JP2023521572A - Ｇａｂａ ａガンマ１ ｐａｍとしての新規ベンゾジアゼピン誘導体 - Google Patents

Ｇａｂａ ａガンマ１ ｐａｍとしての新規ベンゾジアゼピン誘導体 Download PDF

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ヘルナンデス，マリア－クレメンシア
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コブレット，アンドレアス
オコナー，オーエン・コルネリウス
オリバーレス・モラレス，アンドレス・ミゲル
レアットリンガー，ミヒャエル
ランツ－シュミット，ヴァレリー
ワムスティーカー・カスリン，ジャクリーン・アイヴィ
ゾーン，ニコラ
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Abstract

本発明は、一般式（Ｉ）TIFF2023521572000080.tif49165（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は本明細書に記載の通りである）を有する新規化合物、該化合物を含む組成物、及び該化合物を使用する方法を提供する。

Description

本発明は、哺乳動物における治療または予防に有用な有機化合物、特に、ＧＡＢＡＡγ１受容体関連疾患およびＧＡＢＡＡγ１受容体活性の調節によって処置し得る疾患または状態、例えば、不安および過敏症を含む中核症状および関連する併存症を標的とする自閉症スペクトラム障害（ＡＳＤ）、アンジェルマン症候群、レット症候群、プラダー・ウィリー症候群、脆弱Ｘ障害、精神病、認知障害および陰性症状を含む統合失調症、遅発性ジスキネジア、不安、分離不安障害、選択的無言症、特定の恐怖症、社会不安障害（社会恐怖症）、パニック障害、広場恐怖症、全般性不安障害、物質／薬物誘発不安障害、インパルス制御および行動障害、トゥレット症候群（ＴＳ）、強迫性障害（ＯＣＤ）、急性ストレス障害、心的外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、ナルコレプシー発作を含む睡眠障害、パーキンソン病（ＰＤ）、ハンチントン舞踏病を含む神経変性状態、アルツハイマー病（ＡＤ）、軽度認知障害（ＭＣＩ）認知症、神経変性状態における行動心理学的症状（ＢＰＳ）、多発梗塞性認知症、精神病および攻撃性障害、神経性食欲不振症を含む摂食障害、神経性過食症、過食症、鬱病および関連状態（治療抵抗性鬱病（ＴＲＤ）を含む）、慢性アパシー、無快感症、慢性疲労、季節性情動障害、産後鬱病、性機能障害、双極性障害、てんかんおよび疼痛を処置または予防するためのＧＡＢＡＡγ１受容体ポジティブアロステリックモジュレーター（ＰＡＭ）に関する。
本発明は、式（Ｉ）
Figure 2023521572000002
（式中、
Ｒ１は、
ｉ）Ｈ、
ｉｉ）Ｃ１－６－アルキル、
ｉｉｉ）Ｃ１－６－アルコキシ、
ｉｖ）Ｃ１－６－アルコキシ－Ｃ１－６－アルキル、
ｖ）ヒドロキシ、
ｖｉ）ヒドロキシ－Ｃ１－６－アルキル、
ｖｉｉ）任意にＲ７、Ｒ８およびＲ９で置換されたＣ３－８－シクロアルキル、
ｖｉｉ）アミノ－Ｃ１－６－アルキル、
ｉｘ）任意にＲ７、Ｒ８およびＲ９で置換されたヘテロアリール、ならびに
ｘ）任意にＲ７、Ｒ８およびＲ９で置換されたヘテロシクロアルキル
から選択され；
Ｒ２は、
ｉ）Ｃ１－６－アルキル、
ｉｉ）ヒドロキシ、
ｉｉｉ）ヒドロキシ－Ｃ１－６－アルキル、および
ｉｖ）Ｃ１－６－アルコキシ－Ｃ１－６－アルキル
から選択され；
Ｒ３は、
ｉ）Ｃｌ、および
ｉｉ）Ｆ
から選択され；
Ｘは、
ｉ）ＣＲ６、および
ｉｉ）Ｎ
から選択され；
Ｒ６は、
ｉ）Ｈ、
ｉｉ）Ｃｌ、および
ｉｉｉ）Ｆ
から選択され；
Ｒ４は、
ｉ）Ｂｒ、および
ｉｉ）Ｃｌ
から選択され；
Ｒ５は、
ｉ）Ｃ１－６－アルキル、
ｉ）Ｃ１－６－アルコキシ、
ｉｉｉ）ハロゲン、
ｉｖ）ハロ－Ｃ１－６－アルキル、
ｖ）シアノ、および
ｖｉ）Ｃ３－８－シクロアルキル
から選択され；
Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は、
ｉ）Ｃ１－６－アルキル、および
ｉｉ）Ｃ１－６－アルコキシ
から独立して選択される）
の新規化合物、またはその薬学的に許容され得る塩を提供する。
主要な抑制性神経伝達物質であるγ－アミノ酪酸（ＧＡＢＡ）の受容体は、主に２つのクラスに分かれている。（１）リガンド結合型イオンチャネルスーパーファミリーのメンバーであるＧＡＢＡＡ受容体と、（２）Ｇタンパク質結合型受容体ファミリーのメンバーであるＧＡＢＡＢ受容体。膜結合型ヘテロペンタメリックタンパク質ポリマーであるＧＡＢＡＡ受容体複合体は、主にα、β、γのサブユニットから構成されている。ＧＡＢＡＡ受容体は、リガンド結合した塩化物チャネルであり、ヒトの脳における抑制性神経伝達の主要な媒介者である。
ＧＡＢＡＡ受容体のサブユニットをコードする遺伝子は１９個あり、最も一般的な化学量論では、２個のα、２個のβ、および１個のγサブユニットがペンタマーとして集合している。ＧＡＢＡＡサブユニットの組み合わせは、機能的、回路的および行動的特異性を引き起こす（Ｓｉｅｇｈａｒｔ，２００６；Ｖｉｔｈｌａｎｉら，２０１１）。γ１サブユニットを含有するＧＡＢＡＡ受容体（ＧＡＢＡＡγ１）は、辺縁系におけるそれらの豊富な発現（Ｓｅｅｂｕｒｇら，１９９０；Ｐｉｒｋｅｒら，２０００；Ｅｓｍａｅｉｌｉら，２００８；Ｄｕｒｉｓｉｃら，２０１７；Ｓｅｑｕｅｉｒａら，２０１９）ならびに独特の生理学的および薬理学的特性（Ｍｏｈｌｅｒら，１９９６；Ｗｉｎｇｒｏｖｅら，１９９７；Ｓｉｅｇｈａｒｔら，２００５）のために特に興味深い。ＧＡＢＡＡγ１サブユニット含有受容体は、γ２サブユニット含有受容体と比較してあまり多くはないが（脳におけるＧＡＢＡＡ受容体の全発現の約５～１０％）、拡張扁桃体（終線の中心核、内側核、および床核）、外側中隔、視床下部および淡蒼球／黒質などの重要な脳領域において濃度の高い脳ｍＲＮＡおよびタンパク質分布を示す。これらの構造は、刺激された社会的および情動的行動を調節する皮質下辺縁回路において相互接続されたコアを形成する。異常な状態または疾患状態では、この回路の過剰な動員は、摂食および社会的相互作用を阻害しながら、不安、性的興奮、攻撃、恐怖および防御を促進する（Ｇｏｏｓｓｅｎｓら，２００７；Ｈｏｆｍａｎｎら，２０１１；Ｆｏｘら，２０１２；Ｍａｒｔｉｎ－Ｓａｎｔｏｓら，２０１４；Ａｎｄｅｒｓｏｎら，２０１４；Ｃａｌｈｏｏｎら，２０１５）。
社会的および感情的に関連する刺激を処理するための重要な領域である辺縁皮質領域（拡張した扁桃体／視床下部領域と協調した機能的ネットワークを形成することが知られている）における活動亢進は、様々な精神障害、神経障害、神経障害、神経発達障害、神経変性障害、気分障害、動機付け障害および代謝障害の共通の特徴である。そのような疾患状態では、γ１サブユニット含有ＧＡＢＡＡ受容体の特徴的な解剖学的分布を考えると、ＧＡＢＡＡγ１ポジティブアロステリックモジュレーター（ＰＡＭ）は、症候性または疾患修飾剤として有効な処置であり得る。
複数の証拠により、脳内の主要な抑制性神経伝達系であるＧＡＢＡ作動性シグナル伝達系の機能障害に起因する興奮性／抑制性（Ｅ／Ｉ）神経伝達間の不均衡が、種々のＣＮＳ障害の病因の中心にあることが示唆されている。ＣＮＳにおけるＧＡＢＡＡγ１サブユニット含有受容体の分布および機能を考えると、それらは重要な脳回路内の阻害レベルを回復させるための非常に魅力的な標的であり、その結果、これらの条件におけるＥ／Ｉバランスを回復させるための非常に魅力的な標的である。
したがって、本明細書に記載される化合物、およびそれらの薬学的に許容され得る塩、およびエステルは、単独でまたは他の薬物と組み合わせて、急性神経障害、慢性神経障害、認知障害、自閉症スペクトラム障害（ＡＳＤ）、アンジェルマン症候群、レット症候群、プラダー・ウィリー症候群、脆弱Ｘ障害、統合失調症、遅発性ジスキネジア、不安、社会的不安障害（社会恐怖症）、パニック障害、広場恐怖症、全般性不安障害、破壊的、衝動制御および行動障害、トゥールレット症候群（ＴＳ）、強迫性障害（ＯＣＤ）、急性ストレス障害、心的外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、睡眠障害、パーキンソン病（ＰＤ）、ハンチントン舞踏病、アルツハイマー病（ＡＤ）、軽度認知障害（ＭＣＩ）、認知症、神経変性状態における行動および心理学的症状（ＢＰＳ）、多発梗塞性認知症、激越、精神病、物質誘発性精神病性障害、攻撃性、摂食障害、うつ病、慢性アパシー、無快感、慢性疲労、季節性情動障害、産後うつ病、眠気、性機能障害、双極性障害、てんかんおよび疼痛を処置または予防するための疾患修飾剤または症候性剤として使用し得る。
本発明による最も好ましい適応症は、社会不安障害（社会恐怖症）および全般性不安障害を標的とする不安症、ならびに不安症および易刺激性を含む中核症状および関連する併存症を標的とする自閉症スペクトラム障害（ＡＳＤ）である。
ＡＳＤは、２つの中核領域：社会的交流およびコミュニケーションの障害、ならびに反復的または制限された行動、興味または活動の存在 における障害を特徴とする複雑で不均一な神経発達障害である（Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ２０１３）。
社会的欠損の中核症状およびＡＳＤの制限された／反復的な行動について承認された薬理学的治療は存在しないが、ＡＳＤの情動的および生理学的な併存症の大部分については十分な治療選択肢を利用し得ない。結果として、この障害は依然として満たされていない医学的必要性の高い領域である。現在承認されているＡＳＤの関連症状に対する処置は、ＡＳＤ症状に伴う過敏性の治療に適応のある抗精神病薬（リスペリドンおよびアリピプラゾール）に限られている。新たに出てきた証拠は、脳内の主要な抑制性神経伝達系であるＧＡＢＡ作動系がＡＳＤの病態生理において重要な役割を果たすことを示唆している（Ｄｈｏｓｓｃｈｅら，２００２；ＰｉｚｚａｒｅｌｌｉおよびＣｈｅｒｕｂｉｎｉ，２０１１；Ｒｏｂｅｒｔｓｏｎら，２０１６）。
陽電子放射断層撮影法（ＰＥＴ）と磁気共鳴分光法（ＭＲＳ）を用いた遺伝学的研究と画像学的研究の両方とも、ＡＳＤにおけるＧＡＢＡ作動性シグナル伝達の変化を示唆している。ＧＡＢＡＡγ１をコードする遺伝子：ＧＡＢＲＧ１は、α２、α４およびβ１ ＧＡＢＡＡ受容体サブユニットをコードする遺伝子のクラスター内の第４染色体（ｍｏｕｓｅ Ｃｈｒ．５）に位置する。ＧＡＢＲＧ１を破壊する染色体４ｐ１２の逆位を含む稀なＣＮＶが自閉症の兄弟姉妹（Ｈｏｒｉｋｅら、２００６）において、同様にまた、ＡＤＨＤの１つの症例におけるＧＡＢＲＧ１喪失において認められている。４ｐ１２遺伝子クラスターにおける突然変異は、不安症、物質乱用および摂食障害のリスク増加に関連しており、ＧＡＢＲＧ１／４ｐ１２と情動機能障害との間の関連性をもたらす。ＭＲＳ研究により、ＡＳＤにおいてＧＡＢＡレベルが変化することが見出され（Ｇａｅｔｚら，２０１４；Ｒｏｊａｓら，２０１４）、特に最近のいくつかの研究により、ＡＳＤを患っている小児においてＧＡＢＡが減少し、体性感覚機能が変化することが示された（Ｐｕｔｓら，２０１６；Ｒｏｂｅｒｔｓｏｎら，２０１６）。これらの観察と一致して、ＡＳＤおよびＴＳ患者の死後組織から抑制性介在ニューロンの数が減少していることが見出された（Ｒａｐａｎｅｌｌｉら，２０１７）。さらに、ＧＡＢＡ合成酵素であるグルタミン酸デカルボキシラーゼ（ＧＡＤ）６５および６７が低下していることが、自閉症患者の頭頂皮質および小脳皮質において見出された（Ｆａｔｅｍｉら，２００２）。ヒトにおける強力な証拠は、ＧＡＢＡＡγ１サブユニット含有伸長扁桃体／視床下部領域と協調した機能的ネットワークを形成することが知られている辺縁皮質領域のＡＳＤにおける特異的機能不全を指摘している。これらの領域：皮質／外側扁桃体、島、ＰＦＣ、および舌片は、社会的および感情的に関連する刺激を処理するための鍵であると認識されている。行動転帰を調整するこれらの領域との特定のパートナーシップを形成する皮質下核は、空間分解能の限界のために研究が困難であることが多いが、多くの証拠により、ＡＳＤにおけるこれらの皮質から皮質下への接続の過剰動員が指摘されている。さらに、近年の高分解能研究により、拡張された扁桃体の活動／機能的な接続性と、感情状態との間の明確なつながりが提供されている（Ｋｌｅｉｎｈａｎｓ ら，２００９，２０１６；Ｓｗａｒｔｚ ら，２０１３；Ｎｏｒｄａｈｌ ら，２０１６；Ｅｈｒｌｉｃｈ ら，２０１７；Ａｖｉｎｏ ら，２０１８；Ｉｂｒａｈｉｍ ら，２０１９）。新皮質と比較して実質的な分子および細胞の多様性を示すそのような非常に特異的な辺縁皮質下領域を標的とすることは、全体的な脳状態の広範な調節を回避しながら、ＡＳＤの影響を受ける社会的感情回路の安全かつ特異的な治療的調節のための正確なエントリポイントを作り出す。非選択的ＢＺＤによるＧＡＢＡＡ受容体活性の増強により、ＡＳＤのマウスモデルにおいて行動障害が改善することが示されているが、ＧＡＢＡＡα１γ２サブタイプによって媒介される鎮静のために非常に狭い治療マージンが観察された（Ｈａｎら，２０１２，２０１４；Ｓｏｔｏら，２０１３）。これらの所見により、ＧＡＢＡＡγ１受容体を介したＧＡＢＡ作動性伝達のリバランスが、非選択的ベンゾジアゼピンの副作用なしにＡＳＤの症状を改善し得るという考えが裏付けられている。
本発明の目的は、式（Ｉ）の化合物、およびその薬学的に許容され得る塩およびエステル、上記の化合物の調製、それらを含有する医薬およびそれらの製造、ならびにＧＡＢＡＡγ１受容体機能障害に関連する疾患およびＧＡＢＡＡγ１受容体活性の増強によって処置し得る疾患または状態、例えば自閉症スペクトラム障害（ＡＳＤ）、アンジェルマン症候群、レット症候群、プラダー・ウィリー症候群、脆弱Ｘ障害、統合失調症、遅発性ジスキネジア、不安、分離不安障害、選択的無言症、特定恐怖症、社会不安障害、パニック障害、広場恐怖症、全般性不安障害、物質／薬物によって誘発される不安障害、破壊的、インパルス制御および伝導障害、トゥレット症候群（ＴＳ）、強迫障害（ＯＣＤ）、急性ストレス障害、外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、ナルコレプシー（ｎａｒｃｏｌｅｐｓｙ－ｃａｔａｐｌｅｘｙ）を含む睡眠障害、パーキンソン病（ＰＤ）、ハンチントン舞踏病、アルツハイマー病（ＡＤ）、軽度認知障害（ＭＣＩ）認知症を含む神経変性状態、神経変性状態における行動心理学的症状（ＢＰＳ）、多発梗塞性認知症、精神病および攻撃性、神経性食欲不振症、神経性過食症、過食症を含む摂食障害、うつ病、ならびに治療抵抗性うつ病（ＴＲＤ）、慢性アパシー、食欲不振、慢性疲労、季節性情動障害、産後うつ病、眠気、性機能障害、双極性障害、てんかんおよび疼痛を含む関連状態の処置または予防における上記の化合物の使用である。
本発明の化合物は、所与の濃度（例えばＥＣ２０）のガンマアミノ酪酸（ＧＡＢＡ）でＧＡＢＡ作動性電流（塩化物の流入）を増加させることによってγ１含有ＧＡＢＡＡ受容体の機能を選択的に増強するので、選択的ＧＡＢＡＡγ１受容体ポジティブアロステリックモジュレーター（ＰＡＭ）である。本発明の化合物は、γ２含有サブタイプ（例えばα１γ２、α２γ２、α３γ２およびα５γ２）と比較して、γ１含有サブタイプ（α５γ１、α２γ１、α１γ１）に対してＰＡＭ効果が高く、高い結合選択性を有する。したがって、本発明の化合物は、γ２含有ＧＡＢＡＡサブタイプに対して選択的であり、γ１含有サブタイプに対して親和性の低いアルプラゾラム、トリアゾラム、エスタゾラム、ミダゾラムなどの古典的なベンゾジアゼピン薬物から強く区別される。γ１サブタイプの脳分布に対応して、選択的ＧＡＢＡＡγ１ ＰＡＭは、非選択的ＧＡＢＡＡ調節因子（例えばベンゾジアゼピン）の副作用なしに、重要な脳領域（例えば、伸展した扁桃体：終末線条、外側中隔、視床下部および淡蒼球／黒質の中心核、内側核および床核）においてＧＡＢＡ作動性シグナル伝達を回復させるであろう。
「アミノ」という用語は、－ＮＨ２基を表す。
「アミノ－Ｃ１－６－アルキル」という用語は、Ｃ１－６－アルキル基の水素原子の１つがアミノ基によって置換されているＣ１－６－アルキル基を示す。アミノ－Ｃ１－６－アルキルの例としては、アミノメチル、アミノエチル、アミノプロピル、アミノメチルプロピル、アミノメチルエチルおよびアミノブチルが挙げられる。特定の例としては、アミノメチルが挙げられる。
「Ｃ１－６－アルコキシ」という用語は、式－Ｏ－Ｒ’の基を表し、ここでＲ’はＣ１－６－アルキル基を表す。Ｃ１－６－アルコキシ基の例としては、メトキシ、エトキシ、ｎ－プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ－ブトキシ、イソブトキシ、およびｔｅｒｔ－ブトキシが挙げられる。特定の例は、メトキシおよびエトキシである。より具体的な例は、メトキシである。
「Ｃ１－６－アルコキシ－Ｃ１－６－アルキル」という用語は、Ｃ１－６－アルキル基の水素原子の少なくとも１つがＣ１－６－アルコキシ基で置換されたＣ１－６－アルキル基を示す。例示的なＣ１－６－アルコキシ－Ｃ１－６－アルキル基としては、メトキシメチル、エトキシメチル、メトキシメチル、エトキシエチル、メトキシプロピル、エトキシプロピルなどが挙げられる。特定の例としては、メトキシメチルが挙げられる。
「Ｃ１－６－アルキル」という用語は、１～６個の炭素原子の一価の直鎖または分枝鎖の飽和炭化水素基を表す。Ｃ１－６－アルキルの例としては、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソ－ブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、およびペンチルが挙げられる。特定のＣ１－６－アルキル基は、メチル、エチル、およびイソプロピルである。より具体的な例はメチルである。
「Ｃ３～８－シクロアルキル」という用語は、３～８個の環炭素原子を有する一価の飽和単環式または二環式炭化水素基を表す。二環式とは、共通して１個または２個の炭素原子を有する２個の飽和炭素環からなる環系を意味する。単環式Ｃ３－８－シクロアルキルの例は、シクロプロピル、シクロブタニル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロヘプチルである。二環式Ｃ３－８－シクロアルキルの例は、スピロ［３．３］ヘプタニルである。特定の単環式Ｃ３－８－シクロアルキル基は、シクロプロピルおよびシクロブタニルである。より具体的な単環式Ｃ３－８－シクロアルキル基としては、シクロプロピルが挙げられる。
「シアノ」という用語は、－ＣＮ基を表す。
「ハロ－Ｃ１－６－アルキル」という用語は、Ｃ１－６－アルキル基の水素原子の少なくとも１つが同一または異なるハロゲン原子で置換されているＣ１－６－アルキル基を表す。「ペルハロ－Ｃ１－６－アルキル－Ｃ１－６－アルキル」という用語は、アルキル基の全ての水素原子が同一または異なるハロゲン原子で置換されているＣ１－６－アルキル－Ｃ１－６－アルキル基を表す。ハロ－Ｃ１－６－アルキルの例としては、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、フルオロエチル、ジフルオロエチルおよびトリフルオロエチルが挙げられる。より具体的ハロ－Ｃ１－６－アルキル基としては、トリフルオロメチル、ジフルオロメチルが挙げられる。より具体的なハロ－Ｃ１－６－アルキル基はトリフルオロメチルである。
「ハロゲン」および「ハロ」という用語は、本明細書において互換的に使用され、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードを表す。具体的なハロゲンとしては、フルオロ、クロロ等が挙げられる。
「ヘテロアリール」という用語は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１、２、３または４個のヘテロ原子からなる５～１２個の環原子からなる一価の芳香族複素環または単環もしくは二環式環系を示し、残りの環原子は炭素である。ヘテロアリールの例としては、ピロリル、フラニル、チエニル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、トリアジニル、アゼピニル、ジアゼピニル、イソオキサゾリル、ベンゾフラニル、イソチアゾリル、ベンゾチエニル、インドリル、イソインドリル、イソベンゾフラニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、プリニル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、キノキサアリルが挙げられる。特定のヘテロアリール基としては、ピリジニル、ピラゾリル、ピリミジニル、ピリダジニルおよびイソオキサゾリルが挙げられる。より具体的なヘテロアリール基は、ピラゾリル、ピリミジニル、ピリダジニルおよびイソオキサゾリルである。
「ヘテロシクロアルキル」という用語は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１、２、または３個の環ヘテロ原子を含み、残りの環原子が炭素である、４～１１個の環原子からなる一価飽和または部分的に不飽和の一環式または二環式環系を表す。二環式とは、１個または２個の環原子を共通に有する２つの環からなるものを意味する。単環式飽和ヘテロシクリルの例は、４，５－ジヒドロ－オキサゾリル、オキセタニル、アゼチジニル、ピロリジニル、２－オキソ－ピロリジン－３－イル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、ピラゾリジニル、イミダゾリジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、チアゾリジニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、１，１－ジオキソ－チオモルホリン－４－イル、アゼパニル、ジアゼパニル、ホモピペラジニル、またはオキサゼパニルである。二環式飽和ヘテロシクロアルキルの例は、オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、オキサスピロ［３．３］ヘプタニル、８－アザ－ビシクロ［３．２．１］オクチル、キヌクリジニル、８－オキサ－３－アザ－ビシクロ［３．２．１］オクチル、９－アザ－ビシクロ［３．３．１］ノニル、３－オキサ－９－アザ－ビシクロ［３．３．１］ノニル、または３－チア－９－アザ－ビシクロ［３．３．１］ノニルである。部分不飽和ヘテロシクロアルキルの例は、ジヒドロフリル、イミダゾリニル、ジヒドロオキサゾリル、テトラヒドロピリジニル、またはジヒドロピラニルである。特定のヘテロシクロアルキルはテトラヒドロピラニルである。
「ヒドロキシ」という用語は、－ＯＨ基を表す。
「ヒドロキシ－Ｃ１－６－アルキル」という用語は、Ｃ１－６－アルキル基の水素原子の１つがヒドロキシ基で置換されたＣ１－６－アルキル基を表す。ヒドロキシＣ１－６－アルキルの例としては、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル、ヒドロキシメチルプロピル、ヒドロキシメチルエチル、ヒドロキシブチル等が挙げられる。特定の例としては、ヒドロキシメチルが挙げられる。
「薬学的に許容される塩」という用語は、生物学的にまたは別様に望ましくないものではない、遊離塩基または遊離酸の生物学的有効性および特性を保持する塩を指す。塩は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などの無機酸、特に塩酸、および酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、サリチル酸、Ｎ－アセチルシステインなどの有機酸で形成される。また、これらの塩は、遊離酸に無機塩基または有機塩基を添加して調製してもよい。無機塩基から誘導される塩としては、ナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウムおよびマグネシウム塩などが挙げられるがこれらに限定されない。有機塩基に由来する塩としては、第一級、第二級、および第三級アミン、天然に存在する置換アミンを含む置換アミン、環式アミンおよび塩基性イオン交換樹脂、例えばイソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、エタノールアミン、リジン、アルギニン、Ｎ－エチルピペリジン、ピペリジン、ポリイミン樹脂等の塩が挙げられるがこれらに限定されない。式（Ｉ）の化合物の特に薬学的に許容され得る塩は、塩酸塩、メタンスルホン酸塩、およびクエン酸塩である。
「薬学的に許容され得るエステル」とは、一般式（Ｉ）の化合物を官能基で誘導体化して、生体内で親化合物に戻すことが可能な誘導体を提供し得ることを意味する。そのような化合物の例としては、メトキシメチルエステル、メチルチオメチルエステル、およびピバロイロキシメチルエステル等の生理的に許容可能であり、かつ代謝的に不安定なエステル誘導体が挙げられる。さらに、一般式（Ｉ）の親化合物を生体内で産生することができる代謝的に不安定なエステルに類似する、一般式（Ｉ）の化合物の任意の生理学的に許容され得る等価物も、本発明の範囲内である。
「保護基」（ＰＧ）という用語は、多官能性化合物の反応性部位を選択的に遮断し、他の保護されていない反応性部位で選択的に化学反応を行うことができるようにする基を意味し、合成化学では従来の意味で用いられている。保護基は、適切なポイントで除去し得る。例示的な保護基は、アミノ保護基、カルボキシ保護基またはヒドロキシ保護基である。具体的な保護基は、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）基、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）基、フルオレニルメトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）基およびベンジル（Ｂｎ）基である。更に具体的な保護基は、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）基およびフルオレニルメトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）基である。より具体的な保護基は、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）基である。
略語のｕＭはマイクロモルを意味し、記号μＭに相当する。
略語のｕＬはマイクロリットルを意味し、記号μＬに相当する。
略語のｕｇはマイクログラムを意味し、記号μｇに相当する。
式（Ｉ）の化合物は、数個の不斉中心を含むことができ、光学的に純粋な鏡像異性体、例えばラセミ体等の鏡像異性体の混合物、光学的に純粋なジアステレオ異性体、ジアステレオ異性体の混合物、ジアステレオ異性のラセミ体またはジアステレオ異性のラセミ体の混合物の形態で存在し得る。
Ｃａｈｎ－Ｉｎｇｏｌｄ－Ｐｒｅｌｏｇ則によれば、不斉炭素原子は、「Ｒ」または「Ｓ」立体配置のものであり得る。
また、本発明の実施形態は、本明細書に記載の式（Ｉ）による化合物およびその薬学的に許容され得る塩またはエステル、特に本明細書に記載の式（Ｉ）による化合物およびその薬学的に許容され得る塩、より具体的には、本明細書に記載の式（Ｉ）による化合物である。
本発明の具体的な実施形態は、本明細書に記載の式（Ｉ）による化合物（式中、
Ｒ１は、
ｉ）Ｈ、
ｉｉ）Ｃ１－６－アルキル、
ｉｉｉ）Ｃ１－６－アルコキシ、
ｉｖ）Ｃ１－６－アルコキシ－Ｃ１－６－アルキル、
ｖ）ヒドロキシ、
ｖｉ）ヒドロキシ－Ｃ１－６－アルキル、
ｖｉｉ）任意にＲ７、Ｒ８およびＲ９で置換されたＣ３－８－シクロアルキル、
ｖｉｉｉ）アミノ－Ｃ１－６－アルキル、
ｉｘ）任意にＲ７、Ｒ８およびＲ９で置換されたピラゾリル、
ｘ）任意にＲ７、Ｒ８およびＲ９で置換されたピリジニル、
ｘｉ）任意にＲ７、Ｒ８およびＲ９で置換されたピリミジニル、
ｘｉｉ）任意にＲ７、Ｒ８およびＲ９で置換されたピリダジニル、
ｘｉｉｉ）任意にＲ７、Ｒ８およびＲ９で置換されたイソオキサゾリル
から選択され；
Ｒ２は、
ｉ）Ｃ１－６－アルキル、
ｉｉ）ヒドロキシ、
ｉｉｉ）ヒドロキシ－Ｃ１－６－アルキル、および
ｉｖ）Ｃ１－６－アルコキシ－Ｃ１－６－アルキル
から選択され；
Ｒ３は、
ｉ）Ｃｌ、および
ｉｉ）Ｆ
から選択され、
Ｘは、
ｉ）ＣＲ６、および
ｉｉ）Ｎ
から選択され；
Ｒ６は、
ｉ）Ｈ、
ｉｉ）Ｃｌ、および
ｉｉｉ）Ｆ
から選択され；
Ｒ４は、
ｉ）Ｂｒ、および
ｉｉ）Ｃｌ
から選択され；
Ｒ５は、
ｉ）Ｃ１－６－アルキル、
ｉｉ）Ｃ１－６－アルコキシ、
ｉｉｉ）ハロゲン、
ｉｖ）ハロ－Ｃ１－６－アルキル、
ｖ）Ｃ３－８－シクロアルキル
から選択され；
Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は、
ｉ）Ｃ１－６－アルキル、および
ｉｉ）Ｃ１－６－アルコキシ
から選択される）
またはその薬学的に許容され得る塩を提供する。
本発明のより特定の実施形態は、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物であって、
Ｒ１が、
ｉ）Ｈ、
ｉｉ）Ｃ１－６－アルキル、
ｉｉｉ）ヒドロキシ、
ｉｖ）ヒドロキシ－Ｃ１－６－アルキル、
ｖ）任意にＲ７、Ｒ８およびＲ９で置換されたＣ３－８－シクロアルキル、
ｖｉ）任意にＲ７、Ｒ８およびＲ９で置換されたピラゾリル、
ｖｉｉ）任意にＲ７、Ｒ８およびＲ９で置換されたピリミジニル、
ｖｉｉｉ）任意にＲ７、Ｒ８およびＲ９で置換されたピリダジニル、
ｉｘ）任意にＲ７、Ｒ８およびＲ９で置換されたイソオキサゾリル
から選択され；
Ｒ２が、
ｉ）Ｃ１－６－アルキル、
ｉｉ）ヒドロキシ、
ｉｉｉ）ヒドロキシ－Ｃ１－６－アルキル、および
ｉｖ）Ｃ１－６－アルコキシ－Ｃ１－６－アルキル
から選択され；
Ｒ３が、Ｆであり、
Ｘが、
ｉ）ＣＲ６、および
ｉｉ）Ｎ
から選択され；
Ｒ６が、
ｉ）Ｈ、および
ｉｉ）Ｆ
から選択され；
Ｒ４が、
ｉ）Ｂｒ、および
ｉｉ）Ｃｌ
から選択され；
Ｒ５が、
ｉ）Ｃ１－６－アルキル、
ｉｉ）ハロゲン、および
ｉｉｉ）ハロ－Ｃ１－６－アルキル
から選択され；
Ｒ７、Ｒ８およびＲ９が、Ｃ１－６アルキルから独立して選択される、
化合物 または薬学的に許容され得る塩を提供する。
本発明のさらなる具体的な実施形態は、本明細書に記載される式（Ｉ）による化合物であって、
Ｒ１が、Ｃ１－６アルキルであり、
Ｒ２が、Ｃ１－６アルキルであり、
Ｒ３が、Ｆであり、
Ｘが、ＣＲ６であり、
Ｒ６が、Ｆであり、
Ｒ４が、Ｃｌであり、
Ｒ５が、ハロ－Ｃ１－６－アルキルである、化合物、
または薬学的に許容され得る塩を提供する。
本発明の別の特定の実施形態は、Ｒ１が、
ｉ）Ｈ、
ｉｉ）Ｃ１－６－アルキル、
ｉｉｉ）Ｃ１－６－アルコキシ、
ｉｖ）Ｃ１－６－アルコキシ－Ｃ１－６－アルキル、
ｖ）ヒドロキシ、
ｖｉ）ヒドロキシ－Ｃ１－６－アルキル、
ｖｉｉ）任意にＲ７、Ｒ８およびＲ９で置換されたＣ３－８シクロアルキル、
ｖｉｉｉ）アミノ－Ｃ１－６－アルキル、
ｉｘ）任意にＲ７、Ｒ８およびＲ９で置換されたピラゾリル、
ｘ）任意にＲ７、Ｒ８およびＲ９で置換されたピリジニル、
ｘｉ）任意にＲ７、Ｒ８およびＲ９で置換されたピリミジニル、
ｘｉｉ）任意にＲ７、Ｒ８およびＲ９で置換されたピリダジニル、および
ｘｉｉｉ）任意にＲ７、Ｒ８およびＲ９で置換されたイソオキサゾリル
から選択される、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物を提供する。
本発明の別の特定の実施形態は、Ｒ１が、
ｉ）Ｈ、
ｉｉ）Ｃ１－６－アルキル、
ｉｉｉ）ヒドロキシ、
ｉｖ）ヒドロキシ－Ｃ１－６－アルキル、
ｖ）任意にＲ７、Ｒ８およびＲ９で置換されたＣ３－８－シクロアルキル、
ｖｉ）任意にＲ７、Ｒ８およびＲ９で置換されたピラゾリル、
ｖｉｉ）任意にＲ７、Ｒ８およびＲ９で置換されたピリミジニル、
ｖｉｉｉ）任意にＲ７、Ｒ８およびＲ９で置換されたピリダジニル、
ｉｘ）任意にＲ７、Ｒ８およびＲ９で置換されたイソオキサゾリル
から選択される、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物を提供する。
本発明の別の特定の実施形態は、Ｒ１がＣ１－６－アルキルである、本明細書に記載の式（Ｉ）化合物を提供する。
本発明の特定の実施形態は、Ｒ２がＣ１－６アルキルである、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物を提供する。
本発明の別の特定の実施形態は、Ｒ３がＦである、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物を提供する。
本発明の別の特定の実施形態は、ＸがＣＲ６である、本明細書に記載の式（Ｉ）による化合物を提供する。
本発明の別の特定の実施態様は、Ｒ６がＦである、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物を提供する。
本発明の別の特定の実施態様は、Ｒ４がＣｌである、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物を提供する。
本発明の別の特定の実施形態は、Ｒ５が、
ｉ）Ｃ１－６－アルキル、
ｉｉ）Ｃ１－６－アルコキシ、
ｉｉｉ）ハロゲン、
ｉｖ）ハロ－Ｃ１－６－アルキル、
ｖ）Ｃ３－８－シクロアルキル
から選択される、本明細書に記載の式（Ｉ）化合物を提供する。
本発明の別の特定の実施形態は、Ｒ５が、
ｉ）Ｃ１－６－アルキル、
ｉｉ）ハロゲン、および
ｉｉｉ）ハロ－Ｃ１－６－アルキル
から選択される、本明細書に記載の式（Ｉ）化合物を提供する。
本発明の別の特定の実施形態は、Ｒ５がＣ１－６アルキルである、本明細書に記載の式（Ｉ）化合物を提供する。
本発明の別の特定の実施形態は、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９が、Ｃ１－６－アルキルから独立して選択される、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物を提供する。
本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物の具体例は、
４Ｓ）－８－ブロモ－７－クロロ－６－（２－フルオロフェニル）－４－メチル－４Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン；
８－ブロモ－７－クロロ－６－（２，６－ジフルオロフェニル）－４Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン－４－オール；
（４Ｓ）－８－ブロモ－７－クロロ－６－（２－フルオロフェニル）－４－メチル－１－ピリダジン－３－イル－４Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン；
８－ブロモ－７－クロロ－６－（２－フルオロフェニル）－１－ピリダジン－３－イル－４Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン－４－オール；
（４Ｓ）－８－ブロモ－７－クロロ－６－（２，６－ジフルオロフェニル）－４－メチル－４Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン；
（４Ｓ）－７，８－ジクロロ－６－（２，６－ジフルオロフェニル）－４－メチル－１－ピリミジン－４－イル－４Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン；
（４Ｓ）－７，８－ジクロロ－６－（２，６－ジフルオロフェニル）－４－メチル－１－（１－メチルピラゾール－４－イル）－４Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン；
（４Ｓ）－７，８－ジクロロ－６－（２，６－ジフルオロフェニル）－４－メチル－１－ピリダジン－３－イル－４Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン；
（４Ｓ）－７，８－ジクロロ－６－（３－フルオロ－２－ピリジル）－４－メチル－１－ピリダジン－３－イル－４Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン；
（４Ｓ）－７，８－ジクロロ－６－（２，６－ジフルオロフェニル）－４－メチル－２，４－ジヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン－１－オン；
（４Ｓ）－７，８－ジクロロ－６－（３－フルオロ－２－ピリジル）－４－メチル－１－ピリミジン－４－イル－４Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン；
（４Ｓ）－７，８－ジクロロ－６－（３－フルオロ－２－ピリジル）－４－メチル－１－（１－メチルピラゾール－４－イル）－４Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン；
（４Ｓ）－７，８－ジクロロ－１－シクロプロピル－６－（３－フルオロ－２－ピリジル）－４－メチル－４Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン；
（４Ｓ）－７－ブロモ－８－クロロ－６－（２，６－ジフルオロフェニル）－４－メチル－１－ピリダジン－３－イル－４Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン；
（４Ｓ）－７－ブロモ－８－クロロ－６－（２，６－ジフルオロフェニル）－４－メチル－１－ピリミジン－４－イル－４Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン；
（４Ｓ）－８－ブロモ－７－クロロ－６－（２，６－ジフルオロフェニル）－１，４－ジメチル－４Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン；
（４Ｓ）－７－ブロモ－８－クロロ－６－（２，６－ジフルオロフェニル）－４－メチル－１－（１－メチルピラゾール－４－イル）－４Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン；
（４Ｓ）－７－ブロモ－８－クロロ－６－（２，６－ジフルオロフェニル）－１，４－ジメチル－４Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン；
（４Ｓ）－７－ブロモ－８－クロロ－６－（２，６－ジフルオロフェニル）－４－メチル－１－（１－メチルピラゾール－３－イル）－４Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン；
（４Ｓ）－７，８－ジクロロ－６－（２，６－ジフルオロフェニル）－１，４－ジメチル－４Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン；
（４Ｓ）－８－ブロモ－７－クロロ－１－シクロプロピル－６－（３－フルオロ－２－ピリジル）－４－メチル－４Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン；
（４Ｓ）－８－ブロモ－７－クロロ－６－（３－フルオロ－２－ピリジル）－４－メチル－４Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン；
（４Ｓ）－８－ブロモ－７－クロロ－６－（３－フルオロ－２－ピリジル）－１，４－ジメチル－４Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン；
（４Ｓ）－７，８－ジクロロ－６－（２，６－ジフルオロフェニル）－４－メチル－１－（６－メチルピリダジン－３－イル）－４Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン；
５－［（４Ｓ）－７，８－ジクロロ－６－（２，６－ジフルオロフェニル）－４－メチル－４Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン－１－イル］－３－メチル－イソオキサゾール；
（４Ｓ）－７－ブロモ－８－クロロ－６－（２，６－ジフルオロフェニル）－４－メチル－１－（６－メチルピリダジン－３－イル）－４Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン；
（４Ｓ）－７－ブロモ－８－クロロ－６－（２，６－ジフルオロフェニル）－４－メチル－２，４－ジヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン－１－オン；
（４Ｓ）－７－クロロ－６－（２，６－ジフルオロフェニル）－１，４－ジメチル－８－（トリフルオロメチル）－４Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン；
（４Ｓ）－７－クロロ－８－（１，１－ジフルオロエチル）－６－（２，６－ジフルオロフェニル）－１，４－ジメチル－４Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン；
（４Ｓ）－７，８－ジクロロ－６－（２，６－ジフルオロフェニル）－４－メチル－１－（６－メチルピリミジン－４－イル）－４Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン；
（４Ｓ）－７，８－ジクロロ－６－（２，６－ジフルオロフェニル）－４－メチル－１－（２－メチルピリミジン－４－イル）－４Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン；
（４Ｓ）－７，８－ジクロロ－６－（２，６－ジフルオロフェニル）－１－（２，６－ジメチルピリミジン－４－イル）－４－メチル－４Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン；
（４Ｓ）－７－クロロ－６－（２，６－ジフルオロフェニル）－１，４，８－トリメチル－４Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン；
（４Ｓ）－８－ブロモ－７－クロロ－６－（２，６－ジフルオロフェニル）－４－エチル－１－メチル－４Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン；
（４Ｓ）－７－クロロ－８－（ジフルオロメチル）－６－（２，６－ジフルオロフェニル）－１，４－ジメチル－４Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン；
（４Ｒ）－８－ブロモ－７－クロロ－６－（２，６－ジフルオロフェニル）－４－（メトキシメチル）－１－メチル－４Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン；
［（４Ｒ）－８－ブロモ－７－クロロ－６－（２，６－ジフルオロフェニル）－１－メチル－４Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン－４－イル］メタノール；
（４Ｓ）－７－クロロ－６－（２，６－ジフルオロフェニル）－８－ヨード－１，４－ジメチル－４Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン；
［（４Ｓ）－７－クロロ－６－（２，６－ジフルオロフェニル）－４－メチル－８－（トリフルオロメチル）－４Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン－１－イル］メタノール；
（４Ｒ）－７－クロロ－６－（２，６－ジフルオロフェニル）－４－（メトキシメチル）－１－メチル－８－（トリフルオロメチル）－４Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン；
［（４Ｒ）－７－クロロ－６－（２，６－ジフルオロフェニル）－１－メチル－８－（トリフルオロメチル）－４Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン－４－イル］メタノール；
（４Ｓ）－７－クロロ－６－（２，６－ジフルオロフェニル）－４－メチル－８－（トリフルオロメチル）－４Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン；
（４Ｓ）－７－クロロ－６－（２，６－ジフルオロフェニル）－１－エチル－４－メチル－８－（トリフルオロメチル）－４Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン；
（４Ｓ）－７－クロロ－６－（２，６－ジフルオロフェニル）－８－エチル－１，４－ジメチル－４Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン；
またはそれらの薬学的に許容され得る塩
から選択される。
本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物のさらなる具体的な例は、（４Ｓ）－７－クロロ－６－（２，６－ジフルオロフェニル）－１，４－ジメチル－８－（トリフルオロメチル）－４Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン、またはその薬学的に許容され得る塩から選択される。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、その中の１以上の原子を、異なる原子質量または質量数を有する原子で置き換えることにより同位体標識される。このような同位体標識された（すなわち、放射性標識された）式（Ｉ）の化合物は、本開示の範囲内であると考えられる。式（Ｉ）の化合物に組み込み得る同位体の例としては、水素、炭素、窒素、酸素、亜リン酸、硫黄、フッ素、塩素、およびヨウ素それぞれの同位体、例えば、限定されないが、２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１３Ｎ、１５Ｎ、１５Ｏ、１７Ｏ、１８Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、３６Ｃｌ、１２３Ｉ、および１２５Ｉが挙げられる。一部の同位体標識された式（Ｉ）の化合物，例えば、放射性同位体を組み込んだものは、薬物および／または基質組織の分配研究において有用である。放射性同位体トリチウム，即ち３Ｈ、および炭素－１４、即ち１４Ｃは、それらが組み込み容易で且つ簡単な検出手段となることを考慮すると、この目的のために特に有用である。例えば、式（Ｉ）の化合物は、１、２、５、１０、２５、５０、７５、９０、９５、または９９パーセントの所与の同位体で濃縮し得る。
より重い同位体、例えば重水素、すなわち２Ｈ等による置換を行うと代謝安定性がより高くなり、例えば、ｉｎ ｖｉｖｏ半減期が長くなるかまたは必要な投与量が少なくなることにより、ある特定の治療的利点が得られ得る
１１Ｃ、１８Ｆ、１５Ｏおよび１３Ｎといった同位体を放出する陽電子での置換は、基質受容体占有率を調べるための陽電子放出断層撮影（ＰＥＴ）において有用であり得る。同位体標識された式（Ｉ）の化合物は、通常、以前に用いられた非標識試薬の代わりに適切な同位体標識試薬を使用する、後述する実施例に記載されるものに類似の方法により、または当業者に既知の従来技術により、調製することができる。
本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物を製造するための方法もまた、本発明の目的である。
本発明の式（Ｉ）の化合物の調製は、逐次的または収束的な合成経路で行い得る。本発明の合成を以下の一般的なスキームに示す。反応およびその結果得られる生成物の精製を実行するために必要な技能は、当業者に既知である。プロセスの以下の記載において使用される置換基および指標は、別段の断りがない限り、本明細書に前述した有意性を有する。
より詳細には、式（Ｉ）の化合物は、以下に示す方法、実施例に示す方法、または類似の方法によって製造し得る。個々の反応工程のための適切な反応条件は、当業者に公知である。反応順序は、スキーム１～４に表示されているものに限定されないが、出発原料やそれぞれの反応性に応じて、反応ステップの順序を自由に変更し得る。出発物質は、市販されているか、または以下に示す方法に類似する方法、本明細書に引用された参考文献もしくは実施例に記載されている方法、または当技術分野で公知の方法によって調製することができる。
式（Ｉ）の本化合物およびそれらの薬学的に許容され得る塩は、以下に記載される方法によって調製し得る（スキーム１）。
Figure 2023521572000003
スキーム１：全ての定義が上記および特許請求の範囲に記載の通りであるベンゾジアゼピン（Ｉ）の合成
スキーム１によれば、式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩ）のラクタム（構成要素Ａ、Ｂ、Ｇ、Ｌ、Ｍ、Ｏ、Ｑ－Ｕ）から出発して２工程で調製し得る。ローソン試薬またはＰ２Ｓ５を使用した加硫反応の後、ラクタム（ＩＩ）は対応するチオラクタム（ＩＩＩ）に変換される。ペリッツァーリ型プロセスを介したヒドラジド（ＩＶ）とのそれらの反応により、一般式（Ｉ）の１，２，４－トリアゾールが得られる。あるいは、１，２，４－トリアゾール（Ｉ）は、チオラクタム（ＩＩ）とヒドラジンとの反応によってヒドラゾン（Ｖ）を形成し、続いてオルト酢酸トリエチルまたはオルトギ酸トリエチルで処理することによって得ることができる。
Ｒ１がヒドロキシル（ＯＨ）である本発明の特定の実施形態では、式（Ｉ）のベンゾジアゼピンは、スキーム２に記載のプロセスに従って２工程で得ることができる。３－ヒドロキシ－１，２，４トリアゾールが２つの互変異性型として存在することは広く受け入れられており、本発明では、それらはそれらの最も安定な形態（トリアゾロン）で排他的に表される。この目的のために、ヒドラゾン（Ｖ）を１，１’－カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）と反応させて、式（Ｉ）のトリアゾロンを得ることができる（スキーム２）。
Figure 2023521572000004
スキーム２：Ｒ１がヒドロキシルであるベンゾジアゼピン（Ｉ）の合成；他の全ての定義は、上記および特許請求の範囲に記載されている通りである。
式（ＩＩ）の構成要素（Ａ、Ｂ、Ｇ、Ｌ、Ｍ、Ｏ、Ｑ－Ｕ）の合成をスキーム３で強調する。市販の２－アミノ－６－クロロ安息香酸または２－アミノ－６－ブロモ安息香酸を無水酢酸中で加熱して、それぞれ５－クロロ－２－メチル－３，１－ベンゾオキサジン－４－オンおよび５－ブロモ－２－メチル－３，１－ベンゾオキサジン－４－オンを形成し得る。式（ＶＩ）のグリニャール試薬または有機リチウム試薬（対応する臭化アリールからの金属化反応または速度論的脱プロトン化によって調製）をベンゾオキサジン－４－オン（求電子剤）と制御された温度で反応させて、式（ＶＩＩ）のケトンを得ることができる。酸性条件下（ＨＣｌ）でのＮ－アセトアミド加水分解の後、式（ＶＩＩ）の化合物を式（ＶＩＩＩ）のアニリンに変換する。好都合なことに、この接合部において、Ｒ５のハロゲンを、Ｎ－クロロスクシンイミド（ＮＣＳ）、Ｎ－ブロモスクシンイミド（ＮＢＳ）またはＮ－ヨードスクシンイミド（ＮＩＳ）で処理することによって導入して、式（ＩＸ）の中間体を得ることができる。ピリジン中のエチル２－アミノアセテート塩酸塩との最終熱環化反応により、おそらくイミン中間体（Ｘ）の形成を介して所望のベンゾジアゼピン（ＩＩ）が得られる。
Figure 2023521572000005
スキーム３：Ｒ５がＣｌ、ＢｒまたはＩであり、Ｒ２がＨである構成要素（Ａ、Ｂ、Ｇ、Ｌ、Ｍ、Ｏ、Ｑ－Ｕ）の合成；他の全ての定義は、上記および特許請求の範囲に記載されている通りである。
Ｒ２がアルキルまたは置換アルキルである本発明のさらなる実施形態では、代替プロセスが想定され、スキーム４に詳述される。
Figure 2023521572000006
スキーム４：Ｒ５がＣｌ、ＢｒまたはＩであり、Ｒ２がアルキルまたは置換アルキルである構成要素（Ａ、Ｂ、Ｇ、Ｌ、Ｍ、Ｏ、Ｑ－Ｕ）の合成；他の全ての定義は、上記および特許請求の範囲に記載されている通りである。
そのような場合、式（ＸＩ）の化合物は、塩化ホスホリル（ＰＯＣｌ３）に曝露した状態でのアニリン（ＩＸ）とＮ－Ｂｏｃ保護Ｌ－アミノ酸との間のアミドカップリング反応によって、または当業者に公知の他の方法によって調製し得る。Ｎ－Ｂｏｃ保護基の除去は、鉱酸（例えばＨＣｌ）または有機酸（例えばトリフルオロ酢酸）を用いて実施して、式（ＸＩＩ）のアミンを得ることができる。酸性媒体（例えばシリカまたは酢酸）および熱（８０～１１０℃）によって最終的な分子内縮合反応を促進することにより、式（ＩＩ）の所望のベンゾジアゼピン構成要素（Ａ～Ｕ）が得られる。特に、スキーム１および４に記載のプロセスでは、採用される具体的な反応条件に応じて、キラル中心でのラセミ化の程度が異なっている（２０～１００％）。結果として、鏡像体過剰率（ｅｅ）が９７％を超える最終誘導体を得るためには、式（Ｉ）の最終誘導体のキラル精製（例えば、ＨＰＬＣまたはＳＦＣによって）が必要である。
また、本発明の実施形態は、溶媒、特にブタン－１－オールなどのアルコール中、室温と溶媒の還流の間の温度、特に溶媒の還流温度で、式（ＩＩＩ）の化合物と式（ＩＶ）の化合物との反応を含む、上で定義される式（Ｉ）の化合物を調製するプロセスである。
Figure 2023521572000007
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＸ５は本明細書に定義される通りである）
また、本発明の目的は、治療的活性物質として使用するための式（Ｉ）の化合物、より具体的には本明細書に記載されているような、式（Ｉ）の化合物である。
同様に、本発明の目的は、式（Ｉ）の化合物、より詳細には本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物および治療的に不活性な担体を含む医薬組成物である。
本発明の特定の実施形態は、統合失調症に関連するアルツハイマー病、軽度認知障害（ＭＣＩ）、加齢性認知低下、陰性および／または認知症状、双極性障害、自閉症スペクトラム障害（ＡＳＤ）、アンジェルマン症候群、レット症候群、プラダー・ウィリー症候群、てんかん、外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、脆弱Ｘ障害、より具体的には自閉症スペクトラム障害（ＡＳＤ）、アンジェルマン症候群、アルツハイマー病、統合失調症および外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）に関連する陰性および／または認知症状の処置または予防に使用するための、より具体的には処置に使用するための、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩である。
本発明はまた、アルツハイマー病、軽度の認知障害（ＭＣＩ）、加齢に伴う認知機能低下、統合失調症に関連する陰性症状および／または認知症状、双極性障害、自閉症スペクトラム障害（ＭＣＩＡＳＤ）、アンジェルマン症候群、レット症候群、プラダー・ウィリー症候群、てんかん、心的外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、脆弱Ｘ障害、より具体的には自閉症スペクトラム障害（ＡＳＤ）、アンジェルマン症候群、アルツハイマー病、統合失調症および心的外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）に関連する陰性症状および／または認知症状を処置または予防する、より具体的には処置するための医薬を調製するための本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、より具体的には式（Ｉ）の化合物の使用に関する。
また、本発明の目的は、有効量の本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物、より詳細には式（Ｉ）の化合物を投与することを含む、アルツハイマー病、軽度認知障害（ＭＣＩ）、加齢に伴う認知機能の低下、統合失調症、双極性障害、自閉症スペクトラム障害（ＡＳＤ）、アンジェルマン症候群、レット症候群、プレーダー・ウィリ症候群、てんかん、心的外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、脆弱性Ｘ障害、特に自閉症スペクトラム障害（ＡＳＤ）、アンジェルマン症候群、アルツハイマー病、統合失調症および心的外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）に伴う陰性症状および／または認知症状の処置または予防、より特に処置のための方法である。
また、本発明の一実施形態は、記載されるプロセスのいずれか１つに従って製造される場合の、式（Ｉ）の化合物、より具体的には本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物である。
アッセイ手順
γ１含有ＧＡＢＡＡサブタイプのための膜調製および結合アッセイ
