FI93120C

FI93120C - Tieno-triatsolo-diatsepiinijohdosten valmistusmenetelmä

Info

Publication number: FI93120C
Application number: FI902356A
Authority: FI
Inventors: Pierre Braquet; Andr Esanu; Jean-Pierre Laurent; Jacques Pommier
Original assignee: Sod Conseils Rech Applic
Priority date: 1990-05-11
Filing date: 1990-05-11
Publication date: 1995-02-27
Also published as: FI93120B; FI902356L; FI902356A0

Description

Tieno-triatsolo-diatsepiinijohdosten valmistusmenetelmä - För- farande för framställning av tieno-triazolo-diazepinderivat 93120

Esillä olevan keksinnön kohteena on uusien tieno-triatsolodiat-sepiinijohdosten valmistusmenetelmä. Nämä johdokset ovat erityisen mielenkiintoisia anti-iskeemisina, anti-astmaattisina, anti-allergisina aineina ja ruoansulatuskanavaa suojaavina aineina. Esillä olevan keksinnön yhdisteet ovat erityisen kiinnostavia iskemiaa hoidettaessa.

Tarkemmin sanoen keksinnön kohteena on menetelmä valmistaa tieno-triatsolo-diatsepiinijohdoksia, joilla on yleiskaava A

Ou

OoO γ A.

missä Y on happi- tai rikkiatomi ja R on suora tai haarautunut 1 - 20 hiiliatominen alkyyliryhmä; fenyyliryhmä, substituoimaton tai substituoitu suoralla tai haarautuneella 1-5 hiiliatomisella alkyyliryhmällä, 1-5 hiiliatomisella alkoksiryhmällä, halogeeniatomilla, trifluorimetyyliryhmällä tai valinnaisesti substituoidulla fenoksiryhmällä; tai furaani- tai tiofeeniren-gas, tai sen terapeuttisia suoloja.

Keksinnön mukaisesti näitä yhdisteitä voidaan helposti valmistaa käsittelemällä tieno-triatsolo-diatsepiiniyhdistettä, jolla on

kaava B

93120 2

Ou

CoQ

I o H B.

stokiometrisen määrän RSCH2COOH johdoksen C kanssa, missä R tarkoittaa samaa kuin edellä, aproottisessa liuottimessa, pienen stokiometrisen disykloheksyylikarbodi-imidin ylimäärän läsnäollessa lämpötilassa 0 - 60°C, sitten saattamalla saatu yhdiste, jolla on kaava

OnO

R-S-CH,-C-N _/

Il

H

reagoimaan hydratsiinihydraatin 3-5 stokiometrisen ekvivalentin kanssa, proottisessa liuottimessa, lämpötilassa välillä huoneen lämpötila ja 50°C, ja lopuksi syklisoidaan proottisessa liuottimessa näin saatua yhdistettä, jolla on kaava 93120 3

JO

CnO

R-S-cH2-C-N^^s^nzz^(

0 NH

nh2 e.

triortoasetaatin 1-3 stokiometrisen ekvivalentin kanssa lämpötilassa välillä huoneen lämpötila ja saadun seoksen refluk-sointilämpötila, jolloin saadaan yleiskaavan A mukainen tieno-triatsolo-diatsepiinijohdos, missä Y on happiatomi, ja valinnaisesti tuotetaan rikitysreaktiovaiheella [D - D'], joka käsittää kaavan D mukaisen tieno-diatsepiinijohdoksen reaktion fosfo-ripentsulfidin 3-5 stokiometrisen ekvivalentin kanssa aproot-tisessa liuottimessa lämpötilassa välillä 10°C ja saadun seoksen refluksointilämpötila, jolloin saadaan vastaava tieno-triatsolo-diatsepiini, missä Y on rikkiatomi. Vastaava reaktiosarja on esitetty· tiivistettynä oheisella kaavasivulla 1.

Esillä olevan keksinnön tieno-triatsolo-diatsepiinin valmistus-• menetelmän reaktiot suoritetaan mieluummin kuivassa ja vedettömässä väliaineessa.

Tämän keksinnön alan tekniikan tasoa voidaan havainnollistaa US-patentilla 4 261 083 (tai EP 176 927), jossa on esitetty PAF-antagonistisen aktiivisuuden omaava tieno-triatsolo-diatse-piini.

Näiden uusien yhdisteiden PAF-antagonistinen aktiivisuus on kymmenen - tuhat kertaa suurempi kuin edellä mainitussa patentissa mainituilla diatsepiineilla ja lisäksi ne ovat tehokkaampia.

4 95120 Lähtöaineen B saamiseksi on seuraavassa kuvattu sarja valmis-tusesimerkkejä (I - VI), jotka ovat esitetty kaavasivulla 2.

I - (2 -kloori) bentsowlimetwlisvanidi

^ I

C- CH, - CN

II

o

Sopivaan reaktoriin, joka oli typpikierron alla -70°C:ssa kaadettiin 7 1 vedetöntä tetrahydrofuraania ja 115,9 g (1,36 mol) aikaisemmin kuivattua syanoetikkahappoa. Sen jälkeen lisättiin tipoittain 1175 ml (2,74 mol) butyylilitiumin 1,6 M liuosta hek-saanissa, antamalla samalla lämpötilan nousta 0°C:sta -70°C:een. Reaktioseosta sekoitettiin sen jälkeen 1 tunti. Sen jälkeen reaktioseos jäähdytettiin vielä kerran -70°C:een ja lisättiin tipoittain liuos, jossa oli 120 g (0,685 mol) kloori-2-bentsoyy-likloridia 1 l:ssa vedetöntä tetrahydrofuraania. Sekoitettiin I tunti koko ajan -70°C:ssa, minkä jälkeen lämpötilan annettiin nousta -70°C:sta 0°C:een tunnin aikana. Sen jälkeen lisättiin tipoittain 3 1 IN HCl-liuosta ja muutaman minuutin sekoittamisen • jälkeen reagoinut seos uutettiin kloroformilla. Orgaaninen faasi pestiin natriumbikarbonaatin 10-prosenttisella vesiliuoksella ja sen jälkeen kyllästetyllä natriumkloridiliuoksella, kuivattiin, suodatettiin ja liuotin haihdutettiin pois, jolloin saatiin 135 g jäännöstä. Kiteyttäminen suoritettiin lisäämällä di-iso-propyylieetteriä ja tuote erotettiin suodattamalla ja pestiin heksaanilla, jolloin saatiin 97,2 g otsikkoyhdistettä (saanto 79 %) .

II - 2-amino-3-(2-klooribentsowli)-6-(etoksikarbonvvli)- 4.5.6.7-tetrahvdro-pvrido Γ2.3-bl tiofeeni 93120 5 Q-„ XX. /c°°

I I I

C,H -O-C-N JL! X

2 5 II

0

Kahden litran erlen-pulloon, joka oli varustettu jäähdyttimellä, aadettiin 85,5 g (0,501 moolia) N-karbetoksi-4-piperidonia, 90 g (0,501 moolia) yhdistettä (I), 19,3 g (0,600 moolia) rikkikukkaa ja 44,4 g (0,501 moolia) morfoliinia 550 ml:ssa metanolia. Seosta refluksoitiin 1 tunti. Liuotinta haihdutettiin 250 ml, minkä jälkeen saostunut haluttu yhdiste erotettiin suodattamalla, pestiin etanolilla, seuraavaksi dietyylieetterillä ja kuivattiin, jolloin saatiin 155,4 g (85 %) otsikkoyhdistettä.

Ill - 2-(bromiasetamido)-3-(2-klooribentsowli)-6-(etoksi-karbonwli) -4.5.6.7-tetrahvdro-pvrido Γ3.4-bl tiofeeni (pu c2h5-0-c-nnJv

Il S NH-C-CH -Br

0 II

O

' Viiden litran reaktoriin, joka oli varustettu sopivilla laitteilla ja erotussuppilolla, kaadettiin 2,5 1 kloroformia ja 146 g (0,400 moolia) yhdistettä (II) . Sen jälkeen lisättiin tipoittaan 87,7 g (0,43 moolia) erotussuppilossa olevaa bromiase-tyylibromidia. Reaktioseosta sekoitettiin yksi tunti huoneen lämpötilassa, minkä jälkeen pestiin 300 ml :11a jäävettä. Or- 93120 6 gaaninen faasi kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla ja suodatettiin. Kloroformi haihdutettiin pois ja jäännös käsiteltiin etanolilla. Saatu sakka erotettiin suodattamalla, pestiin etanolilla, sen jälkeen dietyylieetterillä ja kuivattiin, jolloin saatiin 184,6 g (95 %) otsikkoyhdistettä.

