PL157209B1 - Sposób wytwarzania nowych podstawionych tieno[3,2-f] [1,2,4]triazolo[4,3-a] [1,4]diazepin itieno[3,2-f] imidazo[1,2-a] [1,4]diazepinP ierw szen stw o:22.07.1986,DE,P 36 24 647.6 PL PL PL PL PL - Google Patents

Sposób wytwarzania nowych podstawionych tieno[3,2-f] [1,2,4]triazolo[4,3-a] [1,4]diazepin itieno[3,2-f] imidazo[1,2-a] [1,4]diazepinP ierw szen stw o:22.07.1986,DE,P 36 24 647.6 PL PL PL PL PL

Info

Publication number
PL157209B1
PL157209B1 PL1987287349A PL28734987A PL157209B1 PL 157209 B1 PL157209 B1 PL 157209B1 PL 1987287349 A PL1987287349 A PL 1987287349A PL 28734987 A PL28734987 A PL 28734987A PL 157209 B1 PL157209 B1 PL 157209B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
faf
compounds
dia
formula
compound
Prior art date
Application number
PL1987287349A
Other languages
English (en)
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed filed Critical
Publication of PL157209B1 publication Critical patent/PL157209B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/22—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains four or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/10—Anthelmintics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/04—Immunostimulants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P39/00—General protective or antinoxious agents
    • A61P39/02—Antidotes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D333/52—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes
    • C07D333/62—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D333/66—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D333/78—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with rings other than six-membered or with ring systems containing such rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D495/14—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)

Abstract

1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin i tieno[3,2-f] - im idazo[1,2-a][1,4]diazepin o wzorze ogólnym 1, w któ- rym A oznacza dokondensow any pojedynczo nienasy- cony pierscien 5- albo 6-czlonowy, X oznacza grupe CH albo atom azotu, R1 oznacza atom w odoru, rozgaleziona albo nierozgaleziona grupe alkilow a o 1-4 atom ach wegla ew entualnie podstaw iona atom em chlorow ca, R2 oznacza grupe o wzorze 5, w którym R4 oznacza atom w odoru i R 5 oznacza atom w odoru albo grupe alkilokar- boksylow a albo alkoksykarbonylow a o 1-4 atom ach wegla, albo R4 i R5 sa jednakow e albo rózne i oznaczaja atom w odoru, rozgaleziona albo nierozgaleziona grupe alkilow a o 1-18 atom ach wegla, która ew entualnie jest podstaw iona przez atom chlorowca, grupe hydroksy- lowa, m orfolinow a, indolow a, przy czym lancuch weg- lowy jest ew entualnie poprzeryw any przez azot, dalej oznaczaja rozgaleziona lub nierozgaleziona grupe alki- lokarbonylow a o 1-4 atom ach wegla albo R4 i R5 razem z atom em azotu tw orza nasycony albo nienasycony ewen- tualnie pojedynczo lub kilkakrotnie podstaw iony przez rozgalezione lub nierozgalezione grupy alkilowe o 1-4 atom ach wegla 5- lub 6-czlonowy pierscien, który jako dalsze heteroatom y zaw iera ew entualnie azot albo tlen albo grupe o wzorze 6, R 3 oznacza grupe fenylow a ewen- tualnie podstaw iona jedno- albo w ielokrotnie przez atom chlorow ca, albo ich soli addycyjnych z kw asam i, zna- mienny tym, ze zwiazek o wzorze ogólnym 2 , .................. WZÓR 1 PL PL PL PL PL

Description

RZECZPOSPOLITA © POLSKA
Rzeczypospolitej Polskiej
OPIS PATENTOWY
Numer zgłoszenia: 287349
Data zgłoszema: 20.07.5987 © PL© 157209 @ BI © IntCl5:
C07D <95/14 ίΠΤΕΙΒΗ ofórn
Sposób wytwarzania nowych podstawionych tieno[3.2-f] [l,2,4]tri8zoio[4,3-a] [l,4]diazepin i tienc[3,2-f] imśdazo[l,2-a] [l,4|diazepin
Pierwszeństwo:
22.07.1086,DE,P 36 24 647.6
Zgłoszenie ogłoszono:
15.00.1088 BUP 10/88
Uprawniony z patentu:
Boehringer Ingeiheim KG, ingelheim nad
Renem, DE
Pełnomocnik:
PATPOL Spółka z o.o., Warszawa, PL
O udzieleniu patentu ogłoszono: 20.05.1002 WUP 05/02
PL 157209 BI
Sposób wytwarzania nowych podstawionych tieno<—>. [3,2-f][l,2,4]triazolo[4,3-a][i,4]diazepin i tieno[3,2-f]57) imidazo[i,2-a][l,4]diazepin o wzorze ogólnym 1, w którym A oznacza dokondensowany pojedynczo nienasycony pierścień 5- albo 6-członowy, X oznacza grupę CH albo atom azotu, Ri oznacza atom wodoru, rozgałęzioną albo nierozgałęzioną grupę alkilową o 1-4 atomach węgla ewentualnie podstawioną atomem chlorowca, R2 oznacza grupę o wzorze 5, w którym Rn oznacza atom wodoru 1 R5 oznacza atom wodoru albo grupę alkilokarboksylową albo alkoksykarbonylową o 1-4 atomach węgla, albo R4 i Rs są jednakowe albo różne i oznaczają atom wodoru, rozgałęzioną albo nierozgałęzioną grupę alkilową o 1-18 atomach węgla, która ewentualnie jest podstawiona przez atom chlorowca, grupę hydroksylową, morfolinową, indolową, przy czym łańcuch węglowy jest ewentualnie poprzerywany przez azot, dalej oznaczają rozgałęzioną lub nierozgałęzioną grupę alkilokarbonylową o 1-4 atomach węgla albo Rn i R5 razem z atomem azotu tworzą nasycony albo nienasycony ewentualnie pojedynczo lub kilkakrotnie podstawiony przez rozgałęzione lub nierozgałęzione grupy alkilowe o 1-4 atomach węgla 5- lub 6-czlonowy pierścień, który jako dalsze heteroatomy zawiera ewentualnie azot albo tlen albo grupę o wzorze 6, R3 oznacza grupę fenylową ewentualnie podstawioną jedno- albo wielokrotnie przez atom chlorowca, albo ich soli addycyjnych z kwasami, znamienny tym, że związek o wzorze ogólnym 2,........
SPOSÓB WYTWARZANIA NOWYCH- PODSTAWIONYCH T.lźFJO/” 3,---/ /ϊ,Ζ,Τ^ΚίΑΖΟω/Μ-^/Ϊ.^ΑΑΖΒΡΝ I T1EIO /5,2--]M'I-DAZZO-,2-a] [-,']->ΙΑΖΕΡΙΝ

Claims (3)

