CN115380034A

CN115380034A - 作为GABA Aγ1 PAM的苯并二氮杂䓬衍生物

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Publication number: CN115380034A
Application number: CN202180022825.1A
Authority: CN
Inventors: 朱塞佩·切切里; 罗卡·戈比; 玛丽亚-克莱门西亚·埃纳德斯; 弗雷德里克·诺夫拉赫; 安德烈亚斯·克布雷特; 约恩·科尼利厄斯·奥康纳; 安德烈斯·米格尔·奥利瓦雷斯莫拉莱斯; 米夏埃尔·罗伊特林格; 瓦莱丽·伦茨-施米特; 贾克林·艾维·瓦姆斯特克库斯林; 尼古拉斯·佐恩
Original assignee: F Hoffmann La Roche AG
Current assignee: F Hoffmann La Roche AG
Priority date: 2020-03-31
Filing date: 2021-03-29
Publication date: 2022-11-22
Also published as: IL294350A; JP2023521572A; MX2022011708A; PE20230440A1; BR112022018828A2; KR20220161307A; US20210309664A1; EP4126869B1; AU2021246833A1; CR20220478A; CL2022002661A1; EP4126869A1; US11739095B2; AR121676A1; ZA202207383B; CA3167543A1; WO2021198124A1; TW202200585A; US20240002393A1; CO2022013856A2

Abstract

本发明提供了具有通式(I)的新型化合物，其中R¹、R²、R³、R⁴、R⁵和X如本文所述，本发明还提供了包含所述化合物的组合物以及使用所述化合物的方法。

Description

作为GABA Aγ1 PAM的苯并二氮杂䓬衍生物

本发明涉及用于哺乳动物的治疗或预防的有机化合物，并且特别是涉及用于治疗或预防GABA_Aγ1受体相关的疾病以及可以通过调节GABA_Aγ1受体活性来治疗的疾病或病症的GABA_Aγ1受体正向变构调节剂(PAM)，所述疾病或病症诸如针对核心症状和相关合并症的自闭症谱系障碍(ASD)(包括焦虑和易怒)，天使综合征，Rett综合征，Prader-Willi综合征，脆性X障碍，精神分裂症(包括精神病、认知障碍和阴性症状)，迟发性运动障碍，焦虑症，分离焦虑症，选择性缄默症，特定恐惧症，社交焦虑障碍(社交恐惧症)，恐慌症，广场恐惧症，广泛性焦虑症，物质/药物引起的焦虑症，破坏性、冲动控制及品行障碍，抽动秽语综合征(TS)，强迫症(OCD)，急性应激障碍，创伤后应激障碍(PTSD)，注意力缺陷多动障碍(ADHD)，睡眠障碍(包括发作性睡病-猝倒症)，神经退行性病症包括帕金森病(PD)、亨廷顿氏舞蹈病、阿尔茨海默病(AD)、轻度认知障碍(MCI)痴呆、神经退行性病症中的行为和心理症状(BPS)、多发脑梗死性痴呆、精神病和攻击性，饮食失调包括神经性厌食症、神经性贪食症、暴食症，抑郁症和相关病症包括难治性抑郁症(TRD)、慢性冷漠、快感缺乏、慢性疲劳、季节性情感障碍、产后抑郁、嗜睡、性功能障碍、双相情感障碍、癫痫和疼痛。

本发明提供了式(I)的新型化合物

其中

R¹选自

i)H、

ii)C_1-6-烷基、

iii)C_1-6-烷氧基、

iv)C_1-6-烷氧基-C_1-6-烷基、

v)羟基、

vi)羟基-C_1-6-烷基、

vii)任选地被R⁷、R⁸和R⁹取代的C_3-8-环烷基、

viii)氨基-C_1-6-烷基

ix)任选地被R⁷、R⁸和R⁹取代的杂芳基，以及

x)任选地被R⁷、R⁸和R⁹取代的杂环烷基；

R²选自

i)C_1-6-烷基、

ii)羟基

iii)羟基-C_1-6-烷基和

iv)C_1-6-烷氧基-C_1-6-烷基；

R³选自

i)Cl和

ii)F；

X选自

i)CR⁶和

ii)N；

R⁶选自

i)H、

ii)Cl和

iii)F；

R⁴选自

i)Br和

ii)Cl；

R⁵选自

i)C_1-6-烷基、

ii)C_1-6-烷氧基、

iii)卤素、

iv)卤代-C_1-6-烷基、

v)氰基和

vi)C_3-8-环烷基；

R⁷、R⁸和R⁹独立地选自

i)C_1-6-烷基和

ii)C_1-6-烷氧基；

或药用盐。

主要抑制性神经递质γ-氨基丁酸(GABA)的受体可分为两大类：(1)GABA_A受体，此受体是配体门控离子通道超家族的成员；以及(2)GABA_B受体，此受体是G蛋白连接的受体家族的成员。GABA_A受体复合物是一种膜结合的异五聚体的蛋白质聚合物，主要由α、β和γ亚基组成。GABA_A受体为配体门控的氯离子通道，并且是人脑中抑制神经传递的主要介质。

有19个基因编码GABA_A受体亚基，这些亚基组装为五聚体，其最常见的化学计量数为2个α亚基、2个β亚基和1个γ亚基。GABA_A亚基组合产生功能、回路和行为特异性(Sieghart，2006；Vithlani et al.，2011)。含有γ1亚基的GABA_A受体(GABA_Aγ1)因其在边缘系统中的丰富表达(Seeburg等人，1990；Pirker等人，2000；Esmaeili等人，2008；Durisic等人，2017；Sequeira等人，2019)和独特的生理和药理特性(Mohler等人，1996；Wingrove等人，1997；Sieghart等人，2005)而受到特别关注。含GABA_Aγ1亚基的受体虽然不如含γ2亚基的受体丰富(约占大脑中GABA_A受体总表达的5-10％)，但在关键大脑区域(例如泛杏仁核(终纹的中央核、内侧核和床核)、外侧隔核、下丘脑和苍白球/黑质)中表现出丰富的大脑mRNA和蛋白质分布。这些结构形成了调节有动机的社会和情感行为的皮层下边缘回路的相互关联的核心。在异常或疾病情况下，该回路的过度募集会促使焦虑、促醒、攻击性、恐惧和防御行为，同时抑制觅食和社交互动(Goossens等人，2007；Hofmann等人，2011；Fox等人，2012；Martin-Santos等人，2014；Anderson等人，2014；Calhoon等人，2015)。

作为处理社会和情感相关刺激的关键区域的边缘皮层区域(已知与泛杏仁核/下丘脑区域形成协调的功能网络)的过度活跃是各种精神障碍、神经障碍、神经发育障碍、神经退行性疾病、情绪障碍症、动机障碍和代谢紊乱的共同标志。在这种疾病状态下，考虑到含γ1亚基的GABA_A受体的特性解剖分布，GABA_Aγ1正向变构调节剂(PAM)可能是作为症状或疾病调节剂的有效治疗方法。

多重证据表明，由GABA能信号转导系统(大脑中主要的抑制性神经递质系统)功能障碍引起的兴奋性/抑制性(E/I)神经传递之间的失衡是多种CNS疾病发病机理的核心。鉴于CNS中含有GABA_Aγ1亚基的受体的分布和功能，它们是恢复关键脑回路内抑制水平从而恢复在这些条件下的E/I平衡的非常有吸引力的目标。

因此，本文所述的化合物及其药用盐和酯可以单独或与其他药物组合使用，作为疾病缓解剂或作为症状剂用于治疗或预防急性神经障碍，慢性神经障碍，认知障碍，自闭症谱系障碍(ASD)，天使综合征，Rett综合征，Prader-Willi综合征，脆性X障碍，精神分裂症，迟发性运动障碍，焦虑症，社交焦虑障碍(社交恐惧症)，恐慌症，广场恐惧症，广泛性焦虑症，破坏性、冲动控制和品行障碍，抽动秽语综合征(TS)，强迫症(OCD)，急性应激障碍，创伤后应激障碍(PTSD)，注意力缺陷多动障碍(ADHD)，睡眠障碍，帕金森病(PD)，亨廷顿氏舞蹈病，阿尔茨海默病(AD)，轻度认知障碍(MCI)，痴呆，神经退行性病症中的行为和心理症状(BPS)，多发脑梗死性痴呆，激越，精神病，物质引起的精神障碍，攻击性，饮食失调，抑郁症，慢性冷漠，快感缺乏，慢性疲劳，季节性情感障碍，产后抑郁，嗜睡，性功能障碍，双相情感障碍，癫痫和疼痛。

根据本发明，最优选的适应症是焦虑症，针对社交焦虑障碍(社交恐惧症)和广泛性焦虑障碍，以及自闭症谱系障碍(ASD)，针对包括焦虑和易怒的核心症状和相关的合并症。

ASD是一种复杂的异质性神经发育障碍，其特征在于两个核心领域的损伤：社交互动和沟通方面的损伤，以及存在重复或受限的行为、兴趣或活动(美国精神病学协会，2013)。

对于ASD的社交缺陷和受限/重复行为的核心症状，尚无批准的药物治疗，而对于大多数ASD的情感和生理合并症，只有不充分的治疗选择。因此，这种疾病仍然是一个高度未满足的医疗需求领域。目前批准的有关ASD症状的治疗方法仅限于用于治疗与ASD症状相关的易怒性的抗精神病药(利培酮和阿立哌唑)。新出现证据表明，大脑中主要的抑制性神经递质系统GABA能系统在ASD的病理生理中起到关键作用(Dhossche等人，2002；Pizzarelli和Cherubini，2011；Robertson等人，2016)。

