AT394561B - Thieno-triazolo-diazepinderivate, verfahren zu deren herstellung und sie enthaltende therapeutische zusammensetzungen - Google Patents
Thieno-triazolo-diazepinderivate, verfahren zu deren herstellung und sie enthaltende therapeutische zusammensetzungen Download PDFInfo
- Publication number
- AT394561B AT394561B AT0056790A AT56790A AT394561B AT 394561 B AT394561 B AT 394561B AT 0056790 A AT0056790 A AT 0056790A AT 56790 A AT56790 A AT 56790A AT 394561 B AT394561 B AT 394561B
- Authority
- AT
- Austria
- Prior art keywords
- group
- thieno
- triazolo
- diazepine
- phenyl
- Prior art date
Links
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims description 15
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 7
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 title claims description 3
- -1 diazepine compound Chemical class 0.000 claims description 45
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 32
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 8
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 3
- 239000011593 sulfur Chemical group 0.000 claims description 3
- 229910052717 sulfur Chemical group 0.000 claims description 3
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 claims description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 claims description 2
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 2
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 2
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 claims description 2
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims 1
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 33
- 125000004182 2-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Cl)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 32
- ONOBXDPYDHTSBQ-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,7-tetrahydro-1h-diazepine Chemical compound C1CC=CCNN1 ONOBXDPYDHTSBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- HNDGEYCCZGRMTN-UHFFFAOYSA-N thieno[3,2-f:4,5-f]bis[1]benzothiophene Chemical compound S1C2=CC=3SC=CC=3C=C2C2=C1C=C(SC=C1)C1=C2 HNDGEYCCZGRMTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 11
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 206010006482 Bronchospasm Diseases 0.000 description 8
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- FGNAJWFZOBYZLR-UHFFFAOYSA-N 3h-[1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepine Chemical compound N1=CC=CN2CN=NC2=C1 FGNAJWFZOBYZLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 7
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 7
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000007885 bronchoconstriction Effects 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 6
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 6
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 6
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 6
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 5
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 4
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940049706 benzodiazepine Drugs 0.000 description 3
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- POXWDTQUDZUOGP-UHFFFAOYSA-N 1h-1,4-diazepine Chemical compound N1C=CC=NC=C1 POXWDTQUDZUOGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHBFEIBMZHEWSX-UHFFFAOYSA-N 2-isothiocyanatopropane Chemical compound CC(C)N=C=S VHBFEIBMZHEWSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000009079 Bronchial Spasm Diseases 0.000 description 2
- 208000014181 Bronchial disease Diseases 0.000 description 2
- 101150041968 CDC13 gene Proteins 0.000 description 2
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 2
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000004300 GABA-A Receptors Human genes 0.000 description 2
- 108090000839 GABA-A Receptors Proteins 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000283977 Oryctolagus Species 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 2
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 2
- MLIREBYILWEBDM-UHFFFAOYSA-N cyanoacetic acid Chemical compound OC(=O)CC#N MLIREBYILWEBDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- 150000004908 diazepines Chemical class 0.000 description 2
- SQOJOAFXDQDRGF-MMQTXUMRSA-N ginkgolide-b Chemical compound O[C@H]([C@]12[C@H](C(C)(C)C)C[C@H]3OC4=O)C(=O)O[C@H]2O[C@]24[C@@]13[C@@H](O)[C@@H]1OC(=O)[C@@H](C)[C@]21O SQOJOAFXDQDRGF-MMQTXUMRSA-N 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- GVEAYVLWDAFXET-XGHATYIMSA-N pancuronium Chemical compound C[N+]1([C@@H]2[C@@H](OC(C)=O)C[C@@H]3CC[C@H]4[C@@H]5C[C@@H]([C@@H]([C@]5(CC[C@@H]4[C@@]3(C)C2)C)OC(=O)C)[N+]2(C)CCCCC2)CCCCC1 GVEAYVLWDAFXET-XGHATYIMSA-N 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 2
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 2
- 230000029058 respiratory gaseous exchange Effects 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 208000010110 spontaneous platelet aggregation Diseases 0.000 description 2
- NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N (2s)-2,6-diaminohexanoic acid;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N 0.000 description 1
- DBGSRZSKGVSXRK-UHFFFAOYSA-N 1-[2-[5-[2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrimidin-5-yl]-1,3,4-oxadiazol-2-yl]acetyl]-3,6-dihydro-2H-pyridine-4-carboxylic acid Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)C1=NN=C(O1)CC(=O)N1CCC(=CC1)C(=O)O DBGSRZSKGVSXRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SVUOLADPCWQTTE-UHFFFAOYSA-N 1h-1,2-benzodiazepine Chemical compound N1N=CC=CC2=CC=CC=C12 SVUOLADPCWQTTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HVAUUPRFYPCOCA-AREMUKBSSA-N 2-O-acetyl-1-O-hexadecyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCOC[C@@H](OC(C)=O)COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C HVAUUPRFYPCOCA-AREMUKBSSA-N 0.000 description 1
- LSTRKXWIZZZYAS-UHFFFAOYSA-N 2-bromoacetyl bromide Chemical compound BrCC(Br)=O LSTRKXWIZZZYAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 description 1
- JEBZDAQJZPSGCG-UHFFFAOYSA-N 9-(2-chlorophenyl)-14-(furan-2-ylsulfonyl)-3-methyl-17-thia-2,4,5,8,14-pentazatetracyclo[8.7.0.02,6.011,16]heptadeca-1(10),3,5,8,11(16)-pentaene-7-carbothioamide Chemical compound ClC1=C(C=CC=C1)C1=NC(C=2N(C3=C1C1=C(S3)CN(CC1)S(=O)(=O)C=1OC=CC1)C(=NN2)C)C(N)=S JEBZDAQJZPSGCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 1
- YLKOMOAPSXJYEX-UHFFFAOYSA-N ClC1=C(C=CC=C1)C1=NC(C=2N(C3=C1C1=C(S3)CN(CC1)S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1)C(=NN2)C)C(N)=S Chemical compound ClC1=C(C=CC=C1)C1=NC(C=2N(C3=C1C1=C(S3)CN(CC1)S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1)C(=NN2)C)C(N)=S YLKOMOAPSXJYEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N Ethyl urethane Chemical compound CCOC(N)=O JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010003541 Platelet Activating Factor Proteins 0.000 description 1
- ZUSWDTWYONAOPH-UHFFFAOYSA-N [2-(trifluoromethyl)phenyl]hydrazine;hydrochloride Chemical group [Cl-].[NH3+]NC1=CC=CC=C1C(F)(F)F ZUSWDTWYONAOPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OZWPGLLFPJRYQW-UHFFFAOYSA-N ac1mipu3 Chemical compound C1N(C(=S)NCCCCCCCCCCCCCCCC)CCC2=C1SC(N1C(C)=NN=C1CN=1)=C2C=1C1=CC=CC=C1Cl OZWPGLLFPJRYQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VWSRVXSMCIFSQU-UHFFFAOYSA-N ac1mipum Chemical compound C1C=2SC=3N4C(C)=NN=C4CN=C(C=4C(=CC=CC=4)Cl)C=3C=2CCN1C(=S)NC1CCCCC1 VWSRVXSMCIFSQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003266 anti-allergic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001088 anti-asthma Effects 0.000 description 1
- 239000000924 antiasthmatic agent Substances 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 239000000428 dust Substances 0.000 description 1
- 229920001971 elastomer Polymers 0.000 description 1
- LUBGFMZTGFXIIN-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-oxopiperidine-1-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)N1CCC(=O)CC1 LUBGFMZTGFXIIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 238000011597 hartley guinea pig Methods 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine monohydrate Substances O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 210000004731 jugular vein Anatomy 0.000 description 1
- 201000002364 leukopenia Diseases 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 125000000913 palmityl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229960005457 pancuronium Drugs 0.000 description 1
- 125000003170 phenylsulfonyl group Chemical group C1(=CC=CC=C1)S(=O)(=O)* 0.000 description 1
- CYQAYERJWZKYML-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentasulfide Chemical compound S1P(S2)(=S)SP3(=S)SP1(=S)SP2(=S)S3 CYQAYERJWZKYML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000614 poison Toxicity 0.000 description 1
- 230000007096 poisonous effect Effects 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 239000003223 protective agent Substances 0.000 description 1
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 206010043554 thrombocytopenia Diseases 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D495/22—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains four or more hetero rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/08—Bronchodilators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
AT 394 561 B
Die vorliegende Erfindung betrifft neue Thienotriazolodiazepinderivate, die als anti-asthmatische und antiallergische Stoffe und als gastro-intestin-Schutzmittel von Bedeutung sind.
Die Erfindung betrifft im speziellen Thienotriazolodiazepinderivate der Formel I:
worin Y für Sauerstoff oder Schwefel steht und R für: - eine niedrige unverzweigte Alkenylgruppe bis C5, - eine verzweigte oder unverzweigte Alkylgruppe bis C20 oder zyklische Gruppe bis Cg, - eine aryl- oder heteroarylsubstituierte verzweigte oder unverzweigte Alkylgruppe bis C5, - eine Phenylgruppe, die durch eine oder mehrere Alkylgruppen, oder niedrige Alkoxygruppen bis C5, eine Phenoxygruppe, eine niedrige Alkylsulfonylgruppe bis Cg, oder Fluor- oder Chloratome oder Trifluoromethylgruppen substituiert ist oder - einen kondensierten bizyklischen Rest mit einem Heteroatom und - eine Sulfonylgruppe, die durch Phenyl- oder durch Heteroaryl - oder kondensierte bizyklische Gruppe substituiert ist und therapeutisch akzeptable Salze dieser Verbindungen.
