AT399153B

AT399153B - Thieno-triazolo-diazepinderivate, verfahren zu deren herstellung und sie enthaltende therapeutische zusammensetzungen

Info

Publication number: AT399153B
Application number: AT0095690A
Authority: AT
Inventors: Pierre Braquet; Andre Esanu; Jean-Pierre Laurent; Jacques Pommier
Original assignee: Sod Conseils Rech Applic
Priority date: 1989-05-13
Filing date: 1990-04-25
Publication date: 1995-03-27
Also published as: OA09209A; DE4015137C2; NO901813D0; GB2231330A; KR900018113A; DZ1414A1; SE505407C2; GR1000295B; IT1240935B; IT9020276A0; PT94008A; GB8911030D0; SE9001670D0; AR245725A1; GB2231330B; FR2646774B1; IN174000B; ATA95690A; FR2646774A1; CH681009A5

Description

AT 399 153 B

Die Erfindung betrifft Thieno-triazoiodiazepinderivate, die insbesondere als anti-ischemische, antiasthmatische und anti-allergische Wirkstoffe und als gastrointestinal Schutzmittel von Interesse sind. Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind insbesondere bei der Ischemia-Behandlung von Bedeutung.

Die Erfindung liefert Thieno-triazolo-diazepinderivate der allgemeinen Formel A

worin Y für ein Sauerstoff- oder Schwefeiatom steht und R eine unverzweigte oder verzweigte Alkylguppe mit 1 bis 20 Kohlenstoffatomen; eine Phenylgruppe, die unsubstituiert oder durch eine unverzweigte oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine Alkoxygruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, ein Halogenatom, Trifluoromethylgruppe oder eine, gegebenenfalls substituierte, Phenoxygruppe; substituiert sein kann; oder einen Furan- oder Thiophenring, und therapeutisch annehmbare Salze dieser Verbindung.

Die Erfindung liefert weiters ein Herstellungsverfahren eines Thieno-triazoio-diazepinderivates der allgemeinen Formel A, das darin besteht, die Thieno-triazolo-diazepinverbindung der Formel B

B. mit einer Verbindung der Formel RSCH2COOH zu behandeln, wobei R die oben definierte Bedeutung hat, unter Stickstoffzirkulation in Gegenwart eines leichten stöchiometrischen Überschusses des Hydroxybenzot-riazols und Dicyciohexylcarbodiimids bei etwa 0°C und gegebenenfalls aus dem Behandeln des erhaltenen Thieno-triazol-diazepinderivates der allgemeinen Formel A, wobei Y ein Sauerstoffatom darstelit, mit Lawesson's Reagenz oder mit Phosphorpentasulfids {P2S5) in einem aprotischen Lösungsmittel, bei einer Temperatur zwischen Raumtemperatur und der Refluxtemperatur der Reaktionsmischung, um das Thieno-triazoio-diazepinderivat der allgemeinen Formel A zu erhalten, wobei Y für ein Schwefelatom steht.

Der Stand der Technik auf dem Gebiet der Erfindung kann durch die US-A 4 621 083 (oder EP-A 176 927) illustriert werden, in dem Thieno-triazolo-diazepine mit PAF-antagonistischer Wirkung geoffenbart sind.

Die Erfindung liefert auch pharmazeutische Zusammensetzungen, die ein Thieno-triazolo-diazepinderi-vat der allgemeinen Formel A, wie oben definiert, gemischt mit einem pharmazeutisch akzeptierbaren Verdünnungsmittel oder Träger enthalten. 2

AT 399 153 B

Diese neuen Verbindungen weisen eine PAF-antagonistische Wirksamkeit auf, die zehn bis tausendmal größer ist als die der Diazepine dem oben erwähnten Patent geoffenbart sind und weisen auch eine größere Effektivität auf.

Die Herstellung des Ausgangsmaterials wird in den folgenden Präparationsbeispielen I bis X beschrieben. I - (2-chloro)Benzoylmethylcyanid

In einen passenden Reaktor werden unter Stickstoffzirkuiation bei - 70°C 7 I wasserfreier THF und 115,9 g (1,36 Mol) zuvor getrockneter Cyanessigsäure eingebracht. Dann wurden tropfenweise 1715 ml (2,74 Mol) 1,6 M Butyllithium in Hexanlösung zugefügt, während die Temperatur von - 70°C auf o°C ansteigen gelassen wurde. Die Reaktionsmischung wurde dann für 1 h gerührt. Dann wurde die Reaktionsmischung erneut auf - 70°C gekühlt und eine Lösung von 120 g (0,685 Mol) Chloro-2-benzoylchiorid in 1 I wasserfreier THF wurde tropfenweise zugefügt.

Nach Rühren für 1 h, immer bei - 70°C, wurde die Temperatur in 1 h von - 70°C auf 0°C ansteigen gelassen. Dann wurden tropfenweise 3 I 1N HCI-Lösung zugefügt und nach Umrühren für einige Minuten wurde die Reaktionsmischung mit Chloroform extrahiert. Die organische Phase wurde mit 10 %-iger wäßriger Natriumbicarbonatlösung gewaschen, dann mit einer gesättigten Natriumchloridlösung, getrocknet, gefiltert und das Lösungsmittel wurde abgedampft, was 135 g Rückstand ergab.

Die Kristallisation wurde durch Zugabe von Diisopropyläther bewirkt, das Produkt wurde abgefiltert, mit Hexan gewaschen und ergab 97,2 g der eingangs erwähnten Verbindung (Ausbeute 79 %). II - 2-Amino-3-(2-chlorobenzoyl)-6-(äthoxycarbonyl)-4-5,6,7-tetrahydro-pyrido [3,4 - b] thiophen

Ql-C1

r— n in einen 2 I Erlenmayer-Kolben, der mit einem Kühler ausgerüstet war, wurden 85,5 g (0,501 Mol) von N-Carbethoxy-4-piperidon, 90 g (0,501 Mol) von (I), 19,3 g (0,600 Mol) Schwefelblüte und 44,4 g (0,501 Mol) Morpholin in 550 ml Methanol eingebracht. Die Mischung wurde für 1 h am Reflux gehalten. Nach Abdampfen von 250 ml des Lösungsmittels fiel die erwünschte Verbindung aus, wurde abgefiltert, mit Äthanol, dann mit diäthyläther gewaschen und getrocknet und führte zu 155,4 g (85 %) der obigen Verbindung. 3

AT 399 153 B III - 2-(bromacetamid)-3-(2-chlorobenzoyl)-6-(äthoxycarbonyl)-4,5,6,7-Tetrahydro-pyrido [3,4-b] thiophen

O 75

In einen 5 I Reaktor, der mit passenden Einrichtungen und einem Trenntrichter versehen war, wurden 2,5 I Chloroform und 146 g (0,400 Mol) von (II) eingebracht.

