KR880001663A - 헤트라제핀 및 이의 제조방법 - Google Patents

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카살스 스텐쩰 요르그
무아 세피크 고예코
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디터 라우딘, 루돌프 호프만
베링거 인겔하임 케이지
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Abstract

내용 없음

Description

헤트라제핀 및 이의 제조방법
본 내용은 요부공개 건이므로 전문내용을 수록하지 않았음

Claims (11)

  1. 임의로 라세메이트, 에난티오머, 다이아스테레오머 및 이들의 혼합물 형태인 하기 일반식(Ⅰa) 및 (Ⅰb)의 헤트라제핀 및 임의의 생리학적으로 무해한 이의 산 부가염.
    상기식에서, A는 융합된 단일-불포화 5-, 6- 또는 7-원 환이고, 여기에서 하나의 탄소 원자는 임의로 치환된 질소 또는 임의로 보호된 카보닐 그룹에 의해 임의로 대치될 수 있으며, Z는 n개의 탄소 원자를 갖는 측쇄 또는 비측쇄 알킬 또는 알케닐 그룹이고, R1는 수소, 저급 알킬, 치환된 저급 알킬, 사이클로 알킬, 저급 알콕시, 치환된 저급 알콕시 또는 할로겐이며, R2는 하이드록시, 할로겐, 시아노, 포르밀, 카복시, 알킬옥시카보닐, 아릴옥시카보닐, 알킬- 또는 아릴옥시카보닐알킬옥시, 알킬설포닐옥시, 아릴설포닐옥시, 알킬- 또는 아릴설포닐아미노, 아미노, 아미노카보닐, 아미노카보닐아미노, 알콕시카보닐아미노, 아릴옥시카보닐아미노, 아미노카보닐옥시, 아미딘, 이미도 그룹, 탄소 또는 질소를 통해 결합된 임의로 치환된 5-, 6- 또는 7- 원 헤테로사이클릭 환 또는 벤즈이미다졸릴이거나, n〉0인 경우 수소이거나 또는 A가 환성분으로서 카보닐작용기 또는 질소를 함유하는 경우에 n=0이면 수소이거나, 알킬 에테르, 페틸 에테르, 알킬티오 에테르, 또는 산소 또는 황을 통해 결합된 헤테로사이클릭 5 또는 6- 원 환이고, R3는 페닐(여기서, 페닐 환은 메틸, 할로겐, 바림작하게는 염소 또는 브롬, 니트로 및/또는 트리플루오로메틸에 의해 바람직하게는 2- 위치에서 일치환되거나 다치환될 수 있다)또는 피리딜이며, R4는 수소, 알킬 또는 알킬카보닐이고, X 및 Y는 서로 독립적으로 C-R1또는 N이지만 X 및 Y가 동시에 C-R1일 수 없거나, Y는 C-COOR´그룹 [여기서, R´는 알킬 또는 수소이다]이고, X는 질소이며, n는 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6중의 하나일 수 있다.
  2. 임의로 라세메이트, 에난티오머, 다이아스테레오머 및 이들의 혼합물 형태인 하기 일반식 (Ⅰa)및 (Ⅰb)의 화합물 및 임의의 생리학적으로 무해한 이의 산 부가염.
