PT94009B - Processo para a preparacao de derivados de tieno-triazolo-diazepina - Google Patents

Description

PROCESSO PARA A PREPARAÇJCO DE DESI YADQS DE TIENO-TRIAgOLO-DIAZEPINA

PESO RI 0 A O

A presente invenção refere-se a ua processo para a preparação de novos derivados de tieno-triasolo-diaxepina os quais são particularmente interessantes como agentes anti-isquémicoa, anti-asmáticos e anti-alárgicos e como protectores gastro-intestinais» Os compostos da presente invenção são interessantes mais particularmente no tratamento de isqufmla*

Mais particularmente a presente invenção refere-se a um processo para a preparação de derivados de tleno-triasolo-diasepina de fórmula geral A

•m que ο símbolo 7 representa um átomo da oxigénio ou de enxofre 9 o radical H representa um grupo alquilo de cadeia linear ou d· cadeia ramificada possuindo entre 1 β 20 átomos de carbono; um grupo fenilo* insubstituido ou substituído por um grupo alquilo de cadeia linear ou de cadeia ramificada posauix. do entre 1 e 5 átomos de carbono, um grupo alcoxi possuindo entre 1 e 5 átomos de carbono, um átomo de halogéneo, um trifluoro-metilo ou um grupo fenoxi opcionalmente substituídos ou um anel de furano ou de tiofeno, e seus sais terapeuticamente aceitáreis·

Be acordo com a presente intenção estes compostos podem ser preparados facilmente tratando o composto tieno-triasolo-diazepina de fármula 5

m 2 “*

-*ux,

eom tua* quantidade estequiomátrica do derivado C de BSOSgCOOH em que o radical K possui as signif-ícações definidas antes» ntua solvente aprótico» ua presença de uma quantidade estequiom&trioa ligeiramente en excesso de âioiclo-hexil-carbo-di-imid a usa temperatura compreendida entre 0 » 60°C, a»

com tres a cinco equivalentes estequiometricos de hidrato de hidrazina» num solvente prático» a uma temperatura compreendida entre a temperatura ambiente e 5θ°0 « fazendo finalmente a oiclização num solvente prático do composto assim obtido de fórmula:

h - s — ch.

E>

oom tu a três equivalentes estequiométricos de triortoacetato a uma temperatura compreendida entre a temperatura ambiente e a temperatura de refluxo da mistura de reacção para propor» oionar o derivado de tieno»triazolo~diazspina de fórmula geral, A em que X representa um átomo de oxigénio* efectuando-se faoul tativaaente uma reacção de eulfuração /5 —> DJ/» <3^® consis te em faser reagir o derivado de tieno-diazepina de fórmula D, com trãs a cinco equivalentes estequiométricos de penta-sulfe·· to de fosf oro nua solvente aprótico* a uma temperatura eom» preendida entre 10°C e a temperatura de refluxo da mistura de reacção* para proporcionar o correspondente derivado de tie» no»triazolo»diazepina em que o símbolo X representa o átomo de enxofre· A correspondente sequência de reacção encontra» »se representada no desenho anexo 1*

As reacções do processo para a prepara» ção dos derivados de tieno-triazolo-diazepina de acordo com a presente invenção efectuam-se de preferência ea meio seco e anidro·

A técnica anterior associada ao âmbito da presente invenção pode ser ilustrada pela Patente norte Americana H2* 4 621 O8J (ou pela Patente Europeia Hfi« 1?6 92?) onde se descreve compostos de tieno-triazolo-diazepina que poa suem actividade antagonista de PAP (factor agrega&or de pia» quetas)·

Estes compostos novos apresentam uma actl vidade antagonista de PAP entre 10 e 1000 vezes superior à das diasepinas descritas nas Patentes referidas antes e possuem também uma efioácia mais poderosa·

A obtenção do composto B inicial encontra »se descrita na sequência seguinte de exemplos de preparação (desde 1 a 6) conforme se ilustra no desenho anexo 2·

I - Cianato de (2-cloro)benzoil-ffletilo

Num. reactor apropriado aubmetido & arrefecimento por circulação de azoto à temperatura de -7O°C verteu-se 7 litros de THP anidro e 115»9 8 (1,36 mol) de ácido ciano-acático previamente seco* Depois adicionou-se gota á gota 1 Ά5 «1 (2,74 mol) de ma solução 1,6 M de butil—lítio em hexano, enquanto se permitia que a temperatura aumenta»·· desde -70°C atá 0°C. Depois agitou-se a mistura de reacção durante 1 hora» Seguidamente arrefeceu-se de novo a mistura de reacção para a temperatura de -70°C e adicionou-se-lhe gota a gota uma solução de 120 g (0,685 «ol) de cloreto de cloro-2-henzoilo em 1 litro da anidro.

Depois de se ter agitado durante 1 hora, sempre & temperatura de -73°C, permitiu-se que a temperatura aumentasse desde —70°C atá 0°C durante 1 hora. Depois adicionou-se gota a gota 3 litros de ma solução de SOI IN e depois de se ter agitado durante alguns minutos extraiu-se a mistura de reacção com clorofármio. Lavou-se a fase orgânica com uma solução aquosa de bicarbonato de sódio a 10% e depois com uma solução saturada de. cloreto de sádio, sacou-se, filtrou-se e evaporou-se o solvente para proporcionar 135 8 da ua resíduo. Efectuou-se a cristalização por adição de áter di-isopropílico, filtrou-se o produto e lavou-se com hexano para proporcionar 97,2 g do composto em epígrafe (rendimento de 79%)«

IX- g-atiao-^-C^-cIoro-bgnzoil) -6-(etoxi-carbonil)-4 >5 ,6,7-tetra-hidro-piridoA ,4«-4>7tlofeno

