25 O = C = N - R1 (XII) jossa R^ tarkoittaa alkyyliä joka sisältää 1-4 hiiliato-30 mia, vaikuttaa yleisen kaavan V mukaiseen yhdisteeseen.

Reaktio tapahtuu tavallisesti jossakin orgaanisessa liuottimessa kuten asetonitriilissä lämpötilaväIillä 20-100°C ja liuoksessa on mahdollisesti mukana jokin tertiäärinen amiini kuten trietyyliamiini.

k 6 63589

Yleisen kaavan I mukaiset yhdisteet voidaan mahdollisesti puhdistaa fysikaalisin menetelmin (kuten kiteyttämällä tai kromatografisesti) tai kemiallisin menetelmin (kuten muodostamalla suoloja, kiteyttämällä nämä ja sit-5 ten hajoittamalla alkalisessa väliaineessa).

Keksinnön mukaisilla uusilla yhdisteillä on edullisia farmakologisia ominaisuuksia. Ne ovat osoittautuneet erikoisen tehokkaiksi trankviloiviksi, konvulsion vastaisiksi ja rentouttaviksi aineiksi.

10 Eläimillä (hiirillä) oraalisesti annettuina annok sina, joiden suuruus on 0,1-10 mg/kg, uudet yhdisteet ovat osoittautuneet tehokkaiksi erikoisesti seuraavissa kokeissa: - Sähkösokki, tekniikan mukaan, joka on suunnilleen 15 sama kuin julkaisussa Tedeschi et coll. J.Pharmacol. 125, 28 (1959) esitetty.

- Pentetratsolilla aiheutettu konvulsio, tekniikan mukaan joka on suunnilleen sama kuin julkaisussa Everett et Richards, J.Pharmacol, 81, 402 (1944) esitetty.

20 - Supramaksimaalinen sähkösokki, tekniikan mukaan, joka on sama kuin julkaisussa Swinyard et coll., J.Pharmacol 106 319 (1952) esitetty.

- Kuolleisuus strykniinin vaikutuksesta, tekniikan mukaan, joka on suunnilleen sama kuin julkaisussa F. Barzaghi 25 et coll., Arzneimittel Forschung, 23, 683 (1973) esitetty, ja - lokomotorinen aktiviteetti, tekniikan mukaan, joka on esitetty julkaisussa Courvoisier, CongrSs des Mödecins Aliönsies et Neurologistes, Tours, 8-13 kesäkuuta 1959, ja 30 Julou, Bulletin de la SociStS de Pharmacie de Lille, nro 2, jänvier 1967, sivu 7.

Tämän lisäksi niillä on vain hyvin heikko myrkyllisyys: niiden 50-prosenttisesti kuolettava annos (LD^) on tavallisesti yli 300 mg/kg po. hiirillä.

63589 7

Farmakologiset vertailukokeet

Keksinnön mukaisesti valmistettujen yhdisteiden terapeuttista aktiviteettia verrattiin FI- patentista 55659 esimerkistä 1 tunnetun yhdisteen 2-(7-kloori-5 1,8-naftyridin-2-yyli-3-(4-metyylipiperatsin-l-yyli)- karbonyylioksi-isoindolin-l-onin vastaavaan aktiviteettiin.

Metodiikka 1. Riippumiskoe (hiirillä)

Hiiret pantiin riippumaan vaakasuoraan asentoon 10 jännitetylle metallilangalle. Katsottiin, että jokainen eläin, joka ei onnistunut riippumaan kolmen yrityksen jälkeen tai joka putosi 5 tai alle 5 sekunnissa, oli neuro-muskulaarisesti depressiivisen vaikutuksen alainen. Kaikki kontrollieläimet ripustautuivat helposti lankaan, pysyivät 15 riippumassa ja jopa nousivat 5 tai alle 5 sekunnissa siten, että ainakin toinen takajaloista kosketti lankaa. Annosta kohden käytettiin 5 tai 6 hiirtä ja tutkittavaa ainetta kohden 3-5 annosta. DE^q on tutkittavan aineen annos, joka vaikutuksen kulminaatiokohdassa aiheuttaa neuro-20 muskulaarisesti depressiivistä aktiviteettia 50 %:lla eläimistä.

