PT85373B - Processo para a preparacao de novas hetrazepinas e de composicoes farmaceuticas que as contem - Google Patents

Processo para a preparacao de novas hetrazepinas e de composicoes farmaceuticas que as contem Download PDF

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Gerhard Walther
Hubert Heuer
Gojko Muacevic
Wolf-Dietrich Bechtel
Albrecht Harreus
Jorge Casais Stenzel
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Boehringer Ingelheim Kg
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Description

MEMÓRIA DESCRITIVA
A presente invenção refere-se a novas hetrazepinas, à sua preparação de acordo com métodos de analogia e à sua utilização como ingrediente activo de composições farmacêuticas e como produtos intermediários.
As novas hetrazepinas correspondem à fórmula geral
- 1 Ί»
Ib em que
A representa um anel pentagonal, hexagonal ou heptagonal con densado, uma vez nao saturado, em que eventualmente um áto mo de carbono pode ser substituído por um átomo de azoto eventualmente substituído ou por um grupo carbonilo eventualmente protegido;
Z representa um radical alquilo ou alcenilo com n átomos de carbono ramificado ou não ramificado;
R^ significa hidrogénio, alquilo inferior, alquilo inferior substituído, cicloalquilo, alcoxi inferior, alcoxi inferior substituído, halogenio;
R2 significa hidroxi, halogenio, ciano, formilo, carboxi, alquiloxicarbonilo, ariloxicarbonilo, alquilcarbonilalquiloxi ou ariloxicarbonilalquiloxi, alquilsulfoniloxi, arilsul foniloxi, alquilsulfonilamino ou arilsulfonilamino, amino, aminocarbonilo, aminocarbonilamino, alcoxicarbonilamino, ariloxicarbonilamino, aminocarboniloxi, um radical amidina, um radical imido, um radical heterociclico pentagonal, hexagonal ou heptagonal eventualmente substituído ligado por um átomo de carbono ou de azoto, benzimidazolilo, hidrogénio para n > 0 ou hidrogénio n = 0 se A contiver uma função carbonilo ou um átomo de azoto como membro do anel, um éter de alquilo, um éter de fenilo, um tioéter de alquilo, um anel pentagonal ou hexagonal heterociclico ligado por meio de oxigénio ou de enxofre;
R^ significa fenilo, em que o anel de fenilo pode ser mono-substituído ou poli-substituído, de preferência na posição 2, por metilo, halogénio, de preferência cloro ou bromo, nitro e/ou trifluormetilo, piridilo;
R^ significa hidrogénio, alquilo, alquilcarbonilo;
X e Y, independentemente um do outro, significam G-R-^ ou mas não significando ambos simultaneamente C-R^, ou Y significa o grupo C-COOR*, em que R’ significa um radical alquilo ou um átomo de hidrogénio e X significa um átomo de azoto; e n significa um dos números inteiros 0, 1, 2, 3, 4, 5 ou 6O eventualmente sob a forma dos seus racematos, dos seus enantiómeros, dos seus diasteriómeros e das suas misturas; assim . como eventualmente os seus sais de adição de ácido fisiologiçE
mente aceitáveis
Sempre que se não indicar outra significação, halogénio significa um dos átomos flúor, cloro, bromo ou iodo; alquilo significa um grupo alquilo ramificado ou não ramifica do com um até dezoito átomos de carbono; alquilo inferior sig nifica um grupo alquilo de cadeia ramificada ou não ramificada com um até quatro átomos de carbono como, por exemplo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, n-butilo, secr-butilo, tercj,. -butiloi cicloalquilo significa um radical carbociclico trian } guiar, quadrangular, pentagonal, hexagonal ou heptagonàl como^ por exemplo, ciclopropilo, ciclopentilo ou ciclo-hexilo, que eventualmente é substituído por um grupo alquilo inferior; os grupos alquilo podem conter outros substituintes e grupos fun cionais e ser eventualmente interrompidos por heteroátomos; como radicais arilo, entendem-se radicais aromáticos eventual mente substituídos com até dez átomos de carbono no sistema do anel dos quais o anel de fenilo é o preferido, em que como substituintes interessam os grupos alquilo inferior, cicloalquilo, alcoxi inferior, hidroxi ou halogénio. Um grupo amino pode significar não só -llHg como também um grupo amine mono-substituída ou di-substituida assim como também ainda aminas cíclicas, que podem conter eventualmente outros substituintes, assim como também outros grupos funcionais e heteroátomos o
São preferidos os compostos da fórmula geral I
em que
A significa um anel pentagonal, hexagonal ou heptagonal condensado uma vez não saturado em que, no caso de n = 0 e Rg - hidrogénio, um átomo de carbono pode ser substituído por 0 = 0, ou A significa um radical condensado da formula
em que R° significa um grupo alquilo de cadeia ramificada ou não ramificada com um até dezoito, de preferência com um até quatro átomos de carbono, um grupo alquilcarbonilo ou alquiltiocarbonilo com um até dezoito átomos de carbono, de preferência, com um até quatro átomos de carbono na cadeia de alquilo ou um grupo arilcarbonilo ou ariltio carbonilo, um grupo alcoxicarbonilalquilo com até dezoito, de preferência com até oito átomos de carbono, um grupo alquilcarbonilalquilo com até dezoito, de preferência com até oito átomos de carbono, um grupo alquilcarbonilaminoalquilcarbonilo com até dezoito, de preferência, com até dez átomos de carbono ou um grupo aminocarbonilalquilo com até dezoito, de preferência com até quatro átomos de carbono na cadeia de alquilo ou um átomo de hidrogénio, com a condição de que, quando R° significar hidrogénio, R^ não signifique simultaneamente metilo, R^ não signifique simultaneamente o-clorofenilo e X e Y nao signifiquem ambos átomos de azoto;
Z significa um grupo alquilo ou alcenilo com n átomos de carbono com a cadeia ramificada ou não ramificada;
n significa um dos números inteiros 0, 1, 2, 3, 4, 5 ou 6;
X/Y, independentemente um do outro, significam C-R-^ ou N, mas nao significam ambos C-R^, ou
Y significa o grupo C-COOR1, em que R* significa alquilo ou hidrogénio e X significa azoto;
Rj. significa hidrogénio, um grupo alquilo com um até quatro átomos de carbono de cadeia ramificada ou não ramificada, de preferência metilo, que eventualmente pode sa?substi— 6 —
tuído por hidroxi ou por halogénio, um grupo ciclopropilo ou ciclopentilo, um grupo alcoxi com um até quatro átomos de carbono de cadeia ramificada ou não ramificada, de pre ferência, metoxi ou halogénio, de preferência, cloro ou bromo;
R2 significa hidroxi, amino, formilo, carboxi, ciano, alquiloxicarbonilo de cadeia ramificada ou não ramificada com um até dezoito, de preferência, com um até oito átomos de carbono, em que a cadeia de alquilo pode ser eventualmente substituída por hidroxi, amino, nitro ou halogénio, ou um grupo ariloxicarbonilo eventualmente substituído;
um radical da fórmula geral
em que R^ e Rg, que podem ser iguais ou diferentes, signi ficam hidrogénio, um grupo alquilo, alcenilo ou alcinilo de cadeia ramificada ou não ramificada com um até dezoito átomos de carbuno, que eventualmente pode ser substituído por halogénio, hidroxi, nitro, amino, amino substituído, alcoxi, de preferência, metoxi, ou, no caso de Rg = hidro génio ou alquilo, pode ser substituído por uma função éster ou por uma amida de ácido da formula geral em que R’^ e R’g
têm as mesmas significações que R^ e Rg
-.. ............
muito embora com a exclusão de uma amida de ácido, fenilo, fenilo substituído,
R^ ou Rg significam um anel pentagonal, hexagonal ou heptagonal saturado ou não saturado, eventualmente mono-subs tituído ou poli-substituído por alquilo de cadeia ramificada ou não ramificada com um até quatro átomos de carbono, ligado por intermédio de um átomo de carbono; ou
R^ e Rg, em conjunto com o átomo de azoto, formam um anel pentagonal, hexagonal ou heptagonal, saturado ou não satu rado, eventualmente mono-substituído ou poli-substituído por grupos alquilo de cadeia ramificada ou não ramificada com um até quatro átomos de carbono, que pode conter como outros heteroátomos átomos de azoto, oxigénio ou enxofre, em que cada um dos outros átomos de azoto pode ser substi tuído por um grupo alquilo de cadeia ramificada ou não ra mificada com um até quatro átomos de carbono, de preferên cia metilo;
R2 significa um radical da fórmula geral
I
H em que
B significa um átomo de oxigénio ou de enxofre ou um grupo NH ou N-alquilo em
D significa o radical , em que n pode ser um nume ro inteiro 0, 1, 2 ou 3;
Ra significa hidrogénio, alquilo com um até seis átomos de carbono eventualmente substituído por um grupo hidroxi
- 8 r2 r2
ou amino, aleoxicarbonilo em Cy até C^, dialquilaminocarbonilo;
R^, R , R^, Re e Rf significam hidrogénio, alquilo com um até seis átomos de carbono eventualmente substituído por hidroxi ou por um grupo amino, ou fenilo;
significa hidrogénio, se A contiver urna função carbonilo ou um átomo de azoto como membro do anel;
significa um grupo de formula
r2 r2 em que Ry = hidrogénio, Ηθ = hidrogénio, alquilcarbonilo ou alcoxicarbonilo com um ate dezoito, de preferência, com um até seis átomos de carbono, aminocarbonilo, alquil aminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo com um até dezoito, de preferência, com um até seis átomos de carbono na cadeia de alquilo;
significa hidrogénio (para n >0);
significa um átomo de halogénio ou um grupo de fórmula
em que Ry e Rg, que podem ser iguais ou diferentes, signi ficam hidrogénio, um grupo alquilo, de cadeia ramificada ou não ramificada, alcenilo ou alcinilo com um até dezoi-
to átomos de carbono, que pode eventualmente ser substituído por halogénio, hidroxi ou um heterociclo ligado por um átomo de C, em que as cadeias de átomos de carbono podem ser interrompidas por azoto, oxigénio ou enxofre, um grupo alquilcarbonilo de cadeia ramificada ou não ramificada com 1-6 átomos de carbono, eventualmente substituí do por hidroxi ou halogénio, de preferência cloro ou subs. z f tituido por um grupo amino eventualmente mono-substituido ou di-substituído por um grupo alquilo de cadeia ramifica da ou não ramificada com um até seis átomos de carbono, em que o grupo alquilo pode ser substituído por halogénio ou hidroxi, um grupo arilcarbonilo eventualmente substituído, de preferência, fenilcarbonilo, ou um grupo arilsulfonilo eventualmente substituído, de preferência, fenilsulfonilo ou tolilsulfonilo, um grupo alquil-sulfonilo com um até quatro átomos de carbono ou
Ry e Rg formam, em conjunto com o átomo de azoto, um anel pentagonal, hexagonal ou heptagonal saturado ou não saturado eventualmente mono-substituido ou poli-substituido por grupos alquilo de cadeia ramificada ou não ramificada com um até quatro átomos de carbono, que, como outros heteroátomos, pode conter azoto, enxofre ou oxigénio, em que cada outro átomo de azoto pode ser eventualmente subs tituido por um grupo alquilo de cadeia ramificada ou não ramificada com um até quatro átomos de carbono, de preferência, metilo;
R2 significa um grupo ar ilsulf oniloxi, de preferência, tolil sulfoniloxi ou fenilsulfoniloxi, eventualmente mono-substi tuído ou poli-substituído por grupos alquilo e/ou alcoxi de cadeia ramificada ou não ramificada com um até quatro átomos de carbono;
significa um grupo alquil-sulfoniloxi de cadeia ramifica~ z z da ou nao ramificada com um ate quatro átomos de carbono;
Rg significa um grupo arilcarboniloxi, de preferência, tolil carboniloxi ou fenilcarboniloxi, eventualmente mono-substituído ou poli-substituido por grupos alquilo e/ou alcoxi de cadeia ramificada ou não ramificada com um até quatro átomos de carbono;
R2 significa um grupo alquilcarboniloxi de cadeia ramificada ou não ramificada com um até dezoito, de preferência, com um até oito átomos de carbono, em que a cadeia de alquilo pode ser interrompida por oxigénio, azoto ou enxofre; um grupo das formulas
R,
II
N - G - N -
significa um grupo alquilo, alcenilo ou alcinilo com um ate quatro átomos de carbono, eventualmente substituído por halogénio, um grupo arilo eventualmente mono-substituído ou poli-substituí do por grupos alquilo e/ou alcoxi de cadeia ramificada ou não ramificada com um até quatro átomos de carbono; e R.q significa hidrogénio ou um grupo alquilo de cadeia ra mifiçada ou não ramificada com um até quatro átomos de carbono;
Rg significa um radical imido; ou um radical benzimidazolilo;!
Rg significa um grupo alquiloxi ou alquiltio de cadeia ramificada ou não ramificada, com um até dezoito, de preferên cia, com um até quatro átomos de carbono, um radical feni loxi ou feniltio event ualmente substituído, um radical heterocíclico pentagonal ou hexagonal saturado ou não saturado ligado através de um átomo de oxigénio ou de enxofre;
R^ significa fenilo, em que o anel de fenilo pode ser mono-substituído ou poli-substituído, de preferência, na posi ção 2, por metilo, de preferencia halogénio, de preferência, bromo e de maneira especialmente preferida, cloro, nitro e/ou trifluormetilo, ou piridilo; e
R4 significa um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo de cadeia ramificada ou nao ramificada com um ate quatro atomos de carbono ou alquilcarbonilo com um até quatro átomos de carbono, de preferência, acetilo, eventualmente sob a forma dos seus racematos, dos seus enanti ómeros, dos seus diastereómeros e das suas misturas, assim co mo, eventualmente, os seus sais de adição de ácido fisiologicamente aceitáveis.
Sao especialmente preferidos os compostos da formula geral Ia, em que A significa um anel pentagonal ou hexagonal uma vez não saturado condensado, em que, no caso de n-0 e R2 - hidrogénio, num anel hexagonal um átomo de carbono pode ser substituído por CO, de preferência, na posição 2, 3 ou 4 da hetrazepina, ou A significa um radical condensado da fór mula
na qual
R° significa acetilaminoacetilo, acetilo, tioacetilo, etoxicarbonilmetilo, metoxicarbonilmetilo, morfolinilcarbonilo, ou dietilaminocarbonilmetilo;
Z significa um grupo alquilo não ramificado com n átomos de carbono;
η significa os números 0, 1, 2, 3 ου. 4;
X/Y, independentemente um do outro, significam C-R^ ou H, de preferência, ambos significam H ou X significa C-R^ e Y significa N, mas não significam ambos C-R^, ou
Y significa C-COOR*, em que .R’ significa hidrogénio ou al quilo inferior e X significa azoto;
R^ significa hidrogénio, hidroximetilo, clorometilo, ciclopropilo, etilo, metoxi, etoxi, cloro ou bromo, de preferência, metilo;
.Rg significa hidroxi, amino, carboxi, ciano, bromo, alquiloxicarbonilo com um até seis átomos de carbono, de preferência, com um ou dois átomos de carbono, um radical de fórmula geral
II
N-C-
ficam hidrogénio, um grupo alquilo ou um grupo alcenilo de cadeia ramificada ou não ramificada com um até seis, oi to ou dezasseis átomos de carbono, que eventualmente pode ser substituído por halogénio, hidroxi, metoxi, nitro, amino, alquilamino ou dialquilamino, com um até quatro áto mos de carbono na cadeia de alquilo, ou, no caso de .Rg = = hidrogénio ou alquilo, por morfolinilcarbonilo ou dieti laminocarbonilo, no caso de R^ = hidrogénio ou metilo, Rg significa um radical tiazolino ou tiazol que pode ser eventualmente subs tituído por um grupo alquilo de cadeia ramificada ou não ramificada com um até quatro átomos de C, ou
cal morfolino ou piperazino, que even.tualmen.te pode ser mono-substituído ou poli-substituído por metilo;
λ 2 significa um grupo de Δ -imidazolina, Δ -tiazolina,
A 2 £A -oxazolina ou tetra-hidropirimidina ligado por meio de um átomo de C, que eventualmente pode ser mono-substituído ou poli-substituído por alquilo com um ate quatro átomos de carbono;
Rg caso de n = 0, significa hidrogénio, se A contiver uma função carbonilo ou atomo de azoto como membro do anel, um grupo da fórmula
em que Ηθ significa um grupo alquiloxicarbonilo com um ate quatro átomos de carbono;
ou no caso de n > 0
R£ significa um grupo alquilcarboniloxi com um até três átomos de carbono;
Rg significa um grupo alquilsulfoniloxi com dois ou dois áto mos de carbono;
um grupo da formula
R, em que Ry e Rg, que podem ser iguais ou diferentes, signi
- 14 ficam hidrogénio, um grupo alquilo de cadeia ramificada ou não ramificada com um até seis átomos de carbono, even tualmente substituído por dialquilamino com um até quatro átomos de carbono, de preferência, metilo ou etilo, morfo lino ou N-alquil-piperazino ou um radical indol substituí do, um grupo alquilcarbonilo com um até quatro átomos de carbono, ou
Ry e Rg, em conjunto com o átomo de azoto, formam um radi cal morfolino ou piperazino, que eventualmente pode ser mono-substituído ou poli-substituido por metilo, um radical triazol, um radical imidazol, um radical pirazol, um radical pirrol, ou um radical imido,
R? significa um grupo alquil-sulfoniloxi de cadeia ramificada ou nao ramificada com um ate quatro átomos de carbono, de preferência, met il-sulfoniloxi, um grupo alquíLcarboniloxi de cadeia ramificada ou não ramificada com um até oi to átomos de carbono, de preferência, com um até quatro átomos de carbono,
R2 significa um grupo feniloxi, 3,4-metilenodioxifenoxi, um radical piridiniloxi, um radical alquiloxi ou alquiltio com um até quatro átomos de carbono; e
R^ pode significar fenilo ou o-clorofenilo;
assim como, eventualmente, os seus sais de adição de ácido fi siologicamente aceitáveis e os seus compostos opticamente activos.
São preferidos de uma maneira muito completamente especial os compostos de fórmula geral Ia, em que
A significa um anel pentagonal ou hexagonal, uma vez não sa turado, condensado, de preferência, substituído na posição 3 ou 4 da hetrazepina,
Z pode significar um grupo alquilo de cadeia não ramificada com n átomos de carbono;
- 15 5
n pode significar um dos números inteiros 0, 1 ou 2;
X/Y podem significar ambos IT, ou X significa C-H ou C-CH^ e Y significa N;
pode significar hidrogénio, ciclopropilo, metoxi, bromo, de preferência, metilo;
R2 pode significar hidroxi, amino, carboxi, ciano, etoxicarbonilo, metoxicarbonilo, um radical da fórmula geral
N-Cr6
em que R^ e Rg, que podem ser iguais ou diferentes, signi ficam hidrogénio, um grupo alquilo de cadeia ramificada ou não ramificada com um até seis, oito ou dezasseis átomos de carbono que eventualmente pode ser substituído por halogénio, hidroxi, nitro, amino, etilamino ou dietilamino, metoxi, ou, no caso de Rg = hidrogénio ou alquilo, po de ser substituído por morfolinilcarbonilo ou dietilamino carbonilo, propenilo, fenilo, no caso de R^ = hidrogénio ou metilo, Rg significa um radical tiazolino ou tiazol, que eventualmente pode ser substituído por metilo, ou
R^ e Rg, em conjunto com o átomo de azoto, formam um radical morfolino ou piperazino, que pode ser eventualmente mono-substituído ou poli-substituido por metilo,
2
R9 pode significar um radical Δ -imidazolino, Δ -tiazoli2 no ou ‘-oxazolino, ligado por meio de um átomo de G, o z qual pode ser eventualmente mono-substituido ou poli-subs tituído por metilo, etilo e/ou isopropilo, — 16 — r2 R2
um anel de tetra-hidro-pirimidina, eventualmente mono-substituido ou poli-substituido por metilo, um radical benzimidazol, um radical indol, ou no caso de n = 0, significa hidrogénio, se A contiver uma função carbonilo ou um átomo de azoto como membro do anel, ou metoxicarbonilamino;
no caso de n >0, pode significar um grupo acetoxi, um grupo metano-sulfoni loxi, um grupo da formula
em que Ry e Rg, que podem ser iguais ou diferentes, signi ficam hidrogénio, um grupo alquilo de cadeia ramificada ou não ramificada com um até quatro átomos de carbono, que pode ser substituído por dietilamino ou morfolino, um grupo acetilo, ou
Ry e Rg, em conjunto com o atomo de azoto, formam um radi cal morfolino ou piperazino, que eventualmente pode ser mono-subst ituido ou poli-substituido por metilo, um radical triazol, um radical imidazol ou um grupo ftalimida,
R9 pode significar um grupo alquil-sulfoniloxi de cadeia ramificada ou nao ramificada com um ate quatro átomos de carbono, de preferência, metil-sulfoniloxi, ou um grupo alquilcarboniloxi de cadeia ramificada ou não ramificada com um até oito átomos de carbono, de preferência, com um até quatro átomos de carbono;
Rg pode significar um radical feniloxi, um radical piridiloxi, um grupo 3, 4-metilenodioxifenoxi, 1,2, 4-triazol-3-il-tio, metoxi; e
- 17 R^
pode significar um grupo fenilo, de preferência, o-clorofenilo;
assim como, eventualmente, os seus sais de adiçao de acido fi siologicamente aceitáveis e, eventualnente, os seus compostos opticamente activos.
Os radicais imido preferidos são:
II
II
Como grupos alquilo (tanto como radicais individuais como lambem como componentes de outros radicais) sao prs feridos, quando não se indica outra preferência, os radicais metilo, etilo, propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo ou terc.-butilo.
A indicação do número de átomos de carbono refere-se, quando não se indica outra coisa diferente, ao comprimento das cadeias de alquilo, alcenilo ou alcinilo sem a função carbonilo.
Sao especialmente preferidos os anéis hexagonais A anelizados, em que as cadeias laterais 2 -Rg estão na posição 3 ou 4 da hetrazepina ou os aneis pentagonais A anelizados, em que as cadeias laterais Z -Ro estão substituídas na posição 3 da hetrazepina.
Os novos compostos da fórmula geral Ta podem ser obtidos de acordo com processos já conhecidos, a partir das
correspondentes tienodiazepinotionas de formula geral II ou também por variação dos grupos funcionais das cadeias laterais da cadeia de hetrazepina já pronta.
Os novos compostos da formula geral Ib obtêm.-se por redução dos compostos da formula geral Ia. A reacção realiza-se com agentes redutores conhecidos, no seio de dissolventes orgânicos; assim, por exemplo, pode fazer-se com zinco no seio de uma mistura constituída por acido acético glacial e um dissolvente orgânico inerte como, por exemplo, um hidrocarboneto halogenado, tal como diclorometano, a temperaturas compreendidas entre a temperatura ambiente e o ponto de ebuli ção da mistura reaccional, ou, por exemplo, por meio de alumi n.o-hidreto de litio (desde que Rg não seja reduzido nas cond.i ções reaccionais empregadas).
Os comnostos de fórmula geral Ib, em. aue R. signi fica um grupo alquilo ou acilo, podem preparar-se a partir dos compostos acima mencionados por alquilaoão ou por acilação, procedendo de acordo com processos em si conhecidos.
na qual Rg - -COC®’» um agrupamento ester como se definiu aci ma, de preferencia, R’ = alquilo inferior com um ate quatro átomos de carbono, e especialmente preferido metilo ou etilo, são compostos farmacologicamente activos e simultaneamente compostos intermediários importantes para a preparação de hetrazepinas R^-funcionalizadas da formula geral Ia ou Ib,
Os compostos da fórmula geral I com um anel de triazol condensado podem preparar-se de acordo com a maneira de proceder corrente a partir das correspondentes tieno-1,4-diazepino-tionas de fórmula geral
(de preferência R~ = -COOR’, em que, de preferência R’ = alZ X quilo inferior ou hidrogénio, ou Rg significa hidrogénio, alquilcarboniloxi, um eter ou um tioeter, uma amina ou uma amida de ácido).
Iara esse efeito, pode fazer-se reagir um composto da fórmula II, ou
a) com uma hidrazida de ácido da fórmula geral
III ou
b) com hidrazina, de modo a obter-se um composto da formula geral
e, em seguida, fazer-se reagir o composto assim obtido com um derivado de ácido reactivo, em especial com um halogeneto de ácido, preferivelmente um cloreto de ácido da fórmula geral
R-! -COHal ou com um ortoáster da fórmula geral
VI na qual R’ significa um grupo alquilo inferior, de preferên cia, metilo ou etilo.
A reacção da tiona de fórmula II com uma hidrazida de ácido de fórmula III de acordo com a variaste de proces so a), realiza-se no seio de um dissolvente orgânico inerte como, por exemplo, dioxano, dimetil-formamida, tetra-hidrofurano ou um hidrocarboneto apropriado como, por exemplo, benze no ou tolueno, a temperaturas compreendidas entre a temperatu ra ambiente e o ponto de ebulição da mistura reaccionãL o
isolamento do produto final prevê-se que se faça de acordo com métodos conhecidos como, por exemplo, por cristalização ou por cromatografia em coluna.
A reacção da tiona de fórmula II com hidrazina de acordo com a variante de processo b) realiza-se no seio de dissolventes orgânicos inertes como, por exemplo, tetra-hidro furano, dioxano, hidrocarbonetos halogenados como, por exemplo, cloreto de metileno, hidrocarbonetos apropriados, a temperaturas compreendidas entre a temperatura ambiente e o ponto de ebulição da mistura reaccional.
As hidrazino-1,4-diazepinas assim obtidas podem isolar-se de acordo com processos correntes, mas também podem ser processadas directamente.
A posterior reacção com um halogeneto de ácido de fórmula V ou com um ortoéster de formula VI realiza-se no seio de um dissolvente orgânico inerte como, por exemplo, de hidrocarbonetos halogenados, éteres cíclicos ou alifáticos, mas também se pode fazer directamente com as substâncias puras convenientemente com um excesso do ortoéster. 0 isolamento do produto final I realiza-se de acordo com métodos em si conhecidos, por exemplo, por cristalização.
A formação das hetrazenina da formula geral Ia, em que X significa um grupo OH e Y significa um átomo de azoto, realiza-se de acordo com uma maneira de proceder em si co nhecida, a partir da tiona da fórmula geral II, por reacção com um amino-alcino da formula geral VII, ca hidrogénio ou um grupo alquilo, mas, de em que R^ signifipreferencia, hidrogénio, na qual, mediante o emprego de cloridratcs para o fecha mento do anel de hetrazenina, se podem obter grupos Rg sensíveis a hidrólise
De acordo com este processo, podem preparar-se compostos da fórmula geral I, em que R^ significa um grupo al quilo, de preferência , o grupo metilo.