Die Erfindung betrifft auch ein Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen, das darin besteht, einen Überschuß der Thienotriazolodiazepinverbindung der Formel II:
unter Stickstoffzirkulation mit dem passenden R-N=C=Y Derivat reagieren, wobei R und Y die oben definierte Bedeutung haben, in einem aprotischeu Lösungsmittel bei einerTemperatur, die zwischen Raumtemperatur und etwa 70 °C liegt, umzusetzen. Die Reaktion startet im allgemeinen bei Raumtemperatur, doch können 1/2 bis 3 h bei 60-70°C notwendig sein, um sie komplett ablaufen zu lassen.
Als Stand der Technik auf dem Gebiete der Erfindung kann das US-Patent 4 621083 (oder E. P. 176 927) genannt weiden, in dem Thienotriazoldiazepine mit PAF-antigonistischer Wirkung geoffenbart sind.
Die Erfindung betrifft schließlich 'herapeutische Zusammensetzungen, die diese Verbindungen enthalten.
Die neuen Verbindungen zeigen PAF-antagonistische Wirksamkeiten, die zehn- bis tausendmal größer sind als die der Diazepine, die im obigen Pate.it geoffenbart sind und weisen auch eine größere Wirksamkeit auf.
Das Ausgangsmaterial kann durch die folgende Reaktionssequenz (Herstellungsbeispiele I bis X) hergestellt weiden. -2-
AT 394 561 B I - f2-chlorolBenzovlmethvlcvanid ex ci
C—CH,—CH
I o
In einen passenden Reaktor, der unter Stickstoffzirkulation bei -70 °C steht, wurden 71 wasserfreien THFs und 115,9 g (1,36 Mol) zuvor getrockneter Cyanessigsäure eingebracht. Dann wurden tropfenweise 1715 ml (2,74 Mol) einer 1,6 M Lösung Butyllithium in Hexan zugefügt, während die Temperatur von -70 °C auf 0 °C ansteigen gelassen wurde. Die Reaktionsmischung wurde dann für 1 h gerührt Dann wurde die Reaktionsmischung wieder auf -70 °C gekühlt und eine Lösung von 120 g (0,685 Mol) des chloro-2-Benzoylchlorids in 11 wasserfreiem THF wurde tropfenweise zugefügt. Nach Umrühren für eine Stunde immer bei -70 °C wurde die Temperatur von -70 °C für eine Stunde auf 0 °C ansteigen gelassen. Dann wurden tropfenweise 3 1 einer IN HCl Lösung zugegeben und nach Umrühren für einige Minuten wurde die Reaktionsmischung mit Chloroform extrahiert. Die organische Phase wurde mit einer 10 %-igen wässerigen Natriumbicarbonatlösung gewaschen und dann mit einer gesättigten Natriumchloridlösung, getrocknet gefiltert und das Lösungsmittel abgedampft und ergab 135 g Rückstand. Die Kristallisation wurde durch Zugäbe von Diisopropyläther bewirkt und das Produkt wurde äbgefiltert, mit Hexan gewaschen und ergab 97,2 g (Ausbeute 79 %) der obigen Verbindung. II - 2-Amino-3-f2-chlorobenzovlV6-fäthoxvcarbonvB-4.5.6.7-tetrahvdro-nvridinf3.4-b1thioDhen
o
In einen 21 Erlenmeier-Kolben, der mit einem Kühler ausgestattet war, wurden 85,5 g (0,501 Mol)N-carbethoxy-4-piperidon, 90 g (0,501 Mol) von (I), 19,3 g (0,600 Mol) Schwefelblüte und 44,4 g (0,501 Mol) Morpholin in 550 ml Methanol zugegeben. Die Mischung wurde für eine Stunde am Rückfluß gehalten. Nach Abdampfen von 250 ml des Lösungsmittels fällt die gewünschte Verbindung aus, wurde abgefiltert mit Äthanol, dann mit Diäthyläther gewaschen und auf 155,4 g (85 %) der obigen Verbindung getrocknet III-2-('Bromacetamido)-3-(2-chlorobenzovlV6-('äthoxvcarbonvll4.5.6.7-tetrahvdro-pvridor3.4-b1-thiophen
I o -3- 0
AT 394 561 B
In einen 5 1 Reaktor, der mit passenden Vorrichtungen und einem Trenntrichter ausgerüstet war, wurden 2,51 Chloroform und 146 g (0,400 Mol) von (Π) eingebracht. Dann wurden 87,7 g (0,43 Mol) von Bromoacetylbromid, die im Trenntrichter enthalten waren, tropfenweise zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde bei Raumtemperatur für eine Stunde gerührt, dann mit 300 ml Eiswasser gewaschen und die organische Phase wurde mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und gefiltert. Das Chloroform wurde abgedampft und der Rückstand mit Äthanol behandelt. Der erhaltene Niederschlag wurde abgefiltert, mit Äthanol, dann mit Diäthyläther gewaschen und auf 184,5 g (Ausbeute 95 %) der obigen Verbindung getrocknet. IV-2-(Aminoacetamido)-3(2-chlorobenzovl)-6-(äthoxvcarbonvl)-4.5.6.7-tetrahvdro-nvrido-r3.4-bl-thionhen 9- .c=o C,HsO—C—N I ' 0 s*
NH—C—CHjNHj I Ο
In einen 5 1 Reaktor, der mit einem Gasinjektor ausgerüstet war, wurden 174,8 g (0,36 Mol) von (III) und 3 1THF eingebracht. Die Suspension wurde auf 0 °C gekühlt und dann wurde zuvor über Kaliumhydroxid getrocknetes gasförmiges Ammoniak eingebracht. Die Einbringung wurde in 8 h durchgeführt (60 g Ammoniak wurden absorbiert). Die Mischung wurde über Nacht bei 0 °C gerührt, dann wurden 21 THF unter reduziertem Druck abgedampft und 750 ml Äthylacetat wurden zugefügt. Nach dem Dekantieren wurde die organische Phase einmal mit 300 ml einer 10 %-igen Natriumchloridlösung und dreimal mit 300 ml Wasser gewaschen und dann mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Nach dem Filtrieren wurde das Lösungsmittel mit einem Rotavapor teilweise abgedampft. Der Niederschlag wurde über Nacht in einem Kühlschrank stehen gelassen. Nach dem Filtrieren wurde der Niederschlag mit Diäthyläther gewaschen und getrocknet und ergab 119 g der obigen Verbindung. Die verbliebene organische Phase wurde konzentriert und mit einer Mischung von 1,5 1 Diäthyl-äther/THF (3/1 im Volumen) behandelt und ergab 14,6 g der obigen Verbindung (gesamte Ausbeute 88 %). V - 5-(2-Chlorophenvl) -8-ethoxvcarbonvlV 6.7.8.9-tetrahvdro-3H-pyridor 4'.3': 4.51thienor3.2-fl-1.4-diazepin-2 on
In einen 21 Reaktor, der mit Rühr-, Kühl- und Heiz Vorrichtungen versehen war, wurden unter Sücksloffzirkulation 126,6 g (0,3 Mol) (TV) und 800 ml Pyridin gegeben. Die Reaktionsmischung wurde für 18 h am Rückfluß gehalten. Nachdem überprüft worden war, daß alles Ausgangsmaterial reagiert hatte, wurde das Pyridin teilweise in einem Rotavapor unter reduziertem Druck abgedampft.
Das erhaltene (dunkelbraune) Öl wurde in 1 1 Äthanol gelöst. Nach Kühlen auf einem Eisbad wurde ein Niederschlag erhalten, der abgefiltert, mit Äthanol und Diisopropy loxid gewaschen wurde und 101,3 g (83,6 %) der obigen Verbindung ergab. -4-
AT 394 561B VI - 5-(2-ChlorophenvlV8-(ethoxvcarbonvlV6.7-8.9-tetrahvdro-3H-nvrido Γ4'.3': 4.51-thienor3.2-fl-1.4-diazeoin-2-thion.