2. Sähköshokin aiheuttama aggressiivisuus (hiirillä)

Uroshiiret, jotka pannaan pareittain metallilevylle ja joille annetaan säännöllisin väliajoin sähköshokki, nou-25 sevat takajaloilleen ja rupeavat tappelemaan 20-60 sekunnin kuluttua. Määrättiin annos tutkittavaa ainetta (DA^q), joka 1 1/2 tunnin kuluttua aineen antamisesta suun kautta estää tämän aggressiivisen käyttäytymisen 50 %:11a koe-eläimistä. Annosta kohden käytettiin 5 hiiriparia ja tut-30 kittavaa ainetta kohden 3-4 annosta.

3. Pentetratsolllla kemiallisesti aiheutettu konvulsio

Koe-eläiminä käytettiin 18-22 g painavia hiiriä. Kaikille hiirille annettiin ihon alaisesti 150 mg/kg pente-35 tratsolia (25 ml saan liuosta sisältyvä yksikköannos kg koh- 8 63589 den hiiren kehon painoa). Tutkittavat aineet annettiin suun kautta 1 1/2 tuntia ennen pentetratsolin antamista ja yksikköannos kg kohden hiiren painoa sisältyi 25 ml:aan liuosta. Annosta kohden käytettiin 5 hiirtä ja tutkittavaa 5 ainetta kohden 3 annosta. Pentetratsoliruiskeen antamisen jälkeen hiiret pantiin laatikkoon, joka oli jaettu 13 cm:n levyisiin osastoihin, siten, että jokainen hiiri oli eristettynä koko tarkkailuajän. Laatikko pieitettiin läpinäkyvällä levyllä. Kaikki kontrollieläimet, jotka olivat saa-10 neet ihon alaisesti 150 mg/kg pentetratsolia, saivat vähintään 15 minuutin kuluttua enemmän tai vähemmän voimakkaita kouristuksia, jotka johtivat nopeasti kuolemaan. Hiiriä tarkkailtiin 30 minuutin ajan pentetratsoliruiskeen antamisen jälkeen. Katsottiin niiden hiirien olevan suojatut kon-15 vulsiota vastaan, jotka eivät tämän 30 minuutin aikana saaneet lainkaan kouristuksia. DA^q on sellainen annos tutkittavaa ainetta, joka estää pentetratsolilla aiheutetut kouristukset 50 %:lla koe-eläimistä.

4. Myrky11i syys 20 Määritettiin sellainen annos tutkittavaa ainetta (DLjjq) , joka aiheuttaa kuoleman 50 %:lla koe-eläimistä.

Tulokset on esitetty seuraavassa taulukossa.

9 63589

S

. <u in

H -P rH CO <N VO

Hl C - - «· *· CP S «ΛΓ'ττ ro vo h· (0 Dj H A 1—1 0 o ' m in

W ö D Q

• +3 vo m O. U «· * 5j.p ld n o m m vo

•H C (N rH r-l H

Ti K, ^ ^

o o m m ö W Q Q

Λ 8^ 6 <n 4-i Q :iö * σι >H m ftf -H t—I Qj *· n-

U M rH TT O O ro O IN

ϊη e$ IJgfl__ 3 h m M ^ m r~ m 1 -H · - *> *

•H > —. o m o <n o o rH

2 -H afl · Γ" O rH i—I H

2 -H rH O, m >8 a h Cp Λ § g* o<

Isa pj"! en to —- a —' e · o o

S3 9 S S

13 » ss si”

Dj JÄ -P g -P g OI 00 rH in ti3a I Isis____ M — _ >, · o o o o o o o o o o o o · o oi en . oi oi on

rH *h cp A l§ 8 l§ 8 S 8 :j3 8 S

fiä^t II ii ii li II

Sg " " · ill? 3ll? iIII

a anj-H H III Bj H H aiB-HH

w__(1)0,4-1¾ ω Dj-p h o Δ-p fa 10 63589

Keksinnön mukaisesti valmistettujen yhdisteiden aktiviteetin absoluuttinen arvo on usein alhaisempi kuin vertailuyhdisteiden vastaava arvo. Keksinnön mukaisesti valmistetuilla yhdisteillä on kuitenkin sellainen spesifi-5 nen vaikutus, jota vertailuyhdisteillä ei ole.