Nua. balão de Erlen de 2 litros equipado ooa ua sistema de arrefecimento verteu-se 85,5 S (0*501 aol) de l-eerbetoxi*4-piperidona» 90 g (0+501 mol) de (X)» 19,5 g (0,600 aol) de flor de enxofre e 44,4 g (0,501 aol) de rnorfolina, ooa 550 ^l de metanol* Manteve-se a mistura ao refluxo durante 1 hora* Após a evaporação de 250 ml de solvente obser ▼ou-se a precipitação do composto desejado, filtrou-se, lavou-se oom etanol e depois oom Óter dietílico e secou-se para proporcionar 155,4 g (85 %) do composto em epígrafe*

XXX - 2-(broao-acetamldo)-5-(2-cloro-bengoil)-e-(etoxi-carbO‘· nÍl)-4,5,e,7-tetra-hidro-plrido/5*4-b7tiofeno

NH-0-CH₂-Br

S

Num reactor de 5 litros dotado eom meios apropriados e com um funil de separação verteu-se 2,5 litros de clorofórmio e 146 g (0,400 mol) de (II)*

Depois adicionou-se gota a gota 87,7 g (0,4J mol} de brometo de bromo-acetilo contido no funil de separação*

Ágitou-se a mistura de reacção durante 1 hora A temperatura ambiente e depois lavou-se com 300 al de gelo/água e secou-se a fase orgânica utilizando sulfato de magnésio anidro e depois filtrou-se* Evaporou-se o clorofórmio e tratou-se o resíduo com etanol, Filtrou-se o precipitado resultante, lavou-se com etanol e depois com éter dietílico e secou-se para proporcionar 184,6 g (95 %> do composto ea epígrafe*

IV - 2-( amino-aoetamido) -3-( 2-cloro-ben.zoil) -6-( etoxl-carbonil μ -4 *5 »6 ,7-tetra«-bidre-pirido/3^,,4-b7tlofeno

Num reactor de 5 litros equipado com um injector de gás verteu-se 174 ,8 g (0,36 aol) de(III) e 3 litros de 5EHF. Arrefeceu-se a suspensão para a temperatura de 0°G e depois adicionou-se amónia gasosa previamente seca sobre

hidróxido de potássio. Essa adição foi efectuada durante 8 horas (foram absorvidos 60 g de amónia). Agitou-se a mistura durante a noite à temperatura de 0°G e depois evaporou-se 2 litros de THP sob pressão redu2ida e adicionou-se 750 ml de acetato de etilo. Após decantação lavou-se a fase orgânica uma vez com 300 al de uma solução de cloreto de sódio a 10 %, trãs vezes com 300 ml de ãgua e depois secou-se com sulfato de magnésio anidro. Após a filtração evapotou-se o solvente parcialmente num evaporador rotativo. Permitiu-se que o precipitado ficasse em repouso dur«nte a noite num frigorifico.

Após a filtração lavou-se o precipitado com éter dietílico e secou-se para proporcionar 119 S do composto em epígrafe.

GonCantrou-se a fase orgânica restante e tratou-se com uma mistura de 1,5 1 de éter dietíllco/THP (3sl em volume) para proporcionar 14,6 g do composto em epígrafe (rendimento global de 88 %)·

V - 5-(2-cloro-fenil)~8-(etoxi-carbonll)-6,7»8»9-tetra-hldro-3H-pirldoA * ,3 * i t2-f7l ,4-diazepina-2-ona

Hum reactor de 2 litros equipado com sis tema d· agitação, sistema de arrefecimento e sistema de aque- 8 1

cimento · arrefecido por circulação de azoto, verteu-se 126,6 g (0,5 mol) de (IV) e 800 al de piridina· Manteve-se a mistura de reacção ao refluxo durante 18 horas.

Depois de se ter confirmado que todo o material inicial havia reagido evaporou-se parcialmente a piridina nua evaporador rotativo sob pressão reduzida· Dissolveu-se coa 1 litro de etanol o óleo obtido (castanho escuro),

Apôs arrefecimento em banho de gelo obteve-se um precipitado que se filtrou e depois lavou-se com etanol e com óxido de di-isopropil para proporcionar 101,5 S (Ô5,«) do composto ea epígrafe»

VI - 5-(2-eloro-fenil)-6»7,8»9-tetra-hiaro-3S-pirido<-A* »3* t 4 ,57tleno Z?,2-fTl »4-diazepina-2-ona

Hum reactor equipado com sistema de aquecimento e submetido a arrefecimento por circulação de azoto, verteu-se 94,5 S (0,254 mol) de V, 152,1 g (2,54 mol) de hidróxido de potássio (a 90 %) granulado e 900 ml de áter mono—etílico de etileno-glicol. Aqueceu-se a mistura durante 1 hora atô à temperatura de refluxo e assim se manteve duraste 1 hora. Depois adicionou-se a solução a 1,2 kg de gelo triturado e aci . difioou-se com ácido clorídrico (d * 1,18) para se obter o va—

lor de pH 5,3· Depois adicionou-se carbonato de potássio pari, se ajustar o valor de pK para 8,3* Λ seguir extraia-se a solução tres vezes com 50Q ml de cloreto de metileno· Lavou-se a fase orgânica com 450 ml de uma solução aquosa de cloreto de sódio a 10 %, secou-se com sulfato de magnésio anidro, fil trou-se e evaporou-se* Tratou-se o resíduo resultante com áter di-isopropílico· Após a lavagem com éter di-isopropílioc e após a secagem obteve-se 55*9 g do composto em epígrafe (rendimento de 72 %)·

Segundo a sequência de exemplos de preparação (desde I’ atá II*)* Preparação de ácido isopropil-tiç -acético (derivado R-S-CH^CG^ em que R - isopropilo)·

I* — isopropil-tio-acetato de etilo

- 0H₂ - COgO^.