ＧＡＢＡＡγ１サブユニット含有受容体における化合物の親和性を、組成α５β２γ１、α２β２γ１，α１β２γ１のヒト（一過性トランスフェクト）受容体を発現するＨＥＫ２９３Ｆ細胞（ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒＲ７９００７）からの膜への［３Ｈ］ＲＯ７２３９１８１（６７．３Ｃｉ／ｍｍｏｌ；ロッシュ）結合についての競合によって測定した。α２サブユニット含有受容体のより良好なタンパク質発現のために、ヒトＧＡＢＡＡγ２サブユニットの２８アミノ酸長シグナルペプチド（Ｍｅｔ１～Ａｌａ２８）をヒトＧＡＢＡＡα５サブユニットの３１アミノ酸長シグナルペプチド（Ｍｅｔ１～Ｓｅｒ３１）で置換した。
種々のＧＡＢＡＡ受容体サブタイプを発現するＨＥＫ２９３Ｆ細胞から収集したペレットを、マンニトール緩衝液ｐＨ ７．２～７．４（マンニトール０．２９Ｍ、トリエチルアミン１０ｍＭ、酢酸１０ｍＭ、１ｍＭ ＥＤＴＡ＋プロテアーゼ阻害剤（２０ｔａｂｌｅｔｓ Ｃｏｍｐｌｅｔｅ、Ｒｏｃｈｅ Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓカタログ。Ｎｏ．０５ ０５６ ４８９ ００１／リットル））に再懸濁し、２回洗浄し、次いで、同じ緩衝液に１：１０～１：１５の希釈で再懸濁した。Ｐａｒｒ容器＃４６３７中、４３５ｐｓｉで１５分間懸濁液を撹拌することによって細胞破壊を行い、次いで懸濁液を４℃、１０００ｘｇで１５分間、遠心分離した（Ｂｅｃｋｍａｎ Ａｖａｎｔｉ Ｊ－ＨＣ；ロータＪＳ－４．２）。上清（Ｓ１）を２ｌのＳｃｈｏｔｔフラスコに移し、ペレット（Ｐ１）をマンニトール緩衝液で１７５ｍｌまで再懸濁した。再懸濁したペレットを２５０ｍｌのＣｏｒｎｉｎｇ遠心ビーカーに移し、４℃、１５００ｘｇで１０分間、で遠心分離した（Ｂｅｃｋｍａｎ Ａｖａｎｔｉ Ｊ－ＨＣ；ロータＪＳ－４．２）。次いで、上清（Ｓ１）を２ｌのＳｃｈｏｔｔフラスコに移し、ペレットを捨てた。上清（Ｓ１）を５００ｍｌのＢｅｃｋｍａｎポリプロピレン遠心ビーカー中、４℃、１５，０００ｘｇで３０分間遠心分離した（Ｂｅｃｋｍａｎ Ａｖａｎｔｉ Ｊ－２０ ＸＰ；ロータＪＬＡ－１０．５００）。ペレット（Ｐ２）をマンニトール緩衝液に１：１で再懸濁し、－８０℃で凍結した。上清（Ｓ２）を１００ｍｌのＢｅｃｋｍａｎポリプロピレン遠心管中、４℃、４８０００ｘｇで５０分間、遠心分離した（Ｂｅｃｋｍａｎ Ａｖａｎｔｉ Ｊ－２０ ＸＰ；ロータＪＡ－１８）。上清（Ｓ３）を捨て、ペレット（Ｐ３）をマンニトール緩衝液で１：１に再懸濁した。Ｐ２およびＰ３のタンパク質濃度を、標準としてウシ血清アルブミンを用いるＢＩＯＲＡＤ Ｓｔａｎｄａｒｄアッセイ法を用いて測定し、ＮＡＮＯ－Ｄｒｏｐ １０００で測定した。膜懸濁液の一定量をチューブに移し（５００μｌ／チューブ）、必要になるまで－８０℃で保存した。
膜ホモジネートを再懸濁し、ｐＨ７．４のリン酸カリウム１０ｍＭ、ＫＣｌ １００ｍＭ結合緩衝液中でポリトロン化し（Ｐｏｌｙｔｒｏｎ ＰＴ１２００ Ｅ Ｋｉｎｅｍａｔｉｃａ ＡＧ）、以前の実験で決定した最終アッセイ濃度にした。
放射性リガンド結合アッセイを、１００μＬの細胞膜、１．５ｎＭ（α５β２γ１）または２０～３０ｎＭ（α１β２γ１，α２β２γ１）の濃度の［３Ｈ］ＲＯ７２３９１８１、および［０．３～１００００］×１０－９Ｍの範囲の試験化合物を含有する２００μＬ（９６ウェルプレート）の体積で行った。非特異的結合は、１０×１０－６（α５β２γ１）および３０×１０－６ＭＲＯ７２３５１３６によって定義され、典型的には全結合の５％未満（α５β２γ１）および２０％未満（α１β２γ１，α２β２γ１）の結合を表した。アッセイを４℃で１時間平衡になるまでインキュベートし、次いで、膜を、Ｆｉｌｔｅｒｍａｔｅ １９６ハーベスター（Ｐａｃｋａｒｄ ＢｉｏＳｃｉｅｎｃｅ を用いてユニフィル（０．３％ポリエチレンイミン中で２０～５０分間プレインキュベーションしたＧＦ／Ｃフィルタが結合した９６ウェル白色マイクロプレート上でフィルタにかけ、冷リン酸カリウム１０ｍＭ ｐＨ７．４、ＫＣｌ １００ｍＭ結合緩衝液で４回洗浄した。乾燥後、液体シンチレーション計数により、フィルターに保持された放射能を検出した。Ｋｉ値は、Ｅｘｃｅｌ－Ｆｉｔ（Ｍｉｃｒｏｓｏｆｔ）を用いて計算し、２回の測定の平均値である。
添付の実施例の化合物を上記アッセイで試験し、好ましい化合物は、ＧＡＢＡＡγ１サブユニット含有受容体（例えばα５β２γ１，α２β２γ１，α１β２γ１）からの［３Ｈ］ＲＯ７２３９１８１の置換に対して１００ｎＭ以下のＫｉ値を有することが分かった。Ｋｉ（ｎＭ）が＜５０の化合物が最も好ましい。ヒト（ｈ）受容体を発現するＨＥＫ２９３細胞に対する結合親和性を測定する上記のアッセイによって得られた代表的な試験結果を表１に示す。
［３Ｈ］ＲＯ７２３９１８１，６－クロロ－５－（２，６－ジフルオロフェニル）－７－メチル－１－（トリトリチオメチル）－３Ｈ－１，４－ベンゾジアゼピン－２－オンの調製
Figure 2023521572000008
ａ）６－クロロ－５－（２，６－ジフルオロフェニル）－７－メチル－１，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジアゼピン－２－オン
マイクロ波管に、７－ブロモ－６－クロロ－５－（２，６－ジフルオロフェニル）－１、３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジアゼピン－２－オン（構成単位Ａ（下記参照）、４５０ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）、トリメチルボロキシン（２０５ｍｇ、２２８μＬ、１．６３ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２４２ｍｇ、１．７５ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（６７．４ｍｇ、５８．４μｍｏｌ）を装入した。脱気した１，４－ジオキサン（８．１ｍＬ）およびＨ２Ｏ（２．７ｍｌ）を添加し、次いで、バイアルに蓋をした。懸濁液をマイクロ波中１３０℃で３０分間反応させて完全に変換した。混合物を蒸発させ、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（２０ｍｌ）で処理し、ＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、フィルタにかけ、溶媒を蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、４０ｇ、ヘプタン中ＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＡｃ １０％～４０％～７０％で溶出）によって精製し、標記化合物（３４４ｍｇ、９２％）を淡黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：３２１．１（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
ｂ）６－クロロ－５－（２，６－ジフルオロフェニル）－７－メチル－１－（トリトリチオメチル）－３Ｈ－１，４－ベンゾジアゼピン－２－オン
ＴＨＦ（２００μＬ）中の［３Ｈ］メチルノシレート（１．８５ＧＢｑ、５０ｍＣｉ、０．６１μｍｏｌ）の溶液に、ＴＨＦ（２００μＬ）に溶解したＮ－デスメチル前駆体６－クロロ－５－（２，６－ジフルオロフェニル）－７－メチル－１，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジアゼピン－２－オン（０．４３ｍｇ、１．３４μｍｏｌ）および１０当量のナトリウムｔｅｒｔ－ブチレート（ＴＨＦ中０．５ｍ、１３．４μｍｏｌ）を加えた。室温で４時間撹拌した後、反応混合物をＨ２Ｏで処理し、蒸発させ、未精製の生成物をＨＰＬＣ（Ｘ－Ｔｅｒｒａ Ｐｒｅｐ ＲＰ－１８、１０×１５０ｍｍ、ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ（５％のＭｅＣＮを含有）４０：６０、４ｍｌ／分、２３０ｎｍ）によって精製した。純粋なトリチウム標識化合物を固相抽出（Ｓｅｐ－Ｐａｋ Ｐｌｕｓ Ｃ１８）によって単離し、エタノール溶液としてカートリッジから溶出し、＞９９％放射化学純度で１．６ＧＢｑ（４３．２ｍＣｉ）の標的化合物を得、質量分析（ＭＳ）によって決定される比放射能は２．４９ＴＢｑ／ｍｍｏｌ（６７．３ Ｃｉ／ｍｍｏｌ）であった。標識化合物の同一性は、ＨＰＬＣ（非標識参照標準を同時注入することによって）およびＭＳによって確認した。
ＭＳ：ｍ／ｚ＝３３５［Ｍ（Ｈ）＋Ｈ］＋（１６％），３３７［Ｍ（３Ｈ）＋Ｈ］＋（０％），３３９［Ｍ（３Ｈ２）＋Ｈ］＋（１６％），３４１［Ｍ（３Ｈ３）＋Ｈ］＋（６８％）。
γ２含有ＧＡＢＡＡサブタイプのための膜調製および結合アッセイ
ＧＡＢＡＡγ２サブユニット含有受容体における化合物の親和性を、組成α１β３γ２のヒト（一過性トランスフェクト）受容体を発現するＨＥＫ２９３Ｆ細胞への［３Ｈ］フルマゼニル（８１．１Ｃｉ／ｍｍｏｌ；ロッシュ）結合についての競合によって測定した。
種々のＧＡＢＡＡγ２受容体サブタイプを発現するＨＥＫ２９３Ｆ細胞から収集したペレットをマンニトール緩衝液ｐＨ７．２－７．４に再懸濁し、ＧＡＢＡＡγ１サブユニット含有受容体を発現する細胞について上記のように処理した。
放射性リガンド結合アッセイを、１００μＬの細胞膜、１ｎＭの濃度の［３Ｈ］フルマゼニルおよび０．１×１０－９～３０×１０－６Ｍの範囲の試験化合物を含有する２００μＬの体積（９６ウェルプレート）で行った。非特異的結合は１０－５Ｍジアゼパムによって定義され、通常は全結合の５％未満であった。アッセイは、４℃で１時間平衡にインキュベートし、パッカードハーベスターを使用してろ過し、氷冷洗浄緩衝液（５０ｍＭトリス、ｐＨ７．５）で洗浄することにより、ＧＦ／Ｃユニフィルター（パッカード）上に収穫した。乾燥後、液体シンチレーション計数により、フィルターに保持された放射能を検出した。Ｋｉ値は、Ｅｘｃｅｌ－Ｆｉｔ（Ｍｉｃｒｏｓｏｆｔ）を用いて計算し、２回の測定の平均値である。
添付の実施例の化合物を上記アッセイで試験し、好ましい化合物は、１００ｎＭ以上のヒトＧＡＢＡＡ受容体のα１β３γ２サブタイプからの［３Ｈ］フルマゼニルの置換についてＫｉ値が大きいことが分かった。Ｋｉα１β３γ２（ｎＭ）が＞３００の化合物が最も好ましい。好ましい実施形態では、本発明の化合物は、γ２サブユニット含有ＧＡＢＡＡ受容体に対してγ１サブユニット含有ＧＡＢＡＡ受容体に対して結合選択的である。特に、本発明の化合物は、１０倍を超える「Ｋｉα１β３γ２（ｎＭ）／Ｋｉα２β２γ１（ｎＭ）」として定義されるγ２／γ１の選択比、または１を超える「Ｌｏｇ［Ｋｉα１β３γ２（ｎＭ）／Ｋｉα２β２γ１（ｎＭ）］」として定義されるＬｏｇＳｅｌを有するヒト（ｈ）受容体を発現するＨＥＫ２９３細胞に対する結合親和性を測定する上記のアッセイによって得られた代表的な試験結果を以下の表１に示す。
Figure 2023521572000009
Figure 2023521572000010

Figure 2023521572000011
ＧＡＢＡＡ受容体の機能発現：
アフリカツメガエル卵母細胞の調製
成熟段階Ｖ－ＶＩのアフリカツメガエル卵母細胞を、ＧＡＢＡＡ受容体サブユニットをコードするクローン化されたｍＲＮＡの発現に使用した。ＲＮＡマイクロインジェクションの準備ができた卵母細胞をドイツ、カストロップ・ラウクセルのＥｃｏｃｙｔｅから購入し、実験まで２０℃で改変バース培地（ｍＭで示す組成：ＮａＣｌ ８８、ＫＣｌ １、ＮａＨＣＯ３ ２．４、ＨＥＰＥＳ １０、ＭｇＳＯ４ ０．８２、ＣａＮＯ３ ０．３３、ＣａＣｌ２ ０．３３、ｐＨ＝７．５）に保存した。
アフリカツメガエル卵母細胞マイクロインジェクション
卵母細胞を、Ｒｏｂｏｉｎｊｅｃｔ自動装置（ＭｕｌｔｉＣｈａｎｎｅｌＳｙｓｔｅｍｓ、ロイトリンゲン、ドイツ）を使用した微量注射のために９６ウェルプレートに蒔いた。所望のＧＡＢＡＡ受容体サブタイプのサブユニットのＲＮＡ転写物を含有する約５０ｎＬの水溶液を各卵母細胞に注射した。ＲＮＡ濃度は２０ｐｇ／μＬ／サブユニットおよび２００ｐｇ／μＬ／サブユニットの間の範囲であり、パイロット実験で調整して、ＧＡＢＡＡ受容体ベンゾジアゼピン（ＢＺＤ）結合部位における基準ベンゾジアゼピン陽性アロステリックモジュレーター（ＰＡＭ）であるフルニトラゼパム、トリアゾラムおよびミダゾラムの適切なサイズおよび最大効果のＧＡＢＡ応答を得た。卵母細胞を実験まで２０℃の改変Ｂａｒｔｈ培地（ｍＭで示す組成：ＮａＣｌ ８８、ＫＣｌ １、ＮａＨＣＯ３ ４、ＨＥＰＥＳ １０、ＭｇＳＯ４ ０．８２、ＣａＮＯ３ ０．３３、ＣａＣｌ２ ０．３３、ｐＨ＝７．５）に保存した。
電気生理学
ｍＲＮＡの微量注射後３～５日目に、Ｒｏｂｏｏｃｙｔｅ装置（ＭｕｌｔｉＣｈａｎｎｅｌＳｙｓｔｅｍｓ、ロイトリンゲン、ドイツ）を使用して電気生理学的実験を行った。実験の間、卵母細胞は常に（ｍＭで）ＮａＣｌ ９０、ＫＣｌ １、ＨＥＰＥＳ ５、ＭｇＣｌ２ １、ＣａＣｌ２ １（ｐＨ ７．４）を含む溶液でスーパーフュージョンされた。卵母細胞を、ＫＣｌ １Ｍ＋Ｋ－酢酸１．５Ｍを含む溶液で満たし、－８０ｍＶに電圧クランプした２つのガラス微小電極（抵抗：０．５～０．８ＭΩ）でインピンジした。記録は、ロボサイト二電極電圧クランプシステム（Ｍｕｌｔｉｃｈａｎｎｅｌｓｙｓｔｅｍ）を用いて室温で行った。１．５分ＧＡＢＡの最初の平衡化期間の後、最大電流応答（ＥＣ２０）の約２０％を喚起する濃度で１．５分間添加した。２．５分ＧＡＢＡの別の休息間隔が再び追加された後、同様の振幅と形状の応答を誘発された。この２回目のＧＡＢＡ適用の開始の０．５分後、ＧＡＢＡが依然として存在している間に、そのＫｉα２β２γ１の約３０倍に相当する濃度の試験化合物を添加した。電流トレースは、ＧＡＢＡ適用の間およびその前後に１０Ｈｚのデジタル化速度で記録された。
各化合物および濃度は、少なくとも３個の卵母細胞で試験した。異なる化合物濃度に対して異なる卵母細胞を使用した。参照ＰＡＭ、フルニトラゼパム、トリアゾラムおよびミダゾラムは、卵母細胞を発現するα２β２γ１ＧＡＢＡＡ受容体サブタイプにおけるＧＡＢＡ誘導電流をおよそ６０％増強した。
データ分析
分析のために、第１および第２のＧＡＢＡ応答のデジタル化された電流トレースを重ね合わせ、必要に応じて、等しく最大振幅に再スケーリングした。試験化合物実験の時間間隔中の２つの応答間の比率をポイントごとに計算した。得られた「比率トレース」の極値を、「ＧＡＢＡ ＥＣ２０の％変調」（１００＊（増加倍数－１））として表される化合物の有効性（「増加倍数」）として採用した。
結果を表２に示す。
Figure 2023521572000012
Figure 2023521572000013
（基準化合物）
以下に列挙する基準化合物（古典的な市販のベンゾジアゼピン）およびそれらの構造類似体も、ＧＡＢＡＡ受容体α１β２γ１およびα２β２γ１サブタイプならびにＧＡＢＡＡ受容体α１β３γ２サブタイプに対する親和性について試験した。結果を表３に示す。
Figure 2023521572000014
Figure 2023521572000015
式（Ｉ）の化合物およびその薬学的に許容され得る塩は、医薬品（例えば薬学的調製物の形態）として使用し得る。本発明の薬学的調製物は、経口投与（例えば、錠剤、コーティング錠、糖衣錠、硬軟ゼラチンカプセル剤、溶液、乳剤または懸濁液の形態）、経鼻投与（例えば、点鼻薬の形態）、直腸投与（例えば、座剤の形態）、または眼局所投与（例えば、溶液、軟膏、ゲルまたは水溶性高分子挿入剤の形態）などの内服投与が可能である。しかしながら、投与は、筋肉内、静脈内、または眼内など非経口的に（例えば、滅菌注射用溶液の形態で）行うこともできる。
式（Ｉ）の化合物およびその薬学的に許容され得る塩は、錠剤、コーティングされた錠剤、ドラゼ、硬質ゼラチンカプセル、注射液または外用剤の製造のための薬学的に不活性な、無機または有機アジュバントと共に処理することができる。ラクトース、コーンスターチまたはその誘導体、タルク、ステアリン酸またはその塩等は、例えば、錠剤、ドラゼおよび硬質ゼラチンカプセルのためのそのようなアジュバントとして、使用し得る。
軟ゼラチンカプセル剤に適したアジュバントとしては、例として、植物油、ワックス、油脂、半固形物、液体ポリオールなどが挙げられる。
液剤およびシロップ剤の生産に適したアジュバントは、例えば、水、ポリオール、サッカロース、転化糖、グルコースなどである。
注射液に適したアジュバントは、例えば、水、アルコール、ポリオール、グリセロール、植物油などである。
座剤に適したアジュバントは、例えば、天然または硬化油、ワックス、脂肪、半固体または液体ポリオールなどである。
眼部外用剤形のための適切なアジュバントは、例として、シクロデキストリン、マンニトール、または当技術分野で知られている多くの他の担体および賦形剤である。
さらに、医薬製剤は、防腐剤、可溶化剤、粘度増加物質、安定剤、湿潤剤、乳化剤、甘味剤、着色剤、着香剤、浸透圧を変化させるための塩、緩衝剤、マスキング剤、または酸化防止剤を含むことができる。また、さらに他の治療上有用な物質を含有することもできる。
投与量は広範に変化させることができ、当然、各特定の症例における個々の要件に適合させる。一般に、経口投与の場合、体重１ｋｇあたり約０．１ｍｇ～２０ｍｇ、好ましくは体重１ｋｇあたり約０．５ｍｇ～４ｍｇ（例えば、１人あたり約３００ｍｇ）を１日量として、好ましくは１～３回に分けて個別に投与し、適切であれば、例えば、同量で構成し得る。局所投与の場合、製剤は、０．００１重量％～１５重量％の医薬を含むことができ、０．１～２５ｍｇの間であり得る必要量は、１日あたりの単回投与でも、１週間あたりの単回投与でも、１日あたりの複数回の投与（２～４回）でも、１週間あたりの複数回の投与でもよい。ただし、これが示されている場合は、ここに記載されている上限または下限を超える可能性があることは明らかである。
本発明の化合物からなる医薬組成物の調製
以下の組成の錠剤は、通常の方法で製造される：
Figure 2023521572000016
製造手順
１．成分１、２、３および４を混合し、精製水で造粒する。
２．顆粒を５０℃で乾燥させる。
３．顆粒を適切な粉砕装置に通す。
４．材料５を加えて３分間混合し、適当なプレス機で圧縮する。
以下の組成のカプセル剤を製造する：
Figure 2023521572000017
製造手順
１．材料１、２、３を適当なミキサーで３０分間混合する。
２．材料４および５を加えて３分間混合する。
３．適切なカプセルに充填する。
式Ｉの化合物、乳糖およびコーンスターチを、まずミキサーで混合し、次に粉砕機で混合する。混合物をミキサーに戻し、そこにタルクを加えてまんべんなく混合する。この混合物を、機械によって適当なカプセル、例えば硬質ゼラチンカプセルに充填する。
以下の組成の注射液を製造する。
Figure 2023521572000018
以下、本発明を実施例により説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
分取例がエナンチオマーの混合物として得られる場合、純粋なエナンチオマーは、本明細書に記載されている方法、または当技術分野の当業者に知られている方法、例えばキラルクロマトグラフィーまたは結晶化によって得ることができる。
実施例
構成要素Ａ
７－ブロモ－６－クロロ－５－（２，６－ジフルオロフェニル）－１、３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジアゼピン－２－オン
Figure 2023521572000019
ａ）５－クロロ－２－メチル－３，１－ベンゾオキサジン－４－オン
２－アミノ－６－クロロ安息香酸（２５０ｇ、１．４６モル）の無水酢酸（１２５０ｍＬ）溶液を１４０℃で２時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮した。得られた未精製の残渣を酢酸エチル（１０００ｍＬ）に懸濁し、３０分間撹拌し、フィルタにかけ、減圧下で乾燥させ、標記化合物（２３８ｇ、８４％）を灰色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，４００ ＭＨｚ）：δ：７．８０（ａｐｐ ｔ，Ｊ＝８．０ Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝８．０ Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝７．６ Ｈｚ，１Ｈ），２．３６（ｓ，３Ｈ）．
ｂ）Ｎ－［３－クロロ－２－（２，６－ジフルオロベンゾイル）フェニル］アセトアミド
５－クロロ－２－メチル－３，１－ベンゾオキサジン－４－オン（１００ｇ、５１１．２ｍｍｏｌ）および２－ブロモ－１，３－ジフルオロベンゼン（１１８．４ｇ、６１３．５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０００ｍＬ）中溶液に、窒素下－７０℃でｉ－ＰｒＭｇＣｌ・ＬｉＣｌ（１．３ｍ、５００ｍＬ、６５０ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物を１時間以内に室温まで加温し、飽和塩化アンモニウム水溶液（１５００ｍＬ）で反応を停止し、酢酸エチル（２×１５００ｍＬ）で抽出した。有機相を食塩水（２０００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮した。残渣を酢酸エチル（１５０ｍＬ）に懸濁した。得られた懸濁液を室温で２０分間撹拌し、フィルタにかけ、減圧下で乾燥させ、標記化合物（１１３ｇ、７１％）を灰白色固体として得られた。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，４００ ＭＨｚ）：δ：９．８５（ｓ，１Ｈ），７．６５－７．４５（ｍ，１Ｈ），７．４０（ｔ，Ｊ＝７．２ Ｈｚ，１Ｈ），７．３８－７．３４（ｍ，２Ｈ），７．１６（ｔ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，２Ｈ），１．８５（ｓ，３Ｈ）．
ｃ）（２－アミノ－６－クロロ－フェニル）－（２，６－ジフルオロフェニル）メタノン
Ｎ－［３－クロロ－２－（２，６－ジフルオロベンゾイル）フェニル］アセトアミド（１１３ｇ、３６４．９ｍｍｏｌ）のエタノール（２５０ｍＬ）中溶液に、塩酸水溶液（１２ｍ、２００ｍＬ）を添加した。反応混合物を１００℃で１時間撹拌し、次いで、酢酸エチル（１１００ｍＬ）で希釈した。有機相を水（１１００ｍＬ）、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１１００ｍＬ）および食塩水（１１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮した。石油エーテル（１２０ｍＬ）を未精製の生成物に添加し、懸濁液を室温で２０分間撹拌した。固体をフィルタにかけ、乾燥させ、標記化合物（８８ ｇ、９０％）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，４００ ＭＨｚ）：δ：７．６２－７．５６（ｍ，１Ｈ），７．２１－７．１５（ｍ，３Ｈ），６．８３（ｄ，Ｊ＝７．６ Ｈｚ，１Ｈ），６．７４（ｓ，２Ｈ），６．５８（ｄ，Ｊ＝７．６ Ｈｚ，１Ｈ）．
ｄ）（６－アミノ－３－ブロモ－２－クロロ－フェニル）－（２，６－ジフルオロフェニル）メタノン
（２－アミノ－６－クロロ－フェニル）－（２，６－ジフルオロフェニル）メタノン（８８．０ｇ、３２８．８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２２５ｍＬ）およびＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２２５ｍＬ）中溶液に、１－ブロモピロリジン－２，５－ジオン（６４．４ｇ、３６２ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を３０℃で１時間撹拌した。混合物をジクロロメタン（６００ｍＬ）で希釈し、水（５００ｍＬ）および食塩水（４×５００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（シリカ、石油エーテル／酢酸エチル、１：０～２：１）によって精製した。固体を石油エーテル（２００ｍＬ）に懸濁し、室温で２０分間撹拌した。懸濁液をフィルタにかけ、固体を減圧下で乾燥させ、標記化合物（９６．０ｇ、８４％）を黄色固体として得た。ＭＳ：３４５．９（［｛７９Ｂｒ，３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋），３４７．８（［｛８１Ｂｒ，３５Ｃｌまたは７９Ｂｒ，３７Ｃｌ ｝Ｍ＋Ｈ］＋），ＥＳＩ ｐｏｓ．
ｅ）７－ブロモ－６－クロロ－５－（２，６－ジフルオロフェニル）－１，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジアゼピン－２－オン
（６－アミノ－３－ブロモ－２－クロロ－フェニル）－（２，６－ジフルオロフェニル）メタノン（２５．０ｇ、７２．１ｍｍｏｌ）のピリジン（６２５ｍＬ）中溶液に、エチル２－アミノアセテート塩酸塩（７０．５ｇ、５０５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１３５℃で３６時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮してピリジンを除去した。残渣を酢酸エチル（２０００ｍＬ）で希釈し、ＨＣｌ（１．０ｍ、３×１５００ｍＬ）、水（２０００ｍＬ）および食塩水（２×１０００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、フィルタにかけ、減圧濃縮した。未精製の生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、石油エーテル／酢酸エチル１０：１～２：１）によって精製し、標記化合物（１０．１ｇ、１２％）を灰白色固体として得た。ＭＳ：３８５．０（［｛７９Ｂｒ，３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋），ＥＳＩ ｐｏｓ．
構成要素Ｂ
７－ブロモ－６－クロロ－５－（２－フルオロフェニル）－１，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジアゼピン－２－オン
Figure 2023521572000020
ａ）Ｎ－［３－クロロ－２－（２－フルオロベンゾイル）フェニル］アセトアミド
５－クロロ－２－メチル－３，１－ベンゾオキサジン－４－オン（２０．０ｇ、１０２．３ｍｍｏｌ）および１－ブロモ－２－フルオロベンゼン（１７．９ｇ、１０２．３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（６００ｍＬ）中溶液に、－７０℃でテトラヒドロフラン中ｎ－ＢｕＬｉ（２．５ｍ、４９ｍＬ、１２３ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を－６０℃で１時間撹拌し、次いで、塩化アンモニウム水溶液（２００ｍＬ）で反応を停止した。水層をテトラヒドロフラン（２×２５０ｍＬ）および酢酸エチル（２×２５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を食塩水（２００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、石油エーテル／酢酸エチル２０：１～３：１）による精製によって、標記化合物（２１ｇ、７０％）を白色固体として得た。ＭＳ：２９２．３（［Ｍ＋Ｈ］＋），ＥＳＩ ｐｏｓ．
ｂ）（２－アミノ－６－クロロ－フェニル）－（２－フルオロフェニル）メタノン
構成要素Ａｃの実験と同様に、Ｎ－［３－クロロ－２－（２－フルオロベンゾイル）フェニル］アセトアミドを標記化合物（１０ｇ、５８％）に変換し、黄色固体として得た。ＭＳ：２５０．１（［Ｍ＋Ｈ］＋），ＥＳＩ ｐｏｓ．
ｃ）（６－アミノ－３－ブロモ－２－クロロ－フェニル）－（２－フルオロフェニル）メタノン
構成要素Ａｄの実験と同様に、（２－アミノ－６－クロロ－フェニル）－（２－フルオロフェニル）メタノンを標記化合物（３２．４ｇ、７０％）に変換し、黄色固体として得た。ＭＳ：３２７．９（［｛７９Ｂｒ，３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋），３３０．０（［｛８１Ｂｒ，３５Ｃｌまたは７９Ｂｒ，３７Ｃｌ ｝Ｍ＋Ｈ］＋），ＥＳＩ ｐｏｓ．
ｄ）７－ブロモ－６－クロロ－５－（２－フルオロフェニル）－１，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジアゼピン－２－オン