Dann wurden 87,7 g (0,43 Mol) von Bromoacetylbromid, das im Trennntrichter enthalten war, tropfen-20 weise zugefügt. Die Reaktionsmischung wurde für 1 h bei Raumtemperatur gerührt, dann mit 300 ml Eiswasser gewaschen und die organische Phase wurde mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert. Das Chloroform wurde abgedampft und der Rückstand mit Äthanol behandelt. Der erhaltene Niederschlag wurde abgefiltert, mit Äthanol, dann mit Diäthyläther gewaschen und auf 184,6 g (95 %) der obigen Verbindung getrocknet. 25 IV - 2-(aminoacetamido)-3-(2-chlorobenzoyl)-6-Äthoxycarbonyl)-4,5,6,7-tetrahydro-pyrido [3,4-b] thiophen

30 35 40

In einen 5 I Reaktor, der mit einem Gasinjektor ausgerüstet war, wurden 174,8 g (0,36 Mol) von (III) und 3 I THF gegeben. Die Suspension wurde auf 0°C gekühlt und dann wurde zuvor über Kaliumhydroxid getrockneter gasförmiger Ammoniak zugefügt. Die Zugabe wurde während 8 h durchgeführt. (60 g Ammoniak wurden adsorbiert). Die Mischung wurde über Nacht bei 0°C gerührt, dann wurden 2 I THF unter 45 reduziertem Druck abgedampft und 750 ml Äthyiacetat zugefügt.

Nach dem Dekantieren wurde die organische Phase einmal mit 300 mi einer 10 %-igen Natriumchloridlösung gewaschen, dann dreimal mit 300 ml Wasser und mit wasserfreiem Mgneisumsulfat getrocknet. Nach dem Filtrieren wurde das Lösungsmittel teilweise in einem Rotavapor abgedampft. Der Rückstand wurde über Nacht im Kühlschrank stehen gelassen. so Nach dem Filtrieren wurde der Niederschlag mit Diäthyläther gewaschen und getrocknet und ergab 119 g der obigen Verbindung. Die übrige organische Phase wurde konzentriert und mit einer Mischung von 1,5 I Diäthyiäther/THF (3/1 im Volumen) behandelt und ergab 14,6 g der obigen Verbindung (Gesamtausbeute 88 %). 4 55

AT 399 153 B V - 5-(2-chlorophenyl)-8-(äthoxycarbonyl)-6,7,8,9-Tetrahydro-3H-pyrido [4',3':4,5] thieno [3,2-f] 1,4-diazepin-2-on

In einen 2 I Reaktor, der mit Rühr*, Kühl- und Heizvorrichtungen versehen war, wurde unter Stickstoffzirkulation 126,6 g (0,3 Mol) (IV) und 800 ml Pyridin eingebracht. Die Reaktionsmischung wurde für 18 h am Rückfluß gehalten.

Nachdem überprüft worden war, daß das gesamte Ausgangsmaterial reagiert hatte, wurde das Pyridin teilweise in einem Rotavapor unter reduziertem Druck abgedampft.

Das erhaltene (dunkelbraune) Öl wurde in 1 I Äthanol gelöst.

Nach dem Kühlen in einem Eisbad wurde ein Niederschlag erhalten, der abgefiltert, mit Äthanol und Diisopropyloxid gewaschen wurde und zu 101,3 g (83,6 %) der obigen Verbindung führte. VI - 5-(2-chlorophenyl)-8-(äthoxycarbonyl)-6,7,8,9-Tetrahydro-3H-pyrido [4’,3':4,5] thieno [3,2-f] 1,4-diazepin-2-thion

C*HsO

In einen 3 I Reaktor, der mit passenden Vorrichtungen versehen war, wurden 93 g (0,230 Mol) von V und 1,75 I Pyridin eingebracht. Nach Auflösung wurden 56,3 g (0,25 Mol) Phosphorpentasulfid zugefügt und die Reaktionsmischung wurde für 3 I für 80-85°C gerührt. Dann wurde das Pyridin abgedampft und der erhaltene Rückstand mit Eiswasser behandelt. Die Mischung wurde dann mit Methylenchlorid extrahiert, mit wasserfreiem Magneisumsulfat getrocknet, gefiltert, abgedampft und mit diäthyläther behandelt. Dann wurde das erhaltene Produkt abgefiltert und mit 700 ml Acetonitril behandelt. Die Suspension wurde für 30 min auf 60°C erhitzt und dann Abkühlen gelassen. Nach dem Filtrieren und Waschen mit Acetonitril und dann mit Diäthyläther wurde der Rückstand auf 80,2 g (83 %) obiger Verbindung eingetrockent. 5

AT 399 153 B VII - 5-(2-chlorophenyl)-8-äthoxycarbonyl)-2-Hydrazin-6,7,8,9-tetrahydro-3H-pyrido [4’,3':4,5] thieno [3,2-f] 1,4-diazepin

In einen 2 I Reaktor, der mit passenden Vorrichtungen und einem Trenntrichter versehen war, wurden 73,5 g (0,175 Mol) von VI und 1 I Methanol eingebracht. Dann wurden 26,6 ml (0,525 Mol) von Hydrazinhydrat, das im Trenntrichter enthalten war, bei Raumtemperatur zugefügt und die Mischung wurde immer bei Raumtemperatur für 2 h gerührt.

Dann wurde 1/7 des Methanols bei 30°C abgedampft und der Rückstand wurde über Nacht im Kühlschrank kristallisieren gelassen. Nach Filtrieren, Waschen mit Diäthyläther und Trocknen wurden 65,1 g der obigen Verbindung (Ausbeute 89 %) erhalten. VIII - 5-(2-chlorophenyl)-8-(äthoxycarbonyl)-2-Acetamidoamino-6,7,8,9-tetrahydro-3H-pyrido [4',3':4,5] thieno [3,2-f] 1,4-diazepin

CH3

NH —C

In einen 2 I Reaktor mit Kühlvorrichtung und unter Stickstoffzirkulation wurden 58,5 g (0,140 Mol) von VII und 1 I Tetrahydrofuran eingebracht. Dann wurden 11 g (0,140 Mol)Acetylchiorid und 150 ml Tetrahydrofuran zugefügt. Die Zugabe wurde in 30 min bei 0°C durchgeführt, die Lösung wurde nach Rühren für 45 min rot. Das Tetrahydrofuran wurde dann abgedampft und der erhaltene Rückstand mit Eiswasser behandelt. Dann wurden 17,5 g Natriumbicarbonat zugefügt und die Mischung wurde mit 1 I Methylenchlorid extrahiert. Die organische Phase wurde einmal mit Wasser gewaschen und mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrockent. Nach Filtrieren wurde das Lösungsmittel abgedampft und der erhaltene Rückstand mit Diäthyläther behandelt, filtriert und getrocknet und ergab 54,1 g (84 %) obiger Verbindung. IX - 6-(2-Chlorophenyl)-9-(äthoxycarbonyl)-7,8,9,10-tetrahydro-1-methyl-4H-pyrido [4\3':4,5] thieno [3,2-f] 1,2,4-triazolo [4,3-a] .1,4-diazepin 6

