DE2712309A1 - As-triazinobenzodiazepin-1-one, benzodiazepine, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende arzneimittel - Google Patents
As-triazinobenzodiazepin-1-one, benzodiazepine, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende arzneimittelInfo
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Description
2717309
The Upjohn Company Mohistraße 37
„ . „. . „ „_,_ A D 8000 München 80
Tel: 089/982085-87 Telex. 0529802 hnkld
Telegramme: ellipsoid
as-Triazinobenzodiazepin-1-one, Benzodiazepine, Verfahren
zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel
Die Erfindung betrifft neue organische Verbindungen, insbesondere neue substituierte 7-Phenyl-12-triazino[4,3-a][i,4]-benzodiazepin-1(5H)-one
(Verbindungen der Formel IV), Zwischenprodukte, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese
enthaltende Arzneimittel.
Die neuen as-Triazinobenzodiazepin-1-one lassen sich nach den im folgenden schematisch dargestellten Verfahrensstufen herstellen:
-2-Dr.F/rm
Γι < 'i /, f. / η 7 η
I »
R0C-C-OR10
ein Wasserstoffatom, einen Alkylrest mit 1 bis einschließlich 3 Kohlenstoffatomen, einen Rest der
Formel ~c n^2n0^' worin n eine ganze Zahl von 1
fi M f« L i~. ι .') 7 Ö
4$ 2717309
bis einschließlich 3 darstellt und R für ein Wasserstoff atom oder einen Methylrest steht, einen
/«6
Rest der Formel ~c nHpnN^ » worin η eine ganze
Rest der Formel ~c nHpnN^ » worin η eine ganze
R7
Zahl von 1 bis einschließlich 3 darstellt und Rg
und Ry einzeln jeweils für ein Wasserstoffatom
oder einen Alkylrest mit 1 bis einschließlich 3 Kohlenstoffatomen stehen oder zusammen mit dem Stickstoffatom,
an dem sie hängen, einen Pyrrolidino-, Piperidino- oder Morpholinorest oder einen Rest der
Formel -M N-R8 »in welchem R8 für einen Methyl-,
Äthyl- oder 2-Hydroxyäthylrest steht, oder
Il
einen Rest der Formel ~C Hp CORq, in welchem m eine
ganze Zahl von 0 bis einschließlich 3 darstellt und Rq für ein Wasserstoffatom oder einen kurzkettigen
Alkylrest mit 1 bis einschließlich 4 Kohlenstoffato men steht;
ein Wasserstoffatom oder einen Methylrest;
einen Phenyl-, o-Chlorphenyl-, o-Fluorphenyl-, 2,6-Difluorphenyl-
oder 2-Pyridylrest und
ein Wasserstoff-, Chlor-, Fluor- oder Bromatom oder einen Trifluormethyl- oder Nitrorest.
Wenn in dem Benzodlazepin der Formel III der Rest R0 für
ein Wasserstoffatom steht, dann läßt sich die Verbindung der Formel III vor der Cyclisierung durch Behandeln mit
-4-
' (ι η ft h fi / 0 7 0
f " 271^309
einem Carbonyldiazolid, z.B. 1,1'-Carbonyldiimidazol, in
ein Imidazolid überführen. Dieses Imidazolid cyclisiert spontan oder beim Erwärmen zu einer Verbindung der Formel
IV, worin RQ, R1, R2 und R, die angegebene Bedeutung
besitzen.
Die Erfindung umfaßt ferner die phermakologisch akzeptablen Säureadditionssalze von Benzodiazepinverbindungen der
Formeln III und IV.
Bei der Durchführung des Verfahrens gemäß der Erfindung wird eine 2-Hydrazinobenzodiazepinverbindung der Formel I in
einem inerten organischen Lösungsmittel bei einer Temperatur von 10° bis 800C mit einer α-Ketocarbonsäure oder einem
(!-Ketocarbonsäureester der Formel II zu einer Verbindung der Formel III umgesetzt. Die Verbindung der Formel III
läßt sich, falls R10 für ein Wasserstoffatom steht, durch
Verestern, beispielsweise mit einem Diazoalkan, in eine Verbindung der Formel III, in welcher R10 für einen kurzkettigen
Alkylrest steht, überführen. Durch Erhitzen in einem inerten oder sauren Lösungsmittel auf eine Temperatur
von 25° bis 260°C kann man die Verbindung der Formel
III in eine Verbindung der Formel IV überführen. Gegebenenfalls
kann die Verbindung der Formel III, worin R1Q für
ein Wasserstoffatom steht, in das Imidazolid überführt und durch Erhitzen in einem inerten Lösungsmittel auf eine
Temperatur von 0° bis 1000C zu einer Verbindung der Formel
IV cyclisiert werden.
Die Verbindungen der Formel IV, worin Rq für einen Rest
der Formel c m H2mC"0R9' in welcher m una rq die angegebene
-5-
■■' η (mu fi / η 10
Bedeutung besitzen, steht, lassen sich nach folgenden Verfahren in Verbindungen der Formel IV, worin Rq für einen
Rest der Formel CJl N' f in welcher m, R^ und Ry die
R7
angegebene Bedeutung besitzen, umwandeln:
angegebene Bedeutung besitzen, umwandeln:
1. Wenn der Rest RQ der Formel c m H2mC00H ent3Pricnt»
läßt sich die betreffende Verbindung mit Diphenylphosphonylazid umsetzen. Nach einer Umlagerung zu dem Isocyanat erfolgt
eine Hydrolyse zu der Verbindung der Formel IV, in welcher R^ dem Rest C„HO-NHO entspricht. Dies erfolgt in
für Curtius- oder Schmidt-Reaktionen üblicher bekannter Weise (vgl. "Organic Reactions", Band III, John Wiley and
Sons, Inc., New *ork, 1946, Seiten 307 bis 451). Gegebenenfalls kann die Verbindung der Formel IV, worin Rq dem
Rest CnH2nNH2 ervtsPricnt» in bekannter Weise alkyliert werden.
2. Andererseits läßt sich die Verbindung der Formel IV,
worin R0 für einen Rest der Formel c m H2mC00H 8Ϊβηΐ» ln
Verbindung der Formel IV, in welcher Rq für einen Rest der Formel C1nHp1nNH2 steht, über das Säurechlorid, den p-Nitrophenylester
oder das Imidazolid, dann das Azid und anschließende Umlagerung und Hydrolyse in der geschilderten
Weise überführen.
Verbindungen der Formel IV, in welcher Rq einem Rest der
Formel C Hp OH, in welcher η die angegebene Bedeutung besitzt,
entspricht, lassen sich mit SOCIp, PBr^ oder ClSOpR1
worin R1Q für einen Alkyl- oder Arylrest steht, und einer
Base zu einer Verbindung der Formel IV, worin RQ einem Rest
-6-•'fi^fUP
/070 ·
-JS-
der Formeln CnH2nCl, CnH2nBr oder CnH2nOSO2R10 entspricht,
umsetzen. Dieses reaktionsfähige Zwischenprodukt läßt sich
dann mit HNx zu einer Verbindung der Formel IV, worin
für einen Rest der Formel CHN , in welcher Rg und
die angegebene Bedeutung besitzen, steht, umsetzen.
Verbindungen der Formel IV, in welcher Rq einen Methylrest
darstellt, lassen sich durch Mannich-Reaktion in Verbindungen der Formel IV, worin Rq für einen Rest der Formel
/R6
CHp-CHpN \ , in welcher R^ und R7 die angegebene Bedeu-
CHp-CHpN \ , in welcher R^ und R7 die angegebene Bedeu-
R7
tung besitzen, Jedoch mindestens einer der Reste Rg und R„ kein Wasserstoffatom darstellt, überführen. Hierbei wird die Verbindung der Formel IV, in welcher RQ für ein Wasserstoffatom steht, mit Formaldehyd und einem primären oder
tung besitzen, Jedoch mindestens einer der Reste Rg und R„ kein Wasserstoffatom darstellt, überführen. Hierbei wird die Verbindung der Formel IV, in welcher RQ für ein Wasserstoffatom steht, mit Formaldehyd und einem primären oder
sekundären Amin (HNx , in der Regel als Säureadditions-
R7
salz) oder mit ( .-N)2CH2 + Acetylchlorid umgesetzt.
"7
Die zur Durchführung der Mannich-Reaktion einzuhaltenden Maßnahmen sind dem Fachmann bekannt (vgl. "Organic Reactions",
Band I, John Wiley and Sons, New York, 19^2, Seiten 303 bis 341, sowie Band VII, 1953, Seiten 99 bis 197)
-7-
fjtiR/,6/070
2717309
Verbindungen der Formel IV, in welchen Hq für einen Methylrest
steht, lassen sich durch Bromieren und anschließende
/«6
Behandlung mit HNv in Verbindungen der Formel IV, worin
R0 für einen Rest der Formel CH2N
, in welcher R^ und
die angegebene Bedeutung besitzen, steht, überführen.
Unter dem Ausdruck "Alkylreste" mit 1 bis einschließlich 3
Kohlenstoffatomen sind beispielsweise Methyl-, Äthyl- und Propylreste zu verstehen.
Besonders vorteilhafte as-Triazinobenzodiazepin-1-one gemäß
der Erfindung entsprechen der Formel:
VA
-8-
- Sf -
iO 2717309
worin bedeuten:
R'o ein Wasserstoffatom, einen Alkylrest mit 1 bis einschließlich
3 Kohlenstoffatomen, einen Rest der Formel "CnHpnOH, wor*n n e*ne ganze Zahl von 1 bis
einschließlich 3 darstellt, oder einen Rest der For-
mel "^nHonN. , worin η eine ganze Zahl von 1 bis
Η·7
einschließlich 3 darstellt und RV und R'„ Jeweils
Alkylreste mit 1 bis einschließlich 3 Kohlenstoffatomen bedeuten;
R1 ein Wasserstoffatom oder einen Methylrest;
R', ein Wasserstoff-, Fluor- oder Chloratom; R. ein Wasserstoff-, Fluor- oder Chloratom und
Rc ein Wasserstoff- oder Fluoratom, wobei gilt, daß im
Falle, daß R^ für ein Chloratom steht, Rc kein
Fluoratom darstellt.
Die Erfindung umfaßt auch die pharmakologisch akzeptablen Säureadditionssalze der Benzodiazepinverbindungen der Formel
IVA.
Die am besten geeigneten as-Triazinobenzodiazepin-1-one
gemäß der Erfindung entsprechen der Formel:
-9-
271? 309
worin bedeuten:
R"o ein Wasserstoffatom oder einen Methyl- oder Hydro-
xymethylrest oder einen Rest der Formel -C^pnK
worin η eine ganze Zahl von 1 bis einschließlich 3 darstellt;
R1, ein Wasserstoff-, Chlor- oder Fluoratom und
RV ein Wasserstoff- oder Chloratom.
RV ein Wasserstoff- oder Chloratom.
Die Erfindung umfaßt auch die pharmakologisch akzeptablen Säureadditionssalze der Benzodiazepinverbindungen der Formel
IVB.
Die as-Triazinobenzodiazepin-Vone der Formeln IV, IVA und
IVB besitzen bei Säugetieren, Menschen und Vögeln eine
-10-7 Γ) 9 fU 6 / 0 7 0 >
ruhigstellende bzw. dämpfende und muskelentspannende Wirkung. Abgesehen davon, daß die Benzodiazepine der Formel
III Zwischenprodukte für die Herstellung der Benzodiazepine verbindungen der Formel IV, IVA und IVB darstellen, besitzen
sie als solche ebenfalls eine Tranquilizer-Aktivität und können in entsprechender Weise wie die Verbindungen
der Formeln IV, IVA und IVB zum Einsatz gelangen.
Die ruhigstellende bzw. dämpfende Wirkung bzw. Aktivität der as-Triazinobenzodiazepin-1-one der Formeln IV, IVA und
IVB sowie ihrer pharmakologisch akzeptablen Säureadditionssalze läßt sich aufgrund der folgenden Tests bei
Mäusen ermitteln:
1. Kamintest ("Med. Exp.", Band 4, Seite 145 - 1961):
Bei diesem Test wird die Fähigkeit von Mäusen, in einem senkrecht stehenden Glaszylinder innerhalb 30 see zurück-
und aus diesem herauszuspringen, ermittelt. Bei der wirksamen Dosis (EDcq) vermögen dies 50% der Mäuse nicht mehr.
2. Schalentest:
In Petri-Schalen eines Durchmessers von 10 cm und einer Höhe
von 2 cm, die teilweise in Holzspäne eingebettet sind, befindliche Mäuse klettern im unbehandelten Zustand innerhalb
sehr kurzer Zeit aus den Petri-Schalen heraus. Wenn die Mäuse mehr als 3 min in den Petri-Schalen verbleiben,
deutet dies auf eine Beruhigung bzw. psychische Dämpfung hin. Die EDc0 entspricht derjenigen Dosis der Testverbindung,
bei der 50% der Mäuse in der Schale verbleiben.
-11-
/ ή <-! H U fi / D 7 0 ι
2717309
3. Sockeltest:
Eine nicht-behandelte Maus verläßt einen in einem Mäusekäfig
befindlichen Sockel in weniger als 1 min und klettert während dieser Zeit auf den Boden des Standardmäusekäfigs.
Eine beruhigte bzw. psychisch gedämpfte Maus bleibt auf dem Sockel mehr als 1 min sitzen.
4. Nikotinantagonismustest:
Einer Gruppe von 6 Mäusen wird die Testverbindung injiziert. 30 min später werden den Mäusen einschließlich einer unbehandelten
Kontrollmaus pro kg Körpergewicht 2 mg Nikotinsalicylat injiziert. Die Kontrollmaus zeigt eine Überstimulierung,
d.h. (1) ununterbrochene Krämpfe, anschließend (2) tonische Streckmuskelkrämpfe bzw. -Zuckungen und (3)
Tod. Eine Vorbehandlung mit einer aktiven beruhigenden oder psychisch dämpfenden Verbindung schützt die Mäuse gegen
die Zustände (2) und (3).
Die erfindungsgemäßen as-Triazinobenzodiazepin-1-one der
Formeln IV, IVA und IVB und Benzodiazepine der Formel III sowie deren pharmakologisch akzeptable Säureadditionssalze
können in üblichen pharmazeutischen Zubereitungsformen zur oralen, parenteralen und rektalen Verabreichung, beispielsweise
in Form von Tabletten, in bestimmten Pulvermengen, als Oblatenkapseln, Dragees, Kapseln, Lösungen,
Suspensionen, in sterilen injizierbaren Verabreichungsformen, als Suppositorien, Bougies und dergleichen, verabreicht
werden. Als Träger oder zur Herstellung von Überzügen können geeignete Verdünnungsmittel oder Träger, wie
Kohlenhydrate, z.B. Laktose, Proteine, Lipide, Calcium-
-12- ·■' G fl R A 6 / 0 ? 0 >
-V-
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phosphat, Maisstärke, Stearinsäure, Methylcellulose und
dergleichen, verwendet werden. Zur Zubereitung von Lösungen oder Suspensionen des aktiven Bestandteils eignen
sich Wasser oder Öle, z.B. Kokosnußöl, Sesamöl, Saffloröl, Baumwollsaatöl, Erdnußöl und dergleichen. Ferner können
auch noch Süßungsmittel, Farbstoffe und Aromastoffe
zugesetzt werden.
Für Säugetiere können Futtermittelvormischungen mit Stärke, Hafermehl, getrocknetem Fischfleisch, Fischmehl, Mehl und
dergleichen zubereitet werden.
Als Tranquilizer, Beruhigungsmittel und Angstzustände lösende Mittel können die as-Triazinobenzodiazepin-1-one der
Formeln IV, IVA und IVB und deren pharmakologisch akzeptable Säureadditionssalze in oraler oder injizierbarer
Verabreichungsform in einer Dosis von 0,1 bis 5 mg/kg, vorzugsweise von 0,2 bis 3 mg/kg, verabreicht werden, um bei
Menschen, Säugetieren oder Vögeln Spannungs- oder Angstzustände zu lösen. Derartige Angstzustände treten bei Säugetieren
beispielsweise auf, wenn sie auf der Reise sind. Bei größeren Säugetieren über 5 kg Körpergewicht sind niedrigere
Dosen innerhalb des angegebenen Bereichs indiziert. Die Benzodiazepine der Formel III lassen sich in gleicher
Weise, jedoch in Dosen von 2 bis 20 mg/kg Körpergewicht, zum Einsatz bringen.
Die Ausgangs-2-Hydrazinoverbindungen der Formel I erhält man nach dem von Kenji Meguro und Mitarbeitern in "Tetrahydron
Letters", Band 47, Seite 4039 (1970) beschriebenen Verfahren. In dieser Veröffentlichung ist die Herstellung
von Verbindungen der Formel I aus (a) 2-Amino-5-phenyl-3H-
-13-
2717309
1,4-benzodiazepin, (b) aus 2-Methylmercapto-5-phenyl-3H-1,4-beniodiazepinen
oder (c) 5-Phenyl-3H-1,4-benzodiazepin-2-thionen durch Erhitzen einer dieser Verbindungen mit
Hydrazinhydrat in Methanol beschrieben.
