PT94008B - Processo para a preparacao de novos derivados de tieno-triazolo-diazepina - Google Patents
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Description
Descrição referente a patente de invenção de SOCIETE DE CONSEILS DE RECHERCHES ST D'APPLICATION S 33IEN TIFIQUES S.C.R.A.S., sociedade anónima francesa industrial e comercial, com sede em 51/53 rue du Docteur Blanche, 75θΐ6 Paris, Fran ça, (inventores: Pierre Braquet, André Esanu, Jean-Pierre Laurent e Jaeques Pommier, residentes na França), para PROCESSO PARA A PRE· PARAÇÃO DE NOVOS DERIVADOS DE TIENO-TRIAZOLO-DIAZEPINA.
DESCRIÇÃO
A presente invenção refere-se a um processo para a preparação de novos derivados de tieno-triazolo-diazepina os quais são particularmente interessantes como ager tes anti-isquémicos, anti-asmaticos e anti-alérgicos e como protectores gastro-intestinais. Os compostos da presente inven ção são interessantes mais particularmente no tratamento de isquémia.
Mais particularmente a presente invenção refere-se a um processo para a preparação de derivados de tieno-triazolo-diazepina de fórmula geral A
em que o símbolo Y representa um átomo de oxigénio ou de enxofre e o radical R representa um grupo alquilo de cadeia linear ou de cadeia ramificada possuindo entre 1 e 20 átomos de carbo no; um grupo fenilo, insubstituido ou substituido por um grupo de cadeia linear ou de cadeia ramificada possuindo entre 1 e 5 átomos de carbono, um grupo alcoxi possuindo entre 1 e 5 áto mos de carbono, um átomo de halogéneo, um grupo trifluoro-raeti lo ou um grupo fenoxi opcionalmente substituido; ou um anel de furano ou de tiofeno, e seus sais terapeuticamente aceitáveis.
De acordo com a presente invenção estea compostos podem ser preparados facilmente tratando o composto tieno-triazolo-diazepina de férmula B
com um composto de fórmula RSCH^COOH em que o radical R possui as significações definidas antes, sob arrefecimento com azoto, na presença de uma quantidade estequiométrica ligeiramente em excesso de hidroxi-benzo-triazol e diciclo-hexil-carbo—di-imi— da ã temperatura próxima de 0°C, e tratando opcionalmente o derivado resultante de tieno-triazolo-diazepina de fórmula geral A em que o símbolo Y representa um átomo de oxigénio, com o reagente de Lawesson ou com penta-sulfeto de fósforo (P S ) num solvente aprótico a uma temperatura compreendida entre a temperatura ambiente e a temperatura de refluxo da mistura de reacção, para se obter o derivado de tieno-triazolo-diazepina de fórmula geral A em que o símbolo Y representa um átomo de enxofre.
A técnica associada ao âmbito da presente invenção pode ser ilustrada pela Patente Norte Americana n9 4 621 083 (ou pela Patente Europeia n? 176 927) onde se descreve compostos de tiano-triazolo-diazepina que possuem activi·' dade antagonista de FAP (factor agregador de plaquetas).
Estes compostos novos apresentam uma actividade antagonista de FAP entre 10 e 1000 vezes superior ã das diazepinas descritas nas Patentes referidas antes e possuen também uma eficácia mais poderosa.
A preparação do material de partida encontra-se descrita nos seguintes exemplos de preparação numerados de I a X.
I - Cianeto de (2-cl·oro)benzoil-metil·o
Num reactor apropriado submetido a arrefecimento por circulação de azoto à temperatura de -7O°C verteu-se 7 litros de THF anidro e 115,9 g (1,36 mol) de ácido ciano-acético previamente seco. Depois adicionou-se gota a gota 1 715 ml (2,74 mol) de uma solução 1,6M de butil—lítio em hexano, enquanto se permitia que a temperatura aumenta-se desde -7° C atá 0°C. Depois agitou-se a mistura de reacçao durante 1 hora. Seguidamente arrefeceu—se de novo a mistura de reacção para a temperatura de -7θ°0 e adicionou-se-lhe gota a gota uma solução de 120 g (θ,685 mol) de cloreto de cloro-2-ben zoilo em 1 litro de THF anidro.
Depois de se ter agitado durante 1 hora, sempre à temperatura de -7O°C, permitiu-se que a temperatu ra aumentasse desde -70°C atá 0°C durante 1 hora. Depois adicionou-se gota a gota 3 litros de uma solução de HCl IN e depois de se ter agitado durante alguns minutos extraiu-se a mis tura de reacçao com clorofórmio. Lavou-se a fase orgânica com uma solução aquosa de bicarbonato de sódio a 10$ e depois com uma solução saturada de cloreto de sódio, secou-se, filtrou-se e evaporou-se o solvente para proporcionar 135 g de um resíduo Efectuou-se a cristalização por adição de áter di-isopropílico filtrou-se o produto e lavou-se com hexano para proporcionar
97,2 g do composto em epígrafe (rendimento de 79$).
