JPH06104668B2 - チエノ‐トリアゾロ‐ジアゼピンのチオメチル誘導体、その製造方法及びそれを含有する医薬組成物 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は抗阻血剤、抗喘息剤及び抗アレルギー剤及び胃
腸の保護体として特に重要なチエノ−トリアゾロ−ジア
ゼピンの新規チオメチル誘導体に関する。本発明の化合
物は阻血の処置に特に重要である。

更に詳しく言えば、本発明は次式（Ａ） （式中Ｙは酸素又は硫黄原子を表わしそしてＲは１〜20
個の炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖アルキル基；フェ
ニル基又は場合によってはハロゲン原子、１〜５個の炭
素原子を有する直鎖又は分枝鎖アルキル基、１〜５個の
炭素原子を有するアルコキシ基、トリフルオルメチル基
又はフェノキシ基で置換されたフェニル基；又はフラン
又はチオフェン環を表わす）のチエノ−トリアゾロ−ジ
アゼピン誘導体及びこれの製薬上許容し得る塩に関す
る。

本発明はまた、次式（Ｂ） のチエノ−トリアゾロ−ジアゼピン化合物を、約０℃の
温度で化学量論量よりもわずかに過剰量のヒドロキシベ
ンゾトリアゾール及びジシクロヘキシルカルボジイミド
の存在下に窒素を循環させながら次式： RSCH₂COOH （式中Ｒは前述の如くである）の化合物と反応させ、そ
して場合によっては得られる前記一般式（Ａ）（但しＹ
は酸素原子を表わす）のチエノ−トリアゾロ−ジアゼピ
ン誘導体を室温乃至反応混合物の還流温度で非プロトン
系溶剤中でロウエッソン試薬又は五硫化燐（P₂S₅）で処
理して前記一般式Ａ（但しＹは硫黄原子）のチエノ−ト
リアゾロ−ジアゼピン誘導体を得ることからなる前記一
般式Ａのチエノ−トリアゾロ−ジアゼピン誘導体の製造
方法を提供する。

本発明の技術分野における先行技術文献としては米国特
許第4,621,083号明細書（又は欧州特許第176,927号明細
書）が挙げられ、それにはPAF（血小板活性化因子）−
拮抗活性を有するチエノ−トリアゾロ−ジアゼピン化合
物が記載されている。

本発明は更にまた、製薬上許容しうる希釈剤又は担体と
組合せて前記一般式（Ａ）のチエノ−トリアゾロ−ジア
ゼピン誘導体を含有する抗PAF剤及び抗阻血剤としての
医薬組成物に関する。

本発明の新規化合物は、前記特許明細書に記載された前
記のジアゼピン類のPAF−拮抗活性よりも10〜1000倍強
いPAF−拮抗活性を示し、しかもより一層有力な有効性
も示す。

本発明のチエノ−トリアゾロ−ジアゼピン誘導体の出発
原料は、次の一連の反応（製造例Ｉ〜Ｘ）により製造し
得る。

製造例Ｉ ２−クロロベンゾイルメチルシアニド（次式
の化合物）の製造 −70℃で窒素循環下に置いた適当な反応器に、無水THF7
lと予め乾燥したシアノ酢酸115.9g（1.36モル）とを入
れた。次いで、ヘキサンに溶解したブチルリチウムの1.
6M溶液1,715ml（2.74モル）を滴加した。その間、温度
は−70℃から０℃迄上昇した。次いでこの反応混合物を
１時間攪拌した。その後、反応混合物を再度−70℃に冷
却し、これに、無水THF1に２−クロロベンゾイルクロ
リド120g（0.685モル）を溶解した溶液を滴加した。−7
0℃に絶えず保持しながら１時間攪拌した後、温度を１
時間で−70℃から０℃迄上昇させた。次いで1N-HCl溶液
3lを滴加し、数分間攪拌した後に、反応混合物をクロロ
ホルムで抽出した。有機層を10％炭酸水素ナトリウム水
溶液で洗滌し、次いで、塩化ナトリウム飽和水溶液で洗
滌し、乾燥し、濾過し、次いで溶媒を蒸発させ残溜物13
5gを得た。これにジイソプロピルエーテルを加えて再結
晶を行ない、生成物を濾過し、次いでヘキサンで洗滌し
標題化合物97.2g（収率79％）を得た。

製造例II ２−アミノ−３−（２−クロロベンゾイル−
６−エトキシカルボニル−4,5,6,7−テトラヒドロ−ピ
リド［3,44−ｂ］チオフェン（次式の化合物）の製造 冷却管を取り付けた2lエルレンマイヤーフラスコに、メ
タノール550mlに溶解したＮ−カルボエトキシ−４−ピ
ペリドン85.5g（0.501モル）と前記製造例Ｉで製造した
化合物90g（0.501モル）と硫黄華19.3g（0.600モル）と
モルホリン44.4g（0.501モル）とを入れた。この混合物
を１時間還流させた。溶媒250mlを蒸発させた後に、生
成した所望の化合物の沈澱を濾過し、エタノールで洗滌
し、次いでジエチルエーテルで洗滌し、その後に乾燥し
て標題化合物155.4g（収率85％）を得た。

