PT94008B - Processo para a preparacao de novos derivados de tieno-triazolo-diazepina - Google Patents

Processo para a preparacao de novos derivados de tieno-triazolo-diazepina Download PDF

Info

Publication number
PT94008B
PT94008B PT94008A PT9400890A PT94008B PT 94008 B PT94008 B PT 94008B PT 94008 A PT94008 A PT 94008A PT 9400890 A PT9400890 A PT 9400890A PT 94008 B PT94008 B PT 94008B
Authority
PT
Portugal
Prior art keywords
phenyl
methyl
diazepine
thio
chloro
Prior art date
Application number
PT94008A
Other languages
English (en)
Other versions
PT94008A (pt
Inventor
Pierre Braquet
Andre Esanu
Jean-Pierre Laurent
Jaeques Pommier
Original Assignee
Scras
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Scras filed Critical Scras
Publication of PT94008A publication Critical patent/PT94008A/pt
Publication of PT94008B publication Critical patent/PT94008B/pt

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/22—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains four or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

Descrição referente a patente de invenção de SOCIETE DE CONSEILS DE RECHERCHES ST D'APPLICATION S 33IEN TIFIQUES S.C.R.A.S., sociedade anónima francesa industrial e comercial, com sede em 51/53 rue du Docteur Blanche, 75θΐ6 Paris, Fran ça, (inventores: Pierre Braquet, André Esanu, Jean-Pierre Laurent e Jaeques Pommier, residentes na França), para PROCESSO PARA A PRE· PARAÇÃO DE NOVOS DERIVADOS DE TIENO-TRIAZOLO-DIAZEPINA.
DESCRIÇÃO
A presente invenção refere-se a um processo para a preparação de novos derivados de tieno-triazolo-diazepina os quais são particularmente interessantes como ager tes anti-isquémicos, anti-asmaticos e anti-alérgicos e como protectores gastro-intestinais. Os compostos da presente inven ção são interessantes mais particularmente no tratamento de isquémia.
Mais particularmente a presente invenção refere-se a um processo para a preparação de derivados de tieno-triazolo-diazepina de fórmula geral A
em que o símbolo Y representa um átomo de oxigénio ou de enxofre e o radical R representa um grupo alquilo de cadeia linear ou de cadeia ramificada possuindo entre 1 e 20 átomos de carbo no; um grupo fenilo, insubstituido ou substituido por um grupo de cadeia linear ou de cadeia ramificada possuindo entre 1 e 5 átomos de carbono, um grupo alcoxi possuindo entre 1 e 5 áto mos de carbono, um átomo de halogéneo, um grupo trifluoro-raeti lo ou um grupo fenoxi opcionalmente substituido; ou um anel de furano ou de tiofeno, e seus sais terapeuticamente aceitáveis.
De acordo com a presente invenção estea compostos podem ser preparados facilmente tratando o composto tieno-triazolo-diazepina de férmula B
com um composto de fórmula RSCH^COOH em que o radical R possui as significações definidas antes, sob arrefecimento com azoto, na presença de uma quantidade estequiométrica ligeiramente em excesso de hidroxi-benzo-triazol e diciclo-hexil-carbo—di-imi— da ã temperatura próxima de 0°C, e tratando opcionalmente o derivado resultante de tieno-triazolo-diazepina de fórmula geral A em que o símbolo Y representa um átomo de oxigénio, com o reagente de Lawesson ou com penta-sulfeto de fósforo (P S ) num solvente aprótico a uma temperatura compreendida entre a temperatura ambiente e a temperatura de refluxo da mistura de reacção, para se obter o derivado de tieno-triazolo-diazepina de fórmula geral A em que o símbolo Y representa um átomo de enxofre.
A técnica associada ao âmbito da presente invenção pode ser ilustrada pela Patente Norte Americana n9 4 621 083 (ou pela Patente Europeia n? 176 927) onde se descreve compostos de tiano-triazolo-diazepina que possuem activi·' dade antagonista de FAP (factor agregador de plaquetas).
Estes compostos novos apresentam uma actividade antagonista de FAP entre 10 e 1000 vezes superior ã das diazepinas descritas nas Patentes referidas antes e possuen também uma eficácia mais poderosa.
A preparação do material de partida encontra-se descrita nos seguintes exemplos de preparação numerados de I a X.
I - Cianeto de (2-cl·oro)benzoil-metil·o
Num reactor apropriado submetido a arrefecimento por circulação de azoto à temperatura de -7O°C verteu-se 7 litros de THF anidro e 115,9 g (1,36 mol) de ácido ciano-acético previamente seco. Depois adicionou-se gota a gota 1 715 ml (2,74 mol) de uma solução 1,6M de butil—lítio em hexano, enquanto se permitia que a temperatura aumenta-se desde -7° C atá 0°C. Depois agitou-se a mistura de reacçao durante 1 hora. Seguidamente arrefeceu—se de novo a mistura de reacção para a temperatura de -7θ°0 e adicionou-se-lhe gota a gota uma solução de 120 g (θ,685 mol) de cloreto de cloro-2-ben zoilo em 1 litro de THF anidro.
Depois de se ter agitado durante 1 hora, sempre à temperatura de -7O°C, permitiu-se que a temperatu ra aumentasse desde -70°C atá 0°C durante 1 hora. Depois adicionou-se gota a gota 3 litros de uma solução de HCl IN e depois de se ter agitado durante alguns minutos extraiu-se a mis tura de reacçao com clorofórmio. Lavou-se a fase orgânica com uma solução aquosa de bicarbonato de sódio a 10$ e depois com uma solução saturada de cloreto de sódio, secou-se, filtrou-se e evaporou-se o solvente para proporcionar 135 g de um resíduo Efectuou-se a cristalização por adição de áter di-isopropílico filtrou-se o produto e lavou-se com hexano para proporcionar
97,2 g do composto em epígrafe (rendimento de 79$).
II - 2-amino-3-(2-cloro-benzoil)-6-(etoxi-carbonil)-4,5.6,7-tetra-hidro-pirido/'*3»4-b 7tiofeno