Julkaisussa Zbinden, G & Randall, L.O. Advances in Pharmacology 5, 213-291 (1967), joka koskee bentsodiatse-piinien ryhmään kuuluvia rauhoittavia lääkkeitä, on osoitettu vertaamalla toisiinsa hiirillä suoritettujen labo-10 ratoriokokeiden ja kliinisten kokeiden tuloksia, että rauhoittaville lääkkeille ehdotetuista kokeista on herkin ja spesifisin pentetratsolin aiheuttaman konvulsion vastainen koe, jonka metodiikka on kuvattu julkaisussa Everett & Richards, J.Pharmacol., 81, 402 (1944).

15 Muut käytetyt kokeet, varsinkin sähköshokilla aiheu tettu aggressiivisuus (Tedeschi & ai.) ja riippumiskoe ovat vähemmän spesifisiä, mutta niillä voidaan teityissä määrin täsmentää tuotteen aktiviteettispektriä. Esimerkiksi klinikoilla käytetyillä lievästi rauhoittavilla lääkkeillä ku-20 ten klooridiatsepoksidilla ja diatsepamilla on aktiviteettia annoksena, joka on vain hieman korkeampi kuin psykotrooppisten tuotteiden annos, kun taas neuroleptiset tuotteet /Julou, L & ai. Excerpta Media International Congress Series, nr 129, pp 293-303 (1967)/, tai tuotteet, joilla terapeut-25 tisesti käytettynä on sekundaarinen sedatiivinen vaikutus, esimerkiksi antihistamiinit /Boissier, J.R. & ai., Ann.

Pharm. Franc., 26, 277-285 (1968)/ ovat erittäin aktiivisia, varsinkin Tedeschi & ai. sähköshokilla aiheutetussa aggres-siivisuuskokeessa.

30 Keksinnön mukaisesti valmistettujen yhdisteiden vai kutuksen spesifisyys ilmenee pentetratsolilla aiheutetussa konvulsiokokeessa saadun aktiivisen annoksen ja sähköshokilla aiheutetussa aggressiivisuuskokeessa saadun aktiivisen annoksen välisestä suhteesta: U 63589 DE50 aggr.

DE^q pentetr.

tai riippumiskokeessa saadun aktiivisen annoksen ja 5 pentetratsolilla aiheutetussa kokeessa saadun aktiivisen annoksen välisestä suhteesta: DE50 riiPP* 10 DE50 Pentetr*

Mitä suuremmat edellä esitetyt suhteet ovat sitä suurempi on vaikutuksen spesifisyys. Edellä esitetystä taulukosta huomataan, että esillä olevan keksinnön mukaisesti valmis-1 ζ J tetuilla yhdisteillä on lievästi rauhoittava vaikutus 3a erittäin heikko sekundaarinen sedatiivinen vaikutus.

Tunnetaan ennestään 2-heterosyklyyli-3-(1-piperatsi- nyyli)karbonyylioksipyrrolijohdannaisia, joilla on saman tapainen aktiviteetti kuin keksinnön mukaisesti valmiste- · on tuilla yhdisteillä. Tunnettuja yhdisteitä on kuvattu Fl-pa-tenteissa 54712, 55659 ja 60707. Tunnettuihin yhdisteisiin verrattuna on keksinnön mukaisesti valmistettujen yhdisteiden vaikutus selektiivisempi, mikä ilmenee erittäin heikkona sekundaarisena sedatiivisenä ^ aktiviteettina.

Seuraavat esimerkit osoittavat kuinka keksintö voidaan toteuttaa käytännössä.