使用正电子发射断层扫描研究(PET)和磁共振波谱(MRS)进行的遗传和影像学研究均提示ASD中GABA能信号的变化。编码GABA_Aγ1的基因：GABRG1位于4号染色体(小鼠Chr.5)上，在带有编码α2、α4和β1GABA_A受体亚基的基因的簇中。在自闭症兄弟姐妹中观察到罕见的CNV，包括破坏GABRG1的染色体4p12倒位(Horike等人，2006)，以及在一个ADHD病例中GABRG1丢失。4p12基因簇中的突变与焦虑症、药物滥用和饮食失调的风险增加有关，提供了GABRG1/4p12和情感功能障碍之间的联系。MRS研究发现ASD患者的GABA水平发生了变化(Gaetz等人，2014；Rojas等人，2014)，特别是最近的一些研究表明，患有ASD的儿童的GABA减少和躯体感觉功能改变(Puts等人，2016；Robertson等人，2016)。与这些观察结果一致，从ASD和TS患者的死后组织中发现抑制性中间神经元数量减少(Rapanelli等人，2017)。此外，在自闭症患者的顶叶和小脑皮质中发现GABA合成酶、谷氨酸脱羧酶(GAD)65和67减少(Fatemi等人，2002)。源于人类的有力证据指向ASD患者的已知与含有GABA_Aγ1亚基的泛杏仁核/下丘脑区域形成协调的功能网络的边缘皮层区域的特定功能障碍。这些区域：皮层/外侧杏仁核、脑岛、PFC和扣带回被认为是处理社交和情感相关刺激的关键。虽然由于空间分辨率的限制，与这些区域形成特定伙伴关系(协调行为结果)的皮层下亚核通常难以研究，但许多证据都指向在ASD中这些皮层与皮层下连接的过度募集。此外，最近的高分辨率研究提供了泛杏仁核活性/功能连接和情绪状态之间的明确联系(Kleinhans等人，2009，2016；Swartz等人，2013；Nordahl等人，2016；Ehrlich等人，2017；Avino等人，2018；Ibrahim等人，2019年)。针对这种高度特异性的边缘皮层下区域，与新皮层相比，这些区域表现出显著的分子和细胞多样性，将为受ASD影响的社会情感回路的安全和特异性治疗调节创造一个精确的切入点，同时避免对整体大脑状态的广泛调节。通过非选择性BZD增强GABA_A受体活性已示出可改善ASD小鼠模型的行为缺陷，但由于GABA_Aα1γ2亚型介导的镇静作用，观察到治疗范围非常窄(Han等人，2012，2014；Soto等人，2013)。这些发现支持了以下观点，即重新平衡经由GABA_Aγ1受体的GABA能传递可改善ASD的症状，而不存在非选择性苯并二氮杂

类药物的副作用。

本发明的目的是式(I)化合物及其药用盐和酯、上述化合物的制备、含有它们的药物及其制造，以及上述化合物在治疗或预防与GABA_Aγ1受体功能障碍相关的疾病以及可以通过增强GABA_Aγ1受体活性来治疗的疾病或病症中的用途，例如自闭症谱系障碍(ASD)，天使综合征，Rett综合征，Prader-Willi综合征，脆性X障碍，精神分裂症，迟发性运动障碍，焦虑症，分离焦虑症，选择性缄默症，特定恐惧症，社交焦虑障碍，恐慌症，广场恐惧症，广泛性焦虑症，物质/药物引起的焦虑症，破坏性、冲动控制和品行障碍，抽动秽语综合征(TS)，强迫症(OCD)，急性应激障碍，创伤后应激障碍(PTSD)，注意力缺陷多动障碍(ADHD)，睡眠障碍(包括发作性睡病-猝倒症)，神经退行性病症包括帕金森病(PD)、亨廷顿氏舞蹈病、阿尔茨海默病(AD)、轻度认知障碍(MCI)痴呆、神经退行性病症中的行为和心理症状(BPS)、多发脑梗死性痴呆、精神病和攻击性，饮食失调包括神经性厌食症、神经性贪食症、暴食症，抑郁症和相关病症包括难治性抑郁症(TRD)、慢性冷漠、快感缺乏、慢性疲劳、季节性情感障碍、产后抑郁、嗜睡、性功能障碍、双相情感障碍、癫痫和疼痛。

本发明的化合物为选择性GABA_Aγ1受体正向变构调节剂(PAM)，因为它们在γ-氨基丁酸(GABA)的给定浓度(例如EC₂₀)下通过增加GABA能流(氯化物流入)来选择性增强含γ1的GABA_A受体的功能。本发明的化合物相对于含γ2的亚型(例如α1γ2、α2γ2、α3γ2和α5γ2)对含γ1的亚型(α5γ1、α2γ1和α1γ1)具有高PAM功效和结合选择性。因此，本发明的化合物与经典的苯并二氮杂

类药物如阿普唑仑、三唑仑、艾司唑仑、咪达唑仑有很大区别，这些苯并二氮杂

类药物对含γ2的GABA_A亚型具有选择性并且对含γ1的亚型具有低亲和力。与γ1亚型脑分布兼容，选择性GABA_Aγ1 PAM将恢复关键大脑区域中的GABA能信号传导(例如泛杏仁核：终纹的中央核、内侧核和床核，外侧隔核，下丘脑和苍白球/黑质)，而没有非选择性GABA_A调节剂(例如苯并二氮杂

类药物)的副作用。

术语“氨基”表示-NH₂基团。

术语“氨基-C_1-6-烷基”表示一种C_1-6-烷基基团，其中该C_1-6-烷基基团的一个氢原子被氨基基团取代。氨基-C_1-6-烷基的实例包括氨基甲基、氨基乙基、氨基丙基、氨基甲基丙基、氨基甲基乙基和氨基丁基。特定示例包括氨基甲基。

术语“C_1-6-烷氧基”表示式-O-R′的基团，其中R′为C_1-6-烷基基团。C_1-6-烷氧基基团的示例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基和叔丁氧基。特定示例是甲氧基和乙氧基。更特定的示例为甲氧基。

术语“C_1-6-烷氧基-C_1-6-烷基”表示一种C_1-6-烷基基团，其中该C_1-6-烷基基团的至少一个氢原子被C_1-6-烷氧基基团取代。示例性C_1-6-烷氧基-C_1-6-烷基基团包括甲氧基甲基、乙氧基甲基、甲氧基甲基、乙氧基乙基、甲氧基丙基和乙氧基丙基。特定示例包括甲氧基甲基。

术语“C_1-6-烷基”表示具有1至6个碳原子的单价直链或支链饱和烃基。C_1-6-烷基的示例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基和戊基。特定C_1-6烷基基团为甲基和乙基。更特定的示例为甲基。

术语“C_3-8-环烷基”表示3至8个环碳原子的单价饱和单环或双环烃基。双环意指由两个具有一个或两个共同碳原子的饱和碳环组成的环体系。单环C_3-8-环烷基的示例为环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环庚基。双环C_3-8-环烷基的示例为螺[3.3]庚烷基。特定单环C_3-8-环烷基基团为环丙基和环丁基。更特定的单环C_3-8-环烷基基团包括环丙基。

术语“氰基”表示-CN基团。

术语“卤代-C_1-6-烷基”表示一种C_1-6-烷基基团，其中该C_1-6-烷基基团的至少一个氢原子被相同或不同的卤素原子取代。术语“全卤代-C_1-6-烷基-C_1-6-烷基”表示一种C_1-6-烷基-C_1-6-烷基基团，其中该烷基基团的所有氢原子均被相同或不同的卤素原子取代。卤代-C_1-6-烷基的示例包括氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氟乙基、二氟乙基和三氟乙基。更特定卤代-C_1-6-烷基基团包括三氟甲基和二氟乙基。更特定的卤代-C_1-6-烷基基团为三氟甲基。

术语“卤素”和“卤代”在本文中可互换使用并且表示氟、氯、溴或碘。特定卤素包括氟和氯。

术语“杂芳基”表示5至12个环原子的单价芳族杂环的单环或双环体系，其包含1、2、3或4个选自N、O和S的杂原子，剩余的环原子是碳。杂芳基基团的示例包括吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、噁唑基、噻唑基、三唑基、噁二唑基、噻二唑基、四唑基、吡啶基、吡嗪基、吡唑基、哒嗪基、嘧啶基、三嗪基、氮杂基、二氮杂基、异噁唑基、苯并呋喃基、异噻唑基、苯并噻吩基、吲哚基、异吲哚基、异苯并呋喃基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、苯并噁二唑基、苯并噻二唑基、苯并三唑基、嘌呤基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基和喹噁啉基。特定杂芳基包括吡啶基、吡唑基、嘧啶基、哒嗪基和异噁唑基。更特定的杂芳基为吡唑基、嘧啶基、哒嗪基和异噁唑基。

术语“杂环烷基”表示4至11个环原子的单价饱和或部分不饱和的单环或双环体系，其包含1、2或3个选自N、O和S的杂原子，剩余的环原子是碳。双环意指由两个具有一个或两个共同环原子的环组成。单环饱和杂环烷基的示例为4，5-二氢-噁唑基、氧杂环丁烷基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、2-氧代-吡咯烷-3-基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、吡唑烷基、咪唑烷基、噁唑啉基、异噁唑烷基、噻唑烷基、哌啶基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、1，1-二氧代-硫代吗啉-4-基、氮杂环庚烷基、二氮杂环庚烷基、高哌嗪基或氧氮杂环庚烷基。双环饱和杂环烷基的示例为氧杂双环[2.2.1]庚烷基、氧杂螺[3.3]庚烷基、8-氮杂-双环[3.2.1]辛烷基、奎宁环基、8-氧杂-3-氮杂-双环[3.2.1]辛烷基、9-氮杂-双环[3.3.1]壬基、3-氧杂-9-氮杂-双环[3.3.1]壬基或3-噻-9-氮杂-双环[3.3.1]壬基。部分不饱和杂环烷基的示例为二氢呋喃基、咪唑啉基、二氢噁唑基、四氢吡啶基或二氢吡喃基。特定杂环烷基是四氢吡喃基。

术语“羟基”表示-OH基团。

术语“羟基-C_1-6-烷基”表示一种C_1-6-烷基基团，其中该C_1-6-烷基基团的一个氢原子被羟基基团取代。羟基-C_1-6-烷基的示例包括羟基甲基、羟基乙基、羟基丙基、羟基甲基丙基、羟基甲基乙基和羟基丁基。特定示例包括羟基甲基。