Num balão de Erlen de 2 litros equipado com um sistema de arrefecimento verteu-se 85,5 g (θ,5θ1 mol de N-carbetoxi-4-piperidona, 90 g (0,501 mol) de (i), 19,3 g (0,600 mol) de flor de enxofre e 44,4 g (0,501 mol) de morfoLina, com 55θ ml de metanol. Manteve-se a mistura ao refluxo durante 1 hora. Após a evaporação de 25θ ml de solvente observou-se a precipitação do composto desejado, filtrou-se, lavou-se com etanol e depois com éter dietílico e secou-se para pro porcionar 155,4 g (85$) do composto em epígrafe.
III
- (br osio-a cet amido )-3-( 2-cl oro-benzo il) - 6- ( et oxi - carbono nil)-4,5,6,7-tetra-hidro-pirido/**3,4-b 7tiofeno
Num reactor de 5 litros dotado com meios apropriados e com um funil de separação verteu-se 2,5 litros de clorofórmio e 146 g (0,400 mol) de (li).
Depois adicionou-se gota a gota 87,7 g (0,43 mol) de brometo de bromo-acetilo contido no funil de separação. Agitou-se a mistura de reacção durante 1 hora à temperatura ambiente e depois lavou-se com 3θθ ml de gelo/agua e secou-se a fase orgânica utilizando sulfato de magnésio anidro e depois filtrou-se. Evaporou-se o clorofórmio e tratou-se o resíduo com etanol. Filtrou-se o precipitado resultante, lavou -se com etanol e depois com éter dietílico e secou-se para pro porcionar 184,6 g (95$) do composto em epígrafe.
IV — 2-(amino-a cetamido )-3-(2- cloro-benz oil)—6—(et oxi- ca rbonil) —
-4,5»6,7-tetra-hidro-pirido/ 3.4-b 7tiofeno
Cl
NH - C - CHgNHg
Num reactor de 5 litros equipado com um injector de gás verteu-se 174,8 g (0,36 mol) de (lll) e 3 litros de THF. Arrefeceu-se a suspensão para a temperatura de 0°C e depois adicionou-se amónia gasosa previamente seca sobre hidróxido de potássio. Essa adição foi efectuada durante 8 horas (foram absorvidos 60 g de amónia). Agitou-se a mistura durante a noite â temperatura de 0°C e depois evaporou-se 2 litros de THF sob pressão reduzida e adicionou-se 750 ml de acetato de etilo.
Após decantação lavou-se a fase orgâni ca uma vez com 300 ml de uma solução de cloreto de sódio a 10$ três vezes com 300 ml de água e depois secou-se com sulfato de mangósio anidro. Após a filtração evaporou-se o solvente parcialmente num evaporador rotativo. Permitiu-se que o precipita do ficasse em repouso durante a noite num frigorífico.
Após a filtração lavou-se o precipitado com eter die tíl ico e secou-se para proporcionar 119 g do composto em epígrafe. Concentrou-se a fase orgânica restante e tratou-se com uma mistura de 1,5 1 de eter dietílico/THF (3* T em volume) para proporcionar 14,6 g do composto em epígrafe ’ (rendimento global de 88$).
V - 5-(2-cloro-fenil)-8-(etoxi-carbonil)-6,7,8,9-tetra-hidro-3H-pirido/ 4*,3' 4 4,5 7tieno/ 3,2-f 7l,4-diazepina-2-ona
Num reactor de 2 litros equipado com sistema de agitação, sistema de arrefecimento e sistema de aquecimento ó arrefecido por circulação de azoto, verteu-se 126,6 g (0,3 mol) de (iv) e 800 ml de piridina. Manteve-se a mistura de reacção ao refluxo durante 18 horas.
Depois de se ter confirmado que todo o material inicial havia reagido evaporou-se parcialmente a pi ridina num evaporador rotativo sob pressão reduzida.
Dissolveu-se com 1 litro de etanol o óleo obtido (castanho escuro).
Após arrefecimento em banho de gelo obteve-se um precipitado que se filtrou e depois lavou-se com etanol e com óxido de di-isopropil para proporcionar 101,3 g (83,6%) do composto em epígrafe.
VI - 5-(2-cloro-fenil)-8-(etoxi-carbonil)-6,7»8»9-tetra-hidro-tiona
Num reactor de 3 litros equipado com meios apropriados verteu-se 93 g (0,230 mol) do composto V e 1,75 1 de piridina. Depois de se ter efectuado a solubilização adicionou-se 56,3 S (0,25 mol) de penta-sulfeto de fosforo e depois agitou-se a mistura de reacção durante 3 horas a uma temperatura compreendida entre 80 e 85°C. A seguir evaporou-se a piridina e tratou-se o resíduo obtido utilizando gelo/água. Depois extraiu-se a mistura com cloreto de metilo, secou-se con sulfato de magnésio anidro, filtrou-se, evaporou-se e tratou-se com éter dietílico. A seguir filtrou-se o produto resultante e tratou-se com 7θθ ml de acetonitrilo. Aqueceu-se a suspensão ã temperatura de 60°C durante 3θ minutos e depois deixou-se arrefecer. Após a filtração e a lavagem com acetonitrilo e a seguir com éter dietílico secou-se o resíduo para proporcionar
80,2 g (83$) do composto em epígrafe.
VII - 5-( 2-cloro-fenil·)-8-(etoxi-carbonii)-2~hidrazino-6, 7, 8, 9·' -tetra-hidro-3H-pirido/~4t ,3* ! 4,5 7tieno/**3,2-f 7-1,4-diazepina
Num reactor de 2 litros equipado com meios apropriados e com um funil separador verteu-se 73,3 g (0,175 mol) do composto VI e 1 litro de metanol. Depois adicionou-se ã temperatura ambiente 26,4 ml (0,525 mol) do hidrato de hidrazina contido no funil separador e agitou—se a mistura durante duas horas, mantendo-se a temperatura ambiente.
A seguir evaporou-se 1/7 de metanol à temperatura de 30°C e deixou-se o resíduo cristalizar durante a noite num frigorífico. Após a filtração efectuou-se a lavagem com óter dietilico e depois secou-se tendo-se obtido 65,3 g do composto em epígrafe (rendimento de 89$).
VIII - 5-(2-cloro-fenil)-8-(etoxi-carbonil)-2-acetamido-amino-6,7» 8» 9-tetra-hldro-3H-pirido/ 4*,3* : 4,5 7tieno/**3,2-f 7-1,4-diazepina
NH - C - CH^
Num reactor de 2 litros equipado com meios de arrefecimento e submetido à acção de azoto circulante, verteu-se 58,5 g (0,l40 mol) do composto VII e 1 litro de tetr£ -hidrofurano. Depois adicionou-se 11 g (0,140 mol) de cloreto de acetilo e 15θ ml d® tetra-hidrofurano, Efectuou-se a adição durante 3θ minutos à temperatura de 0°C. A solução ficou vermelha depois de se ter agitado durante 45 minutos. A seguir . evaporou-se o tetra-hidrofurano e tratou-se o resíduo resultan- 9 -