II - 2-amino-3-(2-cloro-benzoil)-6-(etoxi-carbonil)-4,5.6,7-tetra-hidro-pirido/'*3»4-b 7tiofeno
Num balão de Erlen de 2 litros equipado com um sistema de arrefecimento verteu-se 85,5 g (θ,5θ1 mol de N-carbetoxi-4-piperidona, 90 g (0,501 mol) de (i), 19,3 g (0,600 mol) de flor de enxofre e 44,4 g (0,501 mol) de morfoLina, com 55θ ml de metanol. Manteve-se a mistura ao refluxo durante 1 hora. Após a evaporação de 25θ ml de solvente observou-se a precipitação do composto desejado, filtrou-se, lavou-se com etanol e depois com éter dietílico e secou-se para pro porcionar 155,4 g (85$) do composto em epígrafe.
III
- (br osio-a cet amido )-3-( 2-cl oro-benzo il) - 6- ( et oxi - carbono nil)-4,5,6,7-tetra-hidro-pirido/**3,4-b 7tiofeno
Num reactor de 5 litros dotado com meios apropriados e com um funil de separação verteu-se 2,5 litros de clorofórmio e 146 g (0,400 mol) de (li).
Depois adicionou-se gota a gota 87,7 g (0,43 mol) de brometo de bromo-acetilo contido no funil de separação. Agitou-se a mistura de reacção durante 1 hora à temperatura ambiente e depois lavou-se com 3θθ ml de gelo/agua e secou-se a fase orgânica utilizando sulfato de magnésio anidro e depois filtrou-se. Evaporou-se o clorofórmio e tratou-se o resíduo com etanol. Filtrou-se o precipitado resultante, lavou -se com etanol e depois com éter dietílico e secou-se para pro porcionar 184,6 g (95$) do composto em epígrafe.
IV — 2-(amino-a cetamido )-3-(2- cloro-benz oil)—6—(et oxi- ca rbonil) —
-4,5»6,7-tetra-hidro-pirido/ 3.4-b 7tiofeno
Cl
NH - C - CHgNHg
Num reactor de 5 litros equipado com um injector de gás verteu-se 174,8 g (0,36 mol) de (lll) e 3 litros de THF. Arrefeceu-se a suspensão para a temperatura de 0°C e depois adicionou-se amónia gasosa previamente seca sobre hidróxido de potássio. Essa adição foi efectuada durante 8 horas (foram absorvidos 60 g de amónia). Agitou-se a mistura durante a noite â temperatura de 0°C e depois evaporou-se 2 litros de THF sob pressão reduzida e adicionou-se 750 ml de acetato de etilo.
Após decantação lavou-se a fase orgâni ca uma vez com 300 ml de uma solução de cloreto de sódio a 10$ três vezes com 300 ml de água e depois secou-se com sulfato de mangósio anidro. Após a filtração evaporou-se o solvente parcialmente num evaporador rotativo. Permitiu-se que o precipita do ficasse em repouso durante a noite num frigorífico.
Após a filtração lavou-se o precipitado com eter die tíl ico e secou-se para proporcionar 119 g do composto em epígrafe. Concentrou-se a fase orgânica restante e tratou-se com uma mistura de 1,5 1 de eter dietílico/THF (3* T em volume) para proporcionar 14,6 g do composto em epígrafe ’ (rendimento global de 88$).
V - 5-(2-cloro-fenil)-8-(etoxi-carbonil)-6,7,8,9-tetra-hidro-3H-pirido/ 4*,3' 4 4,5 7tieno/ 3,2-f 7l,4-diazepina-2-ona
Num reactor de 2 litros equipado com sistema de agitação, sistema de arrefecimento e sistema de aquecimento ó arrefecido por circulação de azoto, verteu-se 126,6 g (0,3 mol) de (iv) e 800 ml de piridina. Manteve-se a mistura de reacção ao refluxo durante 18 horas.
Depois de se ter confirmado que todo o material inicial havia reagido evaporou-se parcialmente a pi ridina num evaporador rotativo sob pressão reduzida.
Dissolveu-se com 1 litro de etanol o óleo obtido (castanho escuro).
Após arrefecimento em banho de gelo obteve-se um precipitado que se filtrou e depois lavou-se com etanol e com óxido de di-isopropil para proporcionar 101,3 g (83,6%) do composto em epígrafe.
VI - 5-(2-cloro-fenil)-8-(etoxi-carbonil)-6,7»8»9-tetra-hidro-tiona
Num reactor de 3 litros equipado com meios apropriados verteu-se 93 g (0,230 mol) do composto V e 1,75 1 de piridina. Depois de se ter efectuado a solubilização adicionou-se 56,3 S (0,25 mol) de penta-sulfeto de fosforo e depois agitou-se a mistura de reacção durante 3 horas a uma temperatura compreendida entre 80 e 85°C. A seguir evaporou-se a piridina e tratou-se o resíduo obtido utilizando gelo/água. Depois extraiu-se a mistura com cloreto de metilo, secou-se con sulfato de magnésio anidro, filtrou-se, evaporou-se e tratou-se com éter dietílico. A seguir filtrou-se o produto resultante e tratou-se com 7θθ ml de acetonitrilo. Aqueceu-se a suspensão ã temperatura de 60°C durante 3θ minutos e depois deixou-se arrefecer. Após a filtração e a lavagem com acetonitrilo e a seguir com éter dietílico secou-se o resíduo para proporcionar
80,2 g (83$) do composto em epígrafe.