IV - 2-(aminoasetamido)-3-(2-klooribentsowli)-6-(etoksikar- bonyyli)-4.5.6.7-tetrahvdro-pvridoΓ3.4-bl tiofeeni

Qu _/c"°

I I I

c2h5-o-c-n Λ

Il S NH-C-CH NH

O II

O

Viiden litran reaktoriin, joka oli varustettu kaasunsyöttölait-teella, kaadettiin 174,8 g (0,36 moolia) yhdistettä (III) ja 3 litraa tetrahydrofuraania. Suspensio jäähdytettiin 0°C:een ja sen jälkeen lisättiin kaliumhydroksidilla jo kuivattua kaasumaista ammoniakkia. Lisäys suoritettiin 8 tunnin aikana. (Ammoniakkia absorboitui 60 g). Seosta sekoitettiin yön yli 0°C:ssa, - minkä jälkeen alipaineessa haihdutettiin pois 2 litraa tetrahyd-rofuraania ja lisättiin 750 ml etyyliasetaattia. Dekantoinnin jälkeen orgaaninen faasi pestiin kerran 300 ml :11a 10-prosentti-sella natriumkloridiliuoksella, kolme kertaa 300 ml :11a ja kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla. Suodattamisen jälkeen osa liuottimesta haihdutettiin pyöröhaihduttimessa. Sakan annet-' tiin seistä yön yli jääkaapissa. Sakka pestiin suodattamisen jälkeen dietyylieetterillä ja kuivattiin, jolloin saatiin 119 g otsikkoyhdistettä. Jäljelle jäänyt orgaaninen faasi väkevöitiin ja käsiteltiin 1,5 litralla dietyyli-eetterin ja tetrahydrofu-raanin (3/1 tilavuudesta laskettuna) seosta, jolloin saatiin 14,6 g otsikkoyhdistettä (kokonaissaanto 88 %) .

93120 7 V - 5- (2-kloorifenwli) -8- (etoksikarbonwli) -6.7.8.8-tetra- hvdro-3H-pvrido Γ41.3':4.51 tienoΓ3.2-f1-1.4-diatsepin-2-oni <9 jm 0 0

Kahden litran reaktoriin, joka oli varustettu sekoitus-, jäähdytys- ja lämmityslaitteilla ja joka oli typpikierron alla, kaadettiin 126,6 g (0,3 moolia) yhdistettä (IV) ja 800 ml pyridii-niä. Reaktioseosta refluksoitiin 18 tuntia. Sen jälkeen, kun oli tarkistettu, että kaikki lähtöaine oli reagoinut, osa pyridii-nistä haihdutettiin pyöröhaihduttimessa alipaineessa. Saatu (tummanruskea) öljy liuotettiin yhteen litraan etanolia. Jää-hauteella jäähdyttämisen jälkeen saatiin sakka, joka erotettiin suodattamalla, pestiin etanolilla ja di-isopropyylioksidilla, jolloin saatiin 101,3 g (83,6 %) otsikkoyhdistettä.

* VI - 5rJ2-kloorifenwli)-6,7,8.9-tetrahvdro-3H-pvrido- Γ-41.3' :4.51 tieno Γ3.2-f 11.4-diatsepiini-2-oni O,

Orr ) H-N _/ E ° 93120 8

Reaktoriin, joka oli varustettu sopivilla laitteilla ja joka oli typpikierron alla, kaadettiin 94,5 g (0,234 mol) yhdistettä V, 152,1 g (2,34 mol) 90 % kaliumhydroksidipellettejä ja 900 ml etyleeniglykolin monoetyylieetteriä. Seosta lämmitettiin tunnin aikana refluksointilämpötilaan ja refluksointia jatkettiin yksi tunti. Tämän jälkeen liuos lisättiin 1,2 kg:aan jäämurskaa ja tehtiin happameksi (d = 1,18) kloorivetyhapolla pH-arvoon 5,3. pH säädettiin arvoon 8,3 lisäämällä kaliumkarbonaattia. Sen jälkeen liuos uutettiin kolme kertaa 500 ml :11a metyleenikloridia. Orgaaninen faasi pestiin 450 ml :11a natriumkloridia 10-prosenttisella vesiliuoksella, kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla, suodatettiin ja haihdutettiin. Saatu jäännös käsiteltiin di-isopropyylieetterillä. Pestiin di-isopropyylieetterillä ja kuivattiin, jolloin saatuun 55,9 g otsikkoyhdistettä (saanto 72 %) .

Toinen sarja valmistusesimerkkejä (1' - II'): isopropyylitioetikkahapon valmistus (R-S-CH2C02H johdos, missä R = isopropyyli) 11 - Etwli-isopropwlitioasetaatti ch3 \ ch-s-ch2-co2c2h5 . Yhden litran reaktoriin, joka oli varustettu sopivilla laitteilla, kaadettiin 300 ml metanolia ja 25,4 g (0,333 g) isopropyyli tiol ia . Sen jälkeen 57,3 g (0,333 mol) etyylibromi-asetaattia lisättiin tipoittain huoneen lämpötilassa ja seosta sekoitettiin koko ajan huoneen lämpötilassa yhden tunnin ajan.

Sen jälkeen 135 ml natriumhydroksidin 2,5 N liuosta käsiteltiin tipoittain niin, että pH ei saavuttanut arvoa 7 - 7,5. Tämän 93120 9 jälkeen seosta sekoitettiin yön yli ja sen jälkeen metanoli haihdutettiin pois. Jäännös käsiteltiin 100 ml :11a vettä, ja saatu seos uutettiin 350 ml :11a dietyylieetteriä. Orgaaninen faasi pestiin kerran natriumoksidin 5 % liuoksella, sitten kolme kertaa vedellä ja kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla. Suodatettiin ja haihdutettiin pyöröhaihduttimessa, jolloin saatiin 46 g otsikkoyhdistettä (saanto 85 %).

II' - Isopropvylitioetikkahappoa CHl\

CH-S-CH,-CO,H

/ CU/ 2 litran reaktoriin, joka oli varustettu sopivilla laitteilla, kaadettiin 40 g (0,264 mol) etyyli-isopropyylitioasetaattia ja 380 ml metanolia. Sen jälkeen lisättiin tipoittain liuos, jossa oli 20,7 g (0,369 mol) kaliumhydroksidia 380 ml:ssa vettä. Lämpötila kohosi ja sitä pidettiin 35 - 38°C:ssa kaksi tuntia. Tämän jälkeen metanoli haihdutettiin pois ja saatu jäännös käsiteltiin noin 500 ml :11a jäisellä vedellä. Liuos tehtiin sen jälkeen hap-pameksi pH-arvoon 3 lisäämällä kloorivetyhapon 10 % liuosta.

: Sakka suodatettiin pois, pestiin vedellä neutraaliksi ja kuivattiin. Näin saatu yhdiste kiteytettiin 200 ml :11a seosta, jossa oli di-isopropyyliasetaatti/di-isopropyylieetteriä (4/6 tilavuudeltaan) . Liuos suodatettiin kuumassa ja annettiin kiteytyä. Suodatettiin ja pestiin di-isopropyylioksidillä, jolloin saatiin ; 26,7 g otsikkoyhdistettä (saanto 80,5 %) .

