FI93119C - Uusien tieno-triatsolo-diatsepiinijohdosten valmistusmenetelmä - Google Patents
Uusien tieno-triatsolo-diatsepiinijohdosten valmistusmenetelmä Download PDFInfo
- Publication number
- FI93119C FI93119C FI902355A FI902355A FI93119C FI 93119 C FI93119 C FI 93119C FI 902355 A FI902355 A FI 902355A FI 902355 A FI902355 A FI 902355A FI 93119 C FI93119 C FI 93119C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- thieno
- triazolo
- diazepine
- group
- tetrahydro
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D495/22—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains four or more hetero rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
93119
Uusien tieno-triatsolo-diatsepiinijohdosten valmistusmenetelmä. - Förfarande för framställning av nya tieno-triazolo-diatzepiner.
Esillä olevan keksinnön kohteena on uusien tieno-triatsolodiat-sepiinijohdosten valmistusmenetelmä. Nämä johdokset ovat erityisen mielenkiintoisia anti-iskeemisina, anti-astmaatti-sina, anti-allergisina aineina ja ruoansulatuskanavaa suojaavina aineina. Esillä olevan keksinnön yhdisteet ovat erityisen kiinnostavia iskemiaa hoidettaessa.
Tarkemmin sanoen keksinnön kohteena on menetelmä valmistaa tieno-triatsolo-diatsepiinijohdoksia, joilla on yleiskaava A
Ou n \ R-S-CH.-C-N II /
* CH J
missä Y on happi- tai rikkiatomi ja R on suora tai haarautunut 1-20 hiiliatominen alkyyliryhmä; fenyyliryhmä, suobstituoimaton .. tai substituoitu suoralla tai haarautuneella 1-5 hiiliatomisel la alkyyliryhmällä, 1-5 hiiliatomisella alkoksiryhmällä, halo-geeniatomi11 a, trifluorimetyyliryhmällä tai valinnaisesti substituoidul1 a fenoksiryhmällä; tai furaani- tai tiofeeniren-gas, tai sen terapeuttisia suoloja.
;· Keksinnön mukaisesti näitä yhdisteitä voidaan helposti
valmistaa käsittelemällä tieno-triatsolo-diatsepiiniyhdistettä, jolla on kaava B
2 93119 -CoCL) B.
kaavan RSCH2COOH mukaisen yhdisteen kanssa, missä R tarkoittaa samaa kuin edellä, typpikierrossa, vähäisen stokiometrisen hydroksibentsotriatsolin ja disykloheksyylikarbodi-imidin ylimäärän läsnäollessa noin 0°C:ssa, ja valinnaisesti käsittelemällä saatua yleiskaavan A mukaista tieno-triatsolo-diatsepiinijohdosta, missä Y on happiatomi, Lawessons'in reagenssin kanssa tai fosforipentasulfidin (P2S5) kanssa aproottisessa liuottimessa lämpötilan ollessa huoneenlämpötilan ja reagoivan seoksen refluksointilämpötilan välillä, jolloin saadaan yleiskaavan A mukainen tieno-triatsolo-diatsepiinijohdos , missä Y on rikkiatomi.
Tämän keksinnön alan tekniikian tasoa voidaan havainnollistaa US-patentilla 4 621 083 (tai E.P. 176 927), jossa on esitetty PAP-antagonistisen aktiivisuuden omaava tieno-triatsolo-diatsepiini .
Näiden uusien yhdisteiden PAF-antagonistinen aktiivisuus on kymmenen - tuhat kertaa suurempi kuin edellä mainitussa patentissa mainituilla diatsepiineilla ja lisäksi ne ovat tehokkaampia.
Lähtöaineiden valmistus on kuvattu seuraavissa valmistusesi-merkeissä I - X.
93119 3 I - (2-kloori )bentsowl imetvvl isvanidi . .Cl oc
V ^C—CH.—CN
0
Sopivaan, -70°C reaktoriin, joka oli typpikierron alla, kaadettiin 7 1 vedetöntä tetrahydrofuraania ja 115,9 g (1,36 moolia) jo kuivattua syanoetikkahappoa. Sen jälkeen lisättiin tipottain 1715 ml (2,74 moolia) butyylilitiumin 1,6 M liuosta heksaanissa antamalla samalla lämpötilan nousta -70°C:sta 0°C:een. Reaktioseosta sekoitettiin sen jälkeen yksi tunti. Sen jälkeen reaktioseos jäähdytettiin vielä kerran -70°C:een ja lisättiin tipottain liuos, joka sisälsi 120 g (0,685 moolia) kloori-2-bentsoyylikloridia 1 litrassa vedetöntä tetrahydro-furaania. Sekoitettiin 1 tunti koko ajan -70°C:ssa, minkä jälkeen lämpötilan annettiin nousta -70°C:sta 0°C:een tunnin aikana. Sen jälkeen lisättiin tipottain 3 1 IN HCl-liuosta ja muutaman minuutin sekoittamisen jälkeen reagoinut seos uutettiin kloroformilla. Orgaaninen faasi pestiin natriumbikarbonaatin 10-prosenttisella vesiliuoksella ja sen jälkeen kyllästetyllä natriumkloridi-liuoksella, kuivattiin, suodatettiin ja liuotin haihdutettiin pois, jolloin saatiin 135 g jäännöstä. Kiteyttäminen suoritettiin lisäämällä di-isopropyy-lieetteriä ja tuote erotettiin suodattamalla ja pestiin heksaanilla, jolloin saatiin 97,2 g otsikkoyhdistettä (saanto 79 %) .
II - 2-amino-3-(2-klooribentsovyli)-6-(etoksikarbonyyli)- 4.5,6,7-tetrahvdro-pyridor 2,3-bltiofeeni 4 93119 tpL" Λ-/“ C.H.— O—C— N I 3 1 Sv^s//^Ss'iH,
O
Kahden litran erlen-pul1oon, joka oli varustettu jäähdytti-mellä, kaadettiin 85,5 g (0,501 moolia) N-karbetoksi-4-piperidonia, 90 g (0,501 moolia) yhdistettä (I), 19,3 g (0,600 moolia) rikkikukkaa ja 44,4 g (0,501 moolia) morfoliinia 550 ml:ssa metanolia. Seosta refluksoitiin 1 tunti. Liuotinta haihdutettiin 250 ml, minkä jälkeen saostunut haluttu yhdiste erotettiin suodattamalla, pestiin etanolilla, seuraavaksi dietyylieetterillä ja kuivattiin, jolloin saatiin 155,4 g (85 %) otsikkoyhdistettä.
III - 2-(bromiasetamido)-3-(2-klooribentsovjj^)-6_(et0ksi-karbonyyli) - 4,5,6,7-tetrahydro-pyridoj^3 t 4-bl tiofeeni Λ-Υ"·
C,H,0— C-N I I
I _3r.
0 I
O
5 93119
Viiden litran reaktoriin, joka oli varustettu sopivilla laitteilla ja erotussuppi1 oi la, kaadettiin 2,5 1 kloroformia ja 146 g (0,400 moolia) yhdistettä (II). Sen jälkeen lisättiin tipottain 87,7 g (0,43 moolia erotussuppilossa olevaa bromi-asetyylibromidia. Reaktioseosta sekoitettiin yksi tunti huoneen lämpötilassa, minkä jälkeen pestiin 300 ml :11a jäävettä. Orgaaninen faasi kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla ja suodatettiin. Kloroformi haihdutettiin pois ja jäännös käsiteltiin etanolilla. Saatu sakka erotettiin suodattamalla, pestiin etanolilla, sen jälkeen dietyylieetterillä ja kuivattiin, jolloin saatiin 184,6 g (95 %) otsikkoyhdistettä.
IV - 2-(aminoasetamido)-3(2-klooribentsovvli)-6-(etoksikarbo-nnvvli)-4.5,6.7-tetrahydro-pyridoT 3.4-bltiofeeni QLci
C.HsO-C—N 1 I
I C —CH.NH,
0 I
O
Viiden litran reaktoriin, joka oli varustettu kaasunsyöttö-laitteella, kaadettiin 174,8 g (0,36 moolia) yhdistettä (III) ja 3 litraa tetrahydrofuraania. Suspensio jäähdytettiin 0°C:een ja sen jälkeen lisättiin kaiiumhydroksidi11 a jo kuivattua kaasumaista ammoniakkia. Lisäys suoritettiin 8 tunnin aikana. (Ammoniakkia absorboitui 60 g). Seosta sekoitettiin yön yli 0°C:ssa, minkä jälkeen alipaineessa haihdutetttiin pois 2 litraa tetrahydrofuraania ja lisättiin 750 ml etyyliasetaattia. Dekantoinnin jälkeen orgaaninen faasi pestiin kerran 300 ml :11a 10-prosenttisella natriumkloridi1iuoksel1 a, kolme kertaa 300 9 '6119 ✓- o ml :11a ja kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla. Suodattamisen jälkeen osa 1iuottimesta haihdutettiin pyöröhaihdutti-messa. Sakan annettiin seistä yön yli jääkaapissa. Sakka pestiin suodattamisen jälkeen dietyylieetterillä ja kuivattiin, jolloin saatiin 119 g otsikkoyhdistettä. Jäljelle jäänyt orgaaninen faasi väkevöitiin ja käsiteltiin 1,5 litralla dietyyli-eetterin ja tetrahydrofuraanin (3/1 tilavuudesta laskettuna) seosta, jolloin saatiin 14,6 g otsikkoyhdistettä (kokonaissaanto 88 %) .