AT 399 153 B

In einen 2 I Reaktor mit passenden Vorrichtungen und unter Stickstoffzirkulation wurden 750 ml Essigsäure und 46,9 g (0,102 Mol) von VIII eingebracht. Die (rote) Lösung wurde langsam während 1 h auf Refiuxtemperatur erwärmt und dann wurde der Reflux für 15 min aufrecht erhalten. Die (gelbe)Lösung wurde dann in einem Rotavapor bei einer Badtemperatur nicht über 35°C konzentriert und die Essigsäure wurde mit 700 ml Toluol abextrahiert. Der Rückstand wurde mit Diäthyläther behandelt, filtriert, mit Diäthyläther gewaschen, getrocknet und ergab 42,8 g (95 %)zu obiger Verbindung. X - 6-(2-chlorophenyl)-7,8,9,10-Tetrahydro-1-methyl-4H-pyrido [4',3':4,5] thieno [3,2-f] 1,2,4-triazolo [4,3-a] 1,4-diazepin

In einen 1 I Reaktor mit passender Ausrüstung wurden 500 ml einer Mischung von Bromwasserstoffsäu-re/Essigsäure (30 Vol.-% Bromwasserstoffsäure) eingebracht. Dann wurden 35,8 g (0,081 Mol) von IX portionsweise bei 5°C zugefügt und die Mischung wurde bei Raumtemperatur für fünf Tage gerührt (CCM Analyse zeigte Spuren des Ausgangsmaterials). Dann wurden 250 ml Essigsäure abgedampft und die Verbindung niedergeschlagen. Dann wurden 250 ml Diäthyläther zugefügt und die Mischung wurde für 30 min gerührt.

Der Niederschlag wurde abgefiltert, mit Diäthyläther gewaschen und in eine 1 I Flasche gebracht, in die 500 ml Eiswasser zugegeben wurden. Der pH-Wert wurde durch Zugabe einer 40 %-igen wäßrigen Natriumhydroxidlösung auf 9,5 gebracht. Die Temperatur der Reaktionsmasse wurde unter 20°C gehalten. Nach Extraktion mit Dichloromethan wurde die organische Phase mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, gefiltert und das Dichloromethan teilweise abgedampft. Dann wurden 120 ml Äthylacetat unter Rühren zugefügt. Nach dem Niederschlagen wurden 160 ml Diäthyläther zugefügt und die Mischung wurde über Nacht im Kühlschrank auskristallisieren gelassen. Nach Filtrieren und Waschen mit Diäthyläther wurden 28,1 g obiger Verbindung (Ausbeute 93,6 %) erhalten.

Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele erläutert. 7

AT 399 153 B

Beispiel 1: 6-(2-chlorophenyl)-9-(isopropylthiomethylcarbonyl)-7,8,9, 10-Tetrahydro-1 -methyl-4H-pyrido [4',3':4,5] thieno [3,2-f] 1,2,4-triazolo [4,3-a] 1,4-dia2epin Y = 0 R = Isopropyl.

In einen 1 I Reaktor, der mit Röhr-, Kühl- und Heizvorrichtungen versehen war und unter Stickstoffzirkulation wurden 30 ml Dimethylformamid, 20,3 g (0,055 Mol) des 6-(2-chlorophenyl)-7,8,9,10-Tetrahydro-1-methyl-4H-pyrido [4',3':4,5] thieno [3,2-f] 1,2,4-triazolo [4,3-a] 1,4-diazepins und 8,9 g (0,058 Mol) der Isopropyl-thio-Essigsäure eingebracht. Nach dem Abkühlen der Mischung auf 0°C wurde langsam unter Rühren 12,36 g (0,058 Mol)Dicyclohexylcarbodiimid zugefügt. Rühren wurde für 4 h bei 0°C fortgeführt und dann für 1 h nachdem die Reaktionsmischung Raumtemperatur erreicht hatte. Dann wurden 2 g Dicyclohex-ylcarbodiimid zugefügt und die Mischung wurde über Nacht gerührt.

Das Dimethylformamid wurde durch leichtes Erwärmen (unter 60°C) und unter reduziertem Druck abgedampft. Der Rückstand wurde mit 500 ml Dichloromethan behandelt, einmal mit Wasser, zweimal mit einer 10 %-igen wäßrigen Natriumbicarbonatlösung und zweimal mit einer 10 %-igen wäßrigen Lösung von Zitronensäure gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wurde in 200 ml Äthanol gelöst und auskristallisiert. Ausbeute 22,2 g (83 %).

Beispiel 2: 6-(2-chlorophenyl)-9- (isopropylthiomethyl-thiocarbony!)-7,8,9,10-Tetrahydro -1-methyl-4H-pyrido [4',3':4,5] thieno [3,2-f] 1,2,4-triazolo [4,3-a] 1,4-diazepin Y = S R = Isopropyl.

In den gleichen Reaktor wie in Beispiel 1 wurden unter Stickstoffzirkulation 300 ml Toluol, 12,2 g (0,025 Mol) des Produktes des Beispieles 1 und 4,75 g (0,0117 Mol) von Lawesson's Reagent eingebracht. Die Reaktionsmischung wurde langsam während 2 h auf Refluxtemperatur erwärmt und der Reflux wurde für 2 h aufrecht erhalten. Nach dem verdampfen zur Trockene und Behandlung mit Dichloromethan wurde die Lösung auf eine Silikagelsäule gebracht und mit Dichloromethan:Methanol 95:5 im Volumen eluiert. Nach dem Verdampfen zur Trockene der erhaltenen Lösung wurde der Rückstand aus Methanol rekristallisiert. Ausbeute 10,2 g (82 %).

Die folgenden Verbindungen wurden wie in den Beispielen 1 und 2 beschrieben, hergestellt, wobei jeweils mit den passenden RSCH2COOH-Derivat gestartet wurde.

Beispiel 3: 6-(2-chlorophenyl)-9- (t.butylthiomethyl-carbonyl)-7,8,9, lO-Tetrahydro-1-methyl-4H-pyrido [4',3':4,5] thieno [3,2-f] 1,2,4-triazolo [4,3-a] 1,4-diazepin Y = O R = t.Butyl.

Beispiel 4: 6-(2-chlorophenyl)-9-(t.butylthiomethyl -thiocarbonyl)-7, 8,9,10-Tetrahydro-1-methyl-4H-pyrido [4\3':4,5] thieno [3,2-f] 1,2,4-triazolo [4,3-a] 1,4-diazepin Y = S R = t.Butyi.

Beispiel 5: 6-(2-chlorophenyl)-9-(hexadecylthiomethyl -carbonyl)-7,8, 9,10-Tetrahydro-1 -methyl-4H-pyrido [4',3':4,5] thieno [3,2-f] 1,2,4-triazolo [4,3-a] 1,4-diazepin Y = O R = Hexadecyl. 8

AT 399 153 B

Beispiel 6: 6-(2-chlorophenyl)-9-(hexadecylthiomethyl -thiocarbonyl) 7,8,9,10-Tetrahydro-1 -methyl-4H-pyrido [4’ ,3':4,5] thieno [3,2-f] 1,2,4-triazoio [4,3-a] 1,4-diazepin Y = S R = Hexadecyl.

Beispiel 7: 6-(2-chlorophenyl)-9-(phenyl-thiomethyl -carbonyl)-7,8,9, lO-Tetrahydro-l-methyl-4H-pyrido [4',3’:4,5] thieno [3,2-f] 1,2,4-triazoio [4,3-a] 1,4-diazepin Y = 0 R = Phenyl.