Keksintö on helpompi ymmärtää seuraavien esimerkkien kuvauksesta :

Esimerkki 1 10 93120 6-(2-kloorifenyyli)-9-(isopropyylitiometyylikarbonyyli)" 7,8,9,10-tetrahydro-1-metyyli-4H-pyrido[4',3':4,5]tieno-[3,2-f]-1,2,4-triatsolo[4,3-a]-1,4-diatsepiini Y = 0 R = isopropyyli

Cu ch=\ One"')

ch/CT’s"CH!T

1. vaihe B + C - D

5-(2-kloorifenyyli)-8-(isopropyylitiometyylikarbonyyli)-6,7,8,9-tetrahydro-3H-pyrido[41,3':4,5]tieno[3,2-f]-1,4-diatsepiini-2-onin valmistus

Kahden litran reaktoriin, joka oli varustettu sopivilla laitteilla, kaadettiin 49,8 g (0,150 mol) 5-(2-kloorifenyyli)-6,7,8,9-tetrahydro-3H-pyrido[4',3':4,5]tieno[3,2-f]-1,4-diat-? sepiini-2-onia ja 250 ml dikloorietaania. Suspensio jäähdytettiin 5°C:een. Sen jälkeen lisättiin yhtä aikaa 34 g (1,65 mol) karbodisykloheksyyli-imidiä, 400 ml dikloorietaania, 20,1 g (0,150 mol) isopropyylitioetikkahappoa ja 400 ml dikloorietaania samalla kun lämpötilaa pidettiin 10°C:ssa. Seoksen annettiin : seistä 30 minuuttia jäähauteessa, sen jälkeen vietiin huoneen lämpötilaan ja lämmitettiin 50°C:een homogeeniseksi. Tämän jälkeen seosta sekoitettiin yön yli huoneen lämpötilassa ja dikloo-rietaani haihdutettiin pois. Saatu jäännös käsiteltiin 600 ml :11a N,N-dimetyyliformamidia. Sen jälkeen 150 ml vettä lisättiin ja seosta sekoitettiin kaksi tuntia. Muodostunut di-sykloheksyyliurea suodatettiin pois ja liuos pestiin N,N-dime- 93120 11 tyyliformamidilla. Ν,Ν-dimetyyliformamidi haihdutettiin osittain pois. Saatu jäännös käsiteltiin jäisellä vedellä ja saostuminen tapahtui. Sen jälkeen lisättiin 0,150 mol etikkahappoa ja seosta sekoitettiin. Saostuma suodatettiin pois, pestiin etikkahapon 10 % vesiliuoksella, vedellä ja sen jälkeen natriumbikarbonaatin 10 % vesiliuoksella, kuivattiin alipaineessa ja sen jälkeen käsiteltiin 600 ml :11a kiehuvaa etyyliasetaattia. Liuos jäähdytettiin ja annettiin seistä kolme tuntia jääkaapissa. Suodattamisen jälkeen pestiin etyyliasetaatilla, sitten dietyylieetterillä ja kuivattiin, jolloin saatiin 45,7 g otsikkoyhdistettä (saanto 68 %) .

2. Vaihe D - E

5- (2-kloorifenyyli)-8-(isopropyylitiometyylikarbonyyli)-2-hydratsino-6,7,8,9-tetrahydro-3H-pyrido[41,3':4,5] tieno[3,2-f]- 1.4- diatsepiinin valmistus

Kahden litran reaktoriin, joka oli varustettu sopivilla laitteilla ja joka oli typpikierron alla, kaadettiin 42,5 g (0,095 mol) 5-(2-kloorifenyyli)-8-(isopropyylitiometyylikar-bonyyli)-6,7,8,9-tetrahydro-3H-pyrido[4',3':4,5]tieno[3,2-f] 1 litra metanolia ja 19,06 g (0,376 mol) hydratsiinihydraattia. Suspension annettiin seistä 90 minuuttia huoneen lämpötilassa (25°C). Lähtöaineen olemassaolo todistettiin CCM-analyysillä.

: Seos kuumennettiin 40°C:een 30 minuutin ajan ja pidettiin huoneen lämpötilassa yksi tunti reaktion päättämiseksi. Seos suodatettiin ja pestiin metanolilla ja dietyylieetterillä, jolloin saatiin 36,4 g otsikkoyhdistettä (saanto 83 %).

: 3. vaihe E - A: otsikkoyhdiste 6- (2-kloorifenyyli)-9-(isopropyylitiometyylikarbonyyli)-7,8,9,10-tetrahydro-1-metyyli-4H-pyrido[4',3':4,5]tieno[3,2 - f]- 1.2.4- triatsolo[4,3-a]-1,4-diatsepiinin valmistus

Yhden litran reaktoriin, joka oli varustettu sopivilla laitteilla ja joka oli typpikierron alla, kaadettiin 32,4 g 93120 12 (0,070 mol) 5-(2-kloorifenyyli)-8-(isopropyylitiometyylitio-karbonyyli)-2-hydratsino-6,7,8,9-tetrahydro-3H-pyrido-[4',3':4,5]tieno[3,2-f]-1,4-diatsepiinia, 600 ml metanolia ja 45 g (0,28 mol) trietyyliortoasetaattia. Suspensiota refluk-soitiin 90 minuuttia: 15 minuutin refluksoinnin jälkeen saatiin liuos ja 45 minuutin refluksoinnin jälkeen tapahtui saostuminen. Kaikki lähtöaineet olivat reagoineet. Seosta jäähdytettiin ja saostuma suodatettiin pois, pestiin metanolilla ja sitten di-etyylieetterillä. Kuivattiin huoneen lämpötilassa ja sitten 110°C:ssa yön yli alipaineessa, minkä jälkeen saatiin 30,3 g otsikkoyhdistettä (saanto 89 %).

Esimerkki 2 6-(2-kloorifenyyli)-9-(isopropyylitiometyylitiokarbonyyli)- 7,8,9,10-tetrahydro-l-metyyli-4H-pyrido[4',3':4,5]tieno[3,2-f]- 1,2,4-triatsolo[4,3-a]-1,4-diatsepiini Y = S R = isopropyyli

Ou “\ Ottl ") ch/ ^11 1. vaihe A - B: : 5-(2-kloorifenyyli)-8-(isopropyylitiometyylikarbonyyli)-6,7,8,9-tetrahydro-3H-pyrido[4',3' :4,5]tieno[3,2-f]-1,4-diatsepiini-2 -onin valmistus Tämä reaktio on kuvattu yksityiskohtaisesti esimerkissä 1 (ensimmäinen vaihe).

93120 π 2. vaihe D - D': 5-(2-kloorifenyyli)-8-(isopropyylitiometyylikarbonyyli)-6,7,8,9-tetrahydro-4H-pyrido[4',3':4,5]tieno[3,2-f]-1,4-diatsepiini-2-tioni

Viiden litran reaktoriin, joka oli varustettu sopivilla laitteilla ja joka oli typpikierron alla, kaadettiin 40,3 g (0,090 mol) 5-(2-kloorifenyyli)-8-(isopropyylitiometyylikarbo-nyyli)-6,7,8,9-tetrahydro-3H-pyrido[4',3':4,5] tieno[3,2-f]-1,4-diatsepiini-2-onia ja 1,25 1 1,2-dimetoksietaania. Suspensio lämmitettiin 60°C:een ja sen jälkeen lisättiin 87,1 g (0,392 mol) fosforipentasulfidia ja 65,4 g (0,785 mol) natriumbikarbonaattia. Lisäys suoritettiin 15 minuutissa. Sen jälkeen lämpötila pidettiin 70°C:ssa 90 minuuttia. Koska CCM-analyysi osoitti väli-aineitten jäljet, seosta refluksoitiin 30 minuuttia reaktion päättämiseksi. Tämän jälkeen seos jäähdytettiin 15°C:een ja lisättiin 2,5 1 jäistä vettä. Seos kaadettiin 5 litran dekantte-rilasiin, missä lisättiin natriumbikarbonaatin 0,4 M liuosta pH-arvon 8 saavuttamiseksi. Seosta sekoitettiin 30 minuuttia ja saostuma suodatettiin pois, pestiin vedellä, etanolilla ja sitten dietyylieetterillä ja käsiteltiin 1 1:11a dikloorimetaania. Liukenematon aines suodatettiin pois. Tämän jälkeen seos pestiin 300 ml :11a dikloorimetaania ja sen jälkeen dikloorimetaani suodatettiin pois. Saatu jäännös käsiteltiin asetonitriilillä ja « ·* sen jälkeen annettiin seistä yön yli jäälaatikossa. Suodatettiin, pestiin asetonitriilillä ja sitten dietyylieetterillä ja kuivattiin, jolloin saatiin 28,1 g otsikkoyhdistetä (saanto 65 %) .