    상기식에서, A는 융합된 단일-불포화 5, 6또는 7-원 환이고, 여기에서 n이 0이고 R2가 수소인 경우에 탄소 원자는 카보닐 그룹(C=0)에 의해 대치될수 있거나, A는 하기 일반식의 융합된 환이고
    [상기식에서, R0는 1내지 18개, 바람직하게는 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 측쇄 또는 비측쇄 알킬 그룹, 알킬쇄에 1 내지 18개, 바람직하게는 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 알킬카보닐 또는 알킬티오카보닐 그룹, 또는 아릴카보닐 또는 아릴티오카보닐 그룹, 18개 이하, 바람직하게는 8개 이하의 탄소 원자를 갖는 알콕시카보닐알킬 그룹, 18개 이하, 바람직하게는 8개 이하의 탄소 원자를 갖는 알킬카보닐알킬 그룹, 18개 이하, 바람직하게는 10개 이하의 탄소 원자를 갖는 알킬카보닐아미노알킬카보닐 그룹 또는 알킬쇄에 18개 이하, 바람직하게는 4개 이하의 탄소 원자를 갖는 아미노카보닐알킬 그룹 또는 수소이고, 단 R0가 수소인 경우,R1는 동시에 메틸일 수 없고, R3는 동시에 O- 클로로페닐일 수 없으며, X 및 Y는 모두 질소일 수 없다], Z는 n개의 탄소 원자를 측쇄 또는 비측쇄 알킬 또는 알케닐 그룹이며, n는 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고, X 및 Y는 서로 독립적으로 C-R1또는 N이지만, X 및 Y가 모두 C-R1또는 N이지만, X 및 Y가 모두 C-R1일 수는 없거나, Y는 C-COOR´그룹 [여기서, R´는 알킬 또는 수소이다]이고, X는 질소이며, R1는 수소, 임의로 하이드록시 또는 할로겐에 의해 치환될 수 있는 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 측쇄 또는 비측쇄 알킬 그룹, 사이클로프로필 또는 사이클로펜틸 그룹, 1내지 4개의 탄소 원자를 갖는 측쇄 또는 비측쇄 알콕시 그룹(바람직하게는 메톡시), R2는 하이드록시, 아미노, 포르밀, 카복시, 시아노, 1 내지 18개, 바람직하게는 8개의 탄소 원자를 갖는 측쇄 또는 비측쇄 알킬옥시카보닐(여기서, 알킬쇄는 하이드록시, 아미노, 니트로 또는 할로겐에 의해 임의로 치환될 수 있다) 또는 임의로 치환된 아릴옥시카보닐 그룹이거나 하기 일반식의 그룹이거나
    [상기식에서, R5및 R6는 동일하거나 상이할 수 있으며, 수소, 1내지 18개의 탄소 원자를 갖는 측쇄 또는 비측쇄 알킬, 알케닐 또는 알키닐 그룹{(이들은 할로겐, 하이드록시, 니트로, 아미노, 치환된 아미노, 치환된 아미노, 또는 알콕시, 바람직하게는 메톡시에 의해 임의로 치환되거나, R6가 수소 또는 알킬인 경우, 에스테르 작용기에 의해 또는 하기 일반식의 산 아미드에 의해 임의로 치환될 수 있다.
    (상기식에서, R´5및R´6는 산 아미드를 제외하고는 R5및 R6와 같은 의미를 갖는다)},페닐 또는 치환된 페닐이거나, R5또는 R6는 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 측쇄 또는 비측쇄 알킬에 의해 임의로 일치환되거나 다치환된, 탄소를 통해 결합된 포화 또는 불포화 5, 6 또는 7- 원 헤테로사이클릭 환이거나, R5및 R6는 질소원자와 함께, 1내지 4개의 찬소 원자를 갖는 측쇄 또는 비측쇄 알킬 그룹에 의해 임의로 일치환되거나 다치환된 포화 또는 불초화 5, 6 또는 7- 원 환(이들은 추가의 헤테로 원자로서 질소, 산소 또는 황을 함유할 수 있으며, 각각의 추가의 질소 원자는 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 측쇄 또는 비측쇄 알킬 그룹(바람직하게는 메틸)에 의해 치환될 수 있다)이다], R2는하기 일반식의 그룹이거나,
    [상기식에서, B는 산소,황, NH 또는 N-C1-6알킬이고, D는 (CReRf)n그룹(여기서, n는 0내지 3일 수 있고, Re및 Rf는 하기에서 정의하는 바와 같다)이며, Ra는 수소이거나, 하이드록시 또는 아미노 그룹에 의해 임의로 치환된 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 알킬, C1-4알콕시카보닐 또는 디알킬아미노카보닐이고, Rb, Rc, Rd, Re및 Rf는 수소이거나 하이드록시 또는 아미노 그룹에 의해 임의로 치환된 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 알킬, 또는 페닐이다]R2는 A가 환 성분으로서 카보닐 작용기 또는 질소를 함유하는 경우, 수소이거나 R2는N-[여기서, R7는 수소이고, R8는 수소, 1 내지 18개, 바람직하게는 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 알킬카보닐 또는 알콕시카보닐, 아미노카보닐, 알킬아미노카보닐, 알킬쇄에 1 내지 18개, 바람직하게는 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 디알킬아미노카보닐이다]이거나, R2는 n〉0인 겨우 수소이거나, R2는 할로겐, 또는여기서,