VII - 5-( 2-cloro-fenil·)-8-(etoxi-carbonii)-2~hidrazino-6, 7, 8, 9·' -tetra-hidro-3H-pirido/~4t ,3* ! 4,5 7tieno/**3,2-f 7-1,4-diazepina
Num reactor de 2 litros equipado com meios apropriados e com um funil separador verteu-se 73,3 g (0,175 mol) do composto VI e 1 litro de metanol. Depois adicionou-se ã temperatura ambiente 26,4 ml (0,525 mol) do hidrato de hidrazina contido no funil separador e agitou—se a mistura durante duas horas, mantendo-se a temperatura ambiente.
A seguir evaporou-se 1/7 de metanol à temperatura de 30°C e deixou-se o resíduo cristalizar durante a noite num frigorífico. Após a filtração efectuou-se a lavagem com óter dietilico e depois secou-se tendo-se obtido 65,3 g do composto em epígrafe (rendimento de 89$).
VIII - 5-(2-cloro-fenil)-8-(etoxi-carbonil)-2-acetamido-amino-6,7» 8» 9-tetra-hldro-3H-pirido/ 4*,3* : 4,5 7tieno/**3,2-f 7-1,4-diazepina
NH - C - CH^
Num reactor de 2 litros equipado com meios de arrefecimento e submetido à acção de azoto circulante, verteu-se 58,5 g (0,l40 mol) do composto VII e 1 litro de tetr£ -hidrofurano. Depois adicionou-se 11 g (0,140 mol) de cloreto de acetilo e 15θ ml d® tetra-hidrofurano, Efectuou-se a adição durante 3θ minutos à temperatura de 0°C. A solução ficou vermelha depois de se ter agitado durante 45 minutos. A seguir . evaporou-se o tetra-hidrofurano e tratou-se o resíduo resultan- 9 -
te com gelo/água. Depois adicionou-se 17,5 g de bicarbonato de sódio e extraiu-se a mistura com 1 litro de cloreto de metileno. Lavou-se a fase orgânica uma vez com água e secou-se com sulfato de magnésio anidro. Apés a filtração evaporou—se o sol vente e tratou-se o resíduo resultante utilizando éter dietíli co, filtrou-se e secou-se para proporcionar 54,1 g (84$) do composto em epígrafe.
IX - 6-(2-cloro-fenil)-9-(etoxi-carbonil)-7,8,9,10-tetra-hidro
-l-metil-4H-pirido/“4t,3* t 4,5 7tleno/**3,2-f 7-1,2,4-triazolo/**4,3-a 7-1,4-diazepina
Num reactor de 2 litros equipado com meios apropriados e submetido à acção de azoto circulante, verteu-se 75° ml de ácido acético e 46,9 g (0,102 mol) do composto VIII. Aqueceu-se lentamente a solução vermelha, durante 1 hora, â temperatura de refluxo e assim se manteve durante 15 minutos. Depois concentrou-se a solução amarela num elevador rotativo a uma temperatura cujo banho não excedeu 35°C, e extraiu-se o ácido acético com 7θθ ml de tolueno, Depois tratou-se o resíduo com éter dietílico, filtrou-se, lavou-se com éter dietílico e secou-se para proporcionar 42,8 g (95/“) do composto em epígrafe.
X - 6-(2-cloro-fenil)-7.8,9.10-tetra-hidro-1-metil-4H-pirido/^4^31 ! 4,5 7tieno/‘~3»2-f 7-1,2,4-triazolo-/*4,3-a 7-1,4«·
-diazepina
Num reactor de 1 litro equipado com meios apropriados verteu-se 5θθ ml de uma mistura de ácido bro-> tnidrico/ácido acético (30$ de ácido bromídrico, em volume). De·· pois adicionou-se progressivamente 35,8 g (l,08l mol) do composto de fértnula IX, â temperatura de 5°C, e a seguir agitou-se a mistura até à temperatura ambiente durante 5 dias (a análise por CCM demonstrou a existência de vestígios do material inicial). Depois evaporou-se 25θ ml de ácido acético e obervnu-se a precipitação de um composto. A seguir adicionou-se 250 ml de éter diétílico e agitou-se a mistura durante 3θ minutos.
Filtrou-se o precipitado, lavou-se com éter diétílico e verteu-se num balão de 1 litro onde se introduziu 5θθ ml de gelo/água. Ajustou-se o valor do pH para 9,5 por adição de uma solução aquosa de hidréxido de sédio a 40$. Manteve-se a temperatura de reacção inferior a 20°C. Apés a extração com dicloro-metano secou-se a fase orgânica com sulfato de magnésio anidro, filtrou-se e evaporou-se parcialmente o dicloro-metano. Depois adicionou-se 120 ml de acetato de etilo, sob agitação. Apés a precipitação adicionou-se l60 ml de éter diétílico e dei»u-se a mistura cristalizar durante a noite num frigorífico. Apés a filtração e a lavagem com éter dietílico obteve-se 28,1 g do composto em epígrafe (rendimento de 93,6 $).