• 3. vaihe D' - E: 5-(2-kloorifenyyli)-8-(isopropyylimetyylitiokarbonyyli)-2-hyd-ratsino-6,7,8,9-tetrahydro-3H-pyrido[4',3', :4,5]tieno[3,2 - f]- 1,4-diatsepiinin valmistus

Kahden litran reaktoriin, joka oli varustettu sopivilla laitteilla ja joka oli typpikierron alla, kaadettiin 19,7 g 93120 14 (0,041 mol) 5-(2-kloorifenyyli)-8-(isopropyylitiometyylitiokar-bonyyli)-6,7,8,9-tetrahydro-3H-pyrido[41,3':4,5]tieno[3,2-f]- 1.4- diatsepiini-2-tionia, 500 ml metanolia ja 8,22 g (0,162 mol) hydratsiinihydraattia. Suspension annettiin seistä 90 minuuttia huoneen lämpötilassa (25°C). Lähtöaineiden läsnäolo todistettiin CCM-analyysilla. Seosta kuumennettiin 40°C:een 30 minuutin ajan ja sitten pidettiin huoneen lämpötilassa yhden tunnin ajan reaktion päättämiseksi. Seos suodatettiin ja pestiin metanolilla ja dietyylieetterillä, jolloin saatiin 16,4 g otsikkoyhdistettä (saanto 84 %) .

4. vaihe E - A: 6-(2-kloorifenyyli)-9-(isopropyylitiometyylitiokarbonyyli)- 7,8,9,10-tetrahydro-1-metyyli-4H-pyrido[4',3':4,5]tieno[3,2-f]- 1.2.4- triatsolo[4,3-a]-1,4-diatsepiinin valmistus

Yhden litran reaktoriin, joka oli typpikierron alla kaadettiin 12 g (0,025 mol) 5-(2-kloorifenyyli)-8-(isopropyylitiometyyli-tiokarbonyyli)-2-hydratsino-6,7,8,9-tetrahydro-3H-pyrido-[41,3':4,5]tieno[3,2-f]-1,4-diatsepiinia, 250 ml metanolia ja 16,1 g (0,100 mol) trietyyliortoasetaattia. Suspensiota refluk-soitiin 90 minuuttia: 15 minuutin refluksoinnin jälkeen saatiin liuos ja 45 minuutin refluksoinnin jälkeen saostuminen tapahtui. Kaikki lähtöaineet olivat reagoineet. Seosta jäähdytettiin ja : saostuma suodatettiin pois, pestiin metanolilla ja dietyylieetterillä. Kuivattiin huoneen lämpötilassa ja sitten H0°C:ssa yön yli alipaineessa, jolloin saatiin 11,1 g otsikkoyhdistettä (saanto 88 %).

. Seuraavat yhdisteet on valmistettu esimerkissä 1 kuvatulla tavalla, missä Y = 0, ja esimerkissä 2 kuvatulla tavalla, missä Y = S, mutta lähtien sopivasta R-S-CH2C02H johdoksesta.

Esimerkki 3 93120 15 6-(2-kloorifenyyli)-9-(t.butyylitiometyylikarbonyyli)-7,8,9,10-tetrahydro-1-metyyli-4H-pyrido[4',3':4,5]tieno[3,2-f]-1,2,4-triatsolo[4,3-a]-1,4-diatsepiini Y = 0 R = t.butyyli

Esimerkki 4 6-(2-kloorifenyyli)-9-(t.butyylitiometyylitiokarbonyyli)- 7.8.9.10- tetrahydro-1-metyyli-4H-pyrido[4',3':4,5]tieno[3,2-f]- 1.2.4- triatsolo [4,3-a]-1,4-diatsepiini Y = S R = t.butyyli

Esimerkki 5 6-(2-kloorifenyyli)-9-(heksadekyylitiometyylikarbonyyli)- 7.8.9.10- tetrahydro-l-metyyli-4H-pyrido[4',3':4,5]tieno[3,2-f]- 1.2.4- triatsolo [4,3-a]-1,4-diatsepiini Y = O R = heksadekyyli

Esimerkki 6 6-(2-kloorifenyyli)-9-(heksadekyylitiometyylitiokarbonyyli)-’ 7,8,9,10-tetrahydro-1-metyyli-4H-pyrido[4',3':4,5]tieno[3,2-f]- 1.2.4- triatsolo[4,3-a]-1,4-diatsepiini Y = S R = heksadekyyli

Esimerkki 7 « t 6-(2-kloorifenyyli)-9-(fenyylitiometyylikarbonyyli)-7,8,9,10-tetrahydro-l-metyyli-4H-pyrido[4',3':4,5]tieno[3,2-f]-1,2,4-triatsolo [4,3-a]-1,4-diatsepiini Y = S R = fenyyli «

Esimerkki 8 16 93120 6-(2-kloorifenyyli)-9-(fenyylitiometyylitiokarbonyyli)-7,8,9,10-tetrahydro-1-metyyli-4H-pyrido[41,3':4,5]tieno[3,2-f]-1,2,4-triatsolo[4,3-a]-1,4-diatsepiini Y = S R = fenyyli

Esimerkki 9 6-(2-kloorifenyyli)-9-(4-metoksifenyylitiometyylikarbonyyli)- 7.8.9.10- tetrahydro-l-metyyli-4H-pyrido[4',3':4,5]tieno[3,2-f]- 1.2.4- triatsolo[4,3-a]-1,4-diatsepiini Y = O R = 4-metoksifenyyli

Esimerkki 10 6 -(2-kloorifenyyli)-9-(4-metoksifenyylitiometyylitiokarbonyyli)- 7.8.9.10- tetrahydro-l-metyyli-4H-pyrido[4’,3':4,5]tieno [3,2-f ] - 1.2.4- triatsolo[4,3-a]-1,4-diatsepiini Y = S R = 4-metoksifenyyli

Esimerkki 11 6-(2-kloorifenyyli)-9-(3,4-dimetoksifenyylitiometyylikarbonyy-1 li)-7,8,9,10-tetrahydro-l-metyyli-4H-pyrido[41,3':4,5]tieno-[3,2-f]-1,2,4-triatsolo[4,3-a]-1,4-diatsepiini Y = 0 R = 3,4-dimetoksifenyyli

Esimerkki 12 6-(2-kloorifenyyli)-9-(3,4-dimetoksifenyylitiometyylitiokarbo-nyyli)-7,8,9,10-tetrahydro-l-metyyli-4H-pyrido[4',3':4,5]tieno-[3,2-f]-1,2,4-triatsolo[4,3-a]-1,4-diatsepiini Y = S R = 3,4-dimetoksifenyyli

Esimerkki 13 17 93120 6-(2-kloorifenyyli)-9-(3,4,5-trimetoksifenyylitiometyylikarbo-nyyli)-7,8,9,10-tetrahydro-l-metyyli-4H-pyrido[4',31:4,5]tieno-[3,2-f]-1,2,4-triatsolo[4,3-a]-1,4-diatsepiini Y = O R = 3,4,5-trimetoksifenyyli

Esimerkki 14 6-(2-kloorifenyyli)-9-(3,4,5-trimetoksifenyylitiometyylitiokar-bonyyli)-7,8,9,10-tetrahydro-1-metyyli-4H-pyrido[4',31:4,5]-tieno[3,2 - f]-1,2,4-triatsolo[4,3-a]-1,4-diatsepiini Y = S R = 3,4,5-trimetoksifenyyli

Esimerkki 15 6-(2-kloorifenyyli)-9-(2,3,4-trimetoksifenyylitiometyylikarbo-nyyli)-7,8,9,10-tetrahydro-l-metyyli-4H-pyrido[4',3':4,5]tieno-[3,2-f]-1,2,4-triatsolo[4,3-a]-1,4-diatsepiini Y = O R = 2,3,4 -trimetoksifenyyli