    R7및 R8는 동일하거나 상이할 수 있으며, 수소이거나 할로겐, 하이드록시 또는 C- 결합 헤테로사이클릭 그룹에 의해 임의로 치환될 수 있으며, 탄소쇄는 질소, 산소 또는 황에 의해 차단될 수 있는 1 내지 18개의 탄소 원자를 갖는 측쇄 또는 비측쇄 알킬, 알케닐 또는 알키닐 그룹이거나, 하이드록시 또는 할로겐(바람직하게는 염소)에 의해 임의로 치환되거나(1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 측쇄 또는 비측쇄 알킬 그룹에 의해 임의로 일치환되거나 이치환된) 아미노 그룹에 의해 치환된, 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 측쇄 또는 비측쇄 알킬카보닐 그룹(여기에서, 알킬 그룹은 할로겐 또는 하이드록시에 의해 치환될 수 있다)이거나, 임의로 치환된 아릴카보닐 그룹(바람직하게는 페닐카보릴), 임으로 치환된 아릴설포닐 그룹(바람직하게는 페닐설포닐또는 톨릴설포닐), 또는 1내지 4개의 탄소 원자를 갖는 알킬설포닐 그룹이거나, R7및 R8은 질소 원자와 함께, 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 측쇄 또는 비측쇄 알킬 그룹에 의해 임의로 일치환되거나 다치환되며, 임의로 추가의 헤테로 원자로서 질소, 산소 또는 황을 함유하는 포화 또는 불포화 5, 6 또는 7- 원 환(여기에서, 추가의 질소 원자 각각은 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 측쇄 또는 비측쇄 알킬 그룹(바람직하게는 메틸)에 의해 임의로 치환될 수 있다)을 형성한다]이거나, R2는 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 측쇄 또는 비측쇄 알킬및/또는 알콕시 그룹에 의해 임의로 일치환 되거나 다치환된 아릴설포닐옥시 그룹(바람직하게는 톨릴설포닐옥시 또는 페닐설포닐옥시)이거나,
    R2는 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 측쇄 또는 비측쇄 알킬설포닐옥시이거나, R2는 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 측쇄 또는 비측쇄 알킬 및/또는 알콕시 그룹에 의해 임의로 일치환되거나 다치환된 아릴카보닐옥시 그룹(바람직하게는 톨릴카보닐옥시 또는 케닐카보닐옥시)이거나,
    R2는 1 내지 18개, 바람직하게는 1 내지 8개의 탄소 원자를 갖고, 알킬쇄는 질소, 산소 또는 황에 의해 차단될 수 있는 측쇄 또는 비측쇄 알킬카보닐옥시 그룹이거나,
    [상기식에서, R9는 수소이고, R10는 할로겐에 의해 임의로 치환된, 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 알킬, 알케닐 또는 알키닐 그룹, 또는 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 측쇄 또는 비측쇄 알킬 및/ 또는 알콕시 그룹에 의해 임의로 일치환되거나 다치환된 아릴 그룹이며, R11는 수소 또는 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 측쇄 또는 비측쇄 알킬 그룹이다]이거나, R2는 이미도 그룹 또는 벤즈이미다졸릴 그룹이거나, R2는 1 내지 18개, 바람직하게는 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 측쇄 또는 비측쇄 알킬옥시 또는 알킬티오 그룹, 임의로 치환된 페닐옥시 또는 페닐티오 그룹, 또는 산소 또는 황을 통해 결합된 포화 또는 불포화 5- 또는 6- 원 헤테로사이클릭 환이며, R3는 페닐(여기서, 페닐 환은 메틸, 바람직하게는 할로겐, 바람직하게는 브롬, 가장 바람직하게는 염소, 니트로 및/또는 트리플루오로메틸에 의해 바람직하게는 2- 위치에서 일치환되거나 다치환될 수 있다) 또는 피리딜이고, R4는 수소, 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 알킬카보닐(바람직하게는 아세틸)이다.
  3. 3-(모르폴린-4-일-카보닐)-5-(2-클로로페닐)-10-메틸-3, 4-디하이드로-2H, 7H-사이클로펜타 [4, 5] 티에노 [3, 2-f]-[1, 2, 4] 트리아졸로 [4, 3-a] [1, 4] 디아제핀.