  1. Zastrzeżenie ca centowe
    Sposób wytwarzania nowych podstawionych tieno/3, 2--7/1,2,47tria zclo/, ,3-a_7/l, 4/dia zer in i tieno /3,--f/omidazool,--a_7 /i,4/diazecin c wzorze ogólnym 1, w którym A oznacza dokondenscwany pojedynczo nienasycony pierścień 5- albo o-człontwy, X oznacza, grunę OH albo atom azotu, Η oznacza atom wodoru, rozgałęzioną albo nierozgałęzioną grunę alkio<wą o 1-4 atomach węgla ewent-u lnie nodscawioną atomem chlorowca, R2 oznacza grupę o wzorze 5, w którym Rp oznacza atom wodoru i Rc oznacza atom wodoru albo grnnj jlkiCcίjJrbcksyC:wą albo ałkoksykarbonylcwą o 1-4 atomach węgla, albo Rp i Rp są jednakowe albo różne i oznaczają atom, wodoru, rozgałęzioną albo tierozgałęziłtą grupę alkiową o 1-18 atomach węgla, która ewentualnie jest nadstawiona nrzez atom chlorowca, grunę hydroksylową, moofdinową, indolową, nrzy czym łańcuch węglowy jest ewennualnie notrzerywaty nrzez azot, dalej oznaczają rozgałęzioną lub tinr.cogałęoictą grunę o 1-4 atomach węgla, albo Rp i Rp razem z atomem azotu tworzą nasycony albo nienasycony ewentualnie pojedynczo lub kilkakrotnie podstawiony nrzez rozgałęzione lub niercog^łęoiote gruny alkiowie o 1-4 atomach węgla 5- albo 6-członcy nierścień, który jako dalsze 1x010^03^^1-/ zawiera ewentualnie azot albo tlen albo grunę o wzorze 6, Rp oznacza grunę fenylową ewentualnie nadstawioną jedno albo wielokrotnie nrzez a tom chlorowca, albo ich soli addycyjnych z kwasami, znamienny tym, że aiiązek o wzorze ogólnym -, w którym R, Rp, A i X mją wyżej rodane znaczenie a Rg oznacza grunę alkile- albo ary losu lęonyiolsylową nodcdaje się reakcji ze związkiem, o wzorze ogólnym 3, w którym Rp i Rp mają wyżej podane znaczenie albo ze związkiem o wzorze 4 albo jego solą z metalem al.<aiiztyym i .nastę-mie oddziela nrodukt końcowy w nostaci wolnej, hydratu albo soli addycyjnej z kwasem.
    Frzedmiotem wy^naLazku jest sposób wytwarzania nowych podstawionych tieno/3,--f/ /1,-,47 triazolo/' 4,3-a_7/i ,4j diazepin i tieno ^—-f/irnidazo/l^aą/ /l^diazepin o wzorze polnym 1, w któym A oznacza dokctdenscwaty pojedynczo nienasycony pierścień 5- albo 6-człomwy,
    X oznacza grupę OH albo atom azotu, R-j oznacza atom wodoru, rozgałęzioną albo tieΓOogałęzioną grupę jlkiłcwą o 1-4 atomach węgla ewentualnie podstawioną atomem chlorowca, Rg oznacza grupę o wzorze 5» w któiiym Rp oznacza atom wodoru i Rp oznacza atom wodoru albo grupę alkilckarbonylcwą albo alkoksykarbonylową o 1-4 atomach węgla albo Rp i Rp są jedrakcwe albo różne i oznaczją atom wodoru, rozgałęzioną albo nie rozgałęzioną grupę alkiocwą o 1-18 atomch węgla, która ewentualnie Jest podstawiona przez atom chlorowca, grupę hydroksylową, morfolnncwą, indolcwą, przy czym łańcuch węglowy jest ewenni-ulnie przerywany przez azot, dalej oznacrają rozgałęzioną lub nierozgałęzioną grupę alkiOoa^-bnnył<wą o 1-4 atomach węgla, albo Rp i Rp razem z jCoiem azotu tworzą nasycony albo nienasycony ewenttulnie pojedyńczo lub kilkakrotnie podstawiony przez rozgałęzione lub t.ieΓozgałęoiote grupy alki.ccwe o 1-4 atomach 5- albo 6-czooncwy pierścień, który jako dalsze heteΓoałiiy ewentualnie zawiera atom azotu albo tlenu albo grupę o 6, Rp oznacza grupę fenylową ewennuulnie podstawioną jedno albo wielokrotnie przez atom chlorowca albo ich soli addycyjnych z
    Jako grupy alkilowe, również gdy są one składnikami innych grup, wyróżnnają się, o ile nie jest inaczej podane, grupa metylowa, etylcwa, propylowa, izopropylowa, n-butylowa, izobutyO<aaj i tert-butyocwa.
    157 209
    Związki' o wzorze ogólnym 1 wytwarza się w ten sposób, że związek o wzorze ogólnym 2, w którym R-, Rj, A i X mają podane znaczenie a R.;; oznacza grapę alkilo- albo arylosulfcnyloksylcwą pododaje się reakcji ze związkiem o wzorze ogólnym; 3, w którym R^ i R^ mają wyżej podane znaczenie, albo ze związkiem o wzorze 4 albo jego solą z metalem alkalicznym i następnie oddziela produkt końcowy w postaci wolnej, hydratu albo soli addycyjnej z kwasem. Reakcję prowadzi się w obojętnych rozpuszczalnikach organicznych, jak na przykład tetranydroiuranie, dioksanie, dimetyloformamidzie, między temperaturą pokojową i temperaturą wrzenia mieszaniny reakcyjnej, korzystnie w podwyższonej temperaturze..
    Jeżeli wytwarzane sposobem według wynalazku nowe heteroazepiny wylkłzują asymetrycznie podstawiony atom węgla, można je znanymi metodami rozdzielić na optycznie czynne antypody, na przykład drogą chromatgraaii na optycznie czynnym maeriale kolumnowym.
    Według znanych analogicznych sposobów albo przez analogię do opisanych metod wytwarza się przykładowo następujące z-włiązki, takie jak:
    4-(moΓfglin-4-y loka rony yo)-6-( 2-chlorofenyyo)-ll-metyylo-2,3,4,5-tetrahydro-a-i-/ibbenzgt ieno/3,2-f fty 2,4/tria zolo/4,3-a//1,4/dia ze pina
    3-(moof^lin-4-yloterbogyyo)-d-(2-chloΓofenyyo)-ll-ietylo-2,3,4,5-ietrahydro-5--/l/benzOd t ieno^, 2—f//ty 2,4/tria zole/4,3-a//l, 4/dia zepina
    3- (N,N--ietyloaa?.innterbonony)o5-( 2-chlogo0frryo)--l-nerylo-2,3,4,5-tetΓahydrg-S4-/l/berzotieno/3,2-f//1,2,4/tria zolo/4,3-a /H^/daaeepira
    4- (--Ν-diety l¢)3minrgaΓbonyry)o6-( 2-chlorcfferloO--l-nerylo-2,3,4,5-tetrah/iro-2H--l/benzotieno/3,2-ff/l ,2,4/tria zolo/4,3-a//ty 4ddaz eepiraa
    4-(4-raetylopiperazynyyokaarogryo)---(2-chlorofenyyo)-ll-meiylOd2, 3,4,5-tetaahydrg-3H--l/ benzz0ierr2,3-ίf/ty2,4/iriazolo/4,3-a/1ty4/daazepina
    4-(--metylo---2-hyiΓoksyetyioaminokaabogylo)-6-(22-hlooo0frryo)-ll-merylo-2,3,4,5-tetrahydro-:Si-///benzooieno/3,2-f//1,2, 4/-traa zol o/4, 3-a/1ty /diaz eepirKi
    4-(-,K-di.metyloaminokarbonylo)-5-(2-ghlgrgfenylg)-lQ-irtylo/3,4idiyddo-2—i-7rίdCykloperta/4,5/tre no/3,2-f/1,2,4/triazolo-ty,5-alfi,4/dia zepina
    3-( Ν,Ν-dietyOoaiirgkarbgnylg )-5-( 2-chlgrgfenylα)/10-ietylo-3,didίyyg02—ty—-cyklopenia /4,5/tieno/3,2-f//1,2,4/triazol^^/4,3-a//1,4/dia zepina
    3- (-,--dietyloaminokarbgrylo)-5-(2-ch0ooferyy0o)-lO-bΓOI)o-3,d-diydrg--—ty—-cyklopenta /4,5/tieno/3,2-f//1,2,4/^132010-/43 3-a/1ty 4/dia zepina
    4- (morfolin-4-ylokaΓboryloπlreyloaΓnidr0aabogy 10^-5( 2-chloΓofrnylg)-l·0dbΓO!io-3,4-dib.ydΓOd -2-,7--cyklgp^nta/4, 5/tieno-/3, 22-f /1,2,4/tria zolo/4,3-a//l,4idaz eepirM
    4-(morfolind4-ylokarborylo)d6-( 2-(Chlorofenyyl)-ll-meeiyoo2,3,4,5-tetrahydro-SH-dl/benzod tieno/3,2-f/imidazo/1,2-a//ty4/daazepina
    4-(N, Μ-diety lcg^mino)-6-(22chloooOfeylo)-ll-πletyyood, ty 44 5-tetrahydΓo-Sϊ^-/l/benzzgieno03,2-f/ imidazooi^-a/dia ze pana
    3-(N-iogfoliroieey^)-5-( 2-chlorgfrrylo)d/0dietylo-3,4dddhydro-2H,—-cyyiooen-tnA^/tieno/ /3,2-f//1,2,4/tria zo I0/-/+, 3-a //1,4/dia ze pina
    3-(acetoksymeeylo)-5-(2-chlorofeny0o(ll0-metylo-3,didiyddg--—^-7--cyklopenta/4,5/'iiero/3,2-f/ /1,2,4/tria zolo/4,3-a//l,4/dia ze pina
    3-(tyl,4/drżgzol-loilemetylo)-5-(2-ghgfΓofenylo)-lQ-netylo-3,4-didygr2-2ty—cyyk0oJrnta /4,5/tieno/3,2-f//l,2,4-trizoogo//l,daa//ty4idazrepira.
    3-(-d2,6-dimeiylora^Γfolinoraetylo)-5-(2-chlorofenylo)-10-metylo-3,4-dihydgo-—^,—-cyklOd penta/4,5/tieno/3,2-f//l,2,4/tria zolo-A, 3-a/1ty 4ddaa zepina