A presente invenção β ilustrada com os exemplos que se seguem.
EXEMPLO 1:
6- (2-cloro-fenil)-9-(isopropil-tio-metil-carbonil)-7,8,9,10-tetra-hidro-l-metil-4H-pirido/4*,3’ : 4,5_7tieno/3,2-f_7l,2,4-triazolo/~4,3-a_7l,4-dia zepina
Y = 0 R = isopropilo
Verteu-se num reactor de 1 litro equipado com meios de agitação, arrefecimento e aquecimento e submetido ã acção de azoto circulante, uma quantidade de 3θ ml de dimetil-formamida, 20,3 g (0,055 mol) de 6-(2-cloro-fenil)-7,8,9,10-tetra-hidro-l-metil-4H-pírido/~4’,3' : 4,5_7tieno/~3,2-f_7l,2,4-triazolo/ 4,3-a_7l,4-diazepina e 8,9 g (0,058 mol) de ácido isopropil-tio-acético. Apás arrefecimento da mistura para a temperatura de 0°C adicionou-se lentamente, sob agitaçãc uma quantidade de 12,36 g (0,058 mol) de diciclo-hexil-carbo-di-imida. Manteve-se a agitação durante 4 horas à temperatura de 0°C e depois durante 1 hora â temperatura ambiente. Depois adicionou-se 2 g de diciclo-hexil-carbo-di-imida e agitou-se a mistura durante a noite.
Removeu-se a dimetil-formamida por aquecimento suave (-< 60°C), sob pressão reduzida. Tratou-se o resíduo com 500 ml de dicloro-metano, lavou-se uma vez com águc, duas vezes com uma solução aquosa de bicarbonato de sádio a 10$ θ duas vezes com uma solução aquosa de ácido citrico a 10$, secou-se sobre sulfato de magnésio anidro e evaporou-se até â secura. Depois dissolveu-se o resíduo em 200 ml de etanol e deixou-se cristalizar. Obteve-se 22,2 g (rendimento de 83$).
EXEMPLO 2:
6-(2-cloro-fenil)-9-(isopropil-tio-metil-tio-carbonil)-7,8,9,10-tetra-hidro-l-metil-4H-pirido/ 4',3' : 4,5_7tieno/~3,2-f_7-1,2,4-triazolo/ 4,3-a_7-l,4-diazepina
Y = S R = isopropilo
No mesmo reactor do Exemplo 1, sob a acção de azoto circulante, verteu-se 300 ml de tolueno, 12,2 g (0,025 mol) do produto do Exemplo 1 e 4,75 g (0,0117 mol) de reagente de Lawesson. Aqueceu-se a mistura de reacção lentamen te durante duas horas, até à temperatura de refluxo e assim se manteve durante duas horas. Após evaporação até à secura e tra tamento com dicloro-metano, fez-se passar a solução em coluna de gel de silica utilizando como eluente uma mistura de dicloro metano/metanol (95’·5 em volume). Apés evaporação da solução resultante até à secura, fez-se a recristalização do resíduo a partir de metanol. Obteve-se 10,2 g (rendimento de 82$).
Os compostos que se seguem foram prepa rados conforme descrito nos Exemplos 1 e 2, mas partindo do derivado de RSCH^COOH apropriado.
EXEMPLO 3i
6-(2-cloro-f enil)-9-(t-butil-1 io-metil-carbonil)-7,8,9,10-tetr -hidro-l-metil-4H-piridoJ/ 4*,3’ í 4,5_7ti®no/~3» 2-f_7-l, 2,4-triazolo/ 4,3-a_7“l»4-diazepina
Y = 0 R = t-butilo
EXEMPLO 4:
6-(2-cloro-fenil)-9-(t-butil-tio-metil-tio-carbonil-7,8,9,10-
Y = S R = t-butilo
EXEMPLO 5:
6-(2-cloro-fenil)-9~(hexadecil-tio-metil-carbonil)-7»8,9»1θ-tetra-hidro-l-metil-4H-pirido/“41,3' : 4,5_7tieno/“3,2-f_7-1,2,4-triazol o/‘4,3-a_7-l,4-d iazepina
Y = 0 R = hexadecilo
EXEMPLO 6:
6-(2-cloro-fenil)-9-(bexadecil-tio-metil-tio-carbonil)-7» 8,9,10-tetra-hidro-l-metil-4H-pirido/ 4·,3’ í 4,5_?tieno/ 3»2-f_7-1,2,4-triaζolo/ 4,3-a_7-l>4-diazepina
Y = S R = hexadecilo
EXEMPLO 7?
6-(2-cloro-fenil)-9-(f'enil-tio-metil-carbonil)-7, 8,9»1θ-^βΐΓ3-hidro-l-metil-4H-pirido/ 4’,3' = 4,5_7tieno/**3,2-f__7-l, 2,4-triazolo/ 4,3-a_7-l>4-diazepina
Ο R = fenilo
EXEMPLO 8:
6-(2-cloro-fenil)-9-(fenil-tio-metil-tio-carbonil)-7,8,9,10-tetra-hidro-l-metil-4H-pirido/4’,3’ ’ 4,5_7tieno/**3,2-f_7-1,2,4-triazolo/ 4,3-a_7-l,4-diazepina
Y = S R = fenilo
EXEMPLO 9?