製造例III ２−（ブロモアセトアミド）−３−（２−
クロロベンゾイル）−６−エトキシカルボニル−4,5,6,
7−テトラヒドロ−ピリド［3,4−ｂ］チオフェン（次式
の化合物）の製造 適当な装置及び分液漏斗を備えた5l反応器に、クロロホ
ルム2.5lと前記製造例IIで製造した化合物146g（0.400
モル）とを入れた。次いで、分液漏斗に入れたブロモア
セチルブロミド87.7g（0.43モル）を滴加した。反応混
合物を室温で１時間攪拌し、次いで氷冷水300mlで洗滌
し、得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、
その後に濾過した。得られた濾液からクロロホルムを蒸
発させ、次いで残溜物をエタノールで処理した。生成し
た沈澱を濾過し、エタノールで洗滌し、次いでジエチル
エーテルで洗滌し、その後に乾燥して標題化合物184.6g
（収率95％）を得た。

製造例IV ２−アミノアセトアミド−３−（２−クロロ
ベンゾイル）−６−エトキシカルボニル−4,5,6,7−テ
トラヒドロ−ピリド［3,4−ｂ］チオフェン（次式の化
合物）の製造 ガス吸込み管を取り付けた5l反応器に前記製造例IIIで
製造した化合物174.8g（0.36モル）とTHF3lを入れた。
得られた懸濁液を０℃に冷却し、次いで予め水酸化カリ
ウムで乾燥したガス状アンモニアを加えた。アンモニア
の添加は８時間行なった（60gのアンモニアが吸収され
た）。得られた混合物を０℃で１夜攪拌し、その後に減
圧下でTHF2lを蒸発させ、次いで酢酸エチル750mlを加え
た。傾瀉後に、有機層を10％塩化ナトリウム水溶液300m
lで１回、水300mlで３回それぞれ洗滌し、次いで無水硫
酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、ロータリーエバポ
レーターで溶媒を一部蒸発させた。次いで冷蔵庫中に一
夜放置し沈澱物を生成させた。沈澱物を濾過した後に、
ジエチルエーテルで洗滌し、次いで乾燥し標題化合物11
9gを得た。残りの有機層を濃縮し、次いでジエチルエー
テル/THF混合物（容量比で3/1）1.5lで処理し表題化合
物を14.6gを得た（全収率88％）。

製造例Ｖ ５−（２−クロロフェニル）−８−エトキシ
カルボニル−6,7,8,9−テトラヒドロ−3H−ピリド
［４′,3′:4,5］チエノ［3,2−ｆ］1,4−ジアゼピン−
２−オン（次式の化合物）の製造 攪拌機、冷却装置及び加熱装置を備えた2l反応器を窒素
循環下に置き、これに前記製造例IVで製造した化合物12
6.6g（0.3モル）とピリジン800mlとを入れた。この反応
混合物を18時間還流した。出発原料が全部反応したこと
を確認した後に、ロータリーエバポレーターで減圧下に
ピリジンの一部を蒸発させた。

得られた油状物（暗褐色）をエタノール１に溶解し
た。氷浴中で冷却した後に、生成した沈澱を濾過し、そ
れぞれエタノール及びジイソプロピルオキシドで洗滌
し、標題化合物101.3g（収率83.6％）を得た。

製造例VI ５−（２−クロロフェニル）−８−エトキシ
カルボニル−6,7,8,9−テトラヒドロ−3H−ピリド
［４′,3′:4,5］チエノ［3,2−ｆ］1,4−ジアゼピン−
２−チオン（次式の化合物）の製造 適当な装置を備えた3l反応器に、前記製造例Ｖで製造し
た化合物93g（0.230モル）とピリジン1.75lとを入れ
た。上記化合物が溶解した後に、五硫化リン56.3g（0.2
5モル）を加え、次いでこの反応混合物を80〜85℃で３
時間攪拌した。その後、ピリジンを蒸発させ、得られた
残溜物を氷水で処理した。次いで、得られた混合物を塩
化メチレンで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、
濾過し、塩化メチレンを蒸発させ、次いでジエチルエー
テルで処理した。次いで、得られた生成物を濾過し、ア
セトニトリル700mlで処理した。得られた懸濁液を60℃
で30分間加熱し、次いで放冷した。その後、濾過し、ア
セトニトリルで洗滌し、次いでジエチルエーテルで洗滌
し、残渣を乾燥すると標題化合物80.2g（収率83％）を
得た。

製造例VII ５−（２−クロロフェニル）−８−エトキ
シカルボニル−２−ヒドラジノ−6,7,8,9−テトラヒド
ロ−3H−ピリド［４′,3′:4,5］チエノ［3,2−ｆ］1,4
ジアゼピン（次式の化合物）の製造 適当な装置及び分液漏斗を備えた2lの反応器に、前記製
造例VIで製造した化合物73.5g（0.175モル）とメタノー
ル１とを入れた。次いで、分液漏斗に入れたヒドラジ
ン水和物26.4ml（0.525モル）を室温で加え、得られた
混合物を室温に絶えず維持しながら２時間攪拌した。そ
の後に、30℃でメタノールの1/7（容量）を蒸発させ、
得られた残溜物を冷蔵庫内で一夜結晶化させた。生成し
た結晶を濾過した後に、ジエチルエーテルで洗滌し、次
いで乾燥し標題化合物65.1g（収率89％）を得た。