Beispiel 8: 6-(2-chlorophenyl)-9-(phenyl-thiomethylthiocarbonyl)-7,8, 9,10-Tetrahydro-1-methyI-4H-pyrido [4',3':4,5] thieno [3,2-f] 1,2,4-triazoio [4,3-a] 1,4-diazepin Y = S R = Phenyl.

Beispiel 9: 6-(2-chlorophenyl) -9-(4-methoxyphenylthiomethyi -carbonyl)-7,8,9,10-Tetrahydro -1-methyl-4H-pyrido [4',3':4,5] thieno [3,2-f] 1,2,4-triazoio [4,3-a] 1,4-diazepin Y = 0 R = 4-Methoxyphenyl.

Beispiel 10: 6-(2-chlorophenyl) -9-(4-methoxyphenylthiomethyl-thiocarbonyl) -7,8,9,10-Tetrahydro-1-methyl-4H-pyrido [4',3':4,5] thieno [3,2-f] 1,2,4-triazoio [4,3-a] 1,4-diazepin Y = S R = 4-Methoxypehnyl.

Beispiel 11: 6-(2-chlorophenyl) -9-(3,4-dimethoxyphenylthiomethyl-carbonyl)-7,8,9,10-Tetrahydro-1-methyl-4H-pyrid [4',3':4,5] thieno [3,2-f] 1,2,4-triazoio [4,4-a] 1,4-diazepin Y = 0 R = 3,4-Dimethoxyphenyl.

Beispiel 12: 6-(2-chlorophenyl)-9-(3,4-Dimethoxyphenylthiomethyl-thiocarbonyl)-7,8,9,10 -Tetrahydro-1 -methyl -4H-pyrido [4',3':4,5] thieno [3,2-f] 1,2,4-trizaolo [4,3-] 1,4-diazepin Y = S R = 3,4-Dimethoxyphenyl.

Beispiel 13: 6-(2-chlorophenyl) -9-(3,4,5 -trimethoxyphenylthiomethyl-carbonyl) -7,8,9,10 -Tetrahydro -1-methyl -4H-pyri-do [4',3':4,5] thieno [3,2-f] 1,2,4-triazoio [4,3-a] 1,4-diazepin Y = 0 R = 3,4,5-trimethoxyphenyl. 9

AT 399 153 B

Beispiel 14: 6-(2-chlorophenyl) -9-(3,4,5 -trimethoxyphenylthiomethyl-thiocarbonyl) -7,8,9,10 -Tetrahydro -1-methyl -4H-pyrido [4',3':4,5] thieno [3,2-f] 1,2,4-triazoio [4,3-a] 1,4-diazepin Y = SR = 3,4,5-Trimethoxyphenyi.

Beispiel 15: 6-(2-chlorophenyl) -9-(2,3,4-trimethoxyphenylthiomethyl-carbonyl) -7,8,9,10 -Tetrahydro-1 -methyl -4H-pyri-do [4',3':4,5] thieno [3,2-f] 1,2,4-triazolo [4,3-a] 1,4-diazepin Y = 0 R = 2,3,4-Trimethoxyphenyl.

Beispiel 16: 6-(2-chlorophenyi)-9 -(2,3,4-trimethoxyphenylthiomethyi-thiocarbonyl) -7,8,9,10 -Tetrahydro-1 -methyl-4H-pyrido [4',3':4,5] thieno [3,2-f] 1,2,4-triazoio [4,3-a] 1,4-diazepin Y = S R = 2,3,4-Trimethoxyphenyl.

Beispiel 17: 6-(2-chiorophenyl)-9-(4-t.butylphenylthiomethyl-carbonyl) -7,8,9,10-Tetrahydro-1 -methyi -4H-pyrido [4’,3':4,5] thieno [3,2-f] 1,2,4-triazoio [4,3-a] 1,4-diazepin Y = 0 R = 4.t.Butylphenyl.

Beispiel 18: 6-(2-chlorophenyl) -9-(4-t.butylphenylthiomethyl-thiocarbonyl)-7,8,9,10-Tetrahydro -1 -methyl-4H-pyrido [4',3’:4,5] thieno [3,2-f] 1,2,4-triazoio [4,3-a] 1,4-diazepin Y = S R = 4-t.Butylphenyl.

Beispiel 19: 6-(2-chlorophenyl)-9 -(2-trifluoromethylphenylthiomethyl-carbonyl) -7,8,9,10 -Tetrahydro-1 -methyl -4H-pyri-do [4',3':4,5] thieno [3,2-f] 1,2,4-triazoio [4,3-a] 1,4-diazepin Y = 0 R = 2-Trifluoromethylphenyl.

Beispiel 20: 6-(2-chlorophenyl) -9-(2-trifluoromethylphenylthiomethyl-thiocarbonyl) -7,8,9,10 -Tetrahydro -1-methyl-4H-pyrido [4',3':4,5] thieno [3,2-f] 1,2,4-triazoio [4,3-a] 1,4-diazepin Y = S R = 2-Trifluoromethylphenyl.

Beispiel 21: 6-(2-chloropheny!) -9-(3-trifiuoromethyiphenylthiomethyl-carbonyl) -7,8,9,10 -Tetrahydro -1-methyl -4H-pyri-do [4',3':4,5] thieno [3,2-f] 1,2,4-triazoio [4,3-a] 1,4-diazepin Y = O R = 3-trifluoromethyiphenyl. 10 5

AT 399 153 B

Beispiel 22: 6-(2-chlorophenyl) -9-(3-trifluoromethylphenylthiomethyl-thiocarbonyl) -7,8,9,10 -Tetrahydro -1-methyl -4H-pyrido [4^:4,5] thieno [3,2-f] 1,2,4-triazolo [4,3-a] 1,4-diazepin Y = SR = 3-Trifluoromethylphenyl.

Beispiel 23: jo 6-(2-chlorophenyl) -9-(4-trifluoromethylphenylthiomethyl-carbonyl) -7,8,9,10 -Tetrahydro -1-methyl -4H-pyri-do [4',3':4,5] thieno [3,2-f] 1,2,4-triazolo [4,3-a] 1,4-diazepin Y = 0 R = 4-Trifluoromethylphenyl. 75 Beispiel 24: 6-(2-chlorophenyl) -9-(4-trifluoromethylphenylthiomethyl-thiocarbonyl) -7,8,9,10 -Tetrahydro-1-methyl -4H-pyrido [4',3':4,5] thieno [3,2-f] 1,2,4-triazolo [4,3-a] 1,4-deazepin 20 Y = SR = 4-Trifluoromethylphenyl.

Beispiel 25: 6-(2-chlorophenyl)-9-(4-fIuorophenylthiomethyl-carbonyl)-7,8,9,10-Tetrahydro-1-methyl -4H-pyrido [4’,3’:4,5] 25 thieno [3,2-f] 1,2,4-triazolo [4,3-a] 1,4-diazepin Y = 0 R = 4-Fluorophenyl.

Beispiel 26: 30 6-(2-chlorophenyi)-9-(4-fluorophenylthiomethyl-thiocarbonyl)-7,8,9,10-Tetrahydro -1 -methyl-4H -pyrido [4',3':4,5] thieno [3,2-f] 1,2,4-triazolo [4,3-a] 1,4-diazepin Y = S R = 4-Fluorophenyl. 35

Beispiel 27: 6-(2-chlorophenyl)-9-(2,3-dichlorophenylthiomethyi-carbonyl)-7,8,9,10-Tetrahydro -1-methyl-4H-pyrido [4',3\:4,5] thieno [3,2-f] 1,2,4-triazolo [4,3-a] 1,4-diazepin 40 Y = 0 R = 2,3-Dichlorophenyl.

