DE3115552A1

DE3115552A1 - 4,1-benzoxazepine und diese verbindungen enthaltende arzneimittel

Info

Publication number: DE3115552A1
Application number: DE19813115552
Authority: DE
Inventors: Kentaro Kyoto Hirai; Teruyuki Takatsuki Osaka Ishiba; Itsuo Kobe Hyogo Makino; Shigeru Osaka Matsutani
Original assignee: Shionogi and Co Ltd
Current assignee: Shionogi and Co Ltd
Priority date: 1980-04-18
Filing date: 1981-04-16
Publication date: 1982-02-18
Also published as: CH645637A5; AU6962381A; FR2480751B1; US4374842A; IT8167533A0; FR2480751A1; IT1146746B; GB2075012B; AU544637B2; GB2075012A; US4476133A

Abstract

Die Erfindung betrifft neue 4,1-Benzoxazepine der allgemeinen Formel I (I) in der R, X, Y und die Gruppe -A-B- die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben. Diese Verbindungen stellen wertvolle Arzneistoffe mit Wirkung auf das zentrale Nervensystem dar und finden somit bei der Behandlung psychischer Störungen Verwendung.

Description

Verschiedene 1,4-Benzodiazepine, wie Nitrazepam, Diazepam, Medazepam, Estazolam und Triazolam haben bisher als Hypnotika, leichtere Tranquilizer oder psychotrope Arzneistoffe Verwendung gefunden. In letzter Zeit zeigt sich eine rasch ansteigende Tendenz psychischer Störungen, die mit Komplizierung der menschlichen Gesellschaft einhergeht. Verbindungen mit 1,4-Benzodiazepinstruktur sind als Arzneimittel mit ZNS-Wirkung bekannt (DE-OS 29 47 773). Auch einige 4,1-Benzoxazepinderivate sind in den nachstehenden Druckschriften beschrieben: DE-PS 1 545 639, US-PS 3 346 638, Farmaco. Ed. Sci., Bd. 18 (1963), S. 815 und Ann. Chem., 1978, S. 1241.

Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, neue Arzneistoffe mit einer anderen ZNS-Wirksamkeit bereitzustellen, die in ihrer Stärke und Einsatzmöglichkeit als ZNS-Wirkstoffe in einem großen Bereich psychischer Störungen eingesetzt werden können. Diese Aufgabe wird durch die Erfindung gelöst.

Die Erfindung betrifft somit den in den Patentansprüchen gekennzeichneten Gegenstand.

Beispiele für Salze der Verbindungen der allgemeinen Formel I sind die Salze mit anorganischen Säuren, wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Jodwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure und Salpetersäure und Salze mit organischen Säuren, wie Essigsäure, Oxalsäure, Bernsteinsäure, Phthalsäure, Äpfelsäure, Weinsäure, Maleinsäure, Citronensäure, Mandelsäure, Ascorbinsäure, Methansulfonsäure und Toluolsulfonsäure.

Der Ausdruck "C[tief]1-5-Alkylrest" bedeutet einen unverzweigten oder verzweigten Alkylrest mit 5 Kohlenstoffatomen, wie die

Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl-, sek.-Butyl-, tert.-Butyl- oder Pentylgruppe.

Als Halogenatome kommen das Fluor-, Chlor- und Bromatom in Frage.

Beispiele für den C[tief]1-5-Alkylthiorest sind die Methylthio-, Äthylthio-, Propylthio-, Isopropylthio-, Butylthio-, Isobutylthio-, sek.-Butylthio-, tert.-Butylthio- und Pentylthiogruppe.

Der Ausdruck "5- oder 6-gliedriger heterocyclischer Rest" bedeutet einen Rest mit einem gesättigten oder ungesättigten 5- oder 6-gliedrigen heterocyclischen Kern mit 1 bis 2 Heteroatomen, beispielsweise einem Stickstoff-, Sauerstoff- und/oder Schwefelatom. Beispiele für heterocyclische Reste sind die Pyrrolidinyl-, Oxazolidino-, Thiazolidinyl-, Imidazolidinyl-, Pyrazolidinyl-, Piperidino-, Piperazinyl- oder Morpholinogruppe.

Beispiele für den C[tief[1-5-Alkoxyrest sind die Methoxy-, Äthoxy-, Propoxy-, Isopropoxy-, Butoxy-, Isobutoxy-, sek.-Butoxy-, tert.-Butoxy- oder Pentyloxygruppe.

Beispiele für den C[tief]1-5-Alkanoyloxyrest sind die Formyloxy-, Acetoxy-, Propionyloxy-, Butyryloxy-, Isobutyryloxy-, Valeryloxy- oder Isovaleryloxygruppen.

Beispiele für den C[tief]7-9-Aralkyldithiorest sind die Benzyldithio-, Phenäthyldithio- oder Tolyläthyldithiogruppe.

Der Ausdruck "C[tief]2-10-Dialkylaminorest" bedeutet einen symmetrischen Dialkylaminorest, wie die Dimethylamino-, Diäthylamino-, Dipropylamino-, Dibutylamino- oder Dipentylaminogruppe, und asymmetrische Dialkylaminoreste, wie die Methyläthylamino-, Methylpropylamino- oder Äthylpropylaminogruppe.

Der Ausdruck "C[tief]3-15-Dialkylaminoalkoxyrest" bedeutet einen wie vorstehend erwähnten C[tief]1-5-Alkoxyrest, der durch einen vorstehend erwähnten C[tief]2-10-Dialkylaminorest substituiert ist. Der Ausdruck "C[tief]3-15-Dialkylaminoalkylthiorest" bedeutet einen vorstehend beschriebenen C[tief]1-5-Alkylthiorest, der durch einen vorstehend beschriebenen C[tief]1-5-Dialkylaminorest substituiert ist.

Beispiele für die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel sind:

(1) 2-Oxo-5-(2-trifluormethylphenyl)-1,2,3,5-tetrahydro[4,1]benzoxazepin

(2) 2-Oxo-5-(2-trifluormethylphenyl)-7-chlor-1,2,3,5-tetrahydro[4,1]benzoxazepin

(3) 2-Oxo-5-(2-pyridyl)-7-chlor-1,2,3,5-tetrahydro[4,1]benzoxazepin

(4) 2-Oxo-3-methyl-5-(2-chlorphenyl)-7-chlor-1,2,3,5-tetrahydro[4,1]benzoxazepin

(5) 2-Oxo-5-phenyl-1,2,3,5-tetrahydro[4,1]benzoxazepin

(6) 2-Oxo-5-(4-chlorphenyl)- 1,2,3,5-tetrahydro[4,1]benzoxazepin

(7) 2-Thioxo-5-(2-trifluormethylphenyl)-1,2,3,5-tetrahydro[4,1]benzoxazepin

(8) 2-Amino-5-(2-chlorphenyl)-7-chlor-3,5-dihydro[4,1]benzoxazepin

(9) 6-(2-Chlorphenyl)-8-chlor-4H,6H-(1,2,4)-triazolo[4,3-a] [4,1]benzoxazepin

(10) 6-Phenyl-8-chlor-4H,6H-(1,2,4)-triazolo[4,3-a] [4,1]benzoxazepin

(11) 6-(2-Pyridyl)-8-chlor-4H,6H-(1,2,4)-triazolo[4,3-a] [4,1]benzoxazepin

(12) 1-Brom-6-(2-chlorphenyl)-8-chlor-4H,6H-(1,2,4)-triazolo[4,3-a] [4,1]benzoxazepin

(13) 1-Methyl-6-(2-trifluormethylphenyl)-4H,6H-(1,2,4)-triazolo[4,3-a] [4,1]benzoxazepin

(14) 1,4-Dimethyl-6-(2-chlorphenyl)-4H,6H-(1,2,4)-triazolo[4,3-a] [4,1]benzoxazepin

(15) 1-Methylthio-6-(2-chlorphenyl)-8-chlor-4H,6H-(1,2,4)-triazolo[4,3-a] [4,1]benzoxazepin

(16) 1-Chlormethyl-6-(2-chlorphenyl)-8-chlor-4H,6H-(1,2,4)-triazolo[4,3-a] [4,1]benzoxazepin

(17) 1-Chlormethyl-4-methyl-6-(2-chlorphenyl)-8-chlor-4H,6H-(1,2,4)-triazolo[4,3-a] [4,1]benzoxazepin

(18) 1-(4-Methylpiperazino)-6-(2-chlorphenyl)-8-chlor-4H,6H-(1,2,4)-triazolo[4,3-a] [4,1]benzoxazepin