製造例VIII ５−（２−クロロフェニル）−８−エトキ
シカルボニル−２−アセトアミドアミノ−6,7,8,9−テ
トラヒドロ−3H−ピリド［４′,3′:4,5］チエノ［3,2
−ｆ］1,4−ジアゼピン（次式の化合物）の製造 冷却装置を備え、窒素循環下に置いた2lの反応器に、前
記製造例VIIで製造した化合物58.5g（0.140モル）とテ
トラヒドロフラン１とを入れた。次いで、塩化アセチ
ル11g（0.140モル）とテトラヒドロフラン150mlを加え
た。この添加は０℃で30分で行なった。45分間攪拌した
後に溶液の色は赤色になった。次いで、テトラヒドロフ
ランを蒸発させ、得られた残溜物を氷水で処理した。次
いで、炭酸水素ナトリウム17.5gを加え、混合物を塩化
メチレン１で抽出した。有機層を１回水洗し、次いで
無水硫酸マグネシウムで乾燥した。該混合物を濾過した
後に、溶媒を蒸発させ、得られた残溜物をジエチルエー
テルで処理し、濾過し、次いで乾燥して標題化合物54.1
g（収率84％）を得た。

製造例IX ６−（２−クロロフェニル）−９−エトキシ
カルボニル−7,8,9,10−テトラヒドロ−１−メチル−4H
−ピリド［４′,3′:4,5］チエノ［3,2−ｆ］1,2,4−ト
リアゾロ［4,3−ａ］1,4−ジアゼピン（次式の化合物）
の製造 適当な装置を備え、窒素循環下に置いた2lの反応器に、
酢酸750mlと前記製造例VIIIで製造した化合物46.9g（0.
102モル）を入れた。この溶液（赤色）を還流温度迄１
時間にわたって徐々に加温し、還流を15分間持続させ
た。次いで、溶液（黄色）を、35℃を越えない浴温度で
ロータリーエバポレーターで濃縮し、その後に酢酸をト
ルエン700mlで抽出した。次いで残溜物をジエチルエー
テルで処理し、濾過し、ジエチルエーテルで洗滌し、次
いで乾燥して標題化合物42.8g（収率95％）を得た。

実施例Ｘ ６−（２−クロロフェニル）−7,8,9,10−テ
トラヒドロ−１−メチル−4H−ピリド［４′,3′:4,5］
チエノ［3,2−ｆ］1,2,4−トリアゾロ［4,3−ａ］1,4−
ジアゼピン（次式の化合物）の製造 適当な装置を備えた１の反応器に、臭化水素酸／酢酸
の混合物（臭化水素酸30容量％）500mlを入れた。次い
で前記製造例IXで製造した化合物35.8g（0.081モル）を
５℃で少しずつ加え、得られた混合物を室温で５日間攪
拌した（CCM分析によれば出発原料は痕跡程度しか残っ
ていないことが示された）。その後に、酢酸250mlを蒸
発させ、生成した化合物を沈澱させた。次いで、ジエチ
ルエーテル250mlを加え、混合物を30分間攪拌した。沈
沈澱を濾過し、ジエチルエーテルで洗滌し、次いで氷水
500mlを入れた１のフラスコに注加した。液のpHを水
酸化ナトリウム40％水溶液を加えてpH9.5に調整した。
反応物の温度は20℃以下に維持した。次いでジクロロメ
タンで抽出した後に、有機層を無水硫酸マグネシウムで
乾燥し、濾過し、その後ジクロロメタンの一部を蒸発さ
せた。次いで酢酸エチル120mlを攪拌しながら加えた。
沈澱を生成させた後にジエチルエーテル160mlを加え、
混合物を冷蔵庫中で１夜結晶化させた。結晶を濾過し、
ジエチルエーテルで洗滌した後に、標題化合物28.1g
（収率93.6％）を得た。

本発明を以下の実施例により更に詳しく説明する。

実施例１ ６−（２−クロロフェニル）−９−（イソプロピルチオ
メチルカルボニル）−7,8,9,10−テトラヒドロ−１−メ
チル−4H−ピリド［４′,3′:4,5］チエノ［3,2−ｆ］
1,2,4−トリアゾロ［4,3−ａ］1,4−ジアゼピン〔前記
の式（Ａ）においてＹ＝0,R＝イソプロピル基である化
合物〕の製造 攪拌装置と冷却装置と加温装置とを備えしかも窒素循環
下に置いた１の反応器に、ジメチルホルムアミド30ml
と、６−（２−クロロフェニル）−7,8,9,10−テトラヒ
ドロ−１−メチル−4H−ピリド［４′,3′:4,5］チエノ
［3,2−ｆ］1,2,4−トリアゾロ［4,3−ａ］1,4−ジアゼ
ピン20.3g（0.055モル）と、イソプロピルチオ酢酸8.9g
（0.058モル）とを注加した。反応混合物を０℃に冷却
した後に、ジシクロヘキシルカルボジイミド12.36g（0.
058モル）を攪拌下に徐々に添加した。攪拌は０℃で４
時間維持し、次いで反応混合物が室温に達した後に１時
間維持した。次いでジシクロヘキシルカルボジイミド2g
を添加し、該混合物を１夜攪拌した。減圧下で温和な加
温（＜60℃）によりジメチルホルムアミドを排出させ
た。残溜物をジクロロメタン500mlで処理し、水で１回
洗滌し、炭酸水素ナトリウムの10％水溶液で２回洗滌
し、クエン酸の10％水溶液で２回洗滌し、無水の硫酸マ
グネシウム上で乾燥させ、蒸発乾固させた。次いで残留
物をエタノール200mlに溶解させ、晶出させた。収量22.
2g（83％）。