Beispiel 28: 45 6-(2-chlorophenyl) -9-(2,3-dichlorophenylthiomethyl-thiocarbonyl) -7,8,9,10 -Tetrahydro -1-methyl -4H-pyrido [4',3':4,5] thieno [3,2-f] 1,2,4-triazolo [4,3-a] 1,4-diazepin Y = S R = 2,3-Dichlorophenyl. so Beispiel 29: 6-(2-chlorophenyl) -9-(4-phenoxyphenylthiomethyl-carbonyl) -7,8,9,10-Tetrahydro -1-methyl-4H-pyrido [4\3':4,5] thieno [3,2-f] 1,2,4-triazolo [4,3-a] 1,4-diazepin 55 Y = O R = 4-Phenoxyphenyl. 11

AT 399 153 B

Beispiel 30: 6-(2-chlorophenyl) -9-(4-phenoxyphenylthiomethyl-thiocarbonyl)-7,8,9,10-Tetrahydro -1-methyl-4H-pyrido [4\3':4,5] thieno [3,2-f] 1,2,4-triazolo [4,3-a] 1,4-diazepin Y = S R = 4-Phenoxyphenyl.

Beispiel 31: 6-(2-chlorophenyl)-9-(2-furyl-thiomethyl-carbonyl)-7,8,9, 10-Tetrahydro-1-methyl -4H-pyrido [4',3':4,5] thieno [3,2-f] 1,2,4-triazolo [4,3-a] 1,4-diazepih Y = 0 R = 2-Furyl.

Beispiel 32: 6-(2-chlorophenyl)-9-(2-furyi-thiomethyl-thiocarbonyl)-7, 8,9,10-Tetrahydro -1-methyl -4H-pyrido [4',3':4,5] thieno [3,2-f] 1,2,4-triazolo [4,3-a] 1,4-diazepin Y = S R = 2-Furyl.

Beispiel 33: 6-(2-chlorophenyl)-9-(2-thienyl-thiomethyl-carbonyl)-7,8, 9,10-Tetrahydro-1-methyl-4H-pyrido [4’,3':4,5] thieno [3,2-f] 1,2,4-triazolo [4,3-a] 1,4-diazepin Y = 0 R = 2-Thienyl.

Beispiel 34: 6-(2-chlorophenyl)-9-(2-thienyl-thiomethyl-thiocarbonyl)-7,8,9,10-Tetrahydro-1 -methyl -4H-pyrido [4',3':4,5] thieno [3,2-f] 1,2,4-triazolo [4,3-a] 1,4-diazepin Y = S R = 2-Thlenyl.

Giftigkeit

Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind für Mäuse per os in einer Dosierung von 1g/kg, IP oder oral verabreicht, nicht giftig.

Pharmakologie

Verschiedene pharmakologische Bestimmungen wurden für die Verbindungen durchgeführt. Sie lassen sich folgendermaßen zusammenfassen: 1) Verhinderung der durch PAF induzierten Plättchenaggregation

Diese Experimente wurden gemäß dem Verfahren von R. KINLOUGH. RATHBONE, J.P. CAZENAVE, M.PACKHAM und F. MUSTARD, Lab. Invest. 48, 98, 1980 durchgeführt. Bei diesem Test wurden Neuseeland-Kaninchen verwendet (männliche Neuseelandkaninchen mit einem Durchschnittsgewicht von 5 kg).

Die Bestimmungen wurden auf einen Chrono-log Coultronics Aggregometer bei 57°C, gekoppelt mit einem Graphic-Recorder durchgeführt; die Resultate dieser Bestimmungen (in molekularer Konzentration) sind in Tabelle I in der mittleren Spalte angegeben. 12

AT 399 153 B 2) Verhinderung des Bindens der Benzodiazepin-Rezeptoren

Die Bedeutung der vorhergehenden Experimente hängt von den Resultaten dieser Experimente ab: da die erfindungemäße Verbindung, wie eine benzodiazepinartige Struktur aufweist, ist es wichtig, zu überprü- s fen, ob die spezifische Benzodiazepinaktivität in den Dosierungen, in denen die Plättchenaggregation verhindert wurde, nicht auftritt.

Aus diesem Grund wurde das Experiment gemäß dem Verfahren von H. MÖHLER und RICHARD J.G. Agonist and antagonist benzodiazepine rceptor intereaction in vitro, Nature, vol. 294, 763-765, 1981 durchgeführt. io Die Experimente wurden an Rattenhirnen ausgeführt, die für 1 h 30 bei 4°C unter Verwendung von 3H-RO-15-.1788 und 3H-RO-5-4864 (NEN) als Markierer und RO-15-4788 und RO-5-4864 als Referenzantagonisten inkubiert worden waren.

Die Resultate in molekularer Konzentration sind in Tabelle 1 in der rechten Kolonne angegeben. 75 3) Globale ischemia an Gerbillen Für diesen Test wurden männliche Gerbillen mit Brietal in Dosierungen von 35 mg/kg IP anästhisiert, dann wurden beide Carotiden für 10 min abgeklemmt, dann wurde das Klemmen beendet. Die behandelten Tiere erhielten jeweils 10 mg/kg einer der in den Beispielen genannten Verbindungen. 20 Eine Woche später wurden die Tiere getötet und beide Hippocampen wurden entnommen, gewogen und bei -80°C gefroren.

Nach Verreiben mit 1 ml von TRIS-HCI pH 7,4 für 30 sec. wurden Aliquote von jeweils 50 ”1 dieser Präparate in jeweils 1 ml TRIS-HCl-Puffer enthaltend 3H-PK 11195 bei 2nM (90 Ci/mMoi, NENE, Germany) für 1 h bei 25°C inkubiert. 25 Für jedes Präparat wurden drei Bestimmungen durchgeführt. Die dichte der Omega 3-Steilen (markiert durch den spezifischen 3H-PK 11195 Marker) sind in f-Molen PK 11195/mg des frischen Gewebes ausgedrückt und in Prozent Schutzwirkung, verglichen mit der Kontrollgruppe, konvertiert.