术语“药用盐”是指那些保留游离碱或游离酸的生物有效性和特性的盐，其并非在生物学上或其他方面所不希望的。这些盐用无机酸诸如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等(特别是盐酸)和有机酸诸如乙酸、丙酸、乙醇酸、丙酮酸、草酸、马来酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲基磺酸、乙基磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸、N-乙酰基半胱氨酸等形成。此外，这些盐可通过将无机碱或有机碱加入游离酸中来制备。衍生自无机碱的盐包括但不限于钠、钾、锂、铵、钙、镁盐等。衍生自有机碱的盐包括但不限于以下各项的盐：伯胺、仲胺和叔胺、取代胺(包括天然存在的取代胺)、环胺和碱性离子交换树脂(诸如异丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺、乙醇胺、赖氨酸、精氨酸、N-乙基哌啶、哌啶、聚亚胺树脂等)。特定式(I)化合物的药用盐为盐酸盐、甲磺酸盐和柠檬酸盐。

“药用酯”意指通式(I)的化合物可在官能团处衍生化以提供能够在体内转化回母体化合物的衍生物。此类化合物的示例包括生理上可接受的和代谢不稳定的酯衍生物，诸如甲氧基甲酯、甲硫基甲酯和新戊酰氧基甲酯。另外，类似于代谢不稳定的酯，能够在体内产生通式(I)的母体化合物的通式(I)的化合物的任何生理上可接受的等同形式均在本发明的范围内。

术语“保护基团”(PG)表示选择性封闭多功能化合物中的反应位点以便在合成化学中通常与之相关的另一未保护的反应位点选择性发生化学反应的基团。保护基团可以在适当的时间点被去除。示例性的保护基是氨基保护基、羧基保护基或羟基保护基。特别的保护基团为叔丁氧基羰基(Boc)、苄氧基羰基(Cbz)、芴基甲氧基羰基(Fmoc)和苄基(Bn)基团。进一步特别的保护基团为叔丁氧基羰基(Boc)和芴基甲氧基羰基(Fmoc)基团。更特定的保护基团为叔丁氧基羰基(Boc)基团。

缩写″uM″意指“微摩尔”，与符号″μM″等同。

缩写″uL″意指“微升”，与符号″μL″等同。

缩写″ug″意指“微克”，与符号″μg″等同。

式(I)的化合物可含有若干不对称中心，并且可以光学纯对映异构体、对映异构体的混合物(例如外消旋体)、光学纯非对映异构体、非对映异构体的混合物、非对映异构外消旋体或非对映异构外消旋体的混合物的形式存在。

根据Cahn-Ingold-Prelog规范，不对称碳原子可以是″R″或″S″构型。

本发明的另一个实施例为如本文所述的根据式(I)的化合物及其药用盐或酯，特别是如本文所述的根据式(I)的化合物及其药用盐，更特别地是如本文所述的根据式(I)的化合物。

本发明的一个特定实施例提供如本文所述的根据式(I)的化合物，其中

R¹选自

i)H、

ii)C_1-6-烷基、

iii)C_1-6-烷氧基、

iv)C_1-6-烷氧基-C_1-6-烷基、

v)羟基、

vi)羟基-C_1-6-烷基、

vii)任选地被R⁷、R⁸和R⁹取代的C_3-8-环烷基、

viii)氨基-C_1-6-烷基

ix)任选地被R⁷、R⁸和R⁹取代的吡唑基、

x)任选地被R⁷、R⁸和R⁹取代的吡啶基、

xi)任选地被R⁷、R⁸和R⁹取代的嘧啶基、

xii)任选地被R⁷、R⁸和R⁹取代的哒嗪基，以及

xiii)任选地被R⁷、R⁸和R⁹取代的异噁唑基；

R²选自

i)C_1-6-烷基、

ii)羟基

iii)羟基-C_1-6-烷基和

iv)C_1-6-烷氧基-C_1-6-烷基；

R³选自

i)Cl和

ii)F；

X选自

i)CR⁶和

ii)N；

R⁶选自

i)H、

ii)Cl和

iii)F；

R⁴选自

i)Br和

ii)Cl；

R⁵选自

i)C_1-6-烷基、

ii)C_1-6-烷氧基、

iii)卤素、

iv)卤代-C_1-6-烷基、

v)C_3-8-环烷基；

R⁷、R⁸和R⁹独立地选自

i)C_1-6-烷基和

ii)C_1-6-烷氧基；

或药用盐。

本发明的一个更特定的实施例提供了根据权利要求1所述的式(I)化合物，其中

R¹选自

i)H、

ii)C_1-6-烷基、

iii)羟基、

iv)羟基-C_1-6-烷基、

v)任选地被R⁷、R⁸和R⁹取代的C_3-8-环烷基、

vi)任选地被R⁷、R⁸和R⁹取代的吡唑基、

vii)任选地被R⁷、R⁸和R⁹取代的嘧啶基、

viii)任选地被R⁷、R⁸和R⁹取代的哒嗪基，以及

ix)任选地被R⁷、R⁸和R⁹取代的异噁唑基；

R²选自

i)C_1-6-烷基、

ii)羟基

iii)羟基-C_1-6-烷基和

iv)C_1-6-烷氧基-C_1-6-烷基；

R³为F；

X选自

i)CR⁶和

ii)N；

R⁶选自

i)H和

ii)F；

R⁴选自

i)Br和

ii)Cl；

R⁵选自

i)C_1-6-烷基、

ii)卤素和

iii)卤代-C_1-6-烷基；

R⁷、R⁸和R⁹独立地选自C_1-6-烷基

或药用盐。

本发明的一个更特定的实施例提供了本文根据式(I)所述的化合物，

R¹为C_1-6-烷基；

R²为C_1-6-烷基；

R³为F；

X为CR⁶；

R⁶为F；

R⁴为Cl；

R⁵为卤代-C_1-6-烷基；

或药用盐。

本发明的另一个特定实施例提供了如本文所述的根据式(I)的化合物，其中R¹选自

i)H、

ii)C_1-6-烷基、

iii)C_1-6-烷氧基、

iv)C_1-6-烷氧基-C_1-6-烷基、

v)羟基、

vi)羟基-C_1-6-烷基、

vii)任选地被R⁷、R⁸和R⁹取代的C_3-8-环烷基、

viii)氨基-C_1-6-烷基

ix)任选地被R⁷、R⁸和R⁹取代的吡唑基、

x)任选地被R⁷、R⁸和R⁹取代的吡啶基、

xi)任选地被R⁷、R⁸和R⁹取代的嘧啶基、

xii)任选地被R⁷、R⁸和R⁹取代的哒嗪基，以及

xiii)任选地被R⁷、R⁸和R⁹取代的异噁唑基；

i)H、

ii)C_1-6-烷基、

iii)羟基、

iv)羟基-C_1-6-烷基、

v)任选地被R⁷、R⁸和R⁹取代的C_3-8-环烷基、

vi)任选地被R⁷、R⁸和R⁹取代的吡唑基、

vii)任选地被R⁷、R⁸和R⁹取代的嘧啶基、

viii)任选地被R⁷、R⁸和R⁹取代的哒嗪基，以及

ix)任选地被R⁷、R⁸和R⁹取代的异噁唑基；

本发明的另一个特定实施例提供如本文所述的根据式(I)的化合物，其中R¹为C_1-6-烷基。

本发明的另一个特定实施例提供如本文所述的根据式(I)的化合物，其中R²为C_1-6-烷基。

本发明的另一个特定实施例提供如本文所述的根据式(I)的化合物，其中R³为F。

本发明的另一个特定实施例提供如本文所述的根据式(I)的化合物，其中X为CR⁶。

本发明的另一个特定实施例提供如本文所述的根据式(I)的化合物，其中R⁶为F。

本发明的另一个特定实施例提供如本文所述的根据式(I)的化合物，其中R⁴为Cl。

本发明的另一个特定实施例提供了如本文所述的根据式(I)的化合物，其中R⁵选自

i)C_1-6-烷基、

ii)C_1-6-烷氧基、

iii)卤素、

iv)卤代-C_1-6-烷基、

v)C_3-8-环烷基；

i)C_1-6-烷基、

ii)卤素和

iii)卤代-C_1-6-烷基；

本发明的另一个特定实施例提供如本文所述的根据式(I)的化合物，其中R⁵为卤代-C_1-6-烷基。

本发明的另一个特定实施例提供如本文所述的根据式(I)的化合物，其中R⁷、R⁸和R⁹独立地选自C_1-6-烷基。

如本文所述的式(I)化合物的特别的示例选自

(4S)-8-溴-7-氯-6-(2-氟苯基)-4-甲基-4H-[1，2，4]三唑并[4，3-a][1，4]苯并二氮杂

8-溴-7-氯-6-(2，6-二氟苯基)-4H-[1，2，4]三唑并[4，3-a][1，4]苯并二氮杂

-4-醇；

(4S)-8-溴-7-氯-6-(2-氟苯基)-4-甲基-1-哒嗪-3-基-4H-[1，2，4]三唑并[4，3-a][1，4]苯并二氮杂

8-溴-7-氯-6-(2-氟苯基)-1-哒嗪-3-基-4H-[1，2，4]三唑并[4，3-a][1，4]苯并二氮杂

-4-醇；

(4S)-8-溴-7-氯-6-(2，6-二氟苯基)-4-甲基-4H-[1，2，4]三唑并[4，3-a][1，4]苯并二氮杂

(4S)-7，8-二氯-6-(2，6-二氟苯基)-4-甲基-1-嘧啶-4-基-4H-[1，2，4]三唑并[4，3-a][1，4]苯并二氮杂

(4S)-7，8-二氯-6-(2，6-二氟苯基)-4-甲基-1-(1-甲基吡唑-4-基)-4H-[1，2，4]三唑并[4，3-a][1，4]苯并二氮杂

(4S)-7，8-二氯-6-(2，6-二氟苯基)-4-甲基-1-哒嗪-3-基-4H-[1，2，4]三唑并[4，3-a][1，4]苯并二氮杂

(4S)-7，8-二氯-6-(3-氟-2-吡啶基)-4-甲基-1-哒嗪-3-基-4H-[1，2，4]三唑并[4，3-a][1，4]苯并二氮杂

(4S)-7，8-二氯-6-(2，6-二氟苯基)-4-甲基-2，4-二氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a][1，4]苯并二氮杂