実施例２ ６−（２−クロロフェニル）−９−（イソプロピルチオ
メチル−チオカルボニル）−7,8,9,10−テトラヒドロ−
１−メチル−4H−ピリド［４′,3′:4,5］チエノ［3,2
−ｆ］1,2,4−トリアゾロ［4,3−ａ］1,4−ジアゼピン
〔前記の式（Ａ）においてＹ＝S,R＝イソプロピル基で
ある化合物〕の製造 実施例１におけるのと同じ反応器中に、窒素の循環下に
トルエン300mlと実施例１の生成物12.2g（0.025モル）
とロウエッソン試薬4.75g（0.0117モル）とを注加し
た。反応混合物を２時間に亘って還流温度まで徐々に加
温しそして還流を２時間維持した。反応混合物を蒸発乾
固させ且つジクロロメタンで処理した後に、得られた溶
液を95:5容量比のジクロロメタン：メタノールで溶離し
ながらシリカゲルカラム上に通送した。得られる溶液を
蒸発乾固させた後に、残留物をメタノールから再結晶さ
せた。収量10.2g（82％）。

適当なRSCH₂COOH誘導体を用いて反応を行なう以外は実
施例１及び２に記載された如き要領で次の化合物を製造
した。生成物の融点はトットリ法で測定した。

実施例３ ６−（２−クロロフェニル）−９−（tert−ブチルチオ
メチル−カルボニル）−7,8,9,10−テトラヒドロ−１−
メチル−4H−ピリド［４′,3′:4,5］チエノ［3,2−
ｆ］1,2,4−トリアゾロ［4,3−ａ］1,4−ジアゼピン
〔前記の式（Ａ）においてＹ＝0,R＝tert−ブチル基で
ある化合物〕 融点:169〜171℃；外観形状：黄色粉末 実施例４ ６−（２−クロロフェニル）−９−（tert−ブチルチオ
メチル−チオカルボニル）−7,8,9,10−テトラヒドロ−
１−メチル−4H−ピリド［４′,3′:4,5］チエノ［3,2
−ｆ］1,2,4−トリアゾロ［4,3−ａ］1,4−ジアゼピン
〔前記の式（Ａ）においてＹ＝S,R＝tert−ブチル基で
ある化合物〕 融点:179〜181℃；外観形状：淡ベージュ色粉末 実施例５ ６−（２−クロロフェニル）−９−（ヘキサデシルチオ
メチル−カルボニル）−7,8,9,10−テトラヒドロ−１−
メチル−4H−ピリド［４′,3′:4,5］チエノ［3,2−
ｆ］1,2,4−トリアゾロ［4,3−ａ］1,4−ジアゼピン
〔前記の式（Ａ）においてＹ＝0,R＝ヘキサデシル基で
ある化合物〕 融点:292℃；外観形状：淡黄白色粉末 実施例６ ６−（２−クロロフェニル）−９−（ヘキサデシルチオ
メチル−チオカルボニル）−7,8,9,10−テトラヒドロ−
１−メチル−4H−ピリド［４′,3′:4,5］チエノ［3,2
−ｆ］1,2,4−トリアゾロ［4,3−ａ］1,4−ジアゼピン
〔前記の式（Ａ）においてＹ＝S,R＝ヘキサデシル基で
ある化合物〕 融点:176〜177℃；外観形状：白色結晶質粉末 実施例７ ６−（２−クロロフェニル）−９−（フェニル−チオメ
チル−カルボニル）−7,8,9,10−テトラヒドロ−１−メ
チル−4H−ピリド［４′,3′:4,5］チエノ［3,2−ｆ］
1,2,4−トリアゾロ［4,3−ａ］1,4−ジアゼピン〔前記
の式（Ａ）においてＹ＝0,R＝フェニル基である化合
物〕 融点:243〜244℃；外観形状：白色粉末 実施例８ ６−（２−クロロフェニル）−９−（フェニル−チオメ
チル−チオカルボニル）−7,8,9,10−テトラヒドロ−１
−メチル−4H−ピリド［４′,3′:4,5］チエノ［3,2−
ｆ］1,2,4−トリアゾロ［4,3−ａ］1,4−ジアゼピン
〔前記の式（Ａ）においてＹ＝S,R＝フェニル基である
化合物〕 融点:127〜128℃；外観形状：淡黄白色粉末 実施例９ ６−（２−クロロフェニル）−９−（４−メトキシフェ
ニルチオメチル−カルボニル）−7,8,9,10−テトラヒド