V - 5-(2-kloorifenyyli)-8-(etoksikarbonyy1i)-6,7,8,9-tetra- hydro-3H-pyridor 4^3^4,51 tienoT 3,2-f 1 -1,4-diatsepin-2-oni ci^y^
CiH,° r _ζ o
Kahden litran reaktoriin, joka oli varustettu sekoitus-, jäähdytys- ja lämmityslaitteilla ja joka oli typpikierron alla, kaadettiin 126,6 g (0,3 moolia) yhdistettä (IV) ja 800 ml pyridiiniä. Reaktioseosta refluksoitiin 18 tuntia. Sen jälkeen, kun oli tarkistettu, että kaikki lähtöaine oli reagoinut, osa pyridiinistä haihdutettiin pyöröhaihduttimessa alipaineessa. Saatu (tummanruskea) öljy liuotettiin yhteen litraan etanolia. Jäähauteella jäähdyttämisen jälkeen saatiin sakka, joka erotettiin suodattamalla, pestiin etanolilla ja di-isopropyyliok-sidilla, jolloin saatiin 101,3 g (83,6 %) otsikkoyhdistettä.
t 93119 7 VI - 5-(2-Kloorifenvvli)-8-(etoksikarbonvvli)-6.7,3,9-tetra-hydro-3H-pvridor 4'.3':4.51tienof 3.2-f1-1.4-diatsepin-2-tioni
Ογίγ N
c,h,o— c—s II II /
I 3 7—V
I ς H b
Kolmen litran reaktoriin, joka oli varustettu sopivilla laitteilla, kaadettiin 93 g (0,203 moolia) yhdistettä V ja 1,75 1 pyridiiniä. Liukenemisen jälkeen lisättiin 56,3 g (0,25 moolia) £os£oripentarikkiä ja sen jälkeen reaktioseosta sekoitettiin 3 tuntia 80 - 85°C:ssa. Tämän jälkeen pyridiini haihdutettiin pois ja saatu jäännös käsiteltiin jäävedellä. Tämän jälkeen seos uutettiin metyleenikloridilla, kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla, suodatettiin, haihdutettiin ja käsiteltiin dietyylieetterillä. Saatu tuote erotettiin tämän jälkeen suodattamalla ja käsiteltiin 700 ml :11a asetonitrii-liä. Suspensiota kuumennettiin 30 minuuttia 60°C:ssa ja annettiin tämän jälkeen jäähtyä. Suodattamisen jälkeen pestiin asetonitriilillä ja seuraavaksi etyylieetterillä ja jäännös kuivattiin, jolloin saatiin 80,2 g (83 %) otsikkoyhdistettä.
3 93119 VII - 5-(2-kloorifenvyIi)-8-(etoksikarbonyy1i)-2-hvdratsino- 6.7.8.9-tetrahvdro-3H-pyridor 4'.3':4,5ltienor3,2-f1-1.4 diatseoiini \ 1 V>^S^tI=e<
NH
/ NH, 73,5 g (0,175 moolia) yhdistettä VI ja 1 1 metanolia kaadettiin kahden litran reaktoriin, joka oli varustettu sopivilla laitteilla ja erotussuppi1 oi la. Sen jälkeen lisättiin huoneen lämpötilassa 26,4 ml (0,525 moolia) erotussuppilossa olevaa hyd-ratsiinihydraattia ja seosta sekoitettiin 2 tuntia koko ajan huoneen lämpötilassa. Tämän jälkeen metanolista haihdutettiin pois 1/7 30®C:ssa ja jäännöksen annettiin kiteytyä yön yli jää-. kaapissa. Suodattamisen jälkeen pestiin dietyylieetteri1lä ja kuivattiin, jolloin saatiin 6,51 g otsikkoyhdistettä (saanto 89 %) .
VIII - 5-(2-kloorifenyyli)-8-(etoksikarbonvvli)-2-asetamido- amino-6.7,8.9-tetrahydro-3H-pyridor 41,3':4,51tieno-f3,2-f1-l.4-diatsepiini 93119 9 C.H.O—C— N II I / 3 ΝΗ I ϊ ΝΗ — C — CH,
Kahden litran reaktoriin, joka oli varustettu jäähdytyslaitteilla ja joka oli typpikierron alla, kaadettiin 58,5 g (0,140 moolia) yhdistettä VII ja 1 1 tetrahydrofuraania. Sen jälkeen lisättiin 11 g (0,140 moolia) asetyylikloridia ja 150 ml tetrahydrofuraania. Lisäys suoritettiin 30 minuutin aikana 0°C:ssa. Liuos muuttui punaiseksi 45 minuutin sekoittamisen jälkeen. Sen jälkeen tetrahydrofuraani haihdutettiin pois ja saatu jäännös käsiteltiin jäävedellä. Lisättiin 17,5 g natriumbikarbonaattia ja seos uutettiin 1 litralla mety1eenikloridia. Orgaaninen faasi pestiin kerran vedellä ja kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla. Suodattamisen jälkeen liuotin haihdutettiin pois ja saatu jäännös käsiteltiin dietyy1ieetteri1lä, suodatettiin ja kuivattiin, jolloin saatiin 54,1 g (84 %) otsikkoyhdistettä.
IX - 6-(2-kloorifenyvli)-9-(etoksikarbonvyli)-7,8,9,ΙΟΙ et rahydro-1 -met yyl i-4H-pvridor4',3':4,51tienoC 3,2-f1 - 1.2.4-triatsolor4,3-al-l.4-diatsepiini 10 93119
Ou —One ”> I νΛΛ,-/ 0 / ^ "Λ,/
Kahden litran reaktoriin, joka oli varustettu sopivilla laitteilla ja joka oli typpikierron alla, kaadettiin 750 ml etikkahappoa ja 46,9 g (0,102 moolia) yhdistettä VIII. Liuos (punainen) lämmitettiin hitaasti tunnin aikana refluksointi-lämpötilaan ja ref 1uksointia jatkettiin 15 minuuttia. Sen jälkeen (keltainen) liuos väkevöitiin pyöröhaihduttimessa huoneen lämpötilassa alle 35°C:ssa ja etikkahappo uutettiin 700 ml :11a tolueenia. Jäännös käsiteltiin tämän jälkeen dietyyli-eetterillä, suodatettiin, pestiin dietyylieetterillä ja kuivattiin, jolloin saatiin 42,8 g (95 %) otsikkoyhdistettä.
X - 6-(2-kloorifenyyli)-7.8.9,10-tetrahydro-l-metvvli-4H-pyridof 4'.3':4,51tienof 3.2-fl-l,2,4-triatsolof4.3-a1-l,4-diats?piini O-
-OoQ
λ > li 93119
Yhden litran reaktoriin, joka oli varustettu sopivilla laitteilla, kaadettiin 500 ml bromivetyhapon ja etikkahapon (30 tilavuus-% bromivetyhappoa) seosta. Sen jälkeen lisättiin annoksittain 5°C:ssa 35,8 g (0,081 moolia) yhdistettä IX ja seosta sekoitettiin tämän jälkeen huoneen lämpötilassa 5 päivää (CCM-analyysin perusteella lähtöaineesta jäljellä vain jälkiä). Tämän jälkeen haihdutettiin 250 ml etikkahappoa pois, jolloin yhdiste saostui. Sen jälkeen lisättiin 250 ml dietyylieetteriä ja seosta sekoitettiin 30 minuuttia. Sakka erotettiin suodattamalla, pestiin dietyylieetteri11ä ja kaadettiin yhden litran kolviin, johon lisättiin 500 ml jäävettä. pH säädettiin arvoon 9,5 lisäämällä natriumhydroksidin 40-prosenttista vesiliuosta. Reaktiomassan lämpötila pidettiin alle 20°C. Dikloorimetaani-uuton jälkeen orgaaninen faasi kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla, suodatettiin ja osa dikloorimetaanista haihdutettiin pois. Tämän jälkeen lisättiin sekoittaen 120 ml etyyliasetaattia. Saostamisen jälkeen lisättiin 160 ml dietyy-1ieetteriä ja seoksen annettiin kiteytyä yön aikana jääkaapissa. Suodattamisen ja dietyylieetteripesun jälkeen saatiin 28,1 g otsikkoyhdistettä (saanto 93,6 %).