Num reactor de 1 litro equipado com meios apropriados verteu-se 300 ml de metanol e 25,4 g (0,333 mol) de Isopropil-tiol·

Depois adicionou-se gota a gota 57,3 g (0,333 mol) de bromo-acetato de etilo à temperatura ambiente e agitou-se a mistura durante 4 horas mantendo-se sempre a temperatura ambiente* A seguir adicionou-se gota a gota 135 ml de uma solução de hidróxido de sódio 2,5 N sem que o pH tivesse atingido um valor superior a 7-7,5* Depois agitou-se a mistura durante a noite e evaporou-se o metanol· Tratou-se o resíduo com 100 ml de água e extraiu-se com 350 ml de éter dietílico a mistura obtida· Lavou-se a fase orgânica uma vez

-10 8

com uma solução de hidróxido de sódio a 5 % e depois trás veze eoa água · & seguir secou-se com sulfato de magnésio anidro , Após a filtração e a evaporação num evaporador rotativo obteve-se 46 g do composto em epígrafe (rendimento de 85 %)»

II’ - Acido iaopropil-tio-acático

CH - S - CHg - COgH

C.

Hum reactor de 2 litros equipado eoa ua sistema apropriado verteu-se 40 g (0,246 mol) de Isopropil-tio-acetato de etilo e 580 ml de metanol· Pepois adicionou— -· gota a gota uma solução de 20,? g (0,569 mol) de hidróxido de potássio em 580 ml de água» Deixou-se a temperatura subir e durante 2 horas manteve-se a um valor compreendido entre 55 e 58°O* A seguir evaporou-se o metanol e tratou-se o resíduo resultante utilizando cerca de 500 ml de gelo/água. Depois aoidifioou-se a solução para pH 5 por adição de uma solução de ácido clorídrico a 10%. Filtrou-se o precipitado, lavou-se com água atá se obter a neutralidade e secou-se. 0 composto assim obtido cristalizou-se com 200 ml de uma mistura de acetato de di-isopropilo/áter di-Isopropílico (4s6 em volume) · Filtrou-se a solução a quente e deixou-se cristalizar. Após a filtração e a lavagem com óxido de di-Isopropilo obteve-se 26,? g do composto em epígrafe (rendimento de 80,5 %).

A presente invenção será melhor compreendida a partir da descrição dos exemplos que se seguem.

EXEMPLO 1

6-(2-cloro-f enil)-9-(Í8opropil-tio-metil~carbonil)-7,8 ,9,10-tetra-hidro-l-metil-4H-pirido^F’,5* t 4,^/tieno/^,2-1/1,2,4-triazolo^ ,5-a/l,4-diazepina

Ϊ· O S · isopropilo.

Preparação de 5-(2-cloro-fenil)-8-(Íeopropii-tiQ»aetiÍ-carbonil)-6,7,8,9-tetra-hidro-2H-pirldOjjJÇ* ,5* : 4_t^tieno^»2-J^,4-ddazepina-2-ona

Hum reactor de 2 litros equipado com meios apropriados verteu-se 49,8 g (0,150 mol) de 5*(2-cloro-fenil)-6,7»8,9«tβtra-hicb.Ό-5H-piridO2<^t,5^, i 4,57tieno2?»2-£71,4-diazepina-2-ona e 250 ml de dicloro-etano · Arrefeceu-se a suspensão para a temperatura de 5°G· Depois adicionou-se simultaneamente 54 g (1*65 mol) de carbo-diciolo-hexil-imida, 400 ml de dicloro-et ano, 20,1 g (0,150 mol) de ácido isopropil-tlo-acático e 400 ml de dicloro-etano enqianto se mantinha a temperatura a 10°C. Deixou-se a mistura em repouso durante 50 minutos em banho de gelo e depois ajustou-se para a temperatura ambiente e aqueceu-se atá 5G^b0 para se homogeneizar·

A seguir agitou-se a mistura durante a noite & temperatura ambiente · evaporou-se o dicloro-etano.

Tratou-se o resíduo obtido utilizando 600 ml de Ν,Ν-dImet il-f ormamida. A seguir adicionou-se 150 ml de água e agitou-se a mistura durante 2 horas· Filtrou-se a diclclo-hexil-ureia que se formou e lavou-se a solução com

K ^í-diaetil-foraamida. Evaporou-ae parcialmente a Π,Ν-dimQtil -formamida. Tratou-se o resíduo obtido utilizando gelo/água • observou-se a formação de um precipitado. Depois adicionou-se 0,150 moles de ãcido acético e agitou-se a mistura.

Filtrou-se o precipitado, lavou-se com uma solução aquosa de ácido acético a 10%, com ãgua e depois com uma solução aquosa de bicarbonato de sádio a 10 %, secou-ae sob pressão reduzida e depois tratou-se com 600 ml de ace tato de etilo em ebulição· Arrefeceu-se a solução e deixou—

-se em repouso durante três horas num frigorífico» Apôs a filtração e a lavagem com acetato de etilo e depois com éter dietílico e apos a secagem obteve-se 45,7 S do composto em epígrafe (rendimento de 68%).

passo 3) —> Es

Preparação de 5-( 2-cloro-fenil)-8-(isopropil-tio-metil-carbonll)-2-hidra«ino-6,7,6»9-hetra-hidro-3H-pirido^•*,5* í ,2-f/l ,4-diazepina

Num reactor de 2 litros equipado com meios apropriados e submetido a arrefecimento per circulação de azoto verteu-se 42,5 8 (0,095 mol) de 5-(2-cloro-fenil)-8-(Ísopro pil-tio*metil-carboziil)-6t7,8,9*tetra-hidro-5H-pirldo24* ,5* * x 4,57tieno/^,2-^h.,4-diazepina-2-ona, 1 litro de metanol e 19,06 g (0,57θ mol) de hidrato de hidrazina. Deixou-se a suspensão em repouso durante 90 minutos à temperatura ambiente (25°0). Demonstrou-se a presença do material inicial por análise COM» Depois aqueceu-se a mistura & temperatura de 40°0 durante 50 minutos e manteve-se seguidamente â temperatura ambiente durante 1 hora atê se completar a reacção»

Filtrou-se a mistura tendo-se obtido

56,4 g do composto em epígrafe apôs lavagem com metanol e com êter dietílico (rendimento de 85 %).