Die erforderlichen a-Ketocarbonsäuren oder ot-Ketocarbon-
säureester der Formel Rq-C-COOR10 (II), worin Rq und R10
die angegebene Bedeutung besitzen, werden in der Literatur ebenso wie ihre Herstellung beschrieben. Wenn sich RQ und
R^q von den in der Literatur speziell genannten Substituenten
unterscheiden, lassen sich die Verbindungen der Formel II in für den Fachmann leicht ersichtlicher analoger Weise
herstellen. Die Synthese dieser Verbindungen wird von Archer und Mitarbeitern in "J. Am. Chem. Soc", 66, 1656
(194A); K.L. Waters in "Chem. Rev.", 41, 585 (1941); Fischer
und Wieland in "Chem. Ber.n 93, 1387 (1960); Adickes
und Mitarbeitern in "Am. Chem.w, 555, 41 (1944); in "Org.
Synthesis Coll.", Band I, 238, Band II, 53; Wright und Mitarbeitern in "J. Am. Chem. Soc", 77, 48 bis 83 (1955);
Igarashi und Mitarbeitern in "J. Org. Chem.", 28, 3088 (1963) und ibidem 29, 2080 (1964) und Libman und Kuznetsov
in "J. Gen. Chem." (UdSSR) 33, 1938 (1963), beschrieben.
Bei der Durchführung des Verfahrens gemäß der Erfindung wird eine geeignete Verbindung der Formel I in einem inerten
Lösungsmittel bei einer Temperatur von 0° bis 80°C mit einer geeigneten a-Ketocarbonsäure oder einem Ester hiervon
der Formel II umgesetzt. Als Lösungsmittel kommen Alkohole, wie Methanol, Äthanol oder 1- und 2-Propanol, Ester,
Äther, wie Diäthyläther, Tetrahydrofuran oder Dioxan, und
-14-
dergleichen in Frage. Vorzugsweise wird als Lösungsmittel ein Alkohol verwendet, dessen Alkylteil dem Alkylteil des
verwendeten Esterreaktionsteilnehmers der Formel II entspricht. Die Umsetzung erfolgt dann bei Temperaturen zwischen
15° und 3O°C. Die Reaktionszeit innerhalb des bevorzugten Temperaturbereichs dauert 2 bis 48 h. Nach beendeter
Umsetzung wird das Reaktionsprodukt der Formel III in üblicher bekannter Weise, z.B. durch Eindampfen des
Reaktionsgemische, Extraktion, Chromatographieren und Umkristallisieren, isoliert und gereinigt.
Die Verbindung der Formel III wird durch Erwärmen in einem inerten oder sauren Lösungsmittel auf eine Temperatur von
25° bis 2600C cyclisiert. Andererseits kann die Verbindung
der Formel III, sofern der Rest R^q für ein Wasserstoff
atom stent, vor der Cyclisierung in ein spontan oder durch Erwärmen cyclisierendes Imidazolid überführt werden.
Bei der bevorzugten Ausführungsform des Verfahrens gemäß der Erfindung werden Lösungsmittel, wie Essigsäure, Propionsäure,
Buttersäure, Trifluoressigsäure, 1,2,4-Trichlorbenzol,
Indan, o-Dichlorbenzol, cis-Dekalin, Diäthylenglykol,
Dimethyl- oder Tetrahydrofuran, Dioxan, Tetralin, Nitrobenzol, Biphenyl, Diphenyläther und dergleichen oder in
dem angegebenen Temperaturbereich siedende Mischungen hiervon verwendet. Eine Stickstoffatmosphäre fördert die Umsetzung.
Die Reaktionszeit reicht von 1 bis 48 h. Nach beendeter Umsetzung wird das Reaktionsprodukt der Formel IV
in üblicher bekannter Weise, beispielsweise durch Verdampfen des Lösungsmittels, Extraktion, Chromatographieren und
Umkristallisieren, abgetrennt und gereinigt.
-15-
Wenn der Reaktionsteilnehmer der Formel II aus der freien Säure besteht, wird die gebildete Verbindung der Formel
III, in der R10 für ein Wasserstoffatom steht, vorzugsweise
zunächst beispielsweise mit 3-Methyl-i-p-tolyltriazin,
Diazomethan und dergleichen verestert oder vor der Cyclisierung mit 1,1'-Carbonyldiimidazol in das Imidazolid
überführt.
Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung näher veranschaulichen
.
7-Chlor-1-{[1-(methoxycarbonyl)äthyliden Jhydrazino}-5-phenyl-3H-1,4-benzodiazepin:
Eine Mischung aus 5,7 g (0,02 Mol) 7-Chlor-2-hydrazino-5-phenyl-3H-1,4-benzodiazepin,
3 ml (0,04 Mol) Methylpyruvat und 50 ml Methanol wird unter Stickstoff bei Raumtemperatur
17 h lang gerührt, wobei der Feststoff in Lösung geht. Nach Zugabe von weiteren 3 ml Methylpyruvat wird die
Lösung 7 h lang stehen gelassen. Danach wird sie filtriert und im Vakuum (5O°C/O,5 mm Hg-Säule) eingedampft, wobei
eine braune gummiartige Masse erhalten wird. Diese wird auf Silikagel chromatographiert und mit Λ% Methanol in
Chloroform eluiert. Beim Eindampfen der das Produkt enthaltenden (durch Dünnschichtchromatographie bestimmt) vereinigten
Fraktionen erhält man eine gummiartige Masse, die aus einem Gemisch aus Chloroform und Äther zur Kristallisation
gebracht wird. Hierbei erhält man in einer Ausbeute von 67% 3t5 g 7-Chlor-1-{[i-(methoxycarbonyl)äthyli-
-16-' 0 ä B i 6 / 0 7 0 ϊ
271X3Ü9
den]hydrazino}-5-phenyl-3H-1,4-benzodiazepin in Form nahezu
weißer Kristalle eines Fp. von 156° bis 1570C. Das Schmelzesolvat zeigt, daß das Reaktionsprodukt selbst
nach längerem Trocknen im Vakuum 1,95% CHCl, enthält.
Eine Elementaranylse der Verbindung C10H17CIN^O2-OjOoCHCI,
ergibt folgende Werte:
berechnet: C 60,88 H 4,57 Cl 11,12 N 14,90
CHCl3 1,90
gefunden: C 60,91 H 4,48 Cl 10,69 N 15,09
gefunden: C 60,91 H 4,48 Cl 10,69 N 15,09
CHCl3 1,95.
7-Chlor-1-|[1-(äthoxycarbonyl)äthyliden]hydrazino}-5-phenyl-3H-1,4-benzodiazepin:
In der im Beispiel 1 geschilderten Weise liefern 7-Chlor-2-hydrazino-5-phenyl-3H-1,4-benzodiazepin
und Äthylpyruvat 7-Chlor-1-1[1-(äthoxycarbonyl)äthyliden Jhydrazinoj· -5-phenyl-3H-1,4-benzodiazepin
in Form eines öligen Produkts.
Kernresonanzspektrum (CDCl3) h 1,20 (t, 3, CH2CH3), 2,25
(2, 3, CH3), 4,23 (q. 2, CH2CH3), 4,50 (breites s, 2, 3-CH2),
zwischen^,95 und 7,6 (m, 9, NH und aromatische H's).
7-Chlor-2-[(i-carboxyäthyliden)hydrazinoJ-5-phenyl-3H-1,4-benzodiazepin:
-17-
29 27 17
Eine Mischung aus 2,85 g (0,01 Mol) 7-Chlor-2-hydrazino-5-phenyl-3H-1,4-benzodiazepin
und 0,847 ml (0,012 Mol) Brenztraubensäure in 50 ml Methanol wird bei Raumtemperatur
unter Stickstoff 2,5 h lang gerührt und dann zum Sieden erhitzt. Der Feststoff geht durch Zusatz von 50 ml
weiteren Methanols beim Siedepunkt des Gemischs in Lösung. Beim Abkühlen kristallisiert das Reaktionsprodukt aus, wobei
man in 97,6#iger Ausbeute 3,47 g 7-Chlor-2-['(1-carboxyäthyliden)hydrazino]-5-phenyl-3H-1,4-benzodiazepin
in Form eines gelben Feststoffs eines Fp. von 142° bis 1650C
(unter Zersetzung) erhält. Beim Umkristallisieren aus Methanol erhält man gelbe Kristalle eines Fp. von 145° bis
165°C (unter Zersetzung), die - durch Kernresonanzspektralanalyse und Schmelzsolvat ermittelt - 10,4% Kristallmethanol
enthalten.
1,88 g Reaktionsprodukt werden in 25 ml Äthylacetat gelöst. Fast augenblicklich beginnen sich Kristalle abzuscheiden.
Nach dem Erhitzen zum Siedepunkt und Abkühlen wird das Reaktionsprodukt gesammelt, wobei man 1,45 g 7-Chlor-2-[(1-carboxyäthyliden)hydrazino]-5-phenyl-3H-1,4-benzodiazepin
eines Fp. von 183° bis 185°C (unter Zersetzung) erhält.
Eine Elementaranalyse der Verbindung C1QILcCINiO ergibt
folgende Werte:
berechnet: C 60,94 H 4,26 Cl 9,99 N 15,79 gefunden: C 60,99 H 4,26 Cl 9,95 N 15,78.
-18-
(1 U H U fi / Π 7 0 .
- VB -
30 2717309
7-Chlor-2-^t1-(methoxycarbonyl)äthylidenJhydrazino }-5-phenyl-3H-1,4-benzodiazepin:
Eine Lösung von 0,39 g (0,001 Mol) 7-Chlor-2-[(>carboxyäthyliden)hydrazinoj-5-phenyl-3H-1,4-benzodiazepin
wird mit 0,164 g (0,0011 Mol) 3-Methyl-1-p-tolyltriazin versetzt,
nachdem das Reaktionsgemisch bei Raumtemperatur (22 bis 25°C) über Nacht stehen gelassen worden war, wird die Lösung
eingeengt, dann mit Äther verdünnt, filtriert und zur Trockene eingedampft. Der hierbei erhaltene feste
Verdampfungsrückstand wird erneut in Chloroform gelöst, worauf die erhaltene Lösung mit Äther und Pentan verdünnt
wird. Letztlich erhält man 0,17 g 7-Chlor-2-{[i-(methoxycarbonyl)äthylidenjhydrazino5~5-phenyl-3H-1,4-benzodiazepin.
3-a][i ,4]benzodia-
zepii-1(5H)-on:
Eine Lösung von 0,76 g (0,002 Mol) 7-Chlor-2-^[i-(methoxy
carbonyl)äthylidenjhydrazino)-5-phenyl-3H-1,4-benzodiazepin
in 25 ml 1,2,4-Trichlorbenzol wird 8 h lang unter
Stickstoff bei Rückflußtemperatur (2140C) gerührt. Nach
dem Filtrieren wird die Lösung im Vakuum eingedampft, worauf der Verdampfungsrückstand auf Silikagel chromatographiert
wird. Beim Eluieren mit 2 % Methanol in Chloroform erhält man das gewünschte Produkt. Dieses wird aus
-19-fl M H U fi / Π 7 0
2-Propanol umkristallisiert, wobei man letztlich in 38%iger
Ausbeute 0,26 g 9-(3ilor-2-methyl-7-phenyl-as-triazino-[4,3-a][i,4]benzodiazepin-1(5H)-on
eines Fp. von 191,5° bis 193°C erhält.
Eine Elementaranalyse der Verbindung C18H ClILO ergibt
folgende Werte:
berechnet: C 64,20 H 3,89 Cl 10,53 N 16,64
gefunden: C 63,99 H 4,23 Cl 10,56 N 16,26.
-as- triazino [4,3-a ] [ 1,4 Jbenzodia-
zepin-1 (5H)-on:
Eine gerührte Lösung von 0,37 g (0,001 Mol) 7-Chlor-2-fc[i-(methoxycarbonyl)äthyliden]hydrazino}-5-phenyl-3H-1,4-benzodiazepin
in 5 ml Eisessig wird unter Stickstoff 45 min lang auf Rückflußtemperatur erhitzt. Dann wird das
Reaktionsgemisch im Vakuum eingeengt. Der hierbei erhaltene Verdampfungerückstand wird mit HpO gemischt, mit NaHCO7,
neutralisiert und mit CHpClp extrahiert. Der erhaltene Extrakt
wird mit Wasser gewaschen, mit NaCl gesättigt, über Na2SO^ getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der hierbei
erhaltene Verdampfungsrückstand wird auf Silikagel chroma
tographiert und mit 2% Methanol/Chloroform eluiert. Das derart isolierte Produkt wird im Vakuum eingedampft, worauf
der Verdampfungsrückstand mit Äthylacetat/Hexan zur Kristallisation gebracht wird. Hierbei erhält man in 52%iger
Ausbeute 0,18 g g-Chlor^-methyl^-phenyl-as-triazino-
-20-
' π 9 a L R / η ι
[4,3-a](i,4]benzodiazepin-1(5H)-on eines Fp. von 194° bis
196°C. Das Infrarotspektrum entspricht dem Infrarotspektrum
des Produkts des Beispiels 5.
[4,3-a][1,4jbenzodia-
zepin-1(5H)-on:
Eine gerührte Lösung von 0,35 g (0,001 Mol) 7-Chlor-2-[(1-carboxyäthyliden)hydrazino
J-5-phenyl-3H-1,4-benzodiazepin in 5 ml Eisessig wird unter Stickstoff 40 min lang auf
Rückflußtemperatur erhitzt. Dann wird das Reaktionsgemisch im Vakuum eingeengt. Der hierbei erhaltene Verdampfungsrückstand wird mit Wasser gemischt, mit NaHCO, neutralisiert
und mit CHpCIp extrahiert. Der erhaltene Extrakt
wird mit Wasser gewaschen, mit NaCl gesättigt, über NapSO/
getrocknet und schließlich im Vakuum eingeengt. Der hierbei erhaltene Verdampfungsrückstand wird auf Silikagel
chromatographiert und mit 196 Methanol/Chloroform eluiert.
Das derart isolierte Produkt wird im Vakuum eingedampft, worauf der Verdampfungsrückstand aus Äthanol/Hexan zur Kristallisation
gebracht wird. Hierbei erhält man in 12?6iger Ausbeute 0,04 g g-Chlor^-methyl-T-phenyl-as-triazino-[4,3-a][i,4]benzodiazepin-i(5H)-on
eines Fp. von 191° bis 194°C. Das Infrarotspektrum entspricht dem Infrarotspektrum
des Produkts des Beispiels 5.
g-Chlor-Z-methyl-y-phenyl-as-triazino[4,3-a][1,4 Jbenzodiazepin-1(5H)-on:
-21-
A. Eine Lösung von 2,85 g (0,01 Mol) 7-Chlor-2-hydrazino-5-phenyl-3H-1,4-benzodiazepin
in 100 ml Tetrahydrofuran wird unter Stickstoff und Rühren mit 0,847 ml (0,012
Mol) Brenztraubensäure versetzt. Nach 2,5-stündigem Stehenlassen bei Raumtemperatur und Stehenlassen über Nacht
bei einer Temperatur von 00C erhält man 7-Chlor-2-[(1-carboxyäthyliden)hydrazino]-5-phenyl-3H-1,4-benzodiazepin.
B. Die erhaltene Lösung von 7-Chlor-2-[(1-carboxyäthyliden)hydrazino]-5-phenyl-3H-1,4-benzodiazepin
wird unter Stickstoff und Rühren mit 50 ml (0,015 Mol) einer ätherischen 0,3-molaren Lösung von Diazomethan versetzt. Nach
10 min wird die Lösung eingedampft, wobei man 7-Chlor-2- \ji 1 - (methoxycarbonyl) äthyliden Jhydrazino} -5-phenyl-3H-1,4-benzodiazepin
erhält.
C. Der erhaltene Ester wird in 50 ml 1,2,4-Trichlorbenzol
gelöst und unter Stickstoff und Rühren 8 h lang auf Rückflußtemperatur erhitzt. Nach dem Verdampfen des Lösungsmittels
wird der Verdampfungsrückstand auf Silikagel chromatographiert und mit 296 Methanol in Chloroform eluiert.
Die das Produkt enthaltenden vereinigten Fraktionen werden eingedampft, worauf der Verdampfungsrückstand aus 2-Propanol
umkristallisiert wird. Hierbei erhält man in 7,7%iger
Gesamtausbeute 0,26 g g-Chlor^-methyl^-phenyl-as-triazino[4,3-a][i,4]benzodiazepin-1(5H)-on.
7-Chlor-2-[ (1-carboxyäthyliden)hydrazino]-5-(o-chlorphenyl)-3H-1,4-benzodiazepin,
Äthanolsolvat:
-22-Ό P ft Λ 6 / 0 7 0 ?