Keksintöä on haivannol1istettu seuraavilla esimerkeillä.
Esimerkki 1 6-(2-kloorifenyyli)-9-(isopropyylitiometyylikarbonyyli)- 7,8,9,10-tetrahydro-l-metyyli-4H-pyrido[4',3':4,5]tieno[3,2-f ] - 1,2,4-triatsolo[4,3-a]-l,4-diatsepiini Y = O R =isopropyyli : 1 litran reaktoriin, joka oli varustettu sekoitus-, jäähdytys- ja lämmityslaitteilla ja joka oli typpikierron alla, kaadettiin 30 ml dimetyyliformamidia, 20,3 g (0,055 mol) 6-(2-kloorifenyyli )-7,8,9,10-tetrahydro-l-metyy1i-4H-pyrido[4',3':4,5]tieno-[3,2-f ]-l,2,4-triatsolo[4,3-a]-l,4-diatsepiinia ja 8,9 g (0,058 93119 1 ^ ^ te mol) isopropyylitioetikkahappoa. Seos jäähdytettiin 0°C:een, minkä jälkeen lisättiin hitaasti, sekoittaen 12,36 g (0,058 mol) disykloheksyylikarbodi-imidia. Sekoittamista jatkettiin 4 tuntia 0°C:ssa ja sitten yksi tunti reaktioseoksen saavutettua huoneenlämpötilan. Sen jälkeen lisättiin 2 g disykloheksyylikarbodi-imidia ja seosta sekoitettiin yön yli. Dimetyyliforma-midi tyhjennettiin miedolla lämmityksellä ( < 60°C) alipaineessa. Jäännöstä käsiteltiin 500 ml :11a dikloorimetaania, pestiin kerran vedellä, kahdesti natriumbikarbonaatin 10 % vesiliuoksella, ja kahdesti sitruunahapon 10 % vesiliuoksella, kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla ja haihdutettiin kuivaksi. Jäännös liuotettiin 200 ml:an etanolia ja kiteytettiin. Saanto 22,2 g (83 %).
Esimerkki 2 6-(2-kloorifenyyli)-9-(isopropyylitiometyy1i-tiokarbonyyli)- 7,8,9,10-tetrahydro-l-metyyli-4H-pyrido(4',3':4,5]tieno[3,2-f ] - l,2,4-triatsolo[4,3-a]-l,4-diatsepiini Y = S R = isopropyyli
Esimerkissä 1 esitettyyn reaktoriin, joka oli typpikierron alla kaadettiin 300 ml tolueenia, 12,2 g (0,025 mol) esimerkin 1 tuotetta ja 4,75 g (0,0117 mol) Lawesson'in reagenssia.
• Reaktioseosta lämmitettiin hitaasti kaksi tuntia refluksoin- tilämpötilaan ja refluksointia jatkettiin kaksi tuntia. Haihdutettiin kuivaksi ja käsiteltiin kloorimetaanilla, minkä jälkeen liuos saatettiin silikageelipylvääseen, eluoitiin dikloorimetaani:metanolilla 95:5 tilavuudeltaan. Saadun liuoksen kuivaksi haihduttamisen jälkeen jäännös uudel1eenkiteytettiin metanolista. Saanto 10,2 g (82 %).
Seuraavat yhdisteet on valmistettu esimerkin 1 ja 2 mukaisella tavalla, mutta lähtemällä sopivalla RSCH2COOH johdoksella.
96119
Esimerkki 3 13 6-(2-kloorifenyyli)-9-(t.butyylitiometyylikarbonyy1i)-7,8,9,10-tetrahydro-l-metyy1i-4H-pyrido[4',3':4,5]tieno[3,2-f]-l,2,4-triatsolo[4,3,-a]-l,4-diatsepiini Y = O R = t.butyyli
Esimerkki 4 6-(2-kloorifenyyli)-9-(t.butyylitiometyylitiokarbonyyli)- 7.8.9.10- tetrahydro-l-metyy1i-4H-pyrido[4',3 *:4,5]tieno[3,2-f]- 1.2.4- triatsolo[4,3-a]-l,4-diatsepiini Y = S R = t.butyyli
Esimerkki 5 6-(2-kloorifenyyli)-9-(heksadekyylitiometyylikarbonyy1i)- 7.8.9.10- tetrahydro-l-metyyli-4H-pyrido[4',3':4,5]tieno[3, 2-f ] - 1.2.4- triatsolo[4,3-a]-l,4-diatsepiini Y = O R = heksadekyyli
Esimerkki 6 6-(2-kloorifenyyli)-9-(heksadekyylitiometyylitiokarbonyyli)- 7.8.9.10- tetrahydro-l-metyyii-4H-pyrido[4 *,3':4,5]tieno[3,2-f]- 1.2.4- triatsolo[4,3-a]-l,4-diatsepiini Y = S R = heksadekyyli
Esimerkki 7 6-(2-kloorifenyyli)-9-(fenyylitiometyylikarbonyy1i)-7,8,9,10-tetrahydro-l-metyyli-4H-pyrido[4',3':4,5]tieno[3,2-f]-l,2,4-triatsolo[4,3-a]-l,4-diatsepiini Y = 0 R = fenyyli
Esimerkki 8 14 9 i i 1 9 6-(2-kloorifenyyli)-9-(fenyylitiometyylitiokarbonyyli)- 7.8.9.10- tetrahydro-l-metyy1i-4H-pyrido[4',3':4,5]tieno[3,2-f]- 1.2.4- triatsolo[4,3-a]-l,4-diatsepiini Y = S R = fenyyli
Esimerkki 9 6-(2-kloorifenyyli)-9-(4-metoksifenyylitiometyylikarbonyyli)- 7.8.9.10- tetrahydro-l-metyy1i-4H-pyrido[4',3':4,5]tieno[3,2-f]- 1.2.4- triatsolo[4,3-a]-l,4-diatsepiini Y = 0 R = 4-metoksifenyyli
Esimerkki 10 6-(2-kloorifenyyli)-9-(4-metoksifenyylitiometyylitiokarbonyyl i )-7 ,8,9,10-tetrahydro-l-metyyli-4H-pyrido[4’,3’:4,5]-tieno[3,2-f]-1,2,4-triatsolo[4,3-a]-l,4-diatsepiini Y = S R = 4-metoksifenyyli
Esimerkki 11 6-(2-kloorifenyyli)-9-(3,4-dimetoksifenyylitiometyyli-ί karbonyyli)-7,8,9,10-tetrahydro-l-metyyli-4H-pyrido- [4',3* :4.5]tieno[3,2-f]-l,2,4-triatsolo[4,3-a]-1,4-diatsepiini Y = 0 R = 3,4-dimetoksifenyy1i
Esimerkki 12 6-(2-kloorifenyyli)-9-(3,4-dimetoksifenyylitiometyylitiokarbonyyl i )-7,8,9,10-tetrahydro-l-metyyli-4H-pyrido[4’,3':4,5 ]tieno-[3,2-f]-l,2,4-triatsolo[4,3-a]-l,4-diatsepiini Y = S R = 3,4-dimetoksifenyy1i
Esimerkki 13 93119 15 6-(2-kloorifenyyli-9-(3,4,5-trimetoksi fenyylitiometyylika rbonyy 1i)-7,8,9,10-tetrahydro-l-metyy1i-4H-pyrido-[4',3’:4,5]tieno[3,2-f]-l,2,4-triatsolo[4,3-a]-l,4-diatsepiini Y = O R = 3,4,5-trimetoksifenyyli