(19) 1-Morpholino-6-phenyl-8-chlor-4H,6H-(1,2,4)-triazolo[4,3-a] [4,1]benzoxazepin

(20) 1-Mercaptomethyl-6-(2-chlorphenyl)-8-chlor-4H,6H-(1,2,4)-triazolo[4,3-a] [4,1]benzoxazepin

(21) 1-Methoxymethyl-6-(2-chlorphenyl)-8-chlor-4H,6H-(1,2,4)-triazolo[4,3-a] [4,1]benzoxazepin

(22) 1-Acetoxymethyl-6-(2-chlorphenyl)-8-chlor-4H,6H-(1,2,4)-triazolo[4,3-a] [4,1]benzoxazepin

(23) 1-Hydroxymethyl-6-(2-chlorphenyl)-8-chlor-4H,6H-(1,2,4)-triazolo[4,3-a] [4,1]benzoxazepin

(24) 1-Methylthiomethyl-6-(2-chlorphenyl)-8-chlor-4H,6H-(1,2,4)-triazolo[4,3-a] [4,1]benzoxazepin

(25) 1-Benzyldithiomethyl-6-(2-chlorphenyl)-8-chlor-4H,6H-(1,2,4)-triazolo[4,3-a] [4,1]benzoxazepin

(26) 1-(N,N-Dimethylamino)-methyl-6-(2-chlorphenyl)-8-chlor-4H,6H-(1,2,4)-triazolo[4,3-a] [4,1]benzoxazepin

(27) 1-(1-pyrrolidinyl)-methyl-6-(2-chlorphenyl)-8-chlor-4H,6H-(1,2,4)-triazolo[4,3-a] [4,1]benzoxazepin

(28) 1-[2-(N,N-Dimethylamino)-äthyl]-6-(2-chlorphenyl)-8-chlor-4H,6H-(1,2,4)-triazolo[4,3-a] [4,1]benzoxazepin

(29) 1-(N,N-Dimethylaminopropyl)-6-(2-chlorphenyl)-8-chlor-4H,6H-(1,2,4)-triazolo[4,3-a] [4,1]benzoxazepin

(30) 1-[2-(N,N-Dimethylamino)-äthyloxymethyl]-6-(2-chlorphenyl)-8-chlor-4H,6H-(1,2,4)-triazolo[4,3-a] [4,1]benzoxazepin

(31) 2-Methyl-6-(2-chlorphenyl)-8-chlor-4H,6H-imidazo[1,2-a] [4,1]benzoxazepin

(32) 1-Oxo-6-(2-chlorphenyl)-8-chlor-1H,4H,6H-(1,2,4)-oxadiazolo[4,3-a] [4,1]benzoxazepin

(33) 1-Oxo-2-methyl-6-(2-chlorphenyl)-8-chlor-1,2-dihydro-4H,6H-(1,2,4)-triazolo[4,3-a] [4,1]benzoxazepin

(34) 1-Oxo-2-[2-(N,N-dimethylamino)-äthyl]-6-(2-chlorphenyl)-8-chlor-1,2-dihydro-4H,6H-(1,2,4)-triazolo[4,3-a] [4,1]benzoxazepin

Die erfindungsgemäße Herstellung der Verbindungen hängt von der Art der Substituenten in der allgemeinen Formel I ab.

1. Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der -A-B- bedeutet.

Reaktionsschema A

In den allgemeinen Formeln haben die Reste R, X und Y die vorstehend angegebene Bedeutung.

Z[hoch]1 und Z[hoch]2 bedeuten je ein Halogenatom.

1. Stufe

Diese Stufe kann durch Umsetzung einer Ausgangsverbindung der allgemeinen Formel II mit einem Halogenacetylhalogenid der allgemeinen Formel III unter Bildung eines Säureamids auf bekannte Weise erfolgen. Beispiele für Halogenacetylhalogenide III sind Chloracetylchlorid und Bromacetylbromid. Die Umsetzung erfolgt vorzugsweise in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Methanol, Äthanol, Isopropanol, Äthylenglykol, Benzol oder Pyridin, bei Temperaturen in Höhe des Siedepunkts des Lösungsmittels. Vorzugsweise wird das Haloggenacetylhalogenid III in äquivalenten Mengen oder im Überschuß mit der Ausgangsverbindung II umgesetzt. Die Umsetzung kann durch Zugabe einer geeigneten Base, wie Triäthylamin, Chinolin oder Pyridin, beschleunigt werden. Die Ausgansverbindungen II sind im Journal of Organic Chemistry Bd. 26 (1961), S. 4488 und Journal Pharmaceutical Science Bd. 53 (1964), S. 264, beschrieben.

2. Stufe

Diese Verfahrensstufe betrifft die Reduktion der Arylcarbonylgruppen der Verbindungen der allgemeinen Formel IV und kann mühelos in an sich bekannter Weise durchgeführt werden. Die Reduktion kann mit einem Reduktionsmittel in einem geeigneten inerten Lösungsmittel unter Abkühlen auf eine Temperatur unterhalb Raumtemperatur durchgeführt werden. Beispiele für Reduktionsmittel sind Metallhydride, wie Natriumborhydrid, Lithiumborhydrid oder Diboran. Beispiele für inerte Lösungsmittel sind Dimethylformamid oder Hexamethylphosphorsäuretriamid.

3. Stufe

Diese Verfahrensstufe stellt eine Dehydrohalogenierungsreaktion dar. Sie kann in Gegenwart einer Base in einem geeigneten Lösungsmittel unter Rückflußerhitzen durchgeführt werden. Beispiele für geeignete Basen sind Alkalimetallhydroxide, Erdalkalimetallhydroxide oder Alkalimetallalkoholate. Beispiele für Lösungsmittel sind Äthanol, Isopropanol, Dioxan und Benzol.

4. Stufe

In dieser Verfahrensstufe erfolgt die Umsetzung der Verbindungen der allgemeinen Formel Ia mit Phosphorpentasulfid in Gegenwart einer Base und einem geeigneten Lösungsmittel bei Temperaturen von etwa 30 bis 120 °C, vorzugsweise etwa 50 °C. Beispiele für die als Reaktionsbeschleuniger eingesetzte Base sind Alkalimetallcarbonate und Alkalimetalldicarbonate. Beispiele für Lösungsmittel sind Dichlormethan, Tetrahydrofuran, Diglykolmethyläther, Dioxan, Hexamethylphosphorsäuretriamid und Dimethylsulfoxid.

5. Stufe

In dieser Verfahrensstufe erfolgt die Umsetzung der Verbindungen der allgemeinen Formel Ib mit Hydrazin in üblicher Weise zur Einführung der Hydrazologruppe. Die Umsetzung erfolgt in einem geeigneten Lösungsmittel unter Kühlung oder bei Raumtemperatur. Beispiele für Lösungsmittel sind Äthanol, Chloroform und Dimethylformamid.

2. Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der -A-B- bedeutet.

Reaktionsschema B:

In den allgemeinen Formeln haben die Reste R, X und Y die vorstehend genannte Bedeutung.

Die 2-Amino-4,1-benzoxazepine der allgemeinen Formel Id können durch Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel Ib mit einer alkoholischen Ammoniaklösung hergestellt werden. Die Umsetzung erfolgt bereits bei Raumtemperatur; im allgemeinen ist die Reaktion innerhalb einiger Stunden beendet.

3. Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der der Rest -A-B- bedeutet.

a) Sofern R[hoch]1 ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder einen 5- oder 6-gliedrigen heterocyclischen Rest darstellt:

Reaktionsschema C:

In den allgemeinen Formeln haben die Reste X, Y und R die vorstehend genannte Bedeutung; R[hoch]1a bedeutet ein Halogenatom und R[hoch]1b bedeutet einen 5- oder 6-gliedrigen heterocyclischen Rest.

1. Stufe

Die Triazoloverbindungen der allgemeinen Formel Ie können durch Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel Ic mit Ameisensäure hergestellt werden.

2. Stufe

Die Halogenierung der Verbindungen der allgemeinen Formel Ie zu Verbindungen der allgemeinen Formel If erfolgt mit einem Halogenierungsmittel in einem Lösungsmittel, wie Tetrachlorkohlenstoff, vorzugsweise durch Erhitzen unter Rückfluß. Beispiele für Halogenierungsmittel sind N-Bromsuccinimid, N-Chlorsuccinimid und N-Bromacetamid.