Die Resultate dieser Experimente sind in der Tabelle II angegeben. 30 Verabreichung - Dosierung

In der Human-Therapie werden die erfindungsgemäßen Verbindungen oral verabreicht. Bevorzugte Verabreichungsformen schließen Tabletten, Gelatinekapseln u.ähnl. ein. Übliche Dosierung liegt zwischen 50 und 500 mg pro Tag, je nach dem Fall. Bevorzugte Einheitsdosierungen sind 50 mg, verbunden mit 35 passenden Trägern und Agents. Sie können auch durch Injizieren verabreicht werden. Übliche Dosierungen liegen zwischen 5 und 100 mg pro Tag, ja nach dem Fall. Einheitsdosen liegen zwischen 1 und 20 mg. 40 45 50 13 55

AT 399 153 B

TABELLE 1 A

Beispiele IC5 0 BDZ Rezeptor 1 2.53 10-8 6.7 IO-5 2 2.81 10“8 4.82 IO"5 3 1.68 10~8 2.3 10“6 4 4.97 IO"7 1.55 10-6 5 7.43 IO“9 1.21 IO“7 6 9.46 10“9 9.1 IO"7 7 5.11 10~7 2.1 10-5 8 1.05 10“8 7.33 10“6 9 3.37 10-8 2.7 10-6 10 1.71 IO'7 6.6 10-5 11 2.64 10“8 1.4 10-6 12 3.14 10-8 8.7 10'7

TABELLE 1 B

Beispiele IC50 BDZ Rezeptor 13 1.85 10_s 5.5 10-5 14 9.22 10"9 1.5 10-6 15 1.2 IO"7 3.6 10-6 16 5.35 10"8 6. 10-7 17 8.75 10"9 4.7 10-5 18 2.3 10"8 4.41 10-5 19 6.36 10“9 2.7 10-7 20 1.46 IO"7 1.6 10_s 21 8.66 10"9 8.1 10-7 22 8.18 10"9 6.1 10-7 23 1.24 10“8 1.2 10-5 24 3.27 10“8 3.3 10"5 14

AT 399 153 B

TABELLE 1 C

Beispiele IC50 BDZ Rezeptor 25 1.13 10“8 6.3 IO-7 26 6.56 10~9 6.1 10“7 27 8.45 10-9 4.8 10-5 28 9.06 10-9 4.3 10-6 29 9.05 10-9 1.23 10-6 30 1.04 IO"7 3.6 10"7 31 7.10 IO’9 2.3 IO“7 32 8.75 IO"9 1.3 10~5 33 4.12 10"8 5.7 10-5 34 1.28 IO"7 7.2 10-7

TABELLE II A

Beispiele Gesamtschutz in % 1 54.2**’ 2 36.3** 3 34.3** 4 38.1 ** 5 29.4** 6 27.8** 7 14.8 NS 8 26.2’ 9 31.2“ 10 10.3 NS 11 46.5*** 12 34.1 ** 13 32.1 “ 14 19.7 NS 15 35.8** 16 29.3** 17 11.1 NS 18 12.6 NS 19 45.6 *** 20 32.7** 15

AT 399 153 B

TABELLE II B

Beispiele Gesamtschutz in % 21 34.1 “ 22 48.1 *" 23 37.5“ 24 38.7“ 25 14.7 NS 26 26.5’ 27 33.3“ 28 35.3“ 29 51.6*“ 30 16.1 NS 31 36.2“ 32 30.3“ 33 24.8’ 34 34.7“ 16

AT 399 153 B

Tabelle IIi

Bei spiel R Y Fd °C Farbe des Pulvers 1 Aisbeute (%) 1 isopropyl 0 122-124 beiee 83 2 isopropyl S 157-159 blaßorange 82 3 terbutyl 0 169-171 selb 85 4 terbutyi S 179-181 blaßbeige 78.5 5 hexadecyl 0 292 cremig-weiß 74 6 hexadecyl S 176-177 weiß-kristallin 79.5 7 phenyl 0 243-244 weiß 84 8 phenyl S 127-128 cremig-weiß 83.3 9 4-(methoxy)phenyl 0 180-181 gelb 76 10 4-(methoxy)phenyl S 213-215 blaßorange 78.7 11 3,4-(dimethoxy)phenyl 0 120 .blaßgelb 82.4 12 3,4-(dimethoxy)phenyl S 130 braun 79.7 13 3,4,5-(tri methoxy)phenyi 0 247-249 weiß 73.6 14 3,4,5-(trimethoxy)phenyi s 130-131 teige 77 15 2,3,4-(trimethoxy)phenyl 0 215-220 blaßgelb 80.8 16 2,3,4-{trimethoxy)phenyl s 175 orange 74 17 4-(terbutyl)phenyl 0 214-216 gelb 83 18 4-(terbutyl)phenyl s 183-186 blaßorange 80.6 19 2-{trifluoromethyl)phenyl 0 229 blaßbeige 78.3 20 2-(trifiuoromethyl)phenyl s 248-249 orange 79 21 3-{1rifluoromethyl)phenyl 0 311-313 gelb 84 22 3-(trifluoromethyl)phenyl s 177 cremig-weiß 74.6 23 4-(trifluoromethyl)phenyl 0 210-212 weiß 81 24 4-(trifluoromethyl)phenyl s 239-241 klares braun 83 25 4-fluorophenyl 0 200 blaßgelb 76 26 4-fIuorophenyi s 154-156 weiß 77.5 27 2,3-(dichloro)phenyl 0 169-170 cremig-weiß 82.6 28 2,3-{dichloro)phenyl s 187 gelb 78 29 4-{phenoxy)phenyi 0 292 braun 79.6 30 4-(phenoxy)phenyl s 192-195 weiß-kristallin 74 31 2-furyl 0 121-122 weiß 83 32 2-furyl s 246 beige 79.7 33 2-thienyi 0 237-240 weiß 81.5 34 2-thienyl s 198-199 cremig-weiß 79 55 Beispiel 1 ’H-NMR (CDCI3/TMS) S : 1.09 (d. 6H), 1.7-2.1 (m. 2H), 2.60 (s. 3H), 3.4-3.6 (m. 1H) 3.71 (s. 2H), 4.3-4.5 (m. 2H), 5.2-5.5 (m. 2H), 7.47 17

AT 399 153 B (s. 4H)

Beispiel 2 1H-NMR (CDCI3/TMS) δ : 1.10 (d. 6H), 1.8-2.2 (m. 2H), 2.60 (s. 3H), 3.4-3.6 (m. 1H) 3.81 (s. 2H), 4.3-4.5 (m. 2H), 5.1-5.4 (m. 2H), 7.43 (s. 4H)

Beispiel 3 1H-NMR (CDCI3/TMS) δ : 1.33 (s. 9H), 1.8-2.1 (m. 2H), 2.62 (s. 3H), 2.8-3.0 (m. 1H) 3.2-3.4 (m. 1H), 3.67 (s. 2H), 4.0-4.2 (m. 2H), 5.2- 5.5 (m. 2H) 7.36 (s. 4H)

Beispiel 4 1H-NMR (CDCb/TMS) δ : 1.31 (s. 9H), 1.8-2.2 (m. 2H), 2.64 (s. 3H), 2.8-3.0 (m. 1H) 3.2-3.4 (m. 1H), 3.78 (s. 2H), 4.0-4.2 (m. 2H), 5.2- 5.5 (m. 2H) 7.42 (s. 4H)

Beispiel 5 1H-NMR (CDCI3/TMS) δ : 0.88 (t. 3H), 1.2-2.1 (m. 30H), 2.66 (s. 3H), 3.4-3.6 (m. 2H) 3.71 (s. 2H), 4.0-4.2 (m. 2H), 4.7-4.9 (m. 1H), 5.2- 5.4 (m. 1H) 5.4-5.6 (m. 2H). 7.38 (s. 4H)