Esimerkki 14 6-(2-kloori fenyyli)-9-(3,4,5-trimetoksifenyylitiometyylitio-karbonyyli-7,8,9,10-tetrahydro-l-metyy1i-4H-pyrido[4',3':4,5]-ti eno[3,2-f]-l,2,4-triatsolo[4,3-a3-l,4-diatsepiini Y = S R = 3,4,5-trimetoksifenyyli
Esimerkki 15 6-(2-kloorifenyyli )-9-(2,3,4-trimetoksifenyylitiometyy1i- karbonyyli)-7,8,9,10-tetrahydro-l-metyy1i-4H-pyrido- [4’,3’:4,5]tieno[3,2-f]-1,2,4-triatsolo[4,3-a]-l,4-diatsepiini Y = O R = 2,3,4-trimetoksifenyyli
Esimerkki 16 6-(2-kloorifenyyli)-9-(2,3,4-trimetoksifenyylitiometyyli- tiokarbonyyli)-7,8,9,10-tetrahydro-l-metyyli-4H-pyrido- [4',3':4,5]tieno[3,2-f]-l,2,4-triatsoio[4,3-a]-l,4-diatsepiini Y = S R = 2,3,4-trimetoksifenyyli
Esimerkki 17 6-(2-kloorifenyyli)-9-(4-t.butyylifenyylitiometyyli-karbonyy1i)-7,8,9,10-tetrahydro-l-metyyli-4H-pyrido-[4',3':4,5]tieno[3,2-f]-l,2,4-triatsolo[4,3-a]-l,4-diatsepiini Y = O R = 4-t.butyylifenyyli
Esimerkki 18 16 93119 6-(2-kloorifenyyli)-9-(4-1.butyy1 ifenyylitiometyyli- tiokarbonyy1i-7,8,9,10-tetrahydro-l-metyy1i-4H-pyrido- [4’,3':4,5]tieno[3,2-f]-l,2,4-triatsolo[4,3-a]-1,4-diatsepiini Y = S R = 4-t.butyylifenyyli
Esimerkki 19 6-(2-kloorifenyyli-9-(2-trifluorimetyyli fenyy1itiometyyli-karbonyyli)-7,8,9,10-tetrahydro-l-metyy1i-4H-pyrido[4 *,3*:4,5] — tieno[3,2-f]-l,2,4-triatsolo[4,3-a]-l,4-diatsepiini Y = O R = 2-trifluorimetyylifenyyli
Esimerkki 20 6-(2-kloorifenyyli)-9-(2-trifluorimetyylifenyylitiometyyli- tiokarbonyyli-7,8,9,10-tetrahydro-l-metyyli-4H-pyrido- [4'3':4,5]tieno[3,2-f]-1,2,4-triatsolo[4,3-a]-1,4-diatsepiini Y = S R = 2-trifluorimetytlifenyyli
Esimerkki 21 6-(2-kloorifenyyli)-9-(3-trifluorimetyylifenyylitiometyyli-karbonyyli)-7,8,9,10-tetrahydro-l-metyyli-4H-pyrido[4’,3':4,5] -tieno[3,2-f]-l,2,4-triatsolo[4,3-a]-l,4-diatsepiini Y = O R = 3-trifluorimetyylifenyyli
Esdimerkki 22 6-(2-kloorifenyyli)-9-(3-trifluorimetyylifenyylitiometyyli-tiokarbonyyli)7,8,9,10-tetrahydro-l-metyyli-4H-pyrido-[4’,3':4,5]tieno[3,2-f]-1,2,4-triatsolo[4,3-a]-l,4-diatsepiini Y = S R = 3-trifluorimetyylifenyyli
Esimerkki 23 93119 17 6-(2-kloorifenyyli)-9-(4-trifluorimetyylifenyylitiometyyli- karbonyyli)-7,8,9,10-tetrahydro-l-metyyli-4H-pyrido- [4’,3’: 4,5 ]tieno[3,2-f]-l, 2 ,4-triatsolo[4,3-a]-l,4-diatsepiini Y = O R = 4-trifluorimetyylifenyyli
Esimerkki 24 6-(2-kloorifenyyli)-9-(4-trifluorimetyylifenyylitiometyyli- tiokarbonyyli-7,8,9,10-tetrahydro-l-metyyli-4H-pyrido- [4*,3’:4,5]tieno[3,2-f]-l,2,4-triatsolo[4,3-a]-l,4-diatsepiini Y = S R = 4-trifluorimetyylifenyyli
Esimerkki 25 6-(2-kloorifenyyli)-9-(4-fluorifenyylitiometyylikarbonyyli)- 7,8,9,10-tetrahydro-l-metyyli-4H-pyrido[4',3':4,5]tieno[3,2 — f] — l,2,4-triatsolo[4,3-a]-l,4-diatsepiini Y = 0 R = 4-fluorifenyyli
Esimerkki 26 6-(2-kloorifenyyli)-9-(4-fluorifenyylitiometyylitiokarbonyy-*·' 1 i) - 7,8,9,10-tetrahydro-l-metyyl i-4H-pyrido[ 4 ' , 3 ' : 4,5 ] tieno- [3,2 — f] —1,2,4-triatsolo[4,3-a]-1,4-diatsepiini Y = S R = 4-fluorifenyyli
Esimerkki 27 ·* 6-(2-kloorifenyyli)-9-(2,3-dikloorifenyylitiometyylikarbo- nyyli)-7,8,9,10-tetrahydro-l-metyyli-4H-pyrido[4',3': 4,5 ] -tieno[3,2-f]-l,2,4-triatsolo[4,3-a]-1,4-diatsepiini Y = 0 R = 2,3-dikloorifenyyli 13
Esimerkki 28 95119 6-(2-kloorifenyyli)-9-(2, 3-dikloorifenyylitiometyylitiokarbo-nyyli)-7,8,9,10-tetrahydro-l-metyyli-4H-pyrido[4',3’:4,5]— tieno[3,2-f]-l,2,4-triatsolo[4,3-a]-l,4-diatsepiini Y = S R = 2,3-dikloorifenyyli
Esimerkki 29 6-(2-kloorifenyyli)-9-(4-fenoksifenyylitiometyylikarbonyyli)- 7.8.9.10- tetrahydro-l-metyyli-4H-pyrido[4',3':4,5]tieno[3,2-f]- 1.2.4- triatsolo[4,3-a]-l,4-diatsepiini Y = O R = 4-fenoksifenyyli
Esimerkki 30 6-(2-kloorifenyyli)-9-(4-fenoksifenyylitiometyy1itiokarbo-nyy1i)-7,8,9,10-tetrahydro-l-metyy1i-4H-pyrido[4',3':4,5]-tienof 3,2-f]-1,2,4-triatsolo[4,3-a]-l,4-diatsepiini Y = S R = 4-fenoksi fenyyli
Esimerkki 31 : 6-(2-kloorifenyyli)-9-(2-furyylitiometyy1ikarbonyy1i)- 7.8.9.10- tetrahydro-l-metyyli-4H-pyrido[4',3':4,5]tieno[3,2-f]- 1.2.4- triatsolo[4,3-a]-l,4-diatsepiini Y = O R = 2-furyyli
Esimerkki 32 6-(2-kloorifenyyli)-9-(2-furyylitiometyy1itiokarbonyyli)- 7.8.9.10- tetrahydro-l-metyyli-4H-pyrido[4',3':4,5]tieno[3,2-f]- 1.2.4- triatsolo[4,3-a]-l,4-diatsepiini Y = S R = 2-furyyli
Esimerkki 33 93119 19 6-(2-kloorifenyyli)-9-(2-tienyylitiometyylikarbonyyli)- 7.8.9.10- tetrahydro-1-metyyli-4H-pyrido[4',3':4,5]tieno-[3,2-f]-1,2,4-triatsolo[4,3-a]-1,4-diatsepiini Y = O R = 2-tienyyli
Esimerkki 34 6-(2-kloorifenyyli)-9-(2-tienyylitiometyylikarbonyyli)- 7.8.9.10- tetrahydro-1-metyyli-4H-pyrido[4',3':4,5]tieno-[3,2-f]-1,2,4-triatsolo[4,3-a]-1,4-diatsepiini Y = S R = 2-tienyyli
Seuraavissa taulukoissa on esitetty esimerkkien 1-34 mukaisten yhdisteiden sulamispisteet ja NMR-arvot.