    3- a cetgksymityyog55( 2-chlorofenylo)-3, 4-dihydro-2—, 7!—-cy 10.0^^^/4,5/tieno/3,2-1/1,2,4/ triazolo/4,3-a/1ł,4ida^eepina
    4- acetoksymetylo-ć-C2-chlorofenylo)-li-metylo-2,3,4,5-tetaahydro-!— -cykloheksa^^/tieno/3,2-f/ńmida zo/ty2-a//ty//idizreprna
    3-a ceigksymiryyo-5-( 2-chlorofenylo)-10-i:eiylo-3,4-diyidoo2—[-—-cyklopenta/4,5/iieng/ /3,2-f/ imidazo/l^-a//1,4/dia ze pina
    157 209
    3- diet yloaminone tylo-5-(2-chlorofenylo)-10-netylc-3, 4-dihyd’'o-2^,'7i-cyklop^:^1n>^ół,5/l:ieno/ /3,2-f//1,2,4/tr ia zolo/4,3-a//1,4/dia ze pina
    4^^1-01151^710-6-( 2--iaololfty1ol--l-metylo-2,3,4,--tetrahy/rl-^i:-cykloheksa/4,-/tienl/
    3,2-f//1, 2,4/tria zolo/4,3-f//1,4/dia ze pina
    4- ( ?-eorf oOinoeetilo) ---( 2-chlorlft nylo) -11-’netioo-2, 3,4,--tetra:ki'drc-3H-/0/benzotieno /3,2-f//1,2,4/tria zolc/4,3-a //1,4/dia zepi na
    4-( rira zol-L-ileme ty lo)-6-( 2-chlorofeni0o)-2,3,4,5-terr·h'lydrc-3-(-cyklΌhe1s^/4.,-/tienl /3,2-f//1,2,4/tria zoll/4,3-a //1,4/dia zepina
    4-(4,4-diraeey1oo2--llaa3li--2ylol-6-( 2-chaolcιofny1ol--l-metylo-2(3,4,--ttΐrahy/Γl-S---l/ ben-LOti-eno 1/3,2-/11,2,4/tria zolo/4,3-a//1,4/dia zepina
    4-( 4,4-dieeti0o-2-ieida zllin-2-l0l)-6-( 2-chOorof enylo) -K-meti 0o-2,3, 4,5-terraIydro-:Si/1-benzotieno/3,2-f//1,2,4/-t riazolo/4,3-ι//14 4/dia eepira
    4- (1,4,4-trielttylo-2-ieidizolin-2-iOo)-6-(2-chlorofenylo)-11-netylo-2,3,4,/-te trahy/ro5- -/l/btnzotitrϊ:>/3,2-f//l,2,4/-tΓiazoll/4,3-r//l,4/draeepinr
    4-aminokarbopylo-6-( 2-chlOΓOffnylo)lllo(letyloo2(3,4,5-tetrrhydΓO-3^-///benzolieno03,2-f/ /1,2,4/t^azolo/ /4,3-a//1,4/dia zepina
    4-(norfolin-4-ylokarbonylo)-6-(2-chllΓofenylo)-2,3,4,--tttrah-y/ro-8H--l/btnzotieno/3,2-f/ ieidazo/1,5-3//144/diazepina
    4-(4,4-dieeti0o-2-tiazolin-2-iOo)-6-(2-chlorofenilo)-11-eety^-2,3,4,/-tetrahydro-i—/ 1/benzotiano/3,2-f//1,2,4/tria zllo/4,3-a//1,4/dia zepina
    4-aminOl-6( 2-chlorolfnn1ol-ll-metylo-2,3,4,--tetrahydro-Sd-cyklohe1sa /4,//tieno/3,2-f/ /1,2,4/tria zolo/4,3-a//1,4/dia zepina
    3- (N-rrlfoliny0oraaeylo)-/-(2-ih0lrlfeny0l)-l^-mety0o(3,4-dahydro-;—, 7rt-cyHoj«ntt/4,// tienl/3,2-fdίmίdrzl/l,2-r//l,4/drazepirr
    4- (1,2,4-triazol-0-i0oeetlll)-6-(2-ihlorofenyll)(11-meeylo-2,3l4,--tetrahy/Γo-2--/l/be nzotieno/ó^-f/ZO, 2,4/tria Zll3/4,3-r//l,4/drz eepina
    4-(1,2,4-triAzll-l-i0eeιety0l)-6-(2-ihlorofeny1ol--l-netylo-2,3,4,/-tetrahydrl-SK--l/ benzotien!/3,2-f/ieidazo/1,2-a//0,4/dia zepina.
    Wyiwarzane sposobem według wyralazlu nowe hetenazepini o wzorze ogólnym 1 posiadają działanie rntrgonistyczne wobec FAF. Jal wir/oeo, w przipadlu PAF (czinnil aktywujęci płitli) chodzi o fosfolipid acety0O(g0icerklo-eteΓo-fcsfoIyrlochl0inę (A<3SIF), 1ϊ0ιί znani jest jalo potężni eet/dtoΓ Oipidty, ltóii uwalniani jest ze zwierzęcich i Oudzlich loeórel prozapeOnich. Jalo talie znajdują się głównie zasadochłonne i obojętnochłlnne granulociti, elo-ofagi (z l-wi i t^lanli) oraz troebocyti, ltóre biorą udział w odczinach zapaOnich.
    FAF wyłazu je w frΓeιa1ollgicznye doświadczeniu zwężenie oskrzeli, obniżenie ciśnienia tętniczego lrwi, wiw dywanie agregacji troebocitty oraz działanie prozapalne.
    Te, dające się wykazać doświadczz^nie działania FAF wsłrazują bezpośrednio albo pośrednio na możliwe funlcje tego mediatora w mafilalsji, w patlfizjl0ogii /ic^wici oskrze0lwej i ogólnie w zapaleniu.
    CzynnUi rntrgonistyczne wobec EĄF potrzebne są, abi z jednej stroni wia^nić ZaOsze patofizjologiczne funlcje tego mitiatlra u zwierzęcia i człowitkr i z drugiej stroni Oeczić patoOogiczne stani i iaorlby, w ltór^ich bierze udział PAF. Przykłrdami wslazań antagmisti FAF są procesi zapaOne drzewa tchrwiizo-oskrzeO<wtgo (ostre i przewleHe zapalenie oslrzeli, /ychrwicr os1rzel<wr) albo nerel (zapalenie lłębuszkcwe nerel), stawów (schorzenia reumatyczne), stani rnafdlrktyczne, uczulenia i zapalenia w obrębie błon śluzcwich i slóri (na przykłr/ łuszczic») oraz stani uwarunlowane posocznicą, tndlksynanai albo lpBΓzenirmi. Dalszymi ważnimi wsklzanirmi dOa antrglnisó!ty FAF są uszkldztnia i za psOenia w obrębie błoni śluzowej żlłą/1r i jelit, jal na przilład zapalenie żołądka, ogólnie wrzód trawienni, jednal szczególnie wrzód żołąd^ i wrzód dwunartniiy.
    157 209
    Foza tym związki ^wZwia:z^oe sposobem według wyrnlazku naódają się do leczenia w przypadku następujących ustaleń wskazań: zatykające schorzenia płuc, jak na przykład oskrzelowa nadreaktywnosć, schorzenia zapalne dróg płucnych, jak na przykład chroniczne zapalenie oskrzeli, schorzenia naczyń wieńcowych, jak na przykład urazy wielonarządowe, uczulenie, stwardnienie tętnic, zapalne schorzenie jelit, 5H--zatrucie ciążowe (edermaproteinuria Hyyprtension), schorzenia pozaustrcjwego krążenia, choroby z niedokrwienia, schorzenia zapalne i imrnuuooigiczne, inrnunomodulacja przy przeszczepianiach obcych tkanek, immiuiornodulacja przy białaczce, rozszerzanie przerzutów, na przykład przy oskrzelowej neoplazji, schorzenia ośrodkowego układu neiwo^ego, jak na przykład migrena, lęk przed otwartą przestrzenią (panie disorder), ponadto związki wytwarzane sposobem według wiyniazku odpowiednie są jako środki ochronne komórek i narz^ów, na przykład do ochrony nerwów, na przykjad przy raa^kt^iści wątroby, DIC (rozsiane w^iwntrzoaczyoiówe krzepiięcie), przy działaniach ubocznych terapii lekowej, na przykład uczuleniowej reakcji układu sercowo-naczyniowego, powikłaniach środkach cieniującego, działaniach ubocznych przy leczeniu gózów, nietolerancji przy transfuzjach krwi, nagłej odmowie wątroby (zatrucie CCl^), przy zatruciu muchomorem sromotnym (zatrucie muchomorem bulwiastym), objawach schorzeń pasożytniczych (na przykład chorób robaczycowych).
    FAF łączy współdziałanie hormonu tkanki (autocoid hormones), limfokin i innych mediatorów.
    Znane jest działanie antagonistyczne wobec FAF poszczególnych diazepin, porównaj E.Kornecki i współpracownicy, Science 226, 1454-1456 (1984). Dla A1prażolamu zmierzono według niżej opisanej metody (stężenie przy 50% hanoiwniu agre^cji) 1,4 jum, dla Triazolamu 9 pm. Te, okazujące się jako środki odprężające wzglęódoir nasenne i znajdujące się w handlu związki, ze względu na ich wybitne działanie na ośrodkowy układ neryo^iy, pomimo dobrego działania anta gonistycznego wobec FAF, w wielu przypadkach nie naódają śię do użycia w terapii jako środki notngooίstyczne wobec FAF.
    W przypadku związków wrtwirzanych sposobem według wynalazku brak jest natomiast działania na ośrodkowy układ nerwowy, zaś działanie antagonistyczne wobec FAF w porównaniu do działania znanych benz^ias^^ jest co najmn.ej jednakowe.
    Antagoristyczną skuteczność wobec PAF niektórych związków o wzorze ogólnym 1 badano za pomocą lamów^ia agregacji płytek krwi in vitro.
    1. Baódanie in vitro: -amouiaie agregacji płytek krwi
    Dla oznaczenia działania antagonistycznego wobec PAF badanych substancji zastoscwano wywołaną przez PAF agregację trombocyt<w ludzkim in vitro. Dla uzyskania plazmy bogtej w trombocyty (TRF) pobrano kr^· z niezastonnówej żyły za pomocą strzylawki plastikowej, w której znajdował się 3,8% roztwór cytrynianu sodu. Stosunek między roztworem cytrynianu sodu i krwią wyyosił 1:9. Po ostroónym kr^ cytrymiancwą odwirowywano przez 20 minut przy 150 x g (1200 obrotów/mim-uę). Fomiar agregcji trombocytów prowadzono sposobem opracowanym przez Born’a i Cross’a (C.V.R.Born i M.J.Cross, J.Fhysiol. 168, 178 (1963)), przy czym do TRP dodawano przy mieszaniu FAF jako wywoływacz agregcji.