-1-酮；

(4S)-7，8-二氯-6-(3-氟-2-吡啶基)-4-甲基-1-嘧啶-4-基-4H-[1，2，4]三唑并[4，3-a][1，4]苯并二氮杂

(4S)-7，8-二氯-6-(3-氟-2-吡啶基)-4-甲基-1-(1-甲基吡唑-4-基)-4H-[1，2，4]三唑并[4，3-a][1，4]苯并二氮杂

(4S)-7，8-二氯-1-环丙基-6-(3-氟-2-吡啶基)-4-甲基-4H-[1，2，4]三唑并[4，3-a][1，4]苯并二氮杂

(4S)-7-溴-8-氯-6-(2，6-二氟苯基)-4-甲基-1-哒嗪-3-基-4H-[1，2，4]三唑并[4，3-a][1，4]苯并二氮杂

(4S)-7-溴-8-氯-6-(2，6-二氟苯基)-4-甲基-1-嘧啶-4-基-4H-[1，2，4]三唑并[4，3-a][1，4]苯并二氮杂

(4S)-8-溴-7-氯-6-(2，6-二氟苯基)-1，4-二甲基-4H-[1，2，4]三唑并[4，3-a][1，4]苯并二氮杂

(4S)-7-溴-8-氯-6-(2，6-二氟苯基)-4-甲基-1-(1-甲基吡唑-4-基)-4H-[1，2，4]三唑并[4，3-a][1，4]苯并二氮杂

(4S)-7-溴-8-氯-6-(2，6-二氟苯基)-1，4-二甲基-4H-[1，2，4]三唑并[4，3-a][1，4]苯并二氮杂

(4S)-7-溴-8-氯-6-(2，6-二氟苯基)-4-甲基-1-(1-甲基吡唑-3-基)-4H-[1，2，4]三唑并[4，3-a][1，4]苯并二氮杂

(4S)-7，8-二氯-6-(2，6-二氟苯基)-1，4-二甲基-4H-[1，2，4]三唑并[4，3-a][1，4]苯并二氮杂

(4S)-8-溴-7-氯-1-环丙基-6-(3-氟-2-吡啶基)-4-甲基-4H-[1，2，4]三唑并[4，3-a][1，4]苯并二氮杂

(4S)-8-溴-7-氯-6-(3-氟-2-吡啶基)-4-甲基-4H-[1，2，4]三唑并[4，3-a][1，4]苯并二氮杂

(4S)-8-溴-7-氯-6-(3-氟-2-吡啶基)-1，4-二甲基-4H-[1，2，4]三唑并[4，3-a][1，4]苯并二氮杂

(4S)-7，8-二氯-6-(2，6-二氟苯基)-4-甲基-1-(6-甲基哒嗪-3-基)-4H-[1，2，4]三唑并[4，3-a][1，4]苯并二氮杂

5-[(4S)-7，8-二氯-6-(2，6-二氟苯基)-4-甲基-4H-[1，2，4]三唑并[4，3-a][1，4]苯并二氮杂

-1-基]-3-甲基-异噁唑；

(4S)-7-溴-8-氯-6-(2，6-二氟苯基)-4-甲基-1-(6-甲基哒嗪-3-基)-4H-[1，2，4]三唑并[4，3-a][1，4]苯并二氮杂

(4S)-7-溴-8-氯-6-(2，6-二氟苯基)-4-甲基-2，4-二氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a][1，4]苯并二氮杂

-1-酮；

(4S)-7-氯-6-(2，6-二氟苯基)-1，4-二甲基-8-(三氟甲基)-4H-[1，2，4]三唑并[4，3-a][1，4]苯并二氮杂

(4S)-7-氯-8-(1，1-二氟乙基)-6-(2，6-二氟苯基)-1，4-二甲基-4H-[1，2，4]三唑并[4，3-a][1，4]苯并二氮杂

(4S)-7，8-二氯-6-(2，6-二氟苯基)-4-甲基-1-(6-甲基嘧啶-4-基)-4H-[1，2，4]三唑并[4，3-a][1，4]苯并二氮杂

(4S)-7，8-二氯-6-(2，6-二氟苯基)-4-甲基-1-(2-甲基嘧啶-4-基)-4H-[1，2，4]三唑并[4，3-a][1，4]苯并二氮杂

(4S)-7，8-二氯-6-(2，6-二氟苯基)-1-(2，6-二甲基嘧啶-4-基)-4-甲基-4H-[1，2，4]三唑并[4，3-a][1，4]苯并二氮杂

(4S)-7-氯-6-(2，6-二氟苯基)-1，4，8-三甲基-4H-[1，2，4]三唑并[4，3-a][1，4]苯并二氮杂

(4S)-8-溴-7-氯-6-(2，6-二氟苯基)-4-乙基-1-甲基-4H-[1，2，4]三唑并[4，3-a][1，4]苯并二氮杂

(4S)-7-氯-8-(二氟甲基)-6-(2，6-二氟苯基)-1，4-二甲基-4H-[1，2，4]三唑并[4，3-a][1，4]苯并二氮杂

(4R)-8-溴-7-氯-6-(2，6-二氟苯基)-4-(甲氧基甲基)-1-甲基-4H-[1，2，4]三唑并[4，3-a][1，4]苯并二氮杂

[(4R)-8-溴-7-氯-6-(2，6-二氟苯基)-1-甲基-4H-[1，2，4]三唑并[4，3-a][1，4]苯并二氮杂

-4-基]甲醇；

(4S)-7-氯-6-(2，6-二氟苯基)-8-碘-1，4-二甲基-4H-[1，2，4]三唑并[4，3-a][1，4]苯并二氮杂

[(4S)-7-氯-6-(2，6-二氟苯基)-4-甲基-8-(三氟甲基)-4H-[1，2，4]三唑并[4，3-a][1，4]苯并二氮杂

-1-基]甲醇；

(4R)-7-氯-6-(2，6-二氟苯基)-4-(甲氧基甲基)-1-甲基-8-(三氟甲基)-4H-[1，2，4]三唑并[4，3-a][1，4]苯并二氮杂

[(4R)-7-氯-6-(2，6-二氟苯基)-1-甲基-8-(三氟甲基)-4H-[1，2，4]三唑并[4，3-a][1，4]苯并二氮杂

-4-基]甲醇；

(4S)-7-氯-6-(2，6-二氟苯基)-4-甲基-8-(三氟甲基)-4H-[1，2，4]三唑并[4，3-a][1，4]苯并二氮杂

(4S)-7-氯-6-(2，6-二氟苯基)-1-乙基-4-甲基-8-(三氟甲基)-4H-[1，2，4]三唑并[4，3-a][1，4]苯并二氮杂

(4S)-7-氯-6-(2，6-二氟苯基)-8-乙基-1，4-二甲基-4H-[1，2，4]三唑并[4，3-a][1，4]苯并二氮杂

或其药用盐。

本文所述的式(I)化合物另外的特定示例选自

或其药用盐。

在一些实施例中，式(I)化合物通过其中一个或多个原子被具有不同原子质量或质量数的原子代替而被同位素标记。此类同位素标记(即，放射性标记)的式(I)化合物被认为在本公开的范围内。可以掺入式(I)化合物中的同位素的实例分别包括氢、碳、氮、氧、磷、硫、氟、氯和碘的同位素，诸如但不限于²H、³H、¹¹C、¹³C、¹⁴C、¹³N、¹⁵N、¹⁵O、¹⁷O、¹⁸O、³¹P、³²P、³⁵S、¹⁸F、³⁶Cl、¹²³I和¹²⁵I。某些同位素标记的式(I)化合物(例如，包含放射性同位素的那些)可用于药物和/或基体组织分布研究。放射性同位素氚(即³H)和碳-14(即¹⁴C)对此特别有用，因为它们容易掺入并且检测手段是现成的。例如，式(I)的化合物可以富含1、2、5、10、25、50、75、90、95或99％的给定同位素。

用较重同位素(诸如氘，即²H)取代可提供由于更高的代谢稳定性带来的某些治疗优势，例如，体内半衰期增加或剂量要求减少。

用正电子发射同位素(诸如¹¹C、¹⁸F、¹⁵O和¹³N)取代可以用于检查底物受体占用的正电子发射断层扫描(PET)研究。同位素标记的式(I)化合物通常可以通过本领域技术人员已知的常规技术或通过类似于如下所陈述的实施例中描述的那些过程使用适当的同位素标记的试剂代替之前使用的非标记的试剂来制备。

制造如本文所述的式(I)化合物的方法也是本发明的目的。

本发明的式(I)化合物的制备可按照顺序或汇集合成路线进行。本发明的合成如以下总体方案所示。进行所得产物的反应和纯化所需的技能是本领域技术人员已知的。除非有相反说明，否则以下过程的描述中使用的取代基和标记具有本文之前给出的意义。

更详细地讲，式(I)化合物可通过下文所述的方法、实例中所述的方法或类似的方法进行生产。各个反应步骤的适当反应条件是本领域技术人员已知的。反应顺序不限于方案1-4中显示的顺序，但是，根据起始物质及其相应的反应性不同，可自由改变反应步骤的顺序。起始物质可商购获得，或者可以通过类似于下面给出的方法的方法、通过在说明书中或在实施例中引用的参考文献中描述的方法或通过本领域已知的方法制备。

本发明的式(I)化合物及其药用盐可通过下文所述的方法(方案1)进行制备。

方案1：苯并二氮杂

(I)的合成，其中所有定义均如上文和权利要求书中所述

根据方案1，式(I)化合物可以从式(II)的内酰胺(结构单元A、B、G、L、M、O、Q-U)开始分两步制备。在使用Lawesson试剂或P₂S₅进行硫代反应后，内酰胺(II)转化为相应的硫代内酰胺(III)。它们通过Pellizzari型方法与酰肼(IV)反应，产生通式(I)的1，2，4-三唑。或者，1，2，4-三唑(I)可以通过硫代内酰胺(II)和肼之间的反应形成腙(V)，然后用原乙酸三乙酯或原甲酸三乙酯处理来获得。

在本发明的某些实施例中，其中R¹是羟基(OH)，式(I)的苯并二氮杂

可以根据方案2中描述的方法分两个步骤获得。普遍接受的是，3-羟基-1，2，4-三唑以两种互变异构形式存在，并且在本发明中它们将仅以其最稳定的形式(三唑酮)表示。为此，腙(V)可以与1，1′-羰基二咪唑(CDI)反应，生成式(I)的三唑酮(方案2)。