Um outro processo consiste na reaccão da tiona de fórmula geral II com um oZ -aminoaldeído-alquil-acetal ou com um o<-aminocetona-alquil-cetal da fórmula geral VIII de acordo com o seguinte esquema de síntese
VIII
(PJ0)2C
CHO I d.
nas quais R, significa um átomo de hidrogénio ou um grupo alz z quilo com um ate quatro átomos de carbono e Rf significa um grupo alquilo inferior.
Processos por analogia para a síntese de um acetal ou de um cetal da fórmula geral VIII, assim como um proces so por analogia para o fechamento do anel são descritos na lie mória Descritiva da Patente Suiça Numero 580 099.
Pode obter-se compostos de formula geral Ia, em que Σ significa um átomo de azoto e Y significa CH, por descarboxilação dos compostos da fórmula geral
na qual R* = alquilo inferior. Processos por analogia para a preparação de compostos apropriados da formula geral Ic são descritos, por exemplo, no pedido de Patente Holandesa Numero 78 03 585.
Os compostos da fórmula geral I que contêm um finei de imidazolilo acoplado /~1, 5-a_7 podem-se, por exemplo, também preparar por processos de analogia semelhantes aos des critos na Memória Descritiva publicada para inspecção publica da Patente Alemã Numero 25 40 522.
Compostos da fórmula geral I, em que R^ significa cloro ou bromo, preparam-se a partir de compostos em que R^ = = hidrogénio, por reacção com cloro ou com bromo no seio de piridina.
Obtêm-se os correspondentes compostos de alcoxi a partir de um composto de cloro ou de bromo acima mencionados por reacção com o correspondente alcoolato.
Para os radicais R^ preferem-se as significações de halogénio e de alcoxi, muito embora só depois da formação da hetrazepina completamente funcionalizada da formula geral Ia eles sejam inseridos de acordo com os métodos descritos.
Cs nrocessos acima descritos vara a nreoaracao de
Λ — X -l. a compostos das fórmulas gerais I ou Ia realizam-se a partir da tiona da fórmula geral II, de modo que o radical funcional .Rg não é atacado nas condições reaccionais empregadas ou também pode ser protegido por correspondentes grupos de protecção. Isso acontece em especial para R^ = hidrogénio, usando-se uma função de carbonilo protegida ou uma função ester.
Assim, pode preparar-se as diazepino-tionas da fórmula geral II como se descreve seguidamente.
Procedendo em analogia com o processo descrito por Gewald e col., Chem. Ber.,98, 3571 (1565), ibid £9 (1966), a partir dos derivados de ciclo-hexanona, de ciclopentanona ou de ciclo-heptanona correspondentemente funcionalizados a, por reacção com as correspondentes cianocetofenonas b, obtêm-se os tienos funcionalizados c. De acordo com processos corihe eidos, estes são transformados por bromo-acetilação e subsequente reacção com amoníaco nas correspondentes 1,4-diazepino nas com anel fechado, que, em seguida, se transformam na tiona da fórmula geral II com pentassulfureto de fósforo ou reagente de lawesson^:
- 26 ί
* , μ
Esquema de Síntese a *< β-» .
1. Hal-CO-CHg-Hal
2. 1TH3
3. -HgO u
II
De preferencia, Ro tem a significacao de um ester de ácido carboxílico como, por exemplo, de éster de metilo ou z z z de etilo de acido carboxilico ou hidrogénio.
Os compostos da fórmula geral c (Esquema de Sinte /w e* Z se a) sao novos e sao reivindicados como produtos intermediários. Os compostos com esta estrutura são produtos intermediá rios de síntese valiosos para a obtenção das hetrazepinas das formulas gerais Ia e Ib.
Os compostos da formula geral Ia, em que A é um radical de ciclopentanona, ciclo-hexanona ou ciclo-heptanona condensado com a tieno-diazepina não substituída, podem prepa rar-se, por exemplo, a partir dum derivado de 2-amino-3-benzoil-tieno contido numa função carbonilo, de açodo com um dos métodos acima descritos. ITo entanto, neste caso, não e necessário dotar a função carbonilo do anel carbociclico com um grupo de protecção. 0 esquema reaccional b exemplifica o prin cípio de base da reacção de obtenção do derivado de ciclo-hexanona.
Esquema .Reaccional b
/ R3 b
- 28 Procedendo de maneira análoga à representada no Esquema Reaccional b, podem preparar-se os correspondentes de rivados de ciclopentanona, ciclo-hexanona ou ciclo-heptanona. Ciclo-alcanonas bifuncionalizadas correspondentemente protegi das como, por exemplo, a 1,4-dioxa-espiro/“4,5_7decan.o-8-ona, apropriadas para a preparação dos derivados de tiofeno d,o tipo b, de acordo com o método descrito por Gewald, são conheci das da literatura. A introdução e a eliminação dos grupos de protecção realiza-se igualmente de acordo com processos conhe eidos da literatura.
Compostos da fórmula geral Ia, em que A é um radi cal de tetra-hidropirido condensado, podem preparar-se a partir de lT-acetil-piperidona-4, d© maneira análoga ao método acima descrito de acordo com Gewald, de maneira a obterem-se H-acetil-hetrazepinas da fórmula geral Ia. A posterior funcio nalização do grupo IT-acetilo realiza-se de acordo com métodos conhecidos. Obtêm-se compostos em que R° = hidrogénio a partir dos correspondentes derivados de ZT-tioacetilo por saponificação. A partir destes, pod.em preparar-se procedendo de acordo com processos de analogia, compostos da formula geral Ia com os mencionados radicais R°.
Os compostos da fórmula geral
♦*' ·
na qual A, Z, n, R^ e R^ s^° como se definiu anteriormente, o radical K2 de preferência possui uma função ester, são compos tos de partida valiosos para a síntese de compostos farmacolo gicamente activos e, portanto, são reivindicados como produtos intermediários.
z z z z
Os esteres de acido carboxilico da formula geral Ia são compostos de partida valiosos para a inserção de outros grupos funcionais.
A partir dos ésteres, podem obter-se os correspon dentes ácidos carboxílicos da fórmula geral Ia por saponifica ção, por exemplo, com KOH no seio de etanol.
z z z
Podem também preparar-se an.id.as de ácidos caroozi licos da fórmula geral Ia procedendo de acordo com processos conhecidos como, por exemplo, a partir dos correspondentes ácidos carboxílicos ou dos seus equivalentes de ácidos carboxi licos por reacção com uma amina primária ou secundária ou com Z Z amoníaco da formula geral
S6
Prefere realizar-se a transformação num cloreto de ácido carboxilico ou num anidrido de ácido ou a reacção do ácido em presença de carbonil-di-imidazol, sulfonil-di-imidazol, ciclo-hexil-carbo-diimida.
A reacção do ácido livre com a amina realiza-se em presença de uma carbo-diimida por exemplo, de ciclo-hexil-carbo-diimida, de carbonil-diimidazol ou de sulfonil-diimida zol, no seio de um dissolvente inerte como dimetil-fornamida,
tetra-hidrofurano, dioxano ou hidrocarboneto halogenado, a temperaturas compreendidas entre 0°C e o ponto de ebulição da mistura reaccional.
r* Z
Ua reacçao da amina com um halogeneto de acido ou com anidrido d© acido, faz-se reagir a amina no seio de um dis solvente inerte, por exemplo, dimetil-formamida, tetra-hid.rofurano, dioxano ou um hidrocarbo.neto apropriado, tal como tolueno, a temperaturas compreendidas entre a temperatura ambiente e o ponto de ebulição da mistura reaccional, com o haloz z geneto de acido ou com o anidrido de acido, na qual eventualmente se adiciona um agente de ligação de ácido como carbonato de sodio, bicarbonato de sodio ou uma base orgânica terciá ria, por exemplo, piridina ou trietilamina.
Se a amina for uma substância líquida, a reacção pode também realizar-se no seio de um excesso da amina sem se utilizar um dissolvente adicional.
Obtém-se o halogeneto de ácido ou o anidrido de á eido a partir dos ácidos livres, procedendo de acordo com a maneira convencional, por exemplo, por reacção do ácido com um halogeneto de tionilo ou por reacção dum sal de metal alca lino do ácido com cloreto de acetilo ou com cloreto de acido clorometanóico.
Em vez da reacção com uma amina, pode também fazer-se reagir com um derivado de aminoácido.
Os ésteres da fórmula geral Ia, em especial dos ésteres de metilo e de etilo, podem transformar-se no correspondente álcool por redução selectiva da função éster. A reac ção realiza-se sob adição inversa do agente redutor como, por exemplo, alanato de lítio ou boro-hidreto de sódio (activaçao inversa), sob as condições reaccionais geralmente usuais como, por exemplo, no seio de dissolventes orgânicos inertes, por
- 31 ir
exemplo, éteres, tetra-hidrofurano, a temperaturas compreendi das entre a temperatura ambiente e o ponto de ebulição da mis tura reaccional.
Obtêm-se carbamatos ou com R2 = R1OHHCOO- ou Κ 10 1Β001Κ111 ureias da formula geral Ia por meio da reacção do cor respondente álcool ou amina com o isocianato pretendido, no seio de dissolventes orgânicos como, por exemplo, tetra-Iiidro furano, cloreto de metileno, a temperaturas compreendidas entre a temperatura ambiente e o ponto de ebulição da mistura reaccional, de preferência a temperaturas elevadas, com adição de base, de preferência, DABCO (1,4-diaza-biciclo(2,2,2)octano). Compostos, em que R2 é alquilo ou ariloarboniloxi, preparam-se a partir dos correspondentes álcoois da formula geral Ia por reacção com um equivalente de ácido derivado de um ácido carboxílico de fórmula geral
na qual R significa um radical arilo ou, de preferência, um radical alquilo de cadeia ramificada ou não ramificada, com um até oito átomos de carbono, em que a cadeia de átomos de carbono pode ser interrompida por azoto, oxigénio ou enxofre. Neste caso, podem utilizar-se as mesmas condições reaccionais que se usaram para a preparação das amidas de ácido.
A partir dos ácidos carboxílicos da fórmula geral Ia, com Rg = COOH, pode preparar-se as carboxil-azidas procedendo de acordo com métodos conhecidos e depois transformar-se estas no seio de um dissolvente orgânico inerte, como, por exemplo, dioxano, nos isocianatos, mediante o rearranjo de Curtius. Estes isocianatos podem transformar-se, de acordo
- 32 com processos gerais conhecidos como se descreveram acima, em uretanas e ureias ou, por hidrólise, nas aminas primárias *
A partir de compostos da formula geral Ia, em que
- OH, obtêm-se por reacção com halogenetos de ácidos alquil sulfonicos ou aril-sulfonicos, compostos da formula geral Ia, em Rg significa um grupo alquil-sulfoniloxi ou aril-sulfonilo xi. A reacção realiza-se no seio de dissolventes orgânicos inertes como, por exemplo, cloreto de metileno, com halogenetos de ácido sulfónico sob adição de agentes de ligação de ácido como, por exemplo, trietilamina. Os mesilatos assim obti dos contêm o radical mesilo como grupo de partida, o qual pode ser permutado nucleofilicamente. Podem fazer-se reagir com postos correspondentemente funcionalizados das formulas gerais Ia, por exemplo, R2 = OH^SO^-, com aminas primárias ou secundarias da formula
Rry z 7
HH H8 ou com um radical amido, por exemplo, ftalimida. Obtêm-se com postos da fórmula geral I, em que R2 possui o grupo ΗΒγΗθ ou um radical imido.
A reacção realisa-se no seio de dissolventes orga nicos inertes como, por exemplo, tetra-hidrofurano, dioxano, dimetil-formamida, a uma temperatura compreendida entre a tem peratura ambiente e o ponto de ebulição da mistura reaccional, de preferência, a temperaturas altas.
A partir dos mesilatos da formula geral I, obtêm-se, por reacção dos mesilatos com os correspondentes álcoois ou mercaptanos como dissolvente ou, de preferência, sob a for
ma aos seus sais de metais alcalinos no seio de dioxano ou de dimetil-formamida, a uma temperatura reaccional compreendida entre a temperatura ambiente e o ponto de ebulição da mistura reaccional, de preferencia, a 60 - 80°C, os correspondentes éteres ou tioéteres da formula geral I.
Cbtêm-se compostos da fórmula geral Ia, com R2 = = também em analogia con processos conhecidos, por elimi nação da correspondente ftaliraida.
As aminas primárias ou secundárias assim obtidas podem também fazer-se reagir de acordo com processos conhecidos com equivalentes de acido carboxilico derivados de ácidos carboxílicos da formula geral //
OH na qual R tem as significações de R' , de maneira a obterem-se compostos de formula geral Ia, em que Ry ou Ηθ significam um grupo alquilcarbonilo ou arilcarbonilo.
A oxidação dos álcoois origina os aldeídos encurtados de um membro da cadeia.
Obtêm-se compostos da formula geral Ia, em que Rg significa um heterociclo como, por exemplo, um grupo de oxazo lina, tiazolina, tetra-hidropirimidina ou imidazolina, por exemplo, a partir dos correspondentes ácidos carboxílicos da fórmula geral Ia, por reacçao com uma amina bisfuncionalizada como, por exemplo, um aminoálcool, um aninomercaptano ou uma diamina, em presença de trifenil-fosfina, tetracloreto de car
bo.no ou de uma base orgânica terciária, no seio de acetonitri lo. Em analogia com este processo, podem também preparar-se os correspondentes heterociclos hexagonais e heptagonais. A reacção realiza-se num intervalo de temperaturas compreendido entre 0°C e o ponto de ebulição da mistura reaccional, de pre. ferência, entre 0°C e a temperatura ambiente. Obtêm-se compos tos da fórmula geral Ia, em que Rg significa um radical oxaz£ lina, também a partir das amidas de ácidos carboxílicos correspondentemente funcionalizadas com hidroxi, por reacção de fechamento do anel com cloreto de tionilo, no seio de um dis| solvente apropriado como, por exemplo, cloreto de metilenoo
Caso se pretenda, por reacção de introdução de en xofre na cadeia, por exemplo, com pentassulfureto de fosforo ou com reagente de lawesson^, estes compostos podem ser transformados nas correspondentes tiazolinas.
Obtêm-se compostos da fórmula geral I, em que Rg significa uma amidina com a estrutura
H procedendo de maneira análoga à que se descreveu acima, a par tir do correspondente ácido carboxilico e duma amina primária.
Obtêm-se compostos da fórmula geral Ia, em que Rg é um grupo ciano, a partir das correspondentes amidas primárias de ácidos carboxílicos, por reacção com oxicloreto de fósforo no seio de um dissolvente orgânico inerte, por exemplo, dicloroetano, sob condições de aquecimento a refluxo ou . por reacção do correspondente brometo com, por exemplo, ciane
to de trietilamónio, de preferência à temperatura ambiente.
Pode obter-se compostos de fórmula la, em que é um grupo imidazolina eventualmente substituído por grupos alquilo ramificados ou não ramificados, a partir de compostos de formula Ia com R2 = CIT passando pelo cloridrato do éster de imido-etilo por reacção com uma diamina (reacçao de Pinner). A formação do cloridrato do éster de imido-etilo realiz z za-se por tratamento do nitrilo com um excesso de acido clori drico etanólico. 0 produto bruto cristalino assim obtido é feito reagir no seio de etanol com a diamina ( por exemplo, etilenodiamina) primeiramente com arrefecimento em banho de gelo e depois em condições de aquecimento a refluxo. Obtem-se assim compostos d.a fórmula Ia, em que R2 é um radical imidazo lina-2. A sua função amino pode alquilar-se no caso de H-H de acordo com métodos conhecidos.
Obtêm-se compostos da fórmula geral Ia, em que é um átomo de halogénio, por exemplo, de iodo, a partir de um composto da formula geral Ia, em que .R2 ® 11211 radical de ácido tolueno-sulfonico, por reacção com um correspondente agente de halogenação, por exemplo, ITal, no seio de dissolventes isentos de água como, por exemplo, acetona.
Obtêm-se compostos da fórmula geral Ia, em que A é igual a
e R° é igual a alquilo, metilo substituído, alquilcarbonilo, alquilcarbonilo substituído ou arilcarbon.ilo, por alquilaçao ou acilação de compostos da fórmula geral I com R° = hidrogé• nio, e os correspondentes compostos de tiocarbonilo por reac- 36 -
ção do composto de carbonilo com reagentes que contêm enxofre, z por exemplo, nentassulfureto de fosforo ou reagente de Lawes(R) son .
Sempre que os compostos de acordo com a presente invenção possuam um átomo de carbono assimétrico, eles podem separar-se nos seus antípodas opticamente activos procedendo de acordo com métodos de separação conhecidos, por exemplo, por cromatografia em coluna contendo um material opticamente activo.
De acordo com processos de analogia conhecidos ou em analogia com os métodos descritos, preparam-se, por exempLc^ os seguintes compostos:
4- (morfolin-4-il-carbon.il)-6-(2-clorofenil)-ll-metil-2, 3, 4» 5-tetra-hidro-8H-/—1 7benzotien.o/“*3» 2-f 7 /“*1,2,4 7-triazolo/“4,3-a J ΓΧ 4 7 -diazepina;
3-(morfolin-4-il-carbonil)-6-(2-clorofenil)-ll-metil-2, 3, 4, 5-tetra-hidro-8H-/71_J7benzotieno/“3» 2-f_7 /*1, 2, 4_7-triazolo7~4> 3-a_7 /1,4.7 -diazepina;
3- (N, N-dietilaminocarbon.il)-6-(2-clorofenil)-ll~metil-2, 3, 4» -
5- tetra-hidro-8H-/l_7ben.zotieno/~3,2-f__7 /~2, 4_7triazoloΓ4,3·&_7 Γ1, 4_7-diazepin.a;
4- (N, lT-dietilaminocarbonil)-6-(2-clorofenil)-ll-metil-2, 3, 4, -
5- tetra-hidro~8H-/“l_7benzotieno/*”3,2-f_7 / 1,2, 4_7triazolo Γ4, 3-a_7 /~1, 4_7diazepina;
4-(4-metil-piperazinil-carbonil)-6-(2-clorofenil)-11-netil-2, 3, 4, 5-tetra-hidro-8H~/~l_7ben.zotieno/“*3,2-f_7 Γ2> triazolo/~4, 3-a_7 /~^» 4_J7diazepina;
4-(N-metil-N-2-hidroxietilaminocarbonil)-6-(2-clorof enil)-ll-metil-2, 3» 4, 5-tetra-hidro-8H-/~l_7benzotieno/_3,2-f 7 /“1, 2, 4_7triazolo/*“4, 3-a_7 /“1, 4_7diazepin.a;
4-(N, N-dimetilaminocarbonil)-5-(2-clorofenil)-10-metil-3, 4-di-hidro-2H, 7H-ciclopenta/~4, 5_7tieno/“3,2-f7 £72> 4_7tria zolo/~4, 3-a__7 /“1,4_7d.iazepina;
3-(14, 14-dietilaminocarbonil)-5-(2-clorofenil)-10-metil-3, 4-di-hídro-2H,7H-ciclopenta/ 4, 5__7tieno/ 3,2-f_7 / 1,2, 4_7triazolo/~4, 3-a7 £71, 4_7diazepina;
3- (14,14-dietilaminocarbonil )-5-(2-clorof enil)-lO-bromo-3,4-di-hidro-2H, 7H-ciclopenta/ 4, 5_7tieno/ 3,2-f7 / 1,2, 4_7triazolo/4, 3-a_7 /””3-> 4_7diazepina;
4- (morfolin-4-il-carbonil-nietilarpdnocarbon.il )-5-(2-clorofenil)-10-bromo-3, 4-d.i-liidro-2H, 7H-ciclopenta/ 4, 5_7tieno/ 3,2-f_7 /~2» 4_7triazolo/~4, 3-a_7 /1, 4_7diazepina;
4-(morf“olin-4“il-carbonil)-6-(2-clorofenil)-ll-inetil-2, 3, 4, 5-tetra-hidro-8H-/l_7benzotieno/“3,2-ί__7ίηίά.Ηζο/ 1, 2-a__7/”“ 1» 4_7diazepina;
4-(14, 14-dietilamino)-6-(2-clorof enil )-ll-netil-2, 3, 4, 5-tetra-hidro-8H-/~lJTbenzotieno/ 3,2-fJ/imidazo/-!, 2-a_7/ 1, 4_7diazepina;
3-(14-morf olinometil)-5-(2-clorofenil)-10-metil-3, 4-di-hidro-2H, 7H-ciclopenta/~4, 5__7tieno/ 3,2-f__7/ 1,2, 4_7triazolo/ 4,3-a__7/*”l, 4_7diazepina;
3-(acetoximetil)-5-(2-clorofenil)-IO-metil-3, 4-di-hidro-2H, 7H-ciclopenta/“4, 5_/tieno/3,2-f 7Γ1,2, 4_7triazolo/~4, 3-a_7/“1, 4_7diazepina;
3-(l, 2, 4,-triazol-l-il-metíl)-5-(2-clorofenil)-10-metil-3, 4-d.i-hid.ro-2H, 7H-ciclopen.ta/'”4, 5_7’tieno/7'3, 2-f__7/ 1, 2, 4_7triazolo/*4, 3-a_7/~l, 4_7diazepina;
3-(N-2, 6-dimetil-morfolino-metil)-5-(2-clorofenil)-10-metil-3, 4-di-hidro-2H, 7H-oiclopenta/“4, 5_7tieno/3,2-f__7/”i, 2, 4_7triazolo/~4, 3-a_74__7diazepina;
3-acetoximetil-5-(2-clorofenil)-3, 4-di-hidro-2H, 7H-ciclopenta £75£7t±eno£73,2-f7/“1,2, 4_7triazolo/“4, 3-a__7/~l, 4_7d iazepi na;
4-acetoximetil-6-(2-clorofenil)-ll-metil-2, 3, 4, 5-tetra-hidro-8H, ciclo-hexa/”*4, 5_7tiexio/3» 2-f_7iríiidazo/“l, 2-a_7'/“1, 4__7dia zepina;
3-acetoximetil-5-(2-clorofenil)-10-metil-3, 4-di-hidro-2H, 7H-ciclopenta/“4, 5._7tieno/~3,2-f_7imidazo/'“l, 2-a__7/l, 4_7diazepina;
3- dietilaminometil-5-(2-clorofenil)-10-rnetil-3, 4-di-h.id.ro-2H,7H-ciclopenta/~4, 5_7tieno/“3,2-fJ7/”l, 2, 4_7triazolo/’“4, 3-a_7/~1, 4_7diazepina;
4- hidroximetil-6-(2-clorofenil)-ll-metil-2, 3, 4, 5-tetra-hidro·-8H-ciclo-hexa/~4, 5_7tieno/ 3,2-^7/^1,2, 4_7triazolo/ 4, 3-a_7/“1, 4_7diazepina;
4-(N-morfolino-metil)-6-(2-clorofenil)-ll“metil-2, 3, 4, 5-tetra -hidro-8H-/“lj^benzotieno/-3,2-í_7/~1,2, 4_7triazolo/“4,3~a_7Γ 1, 4_7diazepina;
4-(pirazol-l-il-metil)-6-(2-clorofenil)-2, 3, 4, 5-tetra-hidro-8H-ciclo-h.exa/4, 5_7t ien.o/~3, 2-f—7/~l, 2, 4_7triazolo/“4, 3-a_7/”1,4_7diazepina;
4- (4, 4-dimetil-2-oxazolin-2~il)-6- (2-clorofenil) -ll-metil~2, 3, 4, 5-tetra-hidro-8H-/~'l_7benzotieno/ 3,2-fJ7 1, 2, 4j7triazolo/~4, 3-a_7Γ 1,4_J7diazepina;
4-(4, 4-dimetil-2-imidazolin-2-il)-6-(2-clorof enil)-11-metil-2, 3, 4, 5-tetra-h.idro-8H-/“ l_7benzotieno/“3,2-f_7/“ 1> 2» 4_7-tjáazolo/~4j 3-a_7/“l, 4__7diazepina;
4-(l> 4, 4-trimetil-2-imidazolÍn.-2-il)-6-(2-clorof enil)-11-metil-2, 3, 4, 5-tetra-hidro-8H-/~l__7benzotieno/“3, 2-f_7/“ 1,2, 4_7-triazolo/“4,3-a_7/~l, 4_7diazepina;
4-aminocarbonil-6-(2-clorofenil)-ll-metil-2,3» 4, 5-tei;ra-]iidro -8H-/~l_7benzotieno/73,2-f_7/1,2, 4_7triazolo/~4, 3-a_7/'1, 4_7diazepina;
4-(morfolin-4-il-carbonil)-6-(2-clorofenil)-2,3, 4, 5-tetra-hidro-8H-/~l_7benzotieno/-3, 2-f_7imidazo/' 1, 5-a_7/~~1, 4_7diazepi na;
4-(4,4-dimetil-2-tiazolin-2-il)-6-(2-clorofenil)-ll-metil-2, 3, 4, 5-tetra-hidro-8H-/ l_7benzotieno/ 3,2-f__7/ 1,2, 4_J7triazolo/“”4,3-a__7/'*l, 4_7diazepina;
4-amino-6-(2-clorofenil)-ll-metil-2,3, 4, 5-tetra-hidro-8H-ciclo-hexa/~4, 5_7tieno/3,2-f_7/ 1,2, 4_7triazolo/ 4, 3-a_7/ 1,47diazepina;
3- (N-morfollnil-metil) -5-(2-clorof en.il)-10-metil-3, 4-di-hidro -2H, 7H-ciclopenta/~4, 5_7tieno/3,2-fJ7imidazo/”1,2-a_7/ 1, 4_7diazepina;
4- (l,2,4-triazol-l-il-metil)-6-(2-clorofenil)-ll-metil-2, 3, 4, -
5- tetra-hidro-SH-/“lJ7benzotieno/”3,2-f_7/~l, 2, 4_7triazolo/““4, 3-\7Γ“ 1, 4_7diazepina; e
4- (l, 2, 4-triazol-l-il-met11)-6-(2-clorofenil)-11-metil-2,3,4,-
5- tetra-hidro-8H-/~ij/benzotieno/3,2-fJTimidazo/’1,2-a_7/1,4_7diazepina.
Os compostos de acordo com a presente invenção possuem actividade antagonista de PAR (factor de activação das plaquetas).