te com gelo/água. Depois adicionou-se 17,5 g de bicarbonato de sódio e extraiu-se a mistura com 1 litro de cloreto de metileno. Lavou-se a fase orgânica uma vez com água e secou-se com sulfato de magnésio anidro. Apés a filtração evaporou—se o sol vente e tratou-se o resíduo resultante utilizando éter dietíli co, filtrou-se e secou-se para proporcionar 54,1 g (84$) do composto em epígrafe.
IX - 6-(2-cloro-fenil)-9-(etoxi-carbonil)-7,8,9,10-tetra-hidro
-l-metil-4H-pirido/“4t,3* t 4,5 7tleno/**3,2-f 7-1,2,4-triazolo/**4,3-a 7-1,4-diazepina
Num reactor de 2 litros equipado com meios apropriados e submetido à acção de azoto circulante, verteu-se 75° ml de ácido acético e 46,9 g (0,102 mol) do composto VIII. Aqueceu-se lentamente a solução vermelha, durante 1 hora, â temperatura de refluxo e assim se manteve durante 15 minutos. Depois concentrou-se a solução amarela num elevador rotativo a uma temperatura cujo banho não excedeu 35°C, e extraiu-se o ácido acético com 7θθ ml de tolueno, Depois tratou-se o resíduo com éter dietílico, filtrou-se, lavou-se com éter dietílico e secou-se para proporcionar 42,8 g (95/“) do composto em epígrafe.
X - 6-(2-cloro-fenil)-7.8,9.10-tetra-hidro-1-metil-4H-pirido/^4^31 ! 4,5 7tieno/‘~3»2-f 7-1,2,4-triazolo-/*4,3-a 7-1,4«·
-diazepina
Num reactor de 1 litro equipado com meios apropriados verteu-se 5θθ ml de uma mistura de ácido bro-> tnidrico/ácido acético (30$ de ácido bromídrico, em volume). De·· pois adicionou-se progressivamente 35,8 g (l,08l mol) do composto de fértnula IX, â temperatura de 5°C, e a seguir agitou-se a mistura até à temperatura ambiente durante 5 dias (a análise por CCM demonstrou a existência de vestígios do material inicial). Depois evaporou-se 25θ ml de ácido acético e obervnu-se a precipitação de um composto. A seguir adicionou-se 250 ml de éter diétílico e agitou-se a mistura durante 3θ minutos.
Filtrou-se o precipitado, lavou-se com éter diétílico e verteu-se num balão de 1 litro onde se introduziu 5θθ ml de gelo/água. Ajustou-se o valor do pH para 9,5 por adição de uma solução aquosa de hidréxido de sédio a 40$. Manteve-se a temperatura de reacção inferior a 20°C. Apés a extração com dicloro-metano secou-se a fase orgânica com sulfato de magnésio anidro, filtrou-se e evaporou-se parcialmente o dicloro-metano. Depois adicionou-se 120 ml de acetato de etilo, sob agitação. Apés a precipitação adicionou-se l60 ml de éter diétílico e dei»u-se a mistura cristalizar durante a noite num frigorífico. Apés a filtração e a lavagem com éter dietílico obteve-se 28,1 g do composto em epígrafe (rendimento de 93,6 $).
A presente invenção β ilustrada com os exemplos que se seguem.
EXEMPLO 1:
6- (2-cloro-fenil)-9-(isopropil-tio-metil-carbonil)-7,8,9,10-tetra-hidro-l-metil-4H-pirido/4*,3’ : 4,5_7tieno/3,2-f_7l,2,4-triazolo/~4,3-a_7l,4-dia zepina
Y = 0 R = isopropilo
Verteu-se num reactor de 1 litro equipado com meios de agitação, arrefecimento e aquecimento e submetido ã acção de azoto circulante, uma quantidade de 3θ ml de dimetil-formamida, 20,3 g (0,055 mol) de 6-(2-cloro-fenil)-7,8,9,10-tetra-hidro-l-metil-4H-pírido/~4’,3' : 4,5_7tieno/~3,2-f_7l,2,4-triazolo/ 4,3-a_7l,4-diazepina e 8,9 g (0,058 mol) de ácido isopropil-tio-acético. Apás arrefecimento da mistura para a temperatura de 0°C adicionou-se lentamente, sob agitaçãc uma quantidade de 12,36 g (0,058 mol) de diciclo-hexil-carbo-di-imida. Manteve-se a agitação durante 4 horas à temperatura de 0°C e depois durante 1 hora â temperatura ambiente. Depois adicionou-se 2 g de diciclo-hexil-carbo-di-imida e agitou-se a mistura durante a noite.
Removeu-se a dimetil-formamida por aquecimento suave (-< 60°C), sob pressão reduzida. Tratou-se o resíduo com 500 ml de dicloro-metano, lavou-se uma vez com águc, duas vezes com uma solução aquosa de bicarbonato de sádio a 10$ θ duas vezes com uma solução aquosa de ácido citrico a 10$, secou-se sobre sulfato de magnésio anidro e evaporou-se até â secura. Depois dissolveu-se o resíduo em 200 ml de etanol e deixou-se cristalizar. Obteve-se 22,2 g (rendimento de 83$).
EXEMPLO 2:
6-(2-cloro-fenil)-9-(isopropil-tio-metil-tio-carbonil)-7,8,9,10-tetra-hidro-l-metil-4H-pirido/ 4',3' : 4,5_7tieno/~3,2-f_7-1,2,4-triazolo/ 4,3-a_7-l,4-diazepina
Y = S R = isopropilo
No mesmo reactor do Exemplo 1, sob a acção de azoto circulante, verteu-se 300 ml de tolueno, 12,2 g (0,025 mol) do produto do Exemplo 1 e 4,75 g (0,0117 mol) de reagente de Lawesson. Aqueceu-se a mistura de reacção lentamen te durante duas horas, até à temperatura de refluxo e assim se manteve durante duas horas. Após evaporação até à secura e tra tamento com dicloro-metano, fez-se passar a solução em coluna de gel de silica utilizando como eluente uma mistura de dicloro metano/metanol (95’·5 em volume). Apés evaporação da solução resultante até à secura, fez-se a recristalização do resíduo a partir de metanol. Obteve-se 10,2 g (rendimento de 82$).
Os compostos que se seguem foram prepa rados conforme descrito nos Exemplos 1 e 2, mas partindo do derivado de RSCH^COOH apropriado.
EXEMPLO 3i
6-(2-cloro-f enil)-9-(t-butil-1 io-metil-carbonil)-7,8,9,10-tetr -hidro-l-metil-4H-piridoJ/ 4*,3’ í 4,5_7ti®no/~3» 2-f_7-l, 2,4-triazolo/ 4,3-a_7“l»4-diazepina
Y = 0 R = t-butilo
EXEMPLO 4:
6-(2-cloro-fenil)-9-(t-butil-tio-metil-tio-carbonil-7,8,9,10-
Y = S R = t-butilo
EXEMPLO 5:
6-(2-cloro-fenil)-9~(hexadecil-tio-metil-carbonil)-7»8,9»1θ-tetra-hidro-l-metil-4H-pirido/“41,3' : 4,5_7tieno/“3,2-f_7-1,2,4-triazol o/‘4,3-a_7-l,4-d iazepina
Y = 0 R = hexadecilo
EXEMPLO 6:
6-(2-cloro-fenil)-9-(bexadecil-tio-metil-tio-carbonil)-7» 8,9,10-tetra-hidro-l-metil-4H-pirido/ 4·,3’ í 4,5_?tieno/ 3»2-f_7-1,2,4-triaζolo/ 4,3-a_7-l>4-diazepina
Y = S R = hexadecilo
EXEMPLO 7?
6-(2-cloro-fenil)-9-(f'enil-tio-metil-carbonil)-7, 8,9»1θ-^βΐΓ3-hidro-l-metil-4H-pirido/ 4’,3' = 4,5_7tieno/**3,2-f__7-l, 2,4-triazolo/ 4,3-a_7-l>4-diazepina
Ο R = fenilo
EXEMPLO 8:
6-(2-cloro-fenil)-9-(fenil-tio-metil-tio-carbonil)-7,8,9,10-tetra-hidro-l-metil-4H-pirido/4’,3’ ’ 4,5_7tieno/**3,2-f_7-1,2,4-triazolo/ 4,3-a_7-l,4-diazepina
Y = S R = fenilo
EXEMPLO 9?
-(2-cloro-f enil)-9-(4-metoxi-f enil-tio-metil-carbonil) -7,8,9 10-tetra-hidro-l-metil-4H-pirido/ 4‘ ,3’ : 4,5_7tieno/*3,2-f_7 -1,2,4-triazolo/ 4,3-a_7-l,4-diazepina
Y = 0 R = 4-metoxi-fenilo
EXEMPLO 10t
6-(2-cloro-fenil)-(4-metoxi-fenil-tio-metil-tiocarbonil)-7,8,
9,10-tetra-hidro-l-metil-4H-pirido/ 4·, 3’ ’ 4,5_7‘ti®no</*3,2-f_7-i ,2,4-triazol o/“4,3-a_7-l,4-d iazepina
Y = S R = 4-metoxi-fenilo
EXEMPLO 11:
6-(2-cloro-fenil)-9-(3,4-dimetoxi-fenil-tio-metil-carbonil)-7, 8,9,10-tetra-hidro-l-metil-4H-pirido/ 4f,3’ í 4,5_7tieno3,2-f_7-l,2,4-triazolo/ 4,3-a_7-l,4-diazepina
Y = 0 R = 3»4-dimetoxi-fenilo
EXEMPLO 12:
6-(2-cloro-fenil)-9-(3,4-dimetoxi-fenil-tio-metil-tio-carbonil -7, 8,9,10-tetra-hidro-l-met il-4H-pirido/*4 ' , 3 ’ : 4,5_7tieno/3, -f_7-l,2,4-triazolo/4,3-a_7-l,4-diazepina
Y = S R = 3,4-dimetoxi-fenilo
EXEMPLO 13:
6-(2-cloro-fenil)-9-(3,4,5-trimetoxi-fenil-tio-metil-carboni3)-7,8,9,10-tetra-hidro-l-metil-4H-pirido/“4·,3’ : 4,5_7ti®noZ 3,2-f_7-l, 2,4-triazolo/ 4,3-a__7-l, 4-diazepina
Y = 0 R = 3,4,5-trimetoxi-fenilo
EXEMPLO 14:
6-(2-cloro-fenil)-9-(3,4,5-trimetoxi-fenil-tio-metil-tio-carbo nil)-7,8,9,10-tetra-hidro-l-metil-4H-pirido/ 4’,3’ « 4,5_7ti®“ no/ 3,2-f_/-l,2,4-triazolo/ 4,3-a_7-l,4-diazepina
Y = S R = 3,4,5-trimetoxi-fenilo
EXEMPLO 151
6-(2-cloro-fenil)-9-(2,3,4-trimetoxi-fenil-1 io-metil-carbonil) -7,8,9,10-tetra-hidro-l-metil-4H-pirido/ 4·,3’ 5 4,5_7^i®no“ /“3,2-f_7-l,2,4-triazolo/“4,3-a_7-l,4-d iazepina
Y = 0 R = 2,3,4-trimetoxi-fenilo
EXEMPLO 16:
6-(2-cloro-fenil)-9-(2,3,4-trimetoxi-fenil-tio-metil-tio-carbo nil)-7, 8,9,10-tetra -hidro-l-me t il-4H-piridoZ 4’, 3* * 4,5_7'ti®“
no/ 3,2-f7-l,2,4-triazolo/ 4,3-a_7-l,4-diazepina
Y = 3 R = 2,3,4-trimetoxi-fenilo
EXEMPLO 17:
—(2-cloro-f enil)—9—(4—t —butil—fenil-tio—metil-carbonil) — 7,8,
9,10-tetra-hidro-l-metil-4H-pirido/“4*,3*:4,5_7tieno/“3,2-f_7-1,2,4-triazolo^**4,3-a_7-l, 4-diazepina
Y = 0 R = 4-t-butil-fenilo
EXEMPLO 18:
6-(2-cloro-fenil)-9-(4-t-butil-fenil-tio-metil-tio-carbonil)-7,8,9,10-te tra-hidro-l-met il-4H-pirido//4 * , 3 * í 4,5_7t ieno/3,
2-fJ?-l,2,4-t riazolo/ 4,3-a_7-l,4-diazepina
Y = S R = 4-t-butil-fenilo
EXEMPLO 19t
6-(2-cloro-fenil)-9-(2-trifluoro-met il-fenil-tio-metil-carbonil)-7,8,9,10-tetra-hidro-1-met il-4H-pirido/ 4 ’ , 3’ s 4,5_7tieno/“3,2-f_7-l,2,4-t riazolo/ 4,3-a_7“l,4-diazepina
Y = 0 R = 2-trifluoro-metil-fenilo
EXEMPLO 20:
6-(2 — cloro-fenil)-9-(2-trifluoro-met il-fenil-tio-metil-tio-car bonil)-7,8,9,10-tetra-hidro-l-metil-4H-pirido/4’,3 *:4,5_7ίΐθ“ no/~3,2-f_7-l, 2,4-triazolo/ 4,3-a_7-l, 4-diazepina
Y = S R = 2-trifluoro-metil-fenilo
EXEMPLO 21:
6-(2-cloro-f enil)-9-(3-trifluoro-metil—fenil-tio-metil-carbonil)-7»8,9,10-tetra-hidro-l-metil-4H-pirido/~4',3' : 4,5_7tieno^ 3,2-f_7-l,2,4-triazolo/ 4,3-a_7-l,4-diazepina
Y = 0 R = 3-trifluoro-metil-fenilo
EXEMPLO 22:
6-(2-cloro-f enil)-9-(3-trifluoro-met il-f enil-tio-metil-tio-carbonil)-7, 8,9,10-tetra-hidro-l-metil-4H-pirido/”41,3 1 J 4,2)7“ tieno/ 3,2-f_7-l,2,4-triazolo/ 4,3-a_7-l,4-diazepina
Y = S R = 3-trifluoro-metil-fenilo
EXEMPLO 23:
6-(2-cloro-fenil)-9-(4-trifluoro-metil-fenil-tio-metil-carbonil)-7,8,9,10-tetra-hidro-l-metil-4H-pirido^ 4’,3’ ϊ 4,5_7tieno/ 3,2-f_7-l,2,4-triazolo/”4,3-a_7-l,4-diazepina
Y = O R = 4-trifluoro-metil-fenilo
EXEMPLO 24:
6-(2-cloro-fenil)-9-(4-trifluoro-metil-fenil-tio-metil-tio-carbonil)-7»8,9,10-tetra-hidro-l-metil-4H-pirido/ 4',3' 5 4,2)7· t ieno/“3,2-f_7-l» 2,4-triazolo/4,3-a__7-l ,4 -diazepina
Y = S R = 4-trifluoro-metil-fenilo
EXEMPLO 25?
6-(2-cloro-fenil)-9-(4-fluoro-fenil-tio-metil-carbonil)-7,8,9lO-tetra-hidro-l-metil-4H-pirido/*4 ' , 3 ’ : 4,5_7tieno/**3,2-f_7' -1,2,4-triazolo/ 4,3-a_7-l,4-diazepina
Y = 0 R = 4-fluoro-fenilo
EXEMPLO 26:
6-(2-cloro-fenil)-9-(4-fluoro-f enil-1 i o-met il-tio-carbonil)-7, 8,9,10-tetra -hidro-l-metil-4H-pirido/*41,3 * ! 4,5_7tienoJ_ 3,2-f __7-l,2,4-triazolo/ 4,3-a __7-l, 4-diazepina
Y = S R = 4-fluoro-fenilo
EXEMPLO 2?i
6-(2-cloro-fenil)-9-(2,3-dicloro-fenil-tio-metil-carbonil)-7,8,9,Ιθ-tetra-hidro-l-metil-4H-pirido/”4*,3’ í 4,5_7tieno/3,2—f_7—1,2,4-triazolo^ 4,3-a_7-l,4-diazepina
Y = 0 R = 2,3-dicloro-fenilo
EXEMPLO 28:
6-(2-cloro-fenil)-9-(2,3-dicloro-fenil-tio-metil-tio-carbonil) -7, 8,9,10-tetra-hidro-l-metil-4H-pirido/**4J,3* ! 4,5_7^ΐβηοJ_ 3,2-f_7-l, 2,4-triazolo^ 4,3-a_7-l, 4-diazepina
Y = S R = 2,3-dicloro-fenilo
EXEMPLO 29:
6-(2-cloro-fenil)-9-(4-fenoxi-fenil-tio-metil-carbonil)-7,8,9, 10-tetra-hidro-l-metil-4H-pirido2/ 4',3’ s 4,5__7tieno^ 3,2-f_719
-1,2,4-triazolo/ 4,3-a_7-l,4-diazepina
Υ = 0 R = 4-fenoxi-fenilo
EXEMPLO 30:
6-(2-cloro-fenil)-9-(4-fenoxi-fenil-tio-metil-tio-carbonil)-7, 8,9,10-tetra-hidro-l-metil-4H-pirido/**4 ’ , 3 * s 4,5_7tieno3,2-f_7-l, 2,4-triazolo/ 4,3-a_7-l,4-diazepina
Y = S R = 4-fenoxi-fenilo
EXEMPLO 31»