Esimerkki 1 6-(7-kloori-l,8-naftyridin-2-yyli)-7-okso-5-piperidino-karbonyylioksi-6,7-dihydro-5H-pyrrolo/S,4-b7pyratsiini

Suspensioon, jossa on 5,2 g 6-(7-kloori-l,8-naftyri-din—2-yyli) -7-okeo~5-fenoksikarbonyylioksi-6,7-dihydro-5H-pyrrolo/3,4-b7pyratsiinia 21 emeissä vedetöntä dimetyyli- 3 formamidia, lisätään liuos, jossa on 3,06 g piperidiiniä 5 cm : 35 ssä vedetöntä dimetyyliformamidia. Reaktioseosta sekoitetaan 12 63589 senjälkeen 15 min ajan noin 25°C:n lämpötilassa, minkä 3 jälkeen lisätään 75 cm isopropyylioksidia. Liukenematon tuote eristetään suodattamalla, pestään 4 kertaa 10 emeillä isopropyylioksidia ja käsitellään sitten 100 cm :llä mety-5 leenikloridia. Heikko liukenematon aine erotetaan suodattamalla, minkä jälkeen saatu orgaaninen liuos pestään de- 3 kantoimalla peräkkäin 2 kertaa käyttäen 25 cm 1 H soodaa ja 25 cm^ vettä, kuivataan vedettömällä natriumsulfaatiliä ja haihdutetaan kuiviin alennetussa paineessa. Uudelleen- 3 10 kiteyttämisen jälkeen 130 cm :stä asetonitriiliä saadaan 2,25 g 6-(7-kloori-l,8-naftyridin—^2-yyli)-7-okso-5-pipe-ridiinikarbonyylioksi-6,7-dihydro-5H-pyrrolo/3,4-b/pyratsii-nia, joka sulaa lämpötilassa 249°C.

Työskentelemällä samalla tavalla, mutta korvaamalla 15 piperidiini dimetyyliamiinilla, N-metyylibutyyliamiinilla ja n-butyyliamiinilla, saadaan vastaavasti:

6-(7-kloori-lf 8-naftyridin-2-yyli-5-dimetyyliaminokarbo-nyylioksi-7-okso-6,7-dihydro-5H-pyrrolo/3,4-b/pyratsiini, sp. 270°C

20 5-(N-butyylimetyyliaminokarbonyylioksi)-6-(7-kloori-l,8-naf-

tyridin-2-yyli)-7-okso-6,7-dihydro-5H-pyrrolo/3,4-b/pyratsiini, sp. 234°C

5-n-butyyliaminokarbonyylioksi-6-(7-kloori-l,8-naftyridin-2-yyli)-7-okso-6,7-dihydro-5H-pyrrolo/3,4-b/pyratsiini, sp.

25 264°C.

6-(7-kloori-l,8-naftyridin-2-yyli)-7-okso-5-fenoksi- : karbonyylioksi-6,7-dihydro-5H-pyrrolo/3,4-b/pyratsiinia voidaan valmistaa lisäämällä, koko ajan sekoittaen ja pitäen lämpötilaa noin 5°C:ssa, 9,4 g fenyyliklooriformiaattia 30 suspensioon, jossa on 6,3 g 6-(7-kloori-l,8-naftyridin-2- yyli)-5-hydroksi-7-okso-6,7-dihydro-5H-pyrrolo/3,4-b/pyratsiinia 63 emeissä vedetöntä pyridiiniä. Kun lisääminen on päättynyt, reaktioseos kuumennetaan vähitellen aina 60°C:seen ja tämä lämpötila pidetään 1 h ajan. Reaktioseos jäähdy- 3 35 tetään ja kaadetaan sitten 350 cm :n päälle tislattua vettä 13 63589 ja lämpötila pidetään noin 10°C:ssa. Liukenematon tuote 3 erotetaan suodattamalla, pestään peräkkäin 120 cm :llä vettä, 40 cm3:llä asetonitriiliä ja 40 cm3:llä isopropyyli-oksidia. Kuivauksen jälkeen saadaan 7,2 g 6-(7-kloori-l,8-5 naftyridin-2-yyli)-7-okso-5-fenoksikarbonyylioksi-6,7- dihydro-5H-pyrrolo/3,4-b7pyratsiinia, joka sulaa 270°C:ssa.