Como se sabe, no caso do PAF (factor de activação das plaquetas), trata-se de um fosfolipido conhecido como ace. til-gliceril-éter-fosforil-colina (AGEPC), que se sabe ser um potente mediador de lipidos, que é libertada pelas células pró-inflamatórias de animais e de seres humanos. Nestas células encontram-se, principalmente, granulócitos basófilos e neutrófilos, macrófagos (do sangue e dos tecidos), assim como trombócitos, que participam nas reacções de inflamação.
De acordo com as experiências farmacológicas, o PAF provoca a broncoconstrição, a diminuição da pressão do sangue e a diluição duma agregação de trombocitos, assim como possui uma actividade pró-inflamatória.
Estas acções reconhecidas experimentalmente do
PAF apontam directa ou indirectamente para possíveis funções deste mediador na anafilaxia, na patofisiologia da asma dos brônquios e, em geral, na inflamação.
Os antagonistas do PAF são necessários para, por um lado, desempenhar outras funções patofisiológicas deste me diador em animais e em seres humanos e, por outro lado, tratar estados patológicos e doenças em que o PAF participa0 Gomo exemplos das indicações de um antagonista de PAF referem-se o processo de inflamação do canal tranqueia-bronquios (bronquite aguda e crónica, asma bronquica) ou dos rins (glomerulonefrite) ou das articulações (doenças reumáticas), esta dos anafiláticos, alergias e inflamações no domínio das mucosas e da pele (por exemplo, psoriase), assim como estados de choque provocados por sepsia, endotoxinas ou queimaduras. Outras indicações importantes para um antagonista de PAF são as lesões e as inflamações no domínio das mucosas do estômago e dos intestinos como, por exemplo, gastrite, em geral, úlcera péptica, muito embora especialmente, úlcera do ventrículo e úlcera do duodeno.
Os compostos de acordo com a presente invenção são ainda apropriados para o tratamento no caso das seguintes indicações: doenças obstrutivas dos pulmões como, por exemplo, hiper-reactividade bronquica, doenças inflamatórias das vias respiratórias como, por exemplo, bronquite crónica, doenças do foro coração-sistema circulatório como, por exemplo, politrauma, anafilaxia, arteriosclerose, doenças inflamatórias dos intestinos, doenças inflamatórias e imunológicas, modulação da imunidade nas transplantações de órgãos estranhos, imu nomodulação na leucemia, alargamento de metastases, por exemplo, nas neoplasias dos brônquios, doenças do sistema nervoso central corno, por exemplo, enxaqueca, agarofobia (desordem em pânico) e os compostos de acordo com a presente, invenção mostraram ser citoprotectores e organoprotectores, por exemplo, para a protecção dos nervos, por exemplo, na cirrose do fíga
- 41 do e DIC (coagulação intravascular disseminada); função imune na SIDA, diabetes, diabetes juvenil, retinopatia diabética, choque politraumático, choque hemorrágico; sistema nervoso central (CNS), isquemias, escleroses múltiplas; acções secundárias numa terapia medicamentosa, por exemplo, reacçoes circulatórias anafilactóides, incidentes provocados por agentes de contraste, acções secundárias na terapia de tumores; incom patibilidades em transfusões de sangue; falhas de funcionamen to fulminantes do fígado (intoxicação por CCl^), intoxicação por amanitafalóides (envenenamentos provocados por cogumelos); sintomas de doenças parasitárias (por exemplo, doenças provocadas por vermes).
Verifica-se a interseção associada de PAE com as hormonas do tecido (hormonas autocóides), linfoquina e outros mediadores.
É já conhecida, a actividade antagonista contra PAF de benzodiazepinas individuais (veja-se E. Kornecki e col, Science 226, 1454 - 1456 (1984)). Para o Alprazolam, determinou-se uma OI50 (concentração à qual se verifica uma inibição de 50% da agregação) igual a 14 pM e, para o Triazolam, mediu -se um valor de ΟΙ^θ âe 9 pM, procedendo de acordo com o meto do descrito mais adiante. Estes compostos que mostraram uma actividade tranquilizadora, nomeadamente hipnótica, e que se encontram à venda no comércio, não são no entanto apropriados, por causa da sua actividade sedativa manifesta, para serem em pregados como antagonistas de EAF na terapia em muitos casos, muito embora se conheça a sua relativamente boa acção antagonista do PAP.
Nos compostos de acordo com a presente invenção, pelo contrário, falta a acção sedativa, enquanto a acção anta gonista contra o PAP é, pelo menos, igual a das benzodiazepinas conhecidas, quando são comparadas.
A actividade antagonista contra o PAR de alguns compostos das fórmulas Ia e Ib foi ensaiada com base na inibi ção da agregação das plaquetas de sangue realizada in vitro.
1. Ensaios In Vitro: Inibição da Agregação das Plaquetas do Sangue
Para a determinação da actividade antagonista con tra o PAR das substancias, utiliza-se a agregação provocada por PAR de trombocitos humanos in vitro. Para se obter plasma rico em trombocitos (TRP), a recolha do sangue realiza-se a partir de uma veia não estancada com utilização dum frasco de recolha de plástico, em que se encontra uma solução de citrato de sódio a 3,8%. A proporção entre a solução de citrato de só, dio e sangue é igual a 1 : 9. Depois de cuidadosa mistura, centrifuga-se a mistura de sangue com a solução citrato a 150x x g (1200 rotações por minuto), durante vinte minutos. A medi ção da agregação de trombocitos realiza-se de acordo com o processo referido por Born e Cross (G. V. R. Born e II. <T. Cross, J. Physiol., 168, 178 (1963)), em que ao TRP se adicio na com agitação contínua PAR, como agente de dissolução da agregação.
A substância a ensaiar é adicionada respectivamen te 2 - 3 minutos antes da provocação da agregação num volume de 10 julI. Como dissolventes, servem ou água destilada, etanol e/ou sulfóxido de dimetilo. Misturas de controlo recebem os correspondentes volumes deste dissolvente. Depois de se regis tar a absorção de nartida (2-3 minutos), provoca-se a agre~ -8 gaçao com PAR (5x10 molar).
Para a avaliação dos efeitos da substância, utili za-se o máximo da primeira onda de agregação. As taxas de absorção máximas provocadas por PAR (= agregação máxima x 100%) são simultaneamente determinadas numa mistura em paralelo (= mistura do controlo num dos canais do agregómetro de dois
canais) em relação a cada substância de ensaio (segundo canal) e utilizado como o valor 100%. Os valores da agregação atingi da sob a influência de ensaio é considerado como 100%.
Cada substância a ensaiar é ensaiada a concentrarv M 3 z —8 X r* çoes de 10 ate 10 molar com um numero de repetições n = 4, relativamente à sua acção de inibição da agregação de trombocitos provocada por PAI. Obtém-se então uma curva de concentra ção-acção em função de três concentrações e calcula-se o valer de CI50 (concentração que origina uma inibição de agregação de 50%). No caso de alguns compostos, realizam-se apenas ensaios de orientação.
A partir do Pedido de Patente Europeia Numero 176 927, conhece-se a acção antagonista contra PAR de 6-(2-clorofenil)-ll-metil-2, 3, 4, 5-tetra-hidro-8H-ciclo-hexa/ 4, 57^ÂQn.QF'3,2-f J/~ 1,2, 4_7triazolo/~4, 3-a_7/~1, 4_7diazepina (A) e de 6-(2-clorofenil)-ll-metil-2,3,4,5-tetra-hidro-8H-pirído/~4’, 3’:4, 5_7tieno/“3, 2-f_7/~1,2, 4_7triazolo/~4, 3-a_7/~1, 4_7diazepina (B).
Para estes compostos, são indicados valores de CI50 (concentração à qual se determinou uma inibição de agregação de 50%) ¢2,5 (A) ou ¢10 (B).
Ambos os compostos mostram, no ensaio de ligação do receptor de benzodiazepina com H Plunitrazepam como radio ligando (Bechtel e col., em Arzneimittelforschung 3a, 1986, _c
534), valores de 21 (A) e de 35 (B) (10 molar), o que signi fica uma acção central destes compostos.
Surpreendentemente, a Requerente descobriu que al guns dos compostos de acordo com a presente invenção da formu la geral Ia, no ensaio de ligação de Plunitrazepam, possuem valores essencialmente maiores e nao tem actividade sobre o sistema nervoso central.
Ha seguinte tabela, estão indicados os valores de PAF, assim como os valores para os ensaios de ligaçao de Flunitrazepam de alguns compostos conhecidos, assim como de alguns compostos de acordo com a presente invenção:
TABELA A
Composto Valor de Cl™ PAF IO- molar Valor de Cl, FEB 109 molar
Alprazolam 14 5,5
Triazolam S 1,4
Composto (A) < 2,5 21
Composto (B) <7 35
Exemplo 1 0,5 > 5 000
Exemplo 2 2,5 >5 000
Exemplo 7 0,3 3 600
Exemplo 10 0,3 -
Exemplo 11 0,5 5 000
Exemplo 17 1,8 1 070
Exemplo 18 1,3 -
Exemplo 19 0, 6 -
Exemplo 21 0,3 > 5 000
Exemplo 25 1 2 300
Exemplo 33 2,3
Exemplo 35 3,3 > 5 000
Exemplo 36 0,4 > 5 000
Exemplo 37 1,8 >5 000
Exemplo 38 2,7 -
Exemplo 46 4,8 1 460
Exemplo 58 0,4 380
Exemplo 62 0,4 4 600
Exemplo 63 0,4 > 5 000
Exemplo 64 0,8 -
Exemplo 68 0,4 -
Exemplo 79 2,2 4 800
Exemplo 83 0,9 -
Exemplo 86 1 > 5 000
Exemplo 66 <0,2 920
Exemplo 113 <0,2 3000
2. Ensaios ”In Vivo”
2.1. Antagonização da Broncoconstrioão Provocada por PAP em Cobaias Narcotizadas
Pré-trataram-se por via oral cobaias do sexo masculino a respirar espontaneamente, com o peso de 300 - 450 gramas, uma hora antes de uma infusão de PAP (30 ng/kg x minu to) com a substancia de ensaio ou com um veículo de controlo. Os animais de controlo são, em seguida, anestesiados intraperitonealmente com 2 mg/kg de uretana, depois do que se canula a veia jugular, a artéria carótida e a traqueia. A infusão de PAP provoca nos animais de controlo uma forte constrição dos brônquios, que se mantém, e que se mede com base no volume da respiração, da compliance e da resistência e, igualmente, uma diminuição da pressão do sangue. Depois de cerca de 7 - 10 mi nutos, verifica-se a morte dos animais. Com os antagonistas de PAP descritos, pode-se diminuir este efeito sobre a respiração e a pressão do sangue, assim como a consequente morte.
2.2. Antagonização da Diminuição da Pressão do Sangue Provo cada por PAP em Ratazanas Narcotizadas
Anestesiam-se intraperitonealmente ratazanas Wistar do sexo masculino com 200 - 250 gramas de peso, normalmen te tónicas, com 2 mg/kg de uretana. Canula-se a artéria carotida e a veia jugular. Uma infusão de PAP intravenosa (30 ng/ /(kg x minuto)) provoca nos animais de controlo uma diminuição muito intensa da pressão do sangue, que se mantém. Pode estabelecer-se a relação dependente da dose provocada pelas injec ções intravenosas (administração cumulativa) dos compostos descritos. A administração por via oral ou intravenosa do com posto antes do inicio da infusão de PAP, pode também atenuar a acção de diminuição da pressão do sangue da infusão de PAP acima mencionada dependente da dose.
2.3. Antagonização da Formação de Papulas da Pele Provocadas por PA? (modificada de acordo com P. P. Koelzer e K. H. Wehr, Arzneim.-Porsch. 8, 181 (1958)).
Uma injecção intracutânea de PAP provoca a formação de pápulas na pele, em consequência do aumento da permeabilidade dos vasos provocado por PAP.
Tosquia-se a pele da barriga de ratazanas Wistar do sexo masculino, com o peso corporal de 2$0 + 20 gramas. Pm seguida, injecta-se um ml/kg de uma solução a 1% de azul-de-tripano através da veia da cauda dos animais. Simetricamente em relação à linha média (linea alba), administram-se em três pontos à distancia de cerca de 1,5 ce. nt ímetros, injecções in tracutâneas de solução fisiológica de cloreto de sodio ou de solução de PAP (12,5 a 15,0 ng/ponto em 0,1 ml). Durante a in jecção da solução de cloreto de sódio, no sitio da injecção não se observou qualquer reacção, o PAP provocou uma reacção da pele (pápula) que se tornou visível por uma coloração azul de diferente intensidade, dependendo da dose de PAP. Por simultânea administração intracutânea dos compostos descritos
ou por um tratamento prévio por via intravenosa, pôde atenuar -se esta reacção da pele provocada por ΡΑΈ1.
3. Acção sobre o Sistema Nervoso Central
Sabe-se, geralmente, que as substancias com este tipo de estrutura provocam efeitos sobre o sistema nervoso central que não são desejados para um composto com acção anta gonista ao PAR. Por consequência, os compostos descritos foram ensaiados relativamente à sua acção hipnogénica e anticon vulsiva, assim como quanto à sua influência sobre a locomoção. Ensaiou-se a possibilidade da existência de uma actividade hipnótica em cobaias com o peso de 400 a 450 gramas. Poses de até 200 mg/kg por via oral destas substâncias não foram capazes de provocar uma acção hipnótica ou sedativa nestes animais.
Para ensaiar a actividade anticonvulsiva, pode utilizar-se o antagonismo a Pentetrazol em ratos (20 a 25 gramas de peso corporal) (T£. I. Gluckmann, Current Therapeutic Research, 7: 721, 1965). Poses de até 100 mg/kg de peso corpo, ral por via oral destes compostos (uma hora antes da administração do Pentetrazol) neste ensaio, não mostraram qualquer influência sobre a mortalidade provocada por Pentetrazol (125 mg/kg i.p., DL 100).
A acção sobre a motilidade durante a noite (locomoção) de ratos (20 - 25 gramas de peso corporal) pode ser en saiada numa gaiola com luz. Para o efeito, mede-se o número de interrupções do feixe de luz. Poses de até 300 mg/kg por via oral dos compostos acima mencionados não demonstraram qualquer actividade.
Na Tabela A, são indicados os ensaios in vitro re lativamente ã inibição das plaquetas do sangue, como se descreve mais abaixo.
Os novos compostos das fórmulas gerais Ia ou Ib podem ser administrados topicamente, oralmente, transdermicamente, parentericamente ou por inalação. Os compostos de acor do com a presente invenção constituem os ingredientes activos das formas de apresentação correntes, por exemplo, em composi ções farmacêuticas que consistem essencialmente num veículo farmacêutico inerte e numa dose efectiva da substância activa, tais como, por exemplo, comprimidos, drageias, capsulas, hóstias, pós, soluções, suspensões, aerossóis para inalação, pomadas, emulsões, xaropes, supositórios, etc. Uma dose activa dos compostos de acordo com a presente invenção, no caso de administração por via oral, fica compreendida entre 1 e 50, de preferência, entre 3 e 20 mg/dose· no caso de administração por via intravenosa ou intramuscular, entre 0,001 e 50, de preferência, entre 0,1 e 10 mg/dose. Para a inalação, empregam-se soluções que contêm 0, Cl a 1,0, de preferência, 0,1 a 0, 5% de substância activa.
EXEMPLOS
Exemplo 1
4-(morfolin-4-il-carbonil)-6-(2-clorofenil)-11-metil-2, 3,4, 5-tetra-hidro-8H-/”l__7benzotieno/~3,2-f_7/“l, 2, 4_7triazolo/4, 3-a_7/~l, 7diazepina
Misturam-se 10 gramas (0,024 mole) de 4-carboxil-6-(2-clorofenil)-11-metil-2, 3, 4, 5-tetra-hidro-8H-/”l_7benzotieno/~3, 2-f_7/~l, 2, 4_7triazolo/-4, 3-a_7diazepina no seio de 60 ml de cloreto de metileno com 4,2 gramas (0,026 mole) de carbonil-diimidazol e agita-se ã temperatura ambiente durante quarenta e cinco minutos. Depois de se adicionarem 2,2 gramas (0,025 mole) de morfolina, continua a agitar-se durante quatro horas. Em seguida, lava-se a mistura reaccional com solução saturada de hidrogeno-carbonato de sódio e com água, seca -se a fase orgânica com sulfato de sódio, evapora-se o dissol vente e retoma-se o resíduo com éter, que provoca a sua cris
- 49 talização. Obtêm-se 9,6 gramas (83%) de cristais incolores, que se podem recristalizar em isopropanol.
Ponto de fusão: 242 - 243°0.
C24H24ClN502S(482,0)
Valores calculados: C 59,80%; H 5,02%; N 14, 53%
Valores determinados: C 59, 63%; H 4,95%; 1T 14,73%.
A substância de partida foi obtida procedendo da seguinte maneira:
a) Misturam-se 50 gramas (0,29 mole) de 3-h.idroxi-ciclo-hexano -carboxilato de etilo, ponto de ebulição a 18 mm de mercúrio 135 - 140°C (preparado por hidrogenação de 3-hidroxi-benzoato de etilo) em 600 ml de acetona, a 25 - 30°C, com 92, 5 ml de ácido sulfúrico contendo trióxido de crómio (133 gramas de trióxido de crómio, 115 ml de ácido sulfuri co concentrado, diluídos com água até perfazer 500 ml) e agita-se a 35°C durante trinta minutos. Decanta-se a solução para separar um óleo verde-escuro e extrai-se o óleo várias vezes com acetona. Evaporam-se à secura os extractos em vácuo, retoma-se o residuo com cloreto de metileno, lava-se a solução com água, seca-se e evapora-se até à secura. Obtêm-se 50 gramas de 3-ciclo-h.exano-carboxilato de etilo sob a forma de um óleo amarelo-claro.
b) Agitam-se 50 gramas (0,29 mole) do composto acima menciona do com 51 gramas (0,29 mole) de o-clorociano-acetofenona, com 9, 3 gramas de enxofre e com 130 ml de dimetil-formamida e adicionam-se à mistura 25,9 ml de trietilamina, a 30- 35°C. Agita-se durante trinta minutos, destila-se a dime til-formamida, retoma-se o resíduo com acetato de etilo e lava-se com água. Depois de se secar, evapora-se até ã secura e cromatografa-se sobre Si02, utilizando-se como eluente uma mistura de cloreto de metileno/metanol, na propor ção de 95 : 5. A partir do eluído, obtém-se como fracção principal 35-40 gramas de cristais amarelos do 2-amino- 50 -
-5-etoxicarbonil-3-(2-clorobenzoil)-4, 5, 6,7-tetra-hidro-ben zo/~b_7tiofeno.
Ponto de fusão: 136 - 137°C.
c) 34 gramas (0,02 mole) da aminocetona, preparada de acordo com a alínea b), originam, por reacção com 8, 5 ml de brome to de bromoacetilo em 300 ml de dioxano e em presença de 7, 5 ml de piridina, 38 gramas do composto de IT-bromoacetilo, com o ponto de fusão de 105 - 107°C, que se dissolvem em 650 ml de acetato de etilo isento de água. À temperatura ambiente, faz-se passar uma corrente de amoníaco durante duas horas, sob agitação e deixa-se em repouso durante a noite. Adicionam-se 100 ml de água com gelo, separa-se a fase orgânica, seca-se e evapora-se até à secura. Obtêm-se como resíduo 30 - 32 gramas de um óleo avermelhado, que se retoma em 600 - 700 ml de tolueno para 0 fechamento do anel de diazepina. Adicionam-se 150 gramas de SiCg e agita-se a mistura à temperatura de refluxo durante duas horas, com utilização de um separador de água. Separa-se por decantação 0 dissolvente e extrai-se o resíduo várias vezes com metanol a quente. Evaporam-se os extractos metabólicos e recristaliza-se 0 resíduo em acetato de etilo.
.Rendimento: 23 - 25 gramas de 7-carboetoxi-5-(o-clorofenil] -6,7,8,9-tetra-hidro-lH, 3H-/~l_7benzotieno/ 2, 3-eJ7diazepin-2-ona, com 0 ponto de fusão de 209 - 211°C.
d) Tomam-se 36,2 gramas (0,97 mole) da diazepinona acima refe rida em 350 ml de diglima. Adicionam-se 15 gramas de hidro genocarbonato de sódio e 30 gramas de penta-sulfureto de fósforo e agita-se a 75 - 80°0 durante 4-5 horas. Depois de se arrefecer até ã temperatura ambiente, adicionam-se pouco a pouco 350 ml de água, condições em que se separa por cristalização da diazepinotiona. Separam-se os cristais por filtração sob sucção, lavam-se com água, dissolvem-se em cloreto de metileno, seca-se a solução e evapora
-se até à secura. A tiona cristaliza depois da adição de éter.
Rendimento: 30 - 32 gramas de cristais amarelos, com o pon to de fusão igual a 197 - 198°C.
e) Dissolvem-se 14 gramas (0,03 mole) da diazepinotiona acima mencionada em 170 ml de tetra-hidrofurano e mistura-se com
2,7 gramas de hidrato de hidrazina. Agita-se à temperatura ambiente durante trinta minutos, destila-se o dissolvente e mistura-se o resíduo com éter.
Rendimento: 13 gramas de cristais com o ponto de fusão de 199 - 200°C.
Retomam-se em 100 ml de etanol e depois de se adi cionar 50 ml orto-acetato de trietilo, aquece-se à ebulição com refluxo durante uma hora. Destila-se o dissolvente e cromatografa-se o resíduo sobre SiOg (agente eluente: cloreto de metileno/metanol, na proporção de 98 : 2). Recristaliza-se o residuo da fracção principal em acetato de etilo.
Rendimento: 11,8 gramas (81/ da teoria) de cristais incolo res de 4-(etoxicarbon.il)-6-(2-clorofenil)-ll-metil-2, 3, 4,5-tetra-hidro-8H-/”l-7benzotieno/~3, 2-f__7/~l, 2, 4_7triazolo /~4, 3-a__7/~l, 4_7diazepina com o ponto de fusão igual a 183 - 184°0.
f) Agitam-se 15 gramas (0,036 mole) do éster acima descrito com 150 ml de lixívia etanólica de hidróxido de potássio
N durante trinta minutos, à temperatura ambiente. Em seguida, evapora-se a solução em vácuo até à secura, retoma-se o resíduo em água e regula-se a pH 5 - 6 com acido cio rídrico 21T sob arrefecimento com gelo. Extrai-se o ácido carboxílico com cloreto de metileno. Depois do processamen to, obtêm-se cristais com o ponto de fusão de 312 - 315°G.
Exemplo 2
3-(Korfolin-4-il-carbonil)-6-(2-clorofenil)-ll-metil-2, 3, -
4, 5-tetra-hidro-8H-/7*l_7benzotieno/“3>2-f_7/”“l, 2, 4„7triazolo/“4, 3-a__7/_ 1, 4_7diazepina
Suspendem-se 16 gramas (0,04 mole) de 3-carboxi-6-(2-clorofenil)-ll-metil-2, 3, 4, S-tetra-liidro-eH-T^lJ^benzotieno/~3,2-f_7/“1,2, 4__7triazolo/~4, 3-a__7/”1, 4_7diazepina e
5, 3 gramas de N-hidroxi-benzotiazol em 150 ml de dimetil-formamida e dissolve-se e mistura-se com 3,4 gramas (0,04 mole) de morfolina. Sob agitação e arrefecimento em banho de gelo, adicionam-se 9,7 gramas (0,04 mole) de diciclo-hexil-carbo-diimida e agita-se a 0 - 5°C durante mais 20 - 24 horas . Separa-se por filtração sob sucção a diciclo-hexil-ureia que precipita e evapora-se o filtrado em vácuo até à securao Dissolve-se o resíduo em 100 ml de ácido clorídrico 0, 5 ΪΤ e sepa ram-se os componentes insolúveis por filtração sob sucção. Neutraliza-se o filtrado e extrai-se com cloreto de metileno. Recristaliza-se o resíduo da fase de cloreto de metileno em acetato de etilo/éter e obtêm-se 15 - 16 gramas do composto indicado em titulo com o ponto de fusão igual a 253 - 255°Co °24Η24σΐΗ5°2 <482,0)
Valores calculados : C 59,80%; H 5,02%; N 14,53% Valores determinados : 0 59,61%; H 5,17%; N 14,07%
A partir de 4-hidroxi-ciclo-hexano-carboxilato z
de etilo (ponto de ebulição sob 18 mm de mercúrio 142 - 145° G), obtém-se o ácido carboxílico utilizado como composto de partida, procedendo de acordo com os processos de preparação descritos no Exemplo 1, passando pelos seguintes produtos intermediários:
2-Amino-3-(2-clorobenzoil) -6-etoxicarbonil-4, 5, 6,7-tetra -hidro-benzo/~b_7tiofeno
Ponto de fusão: 167 -168^:
Derivado de bromoacetilo
Derivado de aminoacetilo
Diazepin-2-ona
8-Carbo-etoxi-5-(2-clorofen.il) -6,7,8, 9-tetra-hidro-3H-ciclo-hexa/~4, 5_7tieno/“2,3-e_7diazepino-2-tiona
Ponto de fusão: 133 - 135°C
Ponto de fusão: 145 - 146 °C
Ponto de fusão: 223 - 225°0
Ponto de fusão: 212 - 214°0
Exemplo 3
4- (Horfolin-4-il-carbonil)-ll-ciclopropil-6-(2-clorofenil)-2, 3, 4, S-tetra-hidro-eH-Z^lJ/benzotieno/^, 2-f_7/~l, 2, 4_7tria zolo/~4, 3-a_7/l, 4_7diazepina
A partir de 15 gramas (0,037 mole) de 4-carboxi-ll-ciclopropil-6-(2-clorofenil)-2, 3, 4, 5-tetra-hidro-8H-/'l__7benzotieno/~3,2-f_7/~1,2, 4_7triazolo/4, 3-a_7/1,4_7diazepina, obtêm-se, por reacção com 32 gramas de morfolina em dimetil-formamida, procedendo de acordo com o método descrito no Exemplo 2, 13,7 gramas do composto indicado em título sob a forma de pó amarelo-claro, que começa a sinterizar a 175°C» C26H26C1H5°2S
Valores calculados : 0 61,47%; H 5,53%; 113,78%
Valores determinados : C 61,17%; H 5,18%; N 13,65% material de partida prepara-se procedendo da se guinte maneira:
Dissolvem-se ou suspendem-se 9,14 gramas (0,022 mole) de 7-carbo-etoxi-5-(2-clorofenil)-6,7, 8, 9-1H, 3H-/~1_7benzotieno/~2, 3-e_7diazepino-2-tiona em 100 ml de dioxano e, depois de se adicionarem 2,14 gramas de hidrazida do ácido ci clopropanocarboxilico, aquece-se a refluxo durante três horas. Depois de se evaporar o dissolvente, cromatografa-se o resíduo sobre uma coluna cheia com Si02 e elui-se com cloreto de _
metileno/metanol, na proporção de 98 : 2. Obtem-se 8,6 gramas de um óleo avermelhado viscoso, que se saponifica sem sofrer qualquer outra purificação com 85 ml de lixivia de hidróxido de potássio etanólica 2N, de maneira a obter-se o ácido.