Esimerkki 16 6-(2-kloorifenyyli)-9-(2,3,4-trimetoksifenyylitiometyylitiokar-bonyyli)-7,8,9,10-tetrahydro-l-metyyli-4H-pyrido[4',3':4,5]-tieno[3,2-f]-1,2,4-triatsolo[4,3-a]-1,4-diatsepiini Y = S R = 2,3,4-trimetoksifenyyli

Esimerkki 17 6-(2-kloorifenyyli)-9-(4-t.butyylifenyylitiometyylikarbonyyli)-7,8,9, lO-tetrahydro-l-metyyli-4H-pyrido[4',3':4,5]tieno [3,2-f]- 1,2,4-triatsolo[4,3-a]-1,4-diatsepiini Y = O R = 4-t.butyylifenyyli

Esimerkki 18 18 93120 6-(2-kloorifenyyli)-9-(4-t.butyylifenyylitiometyylitiokarbonyy-li) -7,8,9,10-tetrahydro-l-metyyli-4H-pyrido [4^31 :4,5] tieno-[3,2-f]-1,2,4-triatsolo[4,3-a]-1,4-diatsepiini Y = S R = 4-t.butyylifenyyli

Esimerkki 19 6-(2-kloorifenyyli)-9-(2-trifluorimetyylifenyylitiometyylikarbo-nyyli)-7,8,9,10-tetrahydro-l-metyyli-4H-pyrido[4',3':4,5]tieno-[3,2-f]-1,2,4-triatsolo[4,3-a]-1,4-diatsepiini Y = O R = 2-trifluorimetyylifenyyli

Esimerkki 20 6-(2-kloorifenyyli)-9-(2-trifluorimetyylifenyylitiometyyli- tiokarbonyyli)-7,8,9,10-tetrahydro-l-metyyli-4H-pyrido- [4',3':4,5]tieno[3,2-f]-1,2,4-triatsolo[4,3-a]-1,4-diatsepiini Y = S R = 2-trifluorimetyylifenyyli

Esimerkki 21 6-(2-kloorifenyyli)-9-(3-trifluorimetyylifenyylitiometyylikarbo-nyyli)-7,8,9,10-tetrahydro-1-metyyli-4H-pyrido[4',31:4,5]tieno-[3,2-f]-1,2,4-triatsolo[4,3-a]-1,4-diatsepiini Y = O R = 3-trifluorimetyylifenyyli

Esimerkki 22 * 6-(2-kloorifenyyli)-9-(3-trifluorimetyylifenyylitiometyyli-tiokarbonyyli)-7,8,9,10-tetrahydro-1-metyyli-4H-pyrido-[41,31:4,5]tieno[3,2-f]-1,2,4-triatsolo[4,3-a] -1,4-diatsepiini Y = S R = 3-trifluorimetyylifenyyli

Esimerkki 23 19 93120 6-(2-kloorifenyyli)-9-(4-trifluorimetyylifenyylitiometyylikarbo-nyyli)-7,8,9,10-tetrahydro-1-metyyli-4H-pyrido[4',3':4,5]tieno-[3,2-f]-1,2,4-triatsolo[4,3-a]-1,4-diatsepiini Y = O R = 4-trifluorimetyylifenyyli

Esimerkki 24 6-(2-kloorifenyyli)-9-(4-trifluorimetyylifenyylitiometyyli-tiokarbonyyli)-7,8,9,10-tetrahydro-l-metyyli-4H-pyrido-[4',3':4,5]tieno[3,2-f]-1,2,4-triatsolo[4,3-a]-1,4-diatsepiini Y = S R = 4-trifluorimetyylifenyyli

Esimerkki 25 6-(2-kloorifenyyli)-9-(4-fluorifenyylitiometyylikarbonyyli)- 7.8.9.10- tetrahydro-1-metyyli-4H-pyrido[41,3':4,5]tieno[3,2-f]- 1.2.4- triatsolo[4,3-a]-1,4-diatsepiini Y = O R = 4-fluorifenyyli

Esimerkki 26 6-(2-kloorifenyyli)-9-(4-fluorimetyylifenyylitiometyylitiokarbo-nyyli)-7,8,9,10-tetrahydro-1-metyyli-4H-pyrido[4',3':4,5]tieno-[3,2-f]-1,2,4-triatsolo[4,3-a]-1,4-diatsepiini Y = S R = 4 - fluorifenyyli

Esimerkki 27 : 6-(2-kloorifenyyli)-9-(2,3-dikloorifenyylitiometyylikarbonyyli)- 7.8.9.10- tetrahydro-1-metyyli-4H-pyrido[4',3':4,5]tieno[3,2-f]- 1.2.4- triatsolo[4,3-a]-1,4-diatsepiini Y = O R = 2,3-dikloorifenyyli

Esimerkki 28 20 93120 6-(2-kloorifenyyli)-9-(2,3-dikloorifenyylitiometyylitiokarbonyy-li)-7,8,9,10-tetrahydro-1-metyyli-4H-pyrido[4',3':4,5]tieno-[3,2-f]-1,2,4-triatsolo[4,3-a]-1,4-diatsepiini Y = S R = 2,3-dikloorifenyyli

Esimerkki 29 6-(2-kloorifenyyli)-9-(4-fenoksifenyylitiometyylikarbonyyli)- 7.8.9.10- tetrahydro-1-metyyli-4H-pyrido[4',3':4,5]tieno[3,2-f]- 1.2.4- triatsolo[4,3-a]-1,4-diatsepiini Y = 0 R = 4-fenoksifenyyli

Esimerkki 3Q

6-(2-kloorifenyyli)-9-(4-fenoksifenyylitiometyylitiokarbonyyli)- 7.8.9.10- tetrahydro-1-metyyli-4H-pyrido[4',3':4,5]tieno[3,2-f]- 1.2.4- triatsolo[4,3-a]-1,4-diatsepiini Y = S R = 4-fenoksifenyyli

Esimerkki 31 6-(2-kloorifenyyli)-9-(2-furyylitiometyylikarbonyyli)-7,8,9,10-tetrahydro-l-metyyli-4H-pyrido[41,31:4,5]tieno[3,2-f]-1,2,4- triätsolo[4,3-a]-1,4-diatsepiini Y = O R = furyyli

Esimerkki 32 : 6-(2-kloorifenyyli)-9-(2-furyylitiometyylitiokarbonyyli)- 7.8.9.10- tetrahydro-l-metyyli-4H-pyrido[4',31:4,5]tieno[3,2-f]- 1.2.4- triatsolo[4,3-a]-1,4-diatsepiini Y = S R = furyyli

Esimerkki 33 21 93120 6-(2-kloorifenyyli)-9-(2-tienyylitiometyylikarbonyyli)-7,8,9,10-tetrahydro-1-metyyli-4H-pyrido[4',31:4,5]tieno[3,2-f]-1,2,4-triatsolo[4,3-a]-1,4-diatsepiini Y = O R = 2-tienyyli

Esimerkki 34 6-(2-kloorifenyyli)-9-(2-tienyylitiometyylikarbonyyli)-7,8,9,10-tetrahydro-l-metyyli-4H-pyrido[4',3':4,5]tieno[3,2-f]-1,2,4-triatsolo[4,3-a]-1,4-diatsepiini Y = S R = 2-tienyyli

Seuraavissa taulukoissa on esitetty esimerkkien 1-34 mukaisten yhdisteiden sulamispisteet ja NMR-arvot.