3^a passo Ε —> Α» Composto em epígrafe·

Preparação de 6-(2-cloro-fenil)-9-(isopropil-tio-metil-carbonil)-7,8,9»lO-tetra-hidro-l-aetll-4H-pÍrido2^* ,3’: í 4,57tieno^,2-f7l ,2,4-triazolo^r,3-it7l,4-diazepina

Nua reactor de 1 litro equipado com um sistema de arrefecimento e submetido a arrefecimento por circulação de azoto verteu-se 32,4 g (0,070 mol) de 5-(2-cloro-fenil)-8-(isopropil-tio-metil-tio-carbonil)-2-hidrazino-6,7»8,9-tetra-hidrc-3H-pirido^F* ,3 ’ 14,£7ti eno/J,2-f7l ,4-diazepina, 600 ml de metanol e 45 g (0,28 mol) de ortoaceta» to de etilo. 8anteve-se a suspensão ao refluxo durante 9θ minutos: decorridos 15 minutos ao refluxo obteve-se uma solução tendo ocorrido a precipitação após 45 minutos ao refluxo* Todo o material inicial reagiu* Depois arrefeceu-se a mistura a filtrou-se o precipitado» lavou-se oom metanol e depois lavou-se oom óter dietilico* Após a secagem à temperatura ambiente e depois â temperatura de 1ÍO°C durante a noite, sob pressão reduzida, obteve-se 30,3 g do composto em epígrafe (rendimento de 89 %).

EXEMPLO 2 ϊ

6-(2-cloro-fenil)-9*(isopropil-tIo-metil-tio-carbonÍl)*7,8,9 ,10-tetra-hidro-l-metÍl-4H-pÍrido2?f* ,3 * :4,^7tieno/3 ,2-f^-l ,2 ,4—triazolo^ ,3-^/-1 »4-diazepina

Y . S R - isopropilo»

Ifi passo A —> Bs

Preparação de 5-(2-cloro-fenil)-8-(isopropÍl-tio-metil-carbonil)-6,7,8 ,9-tetra-hidro-3H-pirido/$^r,3* :4,^7tieno/5,2-f7-l,4-diazepina-2-ona

Esta reacção ercozxtra-se descrita pormenorizadamente no exemplo 1 (Ifi passo)«

2fi passo B —> B* i

Preparação de 5-(2~cloro-£enil)-8-(isopropil~tio-metil-tio-carbonil) -6,7 »8 ,9-tetra-hiâro~3H-pirldo/ϊ* ,3 ’ í4,^7tÍeno2^»2-f7-l»4-diazepina-2-tiona

Rum. reactor de 5 litros equipado com meios apropriados e submetido a arrefecimento por circulação de azoto verteu-se 40,3 S (0,090 mol) de $-(2-cloro-fenil)-8-(isopropil-tio-metil-carbo2ail)-6,7,8,9-tetra-liiaro-3H-pirido/4* ,3’ í4,^tieno/5»2-^l»4-diazepina-2-ona e 1,2$ 1 de 1,2 -ona e 1,2$ 1 de 1,2-dimetoxi-etano, Aqueceu-se a suspensão & temperatura de 60°0 e depois adicionou-se 87,1 β (0,392 mol) de pe&ta-sulfeto de f osforo e 6$,4 g (0,73$ mol) e de bicarbonato de sódio, 0 período de adição foi de 1$ minutos» Bepois manteve-se à temperatura de 70°0 durante 90 minutos» Por análise por OOM verificou-se a existência de vestigios de intermediários pelo que se mantevs a mistura ao refluxo durante 30 minutos atá se completar a reacção» A seguir arrefeceu-se a mistura para a temperatura de l$°0 e adicionou-se 2,$ 1 de gelo/água, Bepois verteu-se a mistura numa proveta de $ li— tros tendo-se adicionado uma solução de bicarbonato de sádio 0,4 íi até se atingir o valor de pH 8» Agitou-se a mistura durante 30 minutos β filtrou-se o precipitado, lavou-se com água e com etanol s depois com éter dietílico e tratou-se com 1 litro de dicloro-metano» Filtrou-se a substância insolúvel» A seguir lavou-3e a mistura com 300 ml de dicloro-metano e depois evaporou-se o dicloro-metano» Tratou-se o resíduo resultante utilizando acetonitrilo e depois deixou-se em repouso durante a noite num frigorífico.

- 1$

Após a filtração β a lavagem com acetonitrilo e depois oom éter dietílico e posterior secagem obteve-se 28,1 g do composto em epígrafe (rendimento de 65 #).