Eine Mischung aus 1,6 g (0,005 Mol) 7-Chlor-5-(o-chlorphenyl)-2-hydrazino-3H-1,4-benzodiazepin
und 50 ml Äthanol wird unter Stickstoff mit 0,5 mg (0,007 Mol) Brenztraubensäure
versetzt. Hierbei beginnt sich augenblicklich ein Niederschlag abzuscheiden. Nun wird das Reaktionsgemisch
zum Sieden gebracht, abgekühlt und 2 h lang bei Raumtemperatur gerührt. Nach dem Stehenlassen über Nacht
in einem Kühlschrank werden die ausgefallenen Feststoffe abfiltriert, mit Äthanol gewaschen und getrocknet (1,5 h
lang bei Raumtemperatur und bei einem Vakuum von 0,02 mm Hg-Säule), wobei man in 94%iger Ausbeute 2,04 g 7-Chlor-2-[(1-carboxyäthyliden)hydrazino]-5-(o-chlorphenyl)-3H-1,4-benzodiazepin,
Äthanolsolvat eines Fp. von 147° bis 1510C (unter Zersetzung) erhält.
7-Chlor-2—[[1-(methoxycarbonyl)äthyliden jhydrazinoj-5-(ochlorphenyl)-3H-1,4-benzodiazepin,
Methanolsolvat:
Eine Lösung von 4,35 g (0,01 Mol) 7-Chlor-2-[(1-carboxyäthyliden)hydrazlno]-5-(o-chlorphenyl)-3H-1,4-benzodiazepin,
Äthanolsolvat in 300 ml Methylenchlorid wird tropfenweise während 30 min mit 36,8 ml (0,011 Mol) einer 0,03-molaren
ätherischen Diazomethanlösung versetzt. Beim Entfernen des Lösungsmittels im Vakuum bleibt ein Rückstand
zurück, der aus Methanol zur Kristallisation gebracht wird. Hierbei erhält man in 77,6%iger Ausbeute 3,1 g 7-Chlor-2-
^[1-(methoxycarbonyl)äthylidenjhydrazinoj-5-(o-chlorphenyl
)-3H-1,4-benzodiazepin eines Fp. von 109°C (unter Zersetzung). Das Infrarotspektrum entspricht dem Infrarotspektrum
des Produkts von Beispiel 11.
-23-709846/0702
7-Chlor-2-^[ 1 - (methoxycarbonyl) äthyliden ]hydrazino];-5- (ochlorphenyl)-3H-1,4-benzodiazepin,
Methanolsolvat und 7-Chlor-2-[(1-carboxyäthyliden)hydrazino]-5-(o-chlorphenyl)-3H-1,4-benzodiazepin,
Äthanolsolvat:
Ein eiskaltes Gemisch von 6,38 g (0,02 Mol) 7-Chlor-5-(ochlorphenyl)-2-hydrazino-3H-1,4-benzodiazepin
und 200 ml Methanol wird tropfenweise mit 4,0 ml Methylpyruvat versetzt. Dann wird das Lösungsmittel im Vakuum eingedampft.
Der erhaltene feste Verdampfungsrückstand wird mit Äther und Eiswasser verdünnt und dann mit Natriumhydroxid basisch
gemacht. Die gebildete ätherische Schicht wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat
getrocknet und eingedampft. Der erhaltene Verdampfung srückstand wird aus Methanol umkristallisiert, wobei
man in 61,4%iger Ausbeute 560 mg 7-Chlor-2-{[i-(methoxycarbonyl
)äthyliden]hydrazino^-5-(o-chlorphenyl)-3H-1,4-benzodiazepin,
Methanolsolvat eines Fp. von 108° bis 1270C
(unter Zersetzung) erhält. Das Infrarotspektrum, das Kernresonanzspektrum und das Massenspektrum stützen die Struktur.
Das Kernresonanzspektrum zeigt die Anwesenheit von etwa 0,85 Mol Methanol.
Eine Elementaranalyse der Verbindung C19H16Cl2N^O2«0,85 CH^OH
ergibt folgende Werte:
berechnet: C 55,38 H 4,54 Cl 16,47 N 13,01 gefunden: C 54,68 H 4,30 Cl 16,49 N 12,95.
-24-
2717309
Die erhaltene kalte basische wäßrige Lösung, die von der
ätherischen Phase abgetrennt worden ist, wird mit 2n-Salzsäure angesäuert. Hierbei bildet sich ein Niederschlag,
der abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet wird. Hierbei erhält man in 6i,7%iger Ausbeute 5,38 g 7-Chlor-2-[(1-carboxyäthyliden)hydrazino]-5-(o-chlorphenyl)-3H-1,4-benzodiazepin
eines Fp. von 147° bis 163°C (unter Zersetzung). Das erhaltene Reaktionsprodukt wird aus 6O96igem wäßrigen
Äthanol umkristallisiert, wobei man schwach-gelbe Kristalle eines Fp. von 147° bis 1510C (unter Zersetzung)
erhält. Das Infrarotspektrum, das Kernresonanzspektrum und
das Massenspektrum stützen die Struktur. Das Kernresonanzspektrum zeigt die Anwesenheit von 1 Mol Äthanol.
Eine Elementaranalyse der Verbindung C1 ^1 ^ClpN^O,, "C2H1-OH
ergibt folgende Werte:
| berechnet: | C | 55, | 18 | H | 4, | 63 | N | 12 | ,87 |
| gefunden: | C | 55, | 11 | H | 4, | 55 | N | 12 | ,64 |
| Beispiel 12 |
9-Chlor-7-(o-chlorphenyl)-2-methyl-as-triazino[4,3-a J (1,4]■
benzodiazepin-1 (5H)-on:
Eine Lösung von 4,5 g (0,0113 Mol) 7-Chlor-2-$[i-(methoxycarbonyl)äthyliden]hydrazino^-5-(o-chlorphenyl)-3H-1,4-benzodiazepin,
Methanolsolvat in 125 ml 1,2,4-Trichlorbenzol
wird unter Stickstoff sowie unter Verwendung eines kurzen Luftkühlers 10 h lang schwach auf Rückflußtemperatur
erhitzt. Beim Entfernen des Lösungsmittels im Vakuum
-25-
erhält man einen dunklen Verdampfungsrückstand. Dieser wird auf Äthylacetat zur Kristallisation gebracht, wobei man
in 4?,Obiger Ausbeute 1,93 g 9-Chlor-7-(o-chlorphenyl)-2-methyl-as-triazino[4,3-a][1,4jbenzodiazepin-1(5H)-on
eines Fp. von 211,5° bis 213°C erhält. Die Infrarot-, Kernresonanz- und Massenspektren stützen die Struktur.
Eine Elementaranalyse der Verbindung C18H12CIpN,O ergibt
folgende Werte:
berechnet: C 58,24 H 3,26 Cl 19,10 N 15,09 gefunden: C 58,46 H 3,45 Cl 18,84 M 15,00.
7-Chlor-2-^J1-carboxy-4-(diäthylamino)-butyliden jhydrazino}-5-phenyl-3H-1,4-benzodiazepin:
Eine gerührte Lösung von 2,85 g (0,01 Mol) 7-Chlor-2-hydrazino-5-phenyl-3H-1,4-benzodiazepin
in 100 ml Methanol wird mit 2,24 g (0,01 Mol) gemäß dem von Libman und Kutznetsov
in "J. Gen. Chem." (UdSSR), Band 33, 1938 (1963) beschriebenen Verfahren hergestellten 5-(Diäthylamino)-2-oxovaleriansäure,
Hydrochlorid versetzt. Das Reaktionsgemisch wird bei Raumtemperatur unter Stickstoff 2 h lang stehen gelassen
und dann im Vakuum eingeengt. Der hierbei erhaltene Verdampfungsrückstand wird mit wäßrigem Natriumbicarbonat
gemischt und dann mit Methylenchlorid extrahiert. Der erhaltene Extrakt wird mit Salzlake gewaschen, über wasserfreiem
Magnesiumsulfat getrocknet und dann im Vakuum eingeengt. Das als Rohprodukt erhaltene 7-Chlor-2-'J<[i-carboxy-4-
-26-' () U H u R / D 7 Ci
(diäthylamino)butyliden jhydrazino)-5-phenyl-3H-1,4-benzodiazepin
wird ohne weitere Reinigung weiterverwendet.
7-Chlor-2-^[1-(methoxycarbonyl)-4-(diäthylamino)butylidenjhydrazino}-5-phenyl-3H-1,4-benzodiazepin:
Eine Lösung von 7-Chlor-2-J[[1-carboxy-4-(diäthylamino)butylidenjhydrazino^-5-phenyl-3H-1,4-benzodiazepin
in 10 ml CH2Cl2 wird unter Stickstoff und Rühren mit 5 ml (0,3 Mol)
einer ätherischen Diazomethanlösung behandelt. Nach 30 min wird die Lösung im Vakuum eingeengt, wobei man 7-Chlor-2--£L
1-(methoxycarbonyl) -4- (diäthylamino )butylidenjhydrazino^-5-phenyl-3^-1,4-benzodiazepin
in Form eines Öls erhält. Das Kernresonanzspektrum bestätigt die Struktur.
Kernresonanzspektrum (CDCl3): 6 0,95 (t, 3, CH2CH,), 1,82
(m, 2, CH2CH2CH2); 2,50 (m, 6, CH2CH3 und CH2CH2N), 2,27
(m, z, CCH2CH2), 3,77 (s, 3, OCH3), 4,50 (breites s, z,
3-CH2), zwischen 6,80 und 7,85 (m, 8, aromatische H's).
9-Chlor-2-f 3-(diäthylamino)propylj-7-phenyl-as-triazino-[4,3-a][i,4]benzodiazepin-1(5H)-on:
Das im Beispiel 14 erhaltene Rohprodukt 7-Chlor-2-£[i-(methoxycarbonyl)-4-(diäthylamino)butylidenjhydrazinoj-5-phenyl-3H-1,4-benzodiazepin
in 5 ml Eisessig wird unter Stickstoff 2 h lang bei Rückflußtemperatur gerührt. Dann
-27-
- 27 -
wird die Lösung mit Eiswasser gemischt, mit Natriumbicarbonat
neutralisiert und mit Methylenchlorid extrahiert. Der erhaltene Extrakt wird mit Wasser und einer gesättigten
Natriumchloridlösung gewaschen, über Na2SO^ getrocknet
und dann im Vakuum eingeengt, wobei man 9-Chlor-2-[3-(diäthylamino)propyl]-7-phenyl-as-triazino[4,3-a][1,4
J-benzodiazepin-1(5H)-on in Form eines Öls erhält.
Kernresonanzspektrum (CDCl,): & 0,85 (t, 3, CH2CH5), zwischen
1,65 und 3,15 (m, 10, CH2), ab zentriert bei 4,1
und 5,2 (2, J = -11Hz, 5-CH2), zwischen 7,0 und 7,95 (m,
8, aromatische H's).
Eine Elementaranalyse der Verbindung C2^H2gClN,-0 ergibt
folgende Werte:
berechnet: C 66,12 H 6,01 Cl 8,13 N 16,07 gefunden: C 64,95 H 6,05 Cl 8,53 N 15,46.
7-Chlor-2-[(i-carboxymethylen)hydrazinoJ-5-phenyl-3H-1,4-benzodiazepin,
Methanolsolvat:
Eine gerührte Lösung von 5,41 g (0,019 Mol) 7-Chlor-2-hydrazino-5-phenyl-3H-1,4-benzodiazepin
in 100 ml Methanol wird unter Stickstoff bei Umgebungstemperatur mit 3,09 g (0,004 Mol) Glyoxalsäurehydrat versetzt. Nach 1 h wird der
gebildete Niederschlag abgetrennt, zunächst mit kaltem Methanol und dann mit Äther gewaschen und schließlich in
einem Vakuumofen bei einer Temperatur von 400C über Nacht
-28-
- 38 -
trocknen gelassen, wobei 5,16 g 7-Chlor-2-[(1-carboxymethylen)hydrazino]-5-phenyl-3H-1,4-benzodiazepin,
Methanolsolvat eines Fp. von 164° bis 1660C (unter Zersetzung) erhalten
werden. Beim Einengen des Filtrats erhält man nochmals 0,50 g. Die Infrarot-, UV- und Kernresonanzspektren stützen
die Struktur.
Eine Elementaranalyse der Verbindung C17H1,ClN^O2 ergibt
folgende Werte:
berechnet: C 59,92 H 3,84 Cl 10,41 N 16,44 gefunden: C 57,41 H 4,81 Cl 9,43 N 14,80
CH3OH 11,90.
Auf die Schmelzsolvatergebnisse korrigierte Rückrechnungswerte :
C 60,10 H 3,76 Cl 10,70 N 16,80. Beispiel 17
7-Chlor-2-^[i-(methoxycarbonyl)methylenJhydrazinoJ-5-phenyl-3H-1,4-benzodiazepin:
Eine gerührte Suspension von 6,29 g (0,017 Mol) 7-Chlor-2-[(1-carboxymethylen)hydrazino]-5-phenyl-3H-1,4-benzodiazepin,
Methanolsolvat, in 300 ml Methylenchlorid wird langsam unter Stickstoff bei Umgebungstemperatur mit 9,27 ml
(0,22 Mol) einer ätherischen Diazomethanlösung versetzt.
Nach 1 h wird das Lösungsmittel im Vakuum entfernt, worauf der Rückstand aus Äthylacetat umkristallisiert wird. Hierbei
-29-7Ö9846/Ö702
erhält man 3,20 g 7-Chlor-2-^[
n. Die analysenreine Probe wird aus Äthylacetat/Hexan umkristallisiert.
Eine Elementaranalyse der Verbindung C18H15ClN^O2 ergibt
folgende Werte:
berechnet: C 60,93 H 4,26 Cl 9,99 N 15,79 gefunden: C 60,75 H 4,52 Cl 10,21 N 15,45.
9-Chlor-7-phenyl-as-triazino[4,3-a][i,4]benzodiazepin-1(5H)-on:
Eine Lösung von 0,35 g (0,001 Mol) 7-Chlor-2-{[i-(methoxycarbonyl)methylenJhydrazino^-5-phenyl-3H-1,4-benzodiazepin
in 10 ml 1,2,4-Trichlorbenzol wird unter Stickstoff 5 h
lang auf eine Temperatur von 2000C erhitzt. Nach dem Abkühlen wird das Lösungsmittel im Vakuum abgedampft, worauf
der Verdampfungsrückstand auf Silikagel chromatographiert wird. Das Produkt wird in 15-ml-Fraktionen mit Chloroform
eluiert. Die Fraktionen 12 bis 19 werden miteinander vereinigt und eingedampft, worauf der Rückstand aus Äthylacetat/Hexan zur Kristallisation gebracht wird. Hierbei
erhält man 0,01 g 9-Chlor-7-phenyl-as-triazino[4,3-a][i,4]-benzodiazepin-1(5H)-on eines Fp. von 190° bis 1940C.
9-Chlor-7-phenyl-as-triazino[4,3-a][1,4 Jbenzodiazepin-1(5H)-on:
-30-
-JO-
1.71 g (0,005 Mol) 7-Chlor-2-[(1-carboxymethylen)hydrazinoj-5-phenyl-3H-1,4-benzodiazepin,
Methanolsolvat werden in
Tetrahydrofuran gelöst, worauf die erhaltene Lösung im Vakuum eingedampft wird. Dies wird zur Entfernung des Methanols
zwei weitere Male wiederholt. Schließlich wird der Verdampfungsrückstand unter Stickstoff in Tetrahydrofuran
gelöst und mit 0,81 g (0,005 Mol) 1,1«-Carbonyldiimidazol
versetzt. Nach einstündigem Rühren bei Raumtemperatur und 2-stündigem Rühren bei RUckflußtemperatur wird
die Lösung im Vakuum eingedampft, worauf der Verdampfungsrückstand mit Wasser gemischt und mit Methylenchlorid extrahiert
wird. Nachher wird der Extrakt mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und
schließlich im Vakuum eingeengt. Der hierbei erhaltene Verdampfungsrückstand wird auf Silikagel chromatographiert.
Das Reaktionsprodukt wird mit Chloroform eluiert, worauf das Chloroformeluat eingedampft wird. Der Verdampfungsrückstand wird aus Äthylacetat/Hexan zur Kristallisation
gebracht, wobei 0,33 g 9-Chlor-7-phenyl-as-triazino[4>3-a]-[i,4]benzodiazepin-1(5H)-on
eines Fp. von 191° bis 195°C erhalten wird.
Eine Elementaranalyse der Verbindung C17H11ClN^O ergibt
folgende Werte:
berechnet: C 63,26 H 3,44 Cl 10,99 N 17,36 gefunden: C 63,00 H 3,61 Cl 10,68 N 17,40.
9-Chlor-2-(dimethylaminomethy1)-7-phenyl-as-triazino-[4,3-a][1,4]benzodiazepin-1(5H)-on:
-31-
709843/0702
Eine Lösung von 0,68 g (0,002 Mol) 9-Chlor-2-methyl-7-phenyl-as-trlazino[4,3-a][i
,4]benzodiazepin-1(5H)-on und 0,71 g (0,004 Mol) N-Bromsuccinimid in 20 ml Tetrachlorkohlenstoff
wird unter Stickstoff 2 h lang bei Rückflußtemperatur gerührt. Der Feststoff geht bei Zusatz von Methylenchlorid
in Lösung. Nun wird die Lösung mit einer 5%igen wäßrigen Natriumbicarbonatlösung gewaschen und dann über
Natriumsulfat getrocknet. Nach dem Filtrieren und Eindampfen des Lösungsmittels wird der angefallene Dunkelverdampfungsrückstand
in Äthylacetat gelöst. Die erhaltene Lösung wird mit entfärbender Holzkohle behandelt und zweimal auf
Silikagel chromatographiert. Das Eluieren erfolgt mit 15-ml-Portionen
Chloroform. Aufgrund einer Kernresonanzspektralanalyse zeigt es sich, daß die Fraktionen 45 bis 49 vornehmlich
9-Chlor-2-(brommethyl)-7-phenyl-as-triazino-(4,3-a][i,4]benzodiazepin-1(5H)-on
enthalten.