ロ−１−メチル−4H−ピリド［４′,3′:4,5］チエノ
［3,2−ｆ］1,2,4−トリアゾロ［4,3−ａ］1,4−ジアゼ
ピン〔前記の式（Ａ）においてＹ＝0,R＝４−メトキシ
フェニル基である化合物〕 融点:180〜181℃；外観形状：黄色粉末 実施例10 ６−（２−クロロフェニル）−９−（４−メトキシフェ
ニルチオメチル−チオカルボニル）−7,8,9,10−テトラ
ヒドロ−１−メチル−4H−ピリド［４′,3′:4,5］チエ
ノ［3,2−ｆ］1,2,4−トリアゾロ［4,3−ａ］1,4−ジア
ゼピン〔前記の式（Ａ）においてＹ＝S,R＝４−メトキ
シフェニル基である化合物〕 融点:213〜215℃；外観形状：淡橙色粉末 実施例11 ６−（２−クロロフェニル）−９−（3,4−ジメトキシ
フェニルチオメチル−カルボニル）−7,8,9,10−テトラ
ヒドロ−１−メチル−4H−ピリド［４′,3′:4,5］チエ
ノ［3,2−ｆ］1,2,4−トリアゾロ［4,3−ａ］1,4−ジア
ゼピン〔前記の式（Ａ）においてＹ＝0,R＝3,4−ジメト
キシフェニル基である化合物〕 融点:120℃；外観形状：淡黄色粉末 実施例12 ６−（２−クロロフェニル）−９−（3,4−ジメトキシ
フェニルチオメチル−チオカルボニル）−7,8,9,10−テ
トラヒドロ−１−メチル−4H−ピリド［４′,3′:4,5］
チエノ［3,2−ｆ］1,2,4−トリアゾロ［4,3−ａ］1,4−
ジアゼピン〔前記の式（Ｉ）においてＹ＝S,R＝3,4−ジ
メトキシフェニル基である化合物〕 融点:130℃；外観形状：褐色粉末 実施例13 ６−（２−クロロフェニル）−９−（3,4,5−トリメト
キシフェニルチオメチル−カルボニル）−7,8,9,10−テ
トラヒドロ−１−メチル−4H−ピリド［４′,3′:4,5］
チエノ［3,2−ｆ］1,2,4−トリアゾロ［4,3−ａ］1,4−
ジアゼピン〔前記の式（Ａ）においてＹ＝0,R＝3,4,5−
トリメトキシフェニル基である化合物〕 融点:247〜249℃；外観形状：白色粉末 実施例14 ６−（２−クロロフェニル）−９−（3,4,5−トリメト
キシフェニルチオメチル−チオカルボニル−7,8,9,10−
テトラヒドロ−１−メチル−4H−ピリド［４′,3′:4,
5］チエノ［3,2−ｆ］1,2,4−トリアゾロ［4,3−ａ］1,
4−ジアゼピン〔前記の式（Ａ）においてＹ＝S,R＝3,4,
5−トリメトキシフェニル基である化合物〕 融点:130〜131℃；外観形状：ベージュ色粉末 実施例15 ６−（２−クロロフェニル）−９−（2,3,4−トリメト
キシフェニルチオメチル−カルボニル）−7,8,9,10−テ
トラヒドロ−１−メチル−4H−ピリド［４′,3′:4,5］
チエノ［3,2−ｆ］1,2,4−トリアゾロ［4,3−ａ］1,4−
ジアゼピン〔前記の式（Ａ）においてＹ＝O,R＝2,3,4−
トリメトキシフェニル基である化合物〕 融点:215〜220℃；外観形状：淡黄色粉末 実施例16 ６−（２−クロロフェニル）−９−（2,3,4−トリメト
キシフェニルチオメチル−チオカルボニル）−7,8,9,10
−テトラヒドロ−１−メチル−4H−ピリド［４′,3′:
4,5］チエノ［3,2−ｆ］1,2,4−トリアゾロ［4,3−ａ］
1,4−ジアゼピン〔前記の式（Ａ）においてＹ＝S,R＝2,
3,4−トリメトキシフェニル基である化合物〕 融点:175℃；外観形状：橙色粉末 実施例17 ６−（２−クロロフェニル）−９−（４−tert−ブチル
フェニルチオメチル−カルボニル）−7,8,9,10−テトラ
ヒドロ−１−メチル−4H−ピリド［４′,3′:4,5］チエ
ノ［3,2−ｆ］1,2,4−トリアゾロ［4,3−ａ］1,4−ジア
ゼピン〔前記の式（Ａ）においてＹ＝0,R＝４−tert−