Exemplo 3a
4-Terc.-butilaminocarbonil-6-(2-clorofenil)-ll-metil-2,3,4, 5-tetra-hidro-8H-/~l-7benzotieno/3, 2-f_7/~l, 2, 4_7triazolo/~4, 3-a__7/”l, 4_Zdiazepina
No seio de 40 ml de diclorometano isento de água, misturam-se 2,9 gramas (7 milimoles) do ácido carboxilico do Exemplo 1 f) com 1,3 ml (18 milimoles) de cloreto de tionilo e agita-se à temperatura ambiente durante trinta minutos. Con centra-se a suspensão e, depois de se adicionarem 25 ml (240 milimoles) de terc.-butilamina, aquece-se a refluxo durante três horas. Em seguida, evapora-se até à secura, retoma-se o resíduo com diclorometano e extrai-se com água. Cromatografa-se o resíduo da fase orgânica em gel de sílica com diclorome tano/metanol, na proporção de 95 : 5 e, em seguida, recristaliza-se em etanol/éter.
Rendimento: 1,2 gramas do composto indicado em título com o ponto de fusão igual a 273°C.
Valores calculados (%) : C 61, 59; H 5, 60; N 14,96; Cl 7,58;
S 6,85
Valores determinados (%) :
C 61,49; H 5,83; N 14,74; Cl 7,49; S 6,74.
Exemplo 4
3-(Morfolin-4-il-carbonil)-6-(2-clorofenil)-2,3, 4, 5-tetra-hidro-8H-/~l_7benzotieno/~3, 1» 2,4_Ztriazolo/ 4, 3-a_7/”1, 4__7diazepina
Por meio da reacção d.e 8-carbo-etoxi-5-(2-clorofe nil)-6,7,8, 3-tetra-hidro-lH, 3H-/~l__7benzotieno/~2, 3-e_7diazepino-2-tiona com hidrato de hidrazina e em seguida com ortoformiato de trietilo, obtém-se o correspondente éster com anel fechado (em que = hidrogénio) e, a partir deste, o aci do carboxílico por saponificação e a partir deste acido o com posto indicado em título, com o ponto de fusão igual a 254 - 256°C.
Exemplo 5 ll-3romo-3-(morfolin-4-il“carbon.il)-6-(2-clorofenil)-2, 3, 4, 5“tetra-hidro-8H-/71„7benzotieno/~3,2-f_7/T*l> 2, 4_7triazolo/“4, 3-a__7/~l» 4_7diazepina
Dissolvem-se ou suspendem-se 6,1 gramas (0,013 mo le) de morfolida preparada de acordo com 0 Exemplo 4 em 50 ml de clorofórmio e mistura-se com 2, 5 ml de piridina. Adiciona-se gota a gota 0, S ml de bromo, dissolvido em 10 ml de cloro fórmio e agita-se à temperatura ambiente durante a noite. Lava-se com água a solução reacoional, seca-se, concentra-se à secura e cromatografa-se sobre SiOg. A partir do resíduo do eluído, obtém-se 0 composto de bromo pretendido, com 0 ponto de fusão de 253°0.
Exemplo 6 ll-Metoxi-3-(morfolin-4-il-carbonil)-6-(2-clorofenil)-2,3, 4, 5-tetra-hidro-8H-/“lB_7benzotieno/i”'3,2-f_7/~”l, 2, 4_7triazolo/~4, 3-a__7/~l, 4_7diazepina
Dissolvem-se 2, 4 gramas do composto de bromo preparado de acordo com 0 Exemplo 5, com 2, 5 gramas de KOH em 250 ml de metanol, e aquece-se a refluxo durante uma hora. Eli & z mina-se 0 metanol por destilação, retoma-se 0 residuo com cio reto de metileno e lava-se a solução com água. Seca-se, evapo ra-se até à secura e tritura-se 0 resíduo com éter.
Rendimento : 1,4-1,6 gramas; ponto de fusão : 207°C.
C24H24C1N5O3S (498,0)
Valores calculados : 0 57,88%; H 4,86%; 1T 14,06% Valores determinados : 0 57,92%; H 4,81%; M 14,01%
Exemplo 7
3- (Morfolin-4-il-carbonil)-5- (2-clorofenil)-lO-metil-3, 4-di-hidro-2H, 7H-ciclopenta/>~4, 5_7tieno/~3, 2-fJ77l, 2, A-Jfòriazo lo/~4,3-aJ/r/“l, 4_7diazepina
Transformaram-se 15 gramas (0,038 mole) de 3-carboxi-5-(2-clorofenil)-10-metil-3,4-di-hidro-2H, 7H-ciclopenta/“4, 5_J7tieno/~3,2-f_7/~l, 2, 4_J7triazolo/4, 3-a_7/“l, 4_7diazepi na com 3,5 gramas de morfolina na amida por meio da reacção com diciclo-liexil-carbodiimida, procedendo de acordo com o Exemplo 2. Obtêm-se 15 - 16 gramas de um pó com o ponto de fu são de 150°C. Depois de recristalizado em etanol, o composto funde a 167 - 168°0. 0 composto contém 1 a 2% de álcool de cristalização.
Espectro de ressonância magnética nuclear protónica (CDOl^) :
7,22 - 7, 59 (m, 4H, arilo-H); 4,94 (s, largo, 2H, CH2-7-anel); 2,06 - 4,00 (m, 13H, ciclopentilo-H, morfolino-H); 2,67 (s, 3H, CH^-triazol-anel).
Prepara-se o ácido utilizado como substância de partida procedendo da seguinte maneira:
a) Suspendem-se e dissolvem-se 41,6 gramas (0,27 mole) de ciclopentanono-3-carboxilato de etilo (H. Stetzer e H. Kuhl mann, Liebigs Ann. Chem., 1979, 944; ponto de ebulição 70- 74°C), 47,8 gramas de o-clorociano-acetofenona e 9 gramas de enxofre em 120 ml de dimetil-formamida e mistura-se com 26, 5 ml de trietilamina em 120 ml de etanol, aquece-se a 30 - 60 °C durante 30 - 45 minutos e processa-se proceden do de maneira análoga ã que se descreveu no Exemplo 1b).
Depois de se cromatografar, obtêm-se 29 - 30 gramas de 2-amino-3-(2-clorobenzoil)-5-etoxicarbonil-5, 6-di-h.idro-4H-ciclopenta/~b_7tiofeno, sob a forma de cristais amarelos com o ponto de fusão de 121 - 122°C.
b) A bromoacetilação, reacção com amoníaco e ciclização no seio de tolueno em presença de SiO^, de acordo com a manei ra de proceder que se descreveu no Exemplo 1 c), forneceu a 7-carbo-etoxi-5-(2-clorofenil)-7,8-di-h.idro-3H, 6H-ciclopenta/~4, 5_7tieno/’“2, 3-e_7diazepino-2-ona, sob a forma de cristais incolores com o ponto de fusão igual a 158 - 160° C.
Faz-se reagir a diazepinona de maneira análoga à do Exemplo 1 d.). Obtém-se o éster do composto de triazol, com o ponto de fusão de 175 - 176°C e, a partir deste, o correspondente ácido carboxílico, por saponificação.
Separação dos Isómeros
Separa-se o racemato acima obtido (Exemplo 7, pon to de fusão 167 - 168°C) numa coluna de cromatografia em fase líquida sob alta pressão, tendo gel d.e sílica/L-poliamida qui ral, nos seus enantiémeros (agente eluente : dioxano/n-hexano, na proporção de 7 : 3).
Obtém-se o enantiomero (-) com um ângulo de rotação cCp = -26,5° (C = 8,85, dioxano) e o enantiomero (+) com = +26,4° (0 = 11,4, dioxano).
Exemplo 7 a
3-(n-Hexadecilamino-carbonil)-5-(2-clorofenil)-10-metil-3, 4-di-hidro-2H, 7H-ciclopenta/“4, 5_7t ieno/~3,2-f_7/“1,2, 4_7-triazolo/4,3-a_7/~l, 4_7diazepina
Fazem-se reagir 6 gramas (15 milimoles) do corres.
pondente ácido carboxílico (ver Exemplo 7) com 4,5 gramas (18 milimoles) de hexadecilamina, 4,4 gramas de diciclo-hexil-car bodiimida e 2, 4 gramas de hidroxi-benzotriazol, de acordo com a maneira de proceder descrita no Exemplo 2.
Obtêm-se 7 gramas de um óleo amarelo-claro (75% da teoria).
Espectro de ressonância magnética nuclear protonica (ODCl^) : § 7,26 - 7,53 (4H, m, arilo-H); 5,86 (¼ t, 1 = = 7Hz, NH); 4,86 (2H, s, largo, 0¾-7-anel); 2,71 (3H, s, CH3 C = II); 1,39 - 3,43 (7H, m, ciclopentilo-H, .'TCHg); 1,26 (28H, s, hexadecanilo); 0,88 (3H,t, J - 6Hz, 3H, CH^-hexadecanilo).
Exemplo 7b
3-(Dioctilamino-carbonil)-5-(2-clorofenil)-10-metil-3, 4-di-hidro-2H, 7H-ciclopenta/’4, 5_7tieno/~3,2-f_7/l, 2, 4_7triazolo/4, 3-a_7/~l, 4_7diazepina gramas (5 milimoles) do ácido carboxílico acima referido (Exemplo 7) originam, com 1,5 gramas (6 milimoles) de dioctilamina, o composto indicado em título, procedendo de acordo com o método acima referido.
Obtêm-se 2 gramas (65% da teoria) de um oleo viscoso.
Espectro de ressonância magnética nuclear protonica (CDOl^) : s 7,33 - 7, 55 (m, 4H, arilo-H); 4,92 (s, largo, 2H, CH2-7-anel); 2,74 (s, 3H, CH^C = H); 1,04 - 3,81 (n, 33H, ciclopentilo H, octilamino CHg); 0,89 (t, J = = 6Hz, CH^ octilamino).
Exemplo 7c
3-(Dipropilaminocarbonil)-5-(2-clorofenil)-10-metil-3, 4- 59 -
-di-hidro-2H, 7H-ciclopenta/“4, 5_7tieno/““3,2-f_7/“l, 2, 4_7triazolo/4, 3-a__7/”l> 4_7diazepina
Dissolvem-se 4,8 gramas (10 milimoles) da dialila mida (Exemplo 138) em 250 ml de metanol e, depois de se adicio nar 1 grama de paládio-carvão (5%), hidrogena-se sob ligeira sobrepressão. A absorção de hidrogénio é quantitativa. Depois de se filtrar e se eliminar o dissolvente, obtém-se o composto indicado em título sob a forma de espuma branca.
Espectro de ressonância magnética nuclear protánica (CDCl^) : § 7,22 - 7, 58 (m, 4H, arilo-H); 4,94 (s, largo, 2H, CH2 7-anel); 2,69 (s, 3H, CH3C = N); 1,23 - 3,41 (m, 13H, ciclopentilo-H, N-CHgCHg-CH^);
0,82 (t, J = 7Hz, 6H, 1T-CH2-CH2-CH3).
Exemplo 8
4-(Morfolin-4-il-carbonil)-5-(2-clorofenil)-10-metil-7.H-ciclopen.ta/4, 5_7tieno/3, 2-f__7/~l, 2, 4_7triazolo/4, 3-a_7/“*1,4_7diazepina
Fazem-se reagir 20 gramas (0,05 mole) de 4-carboxi-5-(2-clorofenil)-10-metil-3, 4-di-hidro-2H, 7H-ciclopenta/~4, 5_7tieno/~3, 2-fJ7/“1,2, 4—7triazolo/“4, 3-η_7/*1, 4_7diazepi na, com o ponto de fusão 285 - 286°C, com 4, 6 gramas de rnorfo lina, de acordo com o método da diciclo-hexil-carbodiimida, de maneira a obter-se a correspondente amida. Depois de reali zado o processamento, obtêm-se 13 gramas (55$ da teoria) do composto cristalino indicado em título, com o ponto de fusão de 298 - 300°C. (cloreto de metileno/éter),
C23H22C1IT5O2 (467,9)
Valores calculados : 0 59,03%; H 4,74%; IT 14,97% Valores determinados : 0 58,84%; H 4,73%; H 14,69%
Obtém-se o ácido carboxílico utilizado como com- 60 -
posto de partida a partir do ciclopentanono-2-carboxilato de etilo que se pode adquirir n.o comércio, procedendo de maneira análoga à que se descreveu no Exemplo 7.
2-Amino-4-carbo~etoxi-3-(2-clorobenzoil)-5, 6-di-hidro-4H-ciclopenta/-'b_7tiofeno
Composto de bromoacetilo
Composto de aminoacetilo
Diazepinona
Éster de etilo da triazolodiazepina
Ponto de fusão 122 - 124°C
Ponto de fusão 148 - 150 °C
Ponto de fusão 198 - 200°C
Ponto de fusão 178 - 179°C
Ponto de fusão 285 - 286°C
Exemplo 9
5-(Morfolin-4-il-carbonil) -7-(2-clorofenil)-12-metil-3,4,5, 6-tetra-h.idro-2H, 9H-ciclo-hepta/*4, 5_7tieno/ 3, 2-f_7/ 1,2, 4_ytriazolo/~4, 3-η_7/~Ί, 4_7diazepina
0,75 grama do correspondente ácido carboxílico por reacção com 0,18 grama de morfolina origina, de acordo com o método da diciclo-hexil-carbodiimida descrita no Exemplo 2, a amida pretendida, com o ponto de fusão de 290 - 291° C.
C25H26OT5°2 <496’°)
Valores calculados : C 60, 53%; H 5,28%; IT 14,12% Valores determinados : ΰ 60,12%; H 5,36%; N 14,93% ácido carboxílico pode preparar-se a partir de
3-etoxicarbonil-ciclo-heptanona (A. Mond.au e G. Humman, Chemo Ber. 105, 1459 (1972)), procedendo de maneira análoga ã do me todo anteriormente descrito, segundo uma síntese em várias fa ses.
Ponto de fusão da 5-carbo-etoxi-ciclo-hepta-tieno-triazolo-diazepina : 187 - 188°C.
Exemplo 10
4-(Morfolin-4-il-carbonil)-6-(2-clorofenil)-ll-metil-2, 3, 4, 5-tetra-hidro-8H-/iJTbenzotieno/”*3» 2-f_7irfiidazo/~1,2-a__7/~1, 4_7diazepina
Fizeram-se reagir 5 gramas (0,012 mole) do corres pondente ácido carboxílico, como se descreveu anteriormente, com 1,2 gramas de morfolina, de acordo com o método da diciclo-hexil-carbodiimida, e, depois do processamento, originaram 4,0 gramas da morfolida com o ponto de fusão de 248 - 25O°Ce C25H25C1N4O2S (481,0) Valores calculados : 0 62,42%; H 5,24%; N 11,65% Valores determinados : 0 62,31%; H 5,36%; N 10,99%.
Obtém-se o ácido procedendo de acordo com o seguinte processo:
À temperatura ambiente, no seio de 300 ml de dioxano, misturaram-se 25 gramas (0,06 mole) da diazepinotiona (preparada de acordo com o Exemplo 1 d), ponto de fusão 197 - 198°C) com 10 gramas de propargilamina e agueceu-se a reflu xo durante 2-3 horas. Evaporou-se á secura, retomou-se o re síduo com cloreto de metileno e extraiu-se com água; secou-se a fase orgânica e obteve-se, depois de evaporação e trituração com eter, 18,7 gramas de cristais com o ponto de fusão de 179 - 181°C.
Agitam-se, durante quinze minutos e à temperatura de 100°C, 8 gramas (0,018 mole) do amino-alcino acima prepara do, conjuntamente com 35 ml de ácido sulfúrico concentrado. Despeja-se sobre gelo, regula-se a pH 5 com HaOH e extrai-se o ácido carboxílico assim obtido com cloreto de metileno/meta
nol, na proporção de 95 : 5. A partir da fase orgânica, obtêm -se, após o processamento corrente, 5-6 gramas de ácido car boxílico, com o ponto de fusão de 275 - 278°C.
Exemplo 10a
3-Carboxi-5-(2-clorofenil)-10-metil-3, 4-di-hidro-2H, 7H-ciclopenta/”4, 5_7tieno/”3,2-f-_7imidazo/_ 1,2-a_7/ 1, 4_7diazepina
Aquecem-se a 50°0 durante cinco minutos 0,4 grama (0, 84 mil imole) de 7-carbometoxi-5-(2-clorofenil)-2-(2-metil-1, 3-dioxolan-2-il-metilamino)-7, 8-di-hidro-3H, 6H-ciclopenta/“4, 5_7tieno/~3,2-f_7/,”*l, 4,_7diazepina no seio de 4 ml de ácido sulfúrico concentrado. ITeutraliza-se com a mistura reaccio nal lixívia de hidróxido de sódio concentrada, depois de se diluir com água sob arrefecimento em banho de gelo, extrai-se a solução com cloreto de metileno e evapora-se ã secura a fase orgânica, depois de se lavar e se secar. Obtém-se como resíduo 0,22 grama (65% de rendimento) de ácido.
Espectro de ressonância magnética nuclear protonica (CD^OD) :
67,40 - 7,61 (m, 4H, arilo-H); 6,93 (qu, J ( 1Hz, 1H, CH=); 4,22 (s, largo, 2H, CH2-7-anel); 3,18 - 3,67 (m, 5H, CH2, CH, 5-anel); 2,48 (d, J < 1Hz, 3H, CH3).
Síntese dos Compostos Intermediários Prévios Parcialmente Conhecidos
A partir de cloroacetona e de sal de potássio de ftalimida, obtém-se, com o rendimento de 93%, IT-acetonil-ftalimida com o ponto de fusão de 103 - 105°C que, com etilenoglicol e ácido sulfúrico concentrado no seio de tolueno com utilização de separador de água, é catalizado com o rendimento de 69%, de maneira a obter-se N-acetonil-ftalimida-etilenocetal com o ponto de fusão de 91 - 93°C. A separação de ftalimi da deve realizar-se com hidrato de hidrazina em proporção molar no seio de etanol, depois do que se precipita o 2-amino- 63 -
metil-2-metil-dioxolano assim obtido em solução etanólica e, depois de se eliminar o dissolvente, se faz reagir sem qualquer purificação posterior com 7-carbometoxi-5-(2-clorofenil)-7, 8-di-h.idro-3H, ôH-ciclopenta/ 4, 5—7tieno/ 2, 3-e_7/ 1, 4_7día zepino-2-tiona, preparada de maneira análoga a que se descreveu nos Exemplos 7b) e 1 d), no seio de dioxano, com o rendi mento de 45%, de maneira o obter-se 7-carbometoxi-5-(2-clorofenil)-2-(2-metil-l, 3-dioxolan-2-il-metilamino)-7,8-di-hidro-3H, 6H-ciclopenta/7*4, 5_7tieno/3,2-f_7/ 1, 4_7diazepina, com o ponto de fusão igual a 166 - 168°C.
Exemplo 10b
3- (n-Hexadecilamino-carbonil)-5-(2-clorofenil)-10-metil-
-3, 4-di-hidro-3H, 6H-ciclopenta/”*4, 5_7tieno/ 3,2-fJ7imidazo/” 1,2-a_7/~ 1, 4_7diazepin.a
1,9 gramas (4,8 milimoles) do correspondente acido carboxílico (ponto de fusão : 175°C) (obtido a partir da diazepino-2-ona, Exemplo 7, procedendo de maneira análoga a que se descreveu no Exemplo 10 ou como se indicou no Exemplo 10 a) ), originam, por reacção com 1,5 gramas (6 milimoles) de n-hexadecilamina, 2 gramas (69% da teoria) do composto indicado em titulo, sob a forma de óleo viscoso.
Espectro de ressonância magnética nuclear protónica (CDOl^) :
7,25 - 7,49 (m, 4H, arilo-H)< 6,89 (qu, J < 1Hz, 1H, CH=); 5,69 (t, J = 6Hz, 1H, NH); 4,17 (s, largo, 2H, CHg-7-anel); 3,05 - 3,37 (m, 7H, CHg, CH, 5-anel, ITCHg); 2,44 (d, J < 1Hz, 3H, CHyCs); 0,99 - 1,53 (m, 28H, N-CHg-(CHg)14); 0,88 (t, JT = 8Hz, 3H, CH3-(CH2)n).
Exemplo 11
4- (Dietilaminocarbonil)-6-(2-clorofenil)-ll-metil-2, 3, 4,5-tetra-h.idro-8H-/~l--7benzotieno/i'3, 2-f__7imidazo/~l, 2-a_7- 64 -
/ 1, 4_7diazepina
A partir do correspondente ácido (Exemplo 10), ob tém-se de maneira análoga, por reacção com dietilamina, a ami da com o ponto de fusão de 201 - 203°0.
C25H27C1N4OS (467,2)
Valores calculados : 0 64,29%; H 5,83%; Π 12,00% Valores determinados : C 64,08%; H 5,90%; II 11,87%
Exemplo 12
4-(Dietilaminocarbonil)-6-(2-clorofenil)-10-metil-2,3,4,5-tetra-hidro-8H-/l_7benzot ieno/“ 3,2-f_7imidazo/“1,2-a_7/“1, 4_7diazepina
Aquecem-se à ebulição a refluxo durante três horas 4,2 gramas (0,009 mole) de diazepinotiona (veja-se Exemplo 1 d)) com 3 gramas de 2-amino-propionaldeido-dietil-acetal e 0,75 grama de ácido p-tolueno-sulfónico em 80 ml de dio xano. Concentra-se a mistura reaccional até à secura, retoma-se com cloreto de metileno, lava-se com água, seca-se, concentra-se de novo à secura e adiciona-se áter diisopropílico, condições em que cristaliza o produto intermediário.
Rendimento : 2,7 gramas.
Este derivado origina, mediante aquecimento duran te quinze minutos em ácido sulfúrico concentrado (100°C) e, depois do processamento, o ácido carboxílico. A partir deste, prepara-se a amida, procedendo como se d.escreveu anteriormente.
Exemplo 12a
3-(Morfolin-4-il-carbonil)-5-(2-clorofenil)-9-metil-10-bro mo-3, 4-di-hidro-2H, 7H-ciclopenta/~4, 5jZtieno/’’3, 2-f_7imidaso“
Γ 1,2-a__7/~l, 4_7diazepina
Em 30 ml de triclorometano isento de água, colo ca-se 1 g (2,1 milimoles) de 3-(morfolin-4-il-carbonil)~5-(2-clorofenil)-9-metil-3, 4-di-hidro-2H, 7H-ciclopenta/ 4,5_7tieno/~3, 2-f_7imidazo/”*l, 2-a_7/ 1, 4—7diazepina e 0,22 grama de piridina e, à temperatura ambiente, adiciona-se gota a gota 0,4 grama (2,5 milimoles) de bromo. Depois de dezasseis horas, lava-se por duas vezes com agua, seca-se a fase orgânica com DeuSO. e concentra-se até à secura. Filtra-se o resíduo atraZ Z .
ves de uma coluna cheia com gel de silica (CHgClg com cerca de 4/ de CH^OH). A partir do eluído depois de concentrado ate à secura, obtém-se, por trituração com éter, 0,5 grama do com posto indicado em titulo que sinteriza a partir de 135° 0«
Exemplo 12b
3-Carboxi-5-(2-clorofenil)-9-metil-3, 4-di-hidro-2H,7H-ciclopenta/”4, 5_7tieno/“3, 2-f_7imidazo/~1,2-a_7/~1, 4_7diazepina
Suspendem-se 7,3 gramas (14,5 milimoles) de 2-(1,1 -diet oxi-prop-2-il-amino) -5- (2-clorof enil) -7 -met oxicarbonil-7, 8-di-hidro-3H, 6H-ciclopenta/~4, 5__7tieno/~2, 3-e__7diazepina em 35 ml de ácido sulfúrico concentrado e agita-se a 100° C durante quinze minutos. Em seguida, despeja-se a mistura reac cional em gelo e alcaliniza-se com hidróxido de amonio (pH 9) e depois regula-se a pH 6 com HC1 2IT. Extrai-se com diclorome tano (3 x 150 ml), filtra-se a fase orgânica seca sobre terra de diatomáceas/carvão, depois concentra-se até à secura e tri tura-se o resíduo com uma pequena quantidade de éter. Obtêm-se 4,3 gramas do composto indicado em título com o ponto de fusão de 160 - 162° C.
Preparação do Composto de Partida
Aquecem-se a temperatura de refluxo 10 gramas (25,6 milimoles) do correspondente diazepino-2-tiona e 9,5 • gramas (65 milimoles) de 2-amino-propionaldeido-dietil-acetal
em 100 ml de dioxano. Depois de se deixar reagir durante duas horas, elimina-se o dissolvente por destilação e mistura-se o resíduo com diclorometano/agua. Piltra-se a fase depois de se parada e seca sobre gel de sílica/carvão, concentra-se até ã z z secura e filtra-se o residuo através de uma coluna cheia com gel de sílica (diclorometano com cerca de 2% de CH^OH). Tritu ra-se o eluído, depois de concentrado até ã secura, com éter diisopropílico. Obtêm-se 7,4 gramas de 2-(1, l-dietoxi-prop-2-il-amino) -5-(2-clorofenil)-7-metoxi-carbonil-7, 8-di-hidro-3Hj 6H-ciclopenta/*4, 5_7tieno/~2, 3-e-7diazepina, sob a forma de cristais castanhos acinzentados com o ponto de fusão de 137 - 140° C.
Exemplo 12c
3-Carboxi-5-(2-clorofenil)-3, 4-di-hidro-2H, 7H-ciclopenta/*~4, 5_7tieno/~3, 2-f_7imidazo/~l, 2-a_7/~l, 4_7diazepina
A partir de 9,8 gramas (0,02 mole) de 2-(l,l-dietoxi-etilamino)-5-(2-clorofenil)-7-metoxi-carbonil-7, 8-di-hidro-3H, 6H-ciclopenta/~4, 5_7tieno/~2, 3-e_-7diazepina, obtêm-se, procedendo de maneira análoga à que se descreveu no Exemplo anterior, 7, 5 gramas do composto indicado em título, sob a forma de cristais cinzentos com o ponto de fusão > 315° 0.