Sulamispisteet
Sp.°C väri-
Esim. (Tottoli) jauheet 1 122-124 beige 2 157-159 vaalean oranssi 3 169-171 keltainen 4 179-181 vaalea beige : 5 292 kerman valkoinen 6 176-177 valkoiset kiteet 7 243-244 valkoinen 8 127-128 kerman valkoinen 9 180-181 keltainen 10 213-215 vaalean oranssi • 11 120 vaalean keltainen 12 130 valkoinen 13 247-249 valkoinen 14 130-131 beige 15 215-220 vaalean keltainen 16 175 oranssi 20 93119 17 214-216 keltainen 18 183-186 vaalean oranssi 19 229 vaalean beige 20 248-249 oranssi 21 311-313 keltainen 22 177 kerman valkoinen 23 210-212 valkoinen 24 239-241 kirkkaan ruskea 25 200 vaalean keltainen 26 154-156 valkoinen 27 169-170 kerman valkoinen 28 187 keltainen 29 292 ruskea 30 192-195 valkoiset kiteet 31 121-122 valkoinen 32 246 beige 33 237-240 valkoinen 34 198-199 kerman valkoinen NMR-spektri-arvot
Esimerkki 1 1H-NMR (CDC13/TMS) δ: 1.09 (d, 6H), 1,7-2,1 (m, 2H) , 2,60 (s, 3H) , 3,4-3,6 (m, 1H) , .*5,71 (s, 2H) , 4,3-4,5 (m, 2H), 5,2-5,5 (m, 2H) , 7,47 (s, 4H)
Esimerkki 2 1H-NMR (CDCI3/TMS) δ: 1.10 (d, 6H) , 1,8-2,2 (m, 2H) , 2,60 (s, 3H) , 3,4-3,6 (m, 1H) , •3,81 (S, 2H), 4,3-4,5 (m, 2H), 5,1-5,4 (m, 2H), 7,43 (s, 4H) 1H-NMR (CDCI3/TMS) δ:
Esimerkki 3 93119 21 1,33 (s, 9H) , 1,8-2,1 (m, 2H) , 2,62 (s, 3H) , 2,8-3,0 (m, 1H) , 3.2- 3,4 (m, 1H), 3,67 (s, 2H), 4,0-4,2 (m, 2H), 5,2-5,5 (m, 2H), 7,36 (s, 4H)
Esimerkki 4 1H-NMR (CDCI3/TMS) δ: 1,31 (s, 9H), 1,8-2,2 (m, 2H), 2,64 (s, 3H), 2,8-3,0 (m, 1H) , 3.2- 3,4 (m, 1H), 3,78 (s, 2H), 4,0-4,2 (m, 2H), 5,2-5,5 (m, 2H), 7,42 (s, 4H)
Esimerkki 5 1H-NMR (CDCI3/TMS) δ: 0,88 (t, 3H), 1,2-2,1 (m, 30H), 2,66 (s, 3H), 3,4-3,6 (m, 2H), 3,71 (s, 2H), 4,0-4,2 (m, 2H), 4,7-4,9 (m, 1H), 5,2-5,6 (m, 2H), 7,38 (s, 4H)
Esimerkki 6 1H-NMR (CDCI3/TMS) δ: 0,87 (t, 3H) , 1,2-2,2 (m, 30H) , 2,64 (s, 3H) , 3,3-3,5 (m, 2H) , !* 3,8 (s, 2H) , 4,1-4,3 (m, 2H) , 4,7-4,9 (m, 1H) , 5,4-5,6 (m, 2H), 7,42 (s, 4H)
Esimerkki 7 •^H-NMR {CDCI3/TMS) δ: " 1,8-2,2 (m, 2H), 2,61 (s, 3H), 2,8-3,1 (m, 1H), 3,4-3,6 (m, 1H) , 3,71 (s, 2H), 4,3-4,5 (m, 2H) , 4,8-5,0 (m, 1H) , 5.3- 5,5 (m, 1H), 7,22 (s, 5H), 7,46 (m, 4H)
Esimerkki 8 22 1H-NMR (CDCI3/TMS) δ: 93119 1,7-2,2 (m, 2H), 2,63 (s, 3H), 2,8-3,1 (m, 1H), 3,4-3,6 (m, 1H), 3,82 (s, 2H), 4,3-4,5 (m, 2H), 4,8-5,0 (m, 1H), 5.3- 5,5 (m, 1H), 7,20 (s, 5H), 7,55 (s, 4H)
Esimerkki 9 1H-NMR (CDCI3/TMS) δ: 1.6- 2,1 (m, 2H), 2,67 (s, 3H), 2,7-3,0 (m, 1H), 3,3-3,6 (m, 1H), 3,71 (s, 2H), 3,87 (s, 3H), 4,0-4,2 (m, 2H), 4.4- 4,6 (m, 1H), 5,4-5,6 (m, 1H), 6,98 (d, 2H), 7,35 (s, 4H), 7,70 (d, 2H)
Esimerkki 10 XH-NMR (CDCI3/TMS) δ: 1.7- 2,1 (m, 2H), 2,66 (s, 3H), 2,8-3,0 (m, 1H), 3,3-3,5 (m, 1H), 3,78 (s, 2H), 3,85 (s, 3H), 4,0-4,2 (m, 2H), 4.4- 4,6 (m, 1H), 5,4-5,6 (m, 1H), 6,96 (d, 2H) 7,40 (s, 4H), 7,72 (d, 2H)
Esimerkki 11 1H-NMR (CDCI3/TMS) δ: • i 1.8- 2,2 (m, 2H), 2,70 (s, 3H), 3,3-3,5 (m, 2H), 3,71 (s, 2H), 3,85 (s, 6H), 4,0-4,3 (m, 1H), 4,4-4,7 (m, 1H), 4,9-5,1 (m, 1H), 5,5-5,7 (m, 1H), 6,77 (s, 1H), 6,8-6,9 (m, 2H), 7,37 (s, 4H) * · •Esimerkki 12 1H-NMR (CDCI3/TMS) δ: 1.8- 2,2 (m, 2H), 2,70 (s, 3H), 3,3-3,6 (m, 2H), 3,85 (s, 6H), 4,2-4,4 (m, 3H), 4,7-5,0 (m, 2H), 5,5-5,7 (m, 1H), 6,7-7,0 (m, 3H), 7,37 (s, 4H)
» I
•^H-NMR (CDCI3/TMS) δ:
Esimerkki 13 93119 23 1.8- 2,2 (m, 2H), 2,69 (s, 3H), 3,3-3,6 (m, 2H), 3,71 (s, 2H), 3,83 (s, 9H), 4,1-4,3 (m, 1H), 4,5-4,7 (m, 1H), 4,9-5,1 (m, 1H), 5,5-5,7 (m, 1H), 6,69 (s, 1H), 7,37 (s, 4H)
Esimerkki 14 1H-NMR (CDCI3/TMS) δ: 1.8- 2,2 (m, 2H), 2,69 (s, 3H), 3,3-3,6 (m, 2H), 3,85 (s, 2H), 3,90 (s, 9H), 4,1-4,4 (m, 2H), 4,9-5,1 (m, 1H), 5,5-5,7 (m, 1H), 6,70 (s, 2H), 7,37 (s, 4H)
Esimerkki 15 1H-NMR (CDCI3/TMS) δ: 1.8- 2,2 (m, 2H), 2,67 (s, 3H), 3,3-3,5 (m, 2H), 3,71 (s, 2H), 3,80 (s, 6H), 3,87 (s, 3H), 4,2-4,4 (m, 2H), 4,9-5,1 (m, 1H), 5,5-5,7 (m, 1H), 6,73 (s, 2H), 7,35 (m, 4H)
Esimerkki 16 1H-NMR (CDCI3/TMS) ö: 1.8- 2,2 (m, 2H), 2,66 (s, 3H), 3,3-3,5 (m, 2H), 3,79 (s, 2H), :..3,87 (s, 3H) , 4,2-4,4 (m, 2H) , 4,9-5,1 (m, 1H) , 5,5-5,7 (m, 1H), 6,72 (s, 2H), 7,39 (s, 4H)
Esimerkki 17 1H-NMR (CDCI3/TMS) δ: '••1,33 (m, 9H) , 1,8-2,1 (m, 2H) , 2,67 (s, 3H) , 2,9-3,1 (m, 1H) , 3,4-3,6 (m, 1H), 3,71 (s, 2H), 4,0-4,2 (m, 2H), 4,4-4,6 (m, 1H), 5,4-5,6 (m, 1H), 7,36 (s, 4H), 7,61 (q, 4H) ' 1H-NMR (CDCI3/TMS) δ:
Esimerkki 18 93119 24 1,32 (s, 9H) , 1,8-2,2 (m, 2H) , 2,66 (s, 3H) , 2,9-3,1 (m, 1H) , 3,5-3,7 (m, 1H), 3,85 (s, 2H), 4,0-4,2 (m, 2H), 4,4-4,6 (m, 1H), 5,4-5,6 (m, 1H), 7,34 (s, 4H), 7,63 (q, 4H)
Esimerkki 19 1H-NMR (CDCI3/TMS) δ: 1.8- 2,2 (m, 2H), 2,66 (s, 3H), 3,5-3,7 (m, 1H), 3,75 (s, 2H), 4.0- 4,2 (m, 2H), 4,8-5,0 (m, 1H), 5,4-5,7 (m, 2H), 7,3-7,7 (m, 8H)
Esimerkki 20 1H-NMR (CDCI3/TMS) δ: 1.8- 2,1 (m, 2H), 2,63 (s, 3H), 3,5-3,7 (m, 1H), 3,77 (s, 2H), 4.0- 4,3 (m, 2H), 4,8-5,7 (m, 3H), 7,3-7,5 (m, 8H)