In einen 3 1 Reaktor, der mit passenden Vorrichtungen ausgerüstet war, wurden 93 g (0,230 Mol) von (V) und 1,75 1 Pyridin gegeben. Nach Auflösung wurden 56,3 g (0,25 Mol) Phosphorpentasulfid zugefügt und die Reaktionsmischung wurde für 3 h bei 80°-85 °C gerührt Dann wurde das Pyridin abgedampft und der erhaltene Rückstand mit eisigem Wasser behandelt Die Mischung wurde mit Methylenchlorid extrahiert, mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet abgefiltert, verdampft und mit Diäthyläther behandelt Das erhaltene Produkt wurde abgefiltert und mit 700 ml Acetonitril behandelt Die Suspension wurde auf 60 °C für 30 min erwärmt und dann abkühlen gelassen. Nach Filtration und Waschen mit Acetonitril und anschließend mit Diäthyläther wurde der Rückstand getrocknet und man erhielt 80,2 g (83 %) der obigen Verbindung. VII - 5-('2-Chlorophenvl>)-8-('ethoxvcarbonvlV2-hvdrazino-6.7.8.9-tetrahvdro-3H-Dvridor4'.3':4.51thieno-r3,2-fll,4-diazepin
In einen 2 1 Reaktor mit den notwendigen Vorrichtungen und einem Trenntrichter wurden 73,5 g (0,175 Mol) von (VI) und 1 1 Methanol geleert. Dann wurden 26,4 ml (0,525 Mol) von Hydrazinhydrat aus dem Trenntrichter bei Raumtemperatur zugegeben und die Mischung wurde immer bei Raumtemperatur 2 h gerührt. Dann wurde 1/7 des Methanols bei 30 °C abgedampft und der Rückstand wurde über Nacht in einem Kühlschrank auskristallisieren gelassen. Nach Filtrieren, Waschen mit Diäthyläther und Trocknen wurden 65,1 g der obigen Verbindung (Ausbeute 89 %) erhalten. VIII - 5-(,2-ChlorophenvD-8-fethoxvcarbonvlV2-acetamido-amino-6.7.8.9-tetrahvdro-3H-Pvridor4'.3':4.51-thienof3.2-fl-1.4-diazepin
-5-
AT 394 561 B ln einen 2 1 Reaktor mit Kühlvorrichtung wurden unter Stickstoffzirkulation 58,5 g (0,140 Mol) von (VII) und 1 1 Tetrahydrofuran geleert. Dann wurden 11 g (0,140 Mol) Acetylchlorid und 150 ml Tetrahydrofuran zugefügt. Die Zugabe wurde während 30 min bei 0 °C zugeführt. Die Lösung wurde nach Rühren für 45 min rot. Das Tetrahydrofuran wurde abgedampft und der erhaltene Rückstand mit Eiswasser behandelt. Dann wurden 17,5 g Natriumbicarbonat zugefügt und die Mischung wurde mit 11 Methylenchlorid extrahiert. Die organische Phase wurde einmal mit Wasser gewaschen und mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Filtrieren wurde das Lösungsmittel abgedampft und der erhaltene Rückstand mit Diäthyläther behandelt, Filtriert und getrocknet und ergab 54,1 g (84 %) der obigen Verbindung. IX - 6-f2-Chlorophenvl')-9-(ethoxvcarbonviy7.8.9.10-tetrahvdro-l-methvl-4H-Dvridof4'.3':4.51-thieno-r3-2-fll.2.4-triazoir4.3-al-1.4-diazepin
In einen 2 1 Reaktor mit den passenden Vorrichtungen und unter Stickstoffzirkulation wurden 750 ml Essigsäure und 46,9 g (0,102 Mol) (VIII) geleert. Die (rote) Lösung wurde langsam über 1 h auf Rückflußtemperaturen erwärmt und der Rückfluß wurde für 15 min aufrecht erhalten.
Die (gelbe) Lösung wurde dann in einem Rotavapor bei Badtemperaturen nicht über 35 °C konzentriert und die Essigsäure wurde mit 700 ml Toluol abextrahiert. Der Rückstand wurde mit Diäthyläther behandelt, filtriert mit Diäthyläther gewaschen und auf 42,8 g (95 %) der obigen Verbindung getrocknet. X - 6-(2-ChloronhenvD-7-8-9.10-tetrahvdro-l-nnethvl-4H-nvridoi4'.3':4.51thienor3.2-fll.2.4-triazoir4.3-aH.4-diazenin
In einen 1 1 Reaktor mit den passenden Vorrichtungen wurden 500 ml einer Mischung von Bromwasserstoff-säure/Essigsäure (30 % Bromwasserstoffsäure im Volumen) geleert. Dann wurden 35,8 g (0,081 Mol) (IX) schrittweise bei 5 °C zugegeben und die Mischung wurde bei Raumtemperatur für 5 Tage gerührt (CCM-Analyse zeigte Spuren des Ausgangsmaterials). Dann wurden 250 ml Essigsäure abgedampft und die Verbindung niedergeschlagen. 250 ml Diäthyläther wurden zugegeben, die Mischung wurde für 30 min gerührt. Der Niederschlag wurde abgefiltert, mit Diäthyläther gewaschen und in eine 11 Flasche geleert, der 500 ml Eiswasser zugegeben wurden. Der pH-Wert wurde durch Zugabe einer 40 %-igen wässerigen Natriumhydroxidlösung auf 9,5 adjustiert. Die Temperatur der Reaktionsmasse wurde unter 20 °C gehalten. Nach Extrahieren mit Dichloromethan wurde die organische Phase mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, gefiltert und das Dichloromethan wurde teilweise abgedampft. Dann wurden unter Rühren 120 ml Äthylacetat zugegeben. Nach erfolgtem Niederschlag wurden 160 ml Diäthyläther zugefügt und die Mischung wurde über Nacht in einem Kühlschrank auskristallisieren gelassen. -6-
AT 394 561 B
Nach Filtration und Waschen mit Diäthyläther wurden 28,1 g der obigen Verbindung (Ausbeute 93,6 %) erhalten.
Die Erfindung wird an Hand der Beschreibung der folgenden Beispiele näher erläutert. Die Kenndaten sind nach Beispiel 36 angegeben.
Beisniel 1 6-(2-chlorophenyl)-9-Isopropylthiocarbamoyl-7,8,9,10-tetrahydro-1 -methy l-4H-pyrido [4',3 ’:4,5] thieno- [3,2-f]l,2,4-triazolo[4,3-a]-l,4-diazepin Y = S R = Isopropyl-
In einen 1 1 Reaktor werden unter Stickstoffziikulation 650 ml reines Benzol, 26,85 g (172 mMol) 6-(2-Chlorophenyl)-7,8,9,10-tetrahydro-l-methyl 4H-pyrido[4',3,:4,5]thieno[3-2-f]l,2,4-triazolo[4,3-a]-l,4-diazepin eingebracht, dann wird eine Lösung von 7,6 g (75 mM) Isopropylisothiocyanat, gelöst in 25 ml reinem Benzol tropfenweise zugefügt Die Zugabe erfolgt in etwa 15 min und die Temperatur steigt von 15 auf 25 °C. Nach dem Umrühren der Reaktionsmischung für 3 h bei Raumperatatur wird sie auf60-70°C erwärmt und für 15 min am Reflux gehalten. Nach dem Abkühlen, Filtrieren, Waschen mit Benzol und zweimal mit Diäthyläther wird die Verbindung getrocknet, dann in 250 ml Aceton gelöst und für etwa 15 min am Rückfluß gehalten. Nach dem Abkühlen wird filtriert, zweimal mit Aceton und zweimal mit Diäthyläther gewaschen, die Verbindung wird abgetrennt, über Nacht bei 60 °C unter reduziertem Druck getrocknet. Man erhält 34 g der obigen Verbindung (Ausbeute 91 %). Schmelzpunkt 205-206 °C (Tottoli); weißes Pulver.
Die folgenden Verbindungen wurden wie in Beispiel 1 beschrieben erhalten, wobei jeweils vom passenden Carbamoylderivat ausgegangen worden ist.