    Baóianą substancję dodawano każdorazowo 2-3 minuty przed iwywoaniem agregacji w objętości 10 μΐ. Jako rozpuszcralnik służyły tu albo woda destylówana, etanol ί/albo dimetylosulfotlenek. Zestawy kontrolne zawierały odp<wie<inie objętości tych rozpuszczalników. Po zarejes trwaniu absorpcji wejściowej (2-3 minuty) wywoływano agregację za pomocą FAF (5 χ 10-8M).
    Dla ocenienia skuteczności substancji badanych stosowano rnks^num pierwszej fali agregacji. Ν^^οζ przez PAF .όΙι5ζοι1οζ stopień absorpcji (= maksyma Ina agregacja x 1005) badano każdorazowo jednocześnie w zestawie kontrolnym (= zestaw kontrolny w jednym z kanałów dwukanałowego agr^egom^ttru) do każdego badanego zestawu (drugi kare.ł) i stos cwano jako wartość 100%. Wartość agregacji osiągniętą pod wpływem badanej substancji podawano jako 100%.
    157 209
    Każdą badaną substancję badano przy stężeniach 1ο_3_ιο_Μ zakresem próbek wyrywkovrych każdorazcwo z n = 4 odnośnie działania hamującego na agregację trombocybw wąywoaną przez FAF. Następnie sporządzono krzywą w układzie stężenie-działanie za pomocą trzech stężeń i ustalono ΙΚ^θ (stężenie przy 50% hamowaiu agregcji). W przypedku niektórych związków przeprowadzono jedynie orientacyjne badania.
    Z europejskiego zgłoszenia petentcwego nr 175 927 znane jest działanie antagonistyczr.e wobec FAF związków takich jak 6-(2-chloroienylo)-ll-m.etylo-21314,5-tetrayydro-S4-cykloheksaa4,5/tieno/3,2-f//l,2,4/trizzolo/4,3-a//l,4/diaeepira /A/ oraz ó-^-chloroienylio-llm.eeylo-2,3,4,5-tetrahydr-6Si-pirydo/lł3*·· kf5/tdenol3,2--//1,2,4/triazolo/4,3^//1,4/diazepina /5/.
    Dla tych związków podane są wartości ΙΚ^θ (stężenie, przy którym lzy/czlnl 50% hamowania agregacji) wiszące <2,5 dla /A/ względnie < 10 dla /B/.
    Ob^wa związki, w teści-e wiązania receptoriw benzodi3zepiny z (¾- ^υηϊ.ΐΓοζθτϋ^π'. jako ^/ϊο^/8π1θπι /Bechtel i współpracownicy w Arzneimittelforschung 3a, 1936 , 534) wytezują
    Q wartości 21 /A/ względnie 35 /B/ (10”’mola/, co wsteizije na działanie tych związków na ośrodkowy układ nerwowy.
    Niespodziewanie stwder/lzoyo, że niektóre z wywarzanych sposobem według wm^ lazku związków o wzorze ogólnym 1 wytejzrją znacznie większe wrtości w teście wiązania Flundt/aeeaιtmu, a nie działają już na ośrodkowy układ nerwowy.
    W poniższej tablicy A i B podane są wartości FAF oraz wartości dla testu wiązania Flunit/aeepam,u niektórych znanych związków oraz niektórych związków wytworzonych sposobem według wyralazku.
    Tablica A Γ““ Zwwązek 1 1 1 1 1 1 1 Wartość: IK5Q FAF 10_Οπο1/ 1 t 1 i 1 1 1 Wartość ΙΚ.-Λ 90 FNB 10-9^^ • t 1 ' A lprazoam 1 1 14 ł 1 5,5 Τ^/ζο1θπι 1 1 9 1 | 1,4 Zwwązek /A/ 1 1 2,5 1 1 21 Zwwązek /B/ 1 1 7 1 1 35 z przykładu II 1 1 1,8 1 1 1070 z przykładu III 1 1 1,3 1 1 - z przykładu V 1 1 | 0,3 1 1 I 5000 z przykładu VIII 1 1 1 0,2 ł 1 1 920
    Tablica B Wytez danych farmakologicznych r— z przykładu 1 1 1 - . .. ........- » IC50 /pMol//tr/ --------1 . . 1 Va 1 1 t < 0,3 1 VI 1 I 1,8 XXIV 1 1 | 1,6 VII ł 1 0,4 VIII 1 1 0,4 IX 1 1 0,8 X 1 1 5,0 XI t 1 | <0,3 XII I t 0,3 XIII 1 1 ......___0x§...............
    157 209
    c.d. tablicy B } z przykładu 1 1 1 1 IC50 / piMoł/ltr/ j j------------------------------- ! xxv 1 1 1 1,0 J ! xv 1 1 0,3 !
    ! xvi f ! } 0,5 !
    ; xvii ! 1 0,8 !
    ' XVIII ( 1 1 0,7 !
    ; xix I t 0,3 i ; xx 1 1 o,6 ;
    XXI 1 1 1 <0,3 ! ; χχιι 1 1 0,3 I ί XXIII 1 t 1 1 <0,3 }
  2. 2. Badania in vivo
    2.1. Przeciwdziałanie zwężeniu oskrzeli wywoływanemu przez FAF u uśpionych świnek mooskich
    Samoóitnie oddychająca świnki morskie rodzaju męskiego o ciężarze 300-450 g na godzinę przed dożylnym wlewem FAF /30 ng/(kg x minuta)) potraktowano wstępnie doustnie badaną substancją albo kontrolnym nośnikiem. Nstępnie zwierzęta doświadczalne znieczulono ŚΓÓdorΓzwffl<wt uretanem w ilości 2 mg/kg, po czym do żyły szyjne,], tętnicy szyjnej i tchawicy wprowadzono rurki. Wlew FAF powodowi u zwierząt kontrolnych silne, utrymujące się zwężenie oskrzeli, które mierzono za pomocą pojemności oddechowej, ustępliwości i oporności oraz również obniżenie ciśnienia tętniczego krwi. Po upływie około 7-10 minut następowała śmierć. Opisanymi antagonistami FAF można było przeszkodzić tym dziaŁ^noom na oddyclhanie i ciśnienie tętnicze krwi, jak równieżwstąpieniu
    2.2. Przeciwdziałanie powodowanemu przez FAF obniżeniu ciśnienia tętniczego krwi u uśpionych szczur^
    Normotoniczne szczury Wistar rodzaju męskiego o ciężarze 200-250 g znieczulono ŚΓÓdorΓjiwn<wo uretanem w ilości 2 mg/kg, W tętnicy szyjnej i żyle szyjnej umieszczono rurki. Dożylny wlew FAF (30 ng/(kg x minuta)) w^ywołł u zwierząt kontrolnych silne, utryyraujące się obniżenie ciśnienia tętniczego krwi. Można było je podnieść, zależnie od dawki, przez dożylne wstrzykiwania (podawanie kurnlKT/jne) opisanych związków. Takie doustne albo dożylne podanie związku przed rozpoczęciem wlewu PAF może przeszkodzić, zależnie od dawlk., działaniu obniżającemu ciśnienie tętnicze krwi wyraOenlonej wyżej wlewu PAF.
    2.3. Przeciwdzzałanie bąblcwi skóry wywołanemu przez PAF u szczurtfo /modyfikowane według P.P.Koełzer’a i K.H.Wehr’a, Arzneim.-Forsch.8, 181 (195θ))·
    Śródskóme wstrzyknięcie PAF wywołuje bąbla skóry co jest wyrazem spowodowanego przez FAF podniesienia przenikliwości ścianek naczyń.
    Szczurom Wiitar rodzaju męskiego o ciężarze 250±20 g ostrzyżono krótko ścianę jamy brzusznej. Potem wstrzyknięto zwierzętom przez żyłę ogonową 1 ml/kg 1% roztworu błękitu trypsncwego. SymoeΓycznie do linii środkowej (biała kresa) w trzech miejscach w odstępach około 1,5 cm podano przez śródskóme wstrzyknięcie fizjologiczny roztwór chlorku sodu albo roztwór FAF (12,5-15,0 lg/miejsoe w 0,1 ml). W miejscach wstrzykiwania roztworu chlorku sodu nie yytąpiła żadna reakcja, natomiast PAF powodowi odczyn skórny /bąbel/, który stawał się widoczny przez zabarwienie niebieskie o równej intensywności, zależnie od dawki PAF. Przez jednoczesne podanie śródskórae opisanych związków albo przez dożylne wstępne potraktcwanie zwierząt można było przeszkodzić temu odczynowi skóry ywoianemu przez PAF.
    157 209
  3. 3. Działania na ośrodkwy układ nerwowy
    Ogólnie wiadomo, że substancje tego typu budowy powodują działania na ośrodkowy układ nerwowy, które jednak są niepożądane dla związku o działaniu antegonistyzmym wobec PA. Z tego wzglądu opisane związki badano odnośnie ich działania nasennego i przeciwćrsrawkowego oraz wpływu ich na ruch. Możliwe działanie nasenne badano na świnkach morskich o ciężarze 400-450 g. Dawki doustne do 200 mg/kg nie były w stanie wytworzyć u zv;ierząt działania nasennego albo uspokajającego. W celu zbadania działania p^z^e^tiw^dgg^Y.k^c^wago można stosować u myszy (ciężar ciała 20-25 gj antagonizm rente'εl’ażo0wy (Μ.I. Clucknann, Current Therapeutic Research, 7:721, 1965). Dawki doustne do 100 mg/kg tych związków /1 godzina rrzed Peztetra zoilem/ nie wyikiżywały w tym teście żadnego wpływu na wywooaną przez Fencetrazol (125 mg/kg śróUżtΓewnwż, ID 100/ śmiertelność. Działanie na nocną czynność ruchową (ruch) myszy (ciężar ciała 20-25 g) można badać w oświetlonej klatce szafkowej. Przy tym mierzy się liczbę przerw strumienia światła. Dawki doustne do 300 mrgl‘kg wymienionych wyżej związków nie w^zywły żadnej aktywiości.