6-(7-kloori-l,8-naftyridin-2-yyli)-5-hydroksi-7-okso-6,7-dihydro-5H-pyrrolo/3,4-b7pyratsiinia voidaan valmistaa lisäämällä koko ajan sekoittaen ja pitäen lämpötila 10 noin 3°C:ssa, 0,97 g kaliumboorihydridiä suspensioon, jossa on 7,45 g 6-(7-kloori-l,8-naftyridin-2-yyli)-5,7-dioksi-6,7-dihydro-5H-pyrrolo/3,4-t7py,ratsiinia 288 cm3:ssä seosta dioksaani-metanoli (tilavuudet 50:50)- Sekoitetaan 2 h noin 3°C:ssa ja liukenematon tuote erotetaan sen jälkeen suodat- 3 15 tamalla, pestään peräkkäin 24 cm tllä seosta dioksaani-metanoli (tilavuudet 50:50), 24 cm3:llä vettä, 24 cm3:llä 3 seosta dioksaani-metanoli (tilavuudet 50:50) ja 12 cm :llä isopropyylioksidia. Kuivauksen jälkeen saadaan 5,3 g 6-(7-kloori-1,8-naftyridiini-2-yyli)-5-hydroksi-7—okso-6,7-di-20 hydro-5H-pyrrolo/3,4-^7pyratsiinia, joka sulaa 270°C:ssa hajoten.

6-(7-kloori-l,8-naftyridin-2-yyli)-5,7-dioksi-6,7— dihydro-5H-pyrrolo/3,4-^7pyratsiinia voidaan valmistaa lisäämällä vähin erin ja lämpötilassa noin 15°C, 32 g 6—(7— 25 hydroksi-1,8-naftyridiini-2-yyli)-5,7-dioksi-6,7-dihydro-4H- o pyrrolo/3,4-b7pyratsiinia liuokseen, jossa on 3,8 cm di- 3 metyyliformamidia 128 cm :ssä fosforioksikloridia. Kun lisääminen on päättynyt, reaktioseos kuumennetaan pysty-jäähdytysolosuhteissa 1/2 h, jäähdytetään ja kaadetaan pie-30 nin erin murskatun jään päälle, jota on 1,3 kg. Liukenematon tuote erotetaan suodattamalla ja pestään vedellä siksi kunnes pesuvesien pH on 5. Kuivauksen jälkeen saadaan 21,3 g 6-(7-kloori-l,8-naftyridin-2-yyli)-5,7-dioksi-6,7-dihydro-5H-pyrrolo/3,4-b7pyratsiinia, joka sulaa 340°C:ssa hajoten. 35 6-(7-hydroksi-l,8-naftyridin-2-yyli)-5,7-dioksi-6,7- dihydro-5H-pyrrolo/[3,4-b7pyratsiinia voidaan valmistaa kuu- 14 63589 aientamalla pysty jäähdy tysolosuhteissa suspensiota, jossa on 22,4 g 2-amino-7-hydroksi-l,8-naftyridiiniä ja 23 g 2,3- 3 pyratsiinidikarboksyylihapon anhydridiä 280 cm :ssä etikka-happoa. Kun reaktioseosta on kuumennettu 1 h pystyjäähdyt-5 täjän kanssa, seos jäähdytetään noin 30°C:een ja siihen 3 lisätään 280 cm etikkahapon anhydridiä. Reaktioseosta kuumennetaan uudestaan pystyjäähdyttäjän kanssa 10 min sitten se jäähdytetään noin 20°C:een. Liukenematon tuote 3 erotetaan suodattamalla, pestään 40 cm :llä etikkahappoa 3a 3 10 200 cm :llä isopropyylioksidia. Kuivauksen jälkeen saadaan 32,1 g 6-(7-hydroksi-l,8-naftyridin-2-yyli)-5,7-dioksi- 6,7-dihydro-5H-pyrrolo/3,4-b/pyratsiinia, joka sulaa 373°C:ssa.

2-amino-7-hydroksi-l,8-naftyridiiniä voidaan valmis-15 taa menetelmän mukaan, joka on esitetty julkaisussa S. Carb-oni et ai. Gazz. Chim. Ital. 95, 1498 (1965).