Beispiel 2: 6-(2-chlorophenyl)-9-Isopropylcarbamoyl-7,8,9,10-tetrahydro-l-methyl-4H-pyrido[4',3':4,5]thieno[3,2-f|l,2,4-triazolo[4,3-a]-l ,4-diazepin Y = O R = Isopropyl-
Beispiel 3: 6-(2-chlorophenyl)-9-Tertbutylcarbamoyl-7,8,9,10-tetrahydro-l-methyl-4H-pyrido[4,,3,:4,5]thieno[3,2-f]l,2,4-triazolo[4,3-a]-l ,4-diazepin Y = O R = tert. Butyl-
Beisniel 4: 6-(2-chlorophenyl)-9-Tertbutylthiocarbamoyl-7,8,9,10-tetrahydro-l-methyl-4H-pyrido[4',3,:4,5]thieno[3,2-i]-1,2,4-triazolo[4,3-a] -1,4-diazepin Y = S R = tert. Butyl-
Beispiel 5: 6-(2-chlorophenyl)-9-Hexadecylthiocarbamoyl-7,8,9,10-tetrahydro-l-methyl-4H-pyrido[4',3':4,5]thieno[3,2-f] 1,2,4-triazolo[4,3-a]-1,4-diazepin Y = S R = Hexadecyl-
Beispiel 6: 6-(2-chlorophenyl)-9-(4-methoxy)Phenylcarbamoyl-7,8,9,10-tetrahydro-l-methyl-4H-pyrido[4',3':4,5]thieno-[3,2-f] l,2,4-triazolo[4,3-a]-1,4-diazepin Y = O R = (4-methoxy)Phenyl-
Beisniel 7: 6-(2-chlorophenyl)-9-(4-methoxy)Phenylthiocarbamoyl-7,8,9,10-tetrahydro-l-methyl-4H-pyrido[4',3':4,5]-thieno[3,2-f|l,2,4-triazolo[4,3-a]-l,4-diazepin Y = S R = (4-methoxy)Phenyl- -7-
AT 394 561 B
Beispiel 8: 6-(2-chlorophenyl)-9-(3,4,5-trimethoxy)Phenylcarbamoyl-7,8.9,10-tetrahydro-l-methyl-4H-pyrido[4',3':4,5]-thieno[3,2-f3 l,2,4-triazolo[4,3-a]-l ,4-diazepin Y = O R = (3,4,5-trimethoxy)Phenyl-
Beispiel 9: 6-(2-chlorophenyl)-9-(3,4,5-trimethoxy)Phenylthiocarbamoyl-7,8,9,10-tetrahydro-l-methyl-4H- pyrido[4',3':4,5]thieno[3,2-f]l,2,4-triazc>lo[4,3-a]-l,4-diazepin Y = S R = (3,4,5-trimethoxy)Phenyl-
Beisoiel 10: 6-(2-chlorophenyl)-9-(4-tertbutyl)Phenylcarbamoyl-7,8,9,10-tetrahydro-l-methyl-4H-pyrido|4l,3':4,5]-thieno[3,2-f] 1,2,4-triazolo[4,3-a]-1,4-diazepin Y = O R = (4-terL butyl)Phenyl-
Beispiel 11: 6-(2-chlorophenyl)-9-(4-tertbutyl)Phenylthiocarbamoyl-7,8,9,10-tetrahydro-l-methyl-4H-pyrido[4',3':4,5]-thieno[3,2-f] 1,2,4-triazolo[4,3-a]-1,4-diazepin Y = S R = (4-tert. butyl)Phenyl-
Beispiel 12: 6-(2-chlorophenyl)-9-(2-trifluoromethyl)Phenylthiocarbamoyl-7,8,9,10-tetrahydro-l-methyl-4H-pyrido[4\3':4,5]thieno[3,2-f]l,2,4-triazolo[4,3-a]l,4-diazepin Y = S R = (2-trifluoromethyl)Phenyl-
Beisniel 13: 6-(2-chlorophenyl)-9-(3-trifluoromethyl)Phenylthiocarbamoyl-7,8,9,10-tetrahydro-l-methyl-4H-pyrido[4’ ,3’ :4,5] thieno[3,2-f] 1,2,4-triazolo[4,3-a] -1,4-diazepin Y = S R = (3-trifluormethyl)Phenyl-
Beisniel 14: 6-(2-chlorophenyl)-9-(4-trifluoromethyl)Phenylcarbamoyl-7,8,9,10-tetrahydro-l-methyl-4H-pyrido[4’,3,:4,5]-thieno[3 ^-f] 1,2,4-triazolo[4,3-a]-1,4-diazepin Y = O R = (4-trifluoromethyl)Phenyl-
Beispiel 15: 6-(2-chlorophenyl)-9-(4-trifluormethyl)Phenylthiocarbamoyl-7,8,9,10-tetrahydro-l-niethyl-4H-pyrido[4’,3,:4,5]-thieno[3,2-f] 1,2,4-triazolo[4,3-a]-l ,4-diazepin Y = S R = (4-trifluoromethyl)Phenyl-
Beisniel 16: 6-(2-chlorophenyl)-9-(4-fluoro)Phenylthiocarbamoyl-7,8,9,10-tetrahydro-l-methyl-4H-pyrido[4,,3,:4,5]-thieno[3 2-f] 1,2,4-triazolo[4,3-a] 1,4-diazepin Y = S R = (4-fluoro)Phenyl-
Beispiel 17: 6-(2-chlorophenyl)-9-(2,3-dichloro)Phenylcarbamoyl-7,8,9,10-tetrahydro-l-methyl-4H-pyrido[4',3,:4,5]-thieno[3,2-f] l,2,4-triazolo[4,3-a] 1,4-diazepin Y = O R = (2,3-dichloro)Phenyl-
Beispiel 18: 6-(2-chlorophenyl)-9-(4-phenoxy)Phenylcarbamoyl-7,8,9,10-tetrahydro-l-methyl-4H-pyrido[4',3':4,5]-thieno[3,2-f] 1,2,4-triazolo[4,3-a]-1,4-diazepin Y = O R = (4-phenoxy)Phenyl- -8-
AT 394 561 B
Beispiel 19: 6-(2-chlorophenyl)-9-(a-methyl)Phenäthylthiocarbamoyl-7,8,9,10-tetrahydro-l-methyl-4H-pyrido[4',3':4)5]-thieno[3,2-f] 1,2,4-triazolo[4,3-a] 1,4-diazepin Y = S R = (a-methyl)Phenäthyl-
Beispiel 20: 6-(2-chlorophenyl)-9-(ß-methyl)Phenäthylthiocarbamoyl-7,8,9,10-tetrahydro-l-methyl-4H-pyddo[4',3':4,5]- thieno[3,2-f]l,2,4-triazolo[4,3-a]l,4-diazepin Y = S R = (ß-methyl)Phenäthyl-
Beispiel 21: 6-(2-chlorophenyl)-9-(4-methylsulfonyl)Phenylthiocarbamoyl-7,8,9,10-tetrahydro-l-methyl-4H-pyrido-[4',3': 4,5]thieno[3,2-f] l,2,4-triazolo[4,3-a]-l,4-diazepin Y = S R = (4-methylsulfonyl)Phenyl-
Beisniel 22: 6-(2-chlorophenyl)-9-(2,4-diterbutyl)Phenylthiocarbamoyl-7,8,9,10-tetrahydro-l-methyl-4H-pyrido-[4',3':4,5]thieno[3,2-f] 1,2,4-triazolo[4,3-a]-l ,4-diazepin Y = S R = (2,4-diterbutyl)Phenyl-
Beispiel 23: 6-(2-chlorophenyl)-9-Benzylcarbamoyl-7,8,9;i0-tetrahydro-l-methyl-4H-pyrido[4',3,:4,5]thieno[3,2-f]l,2,4-triazolo[4,3-a] -1,4-diazepin Y = 0 R = Benzyl-
Beisniel 24: 6-(2-chlorophenyl-9-(2-furfuryl)Thiocarbamoyl-7,8,9,10-tetrahydro-l-methyl-4H-pyrido[4',3':4,5]thieno-[3,2-f] l,2,4-triazolo[4,3-a] 1,4-diazepin Y = S R = (2-Furfuryl)-
Beispiel 25: 6-(2-chlorophenyl)-9-(3-chinolyl)Thiocarbamoyl-7,8,9,10-tetrahydro-l-methyl-4H-pyrido[4,,3':4,5]thieno-[3,2-f] l,2,4-triazolo[4,3-a]-l ,4-diazepin Y = S R = (3-Chinolyl)-
Beisoiel 26: 6-(2-chlorophenyl)-9-Cyclohexylthiocarbamoyl-7,8,9,10-tetrahydro-l-methyl-4H-pyrido[4',3':4,5]thieno-[3,2-f] 1,2,4-triazolo[4,3-a]-1,4-diazepin Y = S R = Cyclohexyl-
Beispiel 27: 6-(2-chlorophenyl)-9-Cyclohexylcarbamoyl-7,8,9,10-tetra-hydro-l-methyl-4H-pyrido[4',3':4,5]thieno- [3,2-f]l,2,4-triazolo[4,3-a]-l,4-diazepin Y = 0 R = Cyclohexyl-
Beispiel 28: 6-(2-chlorophenyl)-9-Allylthiocarbamoyl-7,8,9,10-tetrahydro-l-methyl-4H-pyrido[4',3':4,5]thieno[3,2-f]l,2,4-triazolo[4,3-a]-l ,4-diazepin Y = S R = Allyl-·
Beispiel 29: 6-(2-chlorophenyl)-9-(2,4-difluoro)Phenylcarbamoyl-7,8,9,10-tetrahydro-l-methyl4H-pyrido[4',3':4,5]thieno- [3,2-f]l,2,4-triazolo[4,3-a]-l,4-diazepin Y = O R = (2,4-difluoro)Phenyl- -9-
AT 394 561 B
Beispiel 30: 6-(2-chlorophenyl)-9-(phenylsulfonyl)Thiocarbamoyl-7,8,9,10-tetrahydro-l-methyl-4H-pyrido-[4',3':4,5]thieno[3,2-f] 1,2,4-triazolo[4,3-a]-1,4-diazepin Y = S R = Phenylsulfonyl-