3. Stufe

Die Verbindungen der allgemeinen Formel If werden mit einer 5- oder 6-gliedrigen heterocyclischen Verbindung, wie Pyrrolidin, Morpholin oder N-Methylpiperazin, zu einer Verbindung der allgemeinen Formel Ig umgesetzt. Die Umsetzung erfolgt unter Erhitzen, vorzugsweise bei etwa 100 °C.

b) Sofern R[hoch]1 einen C[tief]1-5-Alkylrest bedeutet:

Reaktionsschema D:

In den allgemeinen Formeln haben die Reste R, X und Y die vorstehend genannte Bedeutung; R[hoch]1c bedeutet einen C[tief]1-5-Alkylrest.

1. Stufe

In dieser Verfahrensstufe erfolgt die Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel VI durch Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel Ib mit einem Alkanoylhydrazin der allgemeinen Formel R[hoch]1cCONHNH[tief]2. Die Umsetzung erfolgt gemäß der 5. Verfahrensstufe in Reaktionsschema A.

2. Stufe

In dieser Verfahrensstufe erfolgt die Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel Ih durch Umsetzen einer Verbindung der allgemeinen Formel VI mit einer Säure. Bevorzugte Säuren sind Ameisensäure und Essigsäure. Die Umsetzung erfolgt in analoger Weise zur ersten Stufe des Reaktionsschemas C.

c) Sofern R[hoch]1 einen C[tief]1-5-Alkylthiorest bedeutet:

Rektionsschema E:

In den allgemeinen Formeln haben R, R[hoch]1c, X, Y und Z die vorstehend genannte Bedeutung.

1. Stufe

In dieser Verfahrensstufe erfolgt die Herstellung der Triazoloverbindungen der allgemeinen Formel VII durch Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel Ic mit Schwefelkohlenstoff in Gegenwart eines Kondensationsmittel, wie Natriumhydrid, Imidazol und 2-Chlor-3-methyl-4-phenylthiazoliumfluorsulfonat. Die Umsetzung wird in einem inerten Lösungsmittel bei Temperaturen von -30° bis 0 °C durchgeführt. Beispiele für inerte Lösungsmittel sind Tetrahydrofuran, Tetrahydropyran, Diglykolmethyläther und Dimethylsulfoxid.

2. Stufe

In dieser Verfahrensstufe erfolgt die Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel Ii durch Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel VII mit einem Alkylhalogenid der allgemeinen Formel R[hoch]1c-Z[hoch]1 in Gegenwart einer Base. Beispiele für Basen sind Natriumhydrid, Natriumamid und Natriumäthylat. Die Umsetzung erfolgt in einem inerten Lösungsmittel unter Kühlung mit Eis oder bei Raumttemperatur oder unter Erwärmen bis zum Siedepunkt des Lösungsmittels. Beispiele für inerte Lösungsmittel sind Äthanol, Tetrahydrofuran, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid und Toluol. Erfolgt die Umsetzung mit einem weniger reaktionsfähigen Alkylhalogenid, kann die Reaktivität durch Zusatz eines Jodids, wie Natriumjodid oder Kaliumjodid, erhöht werden.

d) Sofern R[hoch]1 einen durch ein Halogenatom, einen C[tief]1-5-Alkoxy- oder C[tief]1-5-Alkanoyloxyrest oder eine Hydroxylgruppe substituierter C[tief]1-5-Alkylrest bedeutet:

Reaktionsschema F:

In den allgemeinen Formeln haben die Reste R, R[hoch]1c, X, Y, Z[hoch]1 und Z[hoch]2 die vorstehend genannte Bedeutung;

n ist eine ganze Zahl von 1 bis 5, R[hoch]1d bedeutet einen C[tief]1-5-Alkanoylrest und Z[hoch]3 stellt ein Alkalimetall dar.

1. Stufe

In dieser Verfahrensstufe erfolgt die Herstellung der Triazoloverbindung der allgemeinen Formel Ij durch Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel Ic mit einem Halogenalkanoylhalogenid der allgemeinen Formel Z[hoch]1(CH[tief]2)[tief]nCOZ[hoch]2 in Gegenwart einer Säure. Beispiele für Halogenalkanoylhalogenide sind Chloracetylchlorid, Bromacetylbromid, Chlorpropionylchlorid und Brompropionylbromid, Beispiele für Säuren sind Essigsäure, Propionsäure und Benzoesäure. Die Umsetzung erfolgt vorzugsweise unter Rückfluß bei der Siedetemperatur des Lösungsmittels.

2. Stufe

In dieser Verfahrensstufe erfolgt die Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel Ik durch Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel Ij mit einem Alkalimetallalkoholat der allgemeinen Formel R[hoch]1cOZ[hoch]3 oder einem Silbercarboxylat der allgemeinen Formel R[hoch]1dOAg. Die Reaktion erfolgt bereits bei Raumtemperatur, nötigenfalls kann sie durch Erhitzen beschleunigt werden.

3. Stufe

In dieser Verfahrensstufe wird die Hydrolyse der Verbindungen der allgemeinen Formel Ik zu den Verbindungen der allgemeinen Formel Il durch Zusatz einer Säure oder von Alkali durchgeführt. Beispiele für Säuren sind Mineralsäuren, wie Chlorwasserstoffsäure und Schwefelsäure, Beispiele für Alkali sind Alkalimetallhydroxide und Erdalkalimetallhydroxide.

e) Sofern R[hoch]1 einen durch einen 5- oder 6-gliedrigen heterocyclischen Rest substituierter C[tief]1-5-Alkylrest bedeutet:

Reaktionsschema G:

In den allgemeinen Formeln haben die Reste n, R, R[hoch]1b, X, Y und Z[hoch]1 die vorstehend genannte Bedeutung.

Die Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel Ij mit einer heterocyclischen Verbindung R[hoch]1bH erfolgt in analoger Weise wie in der dritten Verfahrensstufe des Reaktionsschemas C.

f) Sofern R[hoch]1 einen durch eine Mercaptogruppe oder ein C[tief]7-9-Aralkyldithiorest substituierten C[tief]1-5-Alkylrest darstellt:

Reaktionsschema H

In den allgemeinen Formeln haben die Reste R, X, Y, Z[hoch]1 und n die vorstehend angegebene Bedeutung; R[hoch]1e bedeutet einen C[tief]7-9-Aralkylrest.

1. Stufe

Die Verbindungen der allgemeinen Formel Ij werden mit einem Alkalimetallthiosulfat in ihre entsprechenden Alkalithiosulfatester (Buntesches Salz) überführt und dieses Salz mit einem Alkalimetallsulfid zum entsprechenden Disulfid der allgemeinen Formel VIII umgesetzt. Beispiele für bevorzugte Alkalimetallthiosulfate sind Natriumthiosulfat und Kaliumthiosulfat; besonders bevorzugt ist Natriumthiosulfat. Beispiele für Alkalimetallsulfide sind Alkalimetallarylsulfide, wie Natriumphenylsulfid, Alkalimetallaralkylsulfide, wie Natriumbenzylsulfid, und Alkalimetallsalze des Thioltyps des Thiamins, beispielsweise dessen Natrium- oder Kaliumsalz. Bevorzugt ist das Natriumsalz des Thiamins vom Thioltyp.

2. Stufe

In dieser Verfahrensstufe erfolgt die Reduktion der Verbindungen der allgemeinen Formel VIII zu den Verbindungen der allgemeinen Formel In mit einem Reduktionsmittel. Beispiele für Reduktionsmittel sind L-Cystein, 1,4-Dimercapto-2,3-butandiol, 2-Mercaptoäthanol, Thioglykolsäure und andere Reduktionsmittel, die die Disulfidgruppe in ein Thiol überführen. Die Umsetzung erfolgt in einem inerten Lösungsmittel bei Raumtemperatur. Beispiele für inerte Lösungsmittel sind Methanol, Äthanol, Methylenchlorid, Chloroform und Dimethylformamid.