Jfi $'a>ao D· —> E:

Preparação de 5-(2-cloro-fenil)-8-(isopropil-tio-metil-tio-carbonil)-2-hidraííino-6,7,3 ,9-tetra-hÍdro-3H-pirido^* ,3^T :4,^7tieno/3»2-f7-l,4-diazepina

Hum reactor de 2-Iitros equipado com meios apropriados e submetido a arrefecimento por circulação de azoto verteu-se 19,7 S (0,041 mol) de 5-(2-cloro-fenil)-8-(isopropÍl-tio-metil-tio-carbonil)-6,7 ,8,9-tetra-hidro-3H-pirido^’ ,3* J4,^tieno2?,2~f7l,4-diazepina-2-tiona, 500 ml de metanol e 8,22 g (0,162 mol) de hidrato de hidrazina· Deixou-se a suspensão em repouso durante 90 minutos à temperatura ambiente (25°C)· Verificou-se a existência de material inicial por análise por COM. Depois aqueceu-se a mistura à temperatura de 40°0 durante 50 minutos e manteve-se à temperatura ambiente durante 1 hora até se completar a reacção· Eiltrou-se 16,4 g do composto em epígrafe após lavagem com metanol e oom éter di etílico (rendimento de 84 %) · passo E —> As

Preparaçao de 6-( 2-cloro-f enil) ~9-(isopropil-tio-metil-tio-carbonil)-7,8 ,9 ,10-tetra-hidro-l-metil-4H-pirido/4’ ,5 * í4,g7tieno^5',2-f7-l,2,4-triazolo2$ ,3-,27-1,4-diazepina

Num reactor de 1 litro equipado com meios de arrefecimento e submetido à acção de azoto circulante, verteu-se 12 g (0,025 mol) de 5-(2-cloro-fenil)-8-(isopropil-tio-metil-tio-carbonil )-2-hidrazina~6 ,7,8,9-tetra-h±dro-3H-pirldo^’,3^54,^7^6^/^,2-^-1,4-diazepina, 250 ml de metanol e

16,1 g (0,100 mol) de ortoacetato de trietilo.

- 16 Manteve-se a suspensão ao refluxo durante 90 minutos* decorridos 15 minutos ao refluxo obteve-se uma solução e observou-se a ocorrência de precipitação após 4-5 minutos ao refluxo» Verificou-se qúe todo o material inicial tinha reagido* Arrefeceu-se a mistura e filtrou-se o precipitado, lavou-se com metanol e depois com éter dietílico. Após a secagem à temperatura ambiente e depois â temperatura de 110°0 durante a noite, sob pressão reduzida, obteve-se 11,1 g do composto em epígrafe (rendimento de 88%) .

Os compostos que se seguem foram prepara dos conforme aescrito no exemplo 1 em que T 0, e conforme descrito no exemplo 2 em que Y » S, mas partindo do derivado R-S-OH^JO^Í apropriado.

EXELIPLO 3 «

6-( 2-cloro-fenil)-9~(t-butil-tio-metil-earbonil)-7,8 ,9 ,10-tetra—hidr o-l-metll—4E-pirido/5’ ,3’ *4,^tieso^ ,2—f/—

-1,2 ,4-triazolo /Τ,5-&7~1,4-diazepina

Ϊ - 0 R « t-butilo*

J1CCTL0 4 :

6-(2-cloro-fenil) -9-(t-butil-*tio-me til—tio-carbonil)-7»8,9 ,10 -tetra-hidro-l-metil-4H-piriâo2?í* ,5’ *4,^7tieno^,2-f7-l,2,4-triazolo/5,3-a7-l,4-diazepina

Ϊ « S S t-butilo*

6-(2-cloro-fenil)-9-(hexadecil-tio-metil-carbonil)-7,8,9,10-tetra-hidro~l-metil-40-pirido/Ç» ,3* *4,^tieno/? ,2-1/-1,2,4-triazolo/5,5-&7—1,4-diazepina

T «OH » hexadecilo.

6-(2-cloro-íenil)-9-(hexadecil-tio-metil-tio«arboiiil)-7,8 ,9 ,10 -tetra-Miro-l-aetil^H-pirUo/Ç’ *5’ í4,£7tieiò/J ,2-f7-l,2,4-tria»olo/?.5-a7-l ,4-diazepIna

T S S « hexadeeilo.

EXEMPLO 7 t

6-(2-oloro-f«iiil)~9-(fenll-bio-aietll-carbonil) -7,8 ,9 ,10-tetra-hidro-l-metil-4H-piriã.o/^’ »3*

-triazolo/3,3-a7~l,4-diazepina

T 0 S « fenilo.

EXEMPLO 8 >

6-( 2-cloro-f enil)-9-( f enil-tio-netil-biocarbonil )-7,8 ,9 ,10— -bebra-hidro-l-aetíLl-<®-pirid02?f » *3’ í4,g7tieno/J,2-f7-l ,2,4-triazoloZ? »5-a7*-l,4-diazepina

T » S H fenilo*

6-( 2-cloro-fenil)-9-(4-metf oxi-f enil-tio-^ae til-oarbonil )-7»8»9,X0-tetra-hÍdra-l-aetil-4H-pir±do2?£* ,3* :4,^7t:ienoZ3T,2—-1,2,4—briasolo^T «3—&7—1 ,4—diazepina

I 0 S 4-aetoxi-fenilo ·

EXEMPLO 10 t

6-C^cloro-fenil)-(4-4aetoxi-fenil-tio-mebil-tio-carbonil)-7«8,9,lG~tetra-Mdro-l-aetll-42-pirido/#* ,3’ :4,£7$ieno /3,2-f7-l ,2,4-triazolo^,3-a7-l,4-diazepina

I S a « 4-netoxi-fenilo.

exemplo u ι

6-(2-cloro-fenil)-9-(3»4-dimetoxi-fenil-tio-aetil-carbonil)— -7*8,9,lQ-tôtra^d3»-l*oetil-4H-pix?iao2?P ,3 * «4,^fcien£>/3,2-í7 -1,2,4-triasolo^F,3-a7-l ,4-diazepina

Ϊ-OR « 3,4-diaetaxl-fenilo.