方案2：苯并二氮杂

(I)的合成，其中R¹为羟基；所有其他定义如上文和权利要求书中所述

式(II)的结构单元(A、B、G、L、M、O、Q-U)的合成在方案3中着重描述。市售的2-氨基-6-氯苯甲酸或2-氨基-6-溴苯甲酸可在乙酸酐中加热，分别形成5-氯-2-甲基-3，1-苯并噁嗪-4-酮和5-溴-2-甲基-3，1-苯并噁嗪-4-酮。式(VI)的格氏试剂或有机锂试剂(通过从相应的芳基溴化物进行的金属化反应或通过动力学去质子化来制备)可以与苯并噁嗪-4-酮(亲电子试剂)在受控温度下反应以提供式(VII)的酮。在酸性条件(HCl)下的N-乙酰胺水解后，式(VII)化合物转化为式(VIII)苯胺。方便地，在该衔接点，可以通过用N-氯代琥珀酰亚胺(NCS)、N-溴代琥珀酰亚胺(NBS)或N-碘代琥珀酰亚胺(NIS)处理来安装R⁵处的卤素以产生式(IX)的中间体。与2-氨基乙酸乙酯盐酸盐在吡啶中的最终热环化反应产生所需的苯并二氮杂

(II)，可能是通过形成亚胺中间体(X)。

方案3：结构单元(A、B、G、L、M、O、Q-U)的合成，其中R⁵是Cl、Br或I，R²是H；所有其他定义如上文和权利要求中所述

在本发明的进一步实施例中，其中R²是烷基或取代的烷基，方案4中设想并详述了替代方法。

方案4：结构单元(A、B、G、L、M、O、Q-U)的合成，其中R⁵是Cl、Br或I，R²是烷基或取代的烷基；所有其他定义如上文和权利要求中所述

在这种情况下，式(XI)的化合物可以通过苯胺(IX)和N-Boc保护的L-氨基酸在暴露于磷酰氯(POCl₃)时的酰胺偶联反应，或通过本领域技术人员已知的其他方法来制备。N-Boc保护基团的去除可以用无机酸(例如HCl)或有机酸(例如三氟乙酸)进行，得到式例如三氟乙酸)进行，得到式(XII)的胺。由酸性介质(例如二氧化硅或乙酸)和热(80-110℃)促使的最终分子内缩合反应提供了所需的式(II)苯并二氮杂

结构单元(A-U)。值得注意的是，在方案1和4中描述的过程中，手性中心的外消旋化程度不同(20-100％)取决于所采用的具体反应条件。因此，需要对式(I)的最终衍生物进行手性纯化(例如通过HPLC或SFC)以获得对映体过量(ee)高于97％的最终衍生物。

此外，本发明的一个实施例是制备如上定义的式(I)化合物的方法，包括式(III)化合物与式(IV)化合物在溶剂，特别是醇，例如丁烷-1-醇，并且在室温和溶剂回流之间的温度下，特别是在溶剂回流的温度下反应。

其中R¹、R²、R³、R⁴和X⁵如本文所定义。

本发明的另一个目的是本文根据式(I)所述的化合物，更特别是式(I)化合物，用作治疗活性物质。

同样，本发明的目的是一种药物组合物，该药物组合物包含本文根据式(I)所述的化合物(更特别是式(I)化合物)以及治疗惰性载体。

本发明的一个特定实施例为本文根据式(I)所述的化合物或其药用盐，用于治疗或预防，更特别是用于治疗阿尔茨海默病、轻度认知障碍(MCI)、年龄相关的认知减退、与精神分裂症相关的阴性和/或认知症状、双相情感障碍、自闭症谱系障碍(ASD)、天使综合征、Rett综合征、Prader-Willi综合征、癫痫、创伤后应激障碍(PTSD)、肌萎缩性脊髓侧索硬化症(ALS)、脆性X障碍，并且更特别是自闭症谱系障碍(ASD)、天使综合征、阿尔茨海默病、与精神分裂症相关联的阴性和/或认知症状和创伤后应激障碍(PTSD)。

本发明还涉及本文根据式(I)所述的化合物或其药用盐，更特别是式(I)化合物的用途，该化合物用于制备用于治疗或预防，更特别是治疗阿尔茨海默病、轻度认知障碍(MCI)、年龄相关的认知减退、与精神分裂症相关的阴性和/或认知症状、双相情感障碍、自闭症谱系障碍(ASD)、天使综合征、Rett综合征、Prader-Willi综合征、癫痫、创伤后应激障碍(PTSD)、肌萎缩性脊髓侧索硬化症(ALS)、脆性X障碍，并且更特别是自闭症谱系障碍(ASD)、天使综合征、阿尔茨海默病、与精神分裂症相关联的阴性和/或认知症状和创伤后应激障碍(PTSD)。

本发明的另一个目的是用于治疗或预防，特别是治疗阿尔茨海默病、轻度认知障碍(MCI)、年龄相关的认知减退、与精神分裂症相关的阴性和/或认知症状、双相情感障碍、自闭症谱系障碍(ASD)、天使综合征、Rett综合征、Prader-Willi综合征、癫痫、创伤后应激障碍(PTSD)、肌萎缩性脊髓侧索硬化症(ALS)、脆性X障碍，并且更特别是自闭症谱系障碍(ASD)、天使综合征、阿尔茨海默病、与精神分裂症相关联的阴性和/或认知症状和创伤后应激障碍(PTSD)的方法，该方法包括施用有效量的本文根据式(I)所述的化合物，更特别是式(I)化合物。

本发明的另一个实施例是本文所述的式(I)化合物，更特别是式(I)化合物，其根据本文所述的方法中的任一者进行生产。

测定程序

含γ1的GABA_A亚型的膜制备和结合测定

化合物在含GABA_Aγ1亚基的受体处的亲和力通过竞争与来自表达组合物α5β2γ1、α2β2γ1、α1β2γ1的人类(瞬时转染)受体的HEK293F细胞(ThermoFisher R79007)的膜结合的[³H]RO7239181(67.3Ci/mmol；Roche)来测量。为了含α2亚基的受体的更好的蛋白质表达，将人GABA_Aα2亚基的28个氨基酸长信号肽(Met1至Ala28)取代为人GABA_Aα5亚基的31个氨基酸长信号肽(Met1至Ser31)。

从表达不同GABA_A受体亚型的HEK293F细胞中收获的团块再悬浮于甘露醇缓冲液pH 7.2-7.4(每升含甘露醇0.29M、三乙胺10mM、乙酸10mM、EDTA 1mM加蛋白酶抑制剂(20片Complete片剂，Roche Diagnostics目录号05 056 489 001))，洗涤两次，然后以1∶10至1∶15稀释度再悬浮于同一缓冲液中。通过在Parr容器#4637中以435psi搅拌悬浮液15分钟来进行细胞破碎，然后将悬浮液在4℃以1000xg离心15分钟(Beckman Avanti J-HC；转子JS-4.2)。将上清液(S1)转移到21肖特烧瓶中，将团块(P1)用甘露醇缓冲液再悬浮至175ml。将再悬浮的团块转移到250ml Corning离心烧杯中，并在4℃以1500xg离心10分钟(BeckmanAvanti J-HC；转子JS-4.2)。然后将上清液(S1)转移到2l肖特烧瓶中并丢弃团块。将上清液(S1)在500ml Beckman聚丙烯离心烧杯中在4℃以15000xg离心30分钟(Beckman Avanti J-20XP；转子JLA-10.500)。将团块(P2)用1∶1甘露醇缓冲液再悬浮，并在-80℃下冷冻。将上清液(S2)在100ml Beckman聚丙烯离心管中在4℃以48000xg离心50分钟(Beckman Avanti J-20 XP；转子JA-18)。丢弃上清液(S3)，并将团块(P3)用1∶1甘露醇缓冲液再悬浮。P2和P3蛋白浓度采用BIORAD标准测定法测定，以牛血清白蛋白质为标准品，并在NANO-Drop 1000上测量。将膜悬浮液等分(每管500μl)并储存在-80℃直至需要。

将膜匀浆在pH 7.4的磷酸钾10mM、KCl 100mM结合缓冲液中再悬浮并进行匀浆化(Polytron PT1200E Kinematica AG)，达到通过先前实验确定的最终测定浓度。

放射性配体结合测定在200μL(96孔板)体积中进行，其中含有100μL细胞膜，浓度为1.5nM(α5β2γ1)或20-30nM(α1β2γ1、α2β2γ1)的[³H]RO7239181，以及[0.3-10000]10^-9M范围内的受试化合物。非特异性结合由10×10^-6(α5β2γ1)和30×10^-6M RO7235136定义，并且通常表示小于总结合的5％(α5β2γ1)和小于总结合的20％(α1β2γ1、α2β2γ1)。将测定在4℃下孵育1小时以达到平衡，然后用Filtermate 196采集器(Packard BioScience)将膜过滤到unifilter(带有结合的GF/C过滤器的96孔白色微孔板，在0.3％聚乙烯亚胺中预孵育20-50分钟)上，并用冷的磷酸钾10mM pH 7.4、KCl 100mM结合缓冲液洗涤4次。干燥后，利用液体闪烁计数来检测过滤器保留的放射性。K_i值使用Excel-Fit(Microsoft)计算得出，并且为两次测定的平均值。

在上述测定中测试了所附实施例的化合物，发现优选化合物具有100nM或更小的使[³H]RO7239181从含GABA_Aγ1亚基的受体(例如α5β2γ1、α2β2γ1、α1β2γ1)置换的K_i值。最优选的是Ki(nM)＜50的化合物。通过上述测量与表达人(h)受体的HEK293细胞的结合亲和力的测定法获得的代表性检测结果示于表1中。