ブチルフェニル基である化合物〕 融点:214〜216℃；外観形状：黄色粉末 実施例18 ６−（２−クロロフェニル）−９−（４−tert−ブチル
フェニルチオメチル−チオカルボニル）−7,8,9,10−テ
トラヒドロ−１−メチル−4H−ピリド［４′,3′:4,5］
チエノ［3,2−ｆ］1,4,−トリアゾロ［4,3−ａ］1,4−
ジアゼピン〔前記の式（Ａ）においてＹ＝S,R＝４−ter
t−ブチルフェニル基である化合物〕 融点:183〜186℃；外観形状：淡橙色粉末 実施例19 ６−（２−クロロフェニル）−９−（２−トリフルオロ
メチルフェニルチオメチル−カルボニル）−7,8,9,10−
テトラヒドロ−１−メチル−4H−ピリド［４′,3′:4,
5］チエノ［3,2−ｆ］1,2,4−トリアゾロ［4,3−ａ］1,
4−ジアゼピン〔前記の式（Ａ）においてＹ＝0,R＝２−
トリフルオロメチルフェニル基である化合物〕 融点:229℃；外観形状：淡ベージュ色粉末 実施例20 ６−（２−クロロフェニル）−９−（２−トリフルオロ
メチルフェニルチオメチル−カルボニル）−7,8,9,10−
テトラヒドロ−１−メチル−4H−ピリド［４′,3′:4,
5］チエノ［3,2−ｆ］1,2,4−トリアゾロ［4,3−ａ］1,
4−ジアゼピン〔前記の式（Ａ）においてＹ＝S,R＝２−
トリフルオロメチルフェニル基である化合物〕 融点:248〜249℃；外観形状：橙色粉末 実施例21 ６−（２−クロロフェニル）−９−（３−トリフルオロ
メチルフェニルチオメチル−カルボニル）−7,8,9,10−
テトラヒドロ−１−メチル−4H−ピリド［４′,3′:4,
5］チエノ［3,2−ｆ］1,2,4−トリアゾロ［4,3−ａ］1,
4−ジアゼピン〔前記の式（Ａ）においてＹ＝0,R＝３−
トリフルオロメチルフェニル基である化合物〕 融点:311〜313℃；外観形状：黄色粉末 実施例22 ６−（２−クロロフェニル）−９−（３−トリフルオロ
メチルフェニルチオメチル−チオカルボニル）−7,8,9,
10−テトラヒドロ−１−メチル−4H−ピリド［４′,
3′:4,5］チエノ［3,2−ｆ］1,2,4−トリアゾロ［4,3−
ａ］1,4−ジアゼピン〔前記の式（Ａ）においてＹ＝S,R
＝３−トリフルオロメチルフェニル基である化合物〕 融点:177℃；外観形状：淡黄白色粉末 実施例23 ６−（２−クロロフェニル）−９−（４−トリフルオロ
メチルフェニルチオメチル−カルボニル）−7,8,9,10−
テトラヒドロ−１−メチル−4H−ピリド［４′,3′:4,
5］チエノ［3,2−ｆ］1,2,4−トリアゾロ［4,3−ａ］1,
4−ジアゼピン〔前記の式（Ａ）においてＹ＝0,R＝４−
トリフルオロメチルフェニル基である化合物〕 融点:210〜212℃；外観形状：白色粉末 実施例24 ６−（２−クロロフェニル）−９−（４−トリフルオロ
メチルフェニルチオメチル−チオカルボニル）−7,8,9,
10−テトラヒドロ−１−メチル−4H−ピリド［４′,
3′:4,5］チエノ［3,2−ｆ］1,2,4−トリアゾロ［4,3−
ａ］1,4−ジアゼピン〔前記の式（Ａ）においてＹ＝S,R
＝４−トリフルオロメチルフェニル基である化合物〕 融点:239〜241℃；外観形状：明褐色粉末 実施例25 ６−（２−クロロフェニル）−９−（４−フルオロフェ
ニルチオメチル−カルボニル）−7,8,9,10−テトラヒド
ロ−１−メチル−4H−ピリド［４′,3′:4,5］チエノ
［3,2−ｆ］1,2,4−トリアゾロ［4,3−ａ］1,4−ジアゼ
ピン〔前記の式（Ａ）においてＹ＝0,R＝４−フルオロ
フェニル基である化合物〕 融点:200℃；外観形状：淡黄色粉末 実施例26 ６−（２−クロロフェニル）−９−（４−フルオロフェ
ニルチオメチル−チオカルボニル）−7,8,9,10−テトラ