    W tablicy A przedstawione są badania in vitro odnośnie hamcorania płytek krwi, jak to jest opisane wyżej.
    Wytwarzane sposobem według wmalazku nowe związki o wzorach ogólnych 1 można stosować miel scowo, doustnie,przez skórę^oza ieliżowż albo przez inhalację. Przy tym związki te wstępują jako czynne składniki w zwkłych postaciach zastosowania,na przykład w zestawach,które składają się przeważnie z obojętnego nośnika farmaceutycznego i skutecznej dawki substancji czynne,}, jak na przykład w postaci tabletek, drażetek, kapsułek, opłatków, proszków, roztworów, zawiesin, aerozoli do inhalacji, mści, enuusji, ąrropów, czopków ltd. Skuteczna, dawka- związku wytwarzanego sposobem według wyn^^lazku wyrosi przy stosowaniu doustnym 1-50, przeważnie 3-20 mg/dawkę, przy stosowaniu dożylnym lub domięśniowym 0,001-50, przeważnie 0,1-13 mg/dawkę. Do inhalacji stosuje się roztwory, które' zawierają 0,1-1,0, przeważnie 0,1-0,5% substancji czynnej.
    Foniższe przykłady wytwarzania objaśnia ją bliżej wynalazek, nie ograaniczaj ąc jego zakresu.
    Przykład I. Wytwoś2anie związku wyjściwego. 14 g (0,03 mola) wymienionego uprzednio diazepinotionu rozpuszcza się w 170 ϋ. tetaahydrofuranu i zadaje 2,7 g wódziami hydrazyny. Miesza się przez 30 minut w temperaturze pokojwej, oddestylowuje rozpuszczalnik i pozostałość miesza z eterem. Otrzymuje się 13 g krysztaów o temperaturze .topnienia 199200°C, przenosi się je do 100 ml etanolu i po dodaniu 50 ml estru trretlżowεgo kwasu ortooctoorgż utrzymuje przez godzinę w stanie wrzenia przy orosieniu. Oddeetylcwuje się rozpuszczalnik i pozostałość chromaografuje się SiOg stosując jako eluent mieszaninę diohlorometan/metanol 98:2. Pozostałość frakcji głównej przelkystalizwuje się z octanu etylu. Otrzymuje się 11,8 g, co odpowiada 81% wyddjności teoretycznej, etżksykaΓbonylo-6-(2-chlżrżfenylo)-ll-mrtylż-2,3,4,5-tetśahydΓż-8H-/l/benzotieno/3,2-f//1,2,4/triś zole/4,3-ś//l,4Udiaeeriny w postaci bezbarwnych kryształw o temperaturze topnienia 183-184°C.
    Przykła d II. 4-hydroksymetylo-6-(2-chlorofenylo)-ll-metylo-2,3,4,5-tetrahydro-8H-/l/benzotieno/3,2-f//l,2,4/triazolo/4,3-a//l,4/diayepina
    Do 10 g /0,0227 estru et^yrowego z przykładu I w 100 ml bezwodnego tetrahydrofuranu doda je się porcjami 0,52 g /0,0136 mota/ wodorku liżwo-glnżwego i ogrzewa przez godzinę do orosienia. Mieszaninę reakcyjną rozkłada się 0,5 ml wody, 0,5 ml 15% ługu sodwego i 1,5 ml wody, odsącza pod zimrńejszonym ciśnienrem osad, a pjzesącz zatęża. Pozostałość przenosi się do dichlorometanu, roztwór przemywa wodą, suszy i odciąga rozpuszczalnik. Mieszaninę reakcyjną chrom aografuje na żelu krzemionoowym stosując jako eluent dichlorometan/metanol 9:1 i przez roztarcie z octanem etylu lub acetonem dop^-wadza do krystalimcji. Otrzymuje się 6,6 g, czyli 73% w/ydanoiści teoretycznej, pożąUśnrgż związku o temperaturze topnienia 168-172°C.
    157 209
    Frzykład III. J-hydroksymetylo-S-CS-chlorofenylcJ-ZS^-dihydro-H.TO-cyklopenta/4,5/tieno/3,2-i//l,2,4/triazol3/4,3oa//l,4/diazepina.
    Analogicznie dc spcscbu przykładu I ester etylowy kwasu cyklcpentano3-onckarbcksylewego c temperaturze wrzenia 95-93°C/9 podaje się reakcji z wyddinością 61% wykiności teoretycznej dc 2-iee:~.ocO-(2-chlcrcber-Z3il·c)o5-eeίcksykaΓbccylic-,S-dihyddo-4H-cyiyLGper.ta/bb/ico fenu c temperaturze tcpnienia 120-125°C. Broncace ty lewar, ie i następna reakcja z amoniakiem dają deje każdcrazowc z iloscicwą wyddanością. Zanenięcie pierścienia dc y-eetoksykartcnylc o5o(2-cnlcrcfenylo)-6,7odihydrc-l^-,3—£9I-c;^^iyLopcpea/a,5,^t;ienoc2,3-o//l,i^y^^a^:^e];^:^ro^2^.^;:^nu c tempparaturze tcpnienia 2C0-2'05°C zaci.cdżi z wydanością 73% •wydaaności tecretycznej. Otrzymaną z tegc zwykłą drcgą c wydajności 51% wycdjności teoretycznej 3-met3ksykarbonylc-5-( 2-chloΓofenl.l·c)-3,4-dihydrc-2-,7H-cyłiLoJenta/4,5/tienr/3,2-f//l,2,4//riazrlr/4,3-a//l,4/ diazepinę c temperaturze tcpnienia 173-131% redukuje się w następujący spcsób:
    4.5 g /0,911 mota/ estru [M^tylcwego i 1 g /0,0275 eola/ bcrcwodorku scdu w 40 rai tertbutandu cgrzewa się dc crosienia i wkrapla 10 ml bezwcdnegc metanolu. Fc 60 mnutach roztwór zatęża się, pozostałcść dzieli między dichlorometan i wodę, fazę crganiczną suszy i pezcstałość ctrzyeaną pc cdciągięciu rozpuszczalnika chrcιrato<grafuj/ na żelu krzemionkwym stcsując jato eluent dichlorometan/metanol 98:2-96:4. Frzez roztarcie z eterem c/rzymuje się z -^daanością 75% witajności teoΓetycznej kryształy (2,6 g) c temperaturze tcpnienia 132-184°C.
    Przykład IV. 4-meeanosuUfonylokiyyetylo-5-( 2-chloroίenylo)-ll-me//lcr0,3,4,5tetra^dro-E—-/1/benD tieec/3,2-f//1,2,4/triazrlr/4,3-a//1,4/diazepina
    Dc 6,6 g /0,0165 mola/ związku wytwoΓzre/gr według przykładu III i 1,55 g /0,02 mota/ chlcrku kwasu metanosułfoncwegc w 60 ml bezwcdnegc dichlorometanu wkrapla się w tempera turze 10°C 2,8 m /0,02 mota/ tr/ellraamiel. Całcść miesza się dalej jeszcze przez 2 godziny w temperaturze pckojcwej i następnie fazę crganiczną przemywa wodą i suszy. Pc ściągnięciu rozpuszczalnika deistą pozostałcść rozciera się z cc/anem etylu albc eterem 1 tak drzymuje 7 g, czyli 89% wydajności terr/tyczeej, żółtawych kryształi c temperaturze tcpiiienia 250°C.
    Przykład V. 4-(N-moΓίorinoret/lo)-6-(2-chioroCfnylo)-ll-πletyllc0,3,4,5-te/Γihldrr-gί·i--l//enzorieno/3,2-f//1,2,4/otriazclc/5,3-^//l,4/dia zepina
    3.5 g /0,007 mota/ związku wytwoΓzceegr spcechem według przykładu IV rozprasza się w 50 ml dicksanu, zadaje 3 g /0,035 mota/ mor:foliey i cgrzewa dc crosienia przez 8 gn^:^:in.
    Z p^st^łegc ktarcweegr roztworu ściąga się rozpuszczalnik i pozostałcść dzieli między
    2 N kwis sclny i dichlorometan. Fazę wodną wytrząsa się z dichlorometanem i pdem alkalizuje. Wylrąoającą się zasadę ekstrahuje się dichlorometanem, fazę crganiczną przemywa wodą i suszy. Pc ściągnięciu rozpuszczalnika chrcmaografuje się pozostałcść na-żelu krzemicnkcwym stcsując jakc eluent dichlorometan/metanol 9:1. Otrzymana stała substancja krystalizuje z cctanem etylu i tak ctrzymuje 1,9 g białych kryształ^ c temperaturze tcpnienia 189190°C.
    Przykład Va. 3-(morfolino4-yłometylc)-5o(2-chlcrcfenllr)-10-TOtylo-3,4-drhydrc-2H-7H-<żyH-kpepte/4,5/1^^/3,33-.//1,2,4/tria zolo/4,3-a//l,4/diazepiea.