Kernresonanzspektrtun (CDCl,): ά 4,57 (s, CH2Br), ab zentriert
bei 4,08 und 5,25 (J = -12Hz, 5-CH2), zwischen 7,1 und 8,0 (aromatische H*s).
Weitere Versuche werden mit Bromid anstelle von N-Bromsuccinimid
und Dimethylformamid als Lösungsmittel gefahren.
In der geschilderten Weise hergestelltes rohes 9-Chlor-2-(brommethyl)-7-phenyl-as-triazino[4,3-a][i,4]benzodiazepin-1(5H)-on
in Dimethylformamid wird mit überschüssigem methanolisehen
Dimethylamin gemischt. Dann wird die purpurrote Lösung mit einer wäßrigen Natriumbicarbonatlösung gemischt.
Der hierbei gebildete Feststoff wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und in Methylenchlorid gelöst. Die er-
-32-700846/010?
haltene Lösung wird mit wäßrigem Natriumchlorid gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und dann zur
Trockene eingedampft. Der hierbei erhaltene Dunkelverdampfungsrückstand wird auf Silikagel chromatographiert
und mit 5% Methanol in Chloroform eluiert. Die Fraktionen 21 und 22 enthalten das gewünschte 9-Chlor-2-(dimethylaminomethyl)-7-phenyl-as-triazino[4,3-a][1,4jbenzodiazepin-1(5H)-On.
Kernresonanzspektrum (CDCl,): £ 2,40 (s, N(CH-,)2), 3,65 (s,
CH2N), ab zentriert bei 4,08 und 5,25 (J - -12Hz, 5-CH2),
zwischen 7,2 und 7,9 (aromatische H1S).
7-Chlor-2-[(i-carboxypropyliden)hydrazino]-5-phenyl-3H-1,4-benzodiazepin:
In der im Beispiel 3 geschilderten Weise wird 7-Chlor-2-hydrazino-5-phenyl-3H-1,4-benzodiazepin
bei Raumtemperatur mit a-Oxobuttersäure gerührt, wobei man 7-Chlor-2-[(1-carboxypropyliden)hydrazino]-5-phenyl-3H-1,4-benzodiazepin
erhält.
9-Chlor-2-äthyl-7-phenyl-as-triazino[4,3-a][1,4 jbenzodiazepin-1(5H)-on:
Eine Lösung von 1,84 g (0,005 Mol) 7-Chlor-2-[(1-carboxypropyliden)hydrazino]-5-phenyl-3H-1,4-benzodiazepin
in 50 ml
-33-709846/Ö7Ö2
Tetrahydrofuran wird unter Stickstoff bei einer Temperatur von O0C mit 0,9 g (0,0055 Mol) 1,1·-Carbonyldiimidazol
versetzt. Nach 15-minütigem Rühren bei einer Temperatur von 0°C, einstündigem Rühren bei Raumtemperatur und 2-stündigem Rühren bei RUckflußtemperatur wird die Lösung im Vakuum eingedampft. Der erhaltene Verdampfungsrückstand wird
mit Wasser gemischt und mit CHpCl2 extrahiert. Der hierbei
erhaltene Extrakt wird mit Wasser gewaschen und über Na2SO^
getrocknet. Nach dem Einengen im Vakuum wird das Produkt auf Silikagel chromatographiert und mit 15-ml-Portionen
1# Methanol in Chloroform eluiert. Die Fraktionen 14 bis
22 werden miteinander vereinigt und im Vakuum zur Trockene eingedampft, wobei man 0,5 g 9-Chlor-2-äthyl-7-phenyl-astrlazino[4,3-a][i,4]benzodiazepin-1(5H)-on in Form eines
Öls erhält.
Kernresonanzspektrum (CDCl5): 61,29 (t, 3, CH2CH3), 2,90
(q, 2, CH2CH5), ab zentriert bei 4,10 und 5,20 (2, J =
-12Hz, 5-CH2), zwischen 7,25 und 8,0 (m's 9, Arometer).
7-Chlor-2-4[1-(methoxycarbonyl)propylidenjhydrazino^-5-phenyl-3H-1,4-benzodiazepin:
In der im Beispiel 10 geschilderten Weise wird 7-Chlor-2-[(1-carboxypropyliden)hydrazino]-5-phenyl-3H-1,4-benzodiazepin mit ätherischem Diazomethan zu 7-Chlor-2-£[i-(methoxycarbonyl )propyliden Jhydrazino^-5-phenyl-3H-1,4-benzodiazepin umgesetzt.
-34-
709846/0702
9-Chlor-2-äthyl-7-phenyl-as-triazino[4,3-a][1,4 jbenzodiazepin-1(5H)-on:
In der im Beispiel 6 geschilderten Weise wird eine Lösung von 7-Chlor-2-f[1-(methoxycarbonyl)propylidenJhydrazinq}-5-phenyl-3H-1,4-benzodiazepin
in Essigsäure auf Rückflußtemperatur erhitzt, wobei man 9-Chlor-2-äthyl-7-phenyl-astriazino[4,3-aj[i,4]benzodiazepin-1(5H)-on
erhält. Dessen Kernresonanzspektrum entspricht dem Kernresonanzspektrum des Produkts von Beispiel 22.
7-Chlor-2-^[i,2-bis(äthoxycartonyl)äthyliden]hydrazino}-5-phenyl-3H-1,4-benzodiazepin:
Eine wäßrige Lösung von 1,26 g (0,006 Mol) Diäthyloxalacetat, Natriumsalz wird mit Salzsäure angesäuert und mit Methylenchlorid
extrahiert. Der erhaltene Extrakt wird über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockene eingedampft.
Das als Verdampfungsrückstand erhaltene Öl wird mit 30 ml Methanol versetzt und tanter Stickstoff mit 0,812 g
(0,003 Hol) 7-Chlor-2-hydrazino-5-phenyl-3H-1,4-benzodiazepin gemischt. Dann wird das Ganze 1,5 h lang bei Raumtemperatur
stehen gelassen. Die erhaltene Lösung wird im Vakuum eingedampft, worauf der Verdampfungsrückstand in Methylenchlorid
gelöst, mit verdünntem Natriumhydroxid gewaschen und schließlich über Magnesiumsulfat getrocknet wird.
Nach dem Filtrieren wird die Lösung im Vakuum eingedampft,
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2>
wobei man 7-Chlor-2-|[i,2-bis(äthoxycarbonyl)äthyliden]-hydrazinoJ-5-phenyl-3H-1,4-benzodiazepin
in Form eines Öls erhält. Das Kernresonanzspektrum bestätigt die Struktur.
Kernresonanzspektrum (CDCl7): £ 1,20 und 1,22 (2 t's, 6,
CH2CH3), 4,13 (q, 6, CH2CH3), 4,48 (breites s, 2, 3-CH2),
zwischen 6,93 und 7,83 (m's, 8, aromatische H's).
2-(Carboäthoxymethyl)-9-chlor-7-phenyl-as-triazino[4,3a]-[1,4]benzodiazepin-1(5H)-on
(tautomere Form):
Das gemäß Beispiel 23 hergestellte rohe 7-Chlor-2-{[i, 2-bis·
(äthoxycarbonyl)äthyliden]hydrazino5-5-phenyl-3H-1,4-benzodiazepin
wird in 10 ml Essigsäure gelöst und unter Stickstoff
und Rühren 1,5h lang auf Rückflußtemperatur erhitzt.
Dann wird die Lösung im Vakuum eingedampft. Der erhaltene Verdampfungsrückstand wird mit verdünntem Natriumbicarbonat
neutralisiert und mit Methylenchlorid extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser und gesättigter Natriumchloridlösung
gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und dann im Vakuum eingedampft. Der erhaltene Verdampfungsrückstand wird mit
Äthylacetat aufgenommen, mit entfärbender Holzkohle behandelt, eingeengt und mit Hexan verdünnt. Der hierbei gebildete
Feststoff wird aus Äthylacetat/Hexan umkristallisiert, wobei 0,15 g 2-(Carbäthoxymethyl)-9-chlor-7-phenyl-as-triazino(4,3-a][i,4]benzodiazepin-1(5H)-on
als tautomeres 2-(Carboäthoxymethyl)-9-chlor-7-phenyl-as-triazino[4,3-a]-[1t4]benzodiazepin-1(5H)-on.
erhalten wird. Seine Struktur wird durch Infrarotspektrum, Massenspektrum [M+408(1Cl)j
und Kernresonanzspektrum bestätigt.
-36-
Kernresonanzspektrum (CDCl^): &1,25 (t, 3, CH2CH,.), 4,20
(q, 2, CH2CH-), ab zentriert bei 4,05 und 4,82 (2, J =
-12Hz, 5-CH2), 5,58 (s, 1, =CHC-), zwischen 7,25 und 7,83
(m's, 8, aromatische H's).
Eine Elementaranaly.se der Verbindung C21H17Cl1N/0.,. ergibt
folgende Werte:
berechnet: C 61,69 H 4,19 Cl 8,67 N 13,70 gefunden: C 61,36 H 4,28 Cl 8,59 N 13,77.
7-Chlor-2-[(1,3-biscarboxypropyliden)hydrazino]-5-phenyl-3H-1,4-benzodiazepin:
Ein Gemisch aus 2,86 g (0,01 Mol) 7-Chlor-2-hydrazino-5-phenyl-3H-1,4-benzodiazepin
in 70 ml Methanol wird mit 2,92 g (0,02 Mol) a-Ketoglutarsäure in 30 ml Methanol versetzt.
Nach 1,5-stündigem Rühren bei Raumtemperatur wird das Gemisch auf 3°C abgekühlt und filtriert. Hierbei werden
in 94,6%iger Ausbeute 3,88 g 7-Chlor-2-[(1,3-biscarboxypropyliden)hydrazino]-5-phenyl-3H-1,4-benzodiazepin
erhalten.
Eine Elementaranalyse der Verbindung C20H17ClN^O^ ergibt
folgende Werte:
berechnet: C 58,18 H 4,15 Cl 8,59 N 13,57 gefunden: C 57,65 H 4,34 Cl 8,45 N 13,25.
-37-
709846/0702
- yi -
7-Chlor-2- ^[1,3-bis(methoxycarbonyl)propyliden]hydrazino$-
5-phenyl-3H-1,4-benzodiazepin:
Eine kalte Lösung von 2,06 g (0,005 Mol) 7-Chlor-2-[(1,3-biscarboxypropylidenjhydrazino]-5-phenyl-3H-1,4-benzodiazepin
in 150 ml Methylenchlorid wird unter Stickstoff und Rühren mit 65 ml (0,011 Mol) einer ätherischen Diazomethanlösung
versetzt. Nach einstündigem Rühren bei einer Temperatur von 0°C wird 1 ml Essigsäure zugesetzt, worauf die
Lösung mit gesättigtem wäßrigen Natriumbicarbonat und dann mit Wasser gewaschen und schließlich über Na2SO^ getrocknet
wird. Nach dem Filtrieren wird die CH2C12-Lösung im Vakuum
zur Trockene eingedampft, wobei 7-Chlor-2-^[i,3-bis(methoxycarbonyl)propyliden]hydrazinoj-5-phenyl-3H-1,4-benzodiazepin
in Form eines Öls erhalten wird. Das Dünnschichtchromatogramm
(SiO2, 10$ Methanol/CHCl,) zeigt einen Flecken
eines Rf von 8,5. Das Kernresonanzspektrum bestätigt die
Struktur.
Kernresonanzspektrum (CDCl,): S zwischen 2,48 und 3,33 (m,
4, CH2CH2), 3,66 (s, 3, CH3), 3,84 (s, 3, CH3), 4,54 (s,
2, 3-CH2), zwischen 7,00 und 7,82 (m's, 8, aromatische H's),
2-[2-(Carbomethoxy)athyl]-9-chlor-7-phenyl-as-triazino-,4]benzodiazepin-1(5H)-on:
Das gemäß Beispiel 28 hergestellte rohe 7-Chlor-2-yi ,3-bis(methoxycarbonyl)propyliden]hydrazino^-5-phenyl-3H-1,4
-38-
709846/0^0?
benzodiazepin wird unter Stickstoff in 50 ml Essigsäure
gelöst und 1 h lang unter Rühren auf RUckflußtemperatur erhitzt. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch mit
Eiswasser gemischt, mit Natriumbicarbonat neutralisiert und dann mit Methylenchlorid extrahiert. Nach dem Waschen
des Extrakts mit Wasser und gesättigter Natriumchloridlösung wird er über Na2SO^ getrocknet. Dann wird das Ganze
filtriert und im Vakuum zur Trockene eingedampft. Der Verdampfungsrückstand
wird aus Äthylacetat/Hexan umkristallisiert, wobei 5,8 g 2-[2-(Carbomethoxy)äthyl]-9-chlor-7-phenyl-as-triazino[4,3-a][i,4]benzodiazepin-1(5H)-on
eines Fp. von 145° bis 148°C erhalten werden. Weiteres Reaktionsprodukt (1,45 g) erhält man aus dem Filtrat. Das Infrarot-
und KernresonanzSpektrum bestätigt die Struktur.
Eine Elementaranalyse der Verbindung C21H1„CIN^O, ergibt
folgende Werte:
berechnet: C 61,69 H 4,19 Cl 8,67 N 13,70 gefunden: C 61,86 H 4,45 Cl 8,69 N 13,53.
7-Chlor-2-^[i,3-bis[(p-nitrophenoxy)carbonylJpropyliden ]-hydrazino}-5-phenyl-3H-1,4-benzodiazepin:
Eine Lösung von 7-Chlor-2-[(i,3-biscarboxypropyliden)hydrazino]-5-phenyl-3H-1,4-benzodiazepin
in Tetrahydrofuran läßt sich mit Natriumhydrid in das Dinatriumsalz oder mit Kalium-tert.-butoxid in das Kaliumsalz überführen. Das
Salz kann dann mit einer Lösung von p-Fluornitrobenzol ver-
-39-709046/0702
setzt werden, worauf das Gemisch bei 0° bis 10O0C gerührt
wird. Der Ester läßt sich durch Abfiltrieren des Natrium-Coder Kalium-) fluorids und Eindampfen der Lösung oder
durch Auflösen des Natrium- (oder Kalium-) fluorids in kaltem Wasser und Extrahieren des Esters mit Methylenchlorid,
anschließendes Trocknen und Eindampfen des Extrakts isolieren.
9-Chlor-2-^2-[(p-nitrophenoxy)carbonylJäthylJ-7-phenyl-as
triazino[4,3-a][i,4]benzodiazepin-1(5H)-on:
In der im Beispiel 29 geschilderten Weise läßt sich eine Lösung von 7-Chlor-2-(£i,3-bis[(p-nitrophenoxy)carbonyl J-propyliden^hydrazino)-5-phenyl-3H-1,4-benzodiazepin
in Essigsäure auf eine Temperatur von 25° bis 10O0C erwärmen,
wobei man 9-ChIOr^-^2-[ (p-nitrophenoxy) carbonyl ]-äthyl}-7-phenyl-as-triazino[4,3-a
][1,4]benzodiazepin-1(5H)-on
erhält.
2-Aminoäthyl-9-chlor-7-phenyl-as-triazino[4,3e][i,4]benzodiazepin-1(5H)-on:
Eine Lösung von 9-Οί1ογ-2-·£2-[ (p-nitrophenoxy) carbonyl Ια thyl^-7-phenyl-as-triazino[4,3-a][i ,4]benzodiazepin-1(5H)-on
in Tetrahydrofuran läßt sich mit Natriumazid in 9-Chlor-2-[2-(azidocarbonyl)äthyl]-7-phenyl-as-tri3zino-[4,3-a][i,4]benzodiazepin-1(5H)-on
überführen. Letztere
-40-709846/0702
Verbindung läßt sich ohne Reinigung beim Erwärmen auf eine Temperatur von. 20° bis 150°C unter den Bedingungen der
Curtius-Reaktion (P.A.S. Smith "Organic Reactions", Band
III, John Viiley and Sons, New York, 1946, Seiten 337 bis
449) zu 9-Chlor-2-[?.-(isocyanato)äthyl J-7-phenyl-as-triozino[4,3-aj[i,4]benzodiazepin-1(5H)-on
unlagern. Dieses läßt sich unter den Reaktionsbedingun^en der Curtius-Reaktion
(vgl. Smith asO) zu 2-Aminoäthyl-9-chlor-7-phenyl-astriazino[4,3-a
J[1,4Jbenzodiazepin-1(5H)-on hydrolysieren.