Sulamispisteet

Sp. °C väri -

Esim.._(Tottoii) jauheet 1 122-124 beige 2 157-159 vaalean oranssi 3 169-171 keltainen * 4 179-181 vaalea beige 5 292 kerman valkoinen 6 176-177 valkoiset kiteet 7 243-244 valkoinen 8 127-128 kerman valkoinen 9 180-181 keltainen : 10 213-215 vaalean oranssi 11 120 vaalean keltainen 12 130 valkoinen 13 247-249 valkoinen 14 130-131 beige 15 215-220 vaalean keltainen 93120 22 16 175 oranssi 17 214-216 keltainen 18 183-186 vaalean oranssi 19 229 vaalean beige 20 248-249 oranssi 21 311-313 keltainen 22 177 kerman valkoinen 23 210-212 valkoinen 24 239-241 kirkkaan ruskea 25 200 vaalean keltainen 26 154-156 valkoinen 27 169-170 kerman valkoinen 28 187 keltainen 29 292 ruskea 30 192-195 valkoiset kiteet 31 121-122 valkoinen 32 246 beige 33 237-240 valkoinen 34 198-199 kerman valkoinen NMR-spektri-arvot

Esimerkki 1 1H-NMR (CDCI3/TMS) δ: 1.09 (d, 6H) , 1,7-2,1 (m, 2H) , 2,60 (s, 3H) , 3,4-3,6 (m, 1H) , 3,71 (s, 2H), 4,3-4,5 (m, 2H), 5,2-5,5 (m, 2H), 7,47 (s, 4H)

Esimerkki 2 1H-NMR (CDCI3/TMS) δ: 1.10 (d, 6H) , 1,8-2,2 (m, 2H) , 2,60 (s, 3H) , 3,4-3,6 (m, 1H) , 3,81 (s, 2H), 4,3-4,5 (m, 2H), 5,1-5,4 (m, 2H), 7,43 (s, 4H)

Esimerkki 3 1H-NMR (CDCI3/TMS) δ: 23 93120 1,33 (s, 9H) , 1,8-2,1 (m, 2H), 2,62 (s, 3H) , 2,8-3,0 (m, 1H) , 3.2- 3,4 (m, 1H) , 3,67 (s, 2H), 4,0-4,2 (m, 2H) , 5,2-5,5 (m, 2H) , 7,36 (s, 4H)

Esimerkki 4 1H-NMR (CDCI3/TMS) δ: 1,31 (s, 9H) , 1,8-2,2 (m, 2H) , 2,64 (s, 3H) , 2,8-3,0 (m, 1H) , 3.2- 3,4 (m, 1H) , 3,78 (s, 2H), 4,0-4,2 (m, 2H) , 5,2-5,5 (m, 2H) , 7.42 (s, 4H)

Esimerkki 5 1H-NMR (CDCI3/TMS) δ: 0,88 (t, 3H) , 1,2-2,1 (m, 30H) , 2,66 (s, 3H) , 3,4-3,6 (m, 2H) , 3.71 (s, 2H) , 4,0-4,2 (m, 2H) , 4,7-4,9 (m, 1H) , 5,2-5,6 (m, 2H) , 7,38 (s, 4H)

Esimerkki 6 1H-NMR (CDCI3/TMS) δ: 0,87 (t, 3H), 1,2-2,2 (m, 30H), 2,64 (s, 3H), 3,3-3,5 (m, 2H), 3,8 (s, 2H) , 4,1-4,3 (m, 2H) , 4,7-4,9 (m, 1H), 5,4-5,6 (m, 2H) , 7.42 (s, 4H)

Esimerkki 7 1H-NMR (CDCI3/TMS) δ: 1,8-2,2 (m, 2H), 2,61 (s, 3H), 2,8-3,1 (m, 1H), 3,4-3,6 (m, 1H), 3.71 (s, 2H), 4,3-4,5 (m, 2H), 4,8-5,0 (m, 1H), 5,3-5,5 (m, 1H), 7,22 (s, 5H), 7,46 (m, 4H)

Esimerkki 8 1H-NMR (CDCI3/TMS) δ: 24 93120 1,7-2,2 (m, 2H) , 2,63 (s, 3H) , 2,8-3,1 (m, 1H) , 3,4-3,6 (m, 1H) , 3,82 (s, 2H) , 4,3-4,5 (m, 2H), 4,8-5,0 (m, 1H) , 5,3-5,5 (m, 1H) , 7,20 (s, 5H), 7,55 (s, 4H)

Esimerkki 9 1H-NMR (CDCI3/TMS) δ: 1.6- 2,1 (m, 2H), 2,67 (s, 3H) , 2,7-3,0 (m, 1H), 3,3-3,6 (m, 1H) , 3.71 {s, 2H), 3,87 (s, 3H), 4,0-4,2 (m, 2H), 4.4- 4,6 (m, 1H) , 5,4-5,6 (m, 1H), 6,98 (d, 2H), 7,35 (s, 4H) , 7,70 (d, 2H)

Esimerkki 10 1H-NMR (CDCI3/TMS) δ: 1.7- 2,1 (m, 2H), 2,66 (s, 3H), 2,8-3,0 (m, 1H), 3,3-3,5 (m, 1H), 3,78 (s, 2H), 3,85 (s, 3H), 4,0-4,2 (m, 2H), 4.4- 4,6 (m, 1H) , 5,4-5,6 (m, 1H), 6,96 (d, 2H) 7,40 (s, 4H), 7.72 (d, 2H)

Esimerkki 11 1H-NMR (CDCI3/TMS) δ: 1.8- 2,2 (m, 2H), 2,70 (s, 3H), 3,3-3,5 (m, 2H), 3,71 (s, 2H), 3,85 (s, 6H) , 4,0-4,3 (m, 1H) , 4,4-4,7 (m, 1H) , 4,9-5,1 (m, 1H) , 5.5- 5,7 (m, 1H), 6,77 (s, 1H), 6,8-6,9 (m, 2H), 7,37 (s, 4H)

Esimerkki 12 1H-NMR (CDC13/TMS) δ: 1.8- 2,2 (m, 2H), 2,70 (s, 3H), 3,3-3,6 (m, 2H), 3,85 (s, 6H), 4,2-4,4 (m, 3H), 4,7-5,0 (m, 2H), 5,5-5,7 (m, 1H), 6,7-7,0 ' (m, 3H), 7,37 (s, 4H) 1H-NMR (CDCI3/TMS) δ: 931 20 25

Esimerkki 13 1.8- 2,2 (m, 2H), 2,69 (s, 3H), 3,3-3,6 (m, 2H) , 3,71 (s, 2H) , 3,83 (s, 9H) , 4,1-4,3 (m, 1H) , 4,5-4,7 (m, 1H) , 4,9-5,1 (m, 1H) , 5.5- 5,7 (m, 1H), 6,69 (s, 1H), 7,37 (s, 4H)

Esimerkki 14 1H-NMR (CDCI3/TMS) δ: 1.8- 2,2 (m, 2H), 2,69 (s, 3H), 3,3-3,6 (m, 2H), 3,85 (s, 2H), 3,90 (s, 9H), 4,1-4,4 (m, 2H) , 4,9-5,1 (m, 1H) , 5,5-5,7 (m, 1H) , 6,70 (s, 2H), 7,37 (s, 4H)

Esimerkki 15 1H-NMR (CDCI3/TMS) δ: 1.8- 2,2 (m, 2H) , 2,67 (s, 3H), 3,3-3,5 (m, 2H), 3,71 (s, 2H) , 3,80 (s, 6H) , 3,87 (s, 3H), 4,2-4,4 (m, 2H) , 4,9-5,1 (m, 1H) , 5.5- 5,7 (m, 1H), 6,73 (s, 2H), 7,35 (m, 4H)

Esimerkki 16 1H-NMR (CDCI3/TMS) δ: *1,8-2,2 (m, 2H), 2,66 (s, 3H), 3,3-3,5 (m, 2H), 3,79 (s, 2H), 3,87 (s, 3H) , 4,2-4,4 (m, 2H) , 4,9-5,1 (m, 1H), 5,5-5,7 (m, 1H) , 6,72 (s, 2H), 7,39 (s, 4H)

Esimerkki 17 1H-NMR (CDCI3/TMS) δ: 1,33 (m, 9H) , 1,8-2,1 (m, 2H) , 2,67 (s, 3H) , 2,9-3,1 (m, 1H) , 3.4- 3,6 (m, 1H) , 3,71 (s, 2H) , 4,0-4,2 (m, 2H) , 4,4-4,6 (m, 1H) , 5.4- 5,6 (m, 1H), 7,36 (s, 4H), 7,61 (q, 4H)