3. Stufe

In dieser Verfahrensstufe erfolgt die Herstellung der Dithioester der allgemeinen Formel Io durch Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel In mit einem N-Aralkylthiophthalimid. Die Umsetzung kann bei Raumtemperatur durchgeführt werden, vorzugsweise erfolgt sie unter Rückfluß bei der Siedetemperatur des Lösungsmittels. g) Sofern R[hoch]1 einen durch einen C[tief]1-5-Alkylthiorest substituierten C[tief]1-5-Alkylrest bedeutet:

Reaktionsschema I:

In den allgemeinen Formeln haben die Reste R, R[hoch]1c, X, Y, Z[hoch]1, Z[hoch]3 und n die vorstehend genannte Bedeutung.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel In können durch Umsetzung einer Verbindung Ij (hergestellt gemäß dem Reaktionsschema F) mit einem Alkalimetallsulfid der allgemeinen Formel R[hoch]1cSZ[hoch]3 hergestellt werden. Die Umsetzung erfolgt vorzugsweise unter Kühlung oder bei Raumtemperatur.

h) Sofern R[hoch]1 einen durch einen C[tief]2-10-Dialkylaminorest substituierten C[tief]1-5-Alkylrest bedeutet:

Reaktionsschema J:

In den allgemeinen Formeln haben die Reste R, R[hoch]1c, X und Y die vorstehend genannte Bedeutung.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel Ip werden durch Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel IX mit einem Bis-(dialkylamino)-alkan der im vorstehenden Reaktionsschema J angegebenen allgemeinen Formel in Gegenwart eines Acylhalogenids hergestellt. Die Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel IX sind in der DE-OS 29 47 773 beschrieben.

Beispiele für Acylhalogenide sind Acetylchlorid, Acetylbromid und Propionylchlorid.

i) Sofern R[hoch]1 ein durch einen C[tief]3-15-Dialkylaminoalkoxy- oder C[tief]3-15-Dialkylaminoalkylthiorest substituierten C[tief]1-5-Alkylrest bedeutet:

Reaktionsschema K:

In den allgemeinen Formeln haben die Reste R, R[hoch]1c, n, X, Y und Z[hoch]1 die vorstehend genannte Bedeutung, x ist eine ganze Zahl von 1 bis 5 und T bedeutet einen Oxa- oder Thiarest.

Die Verbindungen der allgemeinen Formek Iq werden durch Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel Ij mit einem N,N-Dialkylaminoalkanol der allgemeinen Formel

in Gegenwart einer Base hergestellt. Beispiele für eine Base sind Natriumhydrid und Natriumamid. Die Umsetzung erfolgt in einem inerten Lösungsmittel bei Temperaturen von -10 °C bis Raumtemperatur. Beispiele für inerte Lösungsmittel sind Dimethylformamid, Dioxan und Tetrahydrofuran.

4. Sofern der Rest -A-B- die Gruppe bedeutet:

Reaktionsschema L:

In den allgemeinen Formeln haben die Reste R, R[hoch]2, X, Y und Z[hoch]1 die vorstehend genannte Bedeutung.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel Ir werden durch Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel Id mit einem Alkanoylmethylhalogenid der allgemeinen Formel Z[hoch]1CH[tief]2COR[hoch]2 in Gegenwart einer Säure hergestellt. Die Umsetzung erfolgt analog der ersten Verfahrensstufe des Reaktionsschemas F.

5. Sofern der Rest -A-B- die Gruppe bedeutet.

Reaktionsschema M:

In den allgemeinen Formeln haben die Reste X, Y und R die vorstehend genannte Bedeutung.

1. Stufe

In dieser Verfahrensstufe erfolgt die Bildung der Amidoxime der allgemeinen Formel IX durch Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel Ib mit Hydroxylamin. Die Umsetzung erfolgt in einem inerten Lösungsmittel unter Erhitzen auf die Siedetemperatur des Lösungsmittels. Beispiele für inerte Lösungsmittel sind Methanol, Äthanol und Ätzylglykol.

2. Stufe

In dieser Verfahrensstufe erfolgt die Bildung der Oxadiazoloverbindungen der allgemeinen Formel Is durch Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel IX mit einem Halogencarbonsäurealkylester in Gegenwart einer Base. Beispiele für Halogencarbonsäurealkylester sind Chlorcarbonsäuremethylester, Chlorcarbonsäureäthylester und Chlorcarbonsäurebutylester.

Beispiele für Basen sind Triäthylamin, Tributylamin, Dimethylanilin, Pyridin und andere geeignete tertiäre Amine. Die Umsetzung erfolgt in einem inerten Lösungsmittel bei Raumtemperatur oder unter Rückfluß durch Erhitzen auf den Siedepunkt des Lösungsmittels. Beispiele für inerte Lösungsmittel sind Äthanol, Methylenchlorid, Chloroform und Dimethylformamid.

6. Sofern der Rest -A-B- die Gruppe bedeutet:

Reaktionsschema N:

In den allgemeinen Formeln haben die Reste R, R[hoch]3, X, Y und Z[hoch]1 die vorstehend genannte Bedeutung; Z[hoch]4 bedeutet einen C[tief]1-5-Alkylrest.

1. Stufe

In dieser Verfahrensstufe erfolgt die Bildung der Carbalkoxyhydrazonverbindungen der allgemeinen Formel X durch Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel Ib mit einem

Alkylcarbazat der allgemeinen Formel NH[tief]2NHCOOZ[hoch]4, beispielsweise dem Äthylcarbazat. Die Umsetzung erfolgt in einem inerten Lösungsmittel bei Raumtemperatur oder unter Erhitzen auf den Siedepunkt des Lösungsmittels. Beispiele für ein inertes Lösungsmittel sind Methanol, Äthanol, Chloroform und Dimethylformamid.

2. Stufe

In dieser Verfahrensstufe erfolgt der Ringschluß der Verbindungen der allgemeinen Formel X unter Bildung der Verbindungen der allgemeinen Formel XI durch Erhitzen einer Verbindung der allgemeinen Formel X in Gegenwart einer Säure, vorzugsweise Essigsäure, unter Erhitzen am Rückfluß.

3. Stufe

In dieser Verfahrensstufe werden die Verbindungen der allgemeinen Formel XI durch Alkylierung in die Verbindungen der allgemeinen Formel It überführt; dabei werden die Verbindungen der allgemeinen Formel XI mit einem Alkylhalogenid oder einem Dialkylaminoalkylhalogenid in Gegenwart einer Base umgesetzt. Die Umsetzung erfolgt in analoger Weise wie die der zweiten Stufe des Reaktionsschemas E.

Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auf dem Gebiet der Arzneimittel als Sedativa, Hypnotika, Muskelrelaxantien, Krampfmittel, Tymoleptika und die autonome Funktion beeinflussende Arzneistoffe eingesetzt werden.

In Vergleichsversuchen wurden die krampflösenden Wirkungen und die akute Toxizität der erfindungsgemäßen Verbindungen im Cardiazolkrampf-Test untersucht. In der nachstehenden Tabelle I sind die Ergebnisse zusammengefasst.

Tabelle I

* Wirkung gegenüber Pentamethylentetrazol (Cardiazol):

Zur Bestimmung der Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen gegenüber durch Pentamethylentetrazol ausgelöste Krämpfe werden in vier Versuchsreihen je 10 männliche DS-Mäuse untersucht. Innerhalb 15 Minuten nach einer einmaligen subkutanen Injektion von 125 mg pro kg (Körpergewicht der Maus) von Pentamethylentetrazol in wässriger Lösung wurden die Mäuse von tonischen Krämpfen befallen, an denen sie eingingen. 60 Minuten vor der subkutanen Injektion von Pentamethylentetrazol wird die Testverbindung oral verabreicht. Die Versuchstiere werden während 2 Stunden nach der Injektion von Pentamethylentetrazol beobachtet. Die antikonvulsive Wirkung wird bestimmt und in ED[tief]50-Werten wiedergegeben. Die ED[tief]50-Werte entsprechen der effektiven Dosis in mg/kg, die ausreicht um 50% der Versuchstiere am Leben zu erhalten (vgl. Goodman, et al., J. Pharmacol. Bd. 108 (1953), S. 168.

** Akute Toxizität

Die Testverbindungen werden männlichen DS-Mäusejungen in vier toxischen Dosen oral verabreicht. Dabei erfolgt die Dosisabgabe jeweils an 10 Mäusen mit einem Körpergewicht von 20 bis 23 g. Die Versuchstiere werden 72 Stunden nach Abgabe der Testverbindungen beobachtet. Die Mortalität wurde nach der Bliss-Methode berechnet (vgl. Bliss, Ann. Appln. Biol. Bd. 23 (1935), S. 134 bis 307 und Quant. J. Pharmacol. Bd. 11, (1938), S. 192).

Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I zeigen auch eine starke Wirkung auf Benzodiazepinrezeptoren. Dies wurde anhand der Radiorezeptormethode festgestellt, wobei aus den Gehirnen von Ratten extrahierte Rezeptoren und [hoch]3H-Diazepam verwendet wurde. So zeigte beispielsweise 1-Hydroxymethyl-6-(2-chlorphenyl)-8-chlor-4H,6H-(1,2,4)-triazolo[4,3-a] [4,1]benzoxazepin einen Wert für Ki von 3,45 nM (vgl. Chem. Pharm. Bull., Bd. 28 (1980) 1374).

Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I können oral oder parenteral und alleine oder in einer Kombination mit weiteren Wirkstoffen Verwendung finden. Die unter Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen I hergestellten pharmazeutischen Zubereitungen können ein Gemisch von 0,01 bis 99% der Verbindungen I mit einem oder mehreren pharmazeutischen Trägerstoffen darstellen. Bei den Trägerstoffen kann es sich um feste oder flüssige Substanzen handeln, in denen die Verbindungen löslich, dispergiert oder suspendiert sein können. Die Verbindungen I können in Form von Einzeldosen vorliegen.

Die unter Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen I hergestellten Arzneistoffe können in den üblichen Darreichungsformen verabreicht werden. Sie sind gut handhabbar als Lösungen für intravenöse, intramuskuläre oder subkutane Injektionen. Dabei können die Verbindungen I in einem wässrigen oder öligen Lösungsmittel gelöst werden, das für Injektionspräparate geeignet ist. Zur Aufbewahrung der Injektionspräparate für einen längeren Zeitraum ist es zweckmäßig die erfindungsgemäßen Verbindungen in einer Ampulle in Form von Kristallen, Pulvern, Mikrokristallen oder gefriergetrocknet zur Verfügung zu stellen. Die Ampullen können dann direkt vor Gebrauch in dem geeigneten Lösungsmittel gelöst oder suspendiert werden. Die Präparate können auch Konservierungsmittel enthalten.

Vorzugsweise können die erfindungsgemäßen Verbindungen I in einer Dosis von 1 bis 40 mg/Tag an erwachsene Menschen verabfolgt werden. Die Verabfolgung kann entweder einmal täglich oder aufgeteilt auf zwei bis drei Dosen erfolgen.

Die Beispiele erläutern die Erfindung.

Beispiel 1-(1)

Herstellung von 2-Oxo-5-(2-trifluormethylphenyl)-1,2,3,5-tetrahydro[4,1]-benzoxazepin

(a) Eine Lösung von 8 g 2-Amino-2'-trifluormethylbenzophenon (Verbindung 1, s. L.H.Sternbach et al. Helv. Chim. Acta. Bd. 45 (1962), S. 2226) in 80 ml Benzol wird mit 29 ml Chloracetylchlorid versetzt und das Gemisch 30 Minuten unter Rüchfluß erhitzt. Anschließend wird das Benzol unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand mit n-Hexan gewaschen. Es werden 10,05 g kristallines 2-(2-Chloracetyl)-amino-2'-trifluormethylbenzophenon erhalten, das beim Umkristallisieren aus einem Gemisch von Benzol und n-Hexan in reinen Kristallen vom F. 79 bis 81 °C anfällt.

(b) Eine Lösung von 9,8 g der Verbindung 2 in 80 ml Dimethylformamid wird langsam mit 1,1 g Natriumborhydrid bei 0 °C versetzt. Anschließend wird das Gemisch bei der gleichen Temperatur 2 Stunden gerührt, mit Eiswasser vermischt, mit

Salzsäure angesäuert und mit Äthylacetat extrahiert. Die organische Schicht wird mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird an einer mit Silicagel gefüllten Säule mit einem Gemisch von Methylenchlorid und Äthylacetat im Volumenverhältnis 20 : 3 chromatographiert. Es werden 4,8 g kristallines 2-(2-Chloracetyl)-amino-2'-trifluormethylbenzhydrol erhalten, das aus einem Gemisch von Diäthyläther und n-Hexan umkristallisiert wird. Die erhaltenen reinen Kristalle der Verbindung 3 weisen einen F. von 116 bis 117 °C auf.

c) Eine Lösung von 500 g Natrium in 100 ml Isopropanol wird mit 3,6 g der Verbindung 3 versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 30 Minuten unter Rückfluß erhitzt und zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird in Äthylacetat und verdünnter Salzsäure aufgenommen. Die organische Schicht wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Nach dem Abdestillieren des Lösungsmittels unter vermindertem Druck wird der Rückstand mit Diäthyläther gewaschen. Es wird die Verbindung 4 in kristalliner Form erhalten, die beim Umkristallisieren aus Äthylacetat als reine Kristalle ausfällt, die einen F. von 214 bis 215 °C aufweisen.

Beispiele 1 (2) bis (6)

Gemäß dem in Beispiel 1-(1) beschriebenen Verfahren werden die folgenden Verbindungen hergestellt:

Beispiel 2-(1)

Herstellung von 2-Thioxo-5-(2-trifluormethylphenyl)-1,2,3,5-tetrahydro[4,1]benzoxazepin

Eine Lösung von 3,45 g der gemäß Beispiel 1-(1) hergestellten Verbindung 4 und 5,5 g Natriumbicarbonat in 50 ml Tetrahydrofuran wird bei 50 °C mit 5,5 g Phosphorpentasulfid versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 1 Stunden unter Rückfluß erhitzt, in Wasser gegossen und mit Äthylacetat extrahiert. Die organische Schicht wird mit einer gesättigten Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird an einer Säule mit Silicagel und Methylenchlorid chromatographiert. Die erhaltenen hellgelben Kristalle werden mit n-Hexan gewaschen. Es werden 3,1 g der Verbindung 5 in kristalliner Form erhalten. Nach dem Umkristallisieren aus einem Gemisch von Äthylacetat und n-Hexan wird die Titelverbindung in reiner Kristallform vom F. 193 bis 195 °C erhalten.

Beispiele 2-(2) bis (6)

Gemäß dem im Beispiel 2-(1) beschriebenen Verfahren werden folgende Verbindungen hergestellt.

Beispiel 3

Herstellung von 2-Amino-5-(2-chlorphenyl)-7-chlor-3,5-dihydro[4,1]benzoxazepin

1,95 g der Verbindung 6 (s. US-PS 3 346 638) werden mit 28 g einer 28,6prozentigen Lösung von Ammoniak in Methanol vermischt. Das Gemisch wird 3 Stunden gerührt. Anschließend wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wird an einer Säule mit Silicagel und

Äthylacetat chromatographiert. Es werden 1,6 g der Verbindung 7 erhalten (Ausbeute: 75,5%, die aus Äthylacetat umkristallisiert werden.

Beispiel 4-(1)

Herstellung von 6-(2-Chlorphenyl)-8-chlor-4H,6H-(1,2,4)triazolo[4,3-a] [4,1]benzoxazepin a) Eine Lösung von 1,62 g der Verbindung 6 in 40 ml Äthanol wird mit 0,75 ml Hydrazinhydrat versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 30 Minuten gerührt. Anschließend wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand mit Chloroform extrahiert. Der Chloroformextrakt wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und zur Trocknene eingedampft. Es wird die Verbindung 8 erhalten.

b) Die Verbindung 8 wird mit 4 ml Ameisensäure vermischt und 1 Stunde unter Rückfluß erhitzt. Anschließend wird das Lösungsmittel abdestilliert und der Rückstand mit einer wässrigen Natriumbicarbonatlösung neutralisiert und mit Chloroform extrahiert. Der Chloroformextrakt wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird mit Diäthyläther gewaschen. Es wird die Verbindung 9 in 96,4prozentiger Ausbeute erhalten.

Beispiele 4-(2) bis (3)

Gemäß dem in Beispiel 4-(1) beschriebenen Verfahren werden die folgenden Verbindungen hergestellt:

Beispiel 5-(1)

Herstellung von 1-Brom-6-(2-chlorphenyl)-8-chlor-4H,6H-(1,2,4)-triazolo[4,3-a] [4,1]benzoxazepin

Eine Suspension von 1,2 g der gemäß Beispiel 4-(1) hergestellten Verbindung 9, 0,675 g n-Bromsuccinimid und 10 mg kleines Alpha,kleines Alpha'-Azobis-iso-butyronitril in 70 ml Tetrachlorkohlenstoff wird 1 Stunde unter Rückfluß erhitzt. Anschließend wird unlösliches Material durch Filtrieren entfernt und das Lösungsmittel eingedampft. Der Rückstand wird an einer Säule mit Silicagel und Äthylacetat chromatographiert. Es werden 0,54 g der Titelverbindung erhalten, die aus Äthylacetat umkristallisiert wird. Ausbeute: 36,4%.

Beispiel 5-(2)

Herstellung von 1-Brom-6-phenyl-8-chlor-4H,6H-(1,2,4)triazolo[4,3-a] [4,1]benzoxazepin

6,85 g 6-Phenyl-8-chlor-4H,6H-(1,2,4)-triazolo[4,3-a] [4,1]benzoxazepin werden gemäß dem in Beispiel 5-(1) beschriebenen Verfahren behandelt. Es werden 2,7 g der Titelverbindung erhalten. Ausbeute: 31,1%.