（６－アミノ－３－ブロモ－２－クロロ－フェニル）－（２－フルオロフェニル）メタノン（３５．０ｇ、９８．３ｍｍｏｌ）のピリジン（２１０ｍＬ）中溶液に、エチル２－アミノアセテート塩酸塩（９６．０ｇ、６８８ｍｍｏｌ）を９０℃で添加した。反応混合物を１１０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、ピリジンの大部分を減圧下で除去した。残渣を酢酸エチル（１２５０ｍＬ）で希釈した。有機相をＨＣｌ水溶液（１．０ｍ、１２５０ｍＬ）、水（５００ｍＬ）および食塩水（１０００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、フィルタにかけ、減圧濃縮した。未精製の生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、石油エーテル／酢酸エチル、１：０、２５：１、１：１）によって精製した。生成物を酢酸エチル（１５ｍＬ）に溶解した。石油エーテル（４５ｍＬ）を滴下して白色スラリーを得た。固体を濾過によって回収し、減圧下で乾燥させ、標記化合物（３０．４ｇ、３９％）を灰白色固体として得た。ＭＳ：３６７．０（［｛７９Ｂｒ，３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋），３６８．９（［｛８１Ｂｒ，３５Ｃｌまたは７９Ｂｒ，３７Ｃｌ ｝Ｍ＋Ｈ］＋），ＥＳＩ ｐｏｓ．
構成要素Ｇ
（ｒａｃ）－７－ブロモ－６－クロロ－５－（２－フルオロフェニル）－３－メチル－１，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジアゼピン－２－オン
Figure 2023521572000021
ａ）（ｒａｃ）－ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［２－［４－ブロモ－３－クロロ－２－（２－フルオロベンゾイル）アニリノ］－１－メチル－２－オキソ－エチル］カルバメート
（６－アミノ－３－ブロモ－２－クロロ－フェニル）－（２－フルオロフェニル）メタノン（２．０ｇ、６．０９ｍｍｏｌ）および２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）プロパン酸（１．７３ｇ、９．１３ｍｍｏｌ）のピリジン（２０ｍＬ）中溶液に、塩化ホスホリル（１．２２ｇ、７．９８ｍｍｏｌ）を－５℃でゆっくり添加した。反応混合物を－５℃で１時間撹拌した後、水（２００ｍＬ）にゆっくり注ぎ、酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を食塩水（２×５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル５：１）によって精製し、標記化合物（２．９５ ｇ、９７％）を黄色固体として得た。ＭＳ：３９９．１（［｛７９Ｂｒ，３５Ｃｌ｝Ｍ－Ｃ４Ｈ８－ＣＯ２＋Ｈ］＋），４０１．０（［｛８１Ｂｒ，３５Ｃｌまたは７９Ｂｒ，３７Ｃｌ ｝Ｍ－Ｃ４Ｈ８－ＣＯ２＋Ｈ］＋），ＥＳＩ ｐｏｓ．
ｂ）（ｒａｃ）－２－アミノ－Ｎ－［４－ブロモ－３－クロロ－２－（２－フルオロベンゾイル）フェニル］プロパンアミド
（ｒａｃ）－ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［２－［４－ブロモ－３－クロロ－２－（２－フルオロベンゾイル）アニリノ］－１－メチル－２－オキソ－エチル］カルバメート（２．９ｇ、５．８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１４．５ｍＬ）中溶液に塩酸（ジオキサン中４．０ｍ、１４．５ｍＬ、５８．０ｍｍｏｌ）をゆっくり添加した。反応混合物を２５ ℃で２時間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液をｐＨ＞８になるまでゆっくり添加し、次いで、混合物をジクロロメタン（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮して、標記化合物（２．２ｇ、９２％）を黄色油状物として得た。ＭＳ：３９９．０（［｛７９Ｂｒ，３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋），４０１．０（［｛８１Ｂｒ，３５Ｃｌまたは７９Ｂｒ，３７Ｃｌ ｝Ｍ＋Ｈ］＋），ＥＳＩ ｐｏｓ．
ｃ）（ｒａｃ）－７－ブロモ－６－クロロ－５－（２－フルオロフェニル）－３－メチル－１，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジアゼピン－２－オン
（ｒａｃ）－２－アミノ－Ｎ－［４－ブロモ－３－クロロ－２－（２－フルオロベンゾイル）フェニル］プロパンアミド（２．２ｇ、５．５ｍｍｏｌ）のエタノール（２０ｍＬ）中溶液に、酢酸（４ｍＬ）を添加した。反応混合物を８０ ℃で１６時間撹拌し、次いで、減圧濃縮した。形成された結晶をフィルタにかけ、酢酸エチル（１５ｍＬ）で粉砕することによって精製し、次いで、濾過によって回収し、減圧下で乾燥させ、標記化合物（１．６ｇ、７６％）を黄色固体として得た。ＭＳ：３８１．０（［｛７９Ｂｒ，３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋），３８３．０（［｛８１Ｂｒ，３５Ｃｌまたは７９Ｂｒ，３７Ｃｌ ｝Ｍ＋Ｈ］＋），ＥＳＩ ｐｏｓ．
構成要素Ｌ
（３Ｓ）－７－ブロモ－６－クロロ－５－（２，６－ジフルオロフェニル）－３－メチル－１，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジアゼピン－２－オン
Figure 2023521572000022
ａ）ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（１Ｓ）－２－［４－ブロモ－３－クロロ－２－（２，６－ジフルオロベンゾイル）アニリノ］－１－メチル－２－オキソエチル］カルバメート
構成要素Ｇａの実験と同様に、（２Ｓ）－２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）プロパン酸を使用し、（６－アミノ－３－ブロモ－２－クロロ－フェニル）－（２，６－ジフルオロフェニル）メタノンを標記化合物（１．５０ｇ、９８％）に変換し、これを黄色固体として得た。ＭＳ：４１８．７（［｛８１Ｂｒ，３５Ｃｌ または７９Ｂｒ，３７Ｃｌ ｝Ｍ－Ｃ４Ｈ８－ＣＯ２＋Ｈ］＋），５４０．７（［｛８１Ｂｒ，３５Ｃｌまたは７９Ｂｒ，３７Ｃｌ ｝Ｍ＋Ｎａ］＋），ＥＳＩ ｐｏｓ．
ｂ）（２Ｓ）－２－アミノ－Ｎ－［４－ブロモ－３－クロロ－２－（２，６－ジフルオロベンゾイル）フェニル］プロパンアミド
構成要素Ｇｂの実験と同様に、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（１Ｓ）－２－［４－ブロモ－３－クロロ－２－（２，６－ジフルオロベンゾイル）アニリノ］－１－メチル－２－オキソエチル］カルバメートを標記化合物（１．１ｇ、９４％）に変換し、黄色油として得、これをさらに特徴付けすることなく次の工程にそのまま使用した。
ｃ）（３Ｓ）－７－ブロモ－６－クロロ－５－（２，６－ジフルオロフェニル）－３－メチル－１，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジアゼピン－２－オン
（２Ｓ）－２－アミノ－Ｎ－［４－ブロモ－３－クロロ－２－（２，６－ジフルオロベンゾイル）フェニル］プロパンアミド（９６０ｍｇ、２．３０ｍｍｏｌ）のトルエン（９．１９ｍＬ）中溶液に、シリカ（１３８ｍｇ、２．３０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を９０℃で１５時間撹拌し、次いで、減圧濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル３：１）によって精製し、標記化合物（９２０ｍｇ、９５％）を黄色固体として得た。ＭＳ：３９９．１（［｛７９Ｂｒ，３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋），４０１．１（［｛８１Ｂｒ，３５Ｃｌまたは７９Ｂｒ，３７Ｃｌ ｝Ｍ＋Ｈ］＋），ＥＳＩ ｐｏｓ．
構成要素Ｍ
（３Ｓ）－６，７－ジクロロ－５－（２，６－ジフルオロフェニル）－３－メチル－１，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジアゼピン－２－オン
Figure 2023521572000023
ａ）ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（１Ｓ）－２－［３，４－ジクロロ－２－（２，６－ジフルオロベンゾイル）アニリノ］－１－メチル－２－オキソエチル］カルバメート
構成要素Ｇａの実験と同様に、（２Ｓ）－２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）プロパン酸を使用し、（６－アミノ－２，３－ジクロロ－フェニル）－（２，６－ジフルオロフェニル）メタノンを標記化合物（５．０ｇ、６４％）に変換し、これを黄色の泡状物として得た。未精製の生成物をさらに特徴づけすることなくそのまま次の工程で使用した。
ｂ）（２Ｓ）－２－アミノ－Ｎ－［３，４－ジクロロ－２－（２，６－ジフルオロベンゾイル）フェニル］プロパンアミド
構成要素Ｇｂの実験と同様に、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（１Ｓ）－２－［３，４－ジクロロ－２－（２，６－ジフルオロベンゾイル）アニリノ］－１－メチル－２－オキソエチル］カルバメートを標記化合物（３．６ｇ、９１％）に変換し、黄色の油状物として得た。ＭＳ：３７３．０（［｛３５Ｃｌ，３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋），ＥＳＩ ｐｏｓ．
ｃ）（３Ｓ）－６，７－ジクロロ－５－（２，６－ジフルオロフェニル）－３－メチル－１，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジアゼピン－２－オン
構成要素Ｌｃの実験と同様に、（２Ｓ）－２－アミノ－Ｎ－［３，４－ジクロロ－２－（２，６－ジフルオロベンゾイル）フェニル］プロパンアミドを標記化合物（３．２０ｇ、９３％）に変換し、これを黄色の泡状物として得た。ＭＳ：３５５．０（［｛３５Ｃｌ，３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋），ＥＳＩ ｐｏｓ．
構成要素Ｏ
（３Ｓ）－６，７－ジクロロ－５－（３－フルオロ－２－ピリジル）－３－メチル－１，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジアゼピン－２－オン
Figure 2023521572000024
ａ）ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（１Ｓ）－２－［３，４－ジクロロ－２－（３－フルオロピリジン－２－カルボニル）アニリノ］－１－メチル－２－オキソエチル］カルバメート
構成要素Ｇａの実験と同様に、（２Ｓ）－２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）プロパン酸を使用し、Ｎ－［３，４－ジクロロ－２－（３－フルオロピリジン－２－カルボニル）フェニル］アセトアミドを標記化合物（８．６ｇ、６７％）に変換し、白色固体として得た。ＭＳ：４５６．０（［｛３５Ｃｌ，３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋），ＥＳＩ ｐｏｓ．
ｂ）（２Ｓ）－２－アミノ－Ｎ－［３，４－ジクロロ－２－（３－フルオロピリジン－２－カルボニル）フェニル］プロパンアミド
構成要素Ｇｂの実験と同様に、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（１Ｓ）－２－［３，４－ジクロロ－２－（３－フルオロピリジン－２－カルボニル）アニリノ］－１－メチル－２－オキソエチル］カルバメートを標記化合物（６．６ｇ、１００％）に変換し、黄色固体として得た。ＭＳ：３５６．０（［｛３５Ｃｌ，３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋），ＥＳＩ ｐｏｓ．
ｃ）（３Ｓ）－６，７－ジクロロ－５－（３－フルオロ－２－ピリジル）－３－メチル－１，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジアゼピン－２－オン
構成要素Ｌｃの実験と同様に、（２Ｓ）－２－アミノ－Ｎ－［３，４－ジクロロ－２－（３－フルオロピリジン－２－カルボニル）フェニル］プロパンアミドを標記化合物（５．５ｇ、８８％）に変換し、黄色固体として得た。ＭＳ：３３８．０（［｛３５Ｃｌ，３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋），ＥＳＩ ｐｏｓ．
構成要素Ｑ
（３Ｓ）－６－ブロモ－７－クロロ－５－（２，６－ジフルオロフェニル）－３－メチル－１，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジアゼピン－２－オン
Figure 2023521572000025
ａ）Ｎ－［３－ブロモ－４－クロロ－２－（２，６－ジフルオロベンゾイル）フェニル］アセトアミド
構成要素Ａｄの実験と同様に、１－クロロピロリジン－２，５－ジオンを使用し、Ｎ－（３－ブロモ－２－（２，６－ジフルオロベンゾイル）フェニル）アセトアミドを
標記化合物（１０．１ｇ、７０％）に変換し、淡黄色固体として得た。ＭＳ：３８８．０（［｛７９Ｂｒ，３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋），３９０．１（［｛８１Ｂｒ，３５Ｃｌ ｏｒ ７９Ｂｒ，３７Ｃｌ ｝Ｍ＋Ｈ］＋），ＥＳＩ ｐｏｓ．
ｂ）（６－アミノ－２－ブロモ－３－クロロ－フェニル）－（２，６－ジフルオロフェニル）メタノン
構成要素Ａｃの実験と同様に、Ｎ－［３－ブロモ－４－クロロ－２－（２，６－ジフルオロベンゾイル）フェニル］アセトアミドを標記化合物（８．２ｇ、９２％）に変換し、黄色固体として得た。ＭＳ：３４６．０（［｛７９Ｂｒ，３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋），３４８．０（［｛８１Ｂｒ，３５Ｃｌまたは７９Ｂｒ，３７Ｃｌ ｝Ｍ＋Ｈ］＋），ＥＳＩ ｐｏｓ．
ｃ）ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（１Ｓ）－２－［３－ブロモ－４－クロロ－２－（２，６－ジフルオロベンゾイル）アニリノ］－１－メチル－２－オキソエチル］カルバメート
構成要素Ｇａの実験と同様に、（２Ｓ）－２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）プロパン酸を使用し、（６－アミノ－２－ブロモ－３－クロロ－フェニル）－（２，６－ジフルオロフェニル）メタノンを標記化合物（８．６４ｇ、６９％）に変換し、黄色固体として得た。ＭＳ：５１５．２（［｛７９Ｂｒ，３５Ｃｌ｝Ｍ－Ｈ］－），５１７．１（［｛８１Ｂｒ，３５Ｃｌまたは７９Ｂｒ，３７Ｃｌ ｝Ｍ－Ｈ］－），ＥＳＩ ｎｅｇ．
ｄ）（２Ｓ）－２－アミノ－Ｎ－［３－ブロモ－４－クロロ－２－（２，６－ジフルオロベンゾイル）フェニル］プロパンアミド
構成要素Ｇｂの実験と同様に、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（１Ｓ）－２－［３－ブロモ－４－クロロ－２－（２，６－ジフルオロベンゾイル）アニリノ］－１－メチル－２－オキソエチル］カルバメートを標記化合物（６．２７ｇ、９０％）に変換し、淡褐色の油状物として得た。ＭＳ：４１７．１（［｛７９Ｂｒ，３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋），４１９．０（［｛８１Ｂｒ，３５Ｃｌ ｏｒ ７９Ｂｒ，３７Ｃｌ ｝Ｍ＋Ｈ］＋），ＥＳＩ ｐｏｓ．
ｅ）（３Ｓ）－６－ブロモ－７－クロロ－５－（２，６－ジフルオロフェニル）－３－メチル－１，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジアゼピン－２－オン
構成要素Ｌｃの実験と同様に、（２Ｓ）－２－アミノ－Ｎ－［３－ブロモ－４－クロロ－２－（２，６－ジフルオロベンゾイル）フェニル］プロパンアミドを標記化合物（３．９８ｇ、６８％）に変換し、黄色固体として得た。ＭＳ：３９９．１（［｛７９Ｂｒ，３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋），４０１．０（［｛８１Ｂｒ，３５Ｃｌまたは７９Ｂｒ，３７Ｃｌ ｝Ｍ＋Ｈ］＋），ＥＳＩ ｐｏｓ．
構成要素Ｒ
（３Ｓ）－７－ブロモ－６－クロロ－５－（３－フルオロ－２－ピリジル）－３－メチル－１，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジアゼピン－２－オン
Figure 2023521572000026
ａ）ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（１Ｓ）－２－［４－ブロモ－３－クロロ－２－（３－フルオロピリジン－２－カルボニル）アニリノ］－１－メチル－２－オキソ－エチル］カルバメート
構成要素Ｇａの実験と同様に、（２Ｓ）－２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）プロパン酸を使用し、（６－アミノ－３－ブロモ－２－クロロ－フェニル）－（３－フルオロ－２－ピリジル）メタノンを標記化合物（１．４ｇ、９７％）に変換し、黄色の泡状物として得た。未精製の生成物をさらに特徴づけすることなくそのまま次の工程で使用した。
ｂ）（２Ｓ）－２－アミノ－Ｎ－［４－ブロモ－３－クロロ－２－（３－フルオロピリジン－２－カルボニル）フェニル］プロパンアミド
構成要素Ｇｂの実験と同様に、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（１Ｓ）－２－［４－ブロモ－３－クロロ－２－（３－フルオロピリジン－２－カルボニル）アニリノ］－１－メチル－２－オキソ－エチル］カルバメートを標記化合物（１．１ｇ、９８％）に変換し、黄色の油状物として得た。未精製の生成物をさらに特徴づけすることなくそのまま次の工程で使用した。
ｃ）（３Ｓ）－７－ブロモ－６－クロロ－５－（３－フルオロ－２－ピリジル）－３－メチル－１，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジアゼピン－２－オン
構成要素Ｌｃの実験と同様に、（２Ｓ）－２－アミノ－Ｎ－［４－ブロモ－３－クロロ－２－（３－フルオロピリジン－２－カルボニル）フェニル］プロパンアミドを標記化合物（４３０ｍｇ、４０％）に変換し、黄色固体として得た。ＭＳ：３８１．９（［｛７９Ｂｒ，３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋），３８３．９（［｛８１Ｂｒ，３５Ｃｌまたは７９Ｂｒ，３７Ｃｌ ｝Ｍ＋Ｈ］＋），ＥＳＩ ｐｏｓ．
構成要素Ｓ
（３Ｓ）－６－クロロ－５－（２，６－ジフルオロフェニル）－７－ヨード－３－メチル－１，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジアゼピン－２－オン
Figure 2023521572000027
ａ）ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（１Ｓ）－２－［３－クロロ－２－（２，６－ジフルオロベンゾイル）－４－ヨード－アニリノ］－１－メチル－２－オキソエチル］カルバメート
構成要素Ｇａの実験と同様に、（２Ｓ）－２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）プロパン酸を使用し、（６－アミノ－２－クロロ－３－ヨード－フェニル）－（２，６－ジフルオロフェニル）メタノンを標記化合物（５．８ｇ、８１％）に変換し、黄色固体として得た。ＭＳ：４６５．０（［Ｍ－Ｃ４Ｈ８－ＣＯ２＋Ｈ］＋），５０９．０（［Ｍ－Ｃ４Ｈ８＋Ｈ］＋），ＥＳＩ ｐｏｓ．
ｂ）（２Ｓ）－２－アミノ－Ｎ－［３－クロロ－２－（２，６－ジフルオロベンゾイル）－４－ヨード－フェニル］プロパンアミド
構成要素Ｇｂの実験と同様に、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（１Ｓ）－２－［３－クロロ－２－（２，６－ジフルオロベンゾイル）－４－ヨード－アニリノ］－１－メチル－２－オキソエチル］カルバメートを標記化合物（４．７ｇ、９９％）に変換し、黄色固体として得た。未精製の生成物をさらに特徴づけすることなくそのまま次の工程で使用した。
ｃ）（３Ｓ）－６－クロロ－５－（２，６－ジフルオロフェニル）－７－ヨード－３－メチル－１，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジアゼピン－２－オン
構成要素Ｌｃの実験と同様に、（２Ｓ）－２－アミノ－Ｎ－［３－クロロ－２－（２，６－ジフルオロベンゾイル）－４－ヨード－フェニル］プロパンアミドを標記化合物（３．８ｇ、９４％）に変換し、黄色固体として得た。ＭＳ：４４６．８（［Ｍ＋Ｈ］＋），ＥＳＩ ｐｏｓ．
構成要素Ｔ
（３Ｓ）－７－ブロモ－６－クロロ－５－（２，６－ジフルオロフェニル）－３－エチル－１，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジアゼピン－２－オン
Figure 2023521572000028
ａ）ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（１Ｓ）－１－［［４－ブロモ－３－クロロ－２－（２，６－ジフルオロベンゾイル）フェニル］カルバモイル］プロピル］カルバメート
構成要素Ｇａの実験と同様に、（２Ｓ）－２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）ブタン酸を使用し、（６－アミノ－３－ブロモ－２－クロロ－フェニル）－（２，６－ジフルオロフェニル）メタノンを標記化合物（１．０８ｇ、６８％）に変換し、黄色固体として得た。ＭＳ：４３３．１（［｛８１Ｂｒ，３５Ｃｌまたは７９Ｂｒ，３７Ｃｌ ｝Ｍ－Ｃ４Ｈ８－ＣＯ２＋Ｈ］＋），４７７．１（［｛８１Ｂｒ，３５Ｃｌまたは７９Ｂｒ，３７Ｃｌ ｝Ｍ－Ｃ４Ｈ８＋Ｈ］＋），ＥＳＩ ｐｏｓ．
ｂ）（２Ｓ）－２－アミノ－Ｎ－［４－ブロモ－３－クロロ－２－（２，６－ジフルオロベンゾイル）フェニル］ブタンアミド
構成要素Ｇｂの実験と同様に、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（１Ｓ）－１－［［４－ブロモ－３－クロロ－２－（２，６－ジフルオロベンゾイル）フェニル］カルバモイル］プロピル］カルバメートを標記化合物（７３０ｍｇ、９０％）に変換し、黄色の油状物として得た。ＭＳ：４３３．０（［｛８１Ｂｒ，３５Ｃｌまたは７９Ｂｒ，３７Ｃｌ ｝Ｍ＋Ｈ］＋），ＥＳＩ ｐｏｓ．
ｃ）（３Ｓ）－７－ブロモ－６－クロロ－５－（２，６－ジフルオロフェニル）－３－エチル－１，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジアゼピン－２－オン
構成要素Ｌｃの実験と同様に、（２Ｓ）－２－アミノ－Ｎ－［４－ブロモ－３－クロロ－２－（２，６－ジフルオロベンゾイル）フェニル］ブタンアミドを標記化合物（６５０ｍｇ、９７％）に変換し、淡褐色の泡状物として得た。ＭＳ：４１４．９（［｛８１Ｂｒ，３５Ｃｌまたは７９Ｂｒ，３７Ｃｌ ｝Ｍ＋Ｈ］＋），ＥＳＩ ｐｏｓ．
構成要素Ｕ
（３Ｓ）－７－ブロモ－６－クロロ－５－（２，６－ジフルオロフェニル）－３－（メトキシメチル）－１，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジアゼピン－２－オン
Figure 2023521572000029
ａ）ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（１Ｓ）－２－［４－ブロモ－３－クロロ－２－（２，６－ジフルオロベンゾイル）アニリノ］－１－（メトキシメチル）－２－オキソエチル］カルバメート
構成要素Ｇａの実験と同様に、（２Ｓ）－２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－３－メトキシ－プロパン酸を使用し、（６－アミノ－３－ブロモ－２－クロロ－フェニル）－（２，６－ジフルオロフェニル）メタノンを標記化合物（４．３ｇ、８５％）に変換し、黄色固体として得た。未精製の生成物をさらに特徴づけすることなくそのまま次の工程で使用した。
ｂ）（２Ｓ）－２－アミノ－Ｎ－［４－ブロモ－３－クロロ－２－（２，６－ジフルオロベンゾイル）フェニル］－３－メトキシ－プロパンアミド
構成要素Ｇｂの実験と同様に、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（１Ｓ）－２－［４－ブロモ－３－クロロ－２－（２，６－ジフルオロベンゾイル）アニリノ］－１－（メトキシメチル）－２－オキソエチル］カルバメートを標記化合物（３．０ｇ、９６％）に変換し、黄色の油状物として得た。ＭＳ：４４７．０（［｛７９Ｂｒ，３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋），４４９．１（［｛８１Ｂｒ，３５Ｃｌまたは７９Ｂｒ，３７Ｃｌ ｝Ｍ＋Ｈ］＋），ＥＳＩ ｐｏｓ．
ｃ）（３Ｓ）－７－ブロモ－６－クロロ－５－（２，６－ジフルオロフェニル）－３－（メトキシメチル）－１，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジアゼピン－２－オン
構成要素Ｌｃの実験と同様に、（２Ｓ）－２－アミノ－Ｎ－［４－ブロモ－３－クロロ－２－（２，６－ジフルオロベンゾイル）フェニル］－３－メトキシ－プロパンアミドを標記化合物（１．９ｇ、７８％）に変換し、白色固体として得た。未精製の生成物をさらに特徴づけすることなくそのまま次の工程で使用した。ＭＳ：４２９．１（［｛７９Ｂｒ，３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋），４３１．１（［｛８１Ｂｒ，３５Ｃｌまたは７９Ｂｒ，３７Ｃｌ ｝Ｍ＋Ｈ］＋），ＥＳＩ ｐｏｓ．
実施例３０
（４Ｓ）－８－ブロモ－７－クロロ－６－（２－フルオロフェニル）－４－メチル－４Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン
Figure 2023521572000030
ａ）（ｒａｃ）－７－ブロモ－６－クロロ－５－（２－フルオロフェニル）－３－メチル－１，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジアゼピン－２－チオン
（ｒａｃ）－７－ブロモ－６－クロロ－５－（２－フルオロフェニル）－３－メチル－１，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジアゼピン－２－オン（構成要素Ｇ、５００ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ）のトルエン（８．３３ｍＬ）中懸濁液に、室温でローソン試薬（６３５ｍｇ、１．５７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１１０℃で１時間攪拌し、次に減圧濃縮した。未精製の精製の物質をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、ヘプタン中１５～２５％酢酸エチル）によって精製し、標記化合物（８２０ｍｇ、９１％）を黄色固体として得た。未精製の生成物をさらに特徴づけすることなくそのまま次の工程で使用した。
ｂ）（ｒａｃ）－８－ブロモ－７－クロロ－６－（２－フルオロフェニル）－４－メチル－４Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン
（ｒａｃ）－７－ブロモ－６－クロロ－５－（２－フルオロフェニル）－３－メチル－１，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジアゼピン－２－チオン（２４０ｍｇ、０．６００ｍｍｏｌ）のブタン－１－オール（３．２ｍＬ）中溶液に、ホルモヒドラジド（１０８ｍｇ、１．８１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１２０℃で１６時間撹拌した。混合物をジクロロメタン（２０ｍＬ）で希釈し、水（２０ｍＬ）、食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（ＴＦＡ）によって精製し、標記化合物（２５０ｍｇ、１００％）を白色固体として得た。ＭＳ：４０４．８（［｛７９Ｂｒ，３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋），４０６．７（［｛８１Ｂｒ，３５Ｃｌまたは７９Ｂｒ，３７Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋），ＥＳＩ ｐｏｓ．