  4. 상응하는 일반식(Ⅱ)의 화합물을, A) X 및 Y가 질소인 경우에는,
    a) 일반식(Ⅲ)의 산 하이드라지드와 반응시키거나, 또는
    b) 하이드라진을 사용하여 일반식(Ⅳ)의 화합물로 전화시킨 다음, 일반식(Ⅴ)의 산 할라이드 또는 일반식(Ⅵ)의 오르토에스테르와 반응시키거가,
    B) X가 C-H이고 Y가 질소인 경우에는,
    a) 일반식(Ⅶ)의 아미노알킨과 반응시키거나,또는
    b) 일반식(Ⅷ)의 α-아미노알데하이드-알킬아세탈 또는 α-아미노케론-알킬케탈과 반응시키거나,
    C) X가 질소이고 Y가 C-H인 경우에는, 일반식(Ⅰc)의 화합물을 탈카복실화시킴을 특징으로 하여 R2가 수소 또는 -COOR´[여기서, R´는 알킬 또는 수소이다]이거나 R2가 알킬카보닐옥시, 에테르 또는 티오에테르 그룹, 산 아미드 또는 아민인 제1항 또는 제2항에 따른 일반식(Ⅰa)의 화합물을 제조하는 방법.
    상기식에서, R1, R3, A, Z 및 n은 제 1항 또는 제2항에서 정의한 바와 같고, 단 일반식(Ⅷ)에서 R1는 수소 또는 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 알킬 그룹이며, R2는 수소 또는 -COOR´(여기에서, R´는 알킬 또는 수소이다)이거나, R2는 알킬카보닐옥시, 에테르 또는 티오에테르 그룹, 산 아미드 또는 아민이고, 일반식(Ⅵ),(Ⅷ) 및 (Ⅰc)에서 R´는 저급 알킬 그룹이며, R11는 수소 또는 저급 알킬 그룹이다.
  5. 1) R1이 수소, 알킬 또는 사이클로 알킬이고 R2는 저급 알킬 그룹인 일반식(Ⅰa)의 화합물, 즉 일반식(Ⅰ)의 화합물을 비누화하여 R2가 COOH인 일반식(Ⅰa)의 화합물을 수득하거나,
    2) R2가 COOH인 일반식(Ⅰa)의 화합물을 임의로 설포닐디이미다졸, 카보닐디이미다졸 또는 디사이클로헥실카보디이미드의 존재하에서 일반식 HNR5R6의 아민과 반응시켜 R2가 R5R6NCO-인 일반식(Ⅰa)의 화합물을 수득하거나,
    3) 일반식(Ⅰ)의 화합물을 예를 들어 리튬알라네이트 또는 수소화붕소나트륨으로 선택적으로 환원시키거나, n이 0인 경우에는, 상응하는 카보닐 화합물을 환원시켜 R2가 OH인 일반식(Ⅰa)의 화합물을 수득하거나,
    4) 예를 들어, 상기방법 3)에서와 같이 제죠된 알콜 또는 아민을 일반식 R10N=C=O의 이소시아네이트와 반응시켜 R2가 R10NH-COO- 또는 R10-CO-NR11인 일반식(Ⅰa)의 화합물을 수득하거나,
    5) 예를 들어, 상기방법 3)에서와 같이 제조된 알콜을 일반식 R-COOH [여기서, R는 아릴 그룹이거나, 1 내지 8개의 탄소 원자를 갖고 탄소쇄가 질소, 산소 또는 황에 의해 차단될 수 있는 측쇄 또는 비측쇄 알킬 그룹이다]의 카복실산의 산 등가물, 예를 들어, 산 할라이드와 반응시켜 R2가 알킬- 또는 아릴카보닐옥시인 일반식(Ⅰa)의 화합물을 수득하거나,
    6) 예를 들어, 상기 방법 3)에서와 같이 제조된 알콜을 산 결합제를 첨가하여 알킬- 또는 아릴설포닐 할라이드와 반응시켜 R2가 알킬설포닐옥시 또는 아릴 설포닐옥시인 일반식(Ⅰa)의 화합물을 수득하거나,
    7) 예를 들어, 상기 방법 6)에서와 같이 제조된 메실레이트를 임의로 알칼리 금속염 형태인 일반식 HNR7R8의 아민 또는 이미드와 반응시켜 R2가 NR7R8또는 이미도 그룹인 일반식(Ⅰa)의 화합물을 수득하거나,
    8) 예를 들어, 상응하는 프탈이미드를 분해시키거나, 상응하는 산 아지드를 커티어스(curtius) 분해시키거나, 상응하는 이소시아네이트를 가수분해시키거나, 또는 상응하는 아지드를 환원시켜 R2가 NH2인 일반식(Ⅰa)의 화합물을 수득하거나,
    9) 예를 들어, 상기 방법 8)에서와 같이 제조한 아민을 일반식카복실산으로 부터 유도된 카복실산 등가물과 반응시켜 R2가 NR7R8[여기서, R7또는 R8는 알킬- 또는 아릴카보닐이다] 인 일반식(Ⅰa)의 화합물을 수득하거나,
    10) 예를 들어, 상기 방법 3)에서 제조한 바와 같은 알콜을 산화시켜 쇄를 n에서 n-1로 단축시킴으로써 R2가 포르밀인 일반식 (Ⅰa)의 화합물을 수득하거나.