ヒドロ−１−メチル−4H−ピリド［４′,3′:4,5］チエ
ノ［3,2−ｆ］1,2,4−トリアゾロ［4,3−ａ］1,4−ジア
ゼピン〔前記の式（Ａ）においてＹ＝S,R＝４−フルオ
ロフェニル基である化合物〕 融点:154〜156℃；外観形状：白色粉末 実施例27 ６−（２−クロロフェニル）−９−（2,3−ジクロロフ
ェニルチオメチル−カルボニル）−7,8,9,10−テトラヒ
ドロ−１−メチル−4H−ピリド［４′,3′:4,5］チエノ
［3,2−ｆ］1,2,4−トリアゾロ［4,3−ａ］1,4−ジアゼ
ピン〔前記の式（Ａ）においてＹ＝0,R＝2,3−ジクロロ
フェニル基である化合物〕 融点:169〜170℃；外観形状：淡黄白色粉末 実施例28 ６−（２−クロロフェニル）−９−（2,3−ジクロロフ
ェニルチオメチル−チオカルボニル）−7,8,9,10−テト
ラヒドロ−１−メチル−4H−ピリド［４′,3′:4,5］チ
エノ［3,2−ｆ］1,2,4−トリアゾロ［4,3−ａ］1,4−ジ
アゼピン〔前記の式（Ａ）においてＹ＝S,R＝2,3−ジク
ロロフェニル基である化合物〕 融点:187℃；外観形状：黄色粉末 実施例29 ６−（２−クロロフェニル）−９−（４−フェノキシフ
ェニルチオメチル−カルボニル）−7,8,9,10−テトラヒ
ドロ−１−メチル−4H−ピリド［４′,3′:4,5］チエノ
［3,2−ｆ］1,2,4−トリアゾロ［4,3−ａ］1,4−ジアゼ
ピン〔前記の式（Ａ）においてＹ＝0,R＝４−フェノキ
シフェニル基である化合物〕 融点:292℃；外観形状：褐色粉末 実施例30 ６−（２−クロロフェニル）−９−（４−フェノキシフ
ェニルチオメチル−チオカルボニル）−7,8,9,10−テト
ラヒドロ−１−メチル−4H−ピリド［４′,3′:4,5］チ
エノ［3,2−ｆ］1,2,4−トリアゾロ［4,3−ａ］1,4−ジ
アゼピン〔前記の式（Ａ）においてＹ＝S,R＝４−フェ
ノキシフェニル基である化合物〕 融点:192〜195℃；外観形状：白色結晶質粉末 実施例31 ６−（２−クロロフェニル）−９−（２−フリルチオメ
チル−カルボニル）−7,8,9,10−テトラヒドロ−１−メ
チル−4H−ピリド［４′,3′:4,5］チエノ［3,2−ｆ］
1,2,4−トリアゾロ［4,3−ａ］1,4−ジアゼピン〔前記
の式（Ａ）においてＹ＝0,R＝２−フリル基である化合
物〕 融点:121〜122℃；外観形状：白色粉末 実施例32 ６−（２−クロロフェニル）−９−（２−フリルチオメ
チル−チオカルボニル）−7,8,9,10−テトラヒドロ−１
−メチル−4H−ピリド［４′,3′:4,5］チエノ［3,2−
ｆ］1,2,4−トリアゾロ［4,3−ａ］1,4−ジアゼピン
〔前記の式（Ａ）においてＹ＝S,R＝２−フリル基であ
る化合物〕 融点:246℃；外観形状：ベージュ色粉末 実施例33 ６−（２−クロロフェニル）−９−（２−チエニルチオ
メチル−カルボニル）−7,8,9,10−テトラヒドロ−１−
メチル−4H−ピリド［４′,3′:4,5］チエノ［3,2−
ｆ］1,2,4−トリアゾロ［4,3−ａ］1,4−ジアゼピン
〔前記の式（Ａ）においてＹ＝0,R＝２−チエニル基で
ある化合物〕 融点:237〜240℃；外観形状：白色粉末 実施例34 ６−（２−クロロフェニル）−９−（２−チエニルチオ
メチル−チオカルボニル）−7,8,9,10−テトラヒドロ−
１−メチル−4H−ピリド［４′,3′:4,5］チエノ［3,2
−ｆ］1,2,4−トリアゾロ［4,3−ａ］1,4−ジアゼピン
〔前記の式（Ａ）においてＹ＝S,R＝２−チエニル基で
ある化合物〕 融点:198〜199℃；外観形状：淡黄白色粉末 毒性 本発明の化合物はいずれもマウスでは投与量1g/kg（体
重）で腹腔内投与又は経口投与により毒性は認められな
かった。