6-(2-cloro-fenil)-9-(2-furil-tio-metil-carbonil-7»8,9,10-tetra -hidro-l-metil-4H-pirido/ 4’,3’ 1 4,5_7tieno/~3,2-f_7-l,2,4-tiiazolo/ 4,3-a_7-l>4-diazepina
Y = 0 R = 2-furilo
EXMEPLO 32t
6-(2-cloro-fenil)-9-( 2-f uril-t io-tne til-tio-ca rbonil) -7, θ» 9,10-tetra -hidro-l-metil-4H-pirido/ 4’, 3’ s 4, 5_7tieno^**3,2-f_7-1,2,4-triazolo/ 4,3-a_7-l,4-diazepina
Y = S R = 2-furilo
EXEMPLO 33?
6-(2-cloro-fenil)-9-(2-tienil-tio-metil-carbonil)-7,8,9,10-tetra-hidro-l-metil-4H-pirido/ 4f,3’ ? 4,5_7'hien0Z 3,2-f_J-1,2,4-triazolo/ 4,3-a_7-l,4-diazepina
Y = 0 R = 2-tienilo
EXEMPLO 34:
6-(2-cloro-fenil)-9-(2—tienil-tio-metil-carbonil) —7,8,9,10-1etra-hidro-1- metil-4H-pirido/í* ,3» : 4,.57tieno/3,2-f7-1,2,4-triazolo Λ , 3»a.7-l,4-diazepina
Y = SR = 2-tienilo.
TOXICIDADE
Os compostos da presente invenção não são tóxicos nos murganhos ao fazer —se a administração per os (pela boca) na dose de 1 g/kg, por vias i.p. ou oral.
FARM ACOLOGIA
Foram efectuadas diversas determinações farmacológicas relativamente a estes compostos. Resumidamente temos os resultados seguintes:
1) Inibição de Agregação de Plaquetas Induzida pelo FAP
Efectuou-se esta experiência de acordo com o mótodo de Copiar a bibliografia das linhas 14 e 15 póginas 19’«í Neste ensaio utilizou-se coelhos da Nova Zelândia (coelhos macho da Nova Zelândia com um peso módio de 5 Kg).
As determinações foram efectuadas uti4 lizando um agregómetro Coultronics” de tipo crono-log, à temperatura de 57 C, acoplado a um traçador de gráficos; os resul tados dessas determinações (em termos de concentração moleculai encontram-se representados no Quadro I, na soluna central:
2) Inibição da Ligação aos Receptores da Benzodiazepina interesse das experiências anteriores depende dos resultados obtidos nesta experiência; uma vez
que um composto da presente invenção possui uma estrutura idên tica à da benzodiazepina, torna-se importante verificar se a actividade específica da benzodiazepina não surge nos casos em que foi inibida a agregação de plaquetas.
Em consequência, efectuou-se esta experiência de acordo com o método de Copiar a bibliografia das linhas 9 a 11 paginas 20.
Efectuou-se esta experiência em cérebros de ratazanas cuja incubação foi feita durante 1 hora e 30 minutos à temperatura de 4 C utilizando n-RO-15-1788 e ^H-RO-5-4864 (NEN) como localizadores e utilizando RO-15-4788 e RO-5-4864 como antagonistas de referência.
Os resultados, em termos de concentra ção molecular, encontram-se representados no Quadro I, na colu na da direita.
3) Esquémia Global nas Cobaias
Neste ensaio utilizou-se cobaias macho anestesiadas com brietal em doses de 35 mg/kg, por via i.p depois procedeu-se ao aperto de ambas as carótidas durante 10 minutos e a seguir removeu—se o dispositivo de aperto. Cada um dos animais tratados recebeu compostos de um dos exemplos na proporção de 10 mg/kg.
Decorrida uma semana os animais forma sacrificados e procedeu-se ã remoção de ambos os hipocampos os quais foram pesados e congelados ã temperatura de -80°C.
Apés trituração com 1 ml de TRIS-HC1, pH 7,4 durante 30 segundos, procedeu-se à incubação de aliquotas de 50 pl cada uma, desta preparação, em 1 ml de tampão TRIS HC1 contendo ^H-PK 11195 para concentração de 2nM (90 Cl/mmol,
NENE, Alemanha), durante 1 hora e à temperatura de 25°C.
Para cada preparação efectuou-se 3 determinações. A densidade dos locais omega 3 (marcados pelo mar.
o cador específico H-PK 11195) exprime-se em fmol de PK 11195/ng de tecidos frescos fazendo—se a conversão em percentagem de protecção relativamente ao controlo.
Os resultados desta experiência encontram-se representados no Quadro II seguinte.
APRESENTAÇÃO - POSOLOGIA
Em terapia humana os compostos da presente invenção são administrados preferencialmente por via oral. As formas preferenciais de administração englobam as pas tilhas, as cápsulas de gelatina e semelhantes. A posologia habitual varia entre 50 mg e 5θθ mg por dia, conforme os casos,
A dose unitária preferencial á de 5θ mg associando-se o composto com veículos ou agentes apropriados.
A administração pode fazer-se por injecção. A posologia habitji al varia entre 5 mg θ 100 mg por dia, conforme os casos. As doses unitárias variam entre 1 e 20 mg.
QUADRO I A
EXEMPLOS CI 50 receptores BDZ
1 2.53 io“8 6.7 IO-6
2 2.81 io8 4.82 K O 1 m
3 1.68 IO-8 2.3 IO'6
4 4.97 IO-7 1.55 106
5 7.43 IO*9 1.21 io“7
6 9.46 IO-9 9.1 10~7
7 5.11 10“7 2.1 10-6
8- 1.05 IO**8 7.33 IO-6
9 3.37 IO-8 2.7 io“6
10 1 1.71 10“7 6.6 1θ5
11 2.64 io“8 1.4 10~6
12 3.14 IO-8 8.7 IO7
24' -
QUADRO I Β
EXEMPLO Cl 50 receptores BDZ
13 1.85 10“8 5-5 10“5
l4 9.22 IO9 1.5 10“6
15 1.2 10-7 3.6 xo-6
16 5.35 IO-8 6. 10“7
17 8.75 io“9 4.7 xo-«
18 2.3 xo-8 4.41 10“5
19 6.36 H O 1 \o 2.7 xo-7
20 1.46 10-7 1.6 - IO-6
21 8.66 ío’9 8.1 XO’7
22 8.18 io“9 6.1 ío7
ι 23 I 1.24 xo-8 1.2 IO-6
24 3.27 xo'8 3.3 IO-6
- 25 -
QUADRO ι c
EXEMPLOS CI 50 re ceptores BDZ
25 1.13 10-8 6.3 io“7
26 6.56 1o9 6.1 10“7
27 8.45 10“9 4.8 1o5
28 9.06 1o”9 4.3 IO6
29 9.05 1o9 1.23 io“6
30 1.04 10-7 3.6 10-7
31 7.10 io“9 2.3 10-7
32 8.75 io“9 1.3 IO-6
33 4.12 10-8 5.7 1o6
34 1.28 10-7 7.2 1o7
M 26 ·»
QUADRO II A
EXEMPLO S Protecção Global em $
1 54.2 ***
2 36.3 **
3 34.3 **
4 38.1 **
5 29.4 **
6 27.8 **
7 14.8 NS
8 26.2 *
9 31.2 **
10 10.3 NS
11 46.5 ***
12 34.1 **
13 32.1 **
14 19.7 NS
15 35.8 **
16 _ „ ** 29.3
17 11.1 NS
- 27 QUADRO II Β
EXEMPLOS Protecção Global em $
18 12.6 NS
19 45.6 ***
20 32.7 **
21 34.1 **
22 48.1 ***
23 37.5 ***
24 38.7 **
25 14.7 NS
26 26.5 *
27 33.3
28 35.3 **
29 e_ s *** · O
30 16.1 NS
31 36.2 **
32 30.3 **
33 24.8 *
34 34.7 **