Esimerkki 21 1H-NMR (CDCI3/TMS) δ: 1.8- 2,2 (m, 2H) , 2,63 (s, 3H) , 3,5-3,7 (m, 1H) , 3,77 (s, 2H) , 4.0- 4,3 (m, 2H), 4,8-5,7 (m, 3H), 7,3-7,5 (m, 8H) •
Esimerkki 22 1H-NMR (CDCI3/TMS) δ: 1.8- 2,2 (m, 2H), 2,63 (s, 3H), 3,5-3,8 (m, 1H), 3,92 (s, 2H), ^4,1-4,4 (m, 2H), 4,8-5,0 (m, 1H), 5,5-5,8 (m, 2H), 7,4-7,6 \(m, 8H)
Esimerkki 23 1H-NMR (CDCI3/TMS) δ: 93119 25 1.8- 2,2 (m, 2H), 2,65 (s, 3H), 3,4-3,6 (m, 1H), 3,71 (s, 2H), 4.0- 4,3 (m, 2H), 4,8-5,0 (m, 1H), 5,3-5,5 (m, 2H), 7,6-7,9 (m, 8H)
Esimerkki 24 1H-NMR (CDCI3/TMS) δ: 1.8- 2,2 (m, 2H), 2,63 (s, 3H), 3,3-3,5 (m, 2H), 3,83 (s, 2H), 4.0- 4,3 (m, 2H), 4,8-5,0 (m, 1H), 5,2-5,4 (m, 1H), 7,7-7,9 (m, 8H)
Esimerkki 25 1H-NMR (CDCI3/TMS) δ: 1.8- 2,2 (m, 2H), 2,67 (s, 3H), 3,4-3,6 (m, 1H), 3,71 (s, 2H), 4.0- 4,3 (m, 2H), 4,7-5,6 (m, 3H), 6,8-7,4 (m, 8H)
Esimerkki 26 1H-NMR (CDCI3/TMS) δ: 1.8- 2,2 (m, 2H), 2,65 (s, 3H), 3,4-3,6 (m, 1H), 3,83 (s, 2H), 4.0- 4,3 (m, 2H), 4,7-5,6 (m, 3H), 6,9-7,4 (m, 8H)
Esimerkki 27 1H-NMR (CDCI3/TMS) δ: 1.8- 2,2 (m, 2H), 2,63 (s, 3H), 2,9-3,1 (m, 1H), 3,4-3,6 (m, 1H), 3,71 (s, 2H), 4,5-4,7 (m, 2H), 5,5-5,7 (m, 2H), •j 7,1-7,3 (m, 3H) , 7,41 (s, 4H) » 26
Esimerkki 28 1H-NMR (CDCI3/TMS) δ: 93119 1,8-2,1 (m, 2H), 2,66 (s, 3H), 2,9-3,1 (m, 1H), 3,4-3,6 (m, 1H), 3,82 (s, 2H), 4,5-4,8 (m, 2H), 5,6-5,8 (m, 2H), 7,2-7,4 (m, 3H), 7,46 (s, 4H)
Esimerkki 29 1H-NMR (CDCI3/TMS) δ: 1.7- 2,1 (m, 2H), 2,66 (s, 3H), 2,7-2,9 (m, 1H), 3,4-3,6 (m, 2H) , 3,76 (s, 2H) , 4,4-4,7 (m, 1H) , 5,4-5,6 (m, 1H) , 7.1- 7,3 (m, 4H), 7,37 (s, 4H), 7,92 (s, 5H)
Esimerkki 30 1H-NMR (CDCI3/TMS) δ: 1.8- 2,1 (m, 2H), 2,63 (s, 3H), 2,7-2,9 (m, 1H), 3,4-3,6 (m, 1H), 3,81 (s, 2H), 4,5-4,7 (m, 2H), 5,4-5,6 (m, 2H), 7.1- 7,3 (m, 4H), 7,39 (s, 4H), 7,91 (s, 5H)
Esimerkki 31 1H-NMR (CDC13/TMS) δ: 1.8- 2,2 (m, 2H), 2,66 (s, 3H), 2,8-3,0 (m, 1H), 3,4-3,6 .’(m, 2H) , 3,78 (s, 2H) , 4,5-4,7 (m, 2H) , 5,4-5,6 (m, 2H) , 6,31 (s, 2H), 7,37 (s, 4H), 7,81 (t, 1H)
Esimerkki 32 1H-NMR (CDCI3/TMS) δ: -1,9-2,2 (m, 2H), 2,61 (s, 3H), 2,8-3,0 (m, 1H), 3,4-3,6 (m, 1H), 3,81 (s, 2H), 4,5-4,7 (m, 2H), 5,4-5,6 (m, 2H), 6,34 (s, 2H), 7,35 (s, 4H), 7,92 (t, 1H) 1H-NMR (CDCI3/TMS) δ:
Esimerkki 33 93119 27 1,6-2,1 (m, 2H), 2,68 (s, 3H), 2,8-3,1 (m, 1H), 3,2-3,4 (m, 1H) , 3,71 (s, 2H) , 4,0-4,2 (m, 2H), 4,4-4,6 (m, 1H) , 5.4- 5,6 (m, 1H), 7,1-7,23 (m, 1H), 7,37 (s, 4H), 7,5-7,7 (m, 2H)
Esimerkki 34 ^-NMR (CDCI3/TMS) δ: I, 8-2,2 (m, 2H), 2,71 (s, 3H), 2,9-3,1 (m, 1H), 3,3-3,5 (m, 1H) , 3,81 (s, 2H), 4,0-4,2 (m, 2H), 4,4-4,6 (m, 1H) , 5.4- 5,6 (m, 1H), 7,1-7,2 (m, 1H), 7,37 (s, 4H), 7,6-7,8 (m, 2H)
Toksisuus
Keksinnön mukaiset yhdisteet eivät ole toksisia hiirillä per os 1 g/kg annoksella, IP-tietä tai oraalista tietä.
Farmakologia Näillä yhdisteillä on suoritettu erilaisia farmakologisia määrityksiä, jotka on esitetty seuraavassa yhteenvetona: 1) PAF:lla indusoidun verihiutaleiden kasautumisen inhibitio Tämä koe suoritettiin menetelmällä: R. KINGLOUGH. RATHBONE, J. P. CAZENAVE, M. PACKMAN ja F. MUSTARD, Lab. Invest. 48, 98, 1980. Tässä menetelmässä käytettyy New Zealand-kaniineja (New .·: Zealand-uroskaniineja, joiden keskimääräinen paino oli 5 kg) .
Määritykset suoritettiin 57°C:ssa chrono-log Coultronics agregometer-mittarilla, joka on kytketty grafiikkapiirturiin; näiden määritysten tulokset (moolikonsentraatioina) on ilmoitettu taulukon I keskimmäisessä pystyrivissä.
« 28 93119 2) Bentsodiatsepiinireseptoreihin sitoutumista estävä vaikutus
Edellisten kokeiden mielenkiinto perustuu tässä kokeessa saatuihin tuloksiin: koska keksinnön mukaisella yhdisteellä on bentsodiatsepiinimainen rakenne, on tärkeää tarkistaa, esiintyykö spesifistä bentsodiatsepiiniaktiivisuutta annoksessa, jossa verihiutaleiden kasautuminen estyi.
Sen vuoksi tämä koe suoritettiin menetelmällä: MOHLER H. ja RICHARD J.G. Agonist and antagonist bezodiazepine receptro interaction in vitro, Nature, voi. 294, 763-765, 1981.
Tämä koe suoritettiin rotan aivoilla, joita oli inkuboitu 1 tunti 30 minuuttia 4°C:ssa. Seuranta-aineina olivat 3H-RO-15-1788 ja 3H-RO-15-4864 (NEN) ja vertailuantagonisteina toimivat RO-15-4788 ja RO-5-4864.
Tulokset moolikonsentraatioina on ilmoitettu taulukon I oikeanpuoleisessa pystyrivissä.
3) Globaalinen iskemia aerbilleillä Tässä testissä urosgerbillit anestesoitiin brietaalilla annoksella 35 mg/kg IP; tämän jälkeen kumpaakin kaulavaltimoa puristettiin 10 minuuttia, sitten puristus lopetettiin. Kukin käsiteltävä eläin sai 10 mg/kg yhtä esimerkin mukaista yhdistettä.
Viikon päästä eläimet tapettiin ja kumpikin aivoturso otettiin talteen, punnittiin ja jäädytettiin -80°C:ssa. Murskattiin 1 mlrlla TRIS-HCL:ää pHrssa 7,4 30 sekuntia, minkä jälkeen 1 tunnin ajan 25°C:ssa joka sisälsi 3H-PK- 11195 2nM (90 Ci/mmole, NENE, Germany).