Preparação do Composto de Partida
Procedendo de maneira análoga à que se descreveu no Exemplo 12, a partir de 10 gramas (25,6 milimoles) da correspondente diazepino-tiona e de 8,7 gramas (65 milimoles) de amino-acetaldeído-dietil-acetal, obtêm-se 9,8 gramas do acetal necessário, sob a forma de cristais castanhos com o ponto de fusão de 124 até 125° C.
Exemplo 13
6-(2-Clorofenil)-11-metil-4, 5-di-hidro-3H,8H/“l_7benzotie no/ 3, 2-f_7/ 1,2, 4_7triazolo/‘A,4, 3-a_7/~l, 4_7diazepin-2-ona
Aquece-se a refluxo sob agitação durante duas horas uma suspensão de 8,5 gramas (0,018 mole) de espiro-/ 6-(2-clorofenil)-ll-metil-2, 3, 4, 5-tetra-hidro-8H/71__7benzot leno/”* 3, 2-f_7/“l, 2, 4_7triazolo/~4» 3-a_77X 4__7diazepino-2, 2’(1,3)ditiano_7, 9,77 gramas (0,036 mole) d.e cloreto de mercúrio-(II) e 3,98 gramas (0,018 mole) de óxido de mercúrio-(II) em 270 ml de metanol aquoso a 90%. Em seguida, separa-se por filtração a mistura reacciònal e lava-se o resíduo por várias vezes com clorofórmio. Reunem-se os filtrados e evaporam-se à secura em vácuo. Dissolve-se o resíduo em clorofórmio e extrai-se a solução obtida por várias vezes com solução aquosa diluída de cloreto de amónio. Depois de se secar sobre sulfato de sódio anidro, concentra-se a fase orgânica até à secura. Purifica-se o resíduo por processamento por cromatografia em gel de sílica com acetona como agente eluente. Obtêm-se 4,5 gramas (65,4% da teoria) de cetona cristalina com o ponto de fusão de 212 - 218° C, que se recristaliza em acetonitrilo. Ponto de fusão : 219 - 222° C.
C19H15G:L1T4OS ^82’88)
Valores calculados (%) :
C 59,60 H 3,95 IT 14, 63 01 9,26 S 8,37
Valores determinados (%) • •
C 59,47 H 3,97 H 14,66 01 9,20 S 8,23
Preparação da Substância de Partida
a) 2-Acetilamino-3-(2-clcrobenzoil)-5, 6-di-hidro-4H-benzo- /“b7t iofen-7-ona
Sobre uma suspensão de 13,35 gramas (0,04 mole) de 2-acetilamino-3-(2-clorobenzoil)-5, 6-di-hidro-7H-benzo/b7tiofeno (ponto de fusão : 173 - 176°C) (preparado por reacção de (2-amino-3-(2-clorobenzoil)-4, 5, 6,7-tetra-hidro-benzo/“b_7“I tiofeno1) com anidrido acético), deixam-se cair durante cerca de trinta minutos, a 20 - 30° (arrefecimento com banho de gelo) uma solução de 20 gramas (0,2 mole) de óxido de cromio(VI) em 60 ml de água. Agita-se a mistura reaccional durante mais duas horas, dilui-se com 500 ml de água e, em seguida, extrai -se por várias vezes com acetato de etilo. Lavam-se as fases constituídas pelos extractos em acetato de etilo depois de reunidas sucessivamente com solução aquosa diluída de amónia e com água, seca-se sobre sulfato de sódio e concentra-se até à secura. Suspende-se o resíduo em éter e separa-se por filtração sob sucção. Obtêm-se 3,8 gramas (27,3% da teoria) de cristais (ponto de fusão : 198 - 202° C), que se podem recris talizar em metanol.
Ponto de fusão : 203 - 206° C.
C17H14C1II03S (347,83)
Valores calculados (%) :
C 58,70; H 4,06; IT 4,03; S 9,22
Valores determinados (%) :
58,71; H 4,13; 1T 4,12; S 9,13.
1) P. J. Tinney e col., J. Med. Chem, 17/6, 624 e seguintes, (1974).
b) 2-Amino-3-(2-clorobenzoil)-5, 6-di-hidro-4H-benzo/”b_7tio- feno-7-ona
Introduzem-se 26,5 gramas (0,076 mole) de 2-acetilamino-3-(2-clorobenzoil)-5, 6-di-hidro-4H-benzo//b—7tiofen.o -7-ona, sob agitação, numa solução de 5,6 gramas (0,1 mole) de hidróxido de potássio em 150 ml de metanol. Separa-se uma solução, a partir da qual, ao fim de um curto intervalo de tempQ a aminocetona precipita. Depois de duas horas, separam-se os cristais por filtração sob sucção, lavam-se com metanol e secam-se.
Rendimento : 18,6 gramas (79,8% da teoria); ponto de fusão : 224 - 226°C.
c) Espiro-/2-amino-3-(2-clorobenzoil)-4, 5,6,7-tetra-hidro-
-benzo/~b_7tiofen-7,2’(1, 3)-ditiano_7
m2 ο
σι
Numa suspensão de 18,5 gramas (0,06 mole) da amino-acetona obtida de acordo com o processo b) anterior e 6,55 gramas (0,06 mole) de 1, 3-propanoditiol em 200 ml de clorofor mio, introduz-se durante sete horas uma corrente de cloreto de hidrogénio, sob arrefecimento com banho de gelo. Agita-se a mistura reaccional ã temperatura ambiente durante a noiteo Por adição de metanol, obtém-se uma solução límpida que se evapora até à secura em vácuo. Suspende-se o residuo em acetonitrilo. Purificam-se os cristais que se formam, mediante cro matografia em coluna sobre gel de sílica, usando clorofórmio como eluente.
Rendimento : 12,6 gramas (52,6% da teoria); ponto de fusão : 211 - 212° 0 (acetonitrilo).
d) Obtém-se espiro-/~2-bromo-acetilamino-3-(2-clorobenzoil)-4, 5, 6,7-tetra-hidro-benzo/~b_7tiofeno-7-2’ (1, 3)-ditianoi_7, procedendo de maneira análoga à que se descreveu no Exemplo 14b.
Ponto de fusão : 162 - 164° C (decomposição).
e) Espiro-/~5-(2-clorofenil)-6,7, 8, 9-tetra-hidro-lH, 3H-/ 1H_T· benzotieno/~2, 3-6^7/^1, 4e7diazepino-2-ona-9,2*(1, 3)ditia— 71 —
Procedendo de maneira análoga à que se descreveu no Exemplo 14, fazem-se reagir 43,8 gramas (0,085 mole) do composto de N-bromo-acetilo, preparado de acordo com o proces so descrito em d). Obtêm-se 34,8 gramas (95,4% da teoria) da diazepinona.
Ponto de fusão í 263 - 265° C (decomposição).
f) Espiro-/~6-(2-clorofenil)-ll-metil-2, 3, 4, 5-tetra-hidro-8H/~l_7benzotieno/~3,2-f__7/“l, 2, 4_7triazolo/~*4, 3-a__7/~l, 4_7diazepino-2-2*(1, 3)-ditiano_7
Ponto de fusão : 267 - 270° C.
Obtém-se este composto a partir da diazepinona
Z \ descrita em e), procedendo de maneira analoga a dos Exemplos 14 d) e 14 e).
Exemplo 14
6-(2-01orofenil)-ll-metil-4, 5-di-hidro-2H,8H-/ l_7benzotie no/“3, 2, 4_7triazolo/“*4, 3-a_7/“i, 4j7diazepino-3-ona
Introduzem-se 8,5 gramas (0,02 mole) de espiro-/“6-(2-clorofenil)-ll-metil-2, 3, 4, 5-tetra-hidro-8H/—l-7benzo tisno/*”3,2-f_7/“1,2, 4_7triazolo/”’4, 3-a JΓ~1, 4_7diazepino-3,28(1, 3)dioxolano em 85 ml de acido clorídrico 4 normal e agita-se a mistura reaccional ã temperatura ambiente durante trinta minutos. Em seguida, extrai-se a solução reaccional com clorofórmio. Alcaliniza-se a fase aquosa com solução concentra da de amónia, e extrai-se com clorofórmio. Lava-se com água a solução clorofórmica, seca-se sobre sulfato de sódio e concen tra-se até à secura em vácuo. Cromatografa-se o residuo em gel de sílica para purificar (agente eluente : clorofórmio/me tanol, 95 : 5). Obtêm-se 4,4 gramas (57,7% da teoria) da cetç> na com o ponto de fusão de 200 - 204° C.
composto indicado em titulo analiticamente puro
tinha o ponto de fusão de 202 - 204°C (DIT/eter).
G19H15C1TT4OS <382»82)
Valores calculados (%) :
C 59,60; H 3,95; 1T 14,63; Cl 9,26; S 8,37
Valores determinados (%) :
C 59,34; H 3,71; N 14,46; 01 9,11; S 8,05
A substancia de partida pode obter-se procedendo de acordo com a seguinte maneira:
a) Espiro-/~2-amino-3-(2-clorobenzoil)-4, 5, 6,7-tetra-hidro-benzo/”b_7tiofeno-6,2 ’ (1,3)ϋοχο1θηο_7
Sob agitação, mistura-se sucessivamente uma solução de 81,7 gramas (0,52 mole) de 1, 4-dioxa-espiro/ 4, 5_7^ec£ no-8-ona e 93,5 gramas (0,52 mole) de o-cloro-2-ciano-acetofe nona em 240 ml de dimetil-formamida com 16,7 gramas de enxofre e 48 ml de trietilamina. Com uma reacção ligeiramente exo z Z zz z térmica, obtem-se pouco a pouco uma solução limpida. Agita-se durante mais trinta minutos, adicionam-se 270 ml de álcool e aquece-se a solução reaccional durante quatro horas a 60° Co Em seguida, separa-se por destilação o dissolvente em vácuo. Agita-se o produto bruto assim obtido com acetato de etilo e com solução diluída de cloreto de sodio. Separam-se por filtração sob sucção os cristais assim formados, lavam-se com éter e secam-se.
Rendimento : 108 gramas (59% da teoria); ponto de fusão : 176 - 178° C.
A aminocetona analiticamente pura tinha um ponto de fusão de 179 - 182° C (acetato de etilo) :
C17H16C1HO3S <349’85)
Valores calculados (%) :
C 58,36; H 4,61· N 4,00; Cl 10,14; S 9,17
Valores determinados (%) :
58,27; H 4,58; 17 3, 92; 0110,03; S 9,15.
b) Espiro-/~2-(bromoacetilamino)-3-(2-clorobenzoil)-4,5, 6,7-tetra-hldro-benzo/b_7tiofeno-6, 2 ’ (1, 3)dioxolanow_7
17o seio de dioxano, fazem-se reagir 171 gramas (0,49 mole) da amina obtida de acordo com a) com 110,4 gramas de brometo de bromoacetilo mediante adição de 44 gramas de pi ridina. Obtêm-se 215,8 gramas (94% da teoria) do composto de bromoacetilo com o ponto de fusão igual a 155 - 157° 0.
c) Espiro-/“5-(2-clorofenil)-o, 7, 8, 9-tetra-hidro-lHr3H-/‘lJrbenzotieno/~2, 3-e_7/~l, 4—7diazepino-2-ona-8,2 * (1, 3)dioxola no_7
À temperatura ambiente, sob agitação, introduzem-se 70 gramas (0,15 mole) do composto de IT-bromoacetilo obtido de acordo com b) em 1200 mililitros de acetato de etilo sa turado com amoníaco gasoso. Depois de terminada a adição, faz -se passar uma corrente de amoníaco gasoso ainda durante mais duas horas e deixa-se reagir sob agitação durante doze horas. Separa-se por filtração sob sucção o precipitado inorgânico e concentra-se o filtrado em vácuo até ã secura. Para fechar o anel, retoma-se o composto cie aminoacetilo bruto com 800 mili litros de tolueno, adicionam-se 240 gramas de gel de sílica e aquece-se a mistura a refluxo sob boa agitação e com separador de água durante quatro horas. Depois de se arrefecer, separa-se por filtração sob sucção o gel de sílica e extrai-se a diazepinona com metanol quente. Suspende-se em acetato de etilo o resíduo obtido por concentração ã secura dos extractos depois de reunidos, filtra-se sob sucção e lava-se bem com éter.
Obtêm-se 45,8 gramas (79,2% da teoria) da diazepi nona /ponto de fusão 2β2 - 263° 0 (decomposição)_7.
d) Espiro-/”5-(2-clorofenil)-6,7, 8, 9-tetra-hidro-lH, 3H/ 1_7benzotieno/”2, 3-θ_7/*”1, 4_7diazepino-2-tiona-8, 2’ (1, 3)dioxo lanO-7
Aquece-se a refluxo uma suspensão de 40, 5 gramas (0,1 mole) da diazepino-2-ona obtida de acordo com c) e 40,45 í R Ί gramas (0,1 mole) de reagente de lawesson (A.ldirch)v J em 750 ml de tetra-hidrofurano durante duas horas. Separa-se o dissol
Z Z vente por destilação e purifica-se o oleo escuro que se obtem como residuo por cromatografia em coluna contendo oxido de alumínio/grau de actividade III neutro, em que se utiliza primeiramente clorofórmio e depois uma mistura de cloroformio/me tanol (95 : 5), para realizar a eluição. A diazepino-2-tiona cristalina que se obtém por concentração da fracção principal e suspensa com éter e separada por filtração sob sucçãoo Rendimento í 28,5 gramas (68,4% da teoria); ponto de fusão : 203 - 210° C, decomposição.
composto indicado em título fund.e a 213 - 214°C (decomposição) (em tolueno).
e) Espiro-/6-(2-clorofenil)-ll-metil-2, 3, 4, 5-tetra-hidro-8H/“l__7benzotieno/3,2-f_7/”l, 2, 4_7triazolo/~4, 3-a7/~l, 4_7diazepino-3,2 ’ (1, 3)dioxolano_7
Mistura-se uma solução de 11,8 gramas (0,029 mole) da diazepino-2-tiona obtida de acordo com d), em 120 ml de te tra-hidrofurano com 5,45 gramas (0,11 mole) de hidrato de hidrazina e agita-se a temperatura ambiente durante uma hora. Separa-se por destilação em vácuo o dissolvente. Retoma-se com clorofórmio o xarope castanho que se obtém como residuo, lava-se a solução por várias vezes com agua, seca-se e evapora-se até à secura. Suspende-se o resíduo (10,2 gramas de com posto de hidrazina bruto) em 100 ml de etanol e, depois de se adicionarem 18 ml de orto-acetato de trietilo, aquece-se a re
fluxo durante quarenta e cinco minutos. Evapora-se até à secu ra a solução reaccional em vácuo. Suspende-se o resíduo cristalino numa pequena quantidade de acetato de etilo e filtra-se sob sucção.
Rendimento : 7,6 gramas (61% da teoria); ponto de fusão: 218- 220° C.
composto indicado em título, analiticamente puro, tem, depois da recristalização em acetato de etilo, um ponto de fusão de 224 - 225° C.
C21H19C1134°2S <426’94)
Valores calculados (%) :
C 59,08; H 4,49; IT 13,12; 01 8,31; S 7,51
Valores determinados (%) :
C 59,26; H 4,45; 1T 12,96; 01 8,23; S 7,44.
Exemplo 15
Espiro-/ 2-amino-3-(2-cloroben.zoil)-4, 5, 6,7-tetra-h.idro-benzo/~b_7tiofeno-5, 2 ’ (1, 3)dioxolano>_7
Procedendo de maneira análoga ã que se descreveu no Exemplo 14 a), a partir de 20,7 gramas (0,133 mole) de 1,4 -dioxa-espiro/”4, 5__7decano-7~ona (M. W. Cronyn e col., J. Ao C. S., 74, 3331 - 3333 (1952)), 23,69 gramas (0,133 mole) de o-cloro-2-ciano-acetofenona, 4,29 gramas de enxofre e 12,2 ml de trietilamina, obtêm-se 34,2 gramas de produto bruto, a par tir do qual se isola o composto indicado em título por cromatografia em coluna (SiOg/clorofórmio), 2,8 gramas do composto indicado em título.
Ponto de fusão : 216 - 218° C (tolueno).
G17h16C11TO3S <349,85)
Valores calculados (%) :
C 58,36; H 4,61; II 4,00; 01 10,14; S 9,17
Exemplo 16
2-Hidroxi-6-(2-clorofenil)-ll-metil-2, 3, 4, 5-tetra-hidro-6h/~ 1_7benzotieno/~3, 2-f_7/—1, 2, 4__7triazolo/ 4, 3-a_7/ 1, 4_7diazepina
Sob agitação, mistura-se uma suspensão de 0,38 grama (0,001 mole) de 6-(2-clorofenil)-ll-metil-4j5-ãi-hidro-3H, 8H-/71J7benzotien.o/~3,2-fM7/~l> 2, 4_7triazolo/~4,3-a_7/1, 4_7diazepino-2-ona em 3,8 ml de etanol com 0,038 grama (0,001 mole) de boro-hidreto de sodio. Em seguida, agita-se a solução reaccional à temperatura ambiente durante ainda mais uma hora, mistura-se com uma pequena quantidade de água e con centra-se até à secura em vácuo. Retoma-se o residuo com clorofórmio/ água e extrai-se a solução clorofórmios com água por várias vezes. Seca-se a fase orgânica sobre sulfato de sódio isento de água e separa-se o dissolvente por destilação. Dissolve-se a resina turva obtida como resíduo em acetona e filtra-se através de uma pequena coluna contendo gel de sílica. 0 resíduo obtido por concentração do eluído é obrigado a cris talizar com acetato de etilo.
Rendimento : 170 mg (44,3% da teria); ponto de fusão : 217 - 78 -
- 219° C αΐ9Η170ΡΤ403 (384’9)
Valores calculados (%): 0 59,29; H 4,45; N 14,56
Valores determinados (%):C 59,03; H 4,42; N 14,39.
Exemplo 17
4-(Hidroximetil)-6-(2-clorofenil)“ll-metil-2, 3, 4, 5-tetra-hidro-8H-/“l__7benzotieno/ 3,2-f_7/ 1, 2, 4_7triazolo/ 4, 3-a_7/“ 1, 4_7diazepina
Introduzem-se 10 gramas (0,0227 mole) do éster de etilo proveniente do Exemplo 1 e) em 100 ml de THE isento de água, adiciona-se em várias porções 0,52 g (0,0136 mole) de alumin.io-h.idr et o de lítio e aquece-se a refluxo durante uma hora. À mistura reaccional, adiciona-se 0, 5 ml de água, 0, 5 ml de lixivia de hidróxido de sodio a 15% e 1, 5 £11 de água, separa-se o precipitado por filtração sob sucção, concentra-se o filtrado até à secura, toma-se o resíduo em cloreto de metileno, lava-se a solução com água, seca-se e elimina-se o dissolvente. Cromatografa-se a mistura reaccional em gel de sílica com cloreto de metileno/metanol na proporção de 9 : 1, usado como agente eluente e provoca-se a sua cristalizaçao por trituração com acetato de etilo ou acetona. Obtêm-se 6,6 gramas (rendimento : 73%) do composto pretendido, com o ponto de fusão de 168 - 172° C.
Exemplo 18
3-(Hidroximetil)-5-(2-clorofenil)-3, 4-di-hidro-2H,7H-ciclo penta/~4, 5_7tieno/~3, 2-f_7/~l, 2, 4__7triazolo/~4, 3-3^.7/^1, 4_7diazepina
Procedendo de maneira analoga a que se descreveu no Exemplo 1, faz-se reagir ciclopentan.o-3-ona-carboxilato de /v Z metilo com o ponto de ebulição sob 9 mm de mercúrio igual a
- 79 95 - 98° C com o rendimento cie 61% de maneira a obter-se 2-amino-3-(2-clorobenzoil)-5-carbometoxi-5, 6-di-hidro-4H-ciclo penta/ b__7tiofeno com o ponto de fusão de 120 - 125°C.
A bromoacetilação e a subsequente reacção com amo níaco originam óleos com rendimentos respectivamente quantita tivos.
fechamento do anel com obtenção de 7-carbometoxi-5-(2-clorofenil)-6,7-di-hidro-lH, 3H, 8H-ciclopenta/ 4, 5_7tieno/*2, 3-o_7/”l, 4_7diazepino-2-ona com o ponto de fusão de 200 - 205° C realiza-se com 78% de rendimento.
A 3-carbometoxi-5-(2-clorofenil)-3j 4-di-hidro-2H, 7H-ciclopenta/4, 5_7tieno/“3,2-f_7/~i, 2, 4_7triazolo/~4, 3-a_7/“1, 4 7diazeoina com o rendimento de 51% de acordo com a maneira de proceder usual com o ponto de fusão de 178 - 181° 0 é reduzida da seguinte forma:
Aquecem-se a refluxo 4,5 gramas (0,011 mole) do éster de metilo e 1 g (0,0275 mole) de boro-hidreto de sód.io em 40 ml de butanol terciário e adicionem-se gota a gota 10 ml de metanol isento de água. Depois de sessenta minutos, eva pora-se o dissolvente até à secura, distribui-se o resíduo em cloreto de metileno/água, seca-se a fase orgânica e, depois de se eliminar o dissolvente, cromatografa-se o resíduo em gel de sílica com cloreto de metileno/metanol, na proporção de 98 : 2 até 96 : 4, como agente eluente. Depois de se tritu rar com éter, obtêm-se 2,6 gramas de cristais com o ponto de fusão 182 - 184° 0 com o rendimento de 76%.
Exemplo 1$
3-Acetoximetil-5-(2-clorofenil)-10-metil-3, 4-di-hidro-2H, iH-ciclopenta/-4, âj/tieno/”3, 2-ί_7/~ 1, 2, 4._7triazolo/“4, 3-a_7ΛΪ, 4_7diazepina
temperatura ambiente, deixa-se cair gota a gota 0,21 ml (0,003 mole) de cloreto de acetilo sobre 1,2 gramas (0,003 mole) do composto do Exemplo 18 e 0,42 ml (0,003 mole) de trietilamina em 20 ml de cloreto de metileno isento de água, agita-se durante vinte e quatro horas, extrai-se com água e elimina-se o dissolvente depois de se secar. Oromatogra fa-se o resíduo em gel de sílica com acetona/metanol na proporção de 9 ί 1 como eluente e obtém-se 0,55 grama de um óleo amarelo (rendimento : 42%).
Exemplo 20
4-Metan.ossulfoniloximetil-6-(2-clorof enil)-ll-metil-2, 3, 4,-
5-tetra-hidro-8H-/~lJZbenzotieno/~3,2-f_7/-l, 2, 4_7triazolo/“4, 3-a_7/~”l, 4_7diazepina
à temperatura de 10° 0, adicionam-se gota a gota
2,8 ml (0,02 mole) de trietilamina a 6, 6 gramas (0,0165 mole) do composto do Exemplo 18 e 1,55 ml (0,02 mole) de cloreto do ácido metano-sulfonico em 60 ml de cloreto de metileno isento de água. Agita-se a mistura reaccional a temperatura ambiente durante mais duas horas e, em seguida, lava-se a fase orgânica com água e seca-se. Depois de se eliminar o dissolvente, tritura-se o resíduo oleoso com acetato de etilo ou éter e ob têm-se 7 gramas de cristais amarelados com o ponto de fusão igual a 250° C (rendimento : 89%).
Exemplo 21
4-(N-Morfolinomet±l)-6-(2-clorofenil)-ll-metil-2,3,4,5-tetra-hidro-8H-/“l—7benzotieno/~3,2-f_7/-l}2,4_7triazolo/ 4,3-a_7/~l, 4_7diazepina
Suspendem-se 3,5 gramas (0,007 mole) do composto do Exemplo 20 em 50 ml de dioxano, trata-se com 3 gramas (0,035 mole) de morfolina e aquece-se a refluxo durante oito horas. Elimina-se o dissolvente da solução límpida assim obti
da e distribuí-se o resíduo entre acido clorídrico 2 ΙΊ e cloreto de metileno. Extrai-se a fase aquosa com cloreto de meti leno e, em seguida, alcaliniza-se. Extrai-se a base que assim precipita com cloreto de metileno, lava-se a fase orgânica com água e seca-se. Depois de se eliminar o dissolvente, cromatografa-se o resiáuo em gel de sílica com cloreto de metileno/metanol, na proporção de 9 : 1 como eluente, cristaliza-se o sólido obtido em acetato de etilo e obtêm-se 1,9 gramas de cristais brancos com o ponto de fusão de 189 - 190° C.
Exemplo 21a
3-(IIorfolin-4-il-metil)-5~ (2-clorof enil)-10-metil-3> 4-di-hidro-2H, 7H~ciclopenta/'“4> 5_7t reno/ 3, 2—f 7*/ 1,2, 4 7trn.azolo Γ4, 3-&_7Γ 1,4_7diazepina
A partir do composto descrito no Exemplo 7b), 3-(etoxicarbonil)-5-(2-clorofenil)-10-metil-3,4-di-hidro-2H, 7H -ciclopenta/~*4, 5_7tieno/*3> 2-f_7/“l, 2, 4_7triazolo/~’4, 3-a_7/“1, 4__7diazepina, com boro-hidreto de sodio no seio de butanol terciário, com activação com metanol, procedendo de manei ra análoga à que se descreveu no Exemplo 18, obtóm-se o composto de 3-h.idroximetilo do Exemplo 65, com o ponto de fusão igual a 178 - 180° C (recristalizado em éter isopropílico/ace tato de etilo) com o rendimento de 81%. Procedendo de maneira análoga a que se descreveu no Exemplo 20, transforma-se com um rendimento quantitativo no composto de 3-metano-sulfoniloximetilo do .Exemplo 67, que tem a forma de óleo. Procedendo de maneira análoga à que se descreveu no Exemplo 21, obtém-se, em seguida, o composto de 3-(morfolin-4-il-metilo) do Exemplo 66 com o rendimento de 79% e com o ponto de fusão de 179 181° C (acetonitrilo). Este composto pode ser completamente livre de dissolventes orgânicos por dissolução em água a pH
A/ AZ Z
4, 5 - 5, curta destilação da solução aquosa em vacuo produzido por trompa de água em evaporador rotativo e subsequente precipitação por alteração do pH para 6, 5 - 7, com. solução in . saturada de bicarbonato de sódio.
Ponto de fusão : 136 - 138° 0 (água).