Claims (1)

  1. REIVINDICAÇÕES
    1»
    Processo para a de tieno-triazolo-diazepina de fórmula preparação de derivados geral A.
    em que Y representa um átomo de oxigánio ou enxofre e R representa um grupo alquilo de cadeia linear ou ramificada possuindo entre 1 e 20 átomos de carbono; um grupo fenilo, eventualmente substituído por um grupo alquilo de cadeia linear ou^ratnifiçada possuindo entre 1 e 5 átomos de carbono, um grupo alcoxi possui do entre 1 e 5 átomos de carbono, um átomo de halogáneo, um grupo trifluorometilo ou um grupo fenoxi opcionalmente substituído; ou um anel furano ou tiofeno, caracterizado por se tratar o composto tienotriazolo-diazepina da fórmula B
    CH
    N
    B.
    com um composto da fórmula RSCH^COOH em que R é como definido anteriormente, sob circulação de azoto, na presença de um ligeiro excesso estequeométrico de hidroxi-benzotriazol de di—ciclo-hexil-carbi-diimida, a cerca de 0°C e, por se tratar opcionalmente o derivado de tieno-triazolo-diazepina resultante de férmula geral A em que Y representa um átomo de oxigénio, com um reagente de Lawesson ou com penta-sulfeto de fosforo (P S ) num solvente aprético a uma temperatura compreendida 2 5 entre a temperatura ambiente e a temperatura de refluco da mis>> tura de reacção, para se obter o derivado tieno-triazolo-dia) zepina de férmula geral A, em que Y representa um átomo de enxofre ·
    A requerente reivindica a prioridade do pedido britânico apresentado em 13 de Maio de 1989, son o n?. 8911030.8.
PT94008A 1989-05-13 1990-05-11 Processo para a preparacao de novos derivados de tieno-triazolo-diazepina PT94008B (pt)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB898911030A GB8911030D0 (en) 1989-05-13 1989-05-13 Hetrazepine derivatives