9-Chlor-7-phenyl-2-(pyrrolidinoäthyl)-as-triazino[4,v-a]-[1,4]benzodiozepin-1(5H)-on:
Beim Stehenlassen bei Raumtemperatur oder Erwärmen auf
Rückflußtemperatur erhält man aus einer Lösung von 9-Chlor-2-(aminoäthyl)
^-phenj^l-as-triazino [4,3-a ] [ 1,4 Jbenzodiazepin-1(5H)-on,
1 Moläquivalent 1,4-Dibrombutan und 2 Moläquivalenten eines tertiären Amins (beispielsvreise N,N-Diisopropyläthylamin)
9-Chlor-7-phenyl-2-(pyrrolidinoäthyl)- as-triazino[4,3-a][i,k ]benzodiazepin-1(5H)-on.
7-Brom-2-^[ 1-(methoxycarbonyl)äthyliden]hydrazino^-5-(2-pyridyl)-3H-1,4-benzodiazepin:
In der im Beispiel 1 geschilderten Yfeise läßt sich 7-Brom-2-hydrazino-5-(2-pyridyl)-3H-1,4-benzodiazepin
mit Methylpyruvat bei Raumtemperatur rühren, wobei man 7-Brom-2-
-41-
709846/0702
1-(methoxycarbonyl)äthyliden]hydrazinoj-5-(2-pyridyl)-3H-1,4-benzodiazepin
erhält.
9-Brom-2-methyl-7-(2-pyridyl)-as-triazino[4,?-a][1,4]benzodiazepin-1(5H)-on:
In der im Beispiel 6 geschilderten Weise läßt sich eine Lösung
von 7-Brom£-^[1-(methoxycarbonyl)äthylidenJhydrazinoJ-5-(2-pyridyl)-?H-1,4-benzodiazepin
mit Essigsäure auf Rückflußtemperatur erhitzen, wobei man 9-Brom-2-methyl-7-(2-pyridyl)-as-triazino[4,3-a][i,4]benzodiazepin-1(5H)-on
erhält.
7-Nitro-2-i[1-(methoxycarbonyl)äthyliden]hydrazino3~5-(ochlorphenyl)-3H-1,4-benzodiazepin:
In der im Beispiel 1 geschilderten Weise läßt sich 7-Nitro-2-hydrazino-5-(o-chlorphenyl)-3H-1,4-benzodiazepin
bei
Raumtemperatur mit Methylpyruvat rühren, wobei man 7-Nitro-2-{[1-(methoxycarbonyl)äthyliden Jhydrazino}-5-(o-chlorphenyl)-3H-1,4-benzodiazepin erhält.
Raumtemperatur mit Methylpyruvat rühren, wobei man 7-Nitro-2-{[1-(methoxycarbonyl)äthyliden Jhydrazino}-5-(o-chlorphenyl)-3H-1,4-benzodiazepin erhält.
9-Nitro-2-methyl-7-(o-chlorphenyl)-as-triazino[4,3-a][i,4]-benzodiazepin-1(5H)-on:
-42-
In der im Beispiel 6 geschilderten Weise läßt sich eine Lösung von 7-Nitro-2-£[i-(methoxycarbonyl)äthyliden]hydrazino"J-5-(o-chlorphenyl)-3H-1,4-benzodiazepin
mit Essigsäure auf Rückflußtemperatur erhitzen, wobei man 9-Nitro-2-methyl-7-(o-chlorphenyl)-as-triazino[4,3-a][1,4
Jbenzodiazepin-i(5H)-on erhält.
7-Fluor-2-{[1-(methoxycarbonyl)äthyliden]hydrazino}-5-(ochlorphenyl)-3H-1,4-benzodiazepin:
In der im Beispiel 1 geschilderten Weise läßt sich 7-Fluor-2-hydrazino-5-(o-chlorphenyl)-3H-1,4-benzodiazepin
bei Raumtemperatur mit Methylpyruvat rühren, wobei man 7-Fluor-2- \l1-(methoxycarbonyl)äthyliden Jhydrazinoj-5-(o-chlorphenyl)
-3H-1,4-benzodiazepin erhält.
9-Fluor-2-methyl-7-(o-chlorphenyl)-as-triazino[4,3-a J[1,4 J-benzodiazepin-1(5H)-on:
In der im Beispiel 6 geschilderten Weise läßt sich eine Lösung von 2-7-Fluor-2-^[1-(methoxycarbonyl)äthylidenJhydrazino}-5-(o-chlorphenyl)-3H-1,4-benzodiazepin
mit Essigsäure auf Rückflußtemperatur erhitzen, wobei man 9-Fluor-2-methyl-7-(o-chlorphenyl)-as-triazino[4,3-a][1,4Jbenzodiazepin-1(5H)-on
erhält.
-43-
709846/0702
7-(Trifluormethyl)-2—^[i-(methoxycarbonyl)äthylidenJhydrazinoj-5-(o-chlorphenyl)-3H-1,4-benzodiazepin:
In der im Beispiel 1 geschilderten Weise läßt sich 7-(Trifluormethyl)-2-hydrazino-5-(o-chlorphenyl)-3H-1,4-benzodia
zepin bei Raumtemperatur mit Methylpyruvat rühren, wobei man 7-(Trifluormethyl)-2-{[1-(methoxycarbonyl)äthyliden]-hydrazinol;-5-(o-chlorphenyl)-3H-1,4-benzodiazepin
erhält.
9-(Trifluormethyl)-2-methyl-7-(o-chlorphenyl)-as-triazino-,4]benzodiazepin-1(5H)-on:
In der im Beispiel 5 geschilderten Weise läßt sich eine Lösung von 7-(Trifluormethyl)-2-\[i-(methoxycarbonyl)äthyliden]hydrazino$-5-(o-chlorphenyl)-3H-1,4-benzodiazepin
mit 1,2,4-Trichlorbenzol auf Rückfltaßtemperatur erhitzen, wobei
man 9-(Trifluormethyl)-2-methyl-7-(o-chlorphenyl)-as-triazino[4,3-a][i,4]benzodiazepin-1(5H)-on
erhält.
5-(ο-Chlorphenyl)-2-^[1-(methoxycarbonyl)äthyliden jhydrazino^-3H-1,4-benzodiazepin:
In der im Beispiel 1 geschilderten Weise läßt sich 2-Hydrazino-5-(o-chlorphenyl)-3H-1,4-benzodiazepin
bei Raumtemperatur mit Methylpyruvat rühren, wobei man 5-(o-Chlorphe-
-44-709846/0702
nyl)-2- [11-(methoxycarbonyl)äthylidenJhydrazino3-3H-1,4-benzodiazepin
erhält.
2-Methyl-7-(o-chlorphenyl)-as-triazino[4,3-a][1,4Jbenzodiazepin-1(5H)-on:
In der im Beispiel 5 geschilderten Weise läßt sich eine Lösung von 2-5-(o-Chlorphenyl)-2-$Ji-(methoxycarbonyl)äthylidenjhydrazino}-3H-1,4-benzodiazepin
mit 1,2,4-Trichlorbenzol auf Rückflußtemperatur erhitzen, wobei man 2-Methyl-7-(o-chlorphenyl)-as-triazino[4,3-a][1,4jbenzodiazepin-1(5H)-On
erhält.
7-Brom-2-^[1-(methoxycarbonyl)äthyliden Jhydrazino)-5-(ochlorphenyl)-3H-1,4-benzodiazepin:
In der im Beispiel 1 geschilderten Weise läßt sich 7-Brom 2-hydrazino-5-(o-chlorphenyl)-3H-1,4-benzodiazepin bei
Raumtemperatur mit Methylpyruvat rühren, wobei man 7-Brom
2- ^[1-(methoxycarbonyl)äthyliden]hydrazino^-5-(o-chlorphe
nyl )-3H-1,4-benzodiazepin erhält.
9-Brom-2-methyl-7-(o-chlorphenyl)-as-triazino[4,3-a][1,4]
benzodiazepin-1(5H)-on:
-45-
709866/0702
In der im Beispiel 6 geschilderten Weise läßt sich eine Lösung von 7-Brom-2—£[i-(methoxycarbonyl)äthyliden]hydrazino^-5-(o-chlorphenyl)-3H-1,4-benzodiazepin
mit Essigsäure auf Rückflußtemperatur erhitzen, wobei man 9-Brom-2-methyl-7-(o-chlorphenyl)-as-triazino[4,3-a][1,4Jbenzodiazepin-1(5H)-on
erhält.
7-Chlor-2-[(1-carboxybutyliden)hydrazino ]-5-(o-chlorphenyl) ·
3H-1,4-benzodiazepin:
In der im Beispiel 9 geschilderten Weise läßt sich 7-Chlor-2-hydrazino-5-(o-chlorphenyl)-3H-1,4-benzodiazepin
bei Raumtemperatur mit oc-Oxopentansäure rühren, wobei man 7-Chlor-2-[(1-carboxybutyliden)hydrazino]-5-(o-chlorphenyl)-3H-1,4-benzodiazepin
erhält.
7-Chlor-2-^[1-(methoxycarbonyl)butyliden]hydrazino3-5-(ochlorphenyl)-3H-1,4-benzodiazepin:
In der im Beispiel 10 geschilderten Weise läßt sich eine Lösung von 7-Chlor-2-[(1-carboxybutyliden)hydrazino]-5-(ochlorphenyl)-3H-1,4-benzodiazepin
mit ätherischem Diazomethan zu 7-Chlor-2-i[i-(methoxycarbonyl)butyliden]hydrazino}-5-(o-chlorphenyl)-3H-1,4-benzodiazepin
umsetzen.
9-Chlor-2-propyl-7-(o-chlorphenyl)-as-triazino[4,3-a][1,4]-benzodiazepin-1(5H)-on:
709846/0^02 ~h6~
In der im Beispiel 6 geschilderten Weise läßt sich eine Lösung
von 7-Chlor-2-{[1-(methoxycarbonyl )butyliden ]|hydrazino]-5-(o-chlorphenyl)-3H-1,4-benzodiazepin
mit Essigsäure auf Rückflußtemperatur erhitzen, wobei man 9-Chlor-2-propyl-7-(o-chlorphenyl)-as-triazino[4,3-a][i,4jbenzodiazepln-1(5H)-on
erhält.
7-Chlor-2-[(1-carboxy-3-butenyliden)hydrazino]-5-(o-chlorphenyl)-3H-1,4-benzodiazepin:
In der im Beispiel 9 geschilderten Weise läßt sich 7-Chlor-2-hydrazino-5-(o-chlorphenyl)-3H-1,4-benzodiazepin
bei Raumtemperatur mit 2-Oxo-4-pentensäure rühren, wobei man 7-Chlor-2-[(1-carboxy-3-butenyliden)hydrazino]-5-(o-chlorphenyl)-3H-1,4-benzodiazepin
erhält.
7-Chlor-2-^[ 1-(methoxycarbonyl)-3-butenyliden]hydrazino^-5-(o-chlorphenyl)-3H-1,4-benzodiazepin:
In der im Beispiel 10 geschilderten Weise läßt sich eine Lösung von 7-Chlor-2-[(1-carboxy-3-butenyliden)hydrazino]-5
(o-chlorphenyl)-3H-1,4-benzodiazepin mit äther-ischem Diazo
methan zu 7-Chlor-2-£[1-(methoxycarbonyl)-3-butenyliden]-hydrazino3~5-(o-chlorphenyl)-3H-1,4-benzodiazepin
umsetzen.
9-Chlor-2-allyl-7-(o-chlorphenyl)-as-triazino[4,3-a][1,4 J-benzodiazepin-1(5H)-on:
709846/0702 "47~
In der im Beispiel 6 geschilderten Weise läßt sich eine Lösung von 7-Chlor-2-^[i-(methoxycarbonyl)-3-buten3'\liden]-hydrazino]jj-5-(o-chlorphenyl
)-3H-1,4-benzodiazepin mit Essigsäure auf RUckflußtemperatur erhitzen, wobei man 9-Chlor-2-allyl-7-(o-chlorphenyl)-as-triazino[4,3-a][i,4
]-benzodiazepin-1(5H)-on erhält.
7-Chlor-2-[(i-carboxy-2-hydroxyäthyliden)hydrazino]-5-(ochlorphenyl)-3H-1,4-benzodiazepin:
In der im Beispiel 9 geschilderten Weise läßt sich 7-Chlor-2-hydrazino-5-(o-chlorphenyl)-3H-1,4-benzodiazepin
bei Raumtemperatur mit 3-Hydroxy-2-oxopropionsäure rühren, wobei man 7-Chlor-2-[(1-carboxy-2-hydroxyäthyliden)hydrazino]-5-(o-chlorphenyl)-3H-1,4-benzodiazepin
erhält.
7-Chlor-2-^[ 1-(methoxycarbonyl)-2-hydroxyäthyliden jhydrazino}-5-(o-chlorphenyl)-3H-1,4-benzodiazepin:
In der im Beispiel 10 geschilderten Weise läßt sich eine Lösung von 7-Chlor-2-((1-carboxy-2-hydroxyäthyliden)hydrazino]-5-(o-chlorphenyl)-3H-1,4-benzodiazepin
mit ätherischem Diazomethan zu 7-Chlor-2-^[ 1-(methoxycarbonyl)-2-hydroxyäthyliden]hydrazino3}-5-(
o-chlorphenyl )-3H-1,4-benzodiazepin umsetzen.
-48-
709846/0702
9-Chlor-2-hydroxymethyl-7-(o-chlorpheryl)-as-triazino-[4,3-a][i,4]benzodiazepin-1(5H)-on:
In der im Beispiel 5 geschilderten Weise läßt sich eine Lösung von 7-Chlor-2-^-[I-(methoxycarbonyl)-2-hydroxyäthyliden]hydrazino^-5-(o-chlorpher,yl)-3H-1,4-benzodiazepin
mit 1,2,4-Trichlorbenzol auf Rückflußtemperatur erhitzen, wobei man 9-Chlor-2-hydroxvmethyl-7-(o-chlorphenyl)-as-triazino[4,3-a][i,4jbenzodiazepin-1(5H)-on
erhält.
7-Chlor-2-^[i-carboxy-4-(4-methylpiperazino)butylidenJhydrazinoj[-3-methyl-5-phenyl-3H-1,4-benzodJazepin:
In der im Beispiel 13 geschilderten Weise läßt sich 7-Chlor-2-hydrazino-3-methyl-5-phenyl-3H-1,4-benzodiazepin
bei Raumtemperatur mit 5-(4-Methylpiperazino)-2-oxopentansäure rühren, wobei man 7-Chlor-2-^|_1-carboxy-4-(4-methylpiperazino
)butyliden]hydrazino3;-3-methyl-5-phenyl-3H-1 ,4-benzodiazepin erhält.
7-Chlor-2-\[1-(methoxycarbonyl)-4-(4-methylpiperazino)butyliden]hydrazino^-?-methyl-5-phenyl-3H-1,4-benzodiazepin:
In der im Beispiel 14 geschilderten V/eise läßt sich eine
Lösung von 7-Chlor-2-{[i-carboxy-4-(4-methylpiperazino)-
-49-7098A6/0702
butylidenjhydrazino^-5-methyl-5-phenyl-3H-1,4-benzodiazepin
mit äther-ischem Diazomethan zu 7-Chlor-2-^[i-(inetLoxycarbonyl)-4-(4-methylpiperazino)butyliden]hydrazinol-^-
methyl-5-phenyl-3H-1,4-benzodiazepin umsetzen.
9-Chlor-5-methyl-2-[3-(4-methylpiperazino)propyl]-7-phenylas-triazino[4,3-a][i,4]benzodiazepin-1(5H)-on:
In der im Beispiel 15 geschilderten Weise läßt sich eine Lösung von 7-Chlor-2--^[i-(methoxycarbonyl)-4-(4-methylpiperazino)butyliden]hydrazino^-3-methyl-5-phenyl-3H-1,4-benzodiazepin
in Essigsäure auf Rückflußtemperatur erhitzen, wobei man 9-Chlor-5-methyl-2-[3-(4-methylpiperazino)propyl]-7-phenyl-aa-triazino[4,3-a][i,4]benzodiazepin-1(5H)-on
erhält.
7-Chlor-2-(^1-carboxy-3-[4-(2-hydroxyäthyl)piperazino]propyliden^hydrazino)-5-phenyl-3H-1,4-benzodiazepin:
In der im Beispiel 13 geschilderten Weise läßt sich 7-Chlor-2-hydrazino-5-phenyl-3H-1,4-benzodiazepin
mit 4-[4-(2-Hydroxyäthyl)piperazino]-2-oxobutansäure zu 7-Chlor-2-(^1-carboxy-3-[4-(2-hydroxyäthyl)piperazino
jpropylidenjhydrazino)-5-phenyl-3H-1,4-benzodiazepin
umsetzen.
7-Chlor-2- (-^1 - (me thoxy carbonyl) -3- [4- (2-hydroxyäthyl )piperazino]propyliden3hydrazino)-5-phenyl-3H-1,4-benzodiazepin:
709846/0702 _50_
- 50 -
In der im Beispiel 14 geschilderten Weise läßt sich 7-Chlor-2-(£1-carboxy-3-[4-(2-hydroxyäthyl)piperazino
jpropylidenjhydrazino)-5-phenyl-3H-1,4-benzodiazepin
mit ätherischem Diazomethan zu 7-Chlor-2-(^1-(methoxycarbonyl)-3-[4-(2-hydroxyäthyl)piperazino]propyliden^hydrazino)-5-phenyl-3H-1,4-benzodiazepin
umsetzen.