-(2-cloro-f enil)-9-(4-metoxi-f enil-tio-metil-carbonil) -7,8,9 10-tetra-hidro-l-metil-4H-pirido/ 4‘ ,3’ : 4,5_7tieno/*3,2-f_7 -1,2,4-triazolo/ 4,3-a_7-l,4-diazepina
Y = 0 R = 4-metoxi-fenilo
EXEMPLO 10t
6-(2-cloro-fenil)-(4-metoxi-fenil-tio-metil-tiocarbonil)-7,8,
9,10-tetra-hidro-l-metil-4H-pirido/ 4·, 3’ ’ 4,5_7‘ti®no</*3,2-f_7-i ,2,4-triazol o/“4,3-a_7-l,4-d iazepina
Y = S R = 4-metoxi-fenilo
EXEMPLO 11:
6-(2-cloro-fenil)-9-(3,4-dimetoxi-fenil-tio-metil-carbonil)-7, 8,9,10-tetra-hidro-l-metil-4H-pirido/ 4f,3’ í 4,5_7tieno3,2-f_7-l,2,4-triazolo/ 4,3-a_7-l,4-diazepina
Y = 0 R = 3»4-dimetoxi-fenilo
EXEMPLO 12:
6-(2-cloro-fenil)-9-(3,4-dimetoxi-fenil-tio-metil-tio-carbonil -7, 8,9,10-tetra-hidro-l-met il-4H-pirido/*4 ' , 3 ’ : 4,5_7tieno/3, -f_7-l,2,4-triazolo/4,3-a_7-l,4-diazepina
Y = S R = 3,4-dimetoxi-fenilo
EXEMPLO 13:
6-(2-cloro-fenil)-9-(3,4,5-trimetoxi-fenil-tio-metil-carboni3)-7,8,9,10-tetra-hidro-l-metil-4H-pirido/“4·,3’ : 4,5_7ti®noZ 3,2-f_7-l, 2,4-triazolo/ 4,3-a__7-l, 4-diazepina
Y = 0 R = 3,4,5-trimetoxi-fenilo
EXEMPLO 14:
6-(2-cloro-fenil)-9-(3,4,5-trimetoxi-fenil-tio-metil-tio-carbo nil)-7,8,9,10-tetra-hidro-l-metil-4H-pirido/ 4’,3’ « 4,5_7ti®“ no/ 3,2-f_/-l,2,4-triazolo/ 4,3-a_7-l,4-diazepina
Y = S R = 3,4,5-trimetoxi-fenilo
EXEMPLO 151
6-(2-cloro-fenil)-9-(2,3,4-trimetoxi-fenil-1 io-metil-carbonil) -7,8,9,10-tetra-hidro-l-metil-4H-pirido/ 4·,3’ 5 4,5_7^i®no“ /“3,2-f_7-l,2,4-triazolo/“4,3-a_7-l,4-d iazepina
Y = 0 R = 2,3,4-trimetoxi-fenilo
EXEMPLO 16:
6-(2-cloro-fenil)-9-(2,3,4-trimetoxi-fenil-tio-metil-tio-carbo nil)-7, 8,9,10-tetra -hidro-l-me t il-4H-piridoZ 4’, 3* * 4,5_7'ti®“
no/ 3,2-f7-l,2,4-triazolo/ 4,3-a_7-l,4-diazepina
Y = 3 R = 2,3,4-trimetoxi-fenilo
EXEMPLO 17:
—(2-cloro-f enil)—9—(4—t —butil—fenil-tio—metil-carbonil) — 7,8,
9,10-tetra-hidro-l-metil-4H-pirido/“4*,3*:4,5_7tieno/“3,2-f_7-1,2,4-triazolo^**4,3-a_7-l, 4-diazepina
Y = 0 R = 4-t-butil-fenilo
EXEMPLO 18:
6-(2-cloro-fenil)-9-(4-t-butil-fenil-tio-metil-tio-carbonil)-7,8,9,10-te tra-hidro-l-met il-4H-pirido//4 * , 3 * í 4,5_7t ieno/3,
2-fJ?-l,2,4-t riazolo/ 4,3-a_7-l,4-diazepina
Y = S R = 4-t-butil-fenilo
EXEMPLO 19t
6-(2-cloro-fenil)-9-(2-trifluoro-met il-fenil-tio-metil-carbonil)-7,8,9,10-tetra-hidro-1-met il-4H-pirido/ 4 ’ , 3’ s 4,5_7tieno/“3,2-f_7-l,2,4-t riazolo/ 4,3-a_7“l,4-diazepina
Y = 0 R = 2-trifluoro-metil-fenilo
EXEMPLO 20:
6-(2 — cloro-fenil)-9-(2-trifluoro-met il-fenil-tio-metil-tio-car bonil)-7,8,9,10-tetra-hidro-l-metil-4H-pirido/4’,3 *:4,5_7ίΐθ“ no/~3,2-f_7-l, 2,4-triazolo/ 4,3-a_7-l, 4-diazepina
Y = S R = 2-trifluoro-metil-fenilo