Esimerkki 18 1H-NMR (CDCI3/TMS) δ: 26 93120 1,32 (s, 9H), 1,8-2,2 (m, 2H), 2,66 (s, 3H), 2,9-3,1 (m, 1H), 3,5-3,7 (m, 1H) , 3,85 (s, 2H) , 4,0-4,2 (m, 2H) , 4,4-4,6 (m, 1H) , 5,4-5,6 (m, 1H), 7,34 (s, 4H), 7,63 (q, 4H)

Esimerkki 19 1H-NMR (CDCI3/TMS) δ: 1.8- 2,2 (m, 2H), 2,66 (s, 3H), 3,5-3,7 (m, 1H), 3,75 (s, 2H), 4.0- 4,2 (m, 2H) , 4,8-5,0 (m, 1H) , 5,4-5,7 (m, 2H) , 7,3-7,7 (m, 8H)

Esimerkki 20 1H-NMR (CDCI3/TMS) δ: 1.8- 2,1 (m, 2H), 2,63 (s, 3H), 3,5-3,7 (m, 1H), 3,77 (s, 2H), 4.0- 4,3 (m, 2H), 4,8-5,7 (m, 3H), 7,3-7,5 (m, 8H)

Esimerkki 21 1H-NMR (CDCI3/TMS) δ: 1.8- 2,2 (m, 2H), 2,63 (s, 3H), 3,5-3,7 (m, 1H), 3,77 (s, 2H), * 4,0-4,3 (m, 2H), 4,8-5,7 (m, 3H), 7,3-7,5 (m, 8H)

Esimerkki 22 1H-NMR (CDCI3/TMS) δ: 1.8- 2,2 (m, 2H), 2,63 (s, 3H), 3,5-3,8 (m, 1H), 3,92 (s, 2H), 4.1- 4,4 (m, 2H), 4,8-5,0 (m, 1H), 5,5-5,8 (m, 2H), 7,4-7,6 (m, 8H) 1H-NMR (CDC13/TMS) δ: 931 20

Esimerkki 23 27 1.8- 2,2 (m, 2H), 2,65 (s, 3H), 3,4-3,6 (m, 1H), 3,71 (s, 2H), 4.0- 4,3 (m, 2H), 4,8-5,0 (m, 1H), 5,3-5,5 (m, 2H), 7,6-7,9 (m, 8H)

Esimerkki 24 1H-NMR (CDCI3/TMS) δ: 1.8- 2,2 (m, 2H), 2,63 (s, 3H), 3,3-3,5 (m, 2H), 3,83 (s, 2H), 4.0- 4,3 (m, 2H), 4,8-5,0 (m, 1H), 5,2-5,4 (m, 1H), 7,7-7,9 (m, 8H)

Esimerkki-2£ 1H-NMR (CDCI3/TMS) δ: 1.8- 2,2 (m, 2H), 2,67 (s, 3H), 3,4-3,6 (m, 1H), 3,71 (s, 2H), 4.0- 4,3 (m, 2H) , 4,7-5,6 (m, 3H) , 6,8-7,4 (m, 8H)

Esimerkki 26 1H-NMR (CDCI3/TMS) δ: 1.8- 2,2 (m, 2H), 2,65 (s, 3H), 3,4-3,6 (m, 1H), 3,83 (s, 2H), ’ 4,0-4,3 (m, 2H) , 4,7-5,6 (m, 3H) , 6,9-7,4 (m, 8H)

Esimerkki 27 1H-NMR (CDCI3/TMS) δ: 1.8- 2,2 (m, 2H) , 2,63 (s, 3H) , 2,9-3,1 (m, 1H) , 3,4-3,6 (m, 1H) , 3,71 (s, 2H) , 4,5-4,7 (m, 2H) , 5,5-5,7 (m, 2H) , 7,1-7,3 (m, 3H) , 7,41 (s, 4H) ^H-NMR (CDCI3/TMS) δ:

Esimerkki 28 28 93120 1,8-2,1 (m, 2H) , 2,66 (s, 3H) , 2,9-3,1 (m, 1H) , 3,4-3,6 (m, 1H) , 3,82 (s, 2H) , 4,5-4,8 (m, 2H) , 5,6-5,8 (m, 2H) , 7,2-7,4 (m, 3H) , 7,46 (s, 4H)

Esimerkki 29 1H-NMR (CDCI3/TMS) δ: 1.7- 2,1 (m, 2H), 2,66 (s, 3H), 2,7-2,9 (m, 1H), 3,4-3,6 (m, 2H), 3,76 (s, 2H) , 4,4-4,7 (m, 1H) , 5,4-5,6 (m, 1H) , 7,1-7,3 (m, 4H) , 7.37 (s, 4H), 7,92 (s, 5H)

Esimerkki 30 1H-NMR (CDCI3/TMS) δ: 1.8- 2,1 (m, 2H), 2,63 (s, 3H), 2,7-2,9 (m, 1H), 3,4-3,6 (m, 1H), 3.81 (s, 2H) , 4,5-4,7 (m, 2H) , 5,4-5,6 (m, 2H) , 7,1-7,3 (m, 4H) , 7,39 (s, 4H), 7,91 (s, 5H)

Esimerkki 31 1H-NMR (CDCI3/TMS) δ: : 1,8-2,2 (m, 2H), 2,66 (s, 3H), 2,8-3,0 (m, 1H), 3,4-3,6 (m, 2H), 3,78 (s, 2H), 4,5-4,7 (m, 2H), 5,4-5,6 (m, 2H), 6,31 (s, 2H), 7.37 (s, 4H), 7,81 (t, 1H)

Esimerkki 32 1H-NMR (CDCI3/TMS) δ: 1.9- 2,2 (m, 2H) , 2,61 (s, 3H) , 2,8-3,0 (m, 1H) , 3,4-3,6 (m, 1H) , 3.81 (s, 2H), 4,5-4,7 (m, 2H), 5,4-5,6 (m, 2H), 6,34 (s, 2H), 7,35 (s, 4H), 7,92 (t, 1H) 1H-NMR (CDCI3/TMS) δ:

Esimerkki 33 29 93120 1,6-2,1 (m, 2H), 2,68 (s, 3H), 2,8-3,1 (m, 1H) , 3,2-3,4 (m, 1H) , 3,71 (s, 2H), 4,0-4,2 (m, 2H), 4,4-4,6 (m, 1H), 5,4-5,6 (m, 1H), 7.1- 7,23 (m, 1H), 7,37 (s, 4H), 7,5-7,7 (m, 2H)

Esimerkki 34 1H-NMR (CDCI3/TMS) δ: I, 8-2,2 (m, 2H), 2,71 (s, 3H), 2,9-3,1 (m, 1H), 3,3-3,5 (m, 1H) , 3,81 (s, 2H), 4,0-4,2 (m, 2H), 4,4-4,6 (m, 1H), 5,4-5,6 (m, 1H), 7.1- 7,2 (m, 1H), 7,37 (s, 4H), 7,6-7,8 (m, 2H)

Toksisuus

Keksinnön mukaiset yhdisteet eivät ole toksisia hiirillä per os 1 g/kg annoksella, IP-tietä tai oraalista tietä.

Farmakologia Näillä yhdisteillä on suoritettu erilaisia farmakologisia määrityksiä, jotka on esitetty seuraavassa yhteenvetona: ’ 1) PAF:11a indusoidun verihiutaleiden kasautumisen inhibitio Tämä koe suoritettiin menetelmällä: R. KINGLOUGH. RATHBONE, J. P. CAZENAVE, M. PACKMAN ja F. MUSTARD, Lab. Invest. 48, 98, 1980. Tässä menetelmässä käytettiin New Zealand-kaniineja (New • Zealand-uroskaniineja, joiden keskimääräinen paino oli 5 kg).

Määritykset suoritettiin 57°C:ssa chrono-log Coultronics agregometer-mittarilla, joka on kytketty grafiikkapiirturiin; näiden määritysten tulokset (moolikonsentraatioina) on ilmoitettu taulukon I keskimmäisessä pystyrivissä.