    11) R2가 COOH인 일반식(Ia)의 화합물을 트리페닐포스핀, 사염화탄소 및 염기의 존재하에서 일반식[여기서, Ra, Rb, Rc, Rd, D 및 B는 하기에서 정의하는 바와 같다] 의 이작용기화 아민과 반응시켜 R2가 일반식의 그룹인 일반식(Ⅰa)의 화합물을 수득하거나,
    11a) 예를 들어, 상기 방법 11)에서와 같이 제조한 상응하는 옥사졸린을, 예를 들어, 오황화인 또는 라웨슨시약으로 황화시켜 R2가 임의로 치환된 티아졸리 그룹인 일반식(Ⅰa)의 화합물을 수득하거나,
    12) 상기 방법 11)과 유사하게 일반식 H2NRa의 1급 아민과 반응시켜 R2가 일반식의 아미딘인 일반식(Ⅰa)의 화합물을 수득하거나,
    13) R2가 CONH2인 일반식(Ⅰa)의 화합물을 옥시염화인과 반응시켜 R2가 CN인 일반식(Ⅰa)의 화합물을 수득하거나,
    14) R2가 CN인 일반식(Ⅰa)의 화합물을
    a) 에탄올성 HCL과 반응시키고,
    b) 생성된 이미도에틸 에스테르를 측쇄 또는 비측쇄 알킬 그룹에 의해 임의로 치환된 에틸렌 디아민 반응시키고,
    c) 임의로 유리 N-H작용기를 알킬화제를 사용하여 알킬화시켜 R2갈 측쇄 또는 비측쇄 알킬 그룹에 의해 임의로 치환된 2-이미다졸린인 일반식(Ⅰa)의 화합물을 수득하거나,
    15) R2가 COOH인 일반식(Ⅰ)의 산 등가물을 상응하는 알콜과 반응시켜 R2가 알킬- 또는 아릴옥시카보닐인 일반식(Ⅰa)의 화합물을 수득하거나.
    16) 예를 들어, 상기 방법 6)에서와 같이 제조한 토실레이트를 할로겐화제와 반응시켜 R2가 할로겐인 일반식(Ⅰa)의 화합물을 수득하거나,
    17) 예를 들어, 상기 방법 6)에서와 같이 제조한 R2가 CH3SO3인 상응하는 메실레이트를 불활성 유기 용매중에서 상응하는 알콜 또는 머캅탄 또는 이의 알칼리 금속염과 반응시켜 R2가 에테르 또는 티오에테르인 일반식 (Ⅰa)의 화합물을 수득하거나,
    18) R0가 수소인 일반식(Ⅰ)의 화합물을 알킬화하거나 아실화하여 A가이고 R0가 알킬, 치환된 알킬, 아킬카보닐, 치환된 알킬카보닐 또는 아릴카보닐인 일반식(Ⅰa)의 화합물을 수득하거나, 카보닐 화합물을 황 시약, 예를 들어, 오황화인과 반응시켜 상응하는 티오카보닐 화합물을 수득하고, 이어서 경우에 따라, R1이 수소인 생성된 일반식(Ⅰa)의 화합물을 염기의 존재하에서 염소 또는 브름과 반응시켜 R1이 염소 또는 브롬인 일반식(Ⅰa)의 화합물을 수득하고, 이어서, 경우에 따라, 할로겐 화합물을 상응하는 알콕사이드와 반응시켜 R1이 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 알콕시인 일반식(Ⅰa)의 화합물로 전환시킨 다음, 경우에 따라 일반식(Ⅰa)의 화합물을 선택적으로 환원시키고, 경우에 따라 R4가 수소인 생성된 화합물[일반식(Ib)을 알킬화하거나 아실화하고, 임의로 약물학적으로 허용되는 이의 산 부가염으로 전환시킨 다음, 경우에 따라, 이의 광학적 활성 화합물로 분할함을 특징으로 하여 일반식(Ⅰa) 및 (Ⅰb)가 화합물을 제조하는 방법.