Beispiel 6-(1)

Herstellung von 1-Methyl-6-(2-trifluormehtylphenyl)-4H,6H-(1,2,4)-triazolo[4,3-a] [4,1]benzoxazepin a) Ein Gemisch von 1,3 g der Verbindung 5 und 0,85 g Acetylhydrazid in 30 ml Isopropanol wird 1 Stunde unter Rückfluß erhitzt. Anschließend wird unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Es wird die Verbindung 11 erhalten.

b) Die Verbindung 11 wird in 20 ml Essigsäure gelöst und die erhaltene Lösung 30 Minuten unter Rückfluß erhitzt. Anschließend wird das Gemisch unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird in Äthylacetat und wässriger Natriumbicarbonatlösung aufgenommen. Die organische Schicht wird abgetrennt, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird an einer Säule mit Silicagel und einem Gemisch von Äthylacetat und Methanol im Volumenverhältnis 20 : 3 chromatographiert. Es werden 1,2 g der Verbindung 12 erhalten, die aus einem Gemisch von Äthylacetat und Diäthyläther umkristallisiert in reinen Kristallen vom F. 167 bis 168 °C anfällt.

Beispiele 6-(2) bis (4)

Gemäß dem in Beispiel 6-(1) beschriebenen Verfahren werden die folgenden Verbindungen hergestellt.

Beispiel 7

Herstellung von1-Methyltio-6-(2-chlorphenyl)-8-chlor-4H,6H-(1,2,4)-triazolo[4,3-a] [4,1]benzoxazepin a) Eine 50prozentige Suspension von 1,3 g Natriumhydrid in Mineralöl wird zur Entfernung des Mineralöls mit n-Hexan gewaschen, mit 75 ml Tetrahydrofuran und anschließend mit 2,04 g Imidazol bei -2 bis 0 °C vermischt. Das Reaktionsgemisch wird 10 Minuten gerührt. Anschließend wird das Gemisch mit 1,5 ml Schwefelkohlenstoff versetzt und 45 Minuten bei der gleichen Temperatur gerührt. Nach Zugabe von 4,64 g 2-Chlor-3-methyl-4-phenylthiazolium-fluorsulfonat wird das Reaktionsgemisch langsam auf Raumtemperatur gebracht und weitere 2 1/2 Stunden gerührt. Dann wird das Gemisch mit 4,83 g der gemäß Beispiel 4-(1) hergestellten Verbindung 8 bei 0 bis 5 °C versetzt und langsam unter zweistündigem Rühren auf Raumtemperatur erwärmt. Nach dem Einengen unter vermindertem

Druck wird der Rückstand mit Wasser vermischt, mit Essigsäure neutralisiert und mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformschicht wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird an einer Säule mit Silicagel und einem Gemisch aus Methylenchlorid und Diäthyläther chromatographiert. Das ätherische Eluat wird eingeengt. Es werden 1,9 g der Verbindung 13 erhalten, die aus Äthylacetat umkristallisert die reine Verbindung 13 in Form von Kristallen vom F. 265 bis 269 °C ergibt.

b) Eine Lösung von 0,729 g der Verbindung 13 in 6 ml N,N-Dimethylformamid wird mit einer 50prozentigen Suspension von 0,101 g Natriumhydrid in Mineralöl versetzt. Das Gemisch wird 15 Minuten gerührt, mit 0,341 g Methyljodid vermischt, eine weitere Stunde unter Kühlen mit Eis gerührt, mit Wasser vermischt und mit Äthylacetat extrahiert. Die organische Schicht wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird mit Diäthyläther gewaschen. Es werden 0,71 g der Verbindung 14 in Kristallform erhalten, die beim Umkristallisieren aus Äthylacetat die Verbindung 14 als reine Kristalle vom F. 176 bis 178 °C ergibt.

Beispiel 8-(1)

Herstellung von1-Chlormethyl-6-(2-chlorphenyl)-8-chlor-4H,6H-(1,2,4)-triazolo[4,3-a] [4,1]benzoxazepin

Eine Lösung von 5,85 g der gemäß Beispiel 4-(1) hergestellten Verbindung 8 in 60 ml Essigsäure wird mit 2 g Chloracetylchlorid versetzt und das Gemisch 1 2/3 Stunden gerührt, mit 1,5 g Natriumacetat versetzt, 30 Minuten gerührt, 2 1/2 Stunden unter Rückfluß erhitzt und eingeengt. Der Rückstand wird mit einer wässrigen Lösung von Natriumbicarbonat neutralisiert und mit Chloroform extrahiert. Der Chloroformextrakt wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird an einer Säule mit Silicagel und Methanol chromatographiert. Es werden 5,1 g der Verbindung 15 erhalten, die aus Äthanol umkristallisiert werden. Ausbeute: 73,8%.

Beispiele 8-(2) bis (5)

Gemäß dem in Beispiel 8-(1) beschriebenen Verfahren werden folgende Verbindungen hergestellt:

Beispiel 9-(1)

Herstellung von 1-(4-Methylpiperazino)-6-(2-chlorphenyl)-8-chlor-4H,6H-(1,2,4)-triazolo[4,3-a] [4,1]benzoxazepin

Ein Gemisch von 0,822 g der gemäß Beispiel 5-(1) hergestellten Verbindung 10 und 4 ml N-Methylpiperazin wird 13 Stunden bei 105 °C gemischt, mit Wasser vermischt, mit einer wässrigen Natriumbicarbonatlösung neutralisiert und mit Chloroform extrahiert. Der Chloroformextrakt wird mit

Wasser gewaschen, getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird an einer Säule mit Silicagel und Methanol chromatographiert. Es werden 0,52 g der Verbidnung 16 erhalten, die aus Äthylacetat umkristallisiert werden. Ausbeute: 86,7%.

Beispiele 9-(2) bis (4)

Gemäß dem im Beispiel 9-(1) beschriebenen Verfahren werden folgende Verbindungen hergestellt:

Beispiel 10

Herstellung von 1-Mercaptomethyl-6-(2-chlorphenyl)- 8-chlor-4H,6H-(1,2,4)-triazolo[4,3-a] [4,1]benzoxazepin a) Eine Lösung von 3,8 g der gemäß Beispiel 8-(1) hergestellten Verbindung 15 und 2,98 g Natriumthiosulfat-pentahydrat in einem Gemisch von 240 ml Äthanol und 39 ml Wasser wird 1 Stunde unter Rückfluß erhitzt und anschließend eingeengt. Der Rückstand wird mit 240 ml Wasser und 4,5 g des Natriumsalzes von Thiol-Form-Thiamin vermischt. Das Gemisch wird weitere 4 Stunden gerührt und über Nacht stehengelassen. Der Niederschlag wird abfiltriert. Es wird die Verbindung 17 erhalten.

b) Eine Lösung von 2,26 g der Verbindung 17 in einem Gemisch von 60 ml Chloroform, 60 ml Methanol und 20 ml Wasser wird mit 1,81 g L-Cystein versetzt und das Gemisch 4 Stunden gerührt. Anschließend wird der Niederschlag abfiltriert und das Filtrat unter vermindertem Druck eingeengt. Der erhaltene Rückstand wird mit Chloroform extrahiert und der Extrakt mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird mit Diäthyläther gewaschen. Es werden 1,7 g der Verbindung 18 erhalten, die aus Äthylacetat umkristallisiert wird. Ausbeuue: 90,4%.

Beispiel 11-(1)

Herstellung von 1-Methoxymethyl-6-(2-chlorphenyl)- 8-chlor-4H,6H-(1,2,4)-triazolo[4,3-a] [4,1]benzoxazepin

Eine Suspension von 0,76 g der gemäß Beispiel 8-(1) hergestellten Verbindung 15 in 20 ml Methanol wird mit 0,119 g Natriummethylat versetzt. Das Gemisch wird 4 Stunden gerührt, über Nacht stehengelassen und eingeengt. Der Rückstand wird mit Chloroform extrahiert und der Extrakt mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird mit Äthylacetat gewaschen. Es werden 0,5 g der Verbindung 19 erhalten. Ausbeute: 66,5%.