[³H]RO7239181，6-氯-5-(2，6-二氟苯基)-7-甲基-1-(三氟甲基)-3H-1，4-苯并二氮杂

基-2-酮的制备

a)6-氯-5-(2，6-二氟苯基)-7-甲基-1，3-二氢-1，4-苯并二氮杂

基-2-酮

将7-溴-6-氯-5-(2，6-二氟苯基)-1，3-二氢-1，4-苯并二氮杂

基-2-酮(结构单元A(见下文)，450mg，1.17mmol)、三甲基环硼氧烷(205mg，228μL，1.63mmol)、碳酸钾(242mg，1.75mmol)和四(三苯基膦)钯(0)(67.4mg，58.4μmol)装入微波管。加入脱气的1，4-二噁烷(8.1mL)和H₂O(2.7ml)，然后将盖上盖。将悬浮液在微波中在130℃反应30分钟以产生完全转化。蒸发混合物，用饱和NaHCO₃水溶液(20mL)处理并用EtOAc(2×20mL)萃取。有机层经Na₂SO₄干燥，过滤并将滤液蒸发。将残余物通过快速色谱法纯化(硅胶，40g，用CH₂Cl₂/EtOAc的庚烷溶液10％至40％至70％洗脱)，得到标题化合物(344mg，92％)，为淡黄色固体。MS(ESI)：321.1([M+H]⁺)。

b)6-氯-5-(2，6-二氟苯基)-7-甲基-1-(三氟甲基)-3H-1，4-苯并二氮杂

基-2-酮

向[³H]甲基苯磺酸盐(1.85GBq，50mCi，0.61μmol)的THF(200μL)溶液中加入溶于THF(200μL)和10当量的叔丁酸钠(0.5m在THF中，13.4μmol)的N-去甲基前体6-氯-5-(2，6-二氟苯基)-7-甲基-1，3-二氢-1，4-苯并二氮杂

基-2-酮(0.43mg，1.34μmol)。在室温下搅拌4h后，将反应混合物用H₂O处理，蒸发，粗产物通过HPLC纯化(X-Terra Prep RP-18，10×150mm，MeCN/H₂O(含有5％的MeCN)40∶60，4毫升/分钟，230纳米)。通过固相萃取(Sep-PakPlus C18)将纯的氚标记的化合物分离，并且从小柱上作为乙醇溶液洗脱，以得到1.6GBq(43.2mCi)目标化合物，其放射化学纯度为＞99％，并且比活性为2.49TBq/mmol(67.3Ci/mmol)，如通过质谱(MS)所测得。标记的化合物的特性通过HPLC(通过与无标记的参考标准品共注射)和MS来确认。

MS：m/z＝335[M(H)+H]⁺(16％)，337[M(³H)+H]⁺(0％)，339[M(³H₂)+H]⁺(16％)，341[M(³H₃)+H]⁺(68％)。

含γ2 GABA_A亚型的膜制备和结合测定

化合物在含GABA_Aγ2亚基的受体处的亲和力通过竞争与表达组合物α1β3γ2的人(瞬时转染)受体的HEK293F细胞结合的[³H]氟马西尼(81.1Ci/mmol；Roche)来测量。

从表达不同GABA_Aγ2受体亚型的HEK293F细胞中收获的团块再悬浮在甘露醇缓冲液(pH 7，2-7，4)中，并如上文对表达含GABA_Aγ1亚基的受体的细胞所述进行处理。

放射性配体结合测定在200μL(96孔板)体积中进行，其中含有100μL细胞膜，浓度为1nM的[³H]氟马西尼以及在0.1×10^-9至30×10^-6M范围内的受试化合物。非特异性结合由10^-5M安定定义，通常代表少于总结合的5％。将测定物在4℃温育1h达到平衡，然后用Packard采集器通过过滤将其收集到GF/C单滤器(Packard)上，并且用冰冷的洗涤缓冲液(50mM Tris；pH 7.5)进行洗涤。干燥后，利用液体闪烁计数来检测过滤器保留的放射性。K_i值使用Excel-Fit(Microsoft)计算得出，并且为两次测定的平均值。

在上述测定中测试了所附实施例的化合物，并且发现优选化合物从人GABA_A受体的α1β3γ2亚基置换[³H]氟马西尼的K_i值较大，为100nM或更大。最优选的是K_iα1β3γ2(nM)＞300的化合物。在一个优选的实施例中，本发明的化合物相对于含γ2亚基的GABA_A受体对含γ1亚基的GABA_A受体具有结合选择性。特别地，本发明的化合物具有定义为“K_iα1β3γ2(nM)/K_iα2β2γ1(nM)”大于10倍的γ2/γ1选择性比，或定义为“Log[K_iα1β3γ2(nM)/K_iα2β2γ1(nM)]”大于1的LogSel。通过上述测量对表达人(h)受体的HEK293细胞的结合亲和力的测定法获得的代表性检测结果示于下表1中。

表1

GABA_A受体的功能表达：

爪蟾卵母细胞制备

使用处于成熟阶段V-VI的非洲爪蟾卵母细胞用于表达编码GABA_A受体亚基的克隆mRNA。准备用于RNA显微注射的卵母细胞购自德国Ecocyte，Castrop-Rauxel公司，并且于20℃下保存在改良的Barth培养基中(以mM表示的组成：NaCl 88、KCl 1、NaHCO₃ 2.4、HEPES10、MgSO₄ 0.82、CaNO₃ 0.33、CaCl₂ 0.33，pH＝7.5)直至实验开始。

爪蟾卵母细胞显微注射

使用Roboinject自动化仪器(MultiChannelSystems，罗伊特林根，德国)将卵母细胞接种在96孔板中，以用于显微注射。向每个卵母细胞中注入大约50nl水溶液，该溶液中包含所需GABA_A受体亚型的亚基的RNA转录本。RNA浓度范围在20和200pg/μL/亚基之间，并且在预试验中进行了调整，以获得适当大小的GABA反应，以及使参考苯并二氮杂

正向变构调节剂(PAM)氟硝西泮、三唑仑和咪达唑仑在GABA_A受体苯并二氮杂

(BZD)结合位点处的效用最大。卵母细胞于20℃保存在改良的Barth培养基中(以mM表示的组成：NaCl 88、KCl1、NaHCO₃ 4、HEPES 10、MgSO₄ 0.82、CaNO₃ 0.33、CaCl₂ 0.33，pH＝7.5)直至实验开始。

电生理学

在显微注射mRNA后的第3至5天，使用Roboocyte仪器(MultiChannelSystems，罗伊特林根，德国)进行电生理学实验。在试验过程中，用包含(以mM为单位)NaCl 90、KCl 1、HEPES 5、MgCl₂ 1、CaCl₂ 1(pH 7.4)的溶液不断灌流卵母细胞。用两个玻璃微电极(电阻：0.5-0.8MΩ)刺穿卵母细胞，这些电极中充满包含1M KCl+1.5M乙酸钾的溶液，并且电压钳位至-80mV。使用Roboocyte双电极电压钳系统(Multichannelsystem)在室温下进行记录。在经过1.5min的初始平衡期后，持续1.5min加入一定浓度的GABA，其浓度引发大约20％的最大电流响应(EC₂₀)。在经过另一个2.5min的间歇期后，再次加入GABA，引发相似的振幅和形状响应。在第二次施用GABA开始0.5min后，当仍然存在GABA时，以相当于其K_iα2β2γ1约30倍的浓度加入受试化合物。在施用GABA期间及前后，以10Hz的数字化速率记录电流迹线。

在至少3个卵母细胞上测试各种化合物和浓度。不同的卵母细胞用于不同的化合物浓度。参考PAM(氟硝西泮、三唑仑和咪达唑仑)增强了表达卵母细胞的α2β2γ1 GABA_A受体亚型中的GABA诱导的电流约60％。

数据分析

在分析时，将第一GABA响应和第二GABA响应的数字化电流迹线叠加，并且在必要时重新缩放为相等的最大振幅。逐点计算受试化合物施用时间间隔内两个响应之间的比率。将所得的“比率迹线”的极值作为化合物的功效(“倍数增加”)，表示为“GABA EC₂₀的调节率％”(100*(倍数增加-1))。

结果如表2所示。

表2

参考化合物

还测试了下面列出的参考化合物(经典的市售苯并二氮杂

)及其结构类似物对GABA_A受体α1β2γ1和α2β2γ1亚型以及在GABA_A受体α1β3γ2亚型中的亲和力。结果如表3所示。

表3

式(I)的化合物及其药用盐可以用作药物(例如，以药物制剂的形式)。药物制剂可内部给药，诸如经口(例如，以片剂、包衣片剂、糖衣丸、硬和软明胶胶囊、溶液、乳剂或混悬剂的形式)、经鼻(例如，以鼻喷雾剂的形式)、经直肠(例如，以栓剂的形式)或经眼部局部(例如，以溶液、软膏、凝胶剂或水溶性聚合物插入物的形式)给药。但是，也可通过肠胃外诸如肌内、静脉内或眼内(例如，以无菌注射液的形式)给药。

式(I)化合物及其药用盐可与药学上惰性的无机或有机助剂一起加工，以用于生产片剂、包衣片剂、糖衣丸、硬明胶胶囊、注射液或局部制剂。例如，可使用乳糖、玉米淀粉或其衍生物、滑石粉、硬脂酸或其盐等作为片剂、糖衣丸和硬明胶胶囊的此类助剂。

用于软明胶胶囊的合适的助剂为例如植物油、蜡、脂肪、半固体物质和液体多元醇等。

用于制备溶液和糖浆的合适的助剂为例如水、多元醇、蔗糖、转化糖、葡萄糖等。

用于注射液的合适的助剂为例如水、醇、多元醇、甘油、植物油等。

用于栓剂的合适的助剂为例如天然或硬化油、蜡、脂肪、半固体或液体多元醇等。

用于局部眼用制剂的合适的助剂为例如环糊精、甘露醇或本领域已知的许多其他载体和赋形剂。

此外，药物制剂可以含有防腐剂、增溶剂、增粘物质、稳定剂、润湿剂、乳化剂、甜味剂、着色剂、香料、用于改变渗透压的盐、缓冲剂掩模剂或抗氧化剂。它们还可以含有其他有治疗价值的物质。