    상기식에서, A는 융합된 단일-불포화 5, 6 또는 7-원 환이고, 여기에서 n이 0이고, R2가 수소인 경우에 탄소 원자는 카보닐 그룹(C=0)에 의해 대치될 수 있거나, A는 하기 일반식의 융합된 환이고,
    [상기식에서, R0는 1 내지 18개, 바람직하게는 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 측쇄 또는 비측쇄 알킬 그룹, 알킬쇄에 1 내지 18개, 바람직하게는 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 알킬카보닐 또는 알킬티오카보닐 그룹, 또는 아릴카보닐 또는 아릴티오카보닐 그룹, 18개 이하, 바람직하게는 8개 이하의 탄소 원자를 갖는 알콕시카보닐알킬 그룹, 18개 이하, 바람직하게는 8개 이하의 탄소 원자를 갖는 알킬카보닐알킬 그룹, 18개 이하, 바람직하게는 10개 이하의 탄소 원자를 갖는 알킬카보닐아미노 알킬카보닐 그룹 또는 알킬쇄에 18개 이하, 바람직하게는 4개 이하의 탄소 원자를 갖는 아미노카보닐알킬 그룹 또는 수소이고, 단 R0이 수소인 경우, R1는 동시에 메틸일 수 없고, R3는 동시에 O-클로로페닐일 수 없으며 X 및 Y는 모두 질소일 수 없다], Z는 N개의 탄소원자를 갖는 측쇄 또는 비측쇄 알킬 또는 알케닐 그룹이며, N는 0,1,2,3,5 또는 6이고, X 및 Y는 서로 독립적으로 C-R1또는 N이지만 X 및 Y기 모두 C-R1일수는 없거나, Y는 C-COOR´그룹 [여기서, R´는 알킬 또는 수소이다] 이고, X는 질소이며, R1는 수소, 임의로 하이드록시 또는 할로겐에 의해 치환될 수 있는 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 측쇄 또는 비측쇄 알킬 그룹, 사이클로프로필 또는 사이클로펜틸 그룹, 1내지 4개의 탄소 우너자를 갖는 축쇄 또는 비축쇄 알콕시 그룹(바람직하게는 메톡시), 또는 할로겐(바람직하게는 염소 또는 브롬)이고, R2는 하이드록시, 아미노, 포르밀, 카복시, 시아노, 1 내지 18개, 바람직하게는 8개의 탄소 원자를 갖는 측쇄 또는 비측쇄 알킬옥시카보닐(여기서, 알킬쇄는 하이드록시, 아미노, 니트로 또는 할로겐에 의해 임의로 치환될 수 있다)또는 임의로 치환된 아릴옥시카보닐 그룹이거나, 하기 일반식의 그룹이거나,
    [상기식에서, R5및 R6는 동일하거나 상이할 수 있으며, 수소, 1 내지 18개의 탄소 원자를 갖는 측쇄 또는 비측쇄 알킬, 알케닐 또는 알키닐 그룹(이들은 할로겐, 하이드록시, 니트로, 아미노, 치환된 아미노, 또는 알콕시, 바람직하게는 메톡시에 의해 임의로 치환되거나, R6가 수소 또는 알킬인 경우, 에스테르 작용기에 의해 또는 일반식의 산 아미드에 의해 임의로 치환될 수 있다.