Exemplo 22
3-(N-Ftalimidometil)-5-(2-clorofenil)-10-metil-3,4-di-hidro-2H, 7H-ciclopenta/~4, 5_7tieno/~3,2-f_7/~4_7triazolo/“4,3-a_7/l, 4_7d iazepina
À temperatura de 80°C, agitam-se 6 gramas (0,013 mole) de 3-metano-sulfoniloximetil-5-(2-clorofenil)-10-metil-3, 4-di-hidro-2H, 7H-ciclopenta/“4, 5_7tieno/~3,2-f_7/~1,2, 4_7triazolo/~4, 3-a__7/l, 4_7diazepina (preparada de maneira analo ga à que se descreveu no Exemplo 20) e 2,4 gramas (0,013 mole) de sal de potássio de ftalimida no seio de 6o ml de DLT (dimetil-formamida) isenta de água durante oito horas e, depois de se arrefecer, introduz-se a mistura reaccional em 250 ml de água sob agitaçao. Depois de se realizar a extracçao com cloreto de metileno, pode cromatografar-se o resíduo em gel de sílica com cloreto de metileno/metanol, na proporção de 9 : 1 como agente eluente.
Exemplo 23
3-Aminometil-5-(2-clorofenil)-10-metil-3, 4-di-hidro-2H, 7H-ciclopenta/*4, 5__7tieno/“3,2-f_7/~1,2, 4_7triazolo/~4, 3-a_74 7diazepina
À temperatura ambiente, agita-se durante seis horas uma mistura constituída por 6,5 gramas (0,012 mole) do composto do Exemplo 22, 2,9 ml (0,06 mole) de hidrato de hidrazina e 100 ml de etanol, obtendo-se uma suspensão. Separa-se por filtração sob sucção, evapora-se o filtrado ate à secura, retoma-se o resíduo em ácido clorídrico 21T e extrai-se com cloreto de metileno. Em seguida, alcaliniza-se a fase aquosa e extrai-se a base com cloreto de metileno, seca-se a fase orgânica e elimina-se o dissolvente por evaporação. Cro. matografa-se o resíduo em gel de silica com cloreto de metile
n o/metanol/amónia, na proporção de 85 : 15 J 1» como agente eluente e obtêm-se 1,2 gramas (24% de rendimento) do composto indicado em título, sob a forma de uma substância sólida amor fa.
Exemplo 23a
4-(Aminometil)-6-(2-clorofenil)-ll-metil-2,3, 4, 5-tetra-hidro-8H-ciclo-hexa/~4, 5_7tieno/~3,2-f_7/~l, 2, 4_7triazolo/ 4, 3-a_7/~lj 4_7diazepina
I Ho seio de 40 gramas de dimetil-formamida, agitam
-se durante seis horas, a 80 - 100°0, 4,3 gramas (9 milimoles) de mesilato (Exemplo 20, ponto de fusão : 250°), depois da adição de 1 grama de azida de sodio. Destila-se o dissolvente em vácuo, retoma-se o resíduo em cloreto de metileno, lava-se com água, seca-se e evapora-se até à secura. A adição de éter, origina 3,4 gramas de cristais da correspondente azida, com o ponto de fusão igual a 175 - 176° C. Hidrogena-se 3,2 gramas deste composto em presença de níquel de Raney no seio de 60 ml de metanol. Obtêm-se 2,1 gramas de cristais incolores, com o ponto de fusão de 115 - 118° C (decomposição).
Exemplo 24
3-Acetilaminometil-5-(2-clorofenil)-10-metil-3,4-di-hidro-2H, 7H-ciclopenta/~4, 5_7tieno/~3,2-f__7/“1, 2, 4_7triazolo/’4j 3-a_7/“l, 4_7diazepina
Dissolvem-se 0,2 g (0,0005 mole) do composto do Exemplo 23 e 0,07 ml (0,0005 mole) de trietilamina em 10 ml de cloreto de metileno isento de água, mistura-se com 0,04 ml de cloreto de acetilo e agita-se à temperatura ambiente duran te uma hora. Em seguida, lava-se a mistura reaccional com água, seca-se, elimina-se o dissolvente por destilação e croma tografa-se o resíduo em gel de silica com cloreto de metileno/ /metanol, na proporção de 9 : 1 como agente eluente. Obtém-se
0,1 grama do composto de acetilamino sob a forma de substancia amorfa, com o rendimento de 45%.
Exemplo 25
3-Tioacetil-6-(2-clorofenil)-ll-metil-2, 3, 4, 5-tetra-hidro-8H-pirido/“4 ’, 3 ’: 4, 5_7tien.o/“3,2-f_7/-1,2, 4_7triazolo/“4, 34 7diazepina
Procedendo de maneira análoga à que se descreveu no Exemplo 1, a partir de acetil-piperidona-4, obtém-se, com o rendimento de 62%, 2-amino-3-(2-clorobenzoil)-6-acetil-4,5, 6,7-tetra-hidro-tieno/-2, 3-c_7piridina e, a partir desta, com rendimentos quantitativos, os compostos de 2-bromo-acetil amino e 2-amino-acetilamino. 0 fechamento do anel com obtenção de 5-(2-clorofenil)-8-acetil-6,7, 8, S-tetra-hidro-lH,3H-pi rido/-4 ’, 3 ’: 4, 5_7tieno/-2, 3-s„7/~1, 4__7diazepino-2-ona com o ponto de fusão de 248 - 250° 0, com o rendimento de 53%°
A reacção com pentassulfureto de fósforo origina, com o rendimento de 53%, 5-(2-clorofenil)-8-tioacetil-6,7,8,9-tetra-hidro-lH, 3H-pirido/ 4’, 3’: 4, 5j7tieno/~2, 3-e__7/-lj 4_7diazepino-2-tiona (espectro de massas m/e = 405/407), a partir da qual, de acordo com o método de hidrato de hidrazina/ /orto-acetato de trietilo, se obtém o composto pretendido, com o ponto de fusão de 250° C, com o rendimento de 30%0 (espectro de massas m/e = 427/429).
Exemplo 26
6-(2-Clorofenil)-ll-metil-2, 3, 4, 5-tetra-hidro-8H-pirido/“4 3 ’: 4, 5_7tieno/-3, 2-f_7/-1, 2, 4_7triazolo/-4, 1, 4_7- diazepina
À temperatura de 60° C, agitam-se durante uma hora 4,8 gramas (0,011 mole) do composto do Exemplo 25 e 100 ml de lixívia de hidróxido de potássio metanolica 2 IT, obtendo- 85 -
-se uma solução límpida. Depois de se eliminar o dissolvente, distribui-se o resíduo entre cloreto de metileno e água e extrai-se a fase clorometilánica com ácido clorídrico 2 N. Em seguida, alcaliniza-se a fase constituída pela solução em áci do clorídrico e extrai-se com cloreto de metileno a base que assim precipita, lava-se a fase orgânica com agua, seca-se e elimina-se o dissolvente. Cromatografa-se o resíduo em gel de sílica com cloreto de metileno/metanol, na proporção de 9 : 1 como agente eluente. Obtêm-se 2,6 gramas (63% de rendimento) da diazepina, com o ponto de fusão de 84 - 86° 0.
Exemplo 27
3- (Carbo-etoximetil)-6-(2-clorofenil )-ll-m.etil-2, 3, 4, 5~tetra-hidro-8H-pirido/ 4 ’, 3 ’ í 4, 5_7t ieno/3, 2-f_7/~1,2, 4_7triazo lo/~4, 3-a__7/“l, 4_7diazepina
À temperatura ambiente, adicionam-se 1,15 gramas (0,007 mole) de bromo-acetato de etilo em 10 ml de TH? isento de água a 2,1 gramas (0,0057 mole) do composto do Exemplo 26 e 1 ml (0,007 mole) de trietilamina em 20 ml de THF isento de água e agita-se durante quarenta e oito horas. Depois de se filtrar, concentra-se o filtrado até à secura e distribui-se o resíduo assim obtido entre cloreto de metileno e água. Lava -se a fase orgânica com água, seca-se e elimina-se o dissolvente. Cromatografa-se o resíduo em gel de sílica com cloreto de metileno/metanol na proporção de 9 : 1 como agente eluente e obtêm-se 1,6 gramas (62% de rendimento) do composto pretendido sob a forma de oleo.
Exemplo 28
4- Carbo-etoxi-6-(2-clorofenil)-ll-metil-2, 3, 4, 5-tetra-hídro-8H-/’lJ7benzotieno/“3, 2-f_7imidazo/“l, 2-a_J7/_ 1, 4_7diazepina
A partir de 2-propargilamino-5-(2-clorofenil)-7- 86 -
-carbo-etoxi-6, 7, 8, 9-tetra-hiâro-lH, 3H-/ l_7benzotieno/2, 3-e_7/“l, 4_7diazepina, composto intermediário do Exemplo 10, prepara-se o cloridrato por dissolução em acetonitrilo e adição de ácido clorídrico etéreo (cristais amarelos com o ponto de fusão igual a 240° 0).
Agitam-se 13,7 gramas (0,029 mole) deste cloridra to durante uma hora, a 200° 0, arrefece-se e retoma-se em cio reto de metileno, lava-se com amónia diluída e com água e, de pois de se secar, elimina-se o dissolvente por evaporação. Cromatografa-se o residuo em gel de silica com cloreto de metileno/metanol como agente eluente e obtêm-se 3,6 gramas (29% de rendimento) da imidazo-diazepina, sob a forma de po amorfo.
Exemplo 28a
3-Carbometoxi-5-(2-clorofenil)-10-metil-3,4-di-hidro-2H, 7H-ciclopenta/ 4,5_7tieno/ 3, 2-f_7imidazo/ 1,2-a_7/ 1, 4_7diazepina
Procedendo de maneira análoga à que se descreveu no Exemplo 10a, cicliza-se 0,25 g (0,5 milimole) d.e 7-carbome toxi-5-(2-clorofenil)-2-(2-metil-l, 3-dioxolan-2-il-amino)-7,8-di-hidro-lH, 3H, 6H-ciclopenta/~4, 5_7tieno/2,3-e_7/~l, 4_7dia zepina, cuja preparação se descreveu no Exemplo 10a, de manei ra a obter-se o composto de imidazo. Empregando amónia concen trada, em vez de lixívia concentrada de hidróxido de sódio na neutralização, obtém-se o composto com a função carbometoxi na posição 7 e isola-se 0,15 g do composto indicado em título com o rendimento de 70%.
Espectro de ressonância magnética nuclear protónica (ODCl^) í
S 7,31 - 7,51 (m, 4H, arilo-H); 6,93 (qu, J < 1Hz, 1H, CH=); 4,15 (s, largo, 2H, CH2-7-anel); 3,69 (s, 3H, OCH-j); 3,08 - 3,61 (m, 5H, GH2, CH, 5-anel); 2,44 (d, J< 1Hz, 3H, CHyC=).
Exemplo 28b
Reduz-se o composto 3-carbometoxi-5-(2-clorofenil) -10-metil-3, 4-di-hidro-2H, 7H-ciclopenta/ 4, 5_7tie.no/ 3,2-f_7imidazo/*”!» 2-a_7/~l, 4_7diazepina, obtido de acordo com o Exem pio 28a ou, como variante, de maneira análoga à que se descre veu no Exemplo 28, (procedendo de maneira análoga a que se descreveu no Exemplo 21a), de modo a obter-se o composto de 3-hidroximetilo do Exemplo 158, que se separa sob a forma de um óleo claro, com o rendimento de 90% e, em seguida, transforma-se no composto de 3-metano-sulfoniloximetilo do Exemplo 158, que se separa sob a forma de óleo amarelo com rendimento de 87%. A posterior reacção com morfolina, origina o composto amorfo do Exemplo 113, com o rendimento de 51%.
Exemplo 29
Morfoljda de N-{/~6-(2-clorofenil)-2, 3, 4, 5-tetra-hidro-8H/“lJZbenzotieno/”3,2-f 7Γ1, 2, 4_7triazolo/“'4, 3-n_7/~1,4_7diazepin-4(R, S)-il_7-carbonilJ> -S-leucina
à temperatura ambiente, agitam-se durante 1 hora 3 gramas (7,25 milimoles) do ácido ciclo-hexano-carboxílico racémico descrito no Exemplo 1 numa mistura constituída por 55 ml de tetra-hidrofurano e 20 ml de dimetil-formamida com 1,2 gramas (7,4 milimoles) de carbonil-diimidazol. Em seguida, adicionam-se 1,8 gramas (7,6 milimoles) de cloridrato de morfolida de S-leucina e 0,77 grama (7,6 milimoles) de trietilamina. Agita-se a mistura reaccional durante três dias, concen tra-se até à secura em vácuo, retoma-se o resíduo com dicloro. metano e extrai-se com água por várias vezes. Depois de se se. car, evapora-se ã secura a fase orgânica e separa-se o resíduo assim obtido nos dois diastereómeros por cromatografia em gel de sílica RP 18 com o sistema eluente acetonitrilo : solu ção de carbonato de amónio 0,01 molar : dietilamina (na proporção de 35 5 65 í 0,1).
A primeira fracção é feita cristalizar com éter depois da evaporação do dissolvente.
Rendimento : 90 mg (2%) com o ponto de fusão igual a 158 - 160° C.
C3OH55O1N6°3S x H20 (613,18)
Valores calculados (%) í 0 58,76; H 6,08; N 13,71.
Valores determinados (%) : 0 58,27; H 5,82; N 13,46.
A segunda fracção e igualmente cristalizada com éter.
Rendimento: 80 mg (2%) com o ponto de fusão de 162 - 165° 0. σ3ΟΗ35Ο1ίΤ6Ο3 x 0,5 H2° ^o4»17)
Valores calculados (%) :
C 59,64; H 6,01; Π 13,91; 01 5,87; S 5,31.
Valores determinados (%) :
0 59, 65; H 6,04; N 13,80; 01 5,73; 3 5,36.
Exemplo 30
4-(4, 4-Dimetil-2-oxazolin-2-il)-2, 3, 4, 5-tetra~hidro-8H/iJTbenzotieno/T), 2-f_7/~*l, 2, 4_7triazolo/~4, 3“a_7/““l, 4_7dia· zepina
Introduzem-se 2,05 gramas (5 milimoles) do ácido ciclo-hexano-carboxílico do Exemplo 1, conjuntamente com 0, 45 g (5 milimoles) de 2-amin.o-2-metil-l-propanol, 1,52 gramas (15 milimoles) de trietilamina e 3,1 gramas de tetracloreto de carbono numa mistura constituída por 10 ml de piridina : a cetonitrilo (na proporção de 1:1). Dentro do intervalo de três horas, adicionam-se gota a gota 3,9 gramas (15 milimoles) de trifenil-fosfina dissolvidos em 10 ml de piridina/acetonitrilo (na proporção de 1 : 1), ã temperatura ambiente. Agita-se a mistura reaccional durante mais doze horas. Concentra-se a suspensão até à secura. Suspende-se o resíduo primeira- 89 -
mente em éter e depois em acetato de etilo e filtra-se cada uma dessas vezes. Reunem-se os filtrados e evaporam-se até à secura. Purifica-se o residuo por cromatografia com gel de si lica com diclorometano/metanol (na proporção de 95 í 5). As fracções impuras sao cristalizadas depois da concentração em éter.
Rendimento : 0,9 grama (39%); ponto de fusão : 239° C.
C24H24C1H5OS (466,01)
Valores calculados (%) :
I C 61,85; H 5,19; H 15,03; 01 7,61; S 6,88.
Valores determinados (%) :
61,76; H 5,31; II 14,75; Cl 7,60; S 6,86O composto indicado em título pode também ser pre parado procedendo de acordo com a seguinte maneira de proceder:
Sob arrefecimento com gelo, mistura-se 1 grama (2,1 milimoles) da amida do ácido carboxílico 42 da Tabela 1 em 50 ml de diclorometano com 1 ml de cloreto de tionilOo Depois de se manter ã temperatura ambiente durante cinco horas, I concentra-se a suspensão, trata-se o residuo com água com geF lo, alcaliniza-se e extrai-se com diclorometano. A partir da fase orgânica, recupera-se, como se descreveu acima, 0,41 gra ma (43%) do composto indicado em título, com o ponto de fusão de 239°C.
Exemplo, 31
4-(4,4-Dimetil-2-oxazolin-2-il)-2, 3, 4, 5, 6,7-hexa-hidro-8H/“'l_7benzotieno/“'3> 2-f_7/~l, 2, 4_7triazolo/~4, 3-a_7/~l, 4_7diazepina
Reduzem-se 2 gramas (4,1 milimoles) da amida primária do ácido carboxílico 42 da Tabela 1 numa mistura consti tuída por 12 ml de ácido acético glacial e 12 ml de diclorome tano por adiçao de 1 grama de po de zinco. Depois de se agitar à temperatura ambiente durante três horas, separa-se por filtração, lava-se com diclorometano e alcaliniza-se com solu ção de amónia a mistura dos extractos depois de reunidos. Separa-se a fase orgânica, seca-se e concentra-se ate a secura. Purifica-se o resíduo por cromatografia em gel de silica (agente eluente: diclorometano/metano, na proporção de 95 : 5)· Obtém-se a substância pretendida, analiticamente pura, sob a forma cristalina em éter : 0,4 grama com o ponto de fusão de 190° C.
Transforma-s© a amida assim preparada na oxazolina mencionada em titulo por reacção de fechamento do anel com cloreto de tionilo, procedendo como se descreveu no Exemplo
- 91 30.
Obtêm-se 70 mg, com o ponto de fusão igual a 179° C.
Exemplo 32
4-Ciano-6~(2-clorofenil)-2, 3, 3, 5-tetra-hidro-8H-/”l_7benzo tien.o/“3,2-fJ/“1,2, 4_7triazolo/“4,3-a_7/*“1,4_7diazepina
Suspendem-se 10,3 gramas (25 milimoles) da amida primaria do ácido carboxílico 44 da Tabela 1 em 150 ml de dicloroetano e 9 ml de cloreto de fosforóxi e aquece-se a reflu xo durante cinco horas. Depois de se arrefecer, despeja-se a mistura reaccional sobre gelo, alcaliniza-se e extrai-se com diolorometano. A partir da fase orgânica, recupera-se, depois de purificação por cromatografia em gel de sílica com dicloro metano/metanol (na proporção de 95 : 5) e recristalização em acetato de etilo/áter, 7,6 gramas (78%) do cianeto com o ponto de fusão de 212° C.
C2OH16G1H5S (393,89)
Valores calculados (%) : 0 60,98; H 4,09; 1T 17,78; Cl 9,00 Valores determinados (%): C 60,93; H 4, =7; II 17,71; Cl 9,16 0
Exemplo 33
4-(2-Imidazolin-2-il)-6-(2-clorofenil)-2, 3, 4, 5-tetra-hidro -8H-/~l_7benzotieno/~3, 2-f_7/ 1, 2, 4_7triazolo/ 4, 3-a_7/ 1, 4_Tdiazepina
Misturam-se 3,4 gramas (8,6 milimoles) do cianeto mencionado no Exemplo 32 com 8 ml de uma solução metanolica de ácido clorídrico a 30% e deixa-se repousar em frigorifico durante dez dias. Separa-se por filtração o cloridrato do imi do-áster que precipitou. Faz-se reagir imediatamente o produto bruto. Sob arrefecimento com gelo, adicionam-se gota a gota 10 ml de etilenodiamina e aquece-se a 80° C durante vinte
Λ . ..
horas. Depois de se vaporizar o excesso de amina, retoma-se com água gelada, regula-se a pH 3, lava-se com diclorometano e rejeita-se a fase orgânica. Sm seguida, alcaliniza-se forte, mente a fase aquosa e extrai-se de novo com diclorometano. Svapora-se a secura a ultima fase orgânica e cromatografa-se o resíduo em óxido de alumínio básico com diclorometano/metanol (na proporção de 97 : 3). Como primeira fracçao, isola-se o composto indicado em titulo. Por recristalização em acetato de etilo/éter, obtêm-se 1,2 gramas (34/) da imidazolina, com o ponto de fusão igual a 230° C.
G22H21G1H6 <436,96)
Valores calculados (/) :
C 60,47; H 4,84; 1Ϊ 19,23; Cl 8,11; S 7,34.
Valores determinados (/) :
60, 52; H 4,80; 1119,23;
Cl 8,09;
S 7,24
Como segunda fracção, obtém-se a amida de ácido da Tabela 1, com um rendimento de 1,1 gramas.
Exemplo 33a
4-(4, 4-Dimetil-imidazolin-2-il)-6-(2-clorofenil)-2, 3, 4, 5-
-te-tra-hidro-8H-/l-7'benzotieno/^ 3, 2-f__7/ 1,2, 4_7triazolo/4, 3-a_7/~l, 4_7diazepina
Dissolvem-se 17,6 gramas (44,7 milimoles) do nitrilo do Exemplo 32 numa mistura constituída por 100 ml cie éter e 100 mL de etanol, faz-se passar através dessa solução, durante duas horas e à temperatura de 0o 0, cloreto de hidrogénio seco gasoso e deixa-se repousar durante dois dias com o vaso reaccional bem fechado. Evapora-se o dissolvente e ao produto bruto que contém o imido-éster adicionam-se 20 gramas de 1,2-diamino-2-metil-propano e 30 ml de etanol. Depois de se aquecer a 80°C durante três horas, processa-se como se des creve no Exemplo 33.
Obtêm-se assim 13,3 gramas (64% da teoria) do com posto indicado em titulo com o ponto de fusão de 272°C (etanol/éter).
Valores calculados (%) :
61,99; H 5,42; IT 18,07; 01 7,62; S 6,90, Valores determinados ($) í
C 61,66; H 5,46; N 18,00; 01 7,56; S 6,55»
Exemplo 34
4-(l-Metil-2-imidazolin.-2-il)-6-(2-clorofenil )-2, 3, 4, 5-tetra-hidro-8H-/”*l_7benzotieno/'3,2-f_7/~l, 2, 4_7triazolo/~4, 3-a_7/~l) 4_7diazepina
Dissolve-se 0,65 g (1,5 milimoles) da imidazolina obtida no Exemplo 33 em 40 ml de tetra-hidrofurano com adição de 5 ml de dimetil-formamida. Adiciona-se 0,08 grama de hidre to de sódio (dispersão a 80% em óleo) e agita-se durante trin ta minutos à temperatura ambiente. Adiciona-se imediatamente 0,1 ml (1,6 milimoles) de iodeto de metilo dissolvido em 10 ml de tetra-hidrofurano. Depois de vinte e quatro horas, con- 94 Ζ X Ζ centra-se ate a secura e cromatografa-se o resíduo como se descreveu acima em óxido de alumínio básico.
Obtém-se desta forma 0,2 grama (29$) do composto de N-metil-imidazolina, hemi-hidratado, com o ponto de fusão de 195 - 197° 0.
C23H23aiNgS x 1/2 H20 (460) Valores calculados (%) :
C 60,05; H 5,26; N 18,27; 017,71; S6,97.
Valores determinados (%) :
C 60,30; H 5,11; IT 18,25; 01 7,78; S 7,08e
Exemplo 34a
4-Amino-6-(2-clorofenil)-ll-metil-2, 3, 4, 5-tetra-hidro-8H/~l_7benzotieno/3,2-f_7/“ 1,2, 4_7triazolo/’4, 3-a_7/~1, 4_7diazepina
Introduzem-se 10,3 gramas (25 milimoles) do ácido ciclo-hexanocarboxílico do Exemplo 1 em 50 ml de acetona e a 0°C adicionam-se gota a gota e sucessivamente 4,2 ml de trietilamina e 3,6 gramas de clorometanoato de etilo. Agita-se a mistura reaccional a esta temperatura durante quarenta e cinco minutos e adicionam-se 1,75 gramas (27 milimoles) de azida de sódio dissolvida em 10 ml de água, gota a gota. Deixa-se reagir a 10° 0 durante d.uas horas, evapora-se a acetona na sua maior parte, mistura-se com água e extrai-se com diclorometano. Depois de se secar a fase orgânica e de se concentrar em vácuo, obtêm-se 11,8 gramas de azida de ácido carboxílico, sob a forma de po amorfo.
Aquece-se a refluxo 1 grama deste produto bruto em 15 ml de dioxano isento de agua durante três horas, depois adicionam-se 50 ml de HC1 0,1 II, aquece-se durante mais três \ z horas, evapora-se a secura, regula-se a pH = 12 com lixivia
de hidróxido de sódio e deixa-se repousar durante duas horas.
Em seguida, extrai-se a amina com diclorometano e cromatografa-se depois de se evaporar a fase orgânica por cro matografia em oxido de alumínio básico com agente eluente constituído por diclorometano/metanol, na proporção de 97 : 3o
Isola-se 0,1 grama da amina, sob a forma de uma substancia amorfa, com o ponto de fusão igual a 180 ___ 185° 0. Espectro de ressonância magnética nuclear protonica (ODOl^) :
I § 7,10 - 7,68 (4H, m, arilo-H); 5,57 e 4,20 (2H, AB-sistema, = 13Hz, CH2-7-anel); 2» 67 (3H, s, CH3-triazol-anel); 1,29 - 3,29 (9H, m, ciclo-hexano anel, 11H2).
Exemplo 34b
4-Metoxi-carbonilamino-6-(2-clorofenil)-ll-metil-2,3, 4, 5-tetra-hidro-8H-/~lJ7benzotieno/7'3, 2-f__7/l, 2, 4_7triazolo/~4, 3-a_J7/~ 1, 4_7diazepina
Agitam-se à temperatura ambiente 1,1 gramas (2,7 milimoles) do isocianato obtido no Exemplo acima descrito com | 20 ml (0,5 mole) de metanol e 20 ml de diclorometano assim co mo com 0,2 grama (1,8 milimoles) de DABCO (1, 4-diazobiciclo(2,2,2)octano) durante três dias. Evapora-se até a secura e purifica-se por cromatografia em gel de sílica com o sistema eluente constituído por diclorometano/metanol na proporção de 95 · 5. Recristalizam-se as fracções puras em eter.
Rendimento : 0,3 grama (40%), com o ponto de fusão de 166 - 168° C.
Espectro de ressonância magnética nuclear protonica (CDCip : é 7,3 (4H, m, arilo-H); 5,57 e 4,2 (2H-AB-sistema, = 13 Hz, CH2-7-anel); 3,6 (5,3 H, CHgO-); 2,77 (m, 2H) e 1,77 - 2,22 (m, 5H, ciclo- 96 -hexano-H); 2,66 (3H, s, CH^-triazol).
m/e = 441/443 (I'+), 409/411 (M+-32 (0CH3)), 366/368 (M+-75 (WgCOOCH^)).
Nas Tabelas seguintes utilizam-se as seguintes abreviaturas:
Me = metilo; 3t = etilo; i-pr = isopropilo; t-Bu = butilo ter ciario.