Esimerkki 2 6-(7-kloori-l,8-naftyrldin-2-yyli)-5-dlmetyvli- amlnokarbonyylioksi-7-okso-6,7-dihydro-5H-pyrrolo- 20 /3,4-b/pyratsiini

Suspensioon, jossa on 4,7 g 6-(7-kloori-l,8-naftyri- din-2-yyli)-5-hydroksi-7-okso-6,7-dihydro-5H~pyrrolo/3,4-b/- pyratsiinia seoksessa, joka sisältää 47 cm3 vedetöntä mety- 3 leenikloridia ja 16 cm vedetöntä pyridiiniä, lisätään pe-25 räkkäin 4,85 g dimetyylikarbamyylikloridia, sitten 4,55 g trietyyliamiinia. Sen jälkeen kuumennetaan reaktioseosta pystyjäähdyttäjän kanssa 2 h, jäähdytetään ja kaadetaan sitten 180 cm3:n päälle vettä. Kevyt liukenematon osa erotetaan suodattamalla, vesikerros erotetaan dekantoimalla ja pestään 3 30 peräkkäin seuraavien dekantoimisten avulla 2 kertaa 50 cm ; llä metyleenikloridia. Yhdistetyt orgaaniset kerrokset pes- 3 tään dekantoimalla peräkkäin 2 kertaa 30 cm :llä 1 N soodaa, 3 sitten 2 kertaa 30 cm :llä vettä, kuivataan vedettömällä natriumsulfaatilla, johon on lisätty väriä poistavaa hiiltä, 35 suodatetaan ja haihdutetaan kuiviin vähennetyssä paineessa.

15 63589 3

Saatu jäännös otetaan 20 cm :iin asetonitriiliä ja liukenematon aine erotetaan suodattamalla ja pestään 3 kertaa 3 2 cm :llä asetonitriiliä. Uudelleenkiteytetään tämä aine 3 14 cm :stä dimetyyliformamidia ja saadaan 4,1 g solvatoi-5 tua ainetta. Se liuotetaan noin 70-asteiseen dimetyyliform-amidiin, jota on 100 cm . Näin saatu liuos kaadetaan 3 1200 cm :n päälle vettä ja liukenematon aine erotetaan suo- 3 dattamalla ja pestään 5 kertaa 20 cm :llä vettä. Kuivattua saadaan 3,6 g 6-(7-kloori-l,8-naftyridin-2-yyli)-5-dimetyy-10 liaminokarbonyylioksi-7-okso-6,7-dihydro-5H-pyrrolo^T,4-b7py-ratsiinia, joka sulaa 270°C:ssa.

Esimerkki 3 5-(N-butyyli-N-metyyli)aminokarbonyylioksi-6-(7-kloori-l, 3-naftyridin-2-yyli)-7-okso-6,7-dihydro-5H-pyr-15 rolo/3,4-b7pyratsiini

Työskennellään kuten esimerkissä 2, mutta lähtöaineina on 4,7 g 6(7-kloori-l,8-naftyridin-2-yyli)-5-hydroksi- 7-okso-6,7-dihydro-5H-pyrrolo/3,4-b7pyratsiinia ja 6,23 g N-butyyli-N-metyylikarbamyyli kloridia seoksessa, jossa on 3 3 20 47 cm metyleenikloridia ja 16 cm pyridiiniä sekä 4,55 g trietyyliamiinia, ja saadaan uudelleenkiteyttämisen jälkeen 3 65 cm :stä asetonitriiliä 3,9 g 5-(N-butyyli-N-metyyli)aminokarbonyylioksi-6- (7-kloori-l,8-naftyridin-2-yyli)-7-okso- 6,7-dihydro-5H-pyrrolo/3,4-b7pyratsiinia, joka sulaa 234°C:ssa. 25 Esimerkki 4 5.-n.butyyliaminokarbonyylioksi-6- (7-kloori-l,8-naftyri-din“2-yyll)-7-okso-6,7-dihydro-5H-pyrrolo/3,4-b7pyrat-siini