EXEMPLO 21:
6-(2-cloro-f enil)-9-(3-trifluoro-metil—fenil-tio-metil-carbonil)-7»8,9,10-tetra-hidro-l-metil-4H-pirido/~4',3' : 4,5_7tieno^ 3,2-f_7-l,2,4-triazolo/ 4,3-a_7-l,4-diazepina
Y = 0 R = 3-trifluoro-metil-fenilo
EXEMPLO 22:
6-(2-cloro-f enil)-9-(3-trifluoro-met il-f enil-tio-metil-tio-carbonil)-7, 8,9,10-tetra-hidro-l-metil-4H-pirido/”41,3 1 J 4,2)7“ tieno/ 3,2-f_7-l,2,4-triazolo/ 4,3-a_7-l,4-diazepina
Y = S R = 3-trifluoro-metil-fenilo
EXEMPLO 23:
6-(2-cloro-fenil)-9-(4-trifluoro-metil-fenil-tio-metil-carbonil)-7,8,9,10-tetra-hidro-l-metil-4H-pirido^ 4’,3’ ϊ 4,5_7tieno/ 3,2-f_7-l,2,4-triazolo/”4,3-a_7-l,4-diazepina
Y = O R = 4-trifluoro-metil-fenilo
EXEMPLO 24:
6-(2-cloro-fenil)-9-(4-trifluoro-metil-fenil-tio-metil-tio-carbonil)-7»8,9,10-tetra-hidro-l-metil-4H-pirido/ 4',3' 5 4,2)7· t ieno/“3,2-f_7-l» 2,4-triazolo/4,3-a__7-l ,4 -diazepina
Y = S R = 4-trifluoro-metil-fenilo
EXEMPLO 25?
6-(2-cloro-fenil)-9-(4-fluoro-fenil-tio-metil-carbonil)-7,8,9lO-tetra-hidro-l-metil-4H-pirido/*4 ' , 3 ’ : 4,5_7tieno/**3,2-f_7' -1,2,4-triazolo/ 4,3-a_7-l,4-diazepina
Y = 0 R = 4-fluoro-fenilo
EXEMPLO 26:
6-(2-cloro-fenil)-9-(4-fluoro-f enil-1 i o-met il-tio-carbonil)-7, 8,9,10-tetra -hidro-l-metil-4H-pirido/*41,3 * ! 4,5_7tienoJ_ 3,2-f __7-l,2,4-triazolo/ 4,3-a __7-l, 4-diazepina
Y = S R = 4-fluoro-fenilo
EXEMPLO 2?i
6-(2-cloro-fenil)-9-(2,3-dicloro-fenil-tio-metil-carbonil)-7,8,9,Ιθ-tetra-hidro-l-metil-4H-pirido/”4*,3’ í 4,5_7tieno/3,2—f_7—1,2,4-triazolo^ 4,3-a_7-l,4-diazepina
Y = 0 R = 2,3-dicloro-fenilo
EXEMPLO 28:
6-(2-cloro-fenil)-9-(2,3-dicloro-fenil-tio-metil-tio-carbonil) -7, 8,9,10-tetra-hidro-l-metil-4H-pirido/**4J,3* ! 4,5_7^ΐβηοJ_ 3,2-f_7-l, 2,4-triazolo^ 4,3-a_7-l, 4-diazepina
Y = S R = 2,3-dicloro-fenilo
EXEMPLO 29:
6-(2-cloro-fenil)-9-(4-fenoxi-fenil-tio-metil-carbonil)-7,8,9, 10-tetra-hidro-l-metil-4H-pirido2/ 4',3’ s 4,5__7tieno^ 3,2-f_719
-1,2,4-triazolo/ 4,3-a_7-l,4-diazepina
Υ = 0 R = 4-fenoxi-fenilo
EXEMPLO 30:
6-(2-cloro-fenil)-9-(4-fenoxi-fenil-tio-metil-tio-carbonil)-7, 8,9,10-tetra-hidro-l-metil-4H-pirido/**4 ’ , 3 * s 4,5_7tieno3,2-f_7-l, 2,4-triazolo/ 4,3-a_7-l,4-diazepina
Y = S R = 4-fenoxi-fenilo
EXEMPLO 31»
6-(2-cloro-fenil)-9-(2-furil-tio-metil-carbonil-7»8,9,10-tetra -hidro-l-metil-4H-pirido/ 4’,3’ 1 4,5_7tieno/~3,2-f_7-l,2,4-tiiazolo/ 4,3-a_7-l>4-diazepina
Y = 0 R = 2-furilo
EXMEPLO 32t
6-(2-cloro-fenil)-9-( 2-f uril-t io-tne til-tio-ca rbonil) -7, θ» 9,10-tetra -hidro-l-metil-4H-pirido/ 4’, 3’ s 4, 5_7tieno^**3,2-f_7-1,2,4-triazolo/ 4,3-a_7-l,4-diazepina
Y = S R = 2-furilo
EXEMPLO 33?