Jokaiselle valmisteella tehtiin kolme määritelmää. Omegan 3 sijainnin tiheys (merkitty erityisellä 3H-PK- 11195 merkillä) 93119 29 ilmaistaan puhtaiden kudosten PK 11195/mg f-mooleina ja muunnettiin suojaus %:ksi kontrolliin verrattuna.
Tämän kokeen tulokset on raportoitu seuraavassa taulukossa II. Antamismuoto - annostus
Ihmisiä hoidettaessa annetaan keksinnön mukaiset yhdisteet suun kautta. Hyvänä pidettyihin antamismuotoihin kuuluvat tabletit, gelatiinikapselit ja vastaavat. Tavallinen annostus on tapauksesta riippuen 50 - 500 mg/päivä. Suositeltu yksikköan-nos on 50 mg yhdessä sopivien kantajien ja apuaineiden kanssa.
Ne voidaan antaa ruiskeena. Tavallinen annostus on tapauksesta riippuen 5 - 100 mg/päivä. Yksikköannos on 1 - 20 mg.
Seuraavissa taulukoissa esitetyt vertailuyhdisteet ovat:
Yhdiste 1 = 3-tioasetyyli-6-(2-kloorifenyyli)-11-metyyli- 2,3,4,5-tetrahydro-8H-pyrido[4',3':4,5]tieno-[3,2-f] [1,2,4]-triatsolo[4,3-a] [1,4]-diatsepii-ni (esim. 25, FI 873180)
Yhdiste 2 = 3-karboksimetyyli-6-(2-kloorifenyyli)-11-metyy- li-2,3,4,5-tetrahydro-8H-pyrido[4',3':4,5]tie-no-[3,2-f] [1,2,4]-triatsolo [4,3-a] [1,4]-diatse-piini (esim. 27, FI 873180)
TAULUKKO I A
ESIMERKIT ICr-g BDZ-reseptorit 1 2,53 10'8 6,7 10‘6 2 2,81 10‘8 4,82 10"5 3 1,68 10‘8 2,3 10"6 4 4,97 10'7 1,55 10-6 5 7,43 10"9 1,21 10‘7 6 9,46 10'9 9,1 10-7 7 5,11 10"7 2,1 10"6 95Ί19 30 ESIMERKIT ICr0 BDZ-reseptorit 8 1,05 10-8 7,33 10'6 9 3,37 10'8 2,7 10~6 10 1,71 10'7 6,6 10'5 11 2,64 10'8 1,4 10"6 12 3,14 10"8 8,7 10'7 13 1,85 10'8 5,5 10'5 14 9,22 10'9 1,5 10'6 15 1,2 10"7 3,6 10~6 16 5,35 10‘8 6 10"7 17 8,75 10"9 4,7 10'6 18 3,3 10"8 4,41 10"5 19 6,36 10"9 2,7 10"7 20 1,46 10'7 1,6 10"6 21 8,66 10"9 8,1 10"7 22 8,18 10"9 6,1 10"7 23 1,24 10"8 1,2 10"6 24 3,27 10'8 3,3 10'6 25 1,13 10"8 6,3 10~7 26 6,56 10"9 6,1 10"7 27 8,45 10'9 4,8 10-5 28 9,06 10‘9 4,3 10"6 29 9,05 10'9 1,23 10'6 30 1,04 10'7 3,6 10"7 31 7,10 10'9 2,3 10"7 t 32 8,75 10"9 1,3 10'6 33 4,12 10'8 5,7 10"6 34 1,28 10"7 7,2 10"7
Yhdiste 1 0,78 10"6
Yhdiste 2 3,10 10"5
TAULUKKO II
ESIMERKIT Globaalinen suoiaus-% 1 54,2 *** 2 36,3 ** 3 34,3 ** 93119 31 ESIMERKIT Globaalinen suoiaus-% 4 38,1 ** 5 29,4 ** 6 27,8 **
7 14,8 NS
8 26,2 * 9 31,2 **
10 10,3 NS
11 46,5 *** 12 34,1 ** 13 32,1 **
14 19,7 NS
15 35,8 ** 16 29,3 **
17 11,1 NS
18 12,6 NS
19 45,6 *** 20 32,7 ** 21 34,1 ** 22 48,1 *** 23 37,5 ** 24 38,7 **
25 14,7 NS
26 26,5 * 27 33,3 ** 28 35,3 ** 29 51,6 ***
30 16,1 NS
31 36,2 ** 32 30,3 ** 33 24,8 * 34 34,7 **
Yhdiste 1 4,2 **
Yhdiste 2 6,5 ***
Claims (1)
- 32 93119 Patenttivaatimus Menetelmä valmistaa tieno-triatsolo-diatsepiinijohdoksia, joilla on kaava A Ou rv-r \ R-S-CH.-C-N II / 1 —/ Y / ^ A. "Λ./ missä Y on happi- tai rikkiatomi ja R on suora tai haarautunut 1-20 hiiliatominen alkyyliryhmä; fenyyliryhmä, substituoimaton tai subtituoitu suoralla tai haarautuneella 1-5 hiiliatomisella alkyyliryhmällä, 1-5 hiiliatomisella alkoksiryhmällä, haiogeeniatomi1 la, trifluorimetyyliryhmällä tai valinnaisesti « substituoidul1 a fenoksiryhmällä; furaani- tai tiofeenirengas, tunnettu siitä, että käsitellään tieno-triatsolodiatsepiiniyhdistettä, jolla on kaava B ö-cx -CcO · -•O kaavan RSCH2COOH mukaisen yhdisteen kanssa, missä R tarkoittaa samaa kuin edellä, typpikierron alla, pienen stokiometrisen hydroksibentsotriatsolin ja disykloheksyylikarbodi-imidin 93119 33 ylimäärän läsnäollessa, noin 0°C:ssa, ja valinnaisesti käsitellään saatua yleiskaavan A mukaista tieno-tratsolo-diatsepiinijohdosta, missä Y on happiatomi, Lawesson'n reagenssin tai fosforipentasulfidin (P2S5) kanssa aproottisessa liuottimessa lämpötilan ollessa huoneenlämpötilan ja reagoivan seoksen ref1uksointi1ämpöti1 an välillä, jolloin saadaan yleiskaavan A mukainen tieno-triatsolo-diatsepiinijohdos, missä Y on rikkiatomi. 34 93119 Förfarande för framställning av tieno-triazolo-diazepinderiva-ter med formeln A där Y är en syre- eller svavelatom och R är en rak eller för-grenad 1-20 kolatoms alkylgrupp; en fenylgrupp, osubstituerad eller substituerad med en rak eller förgrenad 1-5 kolatoms alkylgrupp, en 1-5 kolatoms alkoxigrupp, en halogenatom, en tri-fluormetylgrupp eller en valbart substituerad fenoxigrupp; eller en furan- eller tiofenring, kännetecknat där-av, att tieno-triazolo-diazepinföreningen med formeln B O-.. -ccO - 93119 35 behandlas med en förening enligt formeln RSCH2COOH, där R avser samma sora ovan, under kvävecirkulation i närvaro av ett litet stokioraetriskt överskott av hydroxibenzotriazol och dicyklohexylkarbodiiraid, vid ca 0°C, och valbart behandlas det erhällna tieno-triazolo-diazepinderivatet med den allmänna formeln A, där Y är en syreatom, med Lawesson's reagens eller med fosforpentasulfid (P2S5) i ett aprotiskt lösningsmedel vid en temperatur mellan rumstemperatur och den reagerande bland-ningens äterloppstemperatur, för att erhällna tieno-triazolo-diazepinderivatet enligt den allmänna formeln A, där Y är en svavelatom.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB8911030 | 1989-05-13 | ||
| GB898911030A GB8911030D0 (en) | 1989-05-13 | 1989-05-13 | Hetrazepine derivatives |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI902355A0 FI902355A0 (fi) | 1990-05-11 |
| FI93119B FI93119B (fi) | 1994-11-15 |
| FI93119C true FI93119C (fi) | 1995-02-27 |
Family
ID=10656702
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI902355A FI93119C (fi) | 1989-05-13 | 1990-05-11 | Uusien tieno-triatsolo-diatsepiinijohdosten valmistusmenetelmä |
Country Status (32)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5049559A (fi) |
| JP (1) | JPH06104668B2 (fi) |
| KR (1) | KR900018113A (fi) |
| AR (1) | AR245725A1 (fi) |
| AT (1) | AT399153B (fi) |
| AU (1) | AU628171B2 (fi) |
| BE (1) | BE1004122A3 (fi) |
| CA (1) | CA2016551C (fi) |
| CH (1) | CH681009A5 (fi) |
| DE (1) | DE4015137C2 (fi) |
| DK (1) | DK102990A (fi) |
| DZ (1) | DZ1414A1 (fi) |
| ES (1) | ES2019840A6 (fi) |
| FI (1) | FI93119C (fi) |
| FR (2) | FR2646774B1 (fi) |
| GB (2) | GB8911030D0 (fi) |
| GR (1) | GR1000295B (fi) |
| HK (1) | HK94992A (fi) |
| IE (1) | IE65246B1 (fi) |
| IN (1) | IN174000B (fi) |
| IT (1) | IT1240935B (fi) |
| LU (1) | LU87733A1 (fi) |
| MA (1) | MA21842A1 (fi) |
| NL (1) | NL9001089A (fi) |
| NO (1) | NO173607C (fi) |
| NZ (1) | NZ233574A (fi) |
| OA (1) | OA09209A (fi) |
| PT (1) | PT94008B (fi) |