Suspensioon, jossa on 7,8 g 6-(7-kloori-l,8-naftyridin-30 2-yyli)-5-hydroksi-7-okso-6,7-dihydro-5H-pyrrolo/3,4-b7py-ratsiinia 156 emeissä vedetöntä asetonitriiliä, lisätään 5 g n.butyyli-isosyanaattia ja seosta kuumennetaan pystyjäähdyt-täjän kanssa 7 h ajan. Liukenematon tuote erotetaan suodat- 3 tamalla ja pestään 2 kertaa 10 cm :llä vedetöntä asetonit- 2 35 riiliä. Saatu tuote liuotetaan 430 cm :iin metyleenikloridia ie 63589 ja tuloksena oleva liuos pestään dekantoimalla peräkkäin 3 3 85 cm :llä 0,1 N soodaa ja 85 cm :llä vettä. Kuivataan ja konsentroidaan sen jälkeen orgaaninen faasi vähennetyssä paineessa (20 mm Hg). Uudelleenkiteytetään saatu jään- 3 5 nös 230 cm :stä asetonitriiliä 3a saadaan 5,2 g 5-n.butyyli-aminokarbonyylioksi-6-(7-kloori-l,8-naftyridin-2-yyli)-7-okso-ö^-dihydro-SH-pyrrolo/S^-b/pyratsiinia, joka sulaa 264°C:ssa.

Claims (4)

1. 63589 Patenttivaatimus. Menetelmä terapeuttisesti aktiivisten 6-(7-kloori- 1,8-naftyridin-2-yyli)-5-(karbamoy^lioksi)-7-okso-6,7-di- 5 hydro-5H-pyrrolo/3,4-b7pyratsiinien valmistamiseksi, joiden kaava on 0 10 O-CO-NR^ 15 jossa R^ tarkoittaa 1-4 hiiliatomia sisältävää alkyyliryhmää 20 ja Rj on vetyatomi tai 1-4 hiiliatomia sisältävä alkyyliryhmä, tunnettu siitä, että 1: amiini, jonka kaava on hnr1r2 (II) 25 jossa R^ ja R2 tarkoittavat samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan 6-(7-kloori-l,8-naftyridin-2-yyli)-5-okso-pyrrolo-Dt4-b7pyratsiinin kanssa, jonka kaava on 0 30 i<; |f" |
2. 0-C0-0Ar 35 63589 jossa Ar on fenyyliryhmä, joka voi olla substituoitu 1-4 hiiii-atomia sisältävällä alkyyliryhmällä tai nitroryhmällä, saatu yhdiste eristetään ja haluttaessa muutetaan happoadditio-suolakseen, tai 5 2: kun R^ ja R2, jotka voivat olla samoja tai erilaisia, tarkoittavat 1-4 hiiliatomia sisältävää alkyyliryhmää, karba-myylikloridi, jonka kaava on Cl - CO - NR1R2 (XI) 10 saatetaan reagoimaan 2-(5-okso-7-hydroksi-pyrrolo^3,4-b7~ pyratsin-6-yyli)-7-kloori-l,8-naftyridiinin kanssa, jonka kaava on O Γλί ^ v I (V) I I Cl OH 20 ja saatu yhdiste eristetään tai 3: kun R1 tarkoittaa 1-4 hiiliatomia sisältävää alkyyliryhmää, ja R2 on vetyatomi, isosyanaatti, jonka kaava on 25 O = C = N - Rx (XII) saatetaan reagoimaan kaavan (V) mukaisen 2-{2-hydroksi-5-okso-pyrrolo/5,4-b7pyratsin-6-yyli)-7-kloori-l,8-naftyridii- f 30 nin kanssa ja saatu yhdiste eristetään. 63589 Förfarande för framställning av terapeutiskt ak-tiva 6-(7-klor-l,8-naftyridin-2-yl)-5-karbamoyloxi-7-oxo-5 6,7-dihydro-5H-pyrrolo/3 ,4-b7pyraziner med formeln 0 f 1 N
3. 10. I N _L L f)-Cl (I) o-co-nr1r2 15 väri R^ betecknar en alkylgrupp med 1-4 kolatomer och R2 är en väteatom eller en alkylgrupp med 1-4 kolatomer, 20 kännetecknat därav, att 1: en amin med formeln hnr1r2 (II) 25 väri R^ och R2 har ovan angiven betydelse, omsättes med en 6-(7-klor-l,8-naftyridin-2-yl)-5-oxo-pyrrolo/3,4-b/pyrazin med formeln O /V\ uii) I I N --C1
4. 35 O-CO-OAr i