Beispiel 31: 6-(2-chlorophenyl)-9-(2-furylsulfonyl)Thiocarbamoyl-7,8,9,10-tetrahydro-l-methyl-4H-pyrido[4',3':4,5]-thieno[3,2-f] 1 ,2,4-triazolo[4,3-a]-1,4-diazepin Y = S R = 2-(furyl)Sulfonyl-
Beisniel 32: 6-(2-chlorophenyl)-9-(2-thienylsulfonyl)Carbamoyl-7,8,9,10-tetrahydro-l-methyl-4H-pyrido[4',5,:4,5]-thieno[3 ,2-f] 1,2,4-triazolo[4,3-a]-1,4-diazepin Y = 0 R = 2-(thienyl)S ulfonyl-
Beisniel 33: 6-(2-chlorophenyl)-9-(2-pyrrolylsulfonyl)Thiocarbamoyl-7,8)9,10-tetrahydro-l-methyl-4H-pyrido[4,,3’:4,5]-thieno[3,2-f]l ,2,4-triazolo[4,3-a]-l ,4-diazepin Y = S R = S (pyrrolyl)Sulfonyl-
Beispiel 34: 6-(2-chlorophenyl)-9-(3-pyridylsulfonyl)Carbamoyl-7,8,9,10-tetrahydro-l-methyl-4H-pyido[4',3,:4,5]thieno-[3,2-f]l,2,4-triazolo[4,3-a]-l,4-diazepin Y = 0 R = 3-(pyridyl)Sulfonyl-
Beispiel 35: 6-(2-chlorophenyl)-9-(4-chinolylsulfonyl)thiocarbamoyl-7,8,9,10-tetrahydro-l-methyl-4H-pyido[4,,3':4,5]-thieno[3,2-f] 1,2,4-triazolo[4,3-a]-1,4-diazepin Y = S R = 4-(chinolyl)Sulfonyl-
Beisniel 36: 6-(2-chlorophenyl)-9-(4-morpholinylsulfonyl)carbamoyl-7,8,9,10-tetrahydro-l-methyl-4H-pyrido[4',3,:4,5]-thieno[3,2-f] 1,2,4-triazolo[4,3-a]-1,4-diazepin Y = O R = 4-(morpholinyl)Sulfonyl-
Bei spiel R Y Fp°C Farbe des Pulvers Ausbeute (%) 1 isopropyl S 205-206 weiß 91 2 isopropyl O 214 weiß 86 3 terbutyl 0 240-245 weiß 84.5 4 terbutyl s 189 weiß 81 5 hexadecyl s 168-170 amorphes weiß 83.7 6 4-(methoxy)phenyl 0 202 cremig-weiß 87 7 4-(methoxy)phenyl s 197-204 blaßbeige 88.6 8 3,4,5-(trimethoxy)phenyl 0 176-179 cremig-weiß 80.7 9 3,4,5-(trimethoxy)phenyl s 184 weiß 81.3 10 4-(terbutyl)phenyl 0 218-220 cremig-weiß 85 11 4-(terbutyl)phenyl s 225-226 weiß 82 12 2-(trifluoromethyl)phenyl s 179-180 weiß 86 -10-
AT 394 561 B (Fortsetzung)
Bei spiel R Y Fp°C Farbe des Pulvers Ausbeute (%) 13 3-(trifluoromethyl)phenyl S 169-170 weiß 87 14 4-(trifluoromethyl)phenyl O 212-217 blaßbeige 85.4 15 4-(trifluoromethyl)phenyl S 178-180 weiß 85 16 4-fluorophenyl S 179-180 cremig-weiß 87 17 2,3-(dichloro)phenyl O 200-204 weiß 86.4 18 4-(phenoxy)phenyl 0 187-193 weiß 87.6 19 a-(methyl)phenethyl S 210-214 weiß 88 20 ß-(methyl)phenethyl s 200 cremig-weiß 85.6 21 4-(methylsulfonyl)phenyl s 214-215 blaßbeige 88 22 2,4-(diterbutyl)phenyl s 146-148 blaßbeige 90 23 benzyl 0 246-249 cremig-weiß 87.5 24 furfuryl s 174 blaßgelb 86 25 3-quinolyl s 192-193 blaßgelb 87 26 cyclohexyl s 209-214 weiß 89.3 27 cyclohexyl 0 220 cremig-weiß 85.7 28 allyl s 224-226 cremig-weiß 84.5 29 2,4-(difluoro)phenyl 0 245-250 weiß 87.4 30 phenylsulfonyl s 205 weiß 90.6 31 2-(furyl)sulfonyl s 222-226 blaßbeige 83.6 32 2-(thienyl)sulfonyl 0 233 weiß 88 33 2-(pyrrolyl)sulfonyl s 211-213 weiß 86.7 34 3-(pyridyl)sulfonyl 0 184-189 beige 82.3 35 4-(quinolyl)sulfonyl s 240-253 weiß 83 36 4-(morpholinyl)sulfonyl 0 207-211 weiß 84.5
Beispiel 1 !H-NMR (DMSO/TMS) δ: 1.09 (d. 6H), 1.3-1.6 (m. 1H), 1.9-2.2 (m. 1H), 2.60 (s. 3H), 3.4-3.6 (tn. 1H), 4.0-4.7 (m. 4H), 5.2-5.5 (m. 2H), 7.47 (s.4H)
Beispiel 2 ^i-NMR (DMSO/TMS) 5: 1.15 (d. 6H), 1.4-1.6 (m. 1H), 2-2.3 (m. 1H), 2.67 (s. 3H), 3.4-3.6 (m. 2H), 4.1-4.3 (m. 2H), 4.6-4.8 (m. 1H), 5.3-5.6 (m. 2H), 7.47 (s. 4H)
Beispiel 3 ^-NMR (DMSO/TMS) δ: 1.21 (s. 9H), 1.3-1.6 (m. 1H), 1.8-2.1 (m. 1H), 2.62 (s. 3H), 2.8-3.2 (m. 1H), 3.6-3.8 (m. 1H), 4.26 (d. 1H), 4.50 (q. 2H), 5.30 (d. 1H), 5.95 (s. 1H), 7.47 (s. 1H) -11-
10 AT 394 561 B
Beispiel 4 1H-NMR (CF3C02D/TMS) δ: 7.6-7.9 (m. 4H)
Beispiel 5 ^-NMR (CDCI3/TMS) δ: 5.4-5.6 (m.2H), 7.36 (s.4H) Beispiel 6 15 ^-NMR (CDCI3/TMS) δ: 6.52 (s. 1H), 7.0 (q. 4H), 7.37 (s. 4H) 20
Beispiel 7 ^-NMR (CDCI3/TMS) 8: 1H), 5.5-5.7 (m. 1H), 6.90 (q. 4H), 7.37 (s. 4H) 25 30
Beispiel 8 ^-NMR (CDCI3/TMS) 6: 1.8-2.2 (m. 2H), 2.64 (s. 3H), 3.4-3.7 (m. 1H), 3.81 (s. 6H), 3.86 (s. 3H), 3.9^.2 (m. 2H), 4.8-5.2 (m. 2H), 5.4-5.7 (m. 1H), 6.45 (s. 2H), 7.42 (s. 4H), 7.5 (s. 1H) 35
Beispiel 9 ^-NMR (CDCI3/TMS) 6: 1.8-2.2 (m. 2H), 2.65 (s. 3H), 3.5-3.7 (m. 1H), 3.80 (s. 6H), 3.83 (s. 3H), 4.0-4.3 (m. 2H), 4.8-4.9 (m. 1H), 5.0-5.2 (m. 1H), 5.4-5.6 (m. 1H). 6.41 (s. 2H), 7.37 (s. 4H), 7.48 (s. 1H) 40
Beispiel 10 ^-NMR (CDCI3/TMS) δ: 7-7.4 (m.8H), 7.6 (s. 1H) 45
Beispiel 11 *H-NMR (CDCI3/TMS) δ: 50 7.04 (d. 2H), 7.32 (d. 2H), 7.37 (s. 4H), 7.58 (s. 1H) Beispiel 12 ^H-NMR (CDCI3/TMS) 6: 1.8-2.2 (in. 2H), 2.66 (s. 3H), 3.5-3.7 (m. 1H), 4.0-4.2 (m. 2H), 4.8-5.0 (m. 1H), 5.4-5.7 (m. 2H), 7.3-7.7 (m. 8H) -12- 55 5 10 15
Beispiel 13 ^-NMR (CDCI3/TMS) δ:
Beispiel 14 ^-NMR (CDCI3/TMS) δ: 7.82 (s. 1H) Beispiel 15 ^-NMR (CDCI3/TMS) δ:
AT 394 561 B 7.51 (s. 4H), 9.53 (s. 1H) 20
Beispiel 16 ^-NMR (CDC13/TMS) δ:
Beispiel 17 25 ^-NMR (CDCI3/TMS) δ: 7.92 (s. 1H) 30 35 40
Beispiel 18 ^-NMR (CDCI3/TMS) δ: 1.7-2.1 (m. 2H), 2.58 (s. 3H), 2.8-3.6 (m. 2H), 3.94.2 (m. 2H), 434.7 (m. 1H), 5.4-5.6 (m. 1H), 7.15-7.27 (m. 9H), 7.38 (s. 4H), 7.8 (s. 1H) Beispiel 19 ^-NMR (CDCI3/TMS) δ: 1.18 (d. 3H), 1.7-1.9 (m. 1H), 2.0-2.1 (m. 1H), 2.69 (s. 3H), 2.91 (t. 2H), 3.4-3.6 (m. 1H), 3.84.2 (m. 2H), 4.64.9 (m. 2H), 5.5-5.7 (m. 1H), 7.1-7.4 (m. 9H)
Beispiel 20 ^-NMR (CDCI3/TMS) δ: 45 50 7.1-7.5 (m.9H)
Beispiel 21 ^-NMR (CDCI3/TMS) δ: 7.2-7.4 (m. 6H), 7.8 (d. 2H), 8.15 (s. 1H) 55 Beispiel 22 ^-NMR (CDC13/TMS) δ: 1.25 (s. 9H), 1.35 (s. 9H), 1.8-2.0 (m. 1H), 2.1-2.3 (m. 1H), 2.63 (s. 3H), 3.6-3.8 (m. 1H), 3.94.2 (m. 2H), 4.748 (m. 1H), 5.0-5.2 (m. 1H), 5.4-5.6 (m. 1H), 7.10 (s. 1H), 7.2-7.4 (m. 6H) -13-
AT 394 561 B
Beispiel 23 ^-NMR (DMSO/TMS) 5: 1.4- 1.6 (m. 1H), 1.9-2.1 (m. 1H), 2.61 (s. 3H), 2.8-3.1 (m. 1H), 3.6-3.8 (m. 1H), 4.21 (s. 2H), 4.3-4.5 (m. 2H), 4.8-5.0 (m. 1H), 5.3-5.5 (m. 1H), 7.22 (d. 5H), 7.46 (s. 4H)