EXEMPLO 12 i

5—( 2-cloro-fenil) -9-(3 ,4-dimetoxÍ-fenil-tio-aetil-tio-carbonil)-7,8,9,10-tetra-hidro-l-aetil-4H-pirido/$* ,3’ t4,27tieno/3«2-f/-l, 2 ,4-t riazolo0 ,3-4/-1,4-diazeplna

T« SS» 3,4-diaetoxi-f enilo»

6-(2-cloro-fenil)-9-(3,4,5-trimetoxÍ-fenil-tio-metil-carbonil)-7,8,9 ,10-tetra-biâro-l-aetil-4H-pÍrldo2?* »3 ’ tieno/3,2,4-triazolo/#,3~a/-l ,4-diazepina 1 » 0 R - 3,4,5-triaetoxi—fenilo· ?L0 14 I

6-( 2-oloro-f enil)-9-(3 ,4,5-trÍaetoxi-fanil-tÍo-metil-tio-carbonil)-7,8,9,10-tetra-hidro-l-aetil-4H-piriâ.O2?·* »3* «4,g?tieno/3,2-X/l _t2,4-triazolo2?F ,3-a/-l ,4-diazepina T « S S « 3,4,5-trimetoxi-fenilo· iãww

6-( 2-eloro-fenil)-9-( 2 ,3 ,4-triaetoxi-f enil-tio~aetil~ -oarbonil)-7*8,9 ,10-tetra-hidro-l-metil-4H-pirido^· ,3 * :4,^/ tieno/3,2-f/-l,2,4-triazolo/^T,3-47-1,4—diazepixxa T« 0 S « 2,3*4-trimetoxi-fenilo.

EXEMPLO 16 :

6-( 2-oloro-fenil )-9-(2,3 ,4-fcrfjaetoxi-f enil-tio-metil-tio-carbonil)-7,8 ,9,10-tetea-Mdro-l-metIl-4H»pirido/Ç’ ,3 ’ :4,27tieno^J ,2-f7-l ,2,4-triazolo^F ,3-a7-l,4-diazepina

T« SR · 2,3,4-txiaetoxi-f enilo.

EXEMPLO 17 :

6-(2-cloro-f enil) -9-(4-t-butÍl-fenil-tio-aetil-carbonil )-7»ô,9 ,10-tetea-bÍdro-l-aetil-^H-pirido^· ,3 * :4,27^tien°,2-1/-1 ,2,4-t3?iazolo2?»3-s7*“l,4-diazepina T« 0 S · 4-t-butil-f enilo·

EXEMPLO 18 t

6-(2-cloro-fenil)-9-(4-t-butil-fenil-tio-nietil-tio-earbonil)-7,8,9,10-tetra-bidro-l-metÍl-4H-pirido^* ,3* :4,2/tieno/3*2-X7-l ,2,4-triazolo^ ,3-a/-l,4-diazepina

I « S R · 4-t-butil-fenilo·

EXEMPLO Jâu.

6-(2-oloro-fenil)-9-(2*trifluoro-metil-fexxil-tio-«ietÍl-oarbonll)-7»8 ,9«iO-tetra-hid3»-l-aetil-4H-pinido2^^< »3 * »*»57tieno/3,2-1/-1,2 ,4—triazolo$ ,3-a/L,4-diazepina ϊ O R 2-triflnoro-metil-f enilo·

EXEtAPLO 20 t

S-(2-cloro-fenil)-9-(2-trifluoro-met±l-fenil-tio*metÍl-tio-carbonil)-7,8,9 tlO-tetra-bidro-l-metil-^H-pirido^* ,3^r :4,27♦ieno/J , 2-^/-1,2 ,4-trtazolo2$,3-a/-l ^4-diazepina

X - S R « 2-trifluoro-metIl-fenilo»

- ao -

EXEMPLO 21 l ô-CP-cloro-feni^-g-^-trifluoro-metil-íenil-tio-metil» -carbonil)-7*8 »9 »lO-tetra«bidro-l-metil-4H-pirido^· *3* »4* 57ti eno2?» 2-f7-l *2*4-triazolo^#,3-a7»l,4-diazepina

T » o B « 3-trifluoro-metil-fenilo*

EXEMPLO 22 t

6-( 2-oloro-fenil) -9-( 3-triflnoro-metil-fenil-tio-metil*

-tio-carbonil)-7 *8 *9 ,lO-tetra-bidro-l-metil-4H-pirido»3 * «4*57tieno2?»2-f7-l*2*4-triazolo^F*3-a7-l »4-diazepina I « S R · 3-trifluoro-metil-fenilo.

EXEMPLO 23 t

6-( 2-oloro-fenil)-9-( 4-trifluoro-aetil-fenil-tia-metil-carbonil)-7,8,9»10-tetra-hidro-l-metil-4H-pirido-/4* »3* í4*^tiem/3*2-^-l *2,4-triazolo^,3*-a7“l,4-diazepina

T « O E « 4-trifluoro-metil-fenilo·

EXEMPLO 24 t

6-(2-cloro-fenil)-9»(4-trifluoro-metil-fenil-tio-metil-tio-carbonil)-7_í8,9,10-tetra-hidro-l-metil-4H-pirido^r* ,3’ :4*^7 tieno/3 ,2-f7-l ,2 ,4—triazolq/3 *3-a7-l »4—diazepina

T « S 3 « 4-trifluoro-iaetil-fenilo·

EXEMPLO 25 :

6-(2-cloro-fenil)-9-(4-fluoro-fenil-tio-aetil-©arbonil)-7*8,9»10-tetra«hiâro-l-aetil-4H-pirido^P ,3’ s4,^tien>β ,2-f71 »2»4-triazolo/Ç»3-a^-l *4-diazeplna

T · O 2 - 4-f luoro-f enilo· — 21 —

EXEMPL026 t

6-(2-cloro-£enil)-9-(4—fltioro-fenil-1;io-metil-tio-oarbonil)-7,8,9,10-betra-hidro-l-iaetil-4H-piniâ.o/^zf* ,5* :4_t£7tieao /3,2-£7-l ,2,4^tiAazolo^»3-a7“l ,4-diazepina