9-Chlor-2-^2- [4- (2-hydroxyäthyl )piperazino JäthylJ; -7-phenylas-triazino[4,
j5-a][i ,4]benzodiazepin-1(5H)-on:
In der im Beispiel 15 geschilderten Weise läßt sich eine Lö sung von 7-Chlor-2-({1-(methoxycarbonyl)-3-[4-(2-hydroxyäthyl
)piperazino]propyliden3hydrazino)-5-phenyl-3H-1 ,4-benzodiazepin in Essigsäure auf Rückflußtemperatür erhitzen,
wobei man 9-Chlor-2-{2-[4-(2-hydroxyäthyl)piperazino]-äthyl}-7-phenyl-as-triazino[4,3-a][i,4]benzodiazepin-1(5H)-on
erhält.
7-Chlor-2-[(1-carboxy-4-morpholinobutyliden)hydrazino]-5-phenyl-3H-1,4-benzodiazepin:
In der im Beispiel 13 geschilderten Weise läßt sich 7-Chlor-2-hydrazino-5-phenyl-3H-1,4-benzodiazepin
mit 5-Morpholino-2-oxopentansäure rühren, wobei man 7-Chlor-2-[(1-carboxy-4-morpholinobutyliden)hydrazino]-5-phenyl-3H-1,4-benzodiazepin
erhält.
-51-
709846/0702
7-Chlor-2-£[ 1 - (methoxycarbonyl) -4-morpholinobutyliclen ]-hydrazinoj-5-phenyl-3H-1,4-benzodiazepin:
In der im Beispiel 14 geschilderten Weise läßt sich 7-Chlor-2-[(1-carboxy-4-morpholinobutyliden)hydrazino]-5-phenyl-3H-1,4-benzodiazepin
mit ätherischem Diazomethan zu 7-Chlor-2- £[ 1 - (methoxycarbonyl )-4-morpholinobutyliden ]hydrazinojr-5-phenyl-3H-1,4-benzodiazepin
umsetzen.
9-Chlor-2-(3-morpholinopropyl)-7-phenyl-as-triazino[4,3-a]-[1,4]benzodiazepin-1(5H)-on:
In der im Beispiel 15 geschilderten Weise läßt sich eine Lösung
von 7-Chlor-2-£[i-(methoxycarbonyl)-4-morpholinobutyliden]hydrazino}-5-phenyl-3H-1,4-benzodiazepin
in Essigsäure auf Rückflußtemperatur erhitzen, wobei man 9-Chlor-2-(3-morpholinopropyl)-7-phenyl-as-triazino[4,3-a][1,4]benzodiazepin-1(5H)-on
erhält.
7-Chlor-2-<[[ 1 -carboxy-4- (diäthylamino )butyliden Jhydrazinoj·-
5- (o-chlorphenyl)-3H-1,4-benzodiazepin:
In der im Beispiel 13 geschilderten Weise läßt sich 7-Chlor-2-hydrazino-5-phenyl-3H-1,4-benzodiazepin
bei Raumtemperatur mit 5-(Diäthylamino)-2-oxopentansäure rühren, wobei
-52-709846/0
702
5*
man 7-Chlor-2-{[1-carboxy-4-(diäthylamino)butyliden Jhydrazino3-5-(o-chlorphenyl)-3H-1,4-benzodiazepin
erhält.
7-Chlor-2- ■£[ 1 - (me thoxy carbonyl) -4- (diäthylamino) butyliden]-hydrazino^-5-(o-chlorphenyl)-5H-1,4-benzodiazepin:
In der im Beispiel 14 geschilderten Weise läßt sich 7-Chlor-2—£[1-carboxy-4-(diäthylamino)butyliden]hydrazinoJ-5-(ochlorphenyl)-3H-1,4-benzodiazepin
mit ätherischem Diazomethan zu 7-Chlor-2-£[1-(methoxycarbonyl)-4-(diäthylamino)-butyliden]hydrazino]-5-(o-chlorphenyl)-3H-1,4-benzodiazepin
umsetzen.
9-Chlor-2-[3-(diäthylamino)propyl]-7-(o-chlorphenyl)-astriazino[4,3-a][i,4]benzodiazepln-1(5H)-on:
In der im Beispiel 15 geschilderten Weise läßt sich eine Lösung von 7-Chlor-2-{[i-(methoxycarbonyl)-4-(diäthylamino
)butyliden]hydrazinoj-5-(o-chlorphenyl)-3H-1,4-benzodiazepin
in Essigsäure auf Rückflußtemperatur erhitzen, wobei man 9-Chlor-2-[3-(diäthylamino)propyl]-7-(o-chlorphenyl)-as-triazino[4,3-a][i,4]benzodiazepin-1(5H)-on
erhält.
7-Chlor-2-[(i-carboxy-2-pyrrolidinoäthyliden)hydrazinoJ-5-phenyl-3H-1,4-benzodiazepin:
-53-709846/070?
In der im Beispiel 13 geschilderten Weise läßt sich 7-Chlor-2-hydrazino-5-phenyl-3H-1,4-benzodiazepin
bei Raumtemperatur mit 2-0xo-3-pyrrolidinopropionsäure rühren, wobei man 7-Chlor-2-[(1-carboxy-2-pyrrolidinoäthyliden)hydrazino]-5-phenyl-3H-1,4-benzodiazepin
erhält.
7-Chlor-2-«[l1-(methoxycarbonyl)-2-pyrrolidinoäthyliden]hydrazino^-5-phenyl-3H-1,4-benzodiazepin:
In der im Beispiel 14 geschilderten Weise läßt sich 7-Chlor-2-[(1-carboxy-2-pyrrolidinoäthyliden)hydrazino]-5-phenyl-3H-1,4-benzodiazepin
mit ätherischem Diazomethan zu 7-Chlor-2-{fi-(methoxycarbonyl)-2-pyrrolidinoäthyliden]hydrazino3-5-phenyl-3H-1,4-benzodiazepin
umsetzen.
9-Chlor-2-pyrrolidinomethyl-7-phenyl-as-triazino[4,3-a][i,4]-benzodiazepin-1(5H)-on:
In der im Beispiel 15 geschilderten Weise läßt sich eine Lösung von 7-Chlor-2-{ii-(methoxycarbonyl)-2-pyrrolidinoäthyliden]hydrazino$-5-phenyl-3H-1,4-benzodiazepin
mit Essigsäure auf RUckflußtemperatur erhitzen, wobei man 9-Chlor-2-pyrrolidinomethyl-7-phenyl-as-triazino[4,3-a][1,4Jbenzodiazepin-1(5H)-on
erhält.
7-Nitro-2-[(1-carboxy-4-piperidinobutyliden)hydrazino]-5-phenyl-3H-1,4-benzodiazepin:
709846/0702 K/l
In der im Beispiel 13 geschilderten Weise läßt sich 7-Nitro-2-hydrazino-5-phenyl-3H-1,4-benzodiazepin
bei Raumtemperatur mit 2-Oxo-5-piperidinopentansäure rühren, wobei
man 7-Nitro-2-[(i-carboxy-4-piperidinobutyliden)hydrazino]-5-phenyl-3H-1,4-benzodiazepin
erhält.
7-Nitro-2-£[1-(methoxycarbonyl)-4-piperidinobutyliden]-hydrazino^-5-phenyl-3H-1,4-benzodiazepin:
In der im Beispiel 14 geschilderten Weise läßt sich 7-Nitro-2-[(1-carboxy-4-piperidinobutyliden)hydrazino]-5-phenyl-3H-1,4-benzodiazepin
mit ätherischem Diazomethan zu 7-Ni tro-2—£[1-(methoxycarbonyl)-4-piperidinobutyliden]hydrazino3~5-phenyl-3H-1,4-benzodiazepin
umsetzen.
9-Nitro-2- (3-piper.idinopropyl) -7-phenyl-as-triazino [4,3-a ]-[1,4Jbenzodiazepin-1(5H)-on:
In der im Beispiel 15 geschilderten Weise läßt sich eine
Lösung von 7-Nitro-2-£[1-(methoxycarbonyl)-4-piperidinobutyliden
]hydrazino}-5-phenyl-3H-1,4-benzodiazepin in Essigsäure
auf Rückflußtemperatur erhitzen, wobei man 9-Nitro-2-(3-piperidinopropyl)-7-phenyl-as-triazino[4,3-a][1,4]-benzodiazepin-1(5H)-on
erhält.
7-Brom-2-[(1-carboxy-3-methoxypropyliden)hydrazino]-5-(o
chlorphenyl)-3H-1,4-benzodiazepin:
709846/0702 -55-
In der im Beispiel 9 geschilderten Weise läßt sich 7-Brom-2-hydrazino-5-(o-chlorphenyl)-3H-1,4-benzodiazepin
bei Raumtemperatur mit 4-Methoxy-2-oxobuttersäure rühren, wobei man 7-Brom-2-[(i-carboxy-3-methoxypropyliden)hydrazino1-5-(o-chlorphenyl)-3H-1,4-benzodiazepin
erhält.
7-Brom-2-^[1-(methoxycarbonyl)-3-methoxypropyliden Jhydrazino}-5-(o-chlorphenyl)-3H-1,4-benzod
iazepin:
In der im Beispiel 10 geschilderten Weise läßt sich 7-Brom-2-[(1-carboxy-3-methoxypropyliden)hydrazino]-5-(o-chlorphenyl)-3H-1,4-benzodiazepin
mit ätherischem Diazomethan zu 7-Brom-2- ·£[ 1 - (methoxycarbonyl) -3-methoxypropyl iden jhydrazino}-5-(o-chlorpheny])-3H-1f4-benzodiazepin
umsetzen.
9-Brom-2-(2-methoxyäthyl)-7-(o-chlorphenyl)-as-triazino-[4,3-a][i,4]benzodiazepin-1(5H)-on:
In der im Beispiel 6 geschilderten Weise läßt sich eine Lösung von 7-Brom-2-{[i-(methoxycarbonyl)-3-methoxypropyliden]hydrazino}-5-(o-chlorphenyl)-3H-1,4-benzodiazepin
in Essigsäure auf Rückflußtemperatur erhitzen, wobei man 9-Brom-2-(2-methoxyäthyl)-7-(o-chlorphenyl)-as-triazino-[4,3-a][i,4]benzodiazepin-1(9H)-on
erhält.
-56-
709846/0702
- 56 -
7- (Trif 1 uorirethyl )-2—^[i-carboxy-3- (dipropylamino )propylidenjhydrazinoJ-5-(o-fluorphenyl)-2H-1,4-benzodiazepin:
In der im Beispiel 13 geschilderten Weise läßt sich 7-(Trifluormethyl)-2-hydrazino-5-(o-fluorphenyl)-3H-1,4-benzodiazepin
bei Raumtemperatur mit 2-0xo-4-(dipropylamino)-buttersäure rühren, wobei man 7-(Trifluormethyl)-2-|[1-carboxy-3-(dipropylamino)propyliden]hydrazino3-5-(o-flucrpher>yl)-3H-1,4-benzodiazepin
erhält.
7-(Trifluormethyl)-2-^[1-(methoxycarbonyl)-3-(dipropylamino) ■
propyliden jhydrazincj -5-(ofluorphenyl)-3H-1,4-benzodiazepin:
In der im Beispiel 14 geschilderten Weise läßt sich 7-(Trifluormethyl)-2-^[1-carboxy-3-(dipropylamino)propyliden]-hydrazino$-5-(o-fluorphenyl)-3H-1,4-benzodiazepin
mit ätherischem Diazomethan zu 7-(Trifluormethyl)-2~{[i-(methoj#ycarbonyl)-3-(dipropylamino)propyliden]hydrazino^-5-(o-fluorphenyl
)-3H-1 ,4-benzodiazepin umsetzen.
9- (Trif luormethyl) -2- [2- (dipropy lamlno)nethyl ]-7- (o-f luorphenyl)-as-triazino[4,3-a][i,4]benzodiazepin-1(5H)-on:
In der im Beispiel 15 geschilderten Weise läßt sich eine Lösung von 7-(Trifluormethyl)-2-{[i-(methoxycarbonyl)-3-
-57-709846/0702
(dipropylamino)propyliden]hydrazino3~5-(o-fluorphenyl)-3H-1,4-benzodiazepin
in Essigsäure auf Rückflußtemperatur erhitzen, wobei man 9-(Trifluormethyl)-2-[2-(dipropylamino)nethyl
]-7- (o-f luorphenyl) -a s-triazino [4,3-a ] [ 1,4 J-benzodiazepin-i(5H)-on
erhält.
7-Chlor-2-[(1-(tert.-butoxycarbonyl)äthyliden jhydrazino J-5-(2,6-difluorphenyl)-3H-1,4-benzodiazepin:
In der im Beispiel 1 geschilderten Weise läßt sich 7-Chlor-2-hydrazino-5-(2,6-difluorphenyl)-3H-1,4-benzodiazepin
mit tert.-Butylpyruvat rühren, wobei man 7-Chlor-2-[(1-(tert. butoxycarbonyl)äthyliden Jhydrazino]-5-(2,6-difluorphenyl)-3H-1,4-benzodiazepin
erhält.
9-Chlor-2-methyl-7-(2,6-difluorphenyl)-as-triazino[4,3-a]-[1,4]benzodiazepin-1(5H)-on:
In der im Beispiel 6 geschilderten Weise läßt sich eine
Lösung von 9-Chlor-2-{[i-(tert.-butoxycarbonyl)äthyliden]-hydrazinoj-5-(2,6-difluorphenyl)-3H-1,4-benzodiazepin
in Essigsäure auf Rückflußtemperatur erhitzen, wobei man 9-Chlor-2-methyl-7-(2,6-difluorphenyl)-as-triazino[4,3-a]-[1,4]benzodiazepin-1(5H)-on
erhält.
- 58-
709846/0702
2-{[1-Carboxy-3-(dimethylamino)propylidenJhydrazino3-5-phenyl-3H-1,4-benzodiazepin:
In der im Beispiel 13 geschilderten Weise läßt sich 2-Hydrazino-5-phenyl-3H-1,4-benzodiazepin
bei Raumtemperatur mit 4-(Dimethylamino)-2-oxobuttersäure rühren, wobei man 2-^[i-Carboxy-3-(dimethylamino)propyliden]hydrazino}-5-phenyl-3H-1,4-benzodiazepin
erhält.
2-^[i-(Methoxycarbonyl)-3-(dimethylamino)propyliden]hydrazinoj;-5-phenyl-3K-1,4-benzodiazepin:
In der im Beispiel 14 geschilderten Weise läßt sich 2-£[i-Carboxy-3-(dimethylamino)propylidenJhydrazino}-5-phenyl-3H-1,4-benzodiazepin
mit ätherischem Diazomethan zu 2—£[1-(Methoxycarbonyl)-3-(dimethylamino)propyliden]hydrazinoj-5-phenyl-3H-1,4-benzodiazepin
umsetzen.
2-[2-(Dimethylamino)äthylJ-7-phenyl-as-triazino[4,3-a][1,4 ]-benzodiazepin-1(5H)-on:
In der im Beispiel 15 geschilderten Weise läßt sich eine Lösung von 2-^[i-(Methoxycarbonyl)-3-(dimethylamino)propyliden]hydrazino}-5-phenyl-3H-1,4-benzodiazepin
in Essigsäure auf Rückflußtemperatur erhitzen, wobei man 2-[2-(Dimethyl·
-59-709846/0702
amino)äthyl]-7-phenyl-as-triazino[4,3-a][1,4jbenzodiazepin
erhält.
7-Chlor-2-£[1-carboxy-3-(dimethylamino)propyliden JhydrazinoJ-5-(o-chlorphenyl)-3H-1,4-benzodiazepin:
In der im Beispiel 13 geschilderten V/eise läßt sich 7-Chlor-2-hydrazino-5-(o-chlorphenyl)-3H-1,4-benzodiazepin
bei Raumtemperatur mit 4-(Dimethylamine)-2-oxobutansäure rühren, wobei man 7-Chlor-2--$[i-carboxy-3-(dimethylamino)-propyliden]hydrazino3-5-(o-chlorphenyl)-3H-1,4-benzodiazepin
erhält.
7-Chlor-2-^[ 1 - (methoxycarbonyl) - 3- (dimethylainino )propyliden
]hydrazino^j-5- (o-chlorphenyl) -3H-1,4-benzodiazepin:
In der im Beispiel 14 geschilderten Weise läßt sich 7-Chlor-2—{[1-carboxy-3-(dimethylamino)propyliden
JhydrazinoJ-5-(o-chlorphenyl)-3H-1,4-benzodiazepin
mit ätherischem Diazomethan zu 7-Chlor-2-{[i-(methoxycarbonyl)-3-(dimethylamino)propyliden]hydrazino]
-5-(o-chlorphenyl)-3H-1,4-benzodiazepin umsetzen.
9-Chlor-2-[2-(dimethylamino)äthyl]-7-(o-chlorphenyl)-astriazino[4,3-a][1,4]benzodiazepin-1(5H)-on:
-60-7098A6/0702
In der im Beispiel 15 geschilderten Weise läßt sich eine Lösung von 7-Chlor-2-^(i-(methoxycarbonyl)-3-(dimethylamine-)propyliden
]hydra zinoj -5-(o-chlorphenyl)-3H-1,4-benzodiazepin
in Essigsäure auf RUckflußtemperatur erhitzen, wobei man 9-Chlor-2-[2-(dimethylamino)äthyl]-7-(o-chlorphenyl)-as-triazino[4,?-a][i,4]benzodiazepin-1(5H)-on
erhält.