Beispiel 24 ^-NMR (DMSO/TMS) δ: 1.7-1.9 (m. 1H), 2.0-2.2 (m. 1H), 2.66 (s. 3H), 3.4-3.6 (m. 1H), 4.24.4 (m. 2H), 4.63 (d. 3H), 5.2-5.6 (m. 2H), 6.31 (s. 2H), 7.37 (s. 5H), 7.81 (t. 1H)
Beispiel 25 ^-NMR (DMSO/TMS) δ: 1.6-2.0 (m. 1H), 2.2-2.4 (m. 1H), 2.63 (s. 3H), 3.6-3.8 (m. 1H), 4.24.6 (m. 2H), 4.9-5.1 (m. 1H), 5.3-5.6 (m. 2H), 7.5- 8.1 (m. 9H), 8.85 (s. 1H), 9.9 (s. 1H)
Beispiel 26 ^-NMR (CDCI3/TMS) δ: 1.1-1.4 (m.6H), 1.6-1.8 (m.5H), 1.9-2.2 (m.2H), 2.66 (s. 3H), 3.4-3.6 (m. 1H), 4.04.3 (m.2H), 4.8-5.1 (m. 1H), 5.3- 5.6 (m. 2H), 7.37 (s.4H)
Beispiel 27 !H-NMR (DMSO/TMS) δ: 0.8-1.2 (m. 6H), 1.4-1.7 (m. 6H), 1.8-2.1 (m. 1H), 2.61 (s. 3H), 3.5-3.7 (m. 1H), 4.27 (d. 2H), 4.8 (d. 1H), 5.3 (d. 1H), 6.3 (d. 1H), 7.48 (s. 4H)
Beispiel 28 ^-NMR (DMSO/TMS) δ: 1.4- 1.6 (m. 1H), 2.0-2.2 (m. 1H), 2.61 (s. 3H). 3.3-3.6 (m. 1H), 4.04.4 (m. 4H), 4.8-5.8 (m. 6H), 7.47 (s. 4H), 8.0(t. 1H)
Beispiel 29 ^-NMR (DMSO/TMS) 6: 1.4- 1.6 (m. 1H), 2.0-2.2 (m. 1H), 2.62 (m. 3H), 3.3-3.5 (m.lH), 3.84.1 (m. 1H), 4.25 (d. 1H), 4.70 (q. 2H), 5.35 (d. 1H), 6.9-7.3 (m. 3H), 7.46 (s. 4H), 8.47 (s. 1H)
Beispiel 30 ^-NMR (DMSO/TMS) & 1.5- 1.8 (m. 1H), 2.0-2.2 (m. 1H), 2.60 (s. 3H), 3.3-3.5 (m. 1H), 4.24.4 (m. 2H), 4.74.9 (m. 1H), 52-5.4 (m. 2H), 7.3-7.8 (m.9H)
Beispiel 31 ^-NMR (DMSO/TMS) δ: 1.7-2.2 (m. 2H), 2.67 (s. 3H), 3.3-3.6 (m. 1H), 4.14.4 (m. 2H), 4.64.8 (m. 1H), 5.2-5.4 (m. 2H), 6.3 (s. 2H), 7.35 (s. 5H), 8.15 (s. 1H) -14-
AT 394 561B
Beispiel 32 ^-NMR (DMSO/TMS) δ: 1.8-2.3 (m. 2H), 2.63 (s. 3H), 2.8-3.1 (m. 1H). 3.2-3.5 (m. 1H), 4.04.2 (m.2H), 4.44.6 (m. 1H), 5.3-5.5 (m. 1H), 7.10-7.19 (m. 1H), 7.37 (s. 4H), 7.5-7.7 (m. 2H), 7.83 (s, 1H)
Beispiel 33 ^-NMR (DMSO/TMS) δ: 1.7- 2.2 (m. 2H), 2.62 (m. 3H), 2.7-3.0 (m. 1H), 3.3-3.6 (m. 1H),3.94.1 (m.2H), 4.34.6 (m. 1H), 5.4-5.6 (m. 1H), 6.10 (m. 2H), 6.6 (m. 1H), 7.37 (s. 4H), 7.5 (m. 1H), 7.9 (s. 1H)
Beispiel 34 lE-NMR (DMSO/TMS) δ: 1.8- 2.2 (m.2H), 2.60 (s.3H), 2.7-3.0 (m. 1H), 3.2-3.5 (m. 1H), 3.94.2 (m.2H), 4.44.6 (m. 1H), 5.3-5.6 (m. 1H), 7.1-7.2 (m. 2H), 7.47 (s. 4H), 7.9 (s. 1H), 8.4-8.6 (m. 2H)
Beispiel 35 ^-NMR (DMSO/TMS) δ: 1.6-2.4 (m. 2H),2.66 (s. 3H), 3.5-3.7 (m. 1H), 4.14.5 (m.2H),4.9-5.1 (m. 1H), 5.3-5.6 (m. 2H), 7.4-7.9 (m. 10H), 8.4 (s. 1H)
Beispiel 36 ^-NMR (DMSO/TMS) δ: 0.9-1.6 (m.8H), 1.9-2.2 (m.2H), 2.66 (s.3H), 3.3-3.5 (m. lH),4.14.3(m.2H),4-8-5.0(m. 1H), 5.3-5.7 (m.2H), 7.37 (s.4H), 7.8 (s. 1H)
Giftigkeit
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind für Mäuse per os bei Dosen bis 1 g/kg nicht giftig. Bei Verabreichung IP für Mäuse sind nur die Verbindungen der Beispiele 10,17,18 und 33 mit einem LD 50-wert von 0,4 bis 1 g/kg giftig, alle anderen waren bei 1 g/kg nicht giftig.
Pharmakologie
Verschiedene pharmazeutische Bestimmungen wurden für diese Verbindungen durchgeführt; sie werden folgendermaßen zusammengefaßt: 11 Verhinderung der PAF-induzierten Plättchenaggregation
Diese Experimente wurden gemäß dem Verfahren von KINLOUGH. RATHBONE, J. P. CAZENAVE, M. PACKHAM und F. MUSTARD, Lab. Invest 48,98,1980 durchgeführt Bei diesem Test wurden Neuseeland-Kaninchen verwendet (männliche Neuseeland-Kaninchen mit einem Durchschnittsgewicht von 5 kg).
Die Bestimmung wurde bei 57 °C auf einem chrono-log Coultronics Aggregometer, verbunden mit einem graphischen Aufzeichnungsgerät durchgeführt; die Resultate dieser Versuche (in molekularer Konzentration) sind in der mittleren Spalte der Tabelle I angegeben. 21 Verhinderung des Anlagems an Benzodiazepinrezeptoren
Die Bedeutung der vorstehenden Experimente hängt von den Resultaten dieser Experimente ab: da erfindungsgemäße Verbindungen benzodiazepinartige Strukturen aufweisen, ist es wichtig, zu übeiprüfen, ob die spezifische Benzodiazepinaktivität nicht bei Dosierungen auftritt, bei denen Plättchenaggregation verhindert wird.
Aus diesem Grund wurden Experimente gemäß dem Verfahren von MÖHLER H. und RICHARD J. G Agonist und antagonist benzodiazepine receptor intereaction in vitro, Nature, vol. 294,763-765,1981 durchgeführt.
Diese Experimente wurden an Rattenhimen durchgeführt, die für 1 h 30 min bei 4 °C unter Verwendung von -15-
AT 394 561 B ^H-RO-15-1788 und ^H-RO-54864 (NEN) als Markierungen und RO-15-4788 und RO-54864 als Referenzantagonisten inkubiert wurden.
Die Resultate in Molekulaikonzentration sind in der rechten Spalte der Tabelle I angegeben. 31 Wirkung bei PAF-indnziertem Bronchospasma
Die intravenöse PAF-Injektion an anästhesierten Meerschweinchen bewirkt eine Bronchokonstriktion mit einer Leucopenie und Thrombocytopenie, gemäß dem Verfahren beschrieben in S. DESQUAND, C. TOUVAY, J. RANDON, V. LAGENTE, B. VILAIN, I. MARIDONNEAU-PARINI, A. ΕΉΕΝΝΕ, J. LEFORT, P. BRAQUET und B. VARGAFTIG: Interference of BN 52021 (Ginkolide B) with the bronchopulmonary effects of PAF-acether in the guinea-pig. Eur. J. Pharmacol. 127: 83-95,1986. Männliche Hartley-Meerschweinchen (400450 g) (Charles River), die mit Urethan (2 g/kg IP) anästhesiert waren, wurden thracheotomisiert und einer Zwangsbeatmung durch eine Atmungspumpe unterzogen: 70-80 Atem-züge/min, 1 ml Luft/100 g pro Zug. Ein Katheter wird in die Jugular-Vene für die Injektionen eingebracht, ein anderer in die Carotis, um Blut zu entnehmen. Der Ursprungswiderstand wird unter einem Druck von 10 cm Wassersäule in Übereinstimmung mit der Konzett und Rössler-Methode konstant gehalten und die überschüssige Luft wird mit einem Transductor für Bronchospasma UGO B ASILE gemeinsam mit einem GEMINI-Registrator gemessen. Die Meerschweinchen erhielten eine IV-Injektion von Pancuronium (Pavulon) um ihre spontane Atmung zu verhindern.