    (상기식에서, R'5및 R'6는 산 아미드를 제외하고는 R5및 R6와 같은 의미를 갖는다)), 페닐 또는 치환된 페닐이거나, R5또는 R6는 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 측쇄 또는 비측쇄 알킬에 의해 임의로 일치환 되거나 다치환된, 탄소를 통해 결합된 포화 또는 불포화 5, 6 또는7- 원 헤테로사이클릭 환이거나, R5및 R6는 질소 원자와 함께, 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 측쇄 또는 비측쇄 알킬 그룹에 의해 임의로 일치환되거나 다치환된 포화 또는 불포화 5, 6 또는 7- 원 환(이들은 추가의 헤테로 원자로서 질소, 산소 또는 황을 함유할 수 있으며 각각의 추가의 질소 원자는 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 측쇄 또는 비측쇄 알킬 그룹(바람직하게는 메틸)에 의해 치환될 수 있다)이다], R2는 하기 일반식의 그룹이거나.
    [상기식에서, B는 산소, 황, NH 또는 N-C1-6알킬이고, D는 (CReRf)n그룹(여기서, n는 0 내지 3일 수 있고, Re및 Rf는 하기에서 정의하는 바와 같다)이며, Ra는 수소이거나 하이드록시 또는 아미노 그룹에 의해 임의로 치환된 1내지 6개의 탄소 원자를 갖는 알킬, C1-4알콕시카조닐, 또는 디알킬아미노카보닐이고, Rb,Rc, Rd, Re및 Rf는 수소이거나 하이드록시 또는 아미노 그룹에 의해 임의로 치환된 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 알킬, 또는 페닐이다]R2는 A가 환 성분으로서 카보닐 작용기 또는 질소를 함유하는 경우, 수소이거나, R2는[여기서, R7는 수소이고, R8는 수소, 1 내지 18, 바람직하게는 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 알킬카보닐 또는 알콕시카보닐, 아미노카보닐, 알킬아미노카보닐, 알킬쇄에 1 내지 18개, 바람직하게는 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 디알킬아미노카보닐이다]이거나, R2는 n〉0인 경우 수소이거나
    R7및 R8는 동일하거나 상이할 수 있으며, 수소이거나 할로겐, 하이드록시 또는 C-결합 헤테로사이클릭 그룹에 의해 임의로 치환될 수 있으며, 탄소쇄는 질소, 산소 또는 황에 의해 차단될 수 있는 1 내지 18개의 탄소 원자를 갖는 측쇄 또는 비측쇄 알킬, 알케닐 또는 알키닐 그룹이거나, 하이드록시 또는 할로겐(바람직하게는 염소)에 의해 임의로 치환되거나 (1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 측쇄 또는 비측쇄 알킬 그룹에 의해 임의로 일치환되거나 이치환된)아미노 그룹에 의해 치환된, 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 측쇄 또는 비측쇄 알킬카보닐 그룹(여기에서, 알킬 그룹은 할로겐 또는 하이드록시에 의해 치환될 수 있다)이거나, 임의로 치환된 아릴카보닐 그룹(바람직하게는 페닐카보닐), 임의로 치환된 아릴설포닐 그룹(바람직하게는 페닐설포닐 또는 톨릴설포닐), 또는 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 알킬설포닐 그룹이거나, R7및 R8은 질소 원자와 함께, 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 측쇄 또는 비측쇄 알킬 그룹에 의해 임의로 일치환되거나 다치환되며, 임의로 추가의 헤테로 원자로서 질소, 산소 또는 황을 함유하는 포화 또는 불포화 5, 6 또는 7- 원 환(여기에서, 추가의 질소 원자 각각은 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 측쇄 또는 비측쇄 알킬 그룹(바람직하게는 메틸)에 의해 임으로 치환 될 수 있다)을 형성한다]이거나, R2는 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 