薬理試験 本発明の化合物について種々の薬理試験を行なった。薬
理試験の概要は以下の通りである。実験１）及び２）は
抗PAF活性に関連するものであり、実験３）は抗阻血活
性に関連するものである。

１）PAFで誘発させた血小板凝集に対する凝集抑制作用 この試験は「Lab.Invest.」，48,98（1980）（R.KINLOU
GH.RATHBONE,J.P.CAZENAVE,M.PACKHAM及びF.MUSTARDの
論文）の方法に従って行なった。この試験にはニュージ
ーランドウサギ（平均体重5kgの雄性ニュージーランド
ウサギ）を使用した。

グラフ記録計を連結したchrono-log Coultronics凝集検
出計（agregometer）を用いて57℃で測定を行なった。
測定結果（分子濃度の単位）は第Ｉ表の中央の欄に示し
た。

２）ベンゾジアゼピン受容体に対する結合の抑制作用 先の試験の対象（interest）はこの試験で得られた結果
に依存する。すなわち、本発明の化合物はベンゾジアゼ
ピンに似た構造を有するので、血小板の凝集が抑制され
る投与量でベンゾジアゼピン特異活性が現われないかど
うかを確認することが重要である。

従って、本試験はMOHLER H.とRICHARD J.G.の方法〔「N
ature」，294,763〜765（1981）「試験管内（in vitr
o）での作動薬（agonist）と拮抗薬（antagonist）のベ
ンゾジアゼピン受容体に対する相互作用」という題目の
論文〕に従って行なった。

この試験は、トレーサー（tracer）として³H-RO-15-478
8と³H-RO-5−4864（NEW:New England Nuclear）を使用
し、対照拮抗薬としてRO-15-4788とRO-5-4864を使用し
て、４℃で1.5時間保持したラットの脳で行なった。

RO-15-4788及びRO-5-4864はロッシュ（Roche）社が製造
した化合物であり、RO-15-4788は中枢部位でのベンゾジ
アゼピン受容体の対照拮抗薬であり、RO-5-4864は末梢
部位でのベンゾジアゼピン受容体の対照拮抗薬である。
また³H-RO-15-4788及び³H-RO-5-4864は標識付けの目的
でそれぞれ前記化合物をNew England Nuclear社により
３重標識した化合物である。

得られた結果を第Ｉ表の右欄に分子濃度単位で示した。

３）エジプト産ラット（gerbilles）における全阻血作
用 この試験では雄のエジプト産ラットに35mg/kg（腹腔
内）の投与量でブリエタル（brietal）麻酔剤で麻酔を
かけ、その後に２本の頸動脈を10分間締付け保持し次い
で締付けを解放した。処置したラットには前記実施例の
うちの何れか１つの化合物を各々10mg/kg投与した。

１週間後に供試動物を屠殺し、２本の海馬を取出し、秤
量し、−80℃で凍結した。

1mlのTRIS-HCl緩衝剤（pH7.4）と共に30秒間破砕した後
に、この製剤の各々50μｌ分を、2nMで³H-PK11195（分
子量352.5:90Ci/ミリモル、NENE）を含有するTRIS-HCl
緩衝剤の各々1ml中に、25℃で１時間保持した。各製剤
については３回の測定を行なった。オメガ３部位（特定
の³H PK 11195マーカーでマークした）の密度を、新鮮
な組織の1mg当りPK 11195のｆ−モルで表わし、次いで
対照と比較した保護率（％）に換算した。

この実験の結果は次の第II表に示す。

投与形態−投与薬量 人間の治療においては、本発明の化合物は経口投与によ
って投与できる。好ましい投与剤形としては錠剤、ゼラ
チンカプセル等が挙げられる。通常の投与薬量は症例に
応じて１日につき50mg〜500mgである。好ましい単位投
与量は適当な担体と薬剤とを組合せて50mgである。本発
明の化合物は注射による投与方式で投与できる。注射に
よる通常の投与薬量は症例に応じて１日につき5mg〜100
mgである。単位投与量は１〜20mgである。

フロントページの続き (72)発明者 ローラン・ジヤン‐ピエール フランス国．75015・パリ．リユ・ブロメ. 159 (72)発明者 ポミエ・ジヤツク フランス国．92700・コロンブ．アブニ ユ・アンリイ・バルブス．93

Claims (5)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】次式（Ａ） （式中Ｙは酸素又は硫黄原子を表わしそしてＲは１〜20
   個の炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖アルキル基；フェ
   ニル基又は場合によってはハロゲン原子、１〜５個の炭
   素原子を有する直鎖又は分枝鎖アルキル基、１〜５個の
   炭素原子を有するアルコキシ基、トリフルオルメチル基
   又はフェノキシ基で置換されたフェニル基；又はフラン
   又はチオフェン環を表わす）のチエノ−トリアゾロ−ジ
   アゼピン誘導体及びこれの製薬上許容し得る塩。
2. 【請求項２】次式（Ｂ） のチエノ−トリアゾロ−ジアゼピン化合物を、約０℃の
   温度で化学量論量よりわずかに過剰量のヒドロキシベン
   ゾトリアゾール及びジシクロヘキシルカルボジイミドの
   存在下に窒素を循環させながら次式： RSCH₂COOH （式中Ｒは請求項１に定義した如くである）の化合物と
   反応させ、そして場合によっては得られるチエノ−トリ
   アゾロ−ジアゼピン誘導体（但しＹは酸素原子を表わ
   す）を室温乃至反応混合物の還流温度で非プロトン系溶
   剤中でロウエッソン試薬又は五硫化燐（P₂S₅）で処理し
   て対応のチエノ−トリアゾロ−ジアゼピン誘導体（但し
   Ｙは硫黄原子を表わす）を得ることからなる請求項１記
   載のチエノ−トリアゾロ−ジアゼピン化合物の製造方
   法。
3. 【請求項３】有効成分として請求項１記載のチエノ−ト
   リアゾロ−ジアゼピン化合物の少なくとも１種を、選択
   された投与形態に適した担体と組合せて含有してなる、
   抗PAF及び抗阻血組成物。
4. 【請求項４】経口投与用の組成物として用いるには１回
   の投薬単位当り10〜100mgの有効成分を含有する請求項
   ３記載の組成物。
5. 【請求項５】注射用の組成物として用いるには、１回の
   投薬単位当り１〜20mgの有効成分を含有する請求項３記
   載の組成物。