Die erfindungsgemäße Verbindung und die Referenzverbindung WEB 2086 (siehe das oben genannte Boehring Patent) wurden als Suspensionen in Gummiwasser hergestellt und oral 1 h vor der PAF-Stimulierung verabreicht.
Die Bronchokonstriktion wird durch die Berechnung des Prozentsatzes der Bronchokonstriktion (A/B) x 100 dargestellt, wobei A für induzierte Bronchokonstriktionen in mm und B für maximale Bronchokonstriktionen mm steht.
Die Resultate sind in Tabelle II angegeben.
Verabreichung - Dosierung
In der Human-Therapie werden die erfindungsgemäßen Verbindungen vorzugsweise oral verabreicht Bevorzugte Formen schließen Tabletten, Gelatinekapseln und ähnliches ein. Übliche Dosierungen liegen zwischen 50 und 500 mg pro Tag in Abhängigkeit vom Fall.
Bevorzugte Einheitsdosis ist 50 mg, verbunden mit passenden Trägem und Mitteln.
Tabelle I A
Beispiele IC^q BDZ-Rezeptoren 1 3,28 10‘8 7 IO'6 2 2,35 10‘8 6,6 IO'5 3 1,71 10’8 4,3 IO’7 4 8,82 IO'9 1,35 IO’7 5 2,97 IO'7 6,3 10'5 6 1,27 10‘7 7,7 10'5 7 3,01 10'7 2 IO'6 8 1,15 10’8 1,5 IO’6 9 3,87 10'8 4,5 IO'6 10 8,8 IO'9 5,25 10‘6 11 9,44 10'9 1,2 10'6 12 1,71 10'7 3,5 10‘6 13 1,71 IO’7 6,25 IO'6 14 1,5 IO'7 7,05 10'5 15 2,2 10'7 1,25 10'6 16 6,4 10'8 7 IO'7 17 5,5 10'8 9,2 IO'7 18 3,3 10'8 8,6 IO'7 -16-
AT 394 561 B
Tabelle IB
Beispiele IC 50 BDZ-Rezeptoren 19 4,25 IO'8 3,6 IO’7 20 6,17 IO'9 7,2 10‘7 21 2,4 IO’8 1,1 IO'6 22 3,66 IO'7 6,3 IO'7 23 6,68 IO'8 1,6 IO'6 24 4,8 IO'8 6,5 IO'7 25 1,82 IO'7 3,5 10‘7 26 5,33 IO'8 4,1 10‘6 27 4,52 IO'8 2, IO'6 28 9,05 10‘9 1,4 IO'7 29 5,86 IO'8 2,2 IO’7 30 U 10‘8 6,3 10'7 31 8,15 10‘9 6,15 10'7 32 6,66 10'8 4,33 10-6 33 2,05 IO-7 9,1 IO'6 34 1,0 10‘7 4, IO*5 35 3,4 IO’8 2,2 10'6 36 6,10 IO’9 7,25 IO'6
Tabelle!!
Beispiele % Bronchokonstriktion % Wirkung Kontrolle 79, + 5,55 - WEB 2086 25,3 11,56 *** -68,0 1 23,4 ± 10,50 *** -70,4 3 28,7 + 9,30 *** -63,7 5 30,3 ± 8,80 *** -61,6 7 13 + 4,39 *** -83,5 8 16,2 ± 8,38 *** -79,5 10 26,7 ± 11,0 *** -66,2 14 48,6 ± 14,32 ** -38,5 18 14,1 ± 11,25 *** -81,8 22 25,5 + 13,2 *** -67,7 24 33,3 + 12,8 *** -57,9 30 37,2 ± 14,95 *** -52,9 33 22,4 ± 9,8 *** -71,7
Erläuterung: sehr signifikantes Resultat hoch signifikantes Resultat 17-
Claims (4)
- 4 AT 394 561 B PATENTANSPRÜCHE1. Thienotriazolodiazepinderivate der Formel: worin Y für Sauerstoff oder Schwefel steht und R für: - eine niedrige unverzweigte Alkenylgruppe bis Cg, - eine verzweigte oder unverzweigte Alkylgruppe bis C20 oder zyklische Gruppe bis Cg, - eine aryl- oder heteroarylsubstituierte verzweigte oder unverzweigte Alkylgruppe bis Cg, - eine Phenylgruppe, die durch eine oder mehrere Alkylgruppen, oder niedrige Alkoxygruppen bis Cg, einePhenoxy-gruppe, eine niedrige Alkylsulfonylgruppe bis Cg, oder Fluor- oder Chloratome oder Trifluoromethylgruppen substituiert ist oder - einen kondensierten bizyklischen Rest mit einem Heteroatom und - eine Sulfonylgruppe, die durch Phenyl- oder durch Heteroaryl- oder kondensierte bizyklische Gruppe substituiert ist und therapeutisch akzeptable Salze dieser Verbindungen.
- 2. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß ein Überschuß der Thienotriazoldiazepinverbindung der Formel:-18- AT 394 561 B unter Stickstoffzirkulation mit dem passenden R-N=C=Y Derivat, wobei R und Y die oben definierte Bedeutung haben, in einem aprotischen Lösungsmittel und bei Temperaturen, die zwischen Raumtemperaturen und etwa 70 °C liegen, umgesetzt wird.
- 3. Therapeutisch wirksame Zusammensetzung, dadurch gekennzeichnet, daß sie als aktiven Wirkstoff 10 bis 100 mg zumindest einer der Verbindungen nach Anspruch 1, gemeinsam mit passenden Trägem für die ausgewählte Verabreichungsform, enthält
- 4. Therapeutische Zusammensetzung nach Anspruch 3 zur oralen Verabreichung, die 50 mg aktiver Substanz pro Einheitsdosis enthält -19-
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GB898907256A GB8907256D0 (en) | 1989-03-31 | 1989-03-31 | New derivatives of hetrazepine as anti-asthmatic anti-allergic and gastro-intestinal protectors |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
ATA56790A ATA56790A (de) | 1991-10-15 |
AT394561B true AT394561B (de) | 1992-05-11 |
Family
ID=10654231
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
AT0056790A AT394561B (de) | 1989-03-31 | 1990-03-09 | Thieno-triazolo-diazepinderivate, verfahren zu deren herstellung und sie enthaltende therapeutische zusammensetzungen |
Country Status (30)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US5492906A (de) |
JP (1) | JPH07103127B2 (de) |
KR (1) | KR900014396A (de) |
AT (1) | AT394561B (de) |
AU (1) | AU622007B2 (de) |
BE (1) | BE1003699A3 (de) |
CA (1) | CA2013518C (de) |
CH (1) | CH680365A5 (de) |
DE (1) | DE4010316C2 (de) |
DK (1) | DK80890A (de) |
ES (1) | ES2019243A6 (de) |
FI (1) | FI95036C (de) |
FR (2) | FR2645022B1 (de) |
GB (2) | GB8907256D0 (de) |
GR (1) | GR1000394B (de) |
HK (1) | HK95192A (de) |
IE (1) | IE64564B1 (de) |
IN (1) | IN174015B (de) |
IT (1) | IT1240350B (de) |
LU (1) | LU87710A1 (de) |
MA (1) | MA21790A1 (de) |
MY (1) | MY105538A (de) |
NL (1) | NL194827C (de) |
NO (1) | NO173784C (de) |
NZ (1) | NZ233011A (de) |
OA (1) | OA09442A (de) |
PT (1) | PT93629B (de) |
SE (1) | SE505417C2 (de) |
TN (1) | TNSN90042A1 (de) |
ZA (1) | ZA901765B (de) |
Families Citing this family (15)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
PH30676A (en) * | 1986-07-22 | 1997-09-16 | Boehringer Ingelhein Kg | Hetrazepine compounds which have useful pharmaceutical utility |
US5382579A (en) * | 1988-10-31 | 1995-01-17 | Eisai Co., Ltd. | Triazolo-1,4-diazepine derivatives and their use in pharmaceuticals |
US5221671A (en) * | 1988-10-31 | 1993-06-22 | Eisai Co., Ltd. | Triazolo-1,4-diazepine derivatives and their use in pharmaceuticals |
US5304553A (en) * | 1988-10-31 | 1994-04-19 | Eisai Co., Ltd. | 1,4-diazepine derivative and its pharmaceutical use |
DE4027470A1 (de) * | 1990-08-30 | 1992-03-05 | Boehringer Ingelheim Kg | Neue hetrazepinoide amide |
ES2061406B1 (es) * | 1993-05-07 | 1995-06-01 | Uriach & Cia Sa J | Nuevos derivados de la 2-(quinolina) con actividad farmacologica. |
FI101989B1 (fi) * | 1996-11-22 | 1998-09-30 | Enso Oy | Menetelmät neste- ja kaasutiiviin pakkauskartongin sekä pakkauksen valmistamiseksi sekä menetelmien mukaisesti valmistetut tuotteet |
US6433167B1 (en) | 1997-06-25 | 2002-08-13 | Nikken Chemicals Co., Ltd. | Triazolo-1,4-diazepine compounds and medicinal composition containing the same |
FR2779652B1 (fr) | 1998-06-15 | 2001-06-08 | Sod Conseils Rech Applic | Utilisation de diazepines pour la preparation de medicaments destines a traiter les etats pathologiques ou les maladies dans lesquels un des recepteurs de la somatostatine est implique |
US6987105B2 (en) * | 2000-04-28 | 2006-01-17 | Board Of Supervisors Of Louisiana State University And Agricultural And Mechanical College | Synthesis and use of thienotriazolodiazepines |