A numeração referida nos Exemplos tem como base as seguintes estruturas:
Procedendo de acordo com os processos anteriormente descritos, preparam-se ainda adicionalmente os seguintes compostos :
R3
em que, quando não se indica outra coisa, Σ e Ί significam azoto e = o-clorofenilo.
TABELA I
Exem pio Kg
Ti Posi De a- Ponto de
po eão cordo fusão
de com o
Kg Exem-
plo
-C0-H(C2H5)2
-C0-H(C2H5)2
GH3 A 3 2 226-228°0
GH3 A 4 1 206-209°C
253-255°G
CHn
I 3
H0-(GH2)2-K~C0-
GH, H
I 3 I
H0-C-(GH2)2-K-C0~ ch3
H
I (C2H 5) 2π- (CH2) 2 -IT-CO- ch\ h
I 3 I
02E-C-(GH2)2-lI-G0- ch3
GH3 A 4
CH^ A 4
CH3 a 4
A
250-251°G
237-238°C
Po
PÓ
Exem ri si Posi De a- Ponto de
pio .R2 po çao cordo fusão
de com o
pX .LLq £ Exem-
plo
42 CH,H VI H0-CHo-C-l'T-C0 2/ CH3 ch3 A 4 1 1$8°C
43 H \ H2N-CH2-CH2-H-C0 gh3 A 4 1 223-224°G
44 H2Ií-C0- ch3 A 4 280°C
45 ch3 0 N-CO- r gh3 A 4 1 230-231°C
CH3
46 ch3 ^IT-GO- / GH3 ch3 B 4 8 317-318°C
c2h5
47 ^^E-CO- ch3 B 4 8 251-253°C
C2H5
- 100 -
Γ~\
Ο N-COvy
-OGH3 α 4
207-209°G
147-148°C
- 101 -
Exem pio Rg
Ti Posi De a- Ponto de
po cão cordo fusão
de com o
r>X ll2 Exem-
plo
CH-
-och3
7/6
/~\ q ir-co-
/ \t-co\_/
r~\
N-COv_/
Br B 3
120°C(decompôs içao)
- 102
Exem pio .Rg
l'i Posi De acor Ponto de
po çao do eom fusão
de o Exem
pio
I
0 H-CO-CHg-LT-CO-
Po
2β7-2β8°0
CH3 A 4 1
318°C
-CH9-O-C-CH,
II 3
183-185°C
- 103 -
Exem Rx Ti Posi De a- Ponto de
pio Rg po ção cordo fusão
de com o
S2 Exem-
plo
63 -CH9-N NX \=/ ’ “Tf ch3 A X=CH 4 82°C(Decompôs içao)
64 -CHg-OH ch3 A 4 amorf o
65 -ch2-oh r\ ch3 B 3 S5°C(Decomposição)
66 -CHO-N ,0 OH o B 3 177 -17 8 °C
67 -CH2-0S02-GH3 GH3 B 3 óleo
68 -CHo-0-C-CH, 2 II 3 -H B 3 161-162°C
II 0
69 -ch2-oso2ch3 -H B 3 163-165°G
70 r~\ -CH9-N 0 2 \_/ B 3 162-163°C
- 104 -
pio
-Η B 3
-GH3 B 3
-Br B 3
-00H3 B 3
Br B 3
13O-133°C
- 105 >
Exem pio .^2
tí Posi De a- Ponto de
po ção cordo fusão
de com o
a2 Exem-
plo
CH, A 4
197-200°C
Compostos aza
3-Acetilaminometilcarbonil-6-(2-clorofenilX -ll-metil-2, 3, 4, 5-tetra-hidro-8H-pirido-/“4’, 3’:4, 5_7tieno/~3, 2-f7/“1, 2, 4_7triazolo/~4, 3-a_7/-1, 4—7diazepina óleo
3-(N-Morfolinocarbonilmetil)-6-(2-clorofenil)-ll-metil-2, 3, 4, 5, tetra-hidro-8H-pirido/“4 ’, 3 ’: 4, 5_7t ieno/”3, ^7Γ1,2, 4_7tria zolo/“4, 3-a_7/l, 4__7diazepina
125-128°C * Mistura de diastereómeros (50 : 50)
- 108 Exem pio R:
I ►
Ti Posi De a- Ponto de
po ção cordo fusão
de com o
pX • 2 Exem-
plo
x; | ®3 k 4 4 250-252°0
1 H
0 II
I» - C - NSiPr A 4 1 280°C
0 II
II - C-U(iPr)2 ®3 A 4 1 209°C
0 II
II - C-W(CH3)3 ch3 A 4 1 273 °C
gh3 d3
257 °0
- 109
Exem pio Rg
R K1
Ti Posi De a- Ponto
po ção cordo fusão
de com o
rjx .Í.Í.Q Exem-
c. pio
de
CH3 A 4 4 198-199°0
H
III
-C-1T-(CH2)2-NH--Et
CH3 A Produto 166-167°C secunda
N(-CH2)3-CH3
I
H
rio em 97
CH3 A 4 4 Hidrato amorfo 80 - 85°C
CH3 A 4
319 °C
111 -
Exem RT Ti po Posi De a- Ponto de
pio .Rg cão cordo fusão
de com o
Px C. Exem-
plo
106
►
107
108
-CH2-Mi-CH2-CH2-Mfe^x2HCÍl
\
111
Amorfo
Amorfo
Óleo
Amorfo
Amorfo
Óleo
113 Exem pio Rg >ίι.
Ti Posi De a- Ponto
po cão cordo fusão
d,e com o
Rg Exem-
plo
de
112 -CHo~0-C-CHq
II 3
CH3 B 3
X=CH
Óleo r~\
113 -cbl-n o \__/
CH3 B 3
Z=CH
Amorfo
CH, B 3
S=CH óleo
115
H
Amorfo
ch3 B 3
ch3 B 3
Óleo
- 114 -
Exemplo .Rg E1 Ti Posi De a- Ponto de
po ção cordo fusão
de com o
Rx 2 Exem-
plo
123
118
119
120
124
Γ\
-CH.-N
-CHg-OH R3=06H5
-C00CH3 R3=cgH5
121
122
-ΟΗ,,-Ν
180 °0
235-236°C
205- 207°C
206- 207°C
200-205°0
222-225°0
205-210°0
- 115 -
Exem Ti Posição De a-' Ponto de
X pio Rg po de cordo fusão
R2 com o
Exemplo
3 Óleo
125 -ch2-s—ç 1 ch3 B
126 -0H2-Br CH3 B 3 Óleo
127 -ch2-cn CH3 B 3 227-230°0
128 -OH CH3 A 3 16 144-146°C
129 -CHpO-C-CHn II CH3 A 3 179-182°0
II 0
ΓΛ
130 -0Η--Ν 0 CHn A 3 Óleo
2 v_/ 3
131 -CH2-0H CH3 A 3 Amorfo
132 -coh(c3h7)2 CH3 A 4 224-226°0
133 -CON(CHp-CH=CH?)? CH3 A 4 Óleo
X=CH
134 -C01\T(C3H7)2 ch3 A 4 Óleo
X=CH
- 116 -
Exem pio Rg S1 tí po Bosi cão de -pX R2 De acordo com o Exemplo Ponto de fusão
135 -C0N(CH2-CH=CH2)2 ch3 A 4 Óleo
/“λ
136 -CO N CH2C1 A 4 240°C
r~\
137 -CO N 0 CHnOH A 4 242°C
v_/ c.
138 -CO N(CH2-CH=CH2)2 CH3 B 3 Amorf o
139 -C0N/~ (CH2)? CH^Jg CH3 B 3 Óleo
140 -C0N(C3Hy)2 CH3 B 3 Óleo
141 -CON(C3H?)2 ch3 B 3 Óleo
X=CH
142 -C0N(CH2-CH=CH2)2 CH3 B 3 X=CH Óleo
143 r~\ -CO-N 0 CH3 B 3 Decompõe
\—/ X=CH se a par
tir de 95°
- 117 Exem pio R2
i‘i Po si De a- Ponto dj
DO oão •X* J cordo fusão
de com o
R2 Exem-
pio
r~\
144 -CO-N 0 Br B 3 Decompõe-
\_7 X=CH se a partir de
135°
Γ~Χ
145 -C0-N\ y) H B 3 X= Decompõese a par-
c-ch3 tir de 85°
s ΛΑ 146 -CO-N 0 V? ch3 B 3 S=CH 130-131°C
H 1
147 -CO IT-(CH2)15-CH3 ch3 B 3 Oleo
148 -CH2-C00H B 3 233-234
ΓΛ
149 -CH2-C-N 0 » CH, B 3 Amorfo
3
0
150 -CH2-CH2-0H CS3 B 3
118
Exem pio R2 R1 Ti Posi po ção de Px d2 De acordo com o Exemplo Ponto de fusão
151 -CH2-CH2-0-S020H3 3 B 3
152 /“A -CH,-0Hp-lT .0 \__/ gh3 B 3
153 -CHp-CHp-N CH, B 3
\ / \=-N 3
154 -CH2-C00Me ch3 B 3
155 -CH2-NH-n-C18H37 ch3 B 3
156 · -CH9-0-C-n-C,7H.e II ch3 B 3 Óleo
II 0
157 -0Η2~0-η-018Η3γ ch3 B 3
158 ch2-oh ch3 B 3 Óleo
X=CH claro
159 -ch2-o-so2ch3 oh3 B 3 Óleo
X=CH amarelo
160 metaclorofenil-
-NH-CO ®3 B 3 285
- 119 -
TABELA II
Compostos Intermediários da
Formula Gera).
3 R3
Hume Zn ro A B Ponto de fusão°C
R2 a3 rn 4 ii po Fosi M cão
1. -COO CH3 Cl B 5 121-122°
2. -CH2- -OH Cl B 5 a partir LíA1H4 Amorfo de 1 com
3. -CH2- -0S02-CH3 /~\ Cl B 5 . Oleo
4. -CH2- -H 0 v_/ Cl B 5 184-136°
5. - -COOCK3 0 B 5 133-135°
- 120
Nume Zn ro
Ti Posi Ponto de no ção fusão °C
6. - -cooch3 01 A 5 136-137°
7. - -C000H3 01 A 6 167-168°
8. 0 11 /~\ -C - N p w 01 A 5
(®2)2®3
9. 1 -C - N II 1 0 (oh2)2ch. Cl B 5
Na Tabela seguinte estão indicados os espectros
de ressonância magnética nuclear protonica de alguns compostos:
TABELA III
Espectros de Ressonância Magnética Nuclear Protonica
Exemplo 19 (CDC13);
$7,17 - 7,56 (m, 4H-arilo); 4,94 (s, largo, CH2-7-anel); 3, 98/d, J = 6Hz, 2H, 00¾) ,· 1,93- 3,33 (m, 5H, 5-anel); 2,70 (s, 3H, CH3-triazol); 2,02 (s, 3H, CH^O).
Exemplo 20 (CDC13):
- 121 -
£7,18-7,62 (m, 4H, arilo-H); 5,59, 4,22 (AB-sistema, <Τ&θ - 13Hz, 2H, CHg-7-anel)· 3,98 (d, J = 5Hz, 2H, CHg); 2,92 (s, 3H, CH3-SO2); 2,69 (s, 3H, CHytriazol); 1,31 -
- 3,00 (m, 7H, CH2, CH, 6-anel).
Exemplo 22 (CDCl^)!
<$ 7, 62 - 7, 91 (m, 4H, aril-ftalimida);
7,18 - 7,56 (m, 4H, arilo-H); 4,92 largo, 2H, I CHg-7-anel); 4,13 (d, J = 6Hz, 2H, ITCHg);
2,69 (s, 3H, CH3 anel de triazol); 1,60 -
- 3,33 (m, 5H, CHg, OH, 5-anel).
Exemplo 23 (CDC13):
g 7,20 - 7,58 (m, 4H, arilo-H); 4,92 (s, largo, 2H, CH2-7-anel); 2,69 (s, 3H, CH3-triazol-anel) ; 1,71 (s, 2H, NHg); 1, 56 - 3,20 (m, 7H, CH2, CH-anel, N-CHg).
Exemplo 24 ) (CDC13):
7,22 - 7, 56 (m, 4H, arilo); 5,73 (t,
J = 6Hz, 1H, 1TH); 4,91 (s, largo, 2H, CH2-7-
- anel); 3,22 (m, 2H, IT-CHg); 2,68 (s, 3H, 0H3 triazol-anel); 1,94 (s, 3H, CH3(=O)); 1,89 - 3,09 (m, 5H, CH2, CH, 5-anel);
Exemplo 27 (CDC13):
(S 7,18 - 7,55 (m, 4H, arilo-H); 5, 54/4,22 (2s, largo, 2H, CHg-7-anel); 4,22 (qu, J = = 7Hz, 2H, OCHg); 3,91 (s, 2H, N-CH2C=C);
- 122
3,43 (s, 2Η, H-CH2C=0); 2,78 (m, 2H, 1¾ CH2); 2,70 (s, 3H, 0¾ triazol); 1,98 (m, 2H, U-CH3ÇH2); 1,30 (t, J * 7Hz, GH^-).
Exemplo 28 (CDC13):
§ 7,04 - 7,67 (m, 4H, arilo); 6,87 (qu, J = = < 1Hz, 1H, CH=); 5,38 e 4,07 (AB-sistema, = 13Hz, 2H, CH2-7-anel); 4,06 (qu, J = = 8Hz, 2H, 0CH2); 2,41 (d, J = < 1Hz, 3H, CH3-C=); 1,48 - 3,07 (m, 7H, GH2, CH-6-anel); 1,17 (t, J = 8Hz, 0H20H3).
Exemplo 64 (CDC13):
§7,17 - 7,64 (m, 4H, arilo-H); 6,87 (qu, J - <1Ηζ, 1H, HG-); 5,37/4,09 (AB-sistema, = 12Hz, 2H, 0H2-7-anel); 3,37 (d, J = = 6Hz, 2H, CH2); 2,41 (d, J = < 1Hz, 3H, GH3 anel de imidazol); 1,04 - 2,86 (m, 7H, CHg, GH, 6-anel)»
Exemplo 67 (CDC13):
§ 7,22 - 7, 63 (m, 4H, arilo-H); 4,97 (s, largo, 2H, CH2-7-anel); 4,12 (d, J ~ 6Hz, 2H, 0CH2); 2,98 (s, 3H, GH3-SO2-); 2,76 (s, 3H, GH3-triazol-anel); 1,58 - 3,37 (m, 5H, GH2, CH-5-anel).
Exemplo 74 (CDC13):
J 7,25 - 7,48 (4H, m, arilo-H); 4,85 (2H, AB-sistema, J^-g = 12Hz, CH2-7-anel); 4,28
- 123 -
(3Η, s, OCH^); 3,64 (4H, m, OCHg morfolinilo), 2,35 (4H, m, HCH2 morfolinilo); 1,43 - 3,28 (7H, m, ciclopentenilo-H, IT-CHg).
Exemplo 77 (CDC13):
7,19 - 7,60 (m, 4H, arilo-H); 4,92 (s, largo, 2H, CH2-7-anel); 2,70 (s, 3H, CH3 triazol); 2,47 (qu, J = 7Hz, 4H, N-(CH2)2); 1,47 - 3,18 (m, 7H, CH2, CH-5-anel, NCHg); 0,93 (t, J = = 7Hz, 6H, (ÇH3-CH2)2-N).
Exemplo 78 (CDC13):
7,20 - 7, 54 (4H, m, arilo-H); 4,92 (2H, s, largo, CH2-7-anel); 2,68 (3H, s, CH^N); 2,15 (3H, s, CH3N); 1,46 - 3,24 (8H, m, H-oiclopentenilo, N-CH); 0,92 (6H, 2d, J = 7Hz, CHy-isopropilo).
Exemplo 86 (CDC13):
7,23 - 7,62 (m, 4H, arilo-H); 6,56 (t,
J = 4Hz, -4, l'TH); 5,62/4,31 (AB-sistema, largo, 2H, CH2-7-anel); 4,67 (s, 2H, ITCHg-tiofeno)? 4,07 (d, J = 4Hz, 2H, CH2W; 3,51 (s, largo, 4H, CH2, 6-anel); 2,70 (s, 3H, CK3 triazol); 2,06 (s, 3H, CH3C=O).
Exemplo 105 (CDC13)í £ 7,18 - 7,59 (4H, m, arilo-H); 4,93 (2H, s, largo, CH2-7-anel); 2,69 (311, s, CH3-C=H); 2,61 (2H, qu, J = 7Hz, CH3GH2-H); 1,44 - 3,29
- 124
(8Η, m, H-ciclopentenilo, EH); 1,05 (3H, t, J = 7Hz, OH^CHg-N).
Exemplo 106 (CDC13):
7,22 - 7, 56 (4H, m, arilo-H); 4,93 (2H, s, largo, CH2-7-anel); 2,68 (3H, s, CH^OIT); 2,06 (3H, s, CH3C=0); 1,47 - 3,76 (9H, m, H-ciolopentenilo, HCHg); 1,13 (3H, t, J = = 7Hz, CH^CHg).
Exemplo 107 (CDCip:
7,05 - 7,61 (4H, m, arilo-H); 4,92 (2H, s, largo, CHg-7-anel); 2,69 (3H, s, CIÍ3-C=1T);
2,22 (6H, s, (CH3)21T); 1, 53 - 3,35 (12H, m, ciclopenienilo-H, CHg-CHg, EH).
Exemplo 108 (CDC13):
£ 7,22 - 7, 58 (4H, m, arilo-H); 4,93 (2H, s, largo, CHg-7-anel); 3,67 (4H, m, CHgO-morfolinilo); 2,67 (3H, s, 0^0=11); 2,41 (4H, m, K-CHg morfolinilo); 1,51 - 3,30 (12H, m, HCHgCHglí, ciclopentenilo-H, EH).
Exemplo 109 (CDC13):
<Ç 7,18 - 7,60 (4H, m, arilo-H); 4,94 (2H, s, largo, CH2-7-anel); 2,70 (3H, s, CH^IT);
2,25 (6H, s, (CH3)2-1T); 2,12 (3H, s, CH3C=O);
1,16 - 3,79 (11H, m, H-ciclopentenilo,
ΗδΗ20Η2Ε·).
- 125 Exemplo 110 (CDCip:
$ 7,17 - 7,61
(4H, m, arilo-H); 4,95 (2H, s, largo, CH2-7-an.el)· 3,71 (4H, m, 00¾ morfolinilo-H); 2,69 (3H, s, 01^0=11); 2,45 (4H, m, HCH2-morfolinilo); 2,10 (3H, s, OH3C=O); 1,47 - 3,56 (11H, m, oiclopentenilo-H,
Exemplo 111 (CDC13):
£ 7,17 - 7,60 (4H, m, arilo-H); 4,94 (2H, s, largo, 0H2-7-anel); 2,69 (3H, s, OH3C=H); 1,46- 3,25 (16H, m, CH2-ciclopentenilo, CHg-piperidina, ITH).
Exemplo 112 (000¾):
<5 7,10 -7,59 (4H, m, arilo-H); 6,89 (1H, qu,
J = < 2Hz, GH=); 4,90 (2H, s, largo, CH2-7-anel); 3,98 (2H, d, J = 6Hz, 00¾); 2,45 (3H, d, J = = <2Hz, CH3-C=O); 2,03 (3H, s, 0^-0=0); 1,59 - 3,35 (5H, m, ciclopentenilo-H) ·
Exemplo 113 (CDC13):
7,23 - 7,61 (4H, m, arilo-H); 6,90 (1H, qu, J = < 2Hz, CH=); 4,82 (2H, s, largo, 7-anel-CH2); 3,66 (4H, m, 00¾ morfolinilo); 2,44 (3H, d, J = <2Hz, CH3-C=C); 2,37 (4H, m, 110¾-morfolin.ilo); 1,46 - 3,26 (7H, m, ciclopentenilo-H).
Exemplo 114 (0D013):
- 126 -
£ 7,20 - 7,59 (411, m, arilo-H); 6,88 (XH, qu, J = <2Hz, CH=); 4,78 (2H, s, largo, 7-anel-CHg); 2,47 (4H, 2qu, J = 7Hz, 11-(0¾ CH3)2); 2,45 (3H, d, J = < 2Hz, 0H3-CÍ=O; 1,55 - 3,15 (7H, m, H-ciclopentenilo); 0,93 (6H, t, J = 7Hz, 1T-(OH2CH3)2).
Exemplo 115 (ODClg):
£ 8,23 (¼ s, EH-indol); 6,97 - 7,75 (9H, m, arilo, indolilo-H); 4,90 (2H, s, largo, 7-anel, CH2); 2,93 (4H, s, IjCH2CH21T); 2,68 (3H, s, CH3C=1T); 1,49 - 3,10 (8H, m, ciclopentenilo-H, ITH).
Exemplo 116 (CDC13):
Γ 7,23 - 7, 60 (4H, m, arilo-TI); 4,96 (2H, s, largo, CH2-7-anel); 3,31 (3H, s, 00¾); 3,30 (2H, d, J = 6Hz, 00¾ )· 2,70 (3H, s, CH3C=H); 1, 56 - 3,39 (5H, m, ciclopentenilo-H).
Exemplo 117 (CDC13)í
J*6,71 - 7,61 (9H, m, arilo-H); 4,95 (2H, s, largo, CH2-7-anel); 3,90 (2H, d, J = 6Hz, 00¾); 2,72 (3H, s, CH^IT); 1,58 - 3,40 (5H, m, ciclopentenilo-H).
Exemplo 125 (DMS0-d6)í £ 8,48 (1H, s, largo, CH=); 7,41 - 7,62 (4H, m, arilo-H); 5,00 (2H, s, largo, OHg-7-anel); 3,16 - 3,2β (2H, m, OHg-S); 2,63 (3¾
- 127 s, CH3-C=IT); 1,40 - 3,16 (5H, m, H-ciclopente. nilo); EH não indicado.
Exemplo 126 (CDOip:
§ 7,22 - 7,62 (4H, m, arilo-H); 4,93 (2H, s, largo, CH2-7-anel)· 3,42 (2H, d, J = 10Hz, CS^Br); 2,70 (3H, s, CH3“C=1T); 1, 64 - 3,33 (5H, m, H-ciclo pentenilo).
Exemplo 127 (CDCip:
£ 7,34 - 7,63 (4H, m, arilo-H); 4,92 (2H, s, largo, GH2-7-anel); 2,74 (3H, s, CH3C=E); 2,47 (2H, d, J = 8Hz, 0H20=N)‘ 1,61 - 3,32 (5H, m, H-ciclopentenilo)·
Exemplo 130 (000¾):
£7,10 - 7,61 (m, 4H-arilo); 5, 56/4,24 (AB-sistema, = 12Hz, 2H, CH2-7-anel); 3,52 - 3,93 (m, 4H, -00¾ morfolina); 2,68 (s, 3H, CH3-triazol-anel); 2,25 - 2, 55 (m, 4H, 11-65¾-morfolina); 1,07 - 3,20 (m, 9H, CH2, OH, 6-anel, 11-0¾).
Exemplo 131 (CDC13):
§7,15 - 7,62 (m, 4H-arilo); 5,56/4,17 (AB-sistema, = 12Hz, 2H, 0¾-7-anel); 3,59 (d, 2H, J = 6Hz, 0H20); 2,66 (s, 3H, 0H3-triazol-anel); 1,06 - 3,12 (m, 8H, 0H2, OH, 6-anel, n-ch2).
- 128
Exemplo 133 (CDC13):
á 7,18 - 7,72 (4H, m, arilo-H); b, 89 J = <2Hz, CH=); 4,80 - 6,00 (6h, m, C 5,39/4,10 (2H, AB-sistema, J^g = 12Hz, -anel); 3,73 - 4,01 (4H, m, ITCHg); 3,5 (1H, m, ciclo-hexenilo-H); 2,41 (3Π, ã = <2Hz, CH3O=C); 1, 58 - 2,00 (6h, m, clo-hexenilo).
Exemplo 134 (CDC13):
7,11 — 7,64 (4H, m, arilo-H); 6,90 (1H, qu, J = <2Hz, CH=); 5,42/4,12 (211, AB-sistema, = 12Hz, CH2-7-anel); 2,42 (3H, d, J = < 2Hz,OH3-C=C); 1,08 - 3,48 (15H, m, ciclo-hexenilo-H, N-(CH2CH2-)2); 0,83 (6H, 2t, J = 7Hz, (0¾¾¾)^
Exemplo 135 (CDC13):
Í 7,20 - 7,60 (4H, m, arilo-H); 4,80 - 5,97 (6H, m, CH2=CH-); 4,21/5,17 (2H, AB-sistema, = 12Hz, CHg-7-anel); 3,54 - 4,01 (5H, m, CHglT, CH-ciclo-hexenilo); 2,67 (3HC=IT); 1,56 - 3,04 (6h, m, CHg-ciclo-hexenilo).
Exemplo 138 (CDC13):
(£ 7,21 - 7,56 (4H, m, arilo-H); 4,67 - 6,09 (6H, m,
-anel);
CIÍ2=CH); 4,89 (2H,
1,89 - 4,13 (9H, m, s, largo, CHg-7NCHp, oiclopenteniloB); 2, 68 (3H, s, CH3-C=H).
- 129
Exemplo 139 (CDC13):
£ 7,33 ~ 7, 55 (4H, m, arilo-H); 4,92 (2H, s, largo, CH2-7-anel); 2,74 (3H, s, 0^0=11);
1,04 - 3,81 (33H, m, octilamiiio-0H2, ciolopeirtenilo-H); 0,89 (6H, 2t, J = 6Hz, CH^-ciclo-octilo).
Exemplo 140 (CDC13):
7,22 - 7, 58 (4H, m, arilo-H); 4,94 (2H, s, largo, CH2-7-anel); 2,69 (3H, s, OH3O=IT); 1,23-
- 3,41 (13H, m, H-C^GHg-CH^); 0,82 (6H, t, J = = 7Hz, H-CH2CH2CH3).
Exemplo 141 (CDC13):
£ 7,22 - 7, 56 (4H, m, arilo-H); 6,91 (13, qu, J = <2Hz, CH=); 4,80 (2H, s, largo, CHg-anel); 1,22 - 3,93 (133, m, H-CH2CH2-®3, ciclopentenilo-H); 2,43 (3H, d, J = <2Hz, OH3O=C); 0,84 (63, t, J = 7Hz, IT-CHgCHgOH ).