ｃ）（４Ｓ）－８－ブロモ－７－クロロ－６－（２－フルオロフェニル）－４－メチル－４Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン
（ｒａｃ）－８－ブロモ－７－クロロ－６－（２－フルオロフェニル）－４－メチル－４Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン（２５４ｍｇ、０．６３０ｍｍｏｌ）をＳＦＣ（Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＪ－３、メタノール中０．０５％ジエチルアミン、５～４０％）によって精製し、
エナンチオピュアな（－）－（Ｓ）－標記化合物（８８．１ｍｇ）を白色固体として得た。ＭＳ：４０４．８（［｛７９Ｂｒ，３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋），４０６．８（［｛８１Ｂｒ，３５Ｃｌまたは７９Ｂｒ，３７Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋），ＥＳＩ ｐｏｓ．
エナンチオピュアな（＋）－（Ｒ）－標記化合物（８０．４ｍｇ）を白色固体として得た。ＭＳ：４０４．９（［｛７９Ｂｒ，３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋），４０６．８（［｛８１Ｂｒ，３５Ｃｌまたは７９Ｂｒ，３７Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋），ＥＳＩ ｐｏｓ．
実施例３１
８－ブロモ－７－クロロ－６－（２，６－ジフルオロフェニル）－４Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン－４－オール
Figure 2023521572000031
ａ）７－ブロモ－６－クロロ－５－（２，６－ジフルオロフェニル）－１，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジアゼピン－２－チオン
７－ブロモ－６－クロロ－５－（２，６－ジフルオロフェニル）－１，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジアゼピン－２－オン（構成要素Ａ、６．７ｇ、１７．４ｍｍｏｌ）のトルエン（１６７ｍＬ）中の懸濁液に、室温でローソン試薬（８．４３ｇ、２０．９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１２０℃で１．５時間攪拌した後、酢酸エチル（４００ｍＬ）で希釈した。有機層を水（３００ｍＬ）および食塩水（３００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、フィルタにかけ、減圧濃縮した。未精製の精製の物質をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、ヘプタン中１５～３０％酢酸エチル）によって精製し、標記化合物（６．９８ ｇ、１００％）を黄色固体として得た。ＭＳ：４００．８（［｛７９Ｂｒ，３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋），４０２．９（［｛８１Ｂｒ，３５Ｃｌまたは７９Ｂｒ，３７Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋），ＥＳＩ ｐｏｓ．
ｂ）８－ブロモ－７－クロロ－６－（２，６－ジフルオロフェニル）－４Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン
実施例３０ｂの実験と同様に、ホルモヒドラジドを使用し、７－ブロモ－６－クロロ－５－（２，６－ジフルオロフェニル）－１，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジアゼピン－２－チオンを標記化合物（２．４ｇ、３２％）に変換し、白色固体として得た。ＭＳ：４０９．１（［｛７９Ｂｒ，３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋），４１１．１（［｛８１Ｂｒ，３５Ｃｌまたは７９Ｂｒ，３７Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋），ＥＳＩ ｐｏｓ．
ｃ）８－ブロモ－７－クロロ－６－（２，６－ジフルオロフェニル）－４Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン－４－オール
ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド（テトラヒドロフラン中、１．０ｍ、０．３７ｍＬ、０．３７０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）中溶液に、８－ブロモ－７－クロロ－６－（２，６－ジフルオロフェニル）－４Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン（１００．０ｍｇ、０．２４０ｍｍｏｌ）を－６５°Ｃで添加した。混合物を－６５°Ｃで３０分間撹拌し、次いで、２－（ベンゼンスルホニル）－３－フェニル－オキサジリジン（９７ｍｇ、０．３７０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を－６５℃で２時間撹拌した後、飽和塩化アンモニウム水溶液の添加によって反応を停止した。水相を酢酸エチル（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を食塩水（２×３０ｍＬ）で洗浄し、フィルタにかけ、減圧濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（ＢｏｓｔｏｎＰｒｉｍｅ Ｃ １８、水中０．１％トリフルオロ酢酸／アセトニトリル）、引き続いてキラルＨＰＬＣ（Ｄａｉｃｅｌ Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＪ－Ｈ、メタノール）によって精製し、標記化合物（３０ｍｇ、２９％）を白色固体として得た。ＭＳ：４２４．９（［｛７９Ｂｒ，３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋），４２６．８（［｛８１Ｂｒ，３５Ｃｌまたは７９Ｂｒ，３７Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋），ＥＳＩ ｐｏｓ．
実施例３２
（４Ｓ）－８－ブロモ－７－クロロ－６－（２－フルオロフェニル）－４－メチル－１－ピリダジン－３－イル－４Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン
Figure 2023521572000032
ａ）（ｒａｃ）－８－ブロモ－７－クロロ－６－（２－フルオロフェニル）－４－メチル－１－ピリダジン－３－イル－４Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン
実施例３０ｂの実験と同様に、ピリダジン－３－カルボヒドラジドを使用し、（ｒａｃ）－７－ブロモ－６－クロロ－５－（２－フルオロフェニル）－３－メチル－１，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジアゼピン－２－チオンを標記化合物（２２０ｍｇ、７５％）に変換し、白色固体として得た。ＭＳ：４８２．９（［｛７９Ｂｒ，３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋），４８４．８（［｛８１Ｂｒ，３５Ｃｌ または７９Ｂｒ，３７Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋），ＥＳＩ ｐｏｓ．
ｂ）（４Ｓ）－８－ブロモ－７－クロロ－６－（２－フルオロフェニル）－４－メチル－１－ピリダジン－３－イル－４Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン
（ｒａｃ）－８－ブロモ－７－クロロ－６－（２－フルオロフェニル）－４－メチル－１－ピリダジン－３－イル－４Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン（２２０ｍｇ、０．４５０ｍｍｏｌ）をＳＦＣ（Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＪ－３、メタノール中０．０５％ジエチルアミン、５～４０％）によって精製し、続いて凍結乾燥させて、以下を得た：
エナンチオピュアな（－）－（Ｓ）－標記化合物（６４．３ｍｇ）を白色固体として得た。ＭＳ：４８３．１（［｛７９Ｂｒ，３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋），４８５．１（［｛８１Ｂｒ，３５Ｃｌまたは７９Ｂｒ，３７Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋），ＥＳＩ ｐｏｓ．
エナンチオピュアな（＋）－（Ｒ）－標記化合物（６１．４ｍｇ）を白色固体として得た。ＭＳ：４８３．１（［｛７９Ｂｒ，３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋），４８５．１（［｛８１Ｂｒ，３５Ｃｌまたは７９Ｂｒ，３７Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋），ＥＳＩ ｐｏｓ．
実施例３５
８－ブロモ－７－クロロ－６－（２－フルオロフェニル）－１－ピリダジン－３－イル－４Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン－４－オール
Figure 2023521572000033
ａ）７－ブロモ－６－クロロ－５－（２－フルオロフェニル）－１，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジアゼピン－２－チオン
実施例３０ａの実験と同様に、７－ブロモ－６－クロロ－５－（２－フルオロフェニル）－１，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジアゼピン－２－オンを標記化合物（３９０ｍｇ、５４％）に変換し、黄色固体として得た。未精製の生成物をさらに特徴づけすることなくそのまま次の工程で使用した。
ｂ）８－ブロモ－７－クロロ－６－（２－フルオロフェニル）－１－ピリダジン－３－イル－４Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン
実施例３０ｂの実験と同様に、ピリダジン－３－カルボヒドラジドを使用して７－ブロモ－６－クロロ－５－（２－フルオロフェニル）－１，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジアゼピン－２－チオンを標記化合物（２９４ｍｇ、７３％）に変換し、白色固体として得た。ＭＳ：４６９．１（［｛７９Ｂｒ，３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋），４７１．１（［｛８１Ｂｒ，３５Ｃｌまたは７９Ｂｒ，３７Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋），ＥＳＩ ｐｏｓ．
ｃ）［８－ブロモ－７－クロロ－６－（２－フルオロフェニル）－１－ピリダジン－３－イル－４Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン－４－イル］アセテート
８－ブロモ－７－クロロ－６－（２－フルオロフェニル）－１－ピリダジン－３－イル－４Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン（１００ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）の酢酸（２ｍＬ）中溶液に、ヨウ素（２７ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（４２ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）および過硫酸カリウム（５８ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を９０℃で１２時間加熱した後、飽和Ｎａ２ＳＯ３水溶液（１０ｍＬ）の添加によって反応を停止した。該混合物を酢酸エチル（３０ｍＬ）で抽出した。有機層を水（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、ジクロロメタン／メタノール１００：１～８０：１）によって精製し、標記化合物（５５ｍｇ、４９％）を白色固体として得た。ＭＳ：５２６．９（［｛７９Ｂｒ，３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋），５２８．９（［｛８１Ｂｒ，３５Ｃｌまたは７９Ｂｒ，３７Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋），ＥＳＩ ｐｏｓ．
ｄ）８－ブロモ－７－クロロ－６－（２－フルオロフェニル）－１－ピリダジン－３－イル－４Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン－４－オール
［８－ブロモ－７－クロロ－６－（２－フルオロフェニル）－１－ピリダジン－３－イル－４Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン－４－イル］アセテート（５５ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）のエタノール（２．７５ｍＬ）中溶液に、炭酸ナトリウム（２２ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で４時間撹拌し、次いで、フィルタにかけ、減圧濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（ジクロロメタン／メタノール）、次いで分取ＨＰＬＣ（水／アセトニトリル中のＳｈｉｍ－ｐａｃｋＣ１８，０．２２５％トリフルオロ酢酸）によって精製し、凍結乾燥させ、標記化合物（１３．１ｍｇ、２６％）を白色固体として得た。ＭＳ：４８５．０（［｛７９Ｂｒ，３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋），４８７．０（［｛８１Ｂｒ，３５Ｃｌまたは７９Ｂｒ，３７Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋），ＥＳＩ ｐｏｓ．
実施例５１
（４Ｓ）－８－ブロモ－７－クロロ－６－（２，６－ジフルオロフェニル）－４－メチル－４Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン
Figure 2023521572000034
ａ）（３Ｓ）－７－ブロモ－６－クロロ－５－（２，６－ジフルオロフェニル）－３－メチル－１，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジアゼピン－２－チオン
実施例３０ａの実験と同様に、（３Ｓ）－７－ブロモ－６－クロロ－５－（２，６－ジフルオロフェニル）－３－メチル－１，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジアゼピン－２－オン（構成要素Ｌ）を標記化合物（４１０ｍｇ、９６％）に変換し、黄色固体として得た。ＭＳ：４１５．１（［｛７９Ｂｒ，３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋），４１７．０（［｛８１Ｂｒ，３５Ｃｌ または７９Ｂｒ，３７Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋），ＥＳＩ ｐｏｓ．
ｂ）（４Ｓ）－８－ブロモ－７－クロロ－６－（２，６－ジフルオロフェニル）－４－メチル－４Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン
実施例３０ｂの実験と同様に、ホルモヒドラジドを使用して（３Ｓ）－７－ブロモ－６－クロロ－５－（２，６－ジフルオロフェニル）－３－メチル－１，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジアゼピン－２－チオンを、キラル精製後に（－）－エナンチオピュアな（Ｓ）－標記化合物（６６ｍｇ、４３％）に変換し、これを白色固体として得た。ＭＳ：４２３．０（［｛７９Ｂｒ，３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋），４２５．１（［｛８１Ｂｒ，３５Ｃｌまたは７９Ｂｒ，３７Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋），ＥＳＩ ｐｏｓ．
実施例５２
（４Ｓ）－７，８－ジクロロ－６－（２，６－ジフルオロフェニル）－４－メチル－１－ピリミジン－４－イル－４Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン
Figure 2023521572000035
ａ）（３Ｓ）－６，７－ジクロロ－５－（２，６－ジフルオロフェニル）－３－メチル－１，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジアゼピン－２－チオン
実施例３０ａの実験と同様に、（３Ｓ）－６，７－ジクロロ－５－（２，６－ジフルオロフェニル）－３－メチル－１，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジアゼピン－２－オン（構成要素Ｍ）を標記化合物（４．２ｇ、９０％）に変換し、黄色固体として得た。未精製の生成物をさらに特徴づけすることなくそのまま次の工程で使用した。
ｂ）（４Ｓ）－７，８－ジクロロ－６－（２，６－ジフルオロフェニル）－４－メチル－１－ピリミジン－４－イル－４Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン
実施例３０ｂの実験と同様に、ピリミジン－４－カルボヒドラジドを使用して（３Ｓ）－６，７－ジクロロ－５－（２，６－ジフルオロフェニル）－３－メチル－１，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジアゼピン－２－チオンを、キラル精製後に（－）－エナンチオピュアな（Ｓ）－標記化合物（７１．６ｍｇ、３１％）に変換し、白色固体として得た。ＭＳ：４５６．９（［｛３５Ｃｌ，３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋），ＥＳＩ ｐｏｓ．
実施例５３
（４Ｓ）－７，８－ジクロロ－６－（２，６－ジフルオロフェニル）－４－メチル－１－（１－メチルピラゾール－４－イル）－４Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン
Figure 2023521572000036
実施例３０ｂの実験と同様に、１－メチルピラゾール－４－カルボヒドラジドを使用して（３Ｓ）－６，７－ジクロロ－５－（２，６－ジフルオロフェニル）－３－メチル－１，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジアゼピン－２－チオンを、キラル精製後に（－）－エナンチオピュアな（Ｓ）－標記化合物（６０．８ｍｇ、２９％）に変換し、白色固体として得た。ＭＳ：４５９．１（［｛３５Ｃｌ，３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋），ＥＳＩ ｐｏｓ．
実施例５６
（４Ｓ）－７，８－ジクロロ－６－（２，６－ジフルオロフェニル）－４－メチル－１－ピリダジン－３－イル－４Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン
Figure 2023521572000037
実施例３０ｂの実験と同様に、ピリダジン－３－カルボヒドラジドを使用して（３Ｓ）－６，７－ジクロロ－５－（２，６－ジフルオロフェニル）－３－メチル－１，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジアゼピン－２－チオンを、キラル精製後に（－）－エナンチオピュアな（Ｓ）－標記化合物（８０．０ｍｇ、２１％）に変換し、白色固体として得た。ＭＳ：４５７．０（［｛３５Ｃｌ，３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋），ＥＳＩ ｐｏｓ．
実施例６３
（４Ｓ）－７，８－ジクロロ－６－（３－フルオロ－２－ピリジル）－４－メチル－１－ピリダジン－３－イル－４Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン
Figure 2023521572000038
ａ）（３Ｓ）－６，７－ジクロロ－５－（３－フルオロ－２－ピリジル）－３－メチル－１，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジアゼピン－２－チオン
実施例３０ａの実験と同様に、（３Ｓ）－６，７－ジクロロ－５－（３－フルオロ－２－ピリジル）－３－メチル－１，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジアゼピン－２－オン（構成要素Ｏ）を標記化合物（２．５６ｇ、６７％）に変換し淡黄色固体として得た。ＭＳ：３５４．０（［｛３５Ｃｌ，３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋），ＥＳＩ ｐｏｓ．
ｂ）（４Ｓ）－７，８－ジクロロ－６－（３－フルオロ－２－ピリジル）－４－メチル－１－ピリダジン－３－イル－４Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン
実施例３０ｂの実験と同様に、（３Ｓ）－６，７－ジクロロ－５－（３－フルオロ－２－ピリジル）－３－メチル－１，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジアゼピン－２－チオンを、キラル精製後に（＋）－エナンチオピュアな（Ｓ）－標記化合物（８．８ｍｇ、２％）に変換し、白色固体として得た。ＭＳ：４４０．１（［｛３５Ｃｌ，３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋），ＥＳＩ ｐｏｓ．
実施例６４
（４Ｓ）－７，８－ジクロロ－６－（２，６－ジフルオロフェニル）－４－メチル－２，４－ジヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン－１－オン
Figure 2023521572000039
ａ）（３Ｓ）－６，７－ジクロロ－５－（２，６－ジフルオロフェニル）－３－メチル－１，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジアゼピン－２－オンヒドラゾン
（３Ｓ）－６，７－ジクロロ－５－（２，６－ジフルオロフェニル）－３－メチル－１，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジアゼピン－２－チオン（４００ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（８．７ｍＬ）中溶液に、室温でヒドラジン一水和物（１０９ｍｇ、１０４μｌ、２．１５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をアルゴン下、室温で２時間撹拌した。懸濁液を減圧濃縮して淡黄色固体を得て、これをメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（２ｍＬ）で処理し、ペンタン（４ｍＬ）で希釈した。混合物をはがし取って懸濁液を得、これを１０分間撹拌した。固体をフィルタにかけ、ペンタン（２×３ｍＬ）で洗浄し、高真空中で乾燥させ、標記化合物（３００ｍｇ、７５％）を得、これを黄色固体として得た。ＭＳ：３６９．１（［｛３５Ｃｌ，３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋），ＥＳＩ ｐｏｓ．
ｂ）（４Ｓ）－７，８－ジクロロ－６－（２，６－ジフルオロフェニル）－４－メチル－２，４－ジヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン－１－オン
（３Ｓ）－６，７－ジクロロ－５－（２，６－ジフルオロフェニル）－３－メチル－１，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジアゼピン－２－オンヒドラゾン（２５０ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（６ｍＬ）中溶液に、室温で１，１’－カルボニルジイミダゾール（１３２ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を７０℃で５時間撹拌し、次いで、減圧濃縮した。残渣をＳＦＣ（Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＪ－３、メタノール中０．０５％ジエチルアミン、５～４０％）によって精製し、（－）－エナンチオピュアな（Ｓ）－標記化合物（１４１．２ｍｇ、５３％）を得、これを白色固体として得た。ＭＳ：３９５．１（｛３５Ｃｌ，３５Ｃｌ｝［Ｍ＋Ｈ］＋），ＥＳＩ ｐｏｓ．
実施例６６
（４Ｓ）－７，８－ジクロロ－６－（３－フルオロ－２－ピリジル）－４－メチル－１－ピリミジン－４－イル－４Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン
Figure 2023521572000040
実施例３０ｂの実験と同様に、ピリミジン－４－カルボヒドラジドを使用して、（３Ｓ）－６，７－ジクロロ－５－（３－フルオロ－２－ピリジル）－３－メチル－１，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジアゼピン－２－チオンを、キラル精製後に（＋）－エナンチオピュアな（Ｓ）－標記化合物（１７ｍｇ、３％）に変換し、白色固体として得た。ＭＳ：４４０．１（［｛３５Ｃｌ，３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋），ＥＳＩ ｐｏｓ．
実施例６７
（４Ｓ）－７，８－ジクロロ－６－（３－フルオロ－２－ピリジル）－４－メチル－１－（１－メチルピラゾール－４－イル）－４Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン
Figure 2023521572000041
実施例３０ｂの実験と同様に、１－メチルピラゾール－４－カルボヒドラジドを使用して、（３Ｓ）－６，７－ジクロロ－５－（３－フルオロ－２－ピリジル）－３－メチル－１，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジアゼピン－２－チオンを、キラル精製後に（＋）－エナンチオピュアな（Ｓ）－標記化合物（８６ｍｇ、４６％）に変換し、白色固体として得た。ＭＳ：４４２．２（［｛３５Ｃｌ，３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋），ＥＳＩ ｐｏｓ．
実施例６８
（４Ｓ）－７，８－ジクロロ－１－シクロプロピル－６－（３－フルオロ－２－ピリジル）－４－メチル－４Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン
Figure 2023521572000042
実施例３０ｂの実験と同様に、シクロプロパンカルボヒドラジドを使用して、（３Ｓ）－６，７－ジクロロ－５－（３－フルオロ－２－ピリジル）－３－メチル－１，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジアゼピン－２－チオンを、キラル精製後に（＋）－エナンチオピュアな（Ｓ）－標記化合物（１２３ｍｇ、２１％）に変換し、白色固体として得た。ＭＳ：４０２．１（［｛３５Ｃｌ，３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋），ＥＳＩ ｐｏｓ．