6-(2-cloro-fenil)-9-(2-tienil-tio-metil-carbonil)-7,8,9,10-tetra-hidro-l-metil-4H-pirido/ 4f,3’ ? 4,5_7'hien0Z 3,2-f_J-1,2,4-triazolo/ 4,3-a_7-l,4-diazepina
Y = 0 R = 2-tienilo
EXEMPLO 34:
6-(2-cloro-fenil)-9-(2—tienil-tio-metil-carbonil) —7,8,9,10-1etra-hidro-1- metil-4H-pirido/í* ,3» : 4,.57tieno/3,2-f7-1,2,4-triazolo Λ , 3»a.7-l,4-diazepina
Y = SR = 2-tienilo.
TOXICIDADE
Os compostos da presente invenção não são tóxicos nos murganhos ao fazer —se a administração per os (pela boca) na dose de 1 g/kg, por vias i.p. ou oral.
FARM ACOLOGIA
Foram efectuadas diversas determinações farmacológicas relativamente a estes compostos. Resumidamente temos os resultados seguintes:
1) Inibição de Agregação de Plaquetas Induzida pelo FAP
Efectuou-se esta experiência de acordo com o mótodo de Copiar a bibliografia das linhas 14 e 15 póginas 19’«í Neste ensaio utilizou-se coelhos da Nova Zelândia (coelhos macho da Nova Zelândia com um peso módio de 5 Kg).
As determinações foram efectuadas uti4 lizando um agregómetro Coultronics” de tipo crono-log, à temperatura de 57 C, acoplado a um traçador de gráficos; os resul tados dessas determinações (em termos de concentração moleculai encontram-se representados no Quadro I, na soluna central:
2) Inibição da Ligação aos Receptores da Benzodiazepina interesse das experiências anteriores depende dos resultados obtidos nesta experiência; uma vez
que um composto da presente invenção possui uma estrutura idên tica à da benzodiazepina, torna-se importante verificar se a actividade específica da benzodiazepina não surge nos casos em que foi inibida a agregação de plaquetas.
Em consequência, efectuou-se esta experiência de acordo com o método de Copiar a bibliografia das linhas 9 a 11 paginas 20.
Efectuou-se esta experiência em cérebros de ratazanas cuja incubação foi feita durante 1 hora e 30 minutos à temperatura de 4 C utilizando n-RO-15-1788 e ^H-RO-5-4864 (NEN) como localizadores e utilizando RO-15-4788 e RO-5-4864 como antagonistas de referência.
Os resultados, em termos de concentra ção molecular, encontram-se representados no Quadro I, na colu na da direita.
3) Esquémia Global nas Cobaias
Neste ensaio utilizou-se cobaias macho anestesiadas com brietal em doses de 35 mg/kg, por via i.p depois procedeu-se ao aperto de ambas as carótidas durante 10 minutos e a seguir removeu—se o dispositivo de aperto. Cada um dos animais tratados recebeu compostos de um dos exemplos na proporção de 10 mg/kg.
Decorrida uma semana os animais forma sacrificados e procedeu-se ã remoção de ambos os hipocampos os quais foram pesados e congelados ã temperatura de -80°C.
Apés trituração com 1 ml de TRIS-HC1, pH 7,4 durante 30 segundos, procedeu-se à incubação de aliquotas de 50 pl cada uma, desta preparação, em 1 ml de tampão TRIS HC1 contendo ^H-PK 11195 para concentração de 2nM (90 Cl/mmol,
NENE, Alemanha), durante 1 hora e à temperatura de 25°C.
Para cada preparação efectuou-se 3 determinações. A densidade dos locais omega 3 (marcados pelo mar.
o cador específico H-PK 11195) exprime-se em fmol de PK 11195/ng de tecidos frescos fazendo—se a conversão em percentagem de protecção relativamente ao controlo.
Os resultados desta experiência encontram-se representados no Quadro II seguinte.
APRESENTAÇÃO - POSOLOGIA
Em terapia humana os compostos da presente invenção são administrados preferencialmente por via oral. As formas preferenciais de administração englobam as pas tilhas, as cápsulas de gelatina e semelhantes. A posologia habitual varia entre 50 mg e 5θθ mg por dia, conforme os casos,
A dose unitária preferencial á de 5θ mg associando-se o composto com veículos ou agentes apropriados.
A administração pode fazer-se por injecção. A posologia habitji al varia entre 5 mg θ 100 mg por dia, conforme os casos. As doses unitárias variam entre 1 e 20 mg.