Beispiel 11-(2) bis (6)

Gemäß dem in Beispiel 11-(1) beschriebenen Verfahren werden die folgenden Verbindungen hergestellt:

Beispiel 12

Herstellung von 1-Acetoxymethyö-6-(2-chlorphenyl)- 8-chlor-4H,6H-(1,2,4)-triazolo[4,3-a] [4,1]benzoxazepin

Eine Suspension von 0,76 g der gemäß Beispiel 8-(1) hergestellten Verbindung 15 in 20 ml Acetonitril wird mit 0,314 g Silberacetat versetzt und das Gemisch 4 Stunden gerührt, über Nacht stehengelassen und eingeengt. Der Rückstand wird mit Chloroform extrahiert und der Extrakt mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird mit Äthylacetat gewaschen. Es werden 0,73 g der Verbindung 20 erhalten. Ausbeute: 81,1%.

Beispiel 13

Herstellung von 1-Hydroxymethyl-6-(2-chlorphenyl)- 8-chlor-4H,6H-(1,2,4)-triazolo[4,3-a] [4,1]benzoxazepin

Eine Lösung von 0,85 g der gemäß Beispiel 12 hergestellten Verbindung 20 in 100 ml Methanol wird mit 4 ml einer 10prozentigen wässrigen Natriumhydroxidlösung versetzt und das Gemisch 3 Stunden gerührt, mit 10prozentiger Salzsäure angesäuert und eingeengt. Der Rückstand wird mit Wasser und Chloroform gewaschen. Es werden 0,7 g der Verbindung 21 erhalten. Ausbeute: 92%.

Beispiel 14

Herstellung von 1-Methylthiomethyl-6-(2-chlorphenol)-8-chlor-4H,6H-(1,2,4)-triazolo[4,3-a] [4,1]benzoxazepin

Eine Lösung von 0,76 g der gemäß Beispiel 8-(1) hergestellten Verbindung 15 in 4 ml Dimethylformamid wird mit 1,12 g 15prozentigem Natriummethylsulfid unter Eiskühlen versetzt. Das Reaktionsgemisch wird langsam auf Raumtemperatur erwärmt, 4 Stunden gerührt und anschließend eingeengt. Der Rückstand wird mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird mit Diäthyläther gewaschen. Es werden 0,8 g der Verbindung 22 erhalten, die aus Äthanol umkristallisiert werden. Ausbeute: 98,3%.

Beispiel 15

Herstellung von 1-Benzyldithiomethyl-6-(2-chlorphenyl)-8-chlor-4H,6H-(1,2,4)-triazolo[4,3-a] [4,1]benzoxazepin

1,62 g N-Benzylthiophthalimid werden in 74 ml Benzol unter Erhitzen gelöst. Die erhaltene Lösung wird mit einer Lösung von 1,13 g der gemäß Beispiel 10 hergestellten Verbindung 18 in 10 ml Dichlormethan versetzt und das Gemisch 15 Stunden unter Rückfluß erhitzt und eingeengt. Der Rückstand wird mit Äthylacetat extrahiert und der Extrakt getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird an einer Säule mit Silicagel und Äthylacetat chromatographiert. Es werden 0,7 g der Verbindung 23 erhalten, die aus Äthylacetat umkristallisiert werden. Ausbeute: 47%.

Beispiel 16-(1)

Herstellung von 1-(N,N-Dimethylamino)-6-(2-chlorphenyl)-8-chlor-4H,6H-(1,2,4)-triazolo[4,3-a] [4,1]benzoxazepin

Eine Lösung von 0,7 g der gemäß Beispiel 8-(1) hergestellten Verbindung 15 in einem Gemisch von 15 ml Äthanol, 15 ml Chloroform und 1,5 ml 50prozentigem Dimethylamin werden 2 1/2 Stunden gerührt, über Nacht bei Raumtemperatur stehengelassen und eingeengt. Der Rückstand wird mit Chloroform extrahiert und der Extrakt mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird mit Diäthyläther gewaschen. Es werden 0,71 g der Verbindung 24 erhalten, die aus Äthylacetat umkristallisiert werden. Ausbeute: 97,8%.

Beispiele 16-(2) bis (7)

Gemäß dem in Beispiel 16-(1) beschriebenen Verfahren werden die folgenden Verbindungen hergestellt:

Beispiel 17-(1)

Herstellung von 1-[2-(N,N-Dimethylamino)-äthyl]-6-(2-chlorphenyl)- 8-chlor-4H,6H-(1,2,4)-triazolo[4,3-a] [4,1]benzoxazepin

Eine Suspension von 1,73 g der Verbindung 25 in 25 ml Dimethylformamid wird mit 0,615 g Bis-(N,N-dimethylamino)-methan und 0,462 ml Acetylchlorid unter Eiskühlen und Stickstoffgas versetzt. Das Gemisch wird 2 Stunden gerührt, mit Eis vermischt, mit einer wässrigen Natriumbicarbonatlösung neutralisiert und mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wird mit einer Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird an einer Säule mit Silicagel und Methanol chromatographiert. Es werden 1,55 g der Verbindung 26 erhalten. Ausbeute: 76,7%.

Beispiel 17-(2)

Herstellung von 1-[2-(N,N-Dimethylamino)-äthyl]-6-phenyl-8-chlor-4H,6H-(1,2,4)-triazolo[4,3-a] [4,1]benzoxazepin

1,56 g 1-Methyl-6-phenyl-8-chlor-4H,6H-(1,2,4)-triazolo[4,3-a] [4,1]benzoxazepin werden gemäß dem in Beispiel 17.(1) beschriebenen Verfahren zu 1,3 g der Titelverbindung umgesetzt. Ausbeute: 70,5%.

Beispiel 18-(1)

Herstellung von 1-(N,N-Dimethylaminopropyl)-6-(2-chlorphenyl)-8-chlor-4H,6H-(1,2,4)-triazolo[4,3-a] [4,1]benzoxazepin

a) Eine Lösung von 1,61 g der gemäß 4-(1) hergestellten Verbindung 8 in 20 ml Tetrahydrofuran wird mit einer Lösung von 0,7 g 4-Chlorbutyrylchlorid in 2,5 ml Tetrahydrofuran bei -5 bis -2 °C versetzt. Das Gemisch wird 40 Minuten bei 0 °C und anschließend 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt.

b) Das die Verbindung 27 enthaltende Reaktionsgemisch wird mit 1,8 g 50prozentigem wässrigem Dimethylamin und 0,83 g Kaliumjodid versetzt, 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, 3 Tage stehengelassen und anschließend eingeengt. Der Rückstand wird mit Chloroform extrahiert. Der Chloroformextrakt wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingeengt. Es wird die Verbindung 28 als öliges Produkt erhalten.

c) Die Verbindung 28 wird in 10 ml Essigsäure gelöst, 3 Stunden unter Rückfluß erhitzt und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird mit einer wässrigen Natriumbicarbonatlösung neutralisiert und mit Chloroform extrahiert. Der Chloroformextrakt wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird an einer Säule mit Silicagel und Methanol chromatographiert. Es werden 0,55 g der Verbindung 29 in kristalliner Form erhalten, die aus Äthylacetat umkristallisiert werden.

Beispiele 18-(2) bis (3)

Gemäß dem in Beispiel 18-(1) beschriebenen Verfahren werden die folgenden Verbindungen hergestellt:

Beispiel 19-(1)

Herstellung von 1-[2-(N,N-Dimethylamino)-äthyloxymethyl]-6-(2-chlorphenyl)-8-chlor-4H,6H-(1,2,4)-triazolo[4,3-a] [4,1]benzoxazepin

Eine Lösung von 0,29 g 2-(N,N-Dimethylamino)-äthanol in 5 ml Dimethylformamid wird mit einer 50prozentigen Suspension von 0,132 g Natriumhydrid in Mineralöl bei -5 °C versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 40 Minuten gerührt, mit 0,952 g der Verbindung 15 versetzt, vorsichtig auf Raumtemperatur erwärmt, weitere 4 Stunden gerührt und eingeengt. Der Rückstand wird mit Chloroform extrahiert und der Extrakt mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird an einer Säule mit Silicagel und Methanol chromatographiert. Es wird die Verbindung 30 als öliges Produkt erhalten.

Beispiele 19-(2) bis (8)

Gemäß dem in Beispiel 19-(1) beschriebenen Verfahren werden die folgenden Verbindungen hergestellt:

Beispiel 20

Herstellung von 2-Methyl-6-(2-chlorphenyl)-8-chlor-4H,6H-imidazo[1,2-a] [4,1]benzoxazepin

Eine Lösung von 1,1 g der gemäß Beispiel 3 hergestellten Verbindung 7 und 0,59 g Bromaceton in 30 ml Äthanol wird 3 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Anschließend wird das Äthanol unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand in 10 ml Essigsäure gelöst, 1 Stunde unter Rückfluß erhitzt und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird mit einer wässrigen Natriumbicarbonatlösung neutralisiert und mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird an einer Säule chromatographiert. Es werden 0,25 g der Verbindung 31 erhalten, die aus Diäthyläther umkristallisiert werden. Ausbeute: 20%.