剂量可以在宽范围内变化，当然将适合每种特定情况下的各种要求。一般而言，口服给药的日剂量为每kg体重约0.1mg至20mg、优选为每kg体重约0.5mg至4mg(例如每人约300mg)应当是合适的，其优选地分为1-3个单独的剂量(可由例如相同的量组成)。在局部给药的情况下，该制剂可包含按重量计0.001％至15％的药物，并且所需剂量可介于0.1mg至25mg之间，其每天或每周给药一次、或每天给药多次(2至4次)或每周给药多次。但是，显而易见的是，当显示为适用时，可超过本文中给出的上限或下限。

包含本发明的化合物的药物组合物的制备：

以下组合物的片剂按常规方式进行生产：

生产程序

1.成分1、2、3和4混合并与纯化水一起造粒。

2. 50℃干燥颗粒。

3.颗粒通过合适的研磨设备。

4.入成分5，混合三分钟；在合适的压机上压制。

生产以下组合物的胶囊：

生产程序

1.成分1、2和3在合适的混合器中混合30分钟。

2.入成分4和5，并混合3分钟。

3.充到合适的胶囊中。

首先在混合器中将式I化合物与乳糖和玉米淀粉混合，然后在粉碎机中粉碎。使混合物返回混合器；向其中加入滑石粉，并且混合均匀。利用机器将混合物装填到合适的胶囊中，例如硬明胶胶囊。

生产以下组合物的注射液：

成分	mg/注射液
		式I化合物	3
聚乙二醇400	150
		乙酸	适量，将pH调节至5.0
注射用水	加至1.0ml

本发明通过以下实施例示出，这些实施例不具有限制性。

如果制备例以对映异构体的混合物的形式获得，则纯对映异构体可通过本文所述的方法或本领域的技术人员所知的方法获得，该方法如手性色谱法或结晶法。

实施例

结构单元A

7-溴-6-氯-5-(2，6-二氟苯基)-1，3-二氢-1，4-苯并二氮杂

基-2-酮

a)5-氯-2-甲基-3，1-苯并噁嗪-4-酮

将2-氨基-6-氯苯甲酸(250g，1.46mol)在乙酸酐(1250mL)中的溶液在140℃搅拌2h。将反应混合物在真空下浓缩。将所得粗残余物悬浮于乙酸乙酯(1000mL)中，搅拌30分钟，过滤并在真空下干燥，得到标题化合物(238g，84％)，其为灰色固体。¹H NMR(DMSO-d₆，400MHz)：δ：7.80(app t，J＝8.0Hz，1H)，7.62(d，J＝8.0Hz，1H)，7.49(d，J＝7.6Hz，1H)，2.36(s，3H)。

b)N-[3-氯-2-(2，6-二氟苯甲酰基)苯基]乙酰胺

5-氯-2-甲基-3，1-苯并噁嗪-4-酮(100g，511.2mmol)和2-溴-1，3-二氟苯(118.4g，613.5mmol)在四氢呋喃(1000mL)中的溶液在-70℃和氮气下滴加i-PrMgCl LiCl(1.3m，500mL，650mmol)。允许混合物在1h内升温至室温，用饱和氯化铵水溶液(1500mL)淬灭并用乙酸乙酯(2×1500mL)萃取。将有机相用盐水(2000mL)洗涤，经硫酸钠干燥，并且在真空下浓缩。将残余物悬浮于乙酸乙酯(150mL)中。将所得悬浮液在室温下搅拌20分钟，过滤并且在真空下干燥，以得到标题化合物(113g，71％)，其为灰白色固体。¹H NMR(DMSO-d₆，400MHz)：δ：9.85(s，1H)，7.65-7.45(m，1H)，7.40(t，J＝7.2Hz，1H)，7.38-7.34(m，2H)，7.16(t，J＝8.8Hz，2H)，1.85(s，3H)。

c)(2-氨基-6-氯苯基)-(2，6-二氟苯基)甲酮

向N-[3-氯-2-(2，6-二氟苯甲酰基)苯基]乙酰胺(113g，364.9mmol)的乙醇溶液(250mL)中加入盐酸水溶液(12m，200mL)。将反应混合物在100℃搅拌1h，然后用乙酸乙酯(1100mL)稀释。有机相经水(1100mL)、饱和碳酸氢钠水溶液(1100mL)和盐水(1100mL)洗涤，经硫酸钠干燥并在真空下浓缩。将石油醚(120mL)加入到粗品中并将悬浮液在室温下搅拌20分钟。过滤固体并干燥，得到标题化合物(88g，90％)，其为黄色固体。¹H NMR(DMSO-d₆，400MHz)：δ：7.62-7.56(m，1H)，7.21-7.15(m，3H)，6.83(d，J＝7.6Hz，1H)，6.74(s，2H)，6.58(d，J＝7.6Hz，1H)。

d)(6-氨基-3-溴-2-氯苯基)-(2，6-二氟苯基)甲酮

在0℃向(2-氨基-6-氯-苯基)-(2，6-二氟苯基)甲酮(88.0g，328.8mmol)在二氯甲烷(225mL)和N，N-二甲基甲酰胺(225mL)中的溶液中加入1-溴吡咯烷-2，5-二酮(64.4g，362mmol)。将反应混合物在30℃搅拌1h。混合物用二氯甲烷(600mL)稀释并用水(500mL)和盐水(4×500mL)洗涤，经硫酸钠干燥并在真空下浓缩。通过色谱法(二氧化硅，石油醚/乙酸乙酯，1∶0至2∶1)纯化残余物。将固体悬浮在石油醚(200mL)中并在室温搅拌20分钟。过滤悬浮液并将固体在真空下干燥，以得到标题化合物(96.0g，84％)，其为黄色固体。MS：345.9([{⁷⁹Br，³⁵Cl}M+H]⁺)，347.8([{⁸¹Br，³⁵Cl or ⁷⁹Br，³⁷Cl}M+H]⁺)，ESI pos.

e)7-溴-6-氯-5-(2，6-二氟苯基)-1，3-二氢-1，4-苯并二氮杂

基-2-酮

向(6-氨基-3-溴-2-氯苯基)-(2，6-二氟苯基)甲酮(25.0g，72.1mmol)在吡啶(625mL)中的溶液中添加2-氨基乙酸乙酯盐酸盐(70.5g，505mmol)。将反应混合物在135℃搅拌36h。将反应混合物在真空下浓缩以除去吡啶。将残余物用乙酸乙酯(2000mL)稀释并用HCl(1.0m，3×1500mL)、水(2000mL)和盐水(2×1000mL)洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并在真空下浓缩。粗产物通过快速柱色谱法(二氧化硅，石油醚/乙酸乙酯10∶1至2∶1)纯化，得到标题化合物(10.1g，12％)，其为灰白色固体。MS：385.0([{⁷⁹Br，³⁵Cl}M+H]⁺)，ESI pos.

结构单元B

7-溴-6-氯-5-(2-氟苯基)-1，3-二氢-1，4-苯并二氮杂

基-2-酮

a)N-[3-氯-2-(2-氟苯甲酰基)苯基]乙酰胺

在-70℃下，向5-氯-2-甲基-3，1-苯并噁嗪-4-酮(20.0g，102.3mmol)和1-溴-2-氟苯(17.9g，102.3mmol)在四氢呋喃(600mL)中的溶液中滴加在四氢呋喃中的n-BuLi(2.5m，49mL，123mmol)。将反应混合物在-60℃搅拌1h，然后用氯化铵水溶液(200mL)淬灭。水层用四氢呋喃(2×250mL)和乙酸乙酯(2×250mL)萃取。将合并的有机相用盐水(200mL)洗涤，经硫酸钠干燥并且在真空下浓缩。通过快速柱色谱法(二氧化硅，石油醚/乙酸乙酯20∶1至3∶1)纯化，得到标题化合物(21g，70％)，其为白色固体。MS：292.3([M+H]⁺)，ESI pos.

b)(2-氨基-6-氯苯基)-(2-氟苯基)甲酮

类似于结构单元A c的实验，将N-[3-氯-2-(2-氟苯甲酰基)苯基]乙酰胺转化为标题化合物(10g，58％)，获得的该标题化合物为黄色固体。MS：250.1([M+H]⁺)，ESI pos.

c)(6-氨基-3-溴-2-氯苯基)-(2-氟苯基)甲酮

类似于结构单元D a的实验，将(2-氨基-6-氯-苯基)-(2-氟苯基)甲酮转化为标题化合物(32.4g，70％)，获得的该标题化合物为黄色固体。MS：327.9([{⁷⁹Br，³⁵Cl}M+H]⁺)，330.0([{⁸¹Br，³⁵Cl or ⁷⁹Br，³⁷Cl}M+H]⁺)，ESI pos.

d)7-溴-6-氯-5-(2-氟苯基)-1，3-二氢-1，4-苯并二氮杂

基-2-酮

在90℃下向(6-氨基-3-溴-2-氯-苯基)-(2-氟苯基)甲酮(35.0g，98.3mmol)在吡啶(210mL)中的溶液中加入2-氨基乙酸乙酯盐酸盐(96.0g，688mmol)。将反应混合物在110℃搅拌16h。将反应混合物冷却至室温并在真空下除去大部分吡啶。将残余物用乙酸乙酯(1250mL)稀释。有机相用HCl水溶液(1.0m，1250mL)、水(500mL)和盐水(1000mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并在真空下浓缩。粗品通过快速柱色谱法(二氧化硅、石油醚/乙酸乙酯1∶0、25∶1、1∶1)纯化。将产物溶解在乙酸乙酯(15mL)中。滴加石油醚(45mL)，得到白色浆液。过滤收集固体并在真空下干燥，得到标题化合物(30.4g，39％)，其为灰白色固体。MS：367.0([{⁷⁹Br，³⁵Cl}M+H]⁺)，368.9([{⁸¹Br，³⁵Cl or ⁷⁹Br，³⁷Cl}M+H]⁺)，ESI pos.