| SE (1) | SE505407C2 (fi) |
| SG (1) | SG91992G (fi) |
| TN (1) | TNSN90061A1 (fi) |
| ZA (1) | ZA903305B (fi) |
Families Citing this family (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FI95708C (fi) * | 1988-10-31 | 1996-03-11 | Eisai Co Ltd | Analogiamenetelmä 1,4-diatsepiinijohdannaisen ja sen farmaseuttisesti sopivan suolan valmistamiseksi |
| US5468740A (en) * | 1988-10-31 | 1995-11-21 | Eisai Co., Ltd. | 1,4-diazepine derivative and its pharmaceutical use |
| US5221671A (en) * | 1988-10-31 | 1993-06-22 | Eisai Co., Ltd. | Triazolo-1,4-diazepine derivatives and their use in pharmaceuticals |
| US5304553A (en) * | 1988-10-31 | 1994-04-19 | Eisai Co., Ltd. | 1,4-diazepine derivative and its pharmaceutical use |
| US5382579A (en) * | 1988-10-31 | 1995-01-17 | Eisai Co., Ltd. | Triazolo-1,4-diazepine derivatives and their use in pharmaceuticals |
| AT394563B (de) * | 1990-05-09 | 1992-05-11 | Scras | Verfahren zur herstellung von thieno-triazolodiazepinderivaten |
| GB9207645D0 (en) * | 1992-04-08 | 1992-05-27 | Smithkline Beecham Corp | Methods |
| ES2061406B1 (es) * | 1993-05-07 | 1995-06-01 | Uriach & Cia Sa J | Nuevos derivados de la 2-(quinolina) con actividad farmacologica. |
| US6262044B1 (en) | 1998-03-12 | 2001-07-17 | Novo Nordisk A/S | Modulators of protein tyrosine phosphatases (PTPASES) |
| US6987105B2 (en) * | 2000-04-28 | 2006-01-17 | Board Of Supervisors Of Louisiana State University And Agricultural And Mechanical College | Synthesis and use of thienotriazolodiazepines |
| JP4901474B2 (ja) | 2003-05-30 | 2012-03-21 | ランバクシー ラボラトリーズ リミテッド | 置換ピロール誘導体 |
| AU2006313430B2 (en) | 2005-11-08 | 2012-09-06 | Ranbaxy Laboratories Limited | Process for (3R,5R)-7-[2-(4-fluorophenyl)-5-isopropyl-3-phenyl-4- [(4-hydroxy methyl phenyl amino) carbonyl]-pyrrol-1-yl]-3, 5-dihydroxy-heptanoic acid hemi calcium salt |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3435973A1 (de) * | 1984-10-01 | 1986-04-10 | Boehringer Ingelheim KG, 6507 Ingelheim | Diazepine enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen mit paf-antagonistischer wirkung |
| PH30676A (en) * | 1986-07-22 | 1997-09-16 | Boehringer Ingelhein Kg | Hetrazepine compounds which have useful pharmaceutical utility |
| DE3724031A1 (de) * | 1986-07-22 | 1988-01-28 | Boehringer Ingelheim Kg | Neue hetrazepine und verfahren zu ihrer herstellung |
| WO1988009792A1 (en) * | 1987-06-08 | 1988-12-15 | Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. | Ester-substituted thienotriazolodiazepine compounds and their medicinal use |
-
1989
- 1989-05-13 GB GB898911030A patent/GB8911030D0/en active Pending
-
1990
- 1990-04-24 NO NO901813A patent/NO173607C/no not_active IP Right Cessation
- 1990-04-25 AT AT0095690A patent/AT399153B/de not_active IP Right Cessation
- 1990-04-26 DK DK102990A patent/DK102990A/da not_active Application Discontinuation
- 1990-04-27 GR GR900100319A patent/GR1000295B/el not_active IP Right Cessation
- 1990-04-30 ZA ZA903305A patent/ZA903305B/xx unknown
- 1990-05-01 IE IE158390A patent/IE65246B1/en not_active IP Right Cessation
- 1990-05-03 IN IN419DE1990 patent/IN174000B/en unknown
- 1990-05-04 CH CH1522/90A patent/CH681009A5/fr not_active IP Right Cessation
- 1990-05-07 BE BE9000479A patent/BE1004122A3/fr not_active IP Right Cessation
- 1990-05-07 NZ NZ233574A patent/NZ233574A/en unknown
- 1990-05-07 NL NL9001089A patent/NL9001089A/nl active Search and Examination
- 1990-05-09 SE SE9001670A patent/SE505407C2/sv not_active IP Right Cessation
- 1990-05-09 GB GB9010403A patent/GB2231330B/en not_active Expired - Fee Related
- 1990-05-09 AR AR90316812A patent/AR245725A1/es active
- 1990-05-10 LU LU87733A patent/LU87733A1/fr unknown
- 1990-05-11 US US07/522,235 patent/US5049559A/en not_active Expired - Lifetime
- 1990-05-11 CA CA002016551A patent/CA2016551C/en not_active Expired - Fee Related
- 1990-05-11 IT IT20276A patent/IT1240935B/it active IP Right Grant
- 1990-05-11 AU AU54931/90A patent/AU628171B2/en not_active Ceased
- 1990-05-11 JP JP2120188A patent/JPH06104668B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1990-05-11 TN TNTNSN90061A patent/TNSN90061A1/fr unknown
- 1990-05-11 OA OA59788A patent/OA09209A/xx unknown
- 1990-05-11 FI FI902355A patent/FI93119C/fi not_active IP Right Cessation
- 1990-05-11 MA MA22108A patent/MA21842A1/fr unknown
- 1990-05-11 FR FR909005880A patent/FR2646774B1/fr not_active Expired - Fee Related
- 1990-05-11 PT PT94008A patent/PT94008B/pt not_active IP Right Cessation
- 1990-05-11 DE DE4015137A patent/DE4015137C2/de not_active Expired - Fee Related
- 1990-05-11 ES ES9001320A patent/ES2019840A6/es not_active Expired - Fee Related
- 1990-05-11 FR FR909005881A patent/FR2646851B1/fr not_active Expired - Fee Related
- 1990-05-12 KR KR1019900006793A patent/KR900018113A/ko active IP Right Grant
- 1990-05-12 DZ DZ900081A patent/DZ1414A1/fr active
-
1992
- 1992-09-11 SG SG919/92A patent/SG91992G/en unknown
- 1992-11-26 HK HK949/92A patent/HK94992A/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI93119C (fi) | Uusien tieno-triatsolo-diatsepiinijohdosten valmistusmenetelmä | |
| FI95036C (fi) | Tieno-triatsolo-diatsepiinijohdosten valmistusmenetelmä | |
| FI95037C (fi) | Tieno-triatsolo-diatsepiinien sulfonyylijohdosten valmistusmenetelmä | |
| FI93120C (fi) | Tieno-triatsolo-diatsepiinijohdosten valmistusmenetelmä | |
| FI95035C (fi) | Uusien tieno-triatsolo-diatsepiinien valmistusmenetelmä | |
| AT394563B (de) | Verfahren zur herstellung von thieno-triazolodiazepinderivaten | |
| Geies | A CONVENIENT SYNTHESIS OF DITHIENO [2, 3-b][2, 3-h] QUINOLINES AND PYRIMIDO [4′, 5′: 4, 5] THIENO [2, 3-b] THIENO [2, 3-h] QUINOLINES | |
| NZ233573A (en) | Preparation of thieno-triazolo-diazepine derivatives | |
| IT9020277A1 (it) | Procedimento di preparazione di derivati di tieno-triazolo-diazepine | |
| IE65816B1 (en) | Preparation of thieno-triazolo-diazepine derivatives | |
| IT9019885A1 (it) | Procedimento di preparazione di nuove tieno-triazolo-diazepine | |
| NO173504B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive tieno-triazolo-diazepin-derivater |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| BB | Publication of examined application | ||
| FG | Patent granted |
Owner name: SOCIETE DE CONSEILS DE RECHERCHES ET D APPLICATION |
|
| MA | Patent expired |