SG141430A1 (en) * | 2003-05-30 | 2008-04-28 | Ranbaxy Lab Ltd | Substituted pyrrole derivatives and their use as hmg-co inhibitors |
BRPI0618379A2 (pt) * | 2005-11-08 | 2011-08-30 | Ranbaxy Lab Ltd | processo para preparação do hemi-sal de cálcio do ácido (3r,5r) -7-[2-(4-fluorofenil)-5-isopropil-3-fenil-4-[(4-hidroxime tilfenilamino) carbonil]-pirrol-1-il] -3, 5-diidroxi heptanóico |
TW200744583A (en) * | 2006-03-14 | 2007-12-16 | Ranbaxy Lab Ltd | Statin stabilizing dosage formulations |
US20080153896A1 (en) * | 2006-07-14 | 2008-06-26 | Gyan Chand Yadav | Polymorphic Forms of an HMG-CoA Reductase Inhibitor and Uses Thereof |
KR101675984B1 (ko) * | 2015-02-23 | 2016-11-14 | 한양대학교 에리카산학협력단 | 티에노디아제핀 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 이를 유효성분으로 포함하는 약학적 조성물 |
Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP0254245A1 (de) * | 1986-07-22 | 1988-01-27 | Boehringer Ingelheim Kg | Neue Hetrazepine und Verfahren zu ihrer Herstellung |
EP0316456A1 (de) * | 1987-06-08 | 1989-05-24 | Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. | Ester-substituierte thienotriazoldiazepin-verbindungen und deren verwendung als arzneimittel |
Family Cites Families (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
FI95708C (fi) * | 1988-10-31 | 1996-03-11 | Eisai Co Ltd | Analogiamenetelmä 1,4-diatsepiinijohdannaisen ja sen farmaseuttisesti sopivan suolan valmistamiseksi |
NL9000627A (nl) * | 1990-03-29 | 1991-10-16 | Scras | Werkwijze ter bereiding van nieuwe thienotriazolo-diazepines. |
-
1989
- 1989-03-31 GB GB898907256A patent/GB8907256D0/en active Pending
-
1990
- 1990-03-07 ZA ZA901765A patent/ZA901765B/xx unknown
- 1990-03-07 NO NO901070A patent/NO173784C/no not_active IP Right Cessation
- 1990-03-07 IE IE80690A patent/IE64564B1/en not_active IP Right Cessation
- 1990-03-07 IN IN220DE1990 patent/IN174015B/en unknown
- 1990-03-08 GR GR900100165A patent/GR1000394B/el not_active IP Right Cessation
- 1990-03-09 AT AT0056790A patent/AT394561B/de not_active IP Right Cessation
- 1990-03-12 SE SE9000871A patent/SE505417C2/sv not_active IP Right Cessation
- 1990-03-19 NL NL9000626A patent/NL194827C/nl not_active IP Right Cessation
- 1990-03-21 NZ NZ233011A patent/NZ233011A/xx unknown
- 1990-03-26 JP JP2073582A patent/JPH07103127B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1990-03-27 BE BE9000343A patent/BE1003699A3/fr not_active IP Right Cessation
- 1990-03-29 CH CH1044/90A patent/CH680365A5/fr not_active IP Right Cessation
- 1990-03-29 GB GB9007000A patent/GB2229723B/en not_active Expired - Fee Related
- 1990-03-29 LU LU87710A patent/LU87710A1/fr unknown
- 1990-03-30 IT IT19884A patent/IT1240350B/it active IP Right Grant
- 1990-03-30 MY MYPI90000509A patent/MY105538A/en unknown
- 1990-03-30 AU AU52425/90A patent/AU622007B2/en not_active Ceased
- 1990-03-30 KR KR1019900004522A patent/KR900014396A/ko active IP Right Grant
- 1990-03-30 ES ES9000912A patent/ES2019243A6/es not_active Expired - Fee Related
- 1990-03-30 DK DK080890A patent/DK80890A/da not_active Application Discontinuation
- 1990-03-30 MA MA22056A patent/MA21790A1/fr unknown
- 1990-03-30 FI FI901605A patent/FI95036C/fi not_active IP Right Cessation
- 1990-03-30 TN TNTNSN90042A patent/TNSN90042A1/fr unknown
- 1990-03-30 CA CA002013518A patent/CA2013518C/en not_active Expired - Fee Related
- 1990-03-30 DE DE4010316A patent/DE4010316C2/de not_active Expired - Fee Related
- 1990-03-30 PT PT93629A patent/PT93629B/pt active IP Right Grant
- 1990-03-30 OA OA59759A patent/OA09442A/xx unknown
- 1990-04-02 FR FR909004155A patent/FR2645022B1/fr not_active Expired - Fee Related
- 1990-04-02 FR FR909004156A patent/FR2645153B1/fr not_active Expired - Fee Related
-
1992
- 1992-02-18 US US07/837,580 patent/US5492906A/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-11-26 HK HK951/92A patent/HK95192A/xx not_active IP Right Cessation
Patent Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP0254245A1 (de) * | 1986-07-22 | 1988-01-27 | Boehringer Ingelheim Kg | Neue Hetrazepine und Verfahren zu ihrer Herstellung |
EP0316456A1 (de) * | 1987-06-08 | 1989-05-24 | Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. | Ester-substituierte thienotriazoldiazepin-verbindungen und deren verwendung als arzneimittel |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
AT394561B (de) | Thieno-triazolo-diazepinderivate, verfahren zu deren herstellung und sie enthaltende therapeutische zusammensetzungen | |
EP0230942B1 (de) | Thieno-1,4-diazepine | |
DE3008944A1 (de) | Dibenzimidazoazepine, ihre herstellung und verwendung | |
DE2847693A1 (de) | Verfahren zur herstellung von pyrimido-(6,1-a)-isochinolin-2-onen | |
EP0528922A1 (de) | Neue sulfonylverbindungen | |
AT399153B (de) | Thieno-triazolo-diazepinderivate, verfahren zu deren herstellung und sie enthaltende therapeutische zusammensetzungen | |
EP0318682A2 (de) | Tricyclische Thiazolderivate | |
DE3046366A1 (de) | Tricyclische cytosinderivate zur verwendung in arzneimitteln und verfahren zu ihrer herstellung | |
AT394560B (de) | Sulfonylderivate der thieno-triazolo-diazepine, verfahren zu deren herstellung und sie enthaltendetherapeutische zusammensetzungen | |
DE3115552A1 (de) | 4,1-benzoxazepine und diese verbindungen enthaltende arzneimittel | |
AT394562B (de) | Verfahren zur herstellung neuer thieno-triazolodiazepine | |
DE4010315C2 (de) | Verfahren zur Herstellung von neuem Thieno-triazolo-diazepin | |
WO1990002743A1 (de) | Neue thienyloxy-alkylamin-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel | |
AT394563B (de) | Verfahren zur herstellung von thieno-triazolodiazepinderivaten | |
CA2013516C (en) | Preparation process of new thieno-triazolo-diazepine | |
DE2410030C3 (de) | 8-Brom-6-phenyl-4H-s-triazolo[3,4-c]thieno[2,3-e]1,4-diazepine, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen | |
AT325620B (de) | Verfahren zur herstellung von neuen triazolothienodiazepinverbindungen und deren säureadditionssalzen | |
DE3624779A1 (de) | Verfahren zur herstellung von thieno-triazolo-1,4-diazepino-2- carbonsaeureamiden | |
DE1470354C (de) | 4H m Dithuno eckige Klammer auf 5,4 d eckige Klammer zu pyrimidine und Verfah ren zu ihrer Herstellung | |
DD265405A5 (de) | Neue thieno-1,4-diazepine | |
CH560220A5 (en) | 4-(1-piperazinyl)-10h-thieno (3,2-c) (1) benzaepines - - antipsychotics, sedatives, hypnotics or muscle relaxants | |
DE2435041B2 (de) | 8-substituierte 6-aryl-4h-s-triazolo eckige klammer auf 3,4c eckige klammer zu thieno eckige klammer auf 2,3e eckige klammer zu 1,4-diazepine, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung in arzneimitteln und diese enthaltende pharmazeutische praeparate | |
EP0195939A2 (de) | Imidazodiazepin-Derivate | |
DE3236937A1 (de) | Neue furobenzazepine, ihre herstellung und verwendung | |
IE900807A1 (en) | Preparation of thieno-triazolo-diazepine derivatives |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
ELJ | Ceased due to non-payment of the annual fee |