T»8B - 4-fiuoro-fenilo»

EXEMPLO 27 s

6-(2-clono-fenÍl)-9-(2,3-dicloro-fenil-tio-metil-carbonil)-7,8 »9 ,lO-tetra-M.dro-l-met;il-4E~pirido2Íf * ,3 * :4 ,27bieno/J ,2-£7 -1,2,4-triazolo/? ,3-«7-Ί ,4— diazepina

I. O R « 2,3-dicloro-fenilo.

EXEMPLO 28 x

6—( 2-cloro—feni1)-9-( 2,3-diclono-fenil-tio-metil-tio-carbonil)-7»8_í9tlO-tetra-hidro-l-metil-4H-piilào2?P’ ,3* 1^*2? tieno/J ,2—Χ/—1 ,2 ,4-triazolo^,3~a7~l ,4-diazepina Ϊ « S R » 2,3-dicloro-fenilo»

EXEMPLO 29 *

6-(2-cloro-fenil)-9-(4*fenoxi-fenil-í;io-metil-canbonil)-7»θ«9 ilO-tefcra-Mdro-l-metil-AH-pirido/Ç’ ,3 * :4-,j>7tienQ /3,2-1/-1,2,4—triazolo/^ »3-^7-1,4-diazepina

T · 0 R « 4—fenoxi-f enilo .

EXEMPLO 30 t

6—( 2-cloro—fenil) —9—(4—fenoxi—£enil—tio-metil-bio—earbonil)— -7,8 ,9,10-tetra-hidro-l-metil-4H-iirido/2f; ,3 · :4,^1·ηο/^,2-±7-1,2 ,4—brinzolo/^-,3-^7-1,4-diazepina

T« S R 4—fenoxi-fenilo.

•22 ?Ε0 51 t

6-C 2-cloro-fenil)«9-C 2-f uril-tio-metil—carbonil)-7»8*9tlO*-^etra-hidro-l-«ietil-4H-pirido2^^r »3 * s4,£7tieno /3»2-í7-X ,2 ,4-triazolo/Ç ,3~&7-1 ,4-diazepina

Y· 0 3 2-furilo*

EXEMPLO 32 »

6-C 2-cloro-íe nil) -9-( 2-furil-tio-metil-tio-carbonil )-7»8,9*10-tetra-hidro-l-metil-4H-pirido/JÇ· ,3* :4_t^tieno/3*2“í?· -1,2,4-triazolo/^,3-^7-1 *4-diazepina

Y « S E - 2-furilo·

EXEMPLO 33 i

6-C 2-cloro-fenil) -9-C 2-tienil-tio-metil-carbonil) -7 »8 ,9 »10-tetra-hidro-l'-saetil-4H-pIrido/4*»3*>4,^7tieno/3»2-f7—

-1,2,4-triazolo/4,3~a7-l ,4-diazepina

Y » 0 R - 2-tienilo*

EXEMPLO 54 :

6-C2-cloro-fenil)-9-C2-tienil-tio-metil*tio-carbonil)-7,8,9 ,10-tetra-Mdro-l-metil-4H-pirido/J?· ,3* i4,^tieno/3,2-17-1,2,4~triazolo/3\3-a7~l,4-diazepina

Y - SR« 2-tienilo.

TOXICIDADE

Os compostos da presente invenção não são tóxicos nos murganhos ao fazer-se a administração per oa Cpela boca) na dose de 1 g/kg, por vias i.p» ou oral.

FARMACOLOGIA

Foram efectuadas diversas determinações

farmacológicas reiativamente a estes compostos· Resumidamente temos os resultados seguintesj

1) Inibição de Agregação de Plaquetas Induzida pelo PAP

Efectuou-se esta experiência de acordo com o método de R. KINLOUCH. RATHBOHE, J.Pi CAZENAVE, II· PAGΚΗΞΙΙ e F. MUSTARD, Eab. Invest. 48, 98, 1980· Reste ensaio utilizou-ae coelhos da Hova Zelândia (coelhos macho da Nova Zelândia com um peso médio de 5 hg) ·

As determinações foram efectuadas utilizando um agrsgêmstro *GoultronIcs* de tipo crono-log, â temperatura de 57°C, acoplado a um traçador de gráficos; os resultados dessas determinações (em termos de concentração molecular) encontram-se representados no Quadro X, na coluna central·

2) Inibição da Ligação aos Receptores da Benzodiazepina

O interesse das experiências anteriores depende doe resultados obtidos nesta experiência: uma vez que um composto da presente invenção possui uma estrutura idêntica à da benzodiazepina, toma—se importante verificar se a actividade específica da benzodiazepina não surge nos casos em que foi inibida a agregação de plaquetas.

Em consequência, efectuou-se esta experiência de acordo com o método de HOHLER H. e RICHARD J. G. Agonist and antagonist benzodiazepina receptor interaction in vitro, Rature, vol· 294, 763*765, 1981*.

Efectuou-se esta experiência em cérebros de ratazana cuja incubação foi feita durante 1 hora e 30 minutos â temperatura de 4°0 utilizando ⁵H-R0-15-1788 e %-R0-5-48i^ (HEK) como localizadores e utilizando HO-15-4788 e RO-5-4864 como antagonistas de referência.