Beispiel 21

Herstellung von 1-Oxo-6-(2-chlorphenyl)-8-chlor-1H,4H,6H-(1,2,4)-oxadiazolo[4,3-a] [4,1]benzoxazepin

a) Eine Suspension von 2,3 g der Verbindung 32, 0,765 g Natriumdicarbonat und 0,63 g Hydroxylamin-hydrochlorid in 35 ml Methanol wird 45 Minuten unter Rückfluß erhitzt und eingeengt. Der Rückstand wird mit Chloroform extrahiert. und die Chloroformschicht mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingeengt. Es wird die Verbindung 33 als öliges Produkt erhalten.

b) Die Verbindung 33 wird mit 20 ml chloroform, 0,708 g Triäthylamin und 0,76 g Chlorameisensäureähtylester vermischt. Das Gemisch wird 20 Minuten bei Raumtemperatur gerührt und anschließend 3 1/2 Stunden unter Rückfluß erhitzt und mit Wasser gewaschen. Die Chloroformschicht wird getrocknet und eingeengt. Es werden 2,15 g der Verbindung 34 in kristalliner Form erhalten, die aus Äthanol umkristallisiert werden.

Beispiel 22-(1)

Herstellung von 1-Oxo-2-methyl-6-(2-chlorphenyl)-8-chlor-1,2-dihydro-4H,6H-(1,2,4)-triazolo[4,3-a] [4,1]benzoxazepin a) Eine Lösung von 1,31 g der Verbindung 6 und 3 g Äthylcarbamat in 95 ml wasserfreiem Äthanol wird 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt und eingeengt. Der Rückstand wird mit Chloroform extrahiert und die organische Schicht mit Wasser gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird mit Diäthyläther gewaschen. Es werden 3,7 g der

Verbindung 35 erhalten, die aus Äthanol umkristallisiert werden. F.: 213 bis 215 °C (Zers.).

b) Eine Lösung von 1,5 g der Verbindung 35 in 10 ml Essigsäure wird 1 1/3 Stunden unter Rückfluß erhitzt und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird mit einer wässrigen Natriumbicarbonatlösung neutralisiert und mit Chloroform extrahiert. Der Chloroformextrakt wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird an einer Säule mit Silicagel und Äthylacetat chromatographiert. Es werden 0,5 g der Verbindung 36 erhalten, die aus Äthanol umkristallisiert werden. F.: 205 bis 207 °C.

c) Eine Lösung von 0,693 g der Verbindung 36 in 4,7 ml Dimethylformamid wird mit einer 50prozentigen Suspension von 0,101 g Natriumhydrid in Mineralöl versetzt und das Gemisch 30 Minuten gerührt. Anschließend wird das Reaktionsgemisch mit 0,34 g Methyljodid versetzt und 2 Stunden bei einer Temperatur unterhalb 10 °C gerührt, mit Wasser vermischt und mit Äthylacetat extrahiert. Die organische Schicht wird getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird mit Diäthyläther gewaschen. Es werden 0,63 g der Verbindung 37 in kristalliner Form erhalten, die aus Äthanol umkristallisiert werden. F.: 134 bis 138 °C.

Beispiele 22-(2) bis (4)

Gemäß den in Beispiel 22-(1) Stufe c) beschriebenen Verfahren werden die folgenden Verbindungen hergestellt:

In der folgenden Tabelle sind die physikalischen Konstanten der gemäß den vorstehend beschriebenen Beispielen erhaltenen Verbindungen zusammengefaßt.

Tabelle II

Claims

1. 4,1-Benzoxazepine der allgemeinen Formel I

(I)

in der R ein Wasserstoffatom oder einen C[tief]1-5-Alkylrest,

X ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder eine Nitrogruppe,

Y eine Phenyl-, 2-Halogenphenyl-, 4-Halogenphenyl-, 2-Trifluormethylphenyl- oder Pyridylgruppe und die Gruppe A-B einen Rest der nachstehenden allgemeinen Formeln bedeutet

oder in denen Q ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine Hydrazonogruppe bedeutet, wobei Q weder ein Sauerstoff- noch ein Schwefelatom darstellt, sofern Y eine Phenyl- oder 2-Halogenphenylgruppe und R ein Wasserstoffatom bedeuten,

R[hoch]1 ein Wasserstoff- oder Halogenatom, einen C[tief]1-5-Alkyl- oder C[tief]1-5-Alkylthiorest, einen 5- oder 6-gliedrigen heterocyclischen Rest oder einen durch ein Halogenatom, eine Hydroxy- oder Mercaptogruppe, einen C[tief]1-5-Alkoxy-, C[tief]1-5-Alkanoyloxy-, C[tief]1-5-Alkylthio-, C[tief]7-9-Aralkyldithio-, C[tief]2-10-Dialkylamino-, C[tief]3-15-Dialkylaminoalkoxy- oder C[tief]3-15-Dialkylaminoalkylthiorest oder einen 5- oder 6-gliedrigen heterocyclischen Rest substituierten C[tief]1-5-Alkylrest,

R[hoch]2 einen C[tief]1-5-Alkylrest und

R[hoch]3 einen C[tief]1-5-Alkyl- oder C[tief]3-10-Dialkylaminoalkylrest bedeuten, wobei Y weder einen Phenyl- noch eine Halogenphenylgruppe darstellt, sofern R[hoch]1 einen C[tief]1-5-Alkylrest und R ein Wasserstoffatom bedeuten,

sowie ihre Salze.

2. Verbindungen nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel I, in der X ein Wasserstoff- oder Halogenatom bedeutet.

3. Verbindungen nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel I, in der die Gruppe -A-B- den Rest bedeutet, wobei Q die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat.

4. Verbindungen nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel I, in der die Gruppe -A-B- die Gruppe bedeutet.

5. Verbindungen nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel I, in der die Gruppe -A-B- den Rest bedeutet, wobei R[hoch]1 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat.

6. Verbindungen nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel I, in der die Gruppe -A-B- den Rest bedeutet, wobei R[hoch]2 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat.

7. Verbindungen nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel I, in der die Gruppe -A-B- den Rest bedeutet.

8. Verbindungen nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel I, in der die Gruppe -A-B- den Rest bedeutet, in der R[hoch]3 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat.

9. 6-(2-Chlorphenyl)-8-chlor-4H,6H-(1,2,4)-triazolo[4,3-a] [4,1]benzoxazepin.

10. 1-Methyl-6-(2-trifluormethylphenyl)- 4H,6H-(1,2,4)-triazolo[4,3-a] [4,1]benzoxazepin.

11.1,4-Dimethyl-6-(2-chlorphenyl)- 4H,6H-(1,2,4)-triazolo[4,3-a] [4,1]benzoxazepin.

12. 1-Morpholino-6-phenyl-8-chlor-4H,6H-(1,2,4)-triazolo[4,3-a] [4,1]benzoxazepin.

13.1-Acetoxymethyl-6-(2-chlorphenyl)-8-chlor-4H,6H-(1,2,4)-triazolo[4,3-a] [4,1]benzoxazepin.

14. 1-Methoxymethyl-6-(2-chlorphenyl)-8-chlor-4H,6H-(1,2,4)-triazolo[4,3-a] [4,1]benzoxazepin.

15.1-Hydroxymethyl-6-(2-chlorphenyl)-8-chlor-4H,6H-(1,2,4)-triazolo[4,3-a] [4,1]benzoxazepin.

16. 1-[N,N-Dimethylamino]-methyl-6-(2-chlorphenyl)-8-chlor-4H,6H-(1,2,4)-triazolo[4,3-a] [4,1]benzoxazepin.

17.1-(1-Pyrrolidinyl)-methyl-6-(2-chlorphenyl)-8-chlor-4H,6H-(1,2,4)-triazolo[4,3-a] [4,1]benzoxazepin.

18. 1-Oxo-2-methyl-6-(2-chlorphenyl)-8-chlor-1,2-dihydro-4H,6H-(1,2,4)-triazolo[4,3-a] [4,1]benzoxazepin.

19. Arzneimittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an mindestens einer Verbindung nach Anspruch 1.