    Wychodząc ze związku 3-etckslkarbonylr-5-(2oChlorofenylo)-10-eetllr-3,4-dihydΓo-2-, '7H-oyklO5rPta/a,5/5itno/r,3-2//l,2,4/tΓiazclc/4,3-i//3,4/ria/epinl, z bcr^cwcdcrk:^i^e scdu w tert/butanclu z iktlwnwaeiem metanclem analcgiczeie dc przykładu III ctrzymuje się związek 3-hydroksyme/ylcwy c tempera-turze tcpnreeri 178-1 80% /z układu eter rzrprΌpylσwy/cco tan etylu/ z w/Ίdinorcią 81% wyddjności tecretycznej. Arwlcgicznie dc przykładu IV z ilościową wydajerścią·przeksz/ałca się gc w występujący w postaci deju związek 3-eeeanosulfn~ niloksymetylcwy. A^nli^.g.i.cznie dc przykładu V można następnie ctrzyeać z wydaincścią 79%ó wydajncści tecretyczeej związek 3-( eorfolin-4lyro^letynwy) przykładu VIII c temperaturze /cperenii 179-181% (acetonitryl). Związek ten można całtowicie uwolnić cd rczpuszczahniłóó’ przez rozpuszczenie w wodzie przy p— 4,5-5, śdestllo·ignr/ przez krótki czas wodnegc rcz10
    157 209 tworu w wyparce rotacyjnej przy użyciu strumieniowej pompy wodnej i następne wtrącenie przez przesunięcie pH do 6,5-7 za pomocą nasyconego roztworu wodorowęglanu.
    Temperatura topnienia: 136-13G°0 /wod/.
    Przykład 71. 3-(h-0 talirnidomtt/3^!^)-5-(2-chlcr^ofenylc)-^3^0-mit^;^^fL3-3,4-^di^hydro2-, Ti-cyikcrienta /4,5/tieno/3,2-f //1,2,4/ tria zolo/4,3-a//l,4/dża zepina • g (O,013 mola) 3-metoncsuiί'onyioksyy.eiylo-i-(2-chloio0onnlli-lQ-:r.eeyli-3,4-dihydro2K,7H-cyiy.OL'onta/4,5/tie.i.c/3,3-2//lL2,4/tri2zelo/4,3-a//l,4ddiazepir.y (wytworzonej analogic nie do sposobu przykładu Ti/ i 2,4 g (0,013 mola) ftalirnidku pctasu w 60 ml bezwodnego dime tyiooorraimidu miesza się przez 3 godzin w temperaturze 30°C i ro ochłodzeniu miesza się z 250 ml wody. Fo przerobie dichiciometane.E KJżna pozostałość chromatografcwać na żelu krzeMonkwrym przy zastosowaniu układu dichlorometan/metano! 9:1 jako eluentu.
    Według opisanych wyżej sposobów wytwarza się zwązki o wzorach ogólnych 7 i S, w których, jeżeli nie jest inaczej podane, X oznacza 3tcm azotu, a R, oznacza grupę o-chlorooeny lową.
    Związki te przedstawione są szczegółcwo w tablicy l.
    Tablica l Frzykład 1 r/ 3 ! Wzór 1 Fozycjai aedług ! Temperatura 1 r2 i 1 1 1 1 1 J ogólny I i p* } 3-2 1 I i I nrzy-kra- j du J top/ig./ia --------- -y-~------------—--- '1 ——————τ 1 12 _ 1 X ! _ 4. L 5 __ I l , — ____ VII • * o i w^(^T ,9 ! CH, ! 7 » 4 1 I I I 32 (rozkład) 1 1 1 > ł i X=C- 1 ł I vm 1 wzór 10 i ch χ 1 s 5 3 1 I I I l77-.17g K ! wzór 10 ί - ! s ! 3 1 I 1 I 162-163 X 1 wzór 11 L? 1 I 1 1 131-133 Xl i wzór 12 i Cl: t i > I i 3 | J z 1 1 I 1 1 1 l'75-175 xii j wzór 11 i J O-5 I Φ 1 ! 3 1 I ł I 1 I be z po stać iwy XIII i wzór 12 | i J-3 I 1 3 I ; 3 1 1 I I ł I bezpostaciowy χιν • -C^-NH-Et ! C-3 ! θ l ! 3 1 I l I I ł olej xv ! ch2-hh-ch2-ch2j IiMe2 x 2 -C1 :ch5 I 1 1 ! δ 1 I t I j 3 1 I 1 1 1 I I I I I 1 I bezpostaciwwy xvi i wzór 13 1 ! C-3 ! 8 I ! 1 I ł I ł 1 olej XVII J wzór 14 j C:-3 I ! 3 J 3 I 1 I 1 I I olej XVIII i wzór 15 1 !c:-3 ! 8 I J 3 1 1 1 I I 1 bezi^teGo!^ XIX J wzór 12 R*=Cg-j !C-3 i 8 J 3 1 1 I t I I 205-207 XX i wzór 16 t !CH3 i 8 1 ! 3 1 1 1 1 1 1 222-223 XX XI j wzór 17 •CHj I ! 8 J 3 1 I I I ł I 205-210 xxn 1 1 wzór 10 ! nu i C-3 1 l 1 ! 3 1 1 1 I I 1 olej XXIII I -CH2-N--n-Clff-37 ί c«3 I ! 8 5 3 I ł I 1 1 1 1___________________ 1 x - Mieszanina diasterooiz/ne6<W /50 : 50/
    Przykład- XXIV. 3-amiicnityloo5--2-chloΓi0e/yli)-10-πetylo-3,4-diyydoo22;-,7HcykLopentaa/,55tieno/3, 2-0//1,2,4/-tria zolo/4,3-a//l,4/d.ia zepina
    Mieszaninę złożoną z 6,5 g (0,012 mola) związku z przykładu II, 2,9 ml (0,06 mo^/ wodzianu hydrazyny i 100 ml etanolu miesza się przez 6 godzin w temreraturze pokojo-wee, przy czym powstaje zawiesina. Odsącza się pod zmniejszonym ciśnieniem, przesącz zatęża, pozosta157 209 łość przenosi do 2 N kwjsu solnego i ekstrahuje dichlorometanem. Następnie fazę wodną alkalizuje się i zasadę ekstrahuje dichoooometanem, fazę organiczną suszy i odcicga rozpuszczalnik. Fozostałość chromtt^igr^J^i^.je na żelu krzemionkcwym stosując jako eluent układ dichlorometan/metanol/amoniak 85:15:1. Tak otrzymuje się 1,2 g, czyli 24»% teoretycznej, związku tytułcwego jako bezpostaciowej substancji.
    Niżej przedstawione są dane widm ^H-KNR niektórych związków zawrtych w tablicy 1, jak również podanych w przykładach wytwarzania.
    Frzykład IV. <HNMR /CDClT : (<7,18-8,62 /m. 4— aryl-H/; 5,59, 4,22 /układ
    T · ' *
    ΑΒ,ΑΒ = 13Hz, 2- CH^-pderścień/; 3,98 2— CH2/; 2,92 /s, 5^ ΙΗ-^^/; 2,69 /s, 54, CHp-trrazol/;· 1,31-3,00 /m, 7H, CH2, Cn, 6-pierścień/.
    Frzykład VI. Lri-NMR /1Χ1< : (<7,62-7,91 /m, 42, aryl-ftaltaid 7,18-7,56 /m, 4H, aryl-H/; 4,92 /szeroki, 2h, CH2-7-pierścień/; 4,13 /d, J=6Hz, 2h, NlH.,/; 2,69 /s,
    3H, OH-- pierścień tria zolu/; 1,60-3,33 /m, 5H, 1-2, CH 5-pierścień/.
    Frzykład XXIV. ‘H-NMR /IDH3/ : (< 7,20-7,58 /m, 4— aryl-H/; 4,92 /s, szerrlkL, 2H, 1H--pierścień/; 2,69 /s, 3H, CHp-pierścień triazolu/; 1,71 /s, Zł, ’Ν^/ί 1,56-3,20 /m,
    7H, CH2, CH--5pierścień, N-CH2/.
    Przykład XII. <i-!MR /CDI, : C 7,19-7,60 /m, 4H, aryl-H/; 4,92 /s, szeroki,
    2H, CH-j^-pierścień/; 2,70 /s, 3H, CHp-triazol/; 2,47 /Qu, J=7Hz, 4H, --/ΟΗ,,^/; 1,4,-3,18 /m, 7H, CH2, CH-55pieΓŚcień( -C^/; 0,93 /t, J=7Hz, 6H, /CHj-CHgĄ--/.
    Przykład XIII. <H-NMR /CDCC, : . C 7,20-7,54 /42, m, aryl-H/; 4,92 /2-, s, szeroki, 1-2-7-pierścień/; 2,68 /32, s, C8,C=N/; 2,15 /32, s, CHpN/; 1,46-3,24 /EH, m, H-cyklopentenyl, N-CH/; 0,92 /6H, 2d, J=7Hz, CHp-ezopΓoryl/.
    Przykład XIV. <H-NMR /CKlj/ : C 7,18-7,59 /42, m, aryl-H/; 4,93 /22, s, szeroki, CH^-pierścień/: 2,69 /32, s, ΙΗ-·!--/; 2,61 /22, qu, J=7Hz, 1H-C1--N/; 1,44-3,29 /®, m, H-cyktapantemyl, -H/; 1,05 /32,,t, J=7Hz, CH-C1--NN. ·
    Frzykład XV. <H-NMR /CDCI3/ r (<7,05-7,61 /4— °, aryl-^H/; 4,92 /2H, s, szeroki, CH^-pierścień/; 2,69 /32, s, IH-^-/; 2,22 /6H, s, /CH^N/; 1,53-3,35 ΊΗ m, cyklopentenyl-H, CH2-1H2, NI/.
    Przykład XVI. <-NMIR /CDCI3/ : , C 7,22-7,58 /42, m, aryl-H/; 4,93 /2H, s, szeroki, C^^-pierścień/; 3,67 /4H, m, lH/-0-atrffOinyl/i 2,67 /32, s, CHh-C»N/; 2,41 /4—, m, Ν-ΙΗ^οο^οΙΙπγΙ/; 1,51-3,30 /12H, m, -CH-CH-H, cyklopentenyl-H, NH-.
    Frzykład XVII. <-nM!R /CDI13/ : C 7,17-7,60 /4/, m, aryl-H/; 4,94 /2/, °, szeroki, l/2-7-pierścień/; 2,69 /32, s, 0/31=!/; 1,46-3,25 /16/, m, IH-ycyklopentenyl, CH--piperydyna, Ni/.
    Przykład XVIII. <K-NMR /CDiy : cf 8,23 /¾. s, N-indoo/; 6,97-7,75 /9- ° ary!, indolil-H/; 4,90 /2H, s, szeroki, 7-peerścień-CH2/; 2,93 /4Η, s, NCH-C1-N-; 2,68 /3H, s, 1H-C=N/; 1,49-3,10 /82, m, cyklopentenyl-2, NI-.
    Frzykład XII. <--MR /IDCl,,/ : (< 7,10-7,61 /° 4H--ryl/; 5,56/4,24 /tik^d ^^, -ΑΒ“ 12Ηζ, 2H, lEg^-pierścień/; 3,52-3,‘93 /m, 42, -00H2, οο^Πμ/; 2,68 /s, 3H, 12--triazol-pjerścień/; 2,25-2,55 /m, 42, N-1H2-moofolina/; 1,07-3,20 /m, 9H, Ώ^,ΙΗ, 6-pierścień, N-CH2/.
    157 209 /¾ ν
    WZOR 16 γ=ν
    CK- Νχ z N
    WZOR 17
    CH^NH-CHyCH2- N
    WZOR 13 _CH2 NJNH
    WZOR 14
    -CH2 NH-tCH^
    WZOR 15
    157 209
    CH2- nCZ/o
    WZOR W
    Λ2η5
    CH2-N
    WZOR 11
    CH3 /_( 3 CHo-Ν O
PL1987287349A 1986-07-22 1987-07-20 Sposób wytwarzania nowych podstawionych tieno[3,2-f] [1,2,4]triazolo[4,3-a] [1,4]diazepin itieno[3,2-f] imidazo[1,2-a] [1,4]diazepinP ierw szen stw o:22.07.1986,DE,P 36 24 647.6 PL PL PL PL PL PL157209B1 (pl)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE3624647 1986-07-22