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PT94008A PT94008A (pt) 1991-01-08
PT94008B true PT94008B (pt) 1996-12-31

Family

ID=10656702

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PT94008A PT94008B (pt) 1989-05-13 1990-05-11 Processo para a preparacao de novos derivados de tieno-triazolo-diazepina

Country Status (32)

Country Link
US (1) US5049559A (pt)
JP (1) JPH06104668B2 (pt)
KR (1) KR900018113A (pt)
AR (1) AR245725A1 (pt)
AT (1) AT399153B (pt)
AU (1) AU628171B2 (pt)
BE (1) BE1004122A3 (pt)
CA (1) CA2016551C (pt)
CH (1) CH681009A5 (pt)
DE (1) DE4015137C2 (pt)
DK (1) DK102990A (pt)
DZ (1) DZ1414A1 (pt)
ES (1) ES2019840A6 (pt)
FI (1) FI93119C (pt)
FR (2) FR2646774B1 (pt)
GB (2) GB8911030D0 (pt)
GR (1) GR1000295B (pt)
HK (1) HK94992A (pt)
IE (1) IE65246B1 (pt)
IN (1) IN174000B (pt)
IT (1) IT1240935B (pt)
LU (1) LU87733A1 (pt)
MA (1) MA21842A1 (pt)
NL (1) NL9001089A (pt)
NO (1) NO173607C (pt)
NZ (1) NZ233574A (pt)
OA (1) OA09209A (pt)
PT (1) PT94008B (pt)
SE (1) SE505407C2 (pt)
SG (1) SG91992G (pt)
TN (1) TNSN90061A1 (pt)
ZA (1) ZA903305B (pt)

Families Citing this family (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FI95708C (fi) * 1988-10-31 1996-03-11 Eisai Co Ltd Analogiamenetelmä 1,4-diatsepiinijohdannaisen ja sen farmaseuttisesti sopivan suolan valmistamiseksi
US5468740A (en) * 1988-10-31 1995-11-21 Eisai Co., Ltd. 1,4-diazepine derivative and its pharmaceutical use
US5382579A (en) * 1988-10-31 1995-01-17 Eisai Co., Ltd. Triazolo-1,4-diazepine derivatives and their use in pharmaceuticals
US5304553A (en) * 1988-10-31 1994-04-19 Eisai Co., Ltd. 1,4-diazepine derivative and its pharmaceutical use
US5221671A (en) * 1988-10-31 1993-06-22 Eisai Co., Ltd. Triazolo-1,4-diazepine derivatives and their use in pharmaceuticals
AT394563B (de) * 1990-05-09 1992-05-11 Scras Verfahren zur herstellung von thieno-triazolodiazepinderivaten
GB9207645D0 (en) * 1992-04-08 1992-05-27 Smithkline Beecham Corp Methods
ES2061406B1 (es) * 1993-05-07 1995-06-01 Uriach & Cia Sa J Nuevos derivados de la 2-(quinolina) con actividad farmacologica.
US6262044B1 (en) 1998-03-12 2001-07-17 Novo Nordisk A/S Modulators of protein tyrosine phosphatases (PTPASES)
US6987105B2 (en) * 2000-04-28 2006-01-17 Board Of Supervisors Of Louisiana State University And Agricultural And Mechanical College Synthesis and use of thienotriazolodiazepines
KR20060021870A (ko) 2003-05-30 2006-03-08 랜박시 래보러터리스 리미티드 치환된 피롤 유도체와 ｈｍｇ―ｃｏ 억제제로서의 이의용도
WO2007054896A1 (en) 2005-11-08 2007-05-18 Ranbaxy Laboratories Limited Process for (3r, 5r)-7-[2-(4-fluorophenyl)-5-isopropyl-3-phenyl-4- [(4-hydroxy methyl phenyl amino) carbonyl]-pyrrol-1-yl]-3, 5-dihydroxy-heptanoic acid hemi calcium salt