実施例７３
（４Ｓ）－７－ブロモ－８－クロロ－６－（２，６－ジフルオロフェニル）－４－メチル－１－（ピリダジン－３－イル）－４Ｈ－ベンゾ［ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ジアゼピン
Figure 2023521572000043
ａ）（３Ｓ）－６－ブロモ－７－クロロ－５－（２，６－ジフルオロフェニル）－３－メチル－１，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジアゼピン－２－チオン
実施例３０ａの実験と同様に、（３Ｓ）－６－ブロモ－７－クロロ－５－（２，６－ジフルオロフェニル）－３－メチル－１，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジアゼピン－２－オン（構成要素Ｑ）を標記化合物（２．７２ｇ、７７％）に変換し、黄色粉末として得た。ＭＳ：４１５．１（［｛７９Ｂｒ，３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋），４１７．０（［｛８１Ｂｒ，３５Ｃｌまたは７９Ｂｒ，３７Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋），ＥＳＩ ｐｏｓ．
ｂ）（４Ｓ）－７－ブロモ－８－クロロ－６－（２，６－ジフルオロフェニル）－４－メチル－１－ピリダジン－３－イル－４Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン
実施例３０ｂの実験と同様に、ピリダジン－３－カルボヒドラジドを使用して、（３Ｓ）－６－ブロモ－７－クロロ－５－（２，６－ジフルオロフェニル）－３－メチル－１，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジアゼピン－２－チオンを、キラル精製後に（－）－エナンチオピュアな（Ｓ）－標記化合物（２４ｍｇ、２０％）に変換し、白色固体として得た。ＭＳ：５０１．０（［｛７９Ｂｒ，３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋），５０３．１（［｛８１Ｂｒ，３５Ｃｌまたは７９Ｂｒ，３７Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋），ＥＳＩ ｐｏｓ．
実施例７４
（４Ｓ）－７－ブロモ－８－クロロ－６－（２，６－ジフルオロフェニル）－４－メチル－１－ピリミジン－４－イル－４Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン
Figure 2023521572000044
実施例３０ｂの実験と同様に、ピリミジン－４－カルボヒドラジドを使用して、（３Ｓ）－６－ブロモ－７－クロロ－５－（２，６－ジフルオロフェニル）－３－メチル－１，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジアゼピン－２－チオンを、キラル精製後に（－）－エナンチオピュアな（Ｓ）－標記化合物（１３ｍｇ、１１％）に変換し、白色固体として得た。ＭＳ：５０１．１（［｛７９Ｂｒ，３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋），５０３．０（［｛８１Ｂｒ，３５Ｃｌまたは７９Ｂｒ，３７Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋），ＥＳＩ ｐｏｓ．
実施例７５
（４Ｓ）－８－ブロモ－７－クロロ－６－（２，６－ジフルオロフェニル）－１，４－ジメチル－４Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン
Figure 2023521572000045
実施例３０ｂの実験と同様に、アセトヒドラジドを使用して、（３Ｓ）－７－ブロモ－６－クロロ－５－（２，６－ジフルオロフェニル）－３－メチル－１，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジアゼピン－２－チオンを、キラル精製後に（－）－エナンチオピュアな（Ｓ）－標記化合物（３６ｍｇ、２３％）に変換し、白色固体として得た。ＭＳ：４３７．０（［｛７９Ｂｒ，３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋），４３９．１（［｛８１Ｂｒ，３５Ｃｌまたは７９Ｂｒ，３７Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋），ＥＳＩ ｐｏｓ．
実施例７６
（４Ｓ）－７－ブロモ－８－クロロ－６－（２，６－ジフルオロフェニル）－４－メチル－１－（１－メチルピラゾール－４－イル）－４Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン
Figure 2023521572000046
実施例３０ｂの実験と同様に、１－メチルピラゾール－４－カルボヒドラジドを使用して、（３Ｓ）－６－ブロモ－７－クロロ－５－（２，６－ジフルオロフェニル）－３－メチル－１，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジアゼピン－２－チオンを、キラル精製後に（－）－エナンチオピュアな（Ｓ）－標記化合物（１３ｍｇ、１１％）に変換し、白色固体を得た。ＭＳ：５０３．１（［｛７９Ｂｒ，３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋），５０５．１（［｛８１Ｂｒ，３５Ｃｌまたは７９Ｂｒ，３７Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋），ＥＳＩ ｐｏｓ．
実施例８０
（４Ｓ）－７－ブロモ－８－クロロ－６－（２，６－ジフルオロフェニル）－１，４－ジメチル－４Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン
Figure 2023521572000047
実施例３０ｂの実験と同様に、アセトヒドラジドを使用して、（３Ｓ）－６－ブロモ－７－クロロ－５－（２，６－ジフルオロフェニル）－３－メチル－１，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジアゼピン－２－チオンを、キラル精製後に（－）－エナンチオピュアな（Ｓ）－標記化合物（１３ｍｇ、１１％）に変換し、白色固体として得た。ＭＳ：４３６．９（［｛７９Ｂｒ，３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋），４３８．９（［｛８１Ｂｒ，３５Ｃｌまたは７９Ｂｒ，３７Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋），ＥＳＩ ｐｏｓ．
実施例８１
（４Ｓ）－７－ブロモ－８－クロロ－６－（２，６－ジフルオロフェニル）－４－メチル－１－（１－メチルピラゾール－３－イル）－４Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン
Figure 2023521572000048
実施例３０ｂの実験と同様に、１－メチルピラゾール－３－カルボヒドラジドを使用して、（３Ｓ）－６－ブロモ－７－クロロ－５－（２，６－ジフルオロフェニル）－３－メチル－１，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジアゼピン－２－チオンを、キラル精製後に（－）－エナンチオピュアな（Ｓ）－標記化合物（３８ｍｇ、２６％）に変換し、白色固体として得た。ＭＳ：５０３．０（［｛７９Ｂｒ，３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋），５０５．１（［｛８１Ｂｒ，３５Ｃｌまたは７９Ｂｒ，３７Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋），ＥＳＩ ｐｏｓ．
実施例８２
（４Ｓ）－７，８－ジクロロ－６－（２，６－ジフルオロフェニル）－１，４－ジメチル－４Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン
Figure 2023521572000049
実施例３０ｂの実験と同様に、アセトヒドラジドを使用して、（３Ｓ）－６，７－ジクロロ－５－（２，６－ジフルオロフェニル）－３－メチル－１，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジアゼピン－２－チオンを、キラル精製後に（－）－エナンチオピュアな（Ｓ）－標記化合物（６２．３ｍｇ、１９％）に変換し、白色固体として得た。ＭＳ：３９３．０（［｛３５Ｃｌ，３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋），ＥＳＩ ｐｏｓ．
実施例８３
（４Ｓ）－８－ブロモ－７－クロロ－１－シクロプロピル－６－（３－フルオロ－２－ピリジル）－４－メチル－４Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン
Figure 2023521572000050
ａ）（３Ｓ）－７－ブロモ－６－クロロ－５－（３－フルオロ－２－ピリジル）－３－メチル－１，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジアゼピン－２－チオン
実施例３０ａの実験と同様に、（３Ｓ）－７－ブロモ－６－クロロ－５－（３－フルオロ－２－ピリジル）－３－メチル－１，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジアゼピン－２－オン（構成要素Ｒ）を標記化合物（７２０ｍｇ、４６％）に変換し、黄色固体として得た。ＭＳ：３９８．０（［｛７９Ｂｒ，３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋），４００．１（［｛８１Ｂｒ，３５Ｃｌまたは７９Ｂｒ，３７Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋），ＥＳＩ ｐｏｓ．
ｂ）（４Ｓ）－８－ブロモ－７－クロロ－１－シクロプロピル－６－（３－フルオロ－２－ピリジル）－４－メチル－４Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン
実施例３０ｂの実験と同様に、シクロプロパンカルボヒドラジドを使用して、（３Ｓ）－７－ブロモ－６－クロロ－５－（３－フルオロ－２－ピリジル）－３－メチル－１，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジアゼピン－２－チオンを、キラル精製後に（＋）－エナンチオピュアな（Ｓ）－標記化合物（３８ｍｇ、１１％）に変換し、淡黄色固体として得た。ＭＳ：４４６．１（［｛７９Ｂｒ，３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋），４４８．０（［｛８１Ｂｒ，３５Ｃｌまたは７９Ｂｒ，３７Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋），ＥＳＩ ｐｏｓ．
実施例８４
（４Ｓ）－８－ブロモ－７－クロロ－６－（３－フルオロ－２－ピリジル）－４－メチル－４Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン
Figure 2023521572000051
実施例３０ｂの実験と同様に、ホルモヒドラジドを使用して、（３Ｓ）－７－ブロモ－６－クロロ－５－（３－フルオロ－２－ピリジル）－３－メチル－１，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジアゼピン－２－チオンを、キラル精製後に（＋）－エナンチオピュアな（Ｓ）－標記化合物（３８ｍｇ、１２％）に変換し、淡黄色固体として得た。ＭＳ：４０６．０（［｛７９Ｂｒ，３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋），４０８．１（［｛８１Ｂｒ，３５Ｃｌまたは７９Ｂｒ，３７Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋），ＥＳＩ ｐｏｓ．
実施例８５
（４Ｓ）－８－ブロモ－７－クロロ－６－（３－フルオロ－２－ピリジル）－１，４－ジメチル－４Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン
Figure 2023521572000052
実施例３０ｂの実験と同様に、アセトヒドラジドを使用して（３Ｓ）－７－ブロモ－６－クロロ－５－（３－フルオロ－２－ピリジル）－３－メチル－１，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジアゼピン－２－チオンをキラル精製後に（＋）－エナンチオピュアな（Ｓ）－標記化合物（３１ｍｇ、８％）に変換し、白色固体として得た。ＭＳ：４２０．０（［｛７９Ｂｒ，３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋），４２２．０（［｛８１Ｂｒ，３５Ｃｌまたは７９Ｂｒ，３７Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋），ＥＳＩ ｐｏｓ．
実施例８６
（４Ｓ）－７，８－ジクロロ－６－（２，６－ジフルオロフェニル）－４－メチル－１－（６－メチルピリダジン－３－イル）－４Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン
Figure 2023521572000053
ａ）６－メチルピリダジン－３－カルボヒドラジド
エチル６－メチルピリダジン－３－カルボキシレート（３．７１ｇ、２２．３ｍｍｏｌ）のメタノール（４０ｍＬ）中溶液を６０℃に加熱した。１０分後、ヒドラジン一水和物（１．６２ｍＬ、３３．５ｍｍｏｌ）を慎重に添加し、反応混合物を室温まで冷却した。ジエチルエーテル（６０ｍＬ）を添加した後、反応混合物を０℃に冷却した。２時間後、得られた懸濁液を焼結漏斗でフィルタにかけた。回収した固体をジエチルエーテルで洗浄し、高減圧下で乾燥させ、標記化合物（１．４ｇ、４１％）を得、灰白色の粉末として得た。ＭＳ：１５３．１（［Ｍ＋Ｈ］＋），ＥＳＩ ｐｏｓ．
ｂ）（４Ｓ）－７，８－ジクロロ－６－（２，６－ジフルオロフェニル）－４－メチル－１－（６－メチルピリダジン－３－イル）－４Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン
実施例３０ｂの実験と同様に、６－メチルピリダジン－３－カルボヒドラジドを使用して、（３Ｓ）－６，７－ジクロロ－５－（２，６－ジフルオロフェニル）－３－メチル－１，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジアゼピン－２－チオンを、キラル精製後に（－）－エナンチオピュアな（Ｓ）－標記化合物（５２．６ｍｇ、４４％）に変換し、白色固体として得た。ＭＳ：４７１．１（［｛３５Ｃｌ，３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋），ＥＳＩ ｐｏｓ．
実施例８７
５－［（４Ｓ）－７，８－ジクロロ－６－（２，６－ジフルオロフェニル）－４－メチル－４Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン－１－イル］－３－メチル－イソオキサゾール
Figure 2023521572000054
ａ）３－メチル－１，２－ジデヒドロイソオキサゾール－５－カルボヒドラジド
実施例８６ａの実験と同様に、メチル３－メチル－１，２－ジデヒドロイソオキサゾール－５－カルボキシレートを標記化合物（８００ｍｇ、７４％）に変換し、白色固体として得た。ＭＳ：１４２．１（［Ｍ＋Ｈ］＋），ＥＳＩ ｐｏｓ．
ｂ）５－［（４Ｓ）－７，８－ジクロロ－６－（２，６－ジフルオロフェニル）－４－メチル－４Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン－１－イル］－３－メチル－イソオキサゾール
実施例３０ｂの実験と同様に、３－メチル－１，２－ジデヒドロイソオキサゾール－５－カルボヒドラジドを使用して、（３Ｓ）－６，７－ジクロロ－５－（２，６－ジフルオロフェニル）－３－メチル－１，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジアゼピン－２－チオンを、キラル精製後に（－）－エナンチオピュアな（Ｓ）－標記化合物（５４．１ｍｇ、３１％）に変換し、白色固体として得た。ＭＳ：４６０．１（［｛３５Ｃｌ，３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋），ＥＳＩ ｐｏｓ．
実施例８８
（４Ｓ）－７－ブロモ－８－クロロ－６－（２，６－ジフルオロフェニル）－４－メチル－１－（６－メチルピリダジン－３－イル）－４Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン
Figure 2023521572000055
実施例３０ｂの実験と同様に、６－メチルピリダジン－３－カルボヒドラジドを使用して、（３Ｓ）－６－ブロモ－７－クロロ－５－（２，６－ジフルオロフェニル）－３－メチル－１，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジアゼピン－２－チオンを、キラル精製後に（－）－エナンチオピュアな（Ｓ）－標記化合物（３０ｍｇ、２４％）に変換し、白色固体として得た、ＭＳ：５１５．０（［｛７９Ｂｒ，３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋），５１７．０（［｛８１Ｂｒ，３５Ｃｌ または７９Ｂｒ，３７Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋），ＥＳＩ ｐｏｓ．
実施例８９
（４Ｓ）－７－ブロモ－８－クロロ－６－（２，６－ジフルオロフェニル）－４－メチル－２，４－ジヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン－１－オン
Figure 2023521572000056
ａ）（３Ｓ）－６－ブロモ－７－クロロ－５－（２，６－ジフルオロフェニル）－３－メチル－１，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジアゼピン－２－オンヒドラゾン
実施例６４ａの実験と同様に、（３Ｓ）－６－ブロモ－７－クロロ－５－（２，６－ジフルオロフェニル）－３－メチル－１，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジアゼピン－２－チオンを標記化合物（４０ｍｇ、２０％）に変換し、粉末として得た。ＭＳ：４１３．０（［｛７９Ｂｒ，３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋），４１５．０（［｛８１Ｂｒ，３５Ｃｌ または７９Ｂｒ，３７Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋），ＥＳＩ ｐｏｓ．
ｂ）（４Ｓ）－７－ブロモ－８－クロロ－６－（２，６－ジフルオロフェニル）－４－メチル－２，４－ジヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン－１－オン
実施例６４ｂの実験と同様に、（３Ｓ）－６－ブロモ－７－クロロ－５－（２，６－ジフルオロフェニル）－３－メチル－１，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジアゼピン－２－オンヒドラゾンを、キラル精製後に（－）－エナンチオピュアな（Ｓ）－標記化合物（１２ｍｇ、２８％）に変換し、白色固体として得た。ＭＳ：４３９．０（［｛７９Ｂｒ，３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋），４４１．１（［｛８１Ｂｒ，３５Ｃｌまたは７９Ｂｒ，３７Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋），ＥＳＩ ｐｏｓ．
実施例９２
（４Ｓ）－７－クロロ－６－（２，６－ジフルオロフェニル）－１，４－ジメチル－８－（トリフルオロメチル）－４Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン
Figure 2023521572000057
ａ）（３Ｓ）－６－クロロ－５－（２，６－ジフルオロフェニル）－３－メチル－７－（トリフルオロメチル）－１，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジアゼピン－２－オン
（３Ｓ）－６－クロロ－５－（２，６－ジフルオロフェニル）－３－メチル－７－ヨード－１，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジアゼピン－２－オン（構成要素Ｓ、５００ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）、ヨード銅（４２６ｍｇ、２．２４ｍｍｏｌ）、ヘキサメチルホスホルアミド（２．５ｍＬ、１．１２ｍｍｏｌ）およびメチル２，２－ジフルオロ－２－フルオロスルホニル－アセテート（６４５ｍｇ、３．３６ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）中溶液を７０℃で１６時間撹拌した。メチル２，２－ジフルオロ－２－フルオロスルホニル－アセテート（４３０ｍｇ、２．２４ｍｍｏｌ）およびヨード銅（２１３ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を７０℃でさらに４時間撹拌した。混合物を酢酸エチル（１５０ｍＬ）で希釈し、飽和塩化アンモニウム水溶液（８０ｍＬ）で洗浄し、有機層を焼結漏斗でフィルタにかけた。濾液を水（５０ｍＬ）および食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮した。未精製の生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、石油エーテル／酢酸エチル、２０：１～１：１）によって精製し、標記化合物（５５０ｍｇ、１２７％）を得、これを暗赤色の油状物として得た。ＭＳ：３８９．０（［Ｍ＋Ｈ］＋），ＥＳＩ ｐｏｓ．
ｂ）（３Ｓ）－６－クロロ－５－（２，６－ジフルオロフェニル）－３－メチル－７－（トリフルオロメチル）－１，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジアゼピン－２－チオン
実施例３０ａの実験と同様に、（３Ｓ）－６－クロロ－５－（２，６－ジフルオロフェニル）－３－メチル－７－（トリフルオロメチル）－１，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジアゼピン－２－オンを標記化合物（４００ｍｇ、７７％）に変換し、黄色固体として得た。ＭＳ：４０５．０（［Ｍ＋Ｈ］＋），ＥＳＩ ｐｏｓ．
ｃ）（４Ｓ）－７－クロロ－６－（２，６－ジフルオロフェニル）－１，４－ジメチル－８－（トリフルオロメチル）－４Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン
実施例３０ｂの実験と同様に、アセトヒドラジドを使用して、（３Ｓ）－６－クロロ－５－（２，６－ジフルオロフェニル）－３－メチル－７－（トリフルオロメチル）－１，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジアゼピン－２－チオンを、キラル精製後に（－）－エナンチオピュアな（Ｓ）－標記化合物（６３．５ｍｇ、３２％）に変換し、白色固体として得た。ＭＳ：４２７．１（［Ｍ＋Ｈ］＋），ＥＳＩ ｐｏｓ．
実施例９３
（４Ｓ）－７－クロロ－８－（１，１－ジフルオロエチル）－６－（２，６－ジフルオロフェニル）－１，４－ジメチル－４Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン
Figure 2023521572000058
ａ）（４Ｓ）－７－クロロ－６－（２，６－ジフルオロフェニル）－８－（１－エトキシビニル）－１，４－ジメチル－４Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン
（４Ｓ）－８－ブロモ－７－クロロ－６－（２，６－ジフルオロフェニル）－１，４－ジメチル－４Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン（実施例７５、２１０．０ｍｇ、０．４８０ｍｍｏｌ）およびトリブチル（１－エトキシビニル）スズ（３４６．５７ｍｇ、０．９６０ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２．１ｍＬ）中懸濁液に、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（５６．４２ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を８０ ℃で１時間撹拌した。混合物をジクロロメタン（２×２０ｍＬ）で希釈し、水（２０ｍＬ）および食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、石油エーテル／酢酸エチル１０：１、ジクロロメタン／メタノール８０：１）によって精製し、標記化合物（３００ｍｇ、９８％）を無色の油状物として得た。ＭＳ：４２９．１（［Ｍ＋Ｈ］＋），ＥＳＩ ｐｏｓ．
ｂ）１－［（４Ｓ）－７－クロロ－６－（２，６－ジフルオロフェニル）－１，４－ジメチル－４Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン－８－イル］エタノン
（４Ｓ）－７－クロロ－６－（２，６－ジフルオロフェニル）－８－（１－エトキシビニル）－１，４－ジメチル－４Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン（２８０ｍｇ、０．６５０ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（７ｍＬ）中溶液に、塩酸水溶液（２．０ｍ、１．６２ｍＬ、３．２３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で０．５時間撹拌した後、ジクロロメタン（１００ｍＬ）で希釈した。有機層を水（３×１０ｍＬ）、炭酸水素ナトリウム水溶液（３×５０ｍＬ）および食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、次いで、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（ＢｏｓｔｏｎＰｒｉｍｅ Ｃ １８、水中０．１％トリフルオロ酢酸／アセトニトリル）によって精製し、凍結乾燥させ、標記化合物（２２０ｍｇ、８４％）を得、これを淡黄色固体として得た。ＭＳ：４０１．１（［Ｍ＋Ｈ］＋），ＥＳＩ ｐｏｓ．
ｃ）（４Ｓ）－７－クロロ－８－（１，１－ジフルオロエチル）－６－（２，６－ジフルオロフェニル）－１，４－ジメチル－４Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン
１－［（４Ｓ）－７－クロロ－６－（２，６－ジフルオロフェニル）－１，４－ジメチル－４Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン－８－イル］エタノン（１００ｍｇ、０．２５０ｍｍｏｌ）のジクロロエタン（２ｍＬ）中溶液に、ジエチルアミノ硫黄トリフルオリド（１２０．６ｍｇ、０．７５０ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を室温で２４時間撹拌した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）に注いだ。混合物をジクロロメタン（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を食塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｃ１８、水中０．１％トリフルオロ酢酸／アセトニトリル）によって精製し、（－）－エナンチオピュアな（Ｓ）－標記化合物（２０．１ｍｇ、１８％）を得、これを白色固体として得た。ＭＳ：４２３．０（［Ｍ＋Ｈ］＋），ＥＳＩ ｐｏｓ．