Publications (1)

Publication Number Publication Date
PL157209B1 true PL157209B1 (pl) 1992-05-29

Family

ID=6305650

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL1987266884A PL153970B1 (en) 1986-07-22 1987-07-20 Process for manufacturing novel derivatives of thieno-/1,4/diazepins
PL1987287349A PL157209B1 (pl) 1986-07-22 1987-07-20 Sposób wytwarzania nowych podstawionych tieno[3,2-f] [1,2,4]triazolo[4,3-a] [1,4]diazepin itieno[3,2-f] imidazo[1,2-a] [1,4]diazepinP ierw szen stw o:22.07.1986,DE,P 36 24 647.6 PL PL PL PL PL

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL1987266884A PL153970B1 (en) 1986-07-22 1987-07-20 Process for manufacturing novel derivatives of thieno-/1,4/diazepins

Country Status (26)

Country Link
US (1) US5532233A (pl)
EP (1) EP0254245B1 (pl)
JP (1) JPH085895B2 (pl)
KR (1) KR950013564B1 (pl)
AT (1) ATE112280T1 (pl)
AU (1) AU609408B2 (pl)
CA (1) CA1338287C (pl)
CS (3) CS277445B6 (pl)
CZ (1) CZ284052B6 (pl)
DD (1) DD281389A5 (pl)
DE (1) DE3750599D1 (pl)
DK (1) DK379787A (pl)
ES (1) ES2061452T3 (pl)
FI (1) FI873180A (pl)
HU (1) HU203354B (pl)
IE (1) IE65111B1 (pl)
IL (1) IL83270A0 (pl)
MX (1) MX7463A (pl)
NO (1) NO166942C (pl)
NZ (1) NZ221153A (pl)
PH (1) PH30676A (pl)
PL (2) PL153970B1 (pl)
PT (1) PT85373B (pl)
SU (1) SU1738089A3 (pl)
YU (1) YU136187A (pl)
ZA (1) ZA875333B (pl)

Families Citing this family (48)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS60219955A (ja) * 1984-04-16 1985-11-02 Matsushita Electric Works Ltd ステツプモ−タ
EP0230942B1 (de) * 1986-01-21 1992-04-29 Boehringer Ingelheim Kg Thieno-1,4-diazepine
US5895785A (en) * 1987-10-20 1999-04-20 Ruth Korth Treatment and prevention of disorders mediated by LA-paf or endothelial cells
US4959361A (en) * 1987-12-18 1990-09-25 Hoffmann-La Roche Inc. Triazolo(4,3-A)(1,4)benzodiazepines and thieno (3,2-F)(1,2,4)triazolo(4,3-A)(1,4)diazepine compounds which have useful activity as platelet activating factor (PAF) antagonists
CA1324863C (en) * 1988-01-30 1993-11-30 Minoru Moriwaki Thienotriazolodiazepine compounds and pharmaceutical uses thereof
DE3810848A1 (de) * 1988-03-30 1989-10-19 Boehringer Ingelheim Kg Neue 2,3,4-substituierte imidazole und 3,4,5-substituierte 1,2,4-triazole, ihre herstellung und verwendung
CA1322367C (en) * 1988-05-17 1993-09-21 Yoshitomi Pharmaceutical Industries Ltd. Thienotriazolodiazepine compounds and pharmaceutical uses thereof
IL91386A0 (en) * 1988-08-24 1990-04-29 Boehringer Ingelheim Kg Method for treating autoimmune diseases by using a paf antagonist and pharmaceutical compositions comprising it
US5304553A (en) * 1988-10-31 1994-04-19 Eisai Co., Ltd. 1,4-diazepine derivative and its pharmaceutical use
RU2117670C1 (ru) * 1988-10-31 1998-08-20 Эйсай Ко., Лтд. Производные триазоло[1,4]диазепина и способы их получения
FI95708C (fi) 1988-10-31 1996-03-11 Eisai Co Ltd Analogiamenetelmä 1,4-diatsepiinijohdannaisen ja sen farmaseuttisesti sopivan suolan valmistamiseksi
US5221671A (en) * 1988-10-31 1993-06-22 Eisai Co., Ltd. Triazolo-1,4-diazepine derivatives and their use in pharmaceuticals
US5382579A (en) * 1988-10-31 1995-01-17 Eisai Co., Ltd. Triazolo-1,4-diazepine derivatives and their use in pharmaceuticals
US5468740A (en) * 1988-10-31 1995-11-21 Eisai Co., Ltd. 1,4-diazepine derivative and its pharmaceutical use
CA2010600A1 (en) * 1989-02-23 1990-08-23 Gojko Muacevic Use of paf-antagonists for treating pathological changes in blood gas
GB8907256D0 (en) * 1989-03-31 1989-05-17 Rech Et D Applic Scient Scras New derivatives of hetrazepine as anti-asthmatic anti-allergic and gastro-intestinal protectors
AT394562B (de) * 1989-03-31 1992-05-11 Scras Verfahren zur herstellung neuer thieno-triazolodiazepine
GB8907257D0 (en) * 1989-03-31 1989-05-17 Rech Et D Applic Scient Scras New derivatives of hetrazepine as anti-paf and anti-ischemic agents
GB8911030D0 (en) * 1989-05-13 1989-06-28 Scras Hetrazepine derivatives
GR1000393B (el) * 1990-03-08 1992-06-30 Sod Conseils Rech Applic Μεθοδος παρασκευης νεων θειενο-τριαζολο-διαζεπινων.
NL9000627A (nl) * 1990-03-29 1991-10-16 Scras Werkwijze ter bereiding van nieuwe thienotriazolo-diazepines.
OA09202A (fr) * 1990-04-02 1992-06-30 Sod Conseils Rech Applic Procédé de préparation des nouveaux dérivés de la thiéno-triazolo-diazépine.
DE4010528A1 (de) * 1990-04-02 1991-10-17 Boehringer Ingelheim Kg Praeparativ chromatographisches trennverfahren zur herstellung enantiomerenreiner hetrazepine
GR1000348B (el) * 1990-04-27 1992-06-25 Sod Conseils Rech Applic Μεθοδος παρασκευης θειενο-τριαζολο-διαζεπινο-παραγωγων.
AT394563B (de) * 1990-05-09 1992-05-11 Scras Verfahren zur herstellung von thieno-triazolodiazepinderivaten
DE4027470A1 (de) * 1990-08-30 1992-03-05 Boehringer Ingelheim Kg Neue hetrazepinoide amide
DE4107521A1 (de) * 1991-03-08 1992-09-10 Boehringer Ingelheim Kg Neue acylaminosubstituierte hetrazepine
DE4128579A1 (de) * 1991-08-28 1993-03-04 Boehringer Ingelheim Kg Verwendung von 4-(2-chlorphenyl)-9-methyl-2-(3(4-morpholinyl)-3-propanon-1-y1)-6h-thieno-(3,2-f)(1,2,4)triazolo(4,3-a)(1,4)diazepin zur behandlung der allergischen rhinitis
DE540767T1 (de) * 1991-11-04 2001-10-25 Korth Ruth Maria Behandlung und Vorbeugung von von erhöhten Lyso-PAF-Spiegel mediierten mentalen Erkrankungen mit PAF-Antagonisten
WO1995032963A1 (fr) * 1994-06-01 1995-12-07 Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. Compose de thienylazole et compose de thienotriazolodiazepine
US5714262A (en) * 1995-12-22 1998-02-03 E. I. Du Pont De Nemours And Company Production of poly(ethylene terephthalate)
AU6517398A (en) * 1997-03-27 1998-10-22 Kyowa Hakko Kogyo Co. Ltd. Therapeutic agent for autoimmune diseases
WO1999006402A1 (fr) * 1997-07-31 1999-02-11 Ube Industries, Ltd. Composes amides n-acylamino acides et intermediaires utiles dans la preparation de ceux-ci
US6323214B1 (en) 1997-10-29 2001-11-27 Medco Research, Inc Allosteric adenosine receptor modulators
US6727258B2 (en) * 1997-10-29 2004-04-27 King Pharmaceutical Research & Development, Inc. Allosteric adenosine receptor modulators
US5939432A (en) * 1997-10-29 1999-08-17 Medco Research, Inc. Thiophenes useful for modulating the adenosine receptor
US20060165700A1 (en) * 2002-09-04 2006-07-27 Ostroff Gary R Cancer therapy using whole glucan particles and antibodies
RU2707067C2 (ru) 2009-12-04 2019-11-22 Суновион Фармасьютикалз, Инк. Полициклические соединения и способы их применения
EP3490607A4 (en) 2016-07-29 2020-04-08 Sunovion Pharmaceuticals Inc. COMPOUNDS AND COMPOSITIONS, AND USES THEREOF
MA45857A (fr) 2016-07-29 2021-05-19 Sunovion Pharmaceuticals Inc Composés et compositions, et utilisations associées
CN116808023A (zh) 2017-02-16 2023-09-29 桑诺维恩药品公司 治疗精神分裂症的方法
JP7191085B2 (ja) 2017-08-02 2022-12-16 サノビオン ファーマシューティカルズ インク イソクロマン化合物およびその使用
MX2020008537A (es) 2018-02-16 2021-01-08 Sunovion Pharmaceuticals Inc Sales, formas cristalinas y metodos de produccion de las mismas.
EP3938045A1 (en) 2019-03-14 2022-01-19 Sunovion Pharmaceuticals Inc. Salts of a isochromanyl compound and crystalline forms, processes for preparing, therapeutic uses, and pharmaceutical compositions thereof
JP2023521572A (ja) 2020-03-31 2023-05-25 エフ． ホフマン－ラ ロシュ アーゲー Ｇａｂａ ａガンマ１ ｐａｍとしての新規ベンゾジアゼピン誘導体
IL297248A (en) 2020-04-14 2022-12-01 Sunovion Pharmaceuticals Inc (s)-(5,4-dihydro-7h-thiano[3,2-c]pyran-7-yl)-n-methylmethanamine for the treatment of neurological and psychiatric disorders
CN116745300A (zh) * 2020-11-16 2023-09-12 勃林格殷格翰国际有限公司 作为血小板活化因子受体拮抗剂的环戊烷并噻吩甲酰胺衍生物
US11992494B2 (en) 2021-12-22 2024-05-28 Boehringer Ingelheim International Gmbh Cyclopentathiophene carboxamide derivatives as platelet activating factor receptor antagonists