QUADRO I A
| EXEMPLOS | CI | 50 | receptores BDZ | |
| 1 | 2.53 | io“8 | 6.7 | IO-6 |
| 2 | 2.81 | io8 | 4.82 | K O 1 m |
| 3 | 1.68 | IO-8 | 2.3 | IO'6 |
| 4 | 4.97 | IO-7 | 1.55 | 106 |
| 5 | 7.43 | IO*9 | 1.21 | io“7 |
| 6 | 9.46 | IO-9 | 9.1 | 10~7 |
| 7 | 5.11 | 10“7 | 2.1 | 10-6 |
| 8- | 1.05 | IO**8 | 7.33 | IO-6 |
| 9 | 3.37 | IO-8 | 2.7 | io“6 |
| 10 1 | 1.71 | 10“7 | 6.6 | 1θ5 |
| 11 | 2.64 | io“8 | 1.4 | 10~6 |
| 12 | 3.14 | IO-8 | 8.7 | IO7 |
24' -
QUADRO I Β
| EXEMPLO | Cl | 50 | receptores BDZ | ||
| 13 | 1.85 | 10“8 | 5-5 | 10“5 | |
| l4 | 9.22 | IO9 | 1.5 | 10“6 | |
| 15 | 1.2 | 10-7 | 3.6 | xo-6 | |
| 16 | 5.35 | IO-8 | 6. | 10“7 | |
| 17 | 8.75 | io“9 | 4.7 | xo-« | |
| 18 | 2.3 | xo-8 | 4.41 | 10“5 | |
| 19 | 6.36 | H O 1 \o | 2.7 | xo-7 | |
| 20 | 1.46 | 10-7 | 1.6 | - IO-6 | |
| 21 | 8.66 | ío’9 | 8.1 | XO’7 | |
| 22 | 8.18 | io“9 | 6.1 | ío7 | |
| ι 23 I | 1.24 | xo-8 | 1.2 | IO-6 | |
| 24 | 3.27 | xo'8 | 3.3 | IO-6 | |
| - 25 - |
QUADRO ι c
| EXEMPLOS | CI | 50 | re ceptores | BDZ |
| 25 | 1.13 | 10-8 | 6.3 | io“7 |
| 26 | 6.56 | 1o9 | 6.1 | 10“7 |
| 27 | 8.45 | 10“9 | 4.8 | 1o5 |
| 28 | 9.06 | 1o”9 | 4.3 | IO6 |
| 29 | 9.05 | 1o9 | 1.23 | io“6 |
| 30 | 1.04 | 10-7 | 3.6 | 10-7 |
| 31 | 7.10 | io“9 | 2.3 | 10-7 |
| 32 | 8.75 | io“9 | 1.3 | IO-6 |
| 33 | 4.12 | 10-8 | 5.7 | 1o6 |
| 34 | 1.28 | 10-7 | 7.2 | 1o7 |
M 26 ·»
QUADRO II A
| EXEMPLO S | Protecção Global em $ |
| 1 | 54.2 *** |
| 2 | 36.3 ** |
| 3 | 34.3 ** |
| 4 | 38.1 ** |
| 5 | 29.4 ** |
| 6 | 27.8 ** |
| 7 | 14.8 NS |
| 8 | 26.2 * |
| 9 | 31.2 ** |
| 10 | 10.3 NS |
| 11 | 46.5 *** |
| 12 | 34.1 ** |
| 13 | 32.1 ** |
| 14 | 19.7 NS |
| 15 | 35.8 ** |
| 16 | _ „ ** 29.3 |
| 17 | 11.1 NS |
- 27 QUADRO II Β
| EXEMPLOS | Protecção Global em $ |
| 18 | 12.6 NS |
| 19 | 45.6 *** |
| 20 | 32.7 ** |
| 21 | 34.1 ** |
| 22 | 48.1 *** |
| 23 | 37.5 *** |
| 24 | 38.7 ** |
| 25 | 14.7 NS |
| 26 | 26.5 * |
| 27 | 33.3 |
| 28 | 35.3 ** |
| 29 | e_ s *** · O |
| 30 | 16.1 NS |
| 31 | 36.2 ** |
| 32 | 30.3 ** |
| 33 | 24.8 * |
| 34 | 34.7 ** |
Claims (1)
- REIVINDICAÇÕES1»Processo para a de tieno-triazolo-diazepina de fórmula preparação de derivados geral A.em que Y representa um átomo de oxigánio ou enxofre e R representa um grupo alquilo de cadeia linear ou ramificada possuindo entre 1 e 20 átomos de carbono; um grupo fenilo, eventualmente substituído por um grupo alquilo de cadeia linear ou^ratnifiçada possuindo entre 1 e 5 átomos de carbono, um grupo alcoxi possui do entre 1 e 5 átomos de carbono, um átomo de halogáneo, um grupo trifluorometilo ou um grupo fenoxi opcionalmente substituído; ou um anel furano ou tiofeno, caracterizado por se tratar o composto tienotriazolo-diazepina da fórmula BCHNB.com um composto da fórmula RSCH^COOH em que R é como definido anteriormente, sob circulação de azoto, na presença de um ligeiro excesso estequeométrico de hidroxi-benzotriazol de di—ciclo-hexil-carbi-diimida, a cerca de 0°C e, por se tratar opcionalmente o derivado de tieno-triazolo-diazepina resultante de férmula geral A em que Y representa um átomo de oxigénio, com um reagente de Lawesson ou com penta-sulfeto de fosforo (P S ) num solvente aprético a uma temperatura compreendida 2 5 entre a temperatura ambiente e a temperatura de refluco da mis>> tura de reacção, para se obter o derivado tieno-triazolo-dia) zepina de férmula geral A, em que Y representa um átomo de enxofre ·A requerente reivindica a prioridade do pedido britânico apresentado em 13 de Maio de 1989, son o n?. 8911030.8.
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1992
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- 1992-11-26 HK HK949/92A patent/HK94992A/xx not_active IP Right Cessation
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| FG3A | Patent granted, date of granting |
Effective date: 19960919 |
|
| MM3A | Annulment or lapse |
Effective date: 20060320 |