実施例９４
（４Ｓ）－７，８－ジクロロ－６－（２，６－ジフルオロフェニル）－４－メチル－１－（６－メチルピリミジン－４－イル）－４Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン
Figure 2023521572000059
実施例３０ｂの実験と同様に、６－メチルピリミジン－４－カルボヒドラジドを使用して、（３Ｓ）－６，７－ジクロロ－５－（２，６－ジフルオロフェニル）－３－メチル－１，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジアゼピン－２－チオンを、キラル精製後に（－）－エナンチオピュアな（Ｓ）－標記化合物（７０．０ｍｇ、３５％）に変換し、白色固体として得た。ＭＳ：４７１．２（［｛３５Ｃｌ，３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋），ＥＳＩ ｐｏｓ．
実施例９５
（４Ｓ）－７，８－ジクロロ－６－（２，６－ジフルオロフェニル）－４－メチル－１－（２－メチルピリミジン－４－イル）－４Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン
Figure 2023521572000060
実施例３０ｂの実験と同様に、２－メチルピリミジン－４－カルボヒドラジドを使用して、（３Ｓ）－６，７－ジクロロ－５－（２，６－ジフルオロフェニル）－３－メチル－１，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジアゼピン－２－チオンを、キラル精製後に（－）－エナンチオピュアな（Ｓ）－標記化合物（１２．０ｍｇ、２０％）に変換し、白色固体として得た。ＭＳ：４７１．２（［｛３５Ｃｌ，３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋），ＥＳＩ ｐｏｓ．
実施例９６
（４Ｓ）－７，８－ジクロロ－６－（２，６－ジフルオロフェニル）－１－（２，６－ジメチルピリミジン－４－イル）－４－メチル－４Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン
Figure 2023521572000061
実施例３０ｂの実験と同様に、２，６－ジメチルピリミジン－４－カルボヒドラジドを使用して、（３Ｓ）－６，７－ジクロロ－５－（２，６－ジフルオロフェニル）－３－メチル－１，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジアゼピン－２－チオンを、キラル精製後に（－）－エナンチオピュアな（Ｓ）－標記化合物（６６．８ｍｇ、４４％）に変換し、白色固体として得た。ＭＳ：４８５．１（［｛３５Ｃｌ，３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋），ＥＳＩ ｐｏｓ．
実施例９７
（４Ｓ）－７－クロロ－６－（２，６－ジフルオロフェニル）－１，４，８－トリメチル－４Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン
Figure 2023521572000062
（４Ｓ）－８－ブロモ－７－クロロ－６－（２，６－ジフルオロフェニル）－１、４－ジメチル－４Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン（３００ｍｇ、０．６９０ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（７９．２ｍｇ、０．０７０ｍｍｏｌ）、トリメチルアルミニウム（トルエン中２．０ｍ、０．５１ｍＬ、１．０３ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（６ｍＬ）中の混合物を７０℃に加熱した。１６時間後、混合物をジクロロメタン（３０ｍＬ）で希釈した。有機層を水（２０ｍＬ）、食塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（ＢｏｓｔｏｎＰｒｉｍｅ、水／アセトニトリル中０．１％トリフルオロ酢酸）によって精製し、凍結乾燥させ、（－）－エナンチオピュアな（Ｓ）－標記化合物（２７．３ｍｇ、５８％）を得、これを白色固体として得た。ＭＳ：３７３．２（［Ｍ＋Ｈ］＋），ＥＳＩ ｐｏｓ．
実施例９８
（４Ｓ）－８－ブロモ－７－クロロ－６－（２，６－ジフルオロフェニル）－４－エチル－１－メチル－４Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン
Figure 2023521572000063
ａ）（３Ｓ）－７－ブロモ－６－クロロ－５－（２，６－ジフルオロフェニル）－３－エチル－１，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジアゼピン－２－チオン
実施例３０ａの実験と同様に、（３Ｓ）－７－ブロモ－６－クロロ－５－（２，６－ジフルオロフェニル）－３－エチル－１，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジアゼピン－２－オン（構成要素Ｔ）を標記化合物（６００ｍｇ、９２％）に変換し、黄色固体として得た。ＭＳ：４２９．０（［｛７９Ｂｒ，３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋），４３１．１（［｛８１Ｂｒ，３５Ｃｌ または７９Ｂｒ，３７Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋），ＥＳＩ ｐｏｓ．
ｂ）（３Ｓ）－７－ブロモ－６－クロロ－５－（２，６－ジフルオロフェニル）－３－エチル－１，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジアゼピン－２－オンヒドラゾン
（３Ｓ）－７－ブロモ－６－クロロ－５－（２，６－ジフルオロフェニル）－３－エチル－１，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジアゼピン－２－チオン（５００ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）およびヒドラジン水和物（１１７ｍｇ、２．３３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）中溶液を１５℃に冷却し、１時間撹拌した。混合物を減圧濃縮し、標記化合物（４５０ｍｇ、９０％）を淡緑色の泡状物として得た。ＭＳ：４２７．２（［｛７９Ｂｒ，３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋），４２９．３（［｛８１Ｂｒ，３５Ｃｌまたは７９Ｂｒ，３７Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋），ＥＳＩ ｐｏｓ．
ｃ）（４Ｓ）－８－ブロモ－７－クロロ－６－（２，６－ジフルオロフェニル）－４－エチル－１－メチル－４Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン
（３Ｓ）－７－ブロモ－６－クロロ－５－（２，６－ジフルオロフェニル）－３－エチル－１，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジアゼピン－２－オンヒドラゾン（４５０ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）およびトリエチルオルトアセテート（８５４ｍｇ、５．２６ｍｍｏｌ）のトルエン（５ｍＬ）中溶液を１２０℃に加熱した。１時間後、反応混合物を減圧濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール２０：１）によって直接精製し、引き続いてキラル精製し、（－）－エナンチオピュアな（Ｓ）－標記化合物（４００ｍｇ、８２％）を淡黄色の泡状物として得た。ＭＳ：４５１．０（［｛７９Ｂｒ，３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋），４５３．０（［｛８１Ｂｒ，３５Ｃｌまたは７９Ｂｒ，３７Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋），ＥＳＩ ｐｏｓ．
実施例９９
（４Ｓ）－７－クロロ－８－（ジフルオロメチル）－６－（２，６－ジフルオロフェニル）－１，４－ジメチル－４Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン
Figure 2023521572000064
ａ）（４Ｓ）－７－クロロ－６－（２，６－ジフルオロフェニル）－１，４－ジメチル－８－ビニル－４Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン
（４Ｓ）－８－ブロモ－７－クロロ－６－（２，６－ジフルオロフェニル）－１，４－ジメチル－４Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン（３．０ｇ、６．８５ｍｍｏｌ）のエタノール（７０ｍＬ）中溶液に、ビニルトリフルオロホウ酸カリウム（１．８５ｇ、１．３７ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（２．０８ｇ、２０．５６ｍｍｏｌ）、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（０．５ｇ、０．６９０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を８０ ℃に加熱した。１６時間後、水（１００ｍＬ）を添加し、反応混合物を酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、フィルタにかけ、減圧濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル／エタノール２０：３：１～８：３：１）によって精製し、標記化合物（２．８ｇ、８８％）を得、これは褐色固体として得られた。ＭＳ：３８５．１（［Ｍ＋Ｈ］＋），ＥＳＩ ｐｏｓ．
ｂ）（４Ｓ）－７－クロロ－６－（２，６－ジフルオロフェニル）－１，４－ジメチル－４Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン－８－カルバルデヒド
（４Ｓ）－７－クロロ－６－（２，６－ジフルオロフェニル）－１，４－ジメチル－８－ビニル－４Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン（２．８ｇ、７．２８ｍｍｏｌ）のアセトン（５６ｍＬ）および水（１４ｍＬ）中の溶液に、四酸化オスミウム（１８４．９９ｍｇ、０．７３０ｍｍｏｌ）を添加した。室温で１０分間撹拌した後、過ヨウ素酸ナトリウム（３．１ｇ、１４．５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温でさらに１時間撹拌した。反応混合物を水（１０ｍＬ）および酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈した。有機層を食塩水（２×５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、フィルタにかけ、減圧濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、ジクロロメタン／メタノール２００：１～６０：１）によって精製し、標記化合物（１．８ｇ、４７％）を得、これを黄色固体として得た。ＭＳ：３８７．１（［Ｍ＋Ｈ］＋），ＥＳＩ ｐｏｓ．
ｃ）（４Ｓ）－７－クロロ－８－（ジフルオロメチル）－６－（２，６－ジフルオロフェニル）－１，４－ジメチル－４Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン
（４Ｓ）－７－クロロ－６－（２，６－ジフルオロフェニル）－１，４－ジメチル－４Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン－８－カルバルデヒド（１．８ｇ、４．６５ｍｍｏｌ）のジクロロエタン（３７．０ｍＬ）中溶液に、三フッ化ジエチルアミノ硫黄（２．２５ｇ、１４．０ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。添加すると、反応混合物を室温まで温め、さらに２時間撹拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）の添加によって反応を停止し、次いで、ジクロロメタン（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を食塩水（２×５０ｍＬ）で洗浄し、フィルタにかけ、減圧濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（ＢｏｓｔｏｎＰｒｉｍｅＣ１８、水中０．１％トリフルオロ酢酸／アセトニトリル）によって精製し、凍結乾燥し、（－）－エナンチオピュアな（Ｓ）－標記化合物（３５９ｍｇ、５０％）を得、これを白色固体として得た。ＭＳ：４０９．１（［Ｍ＋Ｈ］＋），ＥＳＩ ｐｏｓ．
実施例１００
（４Ｒ）－８－ブロモ－７－クロロ－６－（２，６－ジフルオロフェニル）－４－（メトキシメチル）－１－メチル－４Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン
Figure 2023521572000065
ａ）（３Ｓ）－７－ブロモ－６－クロロ－５－（２，６－ジフルオロフェニル）－３－（メトキシメチル）－１，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジアゼピン－２－チオン
実施例３０ａの実験と同様に、（３Ｓ）－７－ブロモ－６－クロロ－５－（２，６－ジフルオロフェニル）－３－（メトキシメチル）－１，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジアゼピン－２－オン（構成要素Ｕ）を標記化合物（１．２ｇ、７６％）に変換し、黄色固体として得た。ＭＳ：４４５．０（［｛７９Ｂｒ，３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋），４４７．１（［｛８１Ｂｒ，３５Ｃｌまたは７９Ｂｒ，３７Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋），ＥＳＩ ｐｏｓ．
ｂ）（３Ｒ）－７－ブロモ－６－クロロ－５－（２，６－ジフルオロフェニル）－３－（メトキシメチル）－１，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジアゼピン－２－オンヒドラゾン
実施例９８ｂの実験と同様に、（３Ｓ）－７－ブロモ－６－クロロ－５－（２，６－ジフルオロフェニル）－３－（メトキシメチル）－１，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジアゼピン－２－チオンを標記化合物（１．１ｇ、９６％）に変換し、黄色固体として得た。ＭＳ：４４３．１（［｛７９Ｂｒ，３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋），４４５．１（［｛８１Ｂｒ，３５Ｃｌまたは７９Ｂｒ，３７Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋），ＥＳＩ ｐｏｓ．
ｃ）（４Ｒ）－８－ブロモ－７－クロロ－６－（２，６－ジフルオロフェニル）－４－（メトキシメチル）－１－メチル－４Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン
実施例９８ｃの実験と同様に、（３Ｒ）－７－ブロモ－６－クロロ－５－（２，６－ジフルオロフェニル）－３－（メトキシメチル）－１，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジアゼピン－２－オンヒドラゾンを、キラル精製後に（－）－エナンチオピュアな（Ｒ）－標記化合物（６８ｍｇ、６％）に変換し、白色固体として得た。ＭＳ：４６７．２（［｛７９Ｂｒ，３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋），４６９．１（［｛８１Ｂｒ，３５Ｃｌまたは７９Ｂｒ，３７Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋），ＥＳＩ ｐｏｓ．
実施例１０１
［（４Ｒ）－８－ブロモ－７－クロロ－６－（２，６－ジフルオロフェニル）－１－メチル－４Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン－４－イル］メタノール
Figure 2023521572000066
（４Ｒ）－８－ブロモ－７－クロロ－６－（２，６－ジフルオロフェニル）－４－（メトキシメチル）－１－メチル－４Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン（２３０．０ｍｇ、０．４９０ｍｍｏｌ）およびヨウ化ナトリウム（１４７．４３ｍｇ、０．９８０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３ｍＬ）中攪拌懸濁液に、三臭化ホウ素（３０８．０ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（０．５ｍＬ）中溶液を－３０℃で添加した。反応混合物を室温まで温め、さらに１時間撹拌した後、減圧濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘｌｕｎａ、水中０．１％トリフルオロ酢酸／アセトニトリル）、次いで、ＳＦＣ（ＤａｉｃｅｌＣｈｉｒａｌｐａｋＡＤ－Ｈ、メタノール中０．１％アンモニア）によって精製して、（－）－エナンチオピュアな（Ｒ）－標記化合物（７１ｍｇ、４７％）を白色固体として得た。ＭＳ：４５３．２（［｛７９Ｂｒ，３５Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋），４５５．２（［｛８１Ｂｒ，３５Ｃｌまたは７９Ｂｒ，３７Ｃｌ｝Ｍ＋Ｈ］＋），ＥＳＩ ｐｏｓ．
実施例１０２
（４Ｓ）－７－クロロ－６－（２，６－ジフルオロフェニル）－８－ヨード－１，４－ジメチル－４Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン
Figure 2023521572000067
（４Ｓ）－８－ブロモ－７－クロロ－６－（２，６－ジフルオロフェニル）－１，４－ジメチル－４Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン（１００ｍｇ、０．２２８ｍｍｏｌ）、ｒａｃ－トランス－Ｎ１，Ｎ２－ジメチルシクロヘキサン－１，２－ジアミン（３５．３μＬ、０．２２８ｍｍｏｌ）、ヨウ化ナトリウム（３４２ｍｇ、２．２８ｍｍｏｌ）およびヨウ化銅（Ｉ）（２１．８ｍｇ、１１４μｍｏｌ）の混合物に、アルゴン下で１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）を添加した。得られた懸濁液を１１５℃で６日間加熱した。追加量のヨウ化ナトリウム（６８５ｍｇ、４．５７ｍｍｏｌ）およびヨウ化銅（Ｉ）（２１８ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物をさらに２日間撹拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、有機層をアンモニア水、食塩水で２回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮した。未精製の物質をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、ジクロロメタン中メタノール０～１５％）、続いてキラルＨＰＬＣ（ＣｈｉｒａｃｅｌＯＤ；溶離液：ヘプタン中２０％（酢酸アンモニウムエタノール中０．１ｍｏｌ））によって精製し、（－）－エナンチオピュアな（Ｓ）－標記化合物（４１．２ｍｇ、３７％）を白色固体として得た。ＭＳ：４８５．０（［Ｍ＋Ｈ］＋），ＥＳＩ ｐｏｓ．
実施例１０３
［（４Ｓ）－７－クロロ－６－（２，６－ジフルオロフェニル）－４－メチル－８－（トリフルオロメチル）－４Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン－１－イル］メタノール
Figure 2023521572000068
ａ）［（４Ｓ）－７－クロロ－６－（２，６－ジフルオロフェニル）－４－メチル－８－（トリフルオロメチル）－４Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン－１－イル］メトキシトリイソプロピルシラン
実施例３０ｂの実験と同様に、２－トリイソプロピルシリルオキシアセトヒドラジドを使用して、（３Ｓ）－６－クロロ－５－（２，６－ジフルオロフェニル）－３－メチル－７－（トリフルオロメチル）－１，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジアゼピン－２－チオンを標記化合物（３００ｍｇ、３３％）に変換し、淡黄色の油状物として得た。ＭＳ：５９９．２（［Ｍ＋Ｈ］＋），ＥＳＩ ｐｏｓ．
ｂ）［（４Ｓ）－７－クロロ－６－（２，６－ジフルオロフェニル）－４－メチル－８－（トリフルオロメチル）－４Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン－１－イル］メタノール
［（４Ｓ）－７－クロロ－６－（２，６－ジフルオロフェニル）－４－メチル－８－（トリフルオロメチル）－４Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン－１－イル］メトキシ－トリイソプロピルシラン（２００．０ｍｇ、０．２７０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（４ｍＬ）中溶液に、ＴＢＡＦ（テトラヒドロフラン中１．０ｍ、０．８１ｍＬ、０．８１０ｍｍｏｌ）をゆっくり添加した。混合物を室温で１時間撹拌した後、減圧濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール５０：１～２０：１）、続いて分取ＨＰＬＣ（ＵｎｉＳｉｌ３－１００Ｃ１８Ｕｉｔｒａ、水中０．２２５％トリフルオロ酢酸／アセトニトリル）およびＳＦＣ分離（ＤａｉｃｅｌＣｈｉｒａｌｃｅｌＯＪ、エタノール中０．１％アンモニア）によって精製し、（－）－エナンチオピュアな（Ｓ）－標記化合物（１３．６ｍｇ、１０％）を白色固体として得た。ＭＳ：４４３．０（［Ｍ＋Ｈ］＋），ＥＳＩ ｐｏｓ．
実施例１０５
（４Ｒ）－７－クロロ－６－（２，６－ジフルオロフェニル）－４－（メトキシメチル）－１－メチル－８－（トリフルオロメチル）－４Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン
Figure 2023521572000069
磁気撹拌子およびテフロン隔壁を装備した乾燥器で乾燥させたバイアルに、（４Ｒ）－８－ブロモ－７－クロロ－６－（２，６－ジフルオロフェニル）－４－（メトキシメチル）－１－メチル－４Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン（１０ｍｇ、２１．４μｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（９．０６ｍｇ、８５．５μｍｏｌ）、ＣｕＢｒ２・２ＬｉＢｒ（４．２８μｍｏｌ）、Ｍｅｓ－Ｕｍｅｍｏｔｏ試薬（２２ｍｇ、４２．８ｍｏｌ）、Ｉｒ［ｄＦＭｅｐｐｙ］２－（４，４’－ｄＣＦ３ｂｐｙ）ＰＦ６（５６μｇ、０．０５３５μｍｏｌ）および（Ｍｅ３Ｓｉ）３ＳｉＯＨ（８．５ｍｇ、３２．１μｍｏｌ）を添加した。次いで、バイアルを代替排気して、窒素で再充填し、脱気し、次いで、脱気したアセトン（０．２ｍＬ）をシリンジによって添加した。反応混合物を青色ＬＥＤ（Ｋｅｓｓｉｌ ｌａｍｐ ４０Ｗ、４２０ｎｍ）の照射下で室温にて１６時間撹拌した。バイアルを開け、反応混合物をセライトプラグを通して直接フィルタにかけた。フィルタケーキを酢酸エチル（２．０ｍＬ）ですすぎ、濾液を減圧濃縮した。残渣を酢酸エチル（２０ｍＬ）に溶解し、水および食塩水（３×１５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、フィルタにかけ、減圧濃縮した。未精製の物質を分取ＨＰＬＣ（ＧｅｍｉｎｉＮＸ５Ｙ、水中０．１％ギ酸／アセトニトリル）によって精製し、（－）－エナンチオピュアな（Ｒ）－標記化合物（３ｍｇ、３０％）を白色固体として得た。ＭＳ：４５７．２（［Ｍ＋Ｈ］＋），ＥＳＩ ｐｏｓ．
実施例１０６
［（４Ｒ）－７－クロロ－６－（２，６－ジフルオロフェニル）－１－メチル－８－（トリフルオロメチル）－４Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン－４－イル］メタノール
Figure 2023521572000070
実施例１０５の実験と同様に、［（４Ｒ）－８－ブロモ－７－クロロ－６－（２，６－ジフルオロフェニル）－１－メチル－４Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン－４－イル］メタノールを（－）－エナンチオピュアな（Ｒ）－標記化合物（９ｍｇ、３１％）に変換し、白色の凍結乾燥粉末として得た。ＭＳ：４４３．１（［Ｍ＋Ｈ］＋），ＥＳＩ ｐｏｓ．
実施例１０７
（４Ｓ）－７－クロロ－６－（２，６－ジフルオロフェニル）－４－メチル－８－（トリフルオロメチル）－４Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン
Figure 2023521572000071
実施例１０５の実験と同様に、（４Ｓ）－８－ブロモ－７－クロロ－６－（２，６－ジフルオロフェニル）－４－メチル－４Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピンを（－）－エナンチオピュアな（Ｓ）－標記化合物（１ｍｇ、１０％）に変換し、白色固体として得た。ＭＳ：４１３．２（［Ｍ＋Ｈ］＋），ＥＳＩ ｐｏｓ．
実施例１０８
（４Ｓ）－７－クロロ－６－（２，６－ジフルオロフェニル）－１－エチル－４－メチル－８－（トリフルオロメチル）－４Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン
Figure 2023521572000072
実施例３０ｂの実験と同様に、プロパンヒドラジドを使用して、（３Ｓ）－６－クロロ－５－（２，６－ジフルオロフェニル）－３－メチル－７－（トリフルオロメチル）－１，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジアゼピン－２－チオンを、キラル精製後に（－）－エナンチオピュアな（Ｓ）－標記化合物（１６．４ｍｇ、１３％）に変換し、白色固体として得た。ＭＳ：４４４．１（［Ｍ＋Ｈ］＋），ＥＳＩ ｐｏｓ．
実施例１０９
（４Ｓ）－７－クロロ－６－（２，６－ジフルオロフェニル）－８－エチル－１，４－ジメチル－４Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン
Figure 2023521572000073
（４Ｓ）－８－ブロモ－７－クロロ－６－（２，６－ジフルオロフェニル）－１，４－ジメチル－４Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン（１２０ｍｇ、０．２７４ｍｍｏｌ）および［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）・ＣＨ２Ｃｌ２（４．５ｍｇ、５．５μｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（１．２ｍＬ）中溶液に、０℃でジエチル亜鉛（ヘプタン中１．０ｍ、０．８２３ｍＬ、０．８２３ｍｍｏｌ）を滴下した。反応物を室温に加温した後、５５℃で１５時間加熱した。反応混合物を水に注ぎ入れ、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を水および食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、フィルタにかけ、減圧濃縮した。未精製の物質を分取ＨＰＬＣ（Ｇｅｍｉｎｉ ＮＸ、水中０．１％トリエチルアミン／メタノール）、続いてキラルＨＰＬＣ（ＲｅｐｒｏｓｉｌＣｈｉｒａｌＮＲ、エタノール中０．０１Ｍ酢酸アンモニウム、３０％）によって精製し、（－）－エナンチオピュアな（Ｓ）－標記化合物（３１．７ｍｇ、３０％）を白色粉末として得た。ＭＳ：３８７．３（［Ｍ＋Ｈ］＋），ＥＳＩ ｐｏｓ．