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3435973A1 (de) * 1984-10-01 1986-04-10 Boehringer Ingelheim KG, 6507 Ingelheim Diazepine enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen mit paf-antagonistischer wirkung
DE3724031A1 (de) * 1986-07-22 1988-01-28 Boehringer Ingelheim Kg Neue hetrazepine und verfahren zu ihrer herstellung
PH30676A (en) * 1986-07-22 1997-09-16 Boehringer Ingelhein Kg Hetrazepine compounds which have useful pharmaceutical utility
EP0316456A4 (en) * 1987-06-08 1990-05-14 Yoshitomi Pharmaceutical ETHER SUBSTITUTED THIENOTRIAZOLODIAZEPINE COMPOUNDS AND THEIR USE IN MEDICINE.

Also Published As

Publication number Publication date
SE9001670D0 (sv) 1990-05-09
GB2231330B (en) 1992-04-29
NO173607C (no) 1994-01-05
BE1004122A3 (fr) 1992-09-29
GB8911030D0 (en) 1989-06-28
FI902355A0 (fi) 1990-05-11
ZA903305B (en) 1991-02-27
HK94992A (en) 1992-12-04
DK102990A (da) 1990-11-14
LU87733A1 (fr) 1990-09-19
SG91992G (en) 1992-12-04
TNSN90061A1 (fr) 1991-03-05
CA2016551C (en) 1997-09-09
IN174000B (pt) 1994-08-20
NO901813L (no) 1990-11-14
GB2231330A (en) 1990-11-14
SE505407C2 (sv) 1997-08-25
DE4015137C2 (de) 2003-06-12
FR2646774A1 (fr) 1990-11-16
PT94008A (pt) 1991-01-08
AR245725A1 (es) 1994-02-28
IT9020276A0 (it) 1990-05-11
AU628171B2 (en) 1992-09-10
JPH035484A (ja) 1991-01-11
DK102990D0 (da) 1990-04-26
FR2646851A1 (fr) 1990-11-16
GR1000295B (el) 1992-05-12
OA09209A (fr) 1992-06-30
FR2646851B1 (fr) 1992-02-14
IT9020276A1 (it) 1991-11-11
US5049559A (en) 1991-09-17
NL9001089A (nl) 1990-12-03
CH681009A5 (en) 1992-12-31
GB9010403D0 (en) 1990-06-27
KR900018113A (ko) 1990-12-20
DE4015137A1 (de) 1990-11-15
ATA95690A (de) 1994-08-15
SE9001670L (pt)
NZ233574A (en) 1991-07-26
JPH06104668B2 (ja) 1994-12-21
FI93119C (fi) 1995-02-27
MA21842A1 (fr) 1990-12-31
IE901583L (en) 1990-11-13
IE65246B1 (en) 1995-10-04
FR2646774B1 (fr) 1992-02-14
DZ1414A1 (fr) 2004-09-13
AU5493190A (en) 1990-11-15
AT399153B (de) 1995-03-27
NO173607B (no) 1993-09-27
IT1240935B (it) 1993-12-27
CA2016551A1 (en) 1990-11-13
GR900100319A (en) 1991-10-10
ES2019840A6 (es) 1991-07-01
NO901813D0 (no) 1990-04-24
FI93119B (fi) 1994-11-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
Vega et al. Synthesis of 3‐substituted‐4‐phenyl‐2‐thioxo‐1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8‐octahydrobenzo [4, 5] thieno [2, 3‐á] pyrimidines
PT94008B (pt) Processo para a preparacao de novos derivados de tieno-triazolo-diazepina
FI95036C (fi) Tieno-triatsolo-diatsepiinijohdosten valmistusmenetelmä
CA2013519C (en) Sulfonyl derivatives of thieno-triazolo-diazepines, a preparation process of the same and therapeutic compositions containing them
PL97304B1 (pl) Sposob wytwarzania nowych pochodnych tienotriazolodwuazepiny
Esses‐Reiter et al. On triazoles. X. The reaction of 5‐amino‐1, 2, 4‐triazoles with tetrahydrothiophene β‐keto esters
AU620513B2 (en) Preparation process of thieno-triazolo-diazepine derivatives
DE2244573A1 (de) Triazolo-benzodiazepine und verfahren zu ihrer herstellung
FI93120B (fi) Tieno-triatsolo-diatsepiinijohdosten valmistusmenetelmä
FI95035B (fi) Uusien tieno-triatsolo-diatsepiinien valmistusmenetelmä
Fryer et al. Quinazolincs and 1, 4‐benzodiazepines. LXXXVI. The synthesis of imidazothienodiazepines and imidazopyrazolodiazepines
NZ233573A (en) Preparation of thieno-triazolo-diazepine derivatives
PT94009B (pt) Processo para a preparacao de derivados de tieno-triazolo-diazepina
Mekheimer et al. FUSED QUINOLINE HETEROCYCLES IV. FIRST SYNTHESIS OF FOUR HETEROCYCLIC RING SYSTEMS OF lH-5-THIA-l, 2, 3, 6-TETRA-AZAACEPHENANTHRYLENES AND 1H-5-THIA-l, 3, 6-TRIAZAACEPHENANTHRYLENES
IT9019885A1 (it) Procedimento di preparazione di nuove tieno-triazolo-diazepine
PT93630B (pt) Processo para a preparacao de derivados de tieno-triazolo-diazepinas
IE901582A1 (en) Preparation of thieno-triazolo-diazepine derivatives
NO173504B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive tieno-triazolo-diazepin-derivater
IE900807A1 (en) Preparation of thieno-triazolo-diazepine derivatives

Legal Events

Date Code Title Description
FG3A Patent granted, date of granting

Effective date: 19960919

MM3A Annulment or lapse

Effective date: 20060320