측쇄 또는 비측쇄 알킬 및/또는 알콕시 그룹에 의해 임으로 일치환되거나 다치환된 아릴설포닐옥시 그룹(바람직하게는 톨릴설포닐옥시 또는 페닐설포닐옥시)이거나, R2는 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 측쇄 또는 비측쇄 알킬설포닐옥시이거나, R2는 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 측쇄 또는 비측쇄 알킬 및/또는 알콕시 그룹에 의해 임의로 일치환되거나 다치환된 아릴카보닐옥시 그룹(바람직하게는 톨릴카보닐옥시 또는 페닐카보닐옥시)이거나, R2는 1 내지 18개,바람직하게는 1 내지 8개의 탄소원자를 갖고, 알킬쇄는 질소, 또는 산소 또는 황에 의해 차단될 수 있는 측쇄 또는 비측쇄 알킬카보닐옥시 그룹이거나,
    [상기식에서, R9는 수소이고, R10은 할로겐에 의해 임의로 치환된, 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 알킬, 알케닐 또는 알키닐 그룹, 또는 1내지 4개의 탄소 원자를 갖는 측쇄 또는 비측쇄 알킬 및/또는 알콕시 그룹에 의해 임의로 일치환되거나 다치환된 아릴 그룹이며, R11는 수소 또는 1내지 4개의 탄소 원자를 갖는 측쇄 또는 비측쇄 알킬 그룹이다]이거나, R2는 이미도 그룹 또는 벤즈이미다졸릴 그룹이거나, R2는 1내지 18개, 바람직하게는 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 측쇄 또는 비측쇄 알킬옥시 또는 페닐티오 그룹, 또는 산소 또는 황을 통해 결합된 포화 또는 불포화 5 또는 6- 원 헤테로사이클릭환이며, R3는 페닐(여기서, 페닐 환은 메틸, 바람직하게는 할로겐, 바람직하게는 브롬, 가장 바람직하게는 염소, 니트로 및/ 또는 트리플루오로메틸에 의해 바람직하게는 2- 위치에서 일치환되거나 다치환될 수 있다)또는 피리딜이고, R4는 수소, 1내지 4개의 탄소 원자를 갖는 측쇄 또는 비측쇄 알킬 또는 1내지 4개의 탄소 원자를 갖는 알킬카보닐(바람직하게는 아세틸)이다.
  6. 하기 일반식의 화합물.
    상기식에서, A는 융합된 단일-불포화 5-,6- 또는 7-원 환이며, 여기서 하나의 탄소 원자는 질소 또는 카보닐 작용기에 의해 임의로 대치될 수 있고, Z는 측쇄 또는 비측쇄 아킬 또는 알케닐 그룹이며, n는 0,1,2,3,4,5 또는 6이고, R2는 산 아미드 또는 COOR´[여기서, R´는 수소 또는 저급알킬 그룹이다]이거나, R2는 수소, 하이드록시, 알킬카보닐옥시, 에테르 또는 티오레테르 그룹, 아민, 또는 알킬- 또는 알릴설포닐옥시이고, R3는 할로겐, 메틸, 니트로 및/또는 트리플루오로메틸에 의해 임의로 일치환되거나 다치환된 페닐이다.
  7. 하기 일반식의 화합물.
    상기식에서, A, Z, n 및 R3는 제1항 내지 제6항중의 어느 하나에서 정의한 바와 같으며, R2는 COOR*[여기서, R*는 수소 또는 저급 알킬이다]이거나, Rx는이거나, R2는 제1항 내지 제 6항중의 어느 하나에서 정의된 바와 같이 수소, 하이드록시, 알킬카보닐옥시, 에테르 또는 티오에테르 그룹, 아민, 알킬- 또는 아릴설포닐옥시이다.
  8. 통상적인 부형제 및/또는 담체와 혼합된 일반식(Ⅰa) 또는 (Ⅰb)의 화합물을 활성 물질로서 함유하는 약제학적 제제.
  9. 일반식(Ⅰa) 또는 (Ⅰb)의 화합물을 통상적인 약제학적 부형제 및/또는 담체와 함께 가공하여 통상적인 약제학적 제제를 제조함을 특징으로 하여 제8항에 따르는 약제학적 제제를 제조하는 방법.
  10. PAF-길항 활성을 갖는 약제학적 조성물의 제조시에 사용하기 위한 제1항 또는 제2항에 따르는 일반식(Ⅰa)의 또는 (Ⅰb)의 화합물.
  11. 일반식(Ⅰa)또는 (Ⅰb)의 화합물을 사용함을 특징으로 하여 PAF(혈소판 활성인자)가 관련된 병적상태와 질환을 치료하는 방법.
    ※ 참고사항 : 최초출원 내용에 의하여 공개하는 것임.
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