（基準化合物）
ＲＥ－Ａ
８－ブロモ－６－（２，６－ジフルオロフェニル）－１－メチル－４Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン
Figure 2023521572000074
ａ）Ｎ－［２－（２，６－ジフルオロベンゾイル）フェニル］アセトアミド
構成要素Ａｂの実験と同様に、２－メチル－３，１－ベンゾオキサジン－４－オン（ＣＡＳ番号５２５－７６－８）を標記化合物（４０ｇ、８０％）に変換し、淡黄色固体として得た。ＭＳ：２７６．２（［Ｍ＋Ｈ］＋），ＥＳＩ ｐｏｓ．
ｂ）（２－アミノフェニル）－（２，６－ジフルオロフェニル）メタノン
構成要素Ａｃの実験と同様に、Ｎ－［２－（２，６－ジフルオロベンゾイル）フェニル］アセトアミドを標記化合物（１９．５ｇ、７５％）に変換し、黄色固体として得た。ＭＳ：２３４．１（［Ｍ＋Ｈ］＋），ＥＳＩ ｐｏｓ．
ｃ）（２－アミノ－５－ブロモ－フェニル）－（２，６－ジフルオロフェニル）メタノン
（２－アミノフェニル）－（２，６－ジフルオロフェニル）メタノン（５．００ｇ、２１．４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５０ｍＬ）中溶液に、Ｎ－ブロモスクシンイミド（４．０２ｇ、２２．５１ｍｍｏｌ）を－１５℃で少しずつ添加した。出発物質が完全に消費されるまで（ＬＣＭＳ分析によって判断して）、反応混合物を－１５℃で１時間撹拌した。混合物を減圧濃縮し、得られた残渣を分取ＨＰＬＣ（Ｓｈｉｍ－ｐａｃｋ Ｃ１８，水中の０．２２５％トリフルオロ酢酸／アセトニトリル）によって精製した。合わせた画分を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈し、酢酸エチル（３×２００ｍＬ）で抽出した。有機相を食塩水（２×１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧濃縮して、標記化合物（４．４４ｇ、６６％）を黄色固体として得た。ＭＳ：３１１．９（［｛７９Ｂｒ｝Ｍ＋Ｈ］＋），３１４．０（［｛８１Ｂｒ｝Ｍ＋Ｈ］＋），ＥＳＩ ｐｏｓ．
ｄ）７－ブロモ－５－（２，６－ジフルオロフェニル）－１，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジアゼピン－２－オン
構成要素Ａｅの実験と同様に、（２－アミノ－５－ブロモ－フェニル）－（２，６－ジフルオロフェニル）メタノンを標記化合物（３００ｍｇ、１３％）に変換し、黄色固体として得た。ＭＳ：３５１．０（［｛７９Ｂｒ｝Ｍ＋Ｈ］＋），３５３．０（［｛８１Ｂｒ｝Ｍ＋Ｈ］＋），ＥＳＩ ｐｏｓ．
ｅ）７－ブロモ－５－（２，６－ジフルオロフェニル）－１，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジアゼピン－２－チオン
実施例３０ａの実験と同様に、７－ブロモ－５－（２，６－ジフルオロフェニル）－１，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジアゼピン－２－オンを標記化合物（３１０ｍｇ、９２％）に変換し、黄色固体として得た。未精製の生成物をさらに特徴づけすることなくそのまま次の工程で使用した。
ｆ）８－ブロモ－６－（２，６－ジフルオロフェニル）－１－メチル－４Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン
実施例３０ｂの実験と同様に、アセトヒドラジドを使用して、７－ブロモ－５－（２，６－ジフルオロフェニル）－１，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジアゼピン－２－チオンを標記化合物（５．１ｍｇ、４％）に変換し、白色固体として得た。ＭＳ：３８９．０（［｛７９Ｂｒ｝Ｍ＋Ｈ］＋），３９１．０（［｛８１Ｂｒ｝Ｍ＋Ｈ］＋），ＥＳＩ ｐｏｓ．
ＲＥ－Ｂ
６－（２，６－ジフルオロフェニル）－１－メチル－８－（トリフルオロメチル）－４Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン
Figure 2023521572000075
ａ）（２－アミノ－５－ヨード－フェニル）－（２，６－ジフルオロフェニル）メタノン
（２－アミノフェニル）－（２，６－ジフルオロフェニル）メタノン（１．６ｇ、６．８６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１５ｍＬ）中溶液に、Ｎ－ヨードスクシンイミド（１．６２ｇ、７．２ｍｍｏｌ）を少しずつ添加した。反応混合物を２０℃で１６時間撹拌した後、水（２０ｍＬ）で希釈した。混合物を酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出し、次いで、合わせた有機抽出物を食塩水（２×１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル、１０：１～５：１）によって精製し、標記化合物（２．０ｇ、８１％）を黄色固体として得た。ＭＳ：３６０．０（［Ｍ＋Ｈ］＋），ＥＳＩ ｐｏｓ．
ｂ）５－（２，６－ジフルオロフェニル）－７－ヨード－１，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジアゼピン－２－オン
構成要素Ａｅの実験と同様に、（２－アミノ－５－ヨード－フェニル）－（２，６－ジフルオロフェニル）メタノンを標記化合物（６５０ｍｇ、１２％）に変換し、黄色固体として得た。ＭＳ：３９９．０（［Ｍ＋Ｈ］＋），ＥＳＩ ｐｏｓ．
ｃ）５－（２，６－ジフルオロフェニル）－７－ヨード－１，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジアゼピン－２－チオン
実施例３０ａの実験と同様に、５－（２，６－ジフルオロフェニル）－７－ヨード－１，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジアゼピン－２－オンを標記化合物（２００ｍｇ、８２％）に変換し、黄色固体として得た。ＭＳ：４１４．９（［Ｍ＋Ｈ］＋），ＥＳＩ ｐｏｓ．
ｄ）５－（２，６－ジフルオロフェニル）－７－ヨード－１，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジアゼピン－２－オンヒドラゾン
実施例６４ａの実験と同様に、５－（２，６－ジフルオロフェニル）－７－ヨード－１，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジアゼピン－２－チオンを標記化合物（２２０ｍｇ、９８％）に変換し、黄色固体として得た。ＭＳ：４１３．０（［Ｍ＋Ｈ］＋），ＥＳＩ ｐｏｓ．
ｅ）６－（２，６－ジフルオロフェニル）－８－ヨード－１－メチル－４Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン
実施例９８ｃの実験と同様に、５－（２，６－ジフルオロフェニル）－７－ヨード－１，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジアゼピン－２－オンヒドラゾンを標記化合物（１５０ｍｇ、６４％）に変換し、黄色固体として得た。ＭＳ：４３７．０（［Ｍ＋Ｈ］＋），ＥＳＩ ｐｏｓ．
ｆ）６－（２，６－ジフルオロフェニル）－１－メチル－８－（トリフルオロメチル）－４Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン
実施例９２ａの実験と同様に、６－（２，６－ジフルオロフェニル）－８－ヨード－１－メチル－４Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピンを標記化合物（５ｍｇ、６％）に変換し、白色固体として得た。ＭＳ：３７９．０（［Ｍ＋Ｈ］＋），ＥＳＩ ｐｏｓ．
ＲＥ－Ｃ
６－（２，６－ジフルオロフェニル）－１－メチル－４Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン
Figure 2023521572000076
８－ブロモ－６－（２，６－ジフルオロフェニル）－１－メチル－４Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン（３０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）のメタノール（０．５ｍＬ）中攪拌溶液に、１０重量％のＰｄ／Ｃ（２．５ｍｇ、２．４μｍｏｌ）を添加し、得られた黒色懸濁液を排気によってパージし、次いで水素流（バルーン）で３回充填した。混合物を水素雰囲気下、室温で１６時間撹拌し、次いで、ジカライト（ｄｉｃａｌｉｔｅ）のパッドを通してフィルタにかけた。フィルタケーキをメタノールですすぎ、濾液を減圧濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ－ＮＸ Ｃ１８、水中０．１％トリフルオロ酢酸／アセトニトリル）、続いて分取ＴＬＣ（シリカ、ジクロロメタン／メタノール、２０：１）によって精製し、標記化合物（５ｍｇ、２０％）を白色固体として得た。ＭＳ：２７６．２（［Ｍ＋Ｈ］＋），ＥＳＩ ｐｏｓ．
ＲＥ－Ｄ
（４Ｓ）－７－クロロ－６－（２，６－ジフルオロフェニル）－１，４－ジメチル－４Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン
Figure 2023521572000077
基準化合物ＲＥ－Ｃの実験と同様に、（４Ｓ）－８－ブロモ－７－クロロ－６－（２，６－ジフルオロフェニル）－１，４－ジメチル－４Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピンを標記化合物（２ｍｇ、１５％）に変換し、白色固体として得た。ＭＳ：３５９．１（［Ｍ＋Ｈ］＋），ＥＳＩ ｐｏｓ．

Claims (10)

  1. 式（Ｉ）：
    Figure 2023521572000078
    （式中、
    Ｒ１は、
    ｉ）Ｈ、
    ｉｉ）Ｃ１－６－アルキル、
    ｉｉｉ）Ｃ１－６－アルコキシ、
    ｉｖ）Ｃ１－６－アルコキシ－Ｃ１－６－アルキル、
    ｖ）ヒドロキシ、
    ｖｉ）ヒドロキシ－Ｃ１－６－アルキル、
    ｖｉｉ）任意にＲ７、Ｒ８およびＲ９で置換されたＣ３－８－シクロアルキル、
    ｖｉｉｉ）アミノ－Ｃ１－６－アルキル、
    ｉｘ）任意にＲ７、Ｒ８およびＲ９で置換されたヘテロアリール、ならびに
    ｘ）任意にＲ７、Ｒ８およびＲ９で置換されたヘテロシクロアルキル
    から選択され；
    Ｒ２は、
    ｉ）Ｃ１－６－アルキル、
    ｉｉ）ヒドロキシ、
    ｉｉｉ）ヒドロキシ－Ｃ１－６－アルキル、および
    ｉｖ）Ｃ１－６－アルコキシ－Ｃ１－６－アルキル
    から選択され；
    Ｒ３は、
    ｉ）Ｃｌ、および
    ｉｉ）Ｆ
    から選択され；
    Ｘは、
    ｉ）ＣＲ６、および
    ｉｉ）Ｎ
    から選択され；
    Ｒ６は、
    ｉ）Ｈ、
    ｉｉ）Ｃｌ、および
    ｉｉｉ）Ｆ
    から選択され；
    Ｒ４は、
    ｉ）Ｂｒ、および
    ｉｉ）Ｃｌ
    から選択され；
    Ｒ５は、
    ｉ）Ｃ１－６－アルキル、
    ｉｉ）Ｃ１－６－アルコキシ、
    ｉｉｉ）ハロゲン、
    ｉｖ）ハロ－Ｃ１－６－アルキル、
    ｖ）シアノ、および
    ｖｉ）Ｃ３－８－シクロアルキル
    から選択され；
    Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は、
    ｉ）Ｃ１－６－アルキル、および
    ｉｉ）Ｃ１－６－アルコキシ
    から独立して選択される）
    の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩。
  2. Ｒ１が、
    ｉ）Ｈ、
    ｉｉ）Ｃ１－６－アルキル、
    ｉｉｉ）Ｃ１－６－アルコキシ、
    ｉｖ）Ｃ１－６－アルコキシ－Ｃ１－６－アルキル、
    ｖ）ヒドロキシ、
    ｖｉ）ヒドロキシ－Ｃ１－６－アルキル、
    ｖｉｉ）任意にＲ７、Ｒ８およびＲ９で置換されたＣ３－８－シクロアルキル、
    ｖｉｉｉ）アミノ－Ｃ１－６－アルキル、
    ｉｘ）任意にＲ７、Ｒ８およびＲ９で置換されたピラゾリル、
    ｘ）任意にＲ７、Ｒ８およびＲ９で置換されたピリジニル、
    ｘｉ）任意にＲ７、Ｒ８およびＲ９で置換されたピリミジニル、
    ｘｉｉ）任意にＲ７、Ｒ８およびＲ９で置換されたピリダジニル、
    ｘｉｉｉ）任意にＲ７、Ｒ８およびＲ９で置換されたイソキサゾリル
    から選択され；
    Ｒ２が、
    ｉ）Ｃ１－６－アルキル、
    ｉｉ）ヒドロキシ、
    ｉｉｉ）ヒドロキシ－Ｃ１－６－アルキル、および
    ｉｖ）Ｃ１－６－アルコキシ－Ｃ１－６－アルキル
    から選択され；
    Ｒ３が、
    ｉ）Ｃｌ、および
    ｉｉ）Ｆ
    から選択され；
    Ｘが、
    ｉ）ＣＲ６、および
    ｉｉ）Ｎ
    から選択され；
    Ｒ６が、
    ｉ）Ｈ、
    ｉｉ）Ｃｌ、および
    ｉｉｉ）Ｆ
    から選択され；
    Ｒ４が、
    ｉ）Ｂｒ、および
    ｉｉ）Ｃｌ
    から選択され；
    Ｒ５が、
    ｉ）Ｃ１－６－アルキル、
    ｉｉ）Ｃ１－６－アルコキシ、
    ｉｉｉ）ハロゲン、
    ｉｖ）ハロ－Ｃ１－６－アルキル、
    ｖ）Ｃ３－８－シクロアルキル
    から選択され；
    Ｒ７、Ｒ８およびＲ９が、
    ｉ）Ｃ１－６－アルキル、および
    ｉｉ）Ｃ１－６－アルコキシ
    から独立して選択される、
    請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩。
  3. Ｒ１が、
    ｉ）Ｈ、
    ｉｉ）Ｃ１－６－アルキル、
    ｉｉｉ）ヒドロキシ、
    ｉｖ）ヒドロキシ－Ｃ１－６－アルキル、
    ｖ）任意にＲ７、Ｒ８およびＲ９で置換されたＣ３－８－シクロアルキル、
    ｖｉ）任意にＲ７、Ｒ８およびＲ９で置換されたピラゾリル、
    ｖｉｉ）任意にＲ７、Ｒ８およびＲ９で置換されたピリミジニル、
    ｖｉｉｉ）任意にＲ７、Ｒ８およびＲ９で置換されたピリダジニル、および
    ｉｘ）任意にＲ７、Ｒ８およびＲ９で置換されたイソキサゾリル
    から選択され；
    Ｒ２が、
    ｉ）Ｃ１－６－アルキル、
    ｉｉ）ヒドロキシ、
    ｉｉｉ）ヒドロキシ－Ｃ１－６－アルキル、および
    ｉｖ）Ｃ１－６－アルコキシ－Ｃ１－６－アルキル
    から選択され；
    Ｒ３が、Ｆであり、
    Ｘが、
    ｉ）ＣＲ６、および
    ｉｉ）Ｎ
    から選択され；
    Ｒ６が、
    ｉ）Ｈ、および
    ｉｉ）Ｆ
    から選択され；
    Ｒ４が、
    ｉ）Ｂｒ、および
    ｉｉ）Ｃｌ
    から選択され；
    Ｒ５が、
    ｉ）Ｃ１－６－アルキル、
    ｉｉ）ハロゲン、および
    ｉｉｉ）ハロ－Ｃ１－６－アルキル
    から選択され；
    Ｒ７、Ｒ８およびＲ９が、Ｃ１－６アルキルから独立して選択される、
    請求項１または２に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩。
  4. Ｒ１が、Ｃ１－６アルキルであり、
    Ｒ２が、Ｃ１－６アルキルであり、
    Ｒ３が、Ｆであり、
    Ｘが、ＣＲ６であり、
    Ｒ６が、Ｆであり、
    Ｒ４が、Ｃｌであり、
    Ｒ５が、ハロ－Ｃ１－６－アルキルである、
    請求項１～３のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩。
  5. （４Ｓ）－８－ブロモ－７－クロロ－６－（２－フルオロフェニル）－４－メチル－４Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン；
    ８－ブロモ－７－クロロ－６－（２，６－ジフルオロフェニル）－４Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン－４－オール；
    （４Ｓ）－８－ブロモ－７－クロロ－６－（２－フルオロフェニル）－４－メチル－１－ピリダジン－３－イル－４Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン；
    ８－ブロモ－７－クロロ－６－（２－フルオロフェニル）－１－ピリダジン－３－イル－４Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン－４－オール；
    （４Ｓ）－８－ブロモ－７－クロロ－６－（２，６－ジフルオロフェニル）－４－メチル－４Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン；
    （４Ｓ）－７，８－ジクロロ－６－（２，６－ジフルオロフェニル）－４－メチル－１－ピリミジン－４－イル－４Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン；
    （４Ｓ）－７，８－ジクロロ－６－（２，６－ジフルオロフェニル）－４－メチル－１－（１－メチルピラゾール－４－イル）－４Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン；
    （４Ｓ）－７，８－ジクロロ－６－（２，６－ジフルオロフェニル）－４－メチル－１－ピリダジン－３－イル－４Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン；
    （４Ｓ）－７，８－ジクロロ－６－（３－フルオロ－２－ピリジル）－４－メチル－１－ピリダジン－３－イル－４Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン；
    （４Ｓ）－７，８－ジクロロ－６－（２，６－ジフルオロフェニル）－４－メチル－２，４－ジヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン－１－オン；
    （４Ｓ）－７，８－ジクロロ－６－（３－フルオロ－２－ピリジル）－４－メチル－１－ピリミジン－４－イル－４Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン；
    （４Ｓ）－７，８－ジクロロ－６－（３－フルオロ－２－ピリジル）－４－メチル－１－（１－メチルピラゾール－４－イル）－４Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン；
    （４Ｓ）－７，８－ジクロロ－１－シクロプロピル－６－（３－フルオロ－２－ピリジル）－４－メチル－４Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン；
    （４Ｓ）－７－ブロモ－８－クロロ－６－（２，６－ジフルオロフェニル）－４－メチル－１－ピリダジン－３－イル－４Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン；
    （４Ｓ）－７－ブロモ－８－クロロ－６－（２，６－ジフルオロフェニル）－４－メチル－１－ピリミジン－４－イル－４Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン；
    （４Ｓ）－８－ブロモ－７－クロロ－６－（２，６－ジフルオロフェニル）－１，４－ジメチル－４Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン；
    （４Ｓ）－７－ブロモ－８－クロロ－６－（２，６－ジフルオロフェニル）－４－メチル－１－（１－メチルピラゾール－４－イル）－４Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン；
    （４Ｓ）－７－ブロモ－８－クロロ－６－（２，６－ジフルオロフェニル）－１，４－ジメチル－４Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン；
    （４Ｓ）－７－ブロモ－８－クロロ－６－（２，６－ジフルオロフェニル）－４－メチル－１－（１－メチルピラゾール－３－イル）－４Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン；
    （４Ｓ）－７，８－ジクロロ－６－（２，６－ジフルオロフェニル）－１，４－ジメチル－４Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン；
    （４Ｓ）－８－ブロモ－７－クロロ－１－シクロプロピル－６－（３－フルオロ－２－ピリジル）－４－メチル－４Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン；
    （４Ｓ）－８－ブロモ－７－クロロ－６－（３－フルオロ－２－ピリジル）－４－メチル－４Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン；
    （４Ｓ）－８－ブロモ－７－クロロ－６－（３－フルオロ－２－ピリジル）－１，４－ジメチル－４Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン；
    （４Ｓ）－７，８－ジクロロ－６－（２，６－ジフルオロフェニル）－４－メチル－１－（６－メチルピリダジン－３－イル）－４Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン；
    ５－［（４Ｓ）－７，８－ジクロロ－６－（２，６－ジフルオロフェニル）－４－メチル－４Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン－１－イル］－３－メチル－イソキサゾール；
    （４Ｓ）－７－ブロモ－８－クロロ－６－（２，６－ジフルオロフェニル）－４－メチル－１－（６－メチルピリダジン－３－イル）－４Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン；
    （４Ｓ）－７－ブロモ－８－クロロ－６－（２，６－ジフルオロフェニル）－４－メチル－２，４－ジヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン－１－オン；
    （４Ｓ）－７－クロロ－６－（２，６－ジフルオロフェニル）－１，４－ジメチル－８－（トリフルオロメチル）－４Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン；
    （４Ｓ）－７－クロロ－８－（１，１－ジフルオロエチル）－６－（２，６－ジフルオロフェニル）－１，４－ジメチル－４Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン；
    （４Ｓ）－７，８－ジクロロ－６－（２，６－ジフルオロフェニル）－４－メチル－１－（６－メチルピリミジン－４－イル）－４Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン；
    （４Ｓ）－７，８－ジクロロ－６－（２，６－ジフルオロフェニル）－４－メチル－１－（２－メチルピリミジン－４－イル）－４Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン；
    （４Ｓ）－７，８－ジクロロ－６－（２，６－ジフルオロフェニル）－１－（２，６－ジメチルピリミジン－４－イル）－４－メチル－４Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン；
    （４Ｓ）－７－クロロ－６－（２，６－ジフルオロフェニル）－１，４，８－トリメチル－４Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン；
    （４Ｓ）－８－ブロモ－７－クロロ－６－（２，６－ジフルオロフェニル）－４－エチル－１－メチル－４Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン；
    （４Ｓ）－７－クロロ－８－（ジフルオロメチル）－６－（２，６－ジフルオロフェニル）－１，４－ジメチル－４Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン；
    （４Ｒ）－８－ブロモ－７－クロロ－６－（２，６－ジフルオロフェニル）－４－（メトキシメチル）－１－メチル－４Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン；
    ［（４Ｒ）－８－ブロモ－７－クロロ－６－（２，６－ジフルオロフェニル）－１－メチル－４Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン－４－イル］メタノール；
    （４Ｓ）－７－クロロ－６－（２，６－ジフルオロフェニル）－８－ヨード－１，４－ジメチル－４Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン；
    ［（４Ｓ）－７－クロロ－６－（２，６－ジフルオロフェニル）－４－メチル－８－（トリフルオロメチル）－４Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン－１－イル］メタノール；
    （４Ｒ）－７－クロロ－６－（２，６－ジフルオロフェニル）－４－（メトキシメチル）－１－メチル－８－（トリフルオロメチル）－４Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン；
    ［（４Ｒ）－７－クロロ－６－（２，６－ジフルオロフェニル）－１－メチル－８－（トリフルオロメチル）－４Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン－４－イル］メタノール；
    （４Ｓ）－７－クロロ－６－（２，６－ジフルオロフェニル）－４－メチル－８－（トリフルオロメチル）－４Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン；
    （４Ｓ）－７－クロロ－６－（２，６－ジフルオロフェニル）－１－エチル－４－メチル－８－（トリフルオロメチル）－４Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン；
    （４Ｓ）－７－クロロ－６－（２，６－ジフルオロフェニル）－８－エチル－１，４－ジメチル－４Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン；
    から選択される、請求項１～４のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩。
  6. 前記化合物が、
    （４Ｓ）－７－クロロ－６－（２，６－ジフルオロフェニル）－１，４－ジメチル－８－（トリフルオロメチル）－４Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン、
    またはその薬学的に許容され得る塩である、請求項１～５のいずれか一項に記載の化合物。
  7. 式（ＩＩＩ）の化合物と式（ＩＶ）（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は請求項１～４のいずれか一項に定義の通りである）の化合物とを反応させることを含む、請求項１～６のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物の調製のためのプロセス。
    Figure 2023521572000079
  8. 治療的活性物質として使用するための、請求項１～６のいずれか一項に記載の化合物。
  9. 請求項１～６のいずれか一項に記載の化合物と、治療的に不活性な担体とを含む、医薬組成物。
  10. 自閉症スペクトラム障害、レット症候群、心的外傷後ストレス障害および脆弱Ｘ障害の処置または予防に使用するための、請求項１～６のいずれか一項に記載の化合物。
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