9-Chlor-2-[2-(dimethylamine)äthyl]-7-phenyl-as-triazino-[4,
~>-a][i ,4]benzodiazepin-1 (5H)-on:
Eine gerührte Lösung von 1,54 g (0,015 Mol) Tetramethyldiaminoroethan
in 75 ml trockenen Dimethylformamids wird in einem Eisbad gekühlt. Gleichzeitig werden 1,18 g (0,015
Mol) Acetylchlorid unter Stickstoff zugesetzt. Die erhaltene Aufschlämmung von Dimethylmethylenammoniumchlorid
wird sich auf Raumtemperatur erwärmen gelassen und 20 min lang gerührt. Dann wird sich das Salz absetzen gelassen.
Nach dem Abdekantieren des Dimethylformamids unter Stickstoff wird das Salz mehrere Male mit frischem Dimethylformamid
gewaschen und letztlich mit 20 ml Dimethylformamid gemischt. Die erhaltene Mischung wird langsam unter
Stickstoff mit 3,37 g (0,01 Mol) 9-Chlor-2-methyl-7-phenylas-triazino[4,3-a][i,4]benzodiazepin-1(5H)-on
versetzt. Beim Mischen wird das Reaktionsgemisch homogen. Nach 1 h wird die Dimethylformamidlösung mit 300 ml Äthyläther verdünnt.
Die erhaltene Aufschlämmung wird filtriert, worauf der feste Filterrückstand mit Äthyläther gewaschen wird.
Der gev/aschene Rückstand wird in Methylenchlorid gelöst
-61-709846/0702
und durch Eintragen der Lösung in Äthyläther erneut ausgefällt. Nach dem Abfiltrieren wird der Filterrückstand mit
Äthyläther gewaschen und getrocknet, wobei 3,28 g 9-Chlor-2-[2-(dimethylemino)äthyl
]-7-phenyl-as-triazino (4, "j-a J[ 1,4 ]-benzodiazepin-i(5H)-on,
Hydrochlorid eines Fp. von 155° bis 162°C (unter Zersetzung) erhalten werden. Die Infrarot-,
UV- und Kernresonanzspektren der freien Base bestätigen die Struktur.
Eine Elementaranalyse der Verbindung C21H21Cl2NcO ergibt
folgende Werte:
berechnet: C 58,61 II 4,92 Cl 16,48 K 16,28 gefunden: C 53,29 H 5,22 Cl 17,82 N 15,36.
7-Chlor-2*{[1-carboxy-4-(dimethylamino)butyliden]hydrazinp}-5-(o-chlorphenyl)-3H-1,4-benzodiazepin:
In der im Beispiel 13 geschilderten Weise läßt sich 7-Chlor-2-hydrazino-5-(o-chlorphenyl)-;H-1,4-benzodiazepin
bei Raumtemperatur mit 5-(Diraethylamino)-2-oxopentansäure rühren,
wobei man 7-Chlor-2-{[1-carboxy-4-(dimethylamino)butyliden]hydrazinoJ-5-(o-chlorphenyl)-3H-1,4-benzodiazepin
erhält.
7-Chlor-2-{[1-(methoxycarbonyl)-4-(dimethylamino)butyliden]-hydrazinoV-5-(o-chlorphenyl)-3H-1,4-benzodiazepin:
-62-709846/0702
In der im Beispiel 14 geschilderten Weise läßt sich 7-Chlor-2-{[i-carboxy-4-(dimethylamino)butyliden]hydrazino}-5-(ochlorpheryL)-3H-1,4-benzodiazepin
mit ätherischem Diazomethan zu 7-Chlor-2-{[i-(methoxycarbonyl)-4-(dimethylamino)-butyliden
jhydrazino)-5-(o-chlorphenyl)-3H-1,4-benzodiazepin
umsetzen.
9-Chlor-2-[3-(dimethylamino)propyl]-7-(o-chlorphenyl)-astriazino[4,3-a]|_1
,4 ]benzodiazepin-1 (5H)en:
In der im Beispiel 15 geschilderten Weise läßt sich eine Lösung von 7-Chlor-2-'{[i-(methoxycarbonyl)-4-(dimethylamino)butyliden
jhydrazinoj -5-(o-chlorphenyl)-3H-1,4-benzodiazepin
in Essigsäure auf Rückflußtemperatur erhitzen, wobei man 9-Chlor-2-[3-(dimethylamino)propyl]-7-(o-chlorphenyl)-as-triazino[4,3-a][i,4]benzodiazepin-1(5H)-on
erhält.
7-Chlor-2-[(i-carboxy-2-hydroxyäthyliden)hydrazino]-5-phenyl-3H-1,4-benzodiazepin:
In der im Beispiel 9 geschilderten Weise läßt sich 7-Chlor-2-hydrazino-5-phenyl-3H-1,4-benzodiazepin
bei Raumtemperatur mit 3-Hydroxy-2-oxopropionsäure rühren, wobei man 7-Chlor-2-[(i-carboxy-2-hydroxyäthyliden)hydrazino]-5-phenyl-3H-1,4-benzodiazepin
erhält.
-63-
7098^6/0702
τ-
7-Chlor-2- \f 1-(methoxycarbonyl)-2-hydroxyäthyliden Jhydrazino3-5-phenyl-3H-1
,4-benzodiazepin:
In der im Beispiel 10 geschilderten Weise läßt sich eine Lösung von 7-Chlor-2-[(1-carboxy-2-hydroxyäthyliden)hydrazino]-5-phenyl-3H-1,4-benzodiazepin
mit ätherischem Diazomethan zu 7-Chlor-2-£[i-(nie'fchoxycarbonyl)-2-hydroxyäthyliden
]hydrazino^-5-phenyl-?H-1,4-benzodiazepin umsetzen.
g-Chlor^-hydroxymethyl-T-phenyl-as-triazino [4,3-a ] [ 1,4 ]-benzodiazepin-1(5H)-on:
In der im Beispiel 5 geschilderten Weise läßt sich eine Lösung von 7-Chlor-2-\[i-(methoxycarbonj'l)-2-hydroxyäthyliden
]hydrazino^-5-(phenyl)-3H-1,4-benzodiazepin mit 1,2,4-Trichlorbenzol
auf Ruckflußtemperatur erhitzen, wobei man 9-Chlor-2-h3^droxymethyl-7-phenyl-as-triazino[4,3-a][i ,4]-benzodiazepin-1(5H)-on
erhält.
9-Chlor-2-methyl-7-phenyl-as-triazino[4,3-a][1,4Jbenzodiazepin-1(5H)-on:
Eine Lösung von 7,09 g (0,02 Mol) 7-Chlor-2-[(i-carboxyäthyliden)hydrazino]-5-phenyl-3H-1,4-benzodiazepin
in 50 ml Tetrahydrofuran wird unter Stickstoff und Rühren mit
-64-709846/0702
- Jgh -
3,57 g (0,0022 Mol) 1,1«-Carbonyldiimidazol versetzt. Nach
30-minütigem Stehenlassen bei einer Temperatur von 250C
wird das Reaktionsgemisch 3 Tage lang bei Rückflußtemperatur gerührt und dann im Vakuum eingeengt. Der Verdampfungsrückstand wird mit wäßrigem Natriumbicarbonat gemischt und
mit Methylenchlorid extrahiert. Der hierbei erhaltene Extrakt wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet,
filtriert und dann im Vakuum eingeengt. Der Verdampfungsrückstand wird aus Äthylacetat zur Kristallisation
gebracht, wobei 2,43 g 9-Chlor-2-methyl-7-phenyl-astriazino[4,3-aJ[i,4]benzodiazepin-1(5H)-on
eines Fp. von 193° bis 197°C erhalten werden. V/eitere 1,29 g (Gesamtausbeute:
55?O erhält man aus dem Filtrat durch Kristallisieren
aus Äthylacetat/Hexan.
In der in den vorhergehenden Beispielen beschriebenen Weise lassen sich auch noch andere Verbindungen der Formel IV
herstellen. Beispiele hierfür sind:
9-Nitro-2-methyl-7-(2-pyridyl)-as-triazino[4,3-a][i,4]benzodiazepin-1(5H)-on;
9-Chlor-2,5-dimethyl-7-(2-pyridyl)-as-triazino[4,3-a][1,4]-benzodiazepin-1(5H)-on;
9-Chlor-2-methyl-7-(2-pyridyl)-as-triazino[4,3-a j[1,4]benzodiazepin-1(5H)-on;
9-(Trifluormethyl)-2-äthyl-7-(2-pyridyl)-as-triazino[4,3-a]-[1,4]benzodiazepin-1(5H)-on;
9-Fluor-2-methyl-7-(2-pyridyl)-as-triazino[4,3-a][1,4]benzodiazepin-1(5H)-on;
10-Nitro-2-hydroxymethyl-7-(o-chlorphenyl)-as-triazino-[4,3-aJ[1,4]benzodiazepin-1(5H)-on;
-65-7098U/0702
- 65 -
11-Brom-2-(3-hydroxypropyl)-7-(o-chlorphenyl)-as-triazino-[4,?-a]['i,4]benzodi3zepin-1(5H)-on;
8-Chlor-2-[(diäthylamino)äthyl]-7-(o-fluorphenyl)-as-triazino[4,3-a][i,4]benzodiazepin-1(5H)-on;
8-Nitro-5-methyl-2-[(diäthylaraino)methyl]-7-(p-chlorphenyl)-as-triazino[4,3-a][1,4]benzodiazepin-1(5H)-on;
9-Fluor-5-äthyl-2-[3-(diäthylamino)propyl]-7-(m-f1uorphenyl)-as-triazino[4,3-a][if4]benzodiazepin-1(5H)-on;
9-Nitro-2-[3-(di propylamino)propylJ-7-(2,6-difluorphenyl)-as-triazino[4,3-a
J[1,4]benzodiazepin-1(5H)-on;
10-(Trifluormethyl)-2-[(3-(morpholino)propyl]-7-(o-chlorphenyl
)-as-triazino[4,3-a][1,4]benzodiazepin-1(5H)-on;
8-Brom-2-(2-pyrrolidinomethyl)-7-phenyl-as-triazino[4,3-aj-[1,4]benzodiazepin-1(5H)-on;
IO-Brom-2-(3-pyrrolidinopropyl)-7-(o-fluorphenyl)-as-triazino[4,3-a][i,4]benzodiazepin-1(5H)-on;
8-Fluor-2-(2-pyrrolidinoäthyl)-7-(m-chlorphenyl)-as-triazino
[4 ,3-a ] [ 1,4]benzodiazepin-1(5H)-on;
10-Fluor-7-(o-chlorphenyl)-as-tris zino[4,3-a][1»4jbenzodiazepin-1(5H)-on;
2-(2-Pyrrolidinoäthyl)-7-(o-chlorphenyl)-as-triazino[4,3-a J-[1,4]benzodiazepin-1(5H)-on;
2-(3-Hydroxypropyl)-7-(o-chlorphenyl)-as-triazino[4,3-a]-[1,4]benzodiazepin-i(5H)-on;
2-(Hydroxymethy1)-7-(o-fluorphenyl)-as-triazino[4,3-a][1,4]■
benzodiazepin-1(5H)-on;
9-Fluor-2-allyl-7-(o-chlorphenyl)-as-triazino[4,3-a][1,4]-benzodiazepin-1(5H)-on;
9-Nitro-2-allyl-7-(2,6-difluorphenyl)-as-triazino[4,3-a]-[1,4]benzodiazepin-1(5H)-on;
und dergleichen.
und dergleichen.
-66-
709846/0702
Bei der Herstellung der Verbindungen der Formel IV erhält
man als Zwischenprodukte Benzodiazepine der Formel III. Beispiele für solche Verbindungen sind:
7-Nitro-2-{[1-(methoxycarbonyl)äthylidenjhydrazinoJ-5-(2-pyridyl)-3H-1,4-benzodiazepin;
7-Brom-2—{[i-(methoxycarbonyl)äthyliden]hydrazino3-5-(2-pyridyl)-3H-1,4-benzodiazepin;
7-(Trifluormethyl)-2-{[1-(methoxycarbonyl)propylidenJhydrazino5-5-(2-pyridyl)-3H-1,4-benzodiazepin;
7-Fluor-2-1[ 1-(methoxycarbonyl)äthylidenjhydrazinoJ-5-(2-pyridyl)-3H-1,4-benzodiazepin;
8-Nitro-2--l[i-(methoxycarbonyl )-2-hydroxyä thyliden jhydrazino}-5-(o-chlorphenyl)-3H-1,4-benzodiazepin;
9-Brom-2--£[ 1 - (methoxycarbonyl )-4-hydroxybutyliden Jhydrazino]-5-(o-chlorphenyl)-3H-1,4-benzodiazepin;
6-Chlor-2-^[1-(methoxycarbonyl)-4-(dimethylamine)butyliden
Jhydrazino\-5-(o-fluorphenyl)-3H-1,4-benzodiazepin;
6-Nitro-2-i[1-(methoxycarbonyl)-2-(diäthylamino)äthyliden]-hydrazino}-3-methyl-5-(p-chlorphenyl)-3H-1,4-benzodiazepin;
7-Fluor-2-^[i-(methoxycarbonyl)-4-(diäthylamino)butyliden]-hydrazino
3-3-äthyl-5-(miluorphenyl)-3H-1,4-benzodiazepin;
7-Nitro-2-|[1-(methoxycarbonyl)-4-(dipropylamino)butyliden ]-hydrazino1-5-(2,6-difluorphenyl)-3H-1,4-benzodiazepin;
8-(Trifluormethyl)-2-{[1-(methoxycarbonyl)-4-morpholinobutylidenjhydrazino}-5-(o-chlorphenyl)-3H-1,4-benzodiazepin;
6-Brom-2-^[i-(methoxycarbonyl)-3-pyrrolidinopropyliden]-hydrazinoJ-5-phenyl-3H-1,4-benzodiazepin;
8-Brom-2—{[1-(methoxycarbonyl)-4-pyrrolidinobutylidenJhydrazino
}-5-(o-fluorphenyl)-3H-1,4-benzodiazepin;
-67-
709846/0702
6-Fluor-2-^[1-(methoxycarbonyl)-3-pyrrolidinopropyliden J-hydrazino|-5-(m-chlorphenyl)-3H-1,4-benzodiazepin;
8-Fluor-2-j[i-(methoxycarbonyl)äthylidenJhydrazinoj-5-(o-chlorphenyl)-3H-1,4-benzodiazepin;
2- {[ 1-(Methoxycarbonyl)-3-pyrrolidinopropyliden Jhydrazinoi-5-(o-chlorphenyl)-3H-1,4-benzodiazepin;
2-^[i-(Methoxycarbonyl)-4-hydroxypropylidenJhydrazino}-5-(o-chlorphenyl)-3H-1,4-benzodiazepin;
2-ί[1-(Methoxycarbonyl)-2-hydroxyäthyliden Jhydrazino}-5-(o-fluorphenyl)-3H-1,4-benzodiazepin;
7-Fluor-2-^[1-(methoxycarbonyl)-3-butenyliden JhydrazinoJ-5-(o-chlorphenyl)-3H-1,4-benzodiazepin;
7-Nitro-2-{[1-[(p-nitrophenoxy)carbonylJ-3-butenylidenJ-hydrazinoJ-5-(2,6-difluorphenyl)-3H-1,4-benzodiazepin;
7-Chl ογ-2-·[[ (methoxycarbonyl )methylen Jhydrazino 3"-5-( 2-pyridyl)-3H-1,4-benzodiazepin;
und dergleichen.
Die pharmakologisch akzeptablen Säureadditionssalze der
Benzodiazepine der Formeln III bzw. IV (einschließlich der Formeln IVA und IVB) lassen sich in üblicher bekannter
Weise darstellen, z.B. durch Umsetzen einer Verbindung der Formel II mit einer geeigneten pbarmakologisch akzeptablen
Säure. Solche Säuren sind beispielsweise Chlorwasserstoff säure, Bromwasserstoffsäure, Phosphorsäure, Schwefelsäure,
Essigsäure, Weinsäure, Milchsäure, Zitronensäure, Äpfelsäure, Maleinsäure, Methansulfonsäure, Benzolsulfonsäure,
Cyclohexansulfamsäuren, Toluolsulfonsäure und dergleichen.
Die Umsetzung erfolgt bequem in einem organischen Lösungsmittel, z.B. Äther, Dioxan oder Tetrahydro-
-68-
7098^6/0702
furan, Äthanol. Methane»], ithylacetat und dergleichen. Die
Ga]ze lassen sich durch Kristallisieren, Ausfällen oder Verdampfen des Lösungsmittels rein darstellen. In dieser
Form eignen sich die Salze in gleicher Weise wie die freien Basen.