Exemplo 142 (CDC13)í ¢£7,19 - 7,51 (43, m, arilo-H); 6,88 (1H, qu, J = < 2Hz, CH=); 4,90 - 5,99 (6H, m, CH2= =CH); 4,70 (23, s, largo, CH2-7-anel) · 1,81 -
- 4,06 (9H, m, 1TOH2, ciclopentenilo-H); 2,42 (33, d, J= (2Hz, 0Η3-0=0).
Exemplo 143 (CDC13):
£ 7,28 - 7, 54 (4H, m, arilo-H); 7,28; 7,20
- 130 -
(2H, 2d, J = < 2Hz, CH = CH); 4,98; 4,82 (2H,
AB-sistema, - 3,93 (13H, m, = 15Hz, CHg-7-anel); 1,93 ciclopentenilo-H, morfolina-H).
Exemplo 144 (CDC13):
§ 7,20 - 7,53 (4H, m, arilo-H); 5,22 (2H, s, largo, CH2-7-anel); 2,25 (3H, s, 0^-0=0); 1,86. - 3,87 (13H, m, ciclopentenilo-H, morfolina-H).
Exemplo 145 (CDC13):
§ 7,18 - 7,53 (4H, m, arilo-H); 7,00 (¾ qu, J = <2Hz, CH=); 4,83 (2H, s, largo, CH2-7-anel); 1,91 - 3,θ7 (13H, m, ciclopente nilo-H, morfolina-H); 2,26 (3H, d, J = < 2Hz, CH3-C=C).
Exemplo 147 (CDC13):
ξ 7,26 - 7, 53 (4H, m, arilo-H); 5,96 (1¾ t, J = 7Hz, NH); 4,86 (2H, s, largo, CH2-7-anel); 2,71 (3H, s, CH3 C = ET); 1,39 - 3,43 (7H, m, ciclopentenilo-H, ZTCHg); 1,26 (28H, s, hexade canilo); 0,88 (3H, t, J = 6Hz, 3H, CH3-hexadecanilo)·
Em seguida, descrevem-se exemplos da preparação de algumas composições farmacêuticas em que se utilizam compostos das fórmulas gerais I ou II como ingrediente activo. Se não se indica outra coisa, trata-se de partes em peso.
1. Comprimidos
Cada comprimido contém os seguintes ingredientes:
- 131 -
Substância activa de acordo com a fórmula Ia/lb
Ácido esteárico
0,020 parte
0,010 parte
1,890 partes
1,920 partes
Dextrina
Total
Preparação
Misturam-se as substâncias de maneira conhecida e transforma-se a mistura sa 1,92 gramas e contem em comprimidos, cada um dos quais pe mg de substancia activa.
2. Pomada
A pomada é constituída pelos seguintes ingredientes í
Substância activa de acordo com a formula Ia/lb 50 mg
Pomada ITeribas (Scherax existente à venda no comercio) até perfazer 10 g
Preparação
Tritura-se a substancia activa com 0, 5 grama da base da pomada e mistura-se a parte restante da base em quantidades de 1,0 grama e depois mistura-se intimamente com o to. tal. Obtém-se uma pomada a 0,5%. Controla-se a distribuição da substância activa na pomada de base opticamente com utilirv Z zaçao de um microscopio·
3. Creme
Composição:
- 132 -
Substancia activa de acordo com a fórmula Ia/lb 50 mg
Pomada Neribas (Scherax) à venda no comércio ate perfazer 10 g
Preparação
Tritura-se a substância activa com 0,5 grama da base e incorpora-se a parte restante da base de pomada em quantidades de 1,0 grama sucessivamente e depois com uma espa tuia. Obtem-se um creme contendo 0,5%. A distribuição da subs tância activa na base é controlada optioamente com utilização de um microscópio.
4. Solução para Ampolas
Composição:
Substância activa de acordo com a formula Ia/lb
Cloreto de sódio
Água para injecçÕes até perfazer
1,0 mg
45,0 mg
5,0 ml
Preparação
Dissolve-se a substância activa em água ao pH pro prio ou, eventualmente, a pH compreendido entre 5,5 e 6,5 e adiciona-se o cloreto de sodio como substancia isotónica. Vil tra-se a solução assim obtida até ficar isenta de agentes pirogénios e embala-se o filtrado em ampolas sob condições assép ticas, as quais se esterilizam e depois se vedam por fusão.
As ampolas contêm 1 mg, 5 mg e 10 mg de substância activa.
5. Supositórios
Cada supositório contém:
- 133
Substância activa de acordo
com a fórmula Ia/Tb 1,0 parte
Manteiga d.e cacau (Ponto de
fusão : 36 - 37° C) 1200,0 partes
Cera de carnaúba 5,0 partes
Preparação
Fundem-se conjuntamente 1 a manteiga de oac
cera de carnaúba. A 45°C, adiciona-se a substancia activa e agita-se até se ter obtido uma dispersão completa.
Vaza-se a mistura em moldes com o tamanho correspondente e embalam-se convenientemente os supositórios.
6. Soluções para Inalaçao
Composição:
a) Substancia activa de
acordo com a formula
Ia/Tb 500 mg
Sal de sódio de EDTA 50 mg
Cloreto de benzalconio 25 mg
Cloreto de sodio 880 mg
x Z Agua destilada ate
perfazer 100 ml
Preparação Z· 7 Z
Tomam-se S6L da quantidade de agua e nela dissolvem-se sucessivamente o sal d.e sodio de EDTA, o cloreto de benzalcónio, o cloreto de sódio e a substância activa, de maneira a obter-se uma solução límpida e completa-se com o resto da água. Embala-se a solução em frascos conta-gotas de 20 ml. Uma dose (vinte gotas, 1 ml) contém 5 mg de substancia ao tiva.
- 134 -
b) Substância activa de acordo com a fórmula
Ia/Tb 500 mg
Cloreto de sódio 820 mg
Água destilada até
perfazer 100 ml
Preparação
Tomam-se 96% da quantidade de água e nela dissolvem-se sucessivamente a substancia activa e o cloreto de soz rv dio, adiciona-se a agua restante e embala-se a solução em recipientes de doses individuais (4 ml). A solução contém 20 mg de substancia activa.

Claims (18)

  1. REIVINDICAÇÕES
    - ia Processo para a preparação de novas hetrazepinas da fórmula geral nas quais
    A representa um anel pentagonal, hexagonal ou lieptagonal uma z vez insaturado condensado, em que eventualmente um atomo d carbono pode ser substituído por um átomo de azoto eventua mente substituído ou um grupo de carbonilo eventualmente protegido;
    - 136 - significa hidrogénio, alquilo inferior, alquilo inferior substituído, cicloalquilo, alcoxi inferior, alcoxi inferior substituído, halogéneo;
    Rg significa hidroxi, halogéneo, ciano, formilo, carboxi, alquiloxicarbonilo, ariloxicarbonilo, alquiloxicarbonilalqui loxi, ariloxicarbonilalquiloxi, alquilsulfoniloxi, arilsul foniloxi, alquilsulfonilamino, arilsulfonilamino, amino, aminocarbonilo, aminocarbonilamino, alcoxicarbonilamino, ariloxicarbonilamino, aminoearboniloxi, um radical amidina, um radical imido, um anel pentagonal, hexagonal ou heptago
    Z x nal eventualmente substituído ligado por intermédio dum atomo de carbono ou de azoto, benzimidazolilo, hidrogénio para n ) 0 ou hidrogénio n = 0 se A contiver uma função carbonilo ou um atomo de azoto como membro do anel, um éter de alquilo, um éter de fenilo, um tioéter de alquilo, um anel pentagonal ou hexagonal heterociclico ligado por intermédio do oxigénio ou de enxofre,
    R^ significa fenilo, em que o anel de fenilo pode ser monossubstituido ou polissubstituido de preferência na posição 2 por metilo, halogéneo de preferência cloro ou bromo, nitro e/ou trifluormetilo, piridilo;
    R^ significa hidrogénio, alquilo, alquilcarbonilo;
    X e Y, independentemente um do outro, significam C-R^ ou H, mas não ambos simultaneamente C-R^ ou Y significa 0 grupo C-COOR’, em que R* significa alquilo ou hidrogénio e X sig nifica azoto e n significa um dos números 0, 1, 2, 3, 4, 5 ou 6, eventualmente sob a forma dos seus racematos, dos seus enantiómeros, dos seus diastereémeros e as suas misturas, assim como dos seus sais de adição de acido fisiologicamente aceitáveis, caraeterizado pelo facto de um correspondente com
    - 137 posto da formula geral (11) na qual Rg, R^, A, Z e n têm as significações acima referidas,
    A) no caso de X e Y significarem azoto,
    a) reagir com uma hidrazina de ácido da formula geral
    R-j-COMINHg
    b) ou reagir com hidrazina com obtenção dum composto da fórmula geral
    - 138 e, em seguida, se fazer reagir este com um halogeneto de ácido da fórmula geral
    R^-CO-Hal ou com um ortoéster da fórmula geral
    - C (0R)3 na qual
    R’ significa um grupo alquilo inferior, ou
    B) no caso de X significar C-H e Y significar azoto,
    a) reagir com um aminoalcino da fórmula geral
    C=C - CH2-31H2 em que R^ ferior, ou significa hidrogénio ou um grupo alquilo in—
    b) reagir com um X-aminoaldeído-alquilacetal ou com um d-aminocetona-alquilacetal da fórmula geral em que R^ significa hidrogénio ou um grupo alquilo com 1 a 4 átomos de carbono e R* significa um grupo alquilo inferior, ou
    C) no caso de X significar azoto e Y significar C-H, se descarboxilar um composto da fórmula geral
    - 139 - em que R’ significa um grupo alquilo inferior.
    Processo para a preparação de compostos da fórmula geral I
    - 140 - nas quais
    A significa um anel pentagonal# hexagonal ou heptagonal uma vez insaturado. condensado em que, no caso de n. = 0 e Rg = = hidrogénio, um átomo de carbono pode ser substituído por C = 0;
    ou A significa um anel condensado da formula em que R° significa um grupo alquilo de cadeia ramificada ou não ramificada com 1 a 18, de preferência, com 1 até 4 átomos de carbono, um grupo alquilcarbonilo ou alquiltiocarbonilo com 1 a 18 de preferência com 1 até 4 atemos de carbono na cadeia de alquilo ou um grupo arilearbonilo, ariltiocarbonilo, um grupo alcoxicarbonilalquilo com ate 18. de preferência com até 8 átomos de carbono, um grupo al- 141 - quilcarbonilalquilo com. até 18, de preferencia com até 8 átomos de carbono, um grupo alquilcarbonilaminoalquilcarbo nilo com até 18, de preferência até 10 átomos de carbono ou um grupo aminocarbonilalquilo com até 18, de preferência, até 4 átomos de carbono na cadeia de alquilo ou hidro génio, com a condição de que se R for hidrogénio .¾ não é simultaneamente metilo, R^ não e o-clorofenilo e X e Y não significam ambos azoto;
    Z significa um grupo alquilo ou alcenilo de cadeia ramificada ou não ramificada com n átomos de carbono;
    n significa os inteiros 0, 1, 2, 3, 4, 5 ou 6;
    X/Y, in de pendentemente um do outro, significam C~R-^ °u N mas não ambos C-Rq, ou Y significa o grupo C-COOR’, em que R’ significa alquilo ou hidrogénio e X significa azoto;
    R^ significa hidrogénio, um grupo alquilo ramificado ou não ramificado com 1 a 4 átomos de carbono, de preferência, me tilo que eventualmente pode ser substituído por hidroxi ou halogéneo, um grupo ciclopropilo ou ciclopentilo, um grupo alcoxi ramificado ou nao ramificado com 1 ate 4 átomos de carbono, de preferência metoxi, halogéneo, de preferência, cloro ou bromo;
    Rg significa hidroxi, amino, formilo, carboxi, ciano, alcoxicarbonilo com 1 até 18, de preferência, 8 átomos d.e carbono, em que a cadeia de alquilo pode ser eventualmente subs tituída por hidroxi, amino, nitro ou halogéneo, um grupo ariloxicarbonilo eventualmente substituído;
    um radical da fórmula geral
    II
    N-C-
    - 142 em que R^ e Rg que podem ser iguais ou diferentes, signifi cam hidrogénio, um grupo alquilo, alcenilo ou alcinilo ramificado ou não ramificado que eventualmente pode ser droxi, nitro, amino, amino rência, metoxi ou, no caso com 1 até 18 átomos de carbono substituído por halogenio, hisubstituido, alcoxi, de prefede Rg = hidrogénio ou alquilo, fórmula por uma função éster ou nor una amida de ácido da geral em que R’3 e R*g têm as mesmas significações que .R^ e Rg, com excepção da significação duma amida de acido, fenilo, fenilo substituído,
    R^ ou Rg significam um anel pentagonal, hexagonal ou hepta gonal, saturado ou nao saturado e ligado por intermédio dum átomo de carbono, eventualmente monossubstituido ou po lissubstituido por alquilo ramificado ou nao ramificado com 1 até 4 átomos de carbono; ou z
    Rç e Rg em conjunto com o atomo de azoto formam um anel pentagonal, hexagonal ou heptagonal saturado ou nao satura z Z do eventualmente monos substituído ou polissubst ituido por grupos alquilo ramificados ou nao ramificados que pode con ter azoto, oxigénio ou enxofre como heteroátomos, em que cada um destes outros átomos de azoto pode ser substituído por um grupo alquilo ramificado ou não ramificado com 1 até 4 átomos de carbono, de preferência metilo;
    R2 significa um radical da formula geral
    - 143 - em que
    B significa oxigénio, enxofre, ΝΉ ou IT-alquilo em C-pOg,
    D significa o radical (ΟΕθΗ^.) , em que n pode ser 0 até 3, R significa hidrogénio, se A contiver uma função carbonilo ou azoto como membro do anel;
    R2 significa
    NX
    Rg em que Ry = hidrogénio e Κθ - hidrogénio, alauilcarbonilo ou alcoxicarbonilo com 1 até 18, de preferência, com 1 até
    6 átomos de carbono, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo com 1 até 18, de preferência, 1 até
    6 átomos de carbono na cadeia de alquilo;
    R2 representa hidrogénio ( para n >0);
    R2 representa halogéneo,
    - 144 - em que .Ry e Rg, que podem ser iguais ou diferentes, significam hidrogénio, um grupo alquilo, alcenilõ ou alcinilo ramificado ou não ramificado com 1-18 átomos de carbono, que eventualmente pode ser substituído por halogeneo, hidroxi ou um heterociclo ligado por C, em que a cadeia de á z tomos de carbono pode ser interrompida por azoto, oxigénio ou enxofre, um grupo alquilcarbonilo ramificado ou não ramificado com 1-6 átomos de carbono, um grupo amino eventualmente substituído por hidroxi ou halogéneo, de preferência, cloro ou eventualmente monossubstituído ou dissubs tituído por um grupo alquilo ramificado ou não ramificado com 1 até 6 átomos de carbono, em que o grupo alquilo pode ser substituído por halogéneo ou hidroxi, um grupo arilcarbonilo eventualmente substituído, de pref£ rência, feniloarbonilo, um grupo arilsulfonilo eventualmen te substituído, de preferência fenilsulfonilo ou tolilsulfonilo, um grupo alquilsulfonilo com 1 ate 4 átomos de car bono, ou
    Ry e Rg formam, em conjunto com o atomo de azoto, um anel pentagonal, hexagonal ou heptagonal saturado ou não satura do eventualmente monossubstituído ou polissubstituido por grupos alquilo ramificados ou não ramificados com 1 até 4 átomos de carbono que pode conter azoto, oxigénio ou enxofre como outros heteroátomos, em que cada átomo de azoto pode eventualmente ser substituído por um grupo alquilo com 1 até 4 átomos de carbono, de preferência, metilo;
    R2 significa um grupo arílsulfoniloxi, de preferência, tolilsulfoniloxi ou fenilsulfoniloxi, eventualmente monossubsti tuído ou polissubstituidos por grupos alquilo e/ou alcoxi ramificados ou não ramificados com 1 até 4 átomos de carbo. no;
    .Rg significa um grupo alquilsulfoniloxi ramificado ou não ramificado com 1 até 4 átomos de carbono;
    R2 significa um grupo ariloarboniloxi, de preferência, tolilcarboniloxi ou fenilcarboniloxi, eventualmente monossubsti
    - 145 tuído ou polissubstituído por grupos alquilo e/ou alcoxi ramificados ou não ramificados com 1 até 4 átomos de carbo no;
    .Rg significa um grupo alquilcarboniloxi ramificado ou não ramificado com 1 até 18, de preferência, 1 ate 8 átomos de carbono, em que a cadeia de alquilo pode ser interrompida por azoto, oxigénio ou enxofre;
    IT - C - 0 II em que R^ significa hidrogénio e R^q significa um grupo al quilo, alcenilo ou alcinilo com 1 até 4 átomos de carbono, eventualmente substituído por halogénio, um grupo arilo eventualmente monossubstituído ou polissubstituído por grupos alquilo e/ou alcoxi ramificados ou não ramificados com 1 até 4 átomos de carbono, não ramificado com 1 até 4 átomos de carbono;
    Rg significa um radical imido; um radical benzimidazolilo;
    Rg significa um radical alquiloxi ou alquiltio ramificado ou não ramificado com 1 até 18, de preferência, 1 até 4 átomos de carbono, um radical feniloxi ou feniltio eventualmente substituído, um anel heterociclico pentagonal ou hexagonal saturado ou não saturado ligado por intermédio de oxigénio ou de enxofre,
    Ro significa fenilo em que o anel de fenilo pode ser monosZ Z Λ substituído ou polissubstituído, de preferencia na posição 2 por metilo, de preferência halogéneo, preferivelmente bro mo e preferivelmente em especial cloro, nitro e/ou trifluormetilo, ou piridilo, e
    - 146 - significa hidrogénio, alquilo de cadeia ramificada ou nao ramificada com 1 até 4 átomos de carbono, de preferência, acetilo, caracterizado pelo facto de se fazer reagir um composto da fórmula geral I na qual
    R^ = hidrogénio, alquilo ou cicloalquilo,
    A, Z, η, X, Y e R^ são como se definiu anteriormente e R é um grupo alquilo inferior, da seguinte forma;
    1) se obterem compostos da fórmula geral Ia com r2=gooh por saponificação de compostos da formula I;
  2. 2) se obterem compostos da formula geral Ia com
    P^s.Rp.Hr ITCOà 5 b por reacção de Ia com r9=cc>oh d
    com uma amina da fórmula
    - 147
    HHR^Rg eventualmente na presença de sulfonild.iimidazol, carbonildiimidazol ou diciclohexilcarbodiimida;
  3. 3) se obterem compostos da formula geral Ia com r2=oh por redução selectiva de I, por exemplo, com alanato de li tio ou borohidreto de sódio, ou para n = 0, por redução d.o correspondente composto de carbonilo;
  4. 4) se obterem compostos da fórmula geral Ia com •R2 = RiqI]h-G0°” e R10”'00“IÍR11·· por reacção do álcool ou da amina, por exemplo, preparados de acordo com 3), com um isocianato da fórmula geral
  5. 5) se obterem compostos da formula geral Ia com .R2 = alquilo ou arilcarboniloxi por reacção do álcool, por exemplo, preparado de acordo com 3), com um equivalente de ácido, por exemplo, um halogeneto de ácido dum ácido carboxílico d.a formula
    R-COOH, em que R significa um radical arilo ou um radical alquilo ramificado ou não ramificado com 1 ate 8 átomos de carbono, z em que a cadeia de átomos de carbono pode ser interrompida por azoto, oxigénio ou enxofre;
  6. 6) se obterem compostos da formula geral Ia com
    R2 = alquilsulfoniloxi ou arilsulfoniloxi, por reacção do álcool preparado de acordo com 3), por exem
    - 148 - pio, com um halogeneto de alquilo ou de arilsulfonilo, sob adição dum agente de ligação de ácido;
  7. 7) se obterem compostos da formula geral Ia com
    R2= WyRg ou um radical imido, por reacção do mesilato, por exemplo, preparado de acordo com 6), com uma amina da fórmula hi®7E8 ou uma amida, eventualmente sob a forma do seu sal de metal alcalino;
  8. 8) se obterem compostos da formula geral Ia com r2=ith2 por exemplo, por eliminação da ftalimida ou por reacção de Curtius da correspondente azida de ácido, ou por hidrólise do correspondente isocianato ou por redução da correspondente azida;
  9. 9) se obterem compostos da fórmula geral Ia com em que Ry ou Rg significam alquilearbon.ilo ou arilcarbonilo, por reacção da amina, por exemplo, preparada de acordo com 8), com um equivalente de ácido carboxílico derivado de um acido carboxilico da fórmula
    - 149 -
  10. 10) se obterem compostos da formula geral Ia com
    K2 = formilo por oxidação do álcool, por exemplo, preparado de acordo com 3), com encurtamento da cadeia de n para n-1;
  11. 11) se obterem compostos da fórmula geral Ia em que
    Rg significa um radical da formula geral por reacção dum composto da formula geral ia com
    Rg = COOH com uma amina bisfuncionalizada da fórmula geral na qual
    R , R,, R , R., D e B têm as significações acima menciona a o c d c “ das, na presença de trifenilfosfina, CCl^ e duma base,
    11a) se obterem compostos da formula geral Ia, em que Rg é um radical tiazolina eventualmente substituído, a partir das correspondentes oxazolinas, por exemplo, preparadas de acordo com 11) por sulfuração, por exemplo com pentassulfu reto de fósforo ou reagente de Lawesson;
  12. 12) se obterem compostos da formula geral Ia, em que
    Rg significa uma amidina da formula geral
    TI procedendo de maneira análoga a 11), por reacção com uma amina primária da fórmula HgNR ;
  13. 13) se obterem compostos da formula geral Ta com r2= σιτ por reacção de compostos da fórmula geral Ia, em que
    R2=C0NH2 com cloreto de fosforoxi;
  14. 14) se obterem compostos da formula geral Ia, em que
    Rg = um radical 2-imidazolina eventualmente substituído por grupos alquilo ramificados ou nao ramificados, por reacção de compostos da formula geral Ia com
    a) com HC1 etanólico,
    b) reacção do áster de imidoetilo obtido com uma etilenodiamina eventualmente substituída por grupos alquilo ramificados ou não ramificados,
    c) eventualmente se realizar a alquilaoão da função 1T-H livre com agentes de alquilaoão conhecidos;
  15. 15) se obterem compostos da formula geral Ia em que
    R2 significa alquiloxicarbonilo ou ariloxicarbonilo, por reacção de um equivalente de ácido de I (Rg = COOH)
    - 151 - com os correspondentes álcoois;
  16. 16) se obterem compostos da fórmula geral Ia com
    Rg = halogeneo, por reacçao do tosilato, por exemplo, preparado de acordo com 6), com um agente de halogenação;
  17. 17) se obterem compostos da fórmula geral I em que
    Rg significa um éter ou tioéter, a partir dos correspondentes mesilato, por exemplo, preparados de acordo com 6) (Rg= CH^SOp, por reacção com os correspondentes álcoois ou mercaptanos como dissolvente ou os seus sais de metais alcalinos num dissolvente orgânico;
  18. 18) se obterem compostos da formula geral Ia com A igual a e R° igual a alquilo, alquilo substituído, alquilcarbonilo ou arilcarbonilo, por alquilação ou acilação de cornpos. tos da fórmula geral I com R° = hidrogénio, os correspondentes compostos de tiocarbonilo por reacção do composto de carbonilo com um reagente sulfurado, por exemplo, pentassulfureto de fosforo;
    em seguida, caso se pretenda, se fazer reagir um composto da fórmula Ia com R^ = hidrogénio, na presença duma base com cloro ou com bromo de maneira a obter-se um composto da fórmula geral Ia com R^ = cloro ou bromo;
    em seguida, caso se pretenda, se transformar o composto halogenado num composto da fórmula geral Ia com ΚΊ = alco xi com 1 a 4 átomos de carbono por reacção com o correspondente alcoolato;
    em seguida, caso se pretenda, se reduzir selectivamente
    - 152 - um composto da formula geral Ia e, caso se pretenda, se alquilar ou se acilar o composto Ib obtido em que R^ sig· nifica hidrogénio e eventualmente se transformar num dos seus sais de adição de ácido farmacologicamente aceitáveis e seguidamente eventualmente se separarem nos seus compostos opticamente activos.
    - 3ã Processo de acordo com a reivindicação 1, caracte rizado pelo facto de, como produto final, se obter um composto da fórmula geral na qual
    A significa um anel pentagonal, hexagonal ou heptagonal uma vez insaturado condensado, em que eventualmente um átomo de carbono pode ser substituído por asoto ou uma função carbonilo;
    Z significa um grupo alquilo ou alcenilo ramificado ou não ramificado;
    n significa 0, 1, 2, 3, 4, 5 ou 6;
    Rp significa uma amida de ácido ou 000R', em que R’ significa z hidrogénio ou um grupo alquilo inferior,
    R2 significa hidrogénio, hidroxi, alquilcarboniloxi, um radical eter ou tioeter, uma amina, alquilsulfoniloxi ou aril- 153 sulfoniloxi; e
    R^ significa fenilo eventualmente monossubstituído ou polissubstituído por halogéneo, metilo, nitro e/ou trifluormeti lo.
    - 4§ Processo de acordo com a reivindicação 1, oaracte rizado pelo facto de, como produto final, se obter um composto da formula geral na qual A, Z, n e .¾ são como se definiu acima e .Rg significa COOR*, com R* = hidrogénio ou alquilo inferior, ou
    -RR^Rg, ou
    Rg significa hidrogénio, hidroxi, alquilcarboniloxi, um radical éter ou tioéter, amina, alquilsulfoniloxi ou arilsulfo niloxi.
    - 154
    Processo de acordo com a reivindicação 3., caracte, rizado pelo facto de, como produto final, se obter 3-(morfolin-4~il-carbon.il )-5- (2-clorofenil)-10-metil-3, 4-dihidro-2H, 7H-ciclopenta/4, 5_7tieno/“3,2-f__7/~l, 2, 4jTtriazolo/~4, 3-a_7/“ 1, 4_7diazepina·
    - 6a Processo para a preparação de composições farmacêuticas para o tratamento de estados patologicos e doenças em que participa o factor de activação de plaquetas, caracterizado pelo facto de se incorporar pelo menos um composto da fórmula Ia ou da fórmula Ib, quando preparado de acordo com qualquer das reivindicações anteriores, nas substâncias auxiliares e/ou veiculares farmacêuticas correntes e se transformar a mistura na forma de apresentação farmacêutica corrente.,
    A requerente declara que o primeiro pedido desta patente foi apresentado na Republica Pederal Alena em 22 de Julho de 1986, sob ο η2 P 36 24 647.6.
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