Family Cites Families (25)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES393101A1 (es) * 1971-07-09 1974-05-16 Made Labor Sa Procedimiento para la preparacion de derivados de tieno- diazepina.
JPS5438116B2 (pl) * 1972-03-22 1979-11-19
JPS5116063B2 (pl) * 1972-05-30 1976-05-21
JPS5342400B2 (pl) * 1973-05-30 1978-11-10
US3902679A (en) * 1974-01-07 1975-09-02 Charles H Bost Wire dispenser
JPS50100096A (pl) * 1974-01-08 1975-08-08
JPS5747677B2 (pl) * 1974-03-01 1982-10-12
AT338799B (de) * 1974-03-02 1977-09-12 Boehringer Sohn Ingelheim Verfahren zur herstellung neuer substituierter 6-aryl-4h-s-triazolo-(3,4c)-thieno-(2,3e)-1,4-diazepine und ihrer salze
ZA755418B (en) * 1974-09-11 1977-06-29 Hoffmann La Roche Diazepine derivatives
US4118386A (en) * 1977-04-04 1978-10-03 Hoffmann-La Roche Inc. Synthesis of imidazo[1,5-a]diazepine-3-carboxylates
DE3435973A1 (de) * 1984-10-01 1986-04-10 Boehringer Ingelheim KG, 6507 Ingelheim Diazepine enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen mit paf-antagonistischer wirkung
DE3502392A1 (de) * 1985-01-25 1986-07-31 Boehringer Ingelheim KG, 6507 Ingelheim Neue thieno-triazolo-1,4-diazepino-2- carbonsaeureamide, verfahren zu ihrer herstellung und pharmazeutische zusammensetzungen
EP0230942B1 (de) * 1986-01-21 1992-04-29 Boehringer Ingelheim Kg Thieno-1,4-diazepine
DE3610848A1 (de) * 1986-04-01 1987-10-15 Boehringer Ingelheim Kg Neue 1,4-diazepine
EP0268242B1 (en) * 1986-11-17 1992-03-18 Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. Paf-antagonistic thienotriazolodiazepine compounds and pharmaceutical uses thereof
WO1988009333A1 (en) * 1987-05-28 1988-12-01 Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. Thieno(triazolo)diazepine compound and medicinal application of the same
WO1988009792A1 (en) * 1987-06-08 1988-12-15 Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. Ester-substituted thienotriazolodiazepine compounds and their medicinal use
DE3735525C2 (de) * 1987-10-20 1997-02-20 Korth Ruth Maria Verfahren zur Bestimmung der Wirksamkeit von paf-Acether-Rezeptor-Antagonisten
MC1999A1 (fr) * 1987-12-18 1990-01-26 Hoffmann La Roche Composes tricycliques
CA1324863C (en) * 1988-01-30 1993-11-30 Minoru Moriwaki Thienotriazolodiazepine compounds and pharmaceutical uses thereof
EP0338993A1 (en) * 1988-04-21 1989-10-25 Sandoz Ag 6-Aryl-substituted-4h-thieno[2,3-e][1,2,4]triazolo [3,4-c][1,4]diazepines
ATE84724T1 (de) * 1988-04-27 1993-02-15 Schering Corp Gewisse paf-antagonist/antihistamin-mischungen und verfahren.
CA1322367C (en) * 1988-05-17 1993-09-21 Yoshitomi Pharmaceutical Industries Ltd. Thienotriazolodiazepine compounds and pharmaceutical uses thereof
FI95708C (fi) * 1988-10-31 1996-03-11 Eisai Co Ltd Analogiamenetelmä 1,4-diatsepiinijohdannaisen ja sen farmaseuttisesti sopivan suolan valmistamiseksi
GB8907256D0 (en) * 1989-03-31 1989-05-17 Rech Et D Applic Scient Scras New derivatives of hetrazepine as anti-asthmatic anti-allergic and gastro-intestinal protectors

Also Published As

Publication number Publication date
NO166942C (no) 1991-09-18
ES2061452T3 (es) 1994-12-16
NO166942B (no) 1991-06-10
CA1338287C (en) 1996-04-30
SU1738089A3 (ru) 1992-05-30
JPS6333382A (ja) 1988-02-13
DD281389A5 (de) 1990-08-08
AU609408B2 (en) 1991-05-02
CZ284052B6 (cs) 1998-08-12
FI873180A (fi) 1988-01-23
PT85373B (pt) 1990-04-30
IL83270A0 (en) 1987-12-31
NZ221153A (en) 1990-07-26
ATE112280T1 (de) 1994-10-15
US5532233A (en) 1996-07-02
ZA875333B (en) 1989-03-29
DK379787A (da) 1988-01-23
CS274456B2 (en) 1991-04-11
CS277445B6 (en) 1993-02-17
PH30676A (en) 1997-09-16
DE3750599D1 (de) 1994-11-03
AU7601587A (en) 1988-01-28
NO873041L (no) 1988-01-25
KR880001663A (ko) 1988-04-26
DK379787D0 (da) 1987-07-21
KR950013564B1 (en) 1995-11-09
PT85373A (de) 1987-08-01
EP0254245B1 (de) 1994-09-28
IE65111B1 (en) 1995-10-04
JPH085895B2 (ja) 1996-01-24
PL153970B1 (en) 1991-06-28
HUT50830A (en) 1990-03-28
PL266884A1 (en) 1988-09-15
MX7463A (es) 1993-10-01
IE871983L (en) 1988-01-22
FI873180A0 (fi) 1987-07-20
HU203354B (en) 1991-07-29
CS277446B6 (en) 1993-03-17
EP0254245A1 (de) 1988-01-27
YU136187A (en) 1991-06-30
NO873041D0 (no) 1987-07-21
CS550887A2 (en) 1990-09-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL157209B1 (pl) Sposób wytwarzania nowych podstawionych tieno[3,2-f] [1,2,4]triazolo[4,3-a] [1,4]diazepin itieno[3,2-f] imidazo[1,2-a] [1,4]diazepinP ierw szen stw o:22.07.1986,DE,P 36 24 647.6 PL PL PL PL PL
KR0167395B1 (ko) 부신피질자극호르몬-방출인자 길항제로서의 피라졸로피리미딘
KR101156230B1 (ko) 융합된 헤테로사이클 화합물
KR101121292B1 (ko) Ｍｇｌｕｒ2 길항제로서 옥사다이아졸일 피라졸로-피리미딘
KR20190140931A (ko) Shp2 억제제로서 유용한 신규한 헤테로환형 유도체
ES2399439T3 (es) Derivados de imidazo-benzodiazepina
EA000056B1 (ru) Трициклические диазепины в качестве антагонистов вазопрессина, способ их получения и способ лечения с использованием трициклических диазепинов
JP4219978B2 (ja) 三環式ベンズアゼピンバソプレッシンアンタゴニスト
KR19980703095A (ko) 트리사이클릭 벤즈아제핀 바소프레신 길항제
SK88194A3 (en) Tricyclic diazepine antagonists of vazopresin and oxytocin
CN102256983A (zh) 螺羟吲哚化合物及其作为治疗剂的用途
JPH08208652A (ja) ８ａ，９−ジヒドロ−１Ｈ−ジイミダゾ〔１，５−ａ：４′，５′−ｄ〕ピリジン誘導体
CZ288594B6 (cs) Imidazodiazepiny, jejich použití a léčivo na jejich bázi
PT89250B (pt) Processo para a preparacao de derivados de tieno{3,2-f} {1,2,4}triazolo{4,3-a} {1,4}diazepina e {1,2,4}triazolo{4,3-a} {1,4}benzodiazepina e de composicoes farmaceuticas que os contem
AU2007299818B2 (en) Spiro benzazepines used as vasopressin antagonists
JPH0684371B2 (ja) ジアゼピン抗アレルギー剤
PT87013B (pt) Processo de preparacao de compostos heterociclicos derivados da quinazolina e da pirazina e de composicoes farmaceuticas que os contem
HU210764B (en) Process for producing pyrazolo- and triazolotriazine derivatives and pharmaceutical compositions containing them
JPH0565288A (ja) 新規なアシルアミノ置換ヘトラゼピン誘導体、その製法及びそれを含有する医薬組成物
EP0268242A1 (en) PAF-antagonistic thienotriazolodiazepine compounds and pharmaceutical uses thereof
JPH029883A (ja) ６―アリール―置換―４Ｈ―チエノ［２，３―ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［３，４―ｃ］［１，４］ジアゼピン
JPH04261181A (ja) 新規なヘトラゼピノイドアミド
ES2294130T3 (es) Ciclohexilfenilos como agonistas de la vasopresina.
FI83325C (fi) Foerfarande foer framstaellning av 7- substituerade 3-(5-cyklopropyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)-5,6-dihydro-5-metyl -6-oxo-4h-imidazo(1,5-a)(1,4) bensodiazepiner.
FI91759B (fi) Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten imidatso/1,5-a/tieno/3,2-d/- ja -/3,2-e/pyrimidiinien valmistamiseksi