09fUR/070
Claims (25)
1. as-Triazinobenzodiazepin-1-one der Formel:
R2
worin bedeuten^
R0 ein Wasserstoffatom, einen Alkylrest mit 1 bis einschließlich 3 Kohlenstoffatomen, einen Rest der
Formel ~c n H2n0R' worin n eine ganze Zahl von 1
bis einschließlich 3 darstellt und R für ein Wasserstoff a torn oder einen Methylrest steht, einen
-II-
09846/0701
ORIGINAL INSPECTED
Rest der Formel -CnH2nN , worin η eine ganze
R7
Zahl von 1 bis einschließlich 3 darstellt und Rg
und Ry einzeln Jeweils für ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis einschließlich 3
Kohlenstoffatomen stehen oder zusammen mit dem Stickstoffatom, an dem sie hängen, einen Pyrrolidino-,
Piperidino- oder Morpholinorest oder einen Rest der
Formel -rf N-R8 » in welcher RQ für einen Methyl-, Äthyl- oder 2-Hydroxyäthylrest steht, oder
O
η
einen Rest der Formel -CjnH2nCORg, in welchem m eine ganze Zahl von O bis einschließlich 3 darstellt und Rq für ein Wasserstoffatom oder einen kurzkettigen Alkylrest mit 1 bis einschließlich A Kohlenstoffatomen steht;
η
einen Rest der Formel -CjnH2nCORg, in welchem m eine ganze Zahl von O bis einschließlich 3 darstellt und Rq für ein Wasserstoffatom oder einen kurzkettigen Alkylrest mit 1 bis einschließlich A Kohlenstoffatomen steht;
R1 ein Wasserstoffatom oder einen Methylrest;
R2 einen Phenyl-, o-Chlorphenyl-, o-Fluorphenyl-, 2,6-Difluorphenyl- oder 2-Pyridylrest und
R, ein Wasserstoff-, Chlor-, Fluor- oder Bromatom oder einen Trifluormethyl- oder Nitrorest,
sowie deren pharmakologisch akzeptable Säureadditionssalze.
2. as-Triazinobenzodiazepin-1-one nach Anspruch 1, dadurch
gekennzeichnet, daß sie der Formel:
-III-
' η <h η ^ R / η 7 ο ■
entsprechen, worin bedeuten:
R'q ein Wasserstoffatom, einen Alkylrest mit 1 bis einschließlich 3 Kohlenstoffatomen, einen Rest der
Formel ~c n H2n0Hf worin n ein« ganze Zahl von 1 bis
einschließlich 3 darstellt, oder einen Rest der For
mel -C-H0^N. , worin η eine ganze Zahl von 1 bis
R17
einschließlich 3 darstellt und RV und R'y jeweils
Alkylreste mit 1 bis einschließlich 3 Kohlenstoffatomen bedeuten;
R1 ein Wasserstoffatom oder einen Methylrest;
R1, ein Wasserstoff-, Fluor- oder Chloratom;
R^ ein Wasserstoff-, Fluor- oder Chloratom und
Rc ein Wasserstoff- oder Fluoratom, wobei gilt, daß im
Falle, daß R^ für ein Chloratom steht, R5 kein
-IV-
' fi U H U B / G 7 O ?
-JV-
Fluoratom darstellt,
sowie deren pharmakologisch akzeptable Säureadditionssalze.
3. as-Triazinobenzodlazepin-1-one nach Anspruch 1, dadurch
gekennzeichnet, daß sie der Formel:
entsprechen, worin bedeuten:
RM o ein Wasserstoffatom oder einen Methyl- oder Hydro-
OH3 xymethylrest oder einen Rest der Formel "CnHpnN^ ,
worin η eine ganze Zahl von 1 bis einschließlich 3 darstellt;
R1-, ein Wasserstoff-, Chlor- oder Fluoratom und
R1. ein Wasserstoff- oder Chloratom,
-V-
9 2717309
sowie deren pharmakologisch akzeptable Säureadditionssalze.
4. Benzodiazepine der Formel:
N-N=C
Ro
I I
worin bedeuten:
Rq ein Wasserstoffatom, einen Alkylrest mit 1 bis ein
schließlich 3 Kohlenstoffatomen, einen Rest der Formel ~C HpnOR, worin η eine ganze Zahl von 1 bis
einschließlich 3 darstellt und R für ein Wasserstoff atom oder einen Methylrest steht, einen Rest
der Formel -c n Hpn N
' worin n eine ganze Zahl von
1 bis einschließlich 3 darstellt und R^ und Ry einzeln jeweils Wasserstoffatome oder Alkylreste mit
1 bis einschließlich 3 Kohlenstoffatomen darstellen oder zusammen mit dem Stickstoffatom, an dem sie
hängen, einen Pyrrolidino-, Piperidino- oder Morpho-
linorest oder einen Rest der Formel -N N-Re
-VI-
·' (ι << !U R / Π 7 0 '
- rf -
in welchem Rg für einen Methyl-, Äthyl- oder 2-Hydroxyäthylrest
steht, bilden oder einen Rest der Formel -c mH2nrc-Rg' worin m eine ganze Zahl von O
bis einschließlich 3 darstellt und Rq einen Hydroxyrest
oder einen kurzkettigen Alkoxyrest mit 1 bis einschließlich 4 Kohlenstoffatomen bedeutet;
R>IQ ein Wasserstoff atom oder einen kurzkettigen Alkylrest
mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen;
R^ ein Wasserstoffatom oder einen Methylrest;
Rp einen Phenyl-, o-Chlorphenyl-, o-Fluorphenyl-, 2,6-Difluorphenyl-
oder 2-Pyridylrest und
R, ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor-oder Bromatom oder
einen Trifluormethyl- oder Nitrorest.
5. as-Triazinobenzodiazepin-1-on nach Anspruch 3, dadurch
gekennzeichnet, daß es der angegebenen Formel entspricht, worin R"Q für einen Methylrest steht, R1, ein
Chloratom darstellt und R1. ein Wasserstoffatom bedeutet,
nämlich g-Chlor^-methyl-y-phenyl-as-triazino-[4,3-a][i,4Jbenzodiazepin-1-(5H)-on.
6. as-Triazinobenzodiazepin-1-on nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß es der angegebenen Formel entspricht,
worin R"q für einen Methylrest steht und R',
und R1I jeweils Chloratome bedeuten, nämlich 9-Chlor-2-methyl-7-(o-chlorphenyl)-as-triazino[4,3-a][1,4
Jbenzodiazepin-1(5H)-on.
* Alkyl- oder -VII-
() M B A R / Π 7 Ö ?
7. as-Triazinobenzodiazepin-1-on nach Anspruch 3, dadurch
gekennzeichnet, daß es der angegebenen Formel entspricht, worin Rw 0 für einen Methylrest steht, R' ein
Wasserstoff atom darstellt und RV ein Chloratom bedeutet, nämlich 2-Methyl-7-(o-chlorphenyl)-as-triazino-
[4,3-a][1,4Jbenzodiazepin-1(5 H)-on.
8. as-Triazinobenzodiazepin-1-on nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß es der angegebenen Formel entspricht, worin Rbq für ein Wasserstoffatom steht, R1,
ein Chloratom darstellt und R1^ ein Wasserstoffatom
bedeutet, nämlich 9-Chlor-7-phenyl-as-triazino[4,3-aj-[1,4]benzodiazepin-1(5H)-on.
9. as-Triazinobenzodiazepin-1-on nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß es der angegebenen Formel entspricht, worin Rhq für einen (Dimethylamino)methylrest
steht, R1, ein Chloratom darstellt und R1^ ein Wasserstoffatom bedeutet, nämlich 9-Chlor-2-[(dimethylamino)-methylj-7-phenyl-as-triazino[4,3-a][1,4jbenzodiazepin-1(5H)-on.
10. as-Triazinobenzodiazepin-1-on nach Anspruch 3, dadurch
gekennzeichnet, daß es der angegebenen Formel entspricht, worin R"o für einen 2-(Dimethylamino)äthylrest steht, R1, ein Chloratom darstellt und R1^ ein
Wasserstoffatom bedeutet, nämlich 9-Chlor-2-[2-(dimethylamino )ä thy I ]-7-phenyl-as-triazino[4,3-a][1,4 Jbenzodiazepin-1(5H)-on.
-VIII-
h RAR/070
11. as-Triazinobenzodiazepin-1-on nach Anspruch 3, dadurch
gekennzeichnet, daß es der angegebenen Formel entspricht, worin R"o für einen Carbomethoxyäthylrest
steht, R1, ein Chloratom darstellt und R1^ ein Wasserstoff
atom bedeutet, nämlich 9-Chlor-2-carbomethoxyäthyl-7-phenyl-as-triazino[4,3-a]f1,4]benzodiazepin-1(5H)-on.
12. as-Triazinobenzodiazepin-1-on nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß es der angegebenen Formel entspricht,
worin R"q für einen Hydroxymethylrest steht
und R1, und R1. Chloratome bedeuten, nämlich 9-Chlor-2-(hydroxymethyl)-7-(o-chlorphenyl)-as-triazino
f4,3-a]-[1,4]benzodiazepin-1(5H)-on.
13. as-Triazinobenzodiazepin-1-on nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß es der angegebenen Formel entspricht,
worin R"q für einen (Diäthylamino)propylrest
steht, R1, ein Chloratom darstellt und R1, ein Wasserstoffatom
bedeutet, nämlich 9-Chlor-2-L(diäthylamino)-propyl]-7-phenyl-as-triazino[4,3-a][1,4jbenzodiazepin-1(5H)-on.
14. Benzodiazepin nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß es der angegebenen Formel entspricht, worin Rq für
einen Methylrest steht, R1 ein Wasserstoffatom darstellt,
R, einen Phenylrest bedeutet, R7, für ein 7-Chloratom
steht und R^0 einen Methylrest darstellt,
nämlich 7-Chlor-2-{[i-(methoxycarbonyl)äthyliden]hydrazino^-5-phenyl-3H-1,4-benzodiazepin.
-IX-
■ ο u a /. η / 0 7 0
S 2717309
15. Benzodiazepin nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß es der angegebenen Formel entspricht, worin RQ für
einen Methylrest steht, R1 ein Wasserstoffatom darstellt,
R2 einen o-Chlorphenylrest bedeutet, R, für
ein 7-Chloratom steht und R10 einen Methylrest darstellt,
nämlich 7-Chlor-2-^[i-(methoxycarbonyl)äthyliden
Jhydrazino}-5-(o-chlorphenyl)-3H-1,4-benzodiazepin.
16. Benzodiazepin nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß es der angegebenen Formel entspricht, worin RQ für
ein Wasserstoffatom steht, R1 ein Wasserstoffatom darstellt,
R2 einen Phenylrest bedeutet, R, für ein 7-Chloratom
steht und R10 ein Wasserstoffatom darstellt,
nämlich 7-Chlor-2-[(carboxymethylen)hydrazino]-5-(ochlorphenyl)-3H-1,4-benzodiazepin.
17. Benzodiazepin nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß es der angegebenen Formel entspricht, worin R0 für
einen Methylrest steht, R1 ein Wasserstoffatom darstellt,
R2 einen o-Chlorphenylrest bedeutet, R, für ein
7-Chloratom steht und R10 ein Wasserstoffatom darstellt,
nämlich 7-Chlor-2-^f1-(carboxy)äthylidenJhydrazinoj-5-(o-chlorphenyl)-3H-1,4-benzodiazepin.
18. Benzodiazepin nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß es der angegebenen Formel entspricht, worin Rq für
einen Hydroxymethylrest steht, R1 ein Wasserstoffatom
darstellt, R2 einen o-Chlorphenylrest bedeutet, R, für
ein 7-Chloratom steht und R10 ein Wasserstoffatom darstellt,
nämlich 7-Chlor-2-{[i-(carboxy)-2-hydroxyäthylidenJhydrazinoi-5-(o-chlorphenyl)-3H-1,4-benzodiazepin.
-X-
■' 0 » B 4 fi / 0 7 0 .
40
19. Verfahren zur Herstellung von as-Triazinobenzodiazepin-1-onen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man
ein Benzodiazepln der Formel:
worin R^, R2 und R, die angegebene Bedeutung besitzen,
in einem inerten oder sauren organischen Lösungsmittel bei einer Temperatur von O0 bis 800C mit einer oc-Ketocarbonsäure oder einem (!-Ketocarbonsäureester der Formel:
0 0 R0-C-COR10
II
worin R0 die angegebene Bedeutung besitzt und R10 für
ein Wasserstoffatom oder einen kurzkettigen Alkylrest mit 1 bis einschließlich 4 Kohlenstoffatomen steht,
zu einer Verbindung der Formel:
ι ο
I I I
-XI-
worin RQ, R1, R2, R, und R10 die angegebene Bedeutung
besitzen, umsetzt und
die erhaltene Verbindung der Formel III durch Erhitzen in einem inerten organischen Lösungsmittel oder in
einem sauren Lösungsmittel auf eine Temperatur von 25° bis 23O0C cyclisiert, oder, im Falle, daß R10 ein
Wasserstoffatom darstellt, die Verbindung der Formel III mit 1,1'-Carbonyldiimidazol behandelt und auf eine
Temperatur von 0° bis 1000C erwärmt.
20. Verfahren nach Anspruch 19, dadurch gekennzeichnet, daß man von 7-Chlor-2-hydrazino-5-phenyl-3H-1,4-benzodiazepin
(Verbindung der Formel I) ausgeht.
21. Verfahren nach Anspruch 19, dadurch gekennzeichnet, daß man von 7-Chlor-2-hydrazino-5-(o-chlorphenyl)-3H-1,4-benzodiazepin
(Verbindung der Formel I) ausgeht.
22. Verfahren nach Anspruch 19, dadurch gekennzeichnet, daß
man von 2-Hydrazino-5-(o-chlorphenyl)-3H-1,4-benzodiazepin (Verbindung der Formel I) ausgeht.
23. Verfahren nach Anspruch 19, dadurch gekennzeichnet, daß man die Cyclisierung der Verbindung der Formel III, in
welcher R10 für einen kurzkettigen Alkylrest steht,
zu einer Verbindung der Formel IV in Essigsäure vornimmt .
24. Verfahren nach Anspruch 19, dadurch gekennzeichnet, daß man die Cyclisierung der Verbindung der Formel III, in
-XII-
fi *? η /, η / ο 7 D
Λ% 2717309
welcher R1Q für ein Wasserstoffatom steht, zu einer Verbindung
der Formel IV durch Behandeln mit 1,1'-Carbonyldiimidazol durchführt.
25. Arzneimittel, dadurch gekennzeichnet, daß es neben üblichen Trägern oder Streckmitteln als Wirkstoff mindestens
eine Benzodiazepinverbindung nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 18 enthält.
u η / η 7 π
Applications Claiming Priority (1)
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|---|---|---|---|
| US05/672,995 US4017492A (en) | 1976-04-02 | 1976-04-02 | As-triazinobenzodiazepin-1-ones |
Publications (1)
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|---|---|
| DE2712309A1 true DE2712309A1 (de) | 1977-11-17 |
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|---|---|---|---|
| DE19772712309 Ceased DE2712309A1 (de) | 1976-04-02 | 1977-03-21 | As-triazinobenzodiazepin-1-one, benzodiazepine, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende arzneimittel |
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| GB (2) | GB1522923A (de) |
Cited By (1)
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| EP0001585A1 (de) * | 1977-10-05 | 1979-05-02 | Ciba-Geigy Ag | Piperazino-pyrrolobenzodiazepine, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie pharmazeutische Präparate enthaltend diese Verbindungen |
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| US3933816A (en) * | 1974-09-12 | 1976-01-20 | The Upjohn Company | 3-(Substituted aminomethyl)-7-substituted-3,5-dihydro-as-triazino[4,3-a][1,5]benzodiazepines |
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1976
- 1976-04-02 US US05/672,995 patent/US4017492A/en not_active Expired - Lifetime
-
1977
- 1977-03-08 GB GB10731/78A patent/GB1522923A/en not_active Expired
- 1977-03-08 GB GB9708/77A patent/GB1522922A/en not_active Expired
- 1977-03-21 DE DE19772712309 patent/DE2712309A1/de not_active Ceased
- 1977-04-01 FR FR7709945A patent/FR2346354A1/fr active Granted
- 1977-04-01 JP JP3747877A patent/JPS52122397A/ja active Pending
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| DE2262653A1 (de) * | 1972-01-03 | 1973-07-19 | Upjohn Co | Neue 7-substituierte 3,5-dihydro-astriazino- eckige klammer auf 4,3-a eckige klammer zu eckige klammer auf 1,4 eckige klammer zu benzodiazepine, deren 6-oxyde und verfahren zu ihrer herstellung |
| US3901881A (en) * | 1972-01-03 | 1975-08-26 | Upjohn Co | 2-thioxo-1h-1,4-benzodiazepine-1-acetic acid alkyl esters |
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Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| US4017492A (en) | 1977-04-12 |
| GB1522923A (en) | 1978-08-31 |
| FR2346354B1 (de) | 1980-02-29 |
| JPS52122397A (en) | 1977-10-14 |
| GB1522922A (en) | 1978-08-31 |
| FR2346354A1 (fr) | 1977-10-28 |
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
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| 8128 | New person/name/address of the agent |
Representative=s name: HENKEL, G., DR.PHIL. FEILER, L., DR.RER.NAT. HAENZ |
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| 8110 | Request for examination paragraph 44 | ||
| 8131 | Rejection |