Beispiel 6 1H-NMR (CDCI3/TMS) δ : 0.87 (t. 3H), 1.2-2.2 (m. 30H), 2.64 ($. 3H), 3.3-3.5 (m. 2H) 3.8 (s. 2H), 4.1-4.3 (m. 2H), 4.7-4.9 (m. 1H), 5.2- 5.4 (m. 1H) 5.4-5.6 (m. 2H), 7.42 (s. 4H)

Beispiel 7 1H-NMR (CDCI3/TMS) δ : 1.8-2.2 (m. 2H), 2.61 (s. 3H), 2.8-3.1 (m. 1H), 3.4-3.6 (m. 1H) 3.71 (s. 2H). 4.3-4.5 (m. 2H). 4.8-5.0 (m. 1H), 5.3- 5.5 (m. 1H) 7.22 (s. 5H), 7.46 (m. 4H)

Beispiel 8 1H-NMR (CDCI3/TMS) δ : 1.7-2.2 (m. 2H), 2.63 (s. 3H), 2.8-3.1 (m. 1H), 3.4-3.6 (m. 1H) 3.82 (s. 2H), 4.3-4.5 (m. 2H), 4.8-5.0 (m. 1H). 5.3- 5.5 (m. 1H) 7.20 (s. 5H), 7.55 (s. 4H)

Beispiel 9 1H-NMR (CDCls/TMS) δ : 1.6- 2.1 (m. 2H), 2.67 (s. 3H), 2.7-3.0 (m. 1H), 3.3-3.6 (m. 1H) 3.71 (s. 2H), 3.87 (s. 3H), 4.0-4.2 (m. 2H), 4.4- 4.6 (m. 1H) 5.4-5.6 (m. 1H), 6.98 (d. 2H), 7.35 (s. 4H), 7.70 (d. 2H)

Beispiel 10 1H-NMR (CDCI3/TMS) δ : 1.7- 2.1 (m. 2H), 2.66 (s. 3H), 2.8-3.0 (m. 1H), 3.3-3.5 (m. 1H) 3.78 (s. 2H), 3.85 (s. 3H), 4.0-4.2 (m. 2H), 4.4- 4.6 (m. 1H) 5.4-5.6 (m. 1H), 6.96 (d. 2H), 7.40 (s. 4H), 7.72 (d. 2H) 18

AT 399 153 B

Beispiel 11 1H-NMR (CDCb/TMS) S : 1.8- 2.2 (m. 2H), 2.70 (s. 3H), 3.3-3.5 (m. 2H) 3.71 (s. 2H), 3.85 (s. 6H), 4.0-4.3 (m. 1H), 4.4-4.7 (m. 1H) 4.9- 5.1 (m. 1H), 5.5-5.7 (m. 1H), 6.77 (s. 1H), 6.8-6.9 (m. 2H) 7.37 (s. 4H)

Beispiel 12 1H-NMR (CDCb/TMS) δ : 1.8- 2.2 (m. 2H), 2.70 (s. 3H), 3.3-3.6 (m. 2H). 3.85 (s. 6H) 4.2-4.4 (m. 3H), 4.7-5.0 (m. 2H). 5.5-5.7 (m. 1H). 6.7- 7.0 (m. 3H) 7.37 (s. 4H)

Beispiel 13 1H-NMR (CDCb/TMS) δ : 1.8- 2.2 (m. 2H), 2.69 (s. 3H), 3.3-3.6 (m. 2H), 3.71 (s. 2H) 3.83 (s. 9H), 4.1-4.3 (m. 1H), 4.5-4.7 (m. 1H). 4.9- 5.1 (m. 1H) 5.5-57 (m. 1H), 6.69 (s. 1H), 7.37 (s. 4H)

Beispiel 14 1H-NMR (CDCb/TMS) δ : 1.8- 2.2 (m. 2H), 2.69 (s. 3H), 3.3-3.6 (m. 2H), 3.85 (s. 2H) 3.90 (s. 9H), 4.1-4.4 (m. 2H), 4.9-5.1 (m. 1H), 5.5-5.7 (m. 1H) 6.70 (s. 2H), 7.37 (s. 4H)

Beispiel 15 1H-NMR (CDCb/TMS) δ : 1.8- 2.2 (m. 2H), 2.67 (s. 3H), 3.3-3.5 (m. 2H), 3.71 (s. 2H) 3.80 (s. 6H), 3.87 (s. 3H), 4.2-4.4 (m. 2H), 4.9-5.1 (m. 1H) 5.5-57 (m. 1H), 6.73 (s. 2H), 7.35 (s. 4H)

Beispiel 16 1H-NMR (CDCb/TMS) δ : 1.8- 2.2 (m. 2H), 2.66 (s. 3H), 3.3-3.5 (m. 2H), 3.79 (s. 2H) 3.82 (s. 6H), 3.87 (s. 3H), 4.2-4.4 (m. 2H), 4.9-5.1 (m. 1H) 5.5-57 (m. 1H), 6.72 (s. 2H), 7.39 (s. 4H)

Beispiel 17 1H-NMR (CDCb/TMS) δ : 1.33 (s. 9H), 1.8-2.1 (m. 2H), 2.67 (s. 3H), 2.9-3.1 (m. 1H) 3.4-3.6 (m. 1H), 3.71 (s. 2H), 4.0-4.2 (m. 2H), 4.4- 4.6 (m. 1H) 5.4-5.6 (m. 1H), 7.36 (s. 4H), 7.61 (q. 4H)

Beispiel 18 1H-NMR (CDCb/TMS) δ : 1.32 (s. 9H), 1.8-2.2 (m. 2H), 2.66 (s. 3H). 2.9-3.1 (m. 1H) 3.5-37 (m. 1H), 3.85 (s. 2H), 4.0-4.2 (m. 2H). 4.4- 4.6 (m. 1H) 5.4-5.6 (m. 1H), 7.34 (s. 4H). 7.63 (q. 4H)

Beispiel 19 ’H-NMR (CDCb/TMS) δ : 1.8- 2.2 (m. 2H), 2.66 (s. 3H), 3.5-37 (m. 1H), 375 (s. 2H) 4.0-4.2 (m. 2H), 4.8-5.0 (m. 1H), 5.4-57 (m. 2H), 7.3-77 (m. 8H)

Beispiel 20 1H-NMR (CDCb/TMS) δ : 1.8- 2.2 (m. 2H), 2.66 (s. 3H), 3.5-37 (m. 1H), 3.85 (s. 2H) 4.0-4.2 (m. 2H), 4.8-5.0 (m. 1H). 5.5-5.8 (m. 2H). 19

AT 399 153 B 7.4- 7.8 (m. 8H)

Beispiel 21 1H-NMR (CDCI3/TMS) δ : 1.8- 2.2 (m. 2H), 2.63 (s. 3H), 3.5-3.7 (m. 1H), 3.77 (s. 2H) 4.0-4.3 (m. 2H), 4.8-5.7 (m. 3H), 7.3-7.5 (m. 8H) Beispiel 22 ’H-NMR (CDCI3/TMS) δ : 1.8- 2.2 (m. 2H), 2.63 (s. 3H), 3.5-3.8 (m. 1H), 3.92 (s. 2H) 4.1-4.4 (m. 2H), 4.8-5.0 (m. 1H), 5.5-5.8 (m. 2H), 7.4- 7.6 (m. 8H)