Os resultados, em termos de concentração molecular, encontram-se representados no Quadro I, na coluna da direita·

3) Isquómia Global nas Oobaiaa

Neste ensaio utilizou-se cobaias macho anestesiadas com brietal em doses de 35 mg/kg, por via i.p.: depois prodedeu-ee ao aperto de ambas as carótidas durante 10 minutos e a seguir removeu-se o dispositivo de aperto» Cada um dos animais tratados recebeu compostos de um dos exemplo na proporção de 10 mg/kg»

Decorrida uma semana os Rirâaâis foram sacrificados e procedeu-se à remoção de amhos os hipocampos os quais foram pesados e congelados à temperatura de -80°C»

Após trituração com 1 ml de TRIS-HOl, pH

7,4 durante 30 segundos, procedeu-se à incubação de aliquotas de $0 pl cada uma, desta preparaçao, em 1 ml de tampão TRIS-flOl contendo ^H-PK 11195 para concentração de 2 nu (90 Ci/mmol, ΝΕΠΕ, Alemanha), durante 1 hora e à temperatura de 25°0·

Para cada preparação efectuou-se 3 determinações» A densidade dos locais omega 3 (marcados pelo marcador específico ^H-PK 11195) exprime-se em fmol de PK 11195/ /ng de tecidos frescos fazendo-se a conversão em percentagem de protecção relativamente ao controlo»

Os resultados desta experiência encontram-se representados no Quadro XI seguinte»

APRESENTAÇÃO - POSOLOGIA

Em t®napia humana os compostos da presente invenção são administrados preferenoialmente por via oral.

As formas preferenciai» de administração englobam as pastilhas, as cápsulas de gelatina e semelhantes» A posologia habitual varia entre 50 mg e 500 mg por dia, conforme os casos»

A dose unitária preferencial á de 50 mg, associando-se o composto com veículos ou agentes apropriados»

A administração pode fazer-se por injecção» A posologia habitual varia entre 5 mg e 100 mg por dia, conforme os casos»

As doses unitárias variam entre 1 e 20 mg«

QUADRO X A

EXEMPLOS	0150	receptores BDZ
1	2.53	108	6.7	ίο-θ
2	2.81	10“®	4.82	10-5
3	1.68	10*8	2.3	IO-8
4	4.97	10~7	1.55	IO-6
5	7Λ3	IO-9	1.21	10-7
6	9.46	10^	9,1	10-7
7	5,11	10-7	2.1	IO-6
8	1.05	IO-8	7-33	10“6
9	3.37	IO*3	2.7	IO-8
10	1.71	10-7	6.6	io“5
11	2.64	10-9	1,4	IO-8
12	3.14	IO-3	8.7	10-7

QUADRO I Β

QEJADBQ I 0

EXELIPOLS	0150	receptores BD2
25	1.15	1Ο’δ	6.5	107 i
26	6.56	ίο”9	6.1	ΙΟ”7
27	8.45	ΙΟ*9	4.8	ΙΟ*5
28	9.06	ΙΟ”9	4.5	ιο-θ
29	9.05	ιο-θ	1.25	ΙΟ-6
50	1.04	10-7	5.6	ίο”7
51	7.10	ΙΟ”9	2.5	10-7
52	8.75	10-9	1.5	ΙΟ-6
55	4.12	ΙΟ”8	5.7	ΙΟ’6
54	1.28	ΙΟ?	7.2	ιο-7

QUADRO ΣΙ A

EXEàSPIiOS	Protecção global em %
I	54.2 xxx
2	36.3 x*
3	34.5 x*
4	58.1 xx
5	29.4 xx
6	2? .8 xx
7	14.8 NS
8	26.2 x
9	31*2 xx
10	10.3 NS
11	46.5 xxx
12	34.1 xx
13	32*1 **
14	19.7 NS
15	35·8 xx
16	29.3 XX
17	11.1 NS
18	12.6 NS
19	45.6 xxx'
20	32.7 xx

QUADRO II Β

Claims (2)

1. Erocosso para a preparação de derivados ds tieno-pirazolo-diazepina da fdraula geral A* em que T representa nm átomo de áxigánio ou enxofre e 2 representa um grupo alquilo de cadeia linear ou ramificada possuindo entre 1 e 20 átomos de carbono; um grupo fenilo, eventualmente substituido por um grupo alquilo de cadela linear ou ramificada possuindo entre 1 e 5 átomos de carbono, um grupo alcoxi possuindo entre 1 e 5 átomos ds carbono, ua átomo de halogéneo, um grupo trif luorometilo ou um grupo fenoxi opcionalmente substituido, ou um anel furano ou tiofeno, caracterizado por se fazer reagir o composto tleno-triazolo-âiaze- coa uma quantidade estequiomótrica do derivado RSCK^COOH (0) em que fi 6 como definido anteriormente nua solvente aprótico, na presença de um ligeiro excesso estequeomôtrioo de di-ciclo -hexil-carbojilmlna a uma temperatura compreendida entre 0 e 60°G, por depois se fazer reagir o composto resultante da fórmulas em que fi ó como definido anteriormente, com 3 a 5 equivalentes estequeométricos de hidrato de hidrazina num solvente a prático a uma temperatura compreendida entre a temperatura ambiente e 50°0, e por ciclizar finalmente, num solvente prático, o composto assim obtido da fórmulas

   NH, eom um a trós equivalente estequeomátricos do tri-orto-acetatc a uma temperatura compreendida entre a temperatura ambiente e a temperatura ds refluxo da mistura de reacção para se obtex o derivado de tieno-triazolo-diazepina da fórmula geral A ea que X á um átomo de oxigénio, e por efectuar opcioitclmente ums reacção de sulíuração $ —> IP/» Q^UÔ consiste eu fazer reagir c derivado de tieno-diazepina da fórmula D, com 5 a 5 equivalentes estequeomátricos de penta-aulfeto de fósforo xmm solvente aprótico a uma temperatura compreendida entre 10°0 e a temperatura de refluxo da mistura de reacção, para se obter a tieno-triazolo-diazepina correspondente em que Y representa um átomo de enxofre*
2. - 2& Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por a reacção se efectuar de preferencia num meio seco e anidro·