93120 30 2) Bentsodiatsepiinireseptoreihin sitoutumista estävä vaikutus

Edellisten kokeiden mielenkiinto perustuu tässä kokeessa saatuihin tuloksiin: koska keksinnön mukaisella yhdisteellä on bentsodiatsepiinimainen rakenne, on tärkeää tarkistaa, esiintyykö spesifistä bentsodiatsepiiniaktiivisuutta annoksessa, jossa verihiutaleiden kasautuminen estyi.

Sen vuoksi tämä koe suoritettiin menetelmällä: MOHLER H. ja RICHARD J.G. Agonist and antagonist bezodiazepine receptro interaction in vitro, Nature, voi. 294, 763-765, 1981.

Tämä koe suoritettiin rotan aivoilla, joita oli inkuboitu 1 tunti 30 minuuttia 4°C:ssa. Seuranta-aineina olivat 3H-RO-15-1788 ja 3H-RO-15-4864 (NEN) ja vertailuantagonisteina toimivat RO-15-4788 ja RO-5-4864.

Tulokset moolikonsentraatioina on ilmoitettu taulukon I oikeanpuoleisessa pystyrivissä.

3) Globaalinen iskemia gerbilleillä Tässä testissä urosgerbillit anestesoitiin brietaalilla annoksella 35 mg/kg IP; tämän jälkeen kumpaakin kaulavaltimoa puris-' tettiin 10 minuuttia, sitten puristus lopetettiin. Kukin käsiteltävä eläin sai 10 mg/kg yhtä esimerkin mukaista yhdistettä.

Viikon päästä eläimet tapettiin ja kumpikin aivoturso otettiin talteen, punnittiin ja jäädytettiin -80°C:ssa. Murskattiin • 1 ml :11a TRIS-HCL:ää pH:ssa 7,4 30 sekuntia, minkä jälkeen 1 tunnin ajan 25°C:ssa joka sisälsi 3H-PK- 11195 2nM (90 Ci/mmole, NENE, Germany).

Jokaiselle valmisteella tehtiin kolme määritelmää. Omegan 3 sijainnin tiheys (merkitty erityisellä 3H-PK- 11195 merkillä) 93120 31 ilmaistaan puhtaiden kudosten PK 11195/mg f-mooleina ja muunnettiin suojaus %:ksi kontrolliin verrattuna.

Tämän kokeen tulokset on raportoitu seuraavassa taulukossa II. Antamismuoto - annostus

Ihmisiä hoidettaessa annetaan keksinnön mukaiset yhdisteet suun kautta. Hyvänä pidettyihin antamismuotoihin kuuluvat tabletit, gelatiinikapselit ja vastaavat. Tavallinen annostus on tapauk sesta riippuen 50 - 500 mg/päivä. Suositeltu yksikköannos on 50 mg yhdessä sopivien kantajien ja apuaineiden kanssa. Ne voidaan antaa ruiskeena. Tavallinen annostus on tapauksesta riippuen 5 - 100 mg/päivä. Yksikköannos on 1 - 20 mg.

TAULUKKO I A

ESIMERKIT I£50 BDZ-resePtorit 1 2,53 10"8 6,7 10'6 2 2,81 10-8 4,82 10-5 3 1,68 10'8 2,3 10"6 4 4,97 10'7 1,55 10'6 5 7,43 10"9 1,21 10“7 6 9,46 10"9 9,1 10"7 : 7 5,11 10"7 2,1 10'6 8 1,05 10~8 7,33 10“6 9 3,37 10"8 2,7 10-6 10 1,71 10“7 6,6 10“5 11 2,64 10~8 1,4 10"6 • 12 3,14 10“8 8,7 10-7 13 1,85 10“8 5,5 10"5 14 9,22 10“9 1,5 10"6 15 1,2 10“7 3,6 10~6 16 5,35 10“8 6 10”7 17 8,75 10"9 4,7 10"6 : 18 3,3 10"8 4,41 10-5 931 20 32 ESIMERKIT I£50 BDZ-reseptorit 19 6,36 10"9 2,7 10'7 20 1,46 10'7 1,6 10'6 21 8,66 10"9 8,1 10'7 22 8,18 10'9 6,1 10"7 23 1,24 10'8 1,2 10'6 24 3,27 10"8 3,3 10"6 25 1,13 10~8 6,3 10"7 26 6,56 10"9 6,1 10'7 27 8,45 10~9 4,8 10"5 28 9,06 10"9 4,3 10"6 29 9,05 10'9 1,23 10"6 30 1,04 10'7 3,6 10'7 31 7,10 10~9 2,3 10"7 32 8,75 10'9 1,3 10'6 33 4,12 10"8 5,7 10"6 34 1,28 10'7 7,2 10"7

TAULUKKO II

ESIMERKIT Globaalinen suojaus-% 1 54,2 *** 2 36,3 ** 3 34,3 ** : 4 38,1 ** 5 29,4 ** 6 27,8 **

7 14,8 NS

8 26,2 * • 9 31,2 **

10 10,3 NS

11 46,5 *** 12 34,1 ** 13 32,1 **

14 19,7 NS

15 35,8 ** 93120 33 ESIMERKIT Globaalinen suojaus-% 16 29,3 **

17 11,1 NS

18 12,6 NS

19 45,6 *** 20 32,7 ** 21 34,1 ** 22 48,1 *** 23 37,5 ** 24 38,7 **

25 14,7 NS

26 26,5 * 27 33,3 ** 28 35,3 ** 29 51,6 ***

30 16,1 NS

31 36,2 ** 32 30,3 ** 33 24,8 * 34 34,7 **

Claims

93120 34 Menetelmä valmistaa tieno-triatsolo-diatsepiinijohdoksia, joilla on kaava A Ou OnO Y A missä Y on happi- tai rikkiatomi ja R on suora tai haarautunut 1 - 20 hiiliatominen alkyyliryhmä; fenyyliryhmä, substituoima- ton tai substituoitu suoralla tai haarautuneella 1-5 hiiliatomisella alkyyliryhmällä, 1-5 hiiliatomisella alkoksiryhmällä, halogeeniatomilla, trifluorimetyyliryhmällä tai valinnaisesti substituoidulla fenoksiryhmällä; tai furaani- tai tiofeeniren-gas, •tunnettu siitä, että saatetaan reagoimaan tienotriat-solo-diatsepiiniyhdiste, jolla on kaava B O- Orr > I o H B. 931 20 35 stokiometrisen määrän RSCH2COOH johdoksen C kanssa, missä R tarkoittaa samaa kuin edellä, aproottisessa liuottimessa, pienen stokiometrisen disykloheksyylikarbodi-imidin ylimäärän läsnäollessa lämpötilassa välillä 0°C - 60°C, sitten saatetaan saatu yhdiste, jolla on kaava JO OnO R-S-CIL-C-N. Jk. _/ ΊΙ

0 H missä R tarkoittaa samaa kuin edellä, reagoimaan hydratsiini-hydraatin 5-3 stokiometrisen ekvivalentin kanssa proottisessa liuottimessa lämpötilassa välillä huoneen lämpötila ja 50°C, ja lopuksi syklisoidaan proottisessa liuottimessa näin saatu yhdiste, jolla on kaava R-S-CH-C-N / ^|| \^xs'^N=\ O NH NHj E. triortoasetaatin 1-3 stokiometrisen ekvivalentin kanssa lämpötilassa välillä huoneen lämpötila ja saadun seoksen refluksointi lämpötila, jolloin saadaan yleiskaavan A mukainen tieno-triat- 93120 36 solo-diatsepiinijohdos, missä Y on happiatomi, ja valinnaisesti tuotetaan rikitysreaktiovaiheella [D - D'], joka käsittää kaavan D mukaisen tieno-diatsepiinijohdoksen reaktion fosforipentasul-fidin 3-5 stokiometrisen ekvivalentin kanssa aproottisessa liuottimessa lämpötilassa välillä 10°C ja saadun seoksen refluk-sointilämpötila, jolloin saadaan vastaava tieno-triatsolo-diat-sepiini, missä Y on rikkiatomi.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että reaktiovaiheet suoritetaan mieluummin kuivassa ja vedettömässä väliaineessa. 93120 37