Beispiel 23 1H-NMR (CDCI3/TMS) δ : 1.8- 2.2 (m. 2H), 2.65 (s. 3H), 3.4-3.6 (m. 1H). 3.71 (s. 2H) 4.0-4.3 (m. 2H). 4.8-5.0 (m. 1H), 5.3-5.5 (m. 2H), 7.6- 7.9 (m. 8H)

Beispiel 24 1H-NMR (CDCI3/TMS) δ : 1.8- 2.2 (m. 2H), 2.63 (S. 3H), 3.3-3.5 (m. 2H), 3.83 (s. 2H) 4.0-4.3 (m. 2H), 4.8-5.0 (m. 1H), 5.2-5.4 (m. 1H), 7.7- 7.9 (m. 8H)

Beispiel 25 1H-NMR (CDCI3/TMS) δ : 1.8- 2.2 (m. 2H), 2.67 (s. 3H), 3.4-3.6 (m. 1H), 3.71 (s. 2H) 4.0-4.3 (m. 2H), 4.7-5.6 (m. 3H), 6.8-7.4 (m. 8H) Beispiel 26 1H-NMR (CDCI3/TMS) δ : 1.8- 2.2 (m. 2H), 2.65 (s. 3H), 3.4-3.6 (m. 1H), 3.83 (s. 2H) 4.0-4.3 (m. 2H), 4.7-5.6 (m. 3H), 6.9-7.4 (m. 8H) Beispiel 27 1H-NMR (CDCI3/TMS) δ : 1.8- 2.2 (m. 2H), 2.63 (s. 3H). 2.9-3.1 (m. 1H). 3.4-3.6 (m. 1H) 3.71 (s. 2H). 4.5-4.7 (m. 2H), 5.5-5.7 (m. 2H), 7.1- 7.3 (m. 3H) 7.41 (s. 4H)

Beispiel 28 1H-NMR (CDCI3/TMS) δ : 1.8- 2.1 (m. 2H), 2.66 (s. 3H), 2.9-3.1 (m. 1H), 3.4-3.6 (m. 1H) 3.82 (s. 2H), 4.5-4.8 (m. 2H), 5.6-5.8 (m. 2H), 7.2- 7.4 (m. 3H) 7.46 (s. 4H)

Beispiel 29 1H-NMR (CDCI3/TMS) δ : 1.7- 2.1 (m. 2H), 2.66 (s. 3H), 2.7-2.9 (m. 1H). 3.4-3.6 (m. 1H) 3.76 (s. 2H), 4.4-4.7 (m. 2H), 5.4-5.6 (m. 2H), 7.1- 7.3 (m. 4H) 7.37 (s. 4H), 7.92 (s. 5H)

Beispiel 30 1H-NMR (CDCb/TMS) δ : 1.8- 2.1 (m. 2H), 2.63 (s. 3H), 2.7-2.9 (m. 1H), 3.4-3.6 (m. 1H) 3.81 (s. 2H), 4.5-4.7 (m. 2H), 5.4-5.6 (m. 2H), 7.1- 7.3 (m. 4H) 7.39 (s. 4H), 7.91 (s. 5H) 20

Claims

AT 399 153 B Beispiel 31 1H-NMR (CDCI3/TMS) S : 1.8- 2.2 (m. 2H), 2.66 (s. 3H), 2.8-3.0 (m. 1H), 3.4-3.6 (m. 1H) 3-78 (s. 2H), 4.5-4.7 (m. 2H), 5.4-5.6 (m. 2H), 6.31 (s. 2H) 7.37 (s. 4H), 7.81 (t. 1H) Beispiel 32 1H-NMR (CDCI3/TMS) B : 1.9- 2.2 (m. 2H), 2.61 (s. 3H), 2.8-3.0 (m. 1H). 3.4-3.6 (m. 1H) 3.81 (s. 2H), 4.5-4.7 (m. 2H). 5.4-5.6 (m. 2H), 6.34 (s. 2H) 7.35 (s. 4H). 7.92 (t. 1H) Beispiel 33 1H-NMR (CDCI3/TMS) δ : 1.6-2.1 (m. 2H), 2.68 (s. 3H), 2.8-3.1 (m. 1H). 3.2-3.4 (m. 1H) 3.71 (s. 2H), 4.0-4.2 (m. 2H), 4.4-4.6 (m. 1H), 5.4- 5.6 (m. 1H) 7.1-7.2 (m. 1H), 7.37 (s. 4H), 7.5-7.7 (m. 2H) Beispiel 34 1H-NMR (CDCI3/TMS) δ : 1.8-2.2 (m. 2H). 2.71 (s. 3H), 2.9-3.1 (m. 1H). 3.3-3.5 (m. 1H) 3.81 (s. 2H), 4.0-4.2 (m. 2H), 4.4-4.6 (m. 1H), 5.4- 5.6 (m. 1H) 7.1-7.2 (m. 1H), 7.37 (s. 4H), 7.6-7.8 (m. 2H) (Fortsetzung auf Seite 25 (Patentansprüche) der ursprünglichen Beschreibung) Patentansprüche 1. Thieno-triazolo-diazepinderivate der allgemeinen Formel A

worin Y ein Sauerstoff- oder Schwefelatom ist und R eine unverzweigte oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 20 Kohlenstoffatomen; eine Phenyigruppe, die unsubstituiert ist oder durch eine unverzweigte oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine Alkoxygruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, ein Halogenatom, Trifluoromethylgruppe oder eine gegebenenfalls substituierte Phenoxygrup-pe substituiert ist; oder einen Furan oder Thiophenring bedeutet, und therapeutisch annehmbare Salze dieser Verbindungen.
2. Verfahren zur Herstellungs der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß eine Thieno-triazolodiazepinverbindung der Formel B 21 AT 399 153 B

mit einer Verbindung der Formel RSCH2COOH, wobei R die oben definierte Bedeutung hat, unter Stickstoffzirkulation in Gegenwart eines leichten stöchiometrischen Überschusses von Hydroxybenzot-riazol und Dicyclohexylcarbodiimid, bei etwa 0°C umgesetzt wird und, gegebenenfalls ein so erhältenes Thieno-triazoldiazepinderivat des Anspruches 1, worin Y für ein Sauerstoffatom steht, mit Lawesson's Reagenz oder mit Phosphorpentasulfid (P2S5) in einem aprotischen Lösungsmittel bei einer Temperatur zwischen Raumtemperatur und der Siedetemperatur der Reaktionsmischung, reagieren läßt und das Thieno-triazolo-diazepinderivat des Anspruches 1 erhält in dem Y für ein Schwefelatom steht.
3. Therapeutisch wirksame Zusammensetzung, die als aktiven Wirkstoff eine genügende Menge von zumindest einer der Verbindungen gemäß Anspruch 1 gemeinsam mit einem Träger, der für die gewählte Verabreichungsform passend ist, enthält.
4. Therapeutische Zusammensetzung nach Anspruch 3 zur oralen Verabreichung, die 10 bis 100 mg des aktiven Wirkstoffes pro Einheitsdosis enthält.
5. Therapeutische Zusammensetzung nach Anspruch 3 zur Verabreichung durch Injizieren, die zwischen 1 und 20 mg der aktiven Substanz pro Einheitsdosis enthält. 22