结构单元G

(外消旋)-7-溴-6-氯-5-(2-氟苯基)-3-甲基-1，3-二氢-1，4-苯并二氮杂

-2-酮

a)(外消旋)-N-[2-[4-溴-3-氯-2-(2-氟苯甲酰基)苯胺基]-1-甲基-2-氧代乙基] 氨基甲酸叔丁酯

在-5℃向(6-氨基-3-溴-2-氯苯基)-(2-氟苯基)甲酮(2.0g，6.09mmol)和2-(叔丁氧羰基氨基)丙酸(1.73g，9.13mmol)在吡啶(20mL)中的溶液中缓慢添加磷酰氯(1.22g，7.98mmol)。在-5℃搅拌反应混合物1h，然后缓慢倒入水中(200mL)并用乙酰乙酸乙酯(2×100mL)萃取。将合并的有机相用盐水(2×50mL)洗涤，经硫酸钠干燥并且在真空下浓缩。将残余物通过快速柱色谱法(石油醚/乙酸乙酯5∶1)纯化，得到标题化合物(2.95g，97％)，其为黄色固体。MS：399.1([{⁷⁹Br，³⁵Cl}M-C₄H₈-CO₂+H]⁺)，401.0([{⁸¹Br，³⁵Cl or ⁷⁹Br，³⁷Cl}M-C₄H₈-CO₂+H]⁺)，ESI pos.

b)(外消旋)-2-氨基-N-[4-溴-3-氯-2-(2-氟苯甲酰基)苯基]丙酰胺

向(外消旋)-叔丁基N-[2-[4-溴-3-氯-2-(2-氟苯甲酰基)苯胺基]-1-甲基-2-氧代-乙基]氨基甲酸酯(2.9g，5.8mmol)在二氯甲烷(14.5mL)中的溶液缓慢加入盐酸(4.0m，在二噁烷中，14.5mL，58.0mmol)。将反应混合物在25℃搅拌2h。缓慢加入饱和碳酸氢钠水溶液直至pH＞8，然后用二氯甲烷(3×100mL)萃取混合物。合并的有机相用盐水(100mL)洗涤，经硫酸钠干燥并在真空下浓缩，得到标题化合物(2.2g，92％)，其为黄色油状物。MS：399.0([{⁷⁹Br，³⁵Cl}M+H]⁺)，401.0([{⁸¹Br，³⁵Cl or ⁷⁹Br，³⁷Cl}M+H]⁺)，ESI pos.

c)(外消旋)-7-溴-6-氯-5-(2-氟苯基)-3-甲基-1，3-二氢-1，4-苯并二氮杂

-2- 酮

向(外消旋)-2-氨基-N-[4-溴-3-氯-2-(2-氟苯甲酰基)苯基]丙酰胺(2.2g，5.5mmol)的乙醇(20mL)溶液中加入乙酸(4mL)。将反应混合物在80℃搅拌16h，然后在真空下浓缩。过滤形成的晶体，通过用乙酸乙酯(15mL)研制纯化，然后过滤收集并在真空下干燥，得到标题化合物(1.6g，76％)，其为黄色固体。MS：381.0([{⁷⁹Br，³⁵Cl}M+H]⁺)，383.0([{⁸¹Br，³⁵Cl or ⁷⁹Br，³⁷Cl}M+H]⁺)，ESI pos.

结构单元L

(3S)-7-溴-6-氯-5-(2，6-二氟苯基)-3-甲基-1，3-二氢-1，4-苯并二氮杂

-2-酮

a)N-[(1S)-2-[4-溴-3-氯-2-(2，6-二氟苯甲酰基)苯胺基]-1-甲基-2-氧代乙基] 氨基甲酸叔丁酯类似于结构单元G a的实验，使用(2S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)丙酸将(6-氨基-3-溴-2-氯-苯基)-(2，6-二氟苯基)甲酮转化为标题化合物(1.50g，98％)，获得的该标题化合物为黄色固体。MS：418.7([{⁸¹Br，³⁵Cl or ⁷⁹Br，³⁷Cl}M-C₄H₈-CO₂+H]⁺)，540.7([{⁸¹Br，³⁵Cl or ⁷⁹Br，³⁷Cl}M+Na]⁺)，ESI pos.

b)(2S)-2-氨基-N-[4-溴-3-氯-2-(2，6-二氟苯甲酰基)苯基]丙酰胺

类似于结构单元G b的实验，将N-[(1S)-2-[4-溴-3-氯-2-(2，6-二氟苯甲酰基)苯胺基]-1-甲基-2-氧代-乙基]氨基甲酸叔丁酯转化为标题化合物(1.1g，94％)，获得的该标题化合物为黄色油状物，其无需进一步表征原样用于以下步骤。

c)(3S)-7-溴-6-氯-5-(2，6-二氟苯基)-3-甲基-1，3-二氢-1，4-苯并二氮杂

-2- 酮

向(2S)-2-氨基-N-[4-溴-3-氯-2-(2，6-二氟苯甲酰基)苯基]丙酰胺(960mg，2.30mmol)的甲苯(9.19mL)溶液中加入二氧化硅(138mg，2.30mmol)。将反应混合物在90℃搅拌15h，然后在真空下浓缩。将残余物通过快速柱色谱法(石油醚/乙酸乙酯3∶1)纯化，得到标题化合物(920mg，95％)，其为黄色固体。MS：399.1([{⁷⁹Br，³⁵Cl}M+H]⁺)，401.1([{⁸¹Br，³⁵Cl or ⁷⁹Br，³⁷Cl}M+H]⁺)，ESI pos.

结构单元M

(3S)-6，7-二氯-5-(2，6-二氟苯基)-3-甲基-1，3-二氢-1，4-苯并二氮杂

-2-酮

a)N-[(1S)-2-[3，4-二氯-2-(2，6-二氟苯甲酰基)苯胺基]-1-甲基-2-氧代-乙基] 氨基甲酸叔丁酯

类似于结构单元G a的实验，使用(2S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)丙酸将(6-氨基-2，3-二氯-苯基)-(2，6-二氟苯基)甲酮转化为标题化合物(5.0g，64％)，获得的该标题化合物为黄色泡沫状物。粗品无需进一步表征原样用于以下步骤。

b)(2S)-2-氨基-N-[3，4-二氯-2-(2，6-二氟苯甲酰基)苯基]丙酰胺

类似于结构单元G b的实验，N-[(1S)-2-[3，4-二氯-2-(2，6-二氟苯甲酰基)苯胺基]-1-甲基-2-氧代-乙基]氨基甲酸叔丁酯转化为标题化合物(3.6g，91％)，获得的该标题化合物为黄色油状物。MS：373.0([{³⁵Cl，³⁵Cl}M+H]⁺)，ESI pos.

c)(3S)-6，7-二氯-5-(2，6-二氟苯基)-3-甲基-1，3-二氢-1，4-苯并二氮杂

-2- 酮

类似于结构单元L c的实验，将(2S)-2-氨基-N-[3，4-二氯-2-(2，6-二氟苯甲酰基)苯基]丙酰胺转化为标题化合物(3.20g，93％)，获得的该标题化合物为黄色泡沫状物。MS：355.0([{³⁵Cl，³⁵Cl}M+H]⁺)，ESI pos.

结构单元O

(3S)-6，7-二氯-5-(3-氟-2-吡啶基)-3-甲基-1，3-二氢-1，4-苯并二氮杂

-2-酮

a)N-[(1S)-2-[3，4-二氯-2-(3-氟吡啶-2-羰基)苯胺基]-1-甲基-2-氧代-乙基] 氨基甲酸叔丁酯

类似于结构单元G a的实验，使用(2S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)丙酸将N-[3，4-二氯-2-(3-氟吡啶-2-羰基)苯基]乙酰胺转化为标题化合物(8.6g，67％)，其为白色固体。MS：456.0([{³⁵Cl，³⁵Cl}M+H]⁺)，ESI pos.

b)(2S)-2-氨基-N-[3，4-二氯-2-(3-氟吡啶-2-羰基)苯基]丙酰胺

类似于结构单元G b的实验，N-[(1S)-2-[3，4-二氯-2-(3-氟吡啶-2-羰基)苯胺基]-1-甲基-2-氧代-乙基]氨基甲酸叔丁酯转化为标题化合物(6.6g，100％)，获得的该标题化合物为黄色固体。MS：356.0([{³⁵Cl，³⁵Cl}M+H]⁺)，ESI pos.

c)(3S)-6，7-二氯-5-(3-氟-2-吡啶基)-3-甲基-1，3-二氢-1，4-苯并二氮杂

-2- 酮

类似于结构单元L c的实验，将(2S)-2-氨基-N-[3，4-二氯-2-(3-氟吡啶-2-羰基)苯基]丙酰胺转化为标题化合物(5.5g，88％)，获得的该标题化合物为黄色固体。MS：338.0([{³⁵Cl，³⁵Cl}M+H]⁺)，ESI pos.

结构单元Q

(3S)-6-溴-7-氯-5-(2，6-二氟苯基)-3-甲基-1，3-二氢-1，4-苯并二氮杂

-2-酮

a)N-[3-溴-4-氯-2-(2，6-二氟苯甲酰基)苯基]乙酰胺

类似于结构单元A d的实验，使用1-氯吡咯烷-2，5-二酮将N-(3-溴-2-(2，6-二氟苯甲酰基)苯基]乙酰胺

转化为标题化合物(10.1g，70％)，获得的该标题化合物为淡黄色固体。MS：388.0([{⁷⁹Br，³⁵Cl}M+H]⁺)，390.1([{⁸¹Br，³⁵Cl or ⁷⁹Br，³⁷Cl}M+H]⁺)，ESI pos.

b)(6-氨基-2-溴-3-氯苯基)-(2，6-二氟苯基)甲酮

类似于结构单元A c的实验，将N-[3-溴-4-氯-2-(2，6-二氟苯甲酰基)苯基]乙酰胺转化为标题化合物(8.2g，92％)，获得的该标题化合物为黄色固体。MS：346.0([{⁷⁹Br，³⁵Cl}M+H]⁺)，348.0([{⁸¹Br，³⁵Cl or ⁷⁹Br，³⁷Cl}M+H]⁺)，ESI pos.

c)N-[(1S)-2-[3-溴-4-氯-2-(2，6-二氟苯甲酰基)苯胺基]-1-甲基-2-氧代-乙基]氨基甲酸叔丁酯

类似于结构单元G a的实验，使用(2S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)丙酸的(6-氨基-2-溴-3-氯-苯基)-(2，6-二氟苯基)甲酮转化为标题化合物(8.64g，69％)，获得的该标题化合物为黄色固体。MS：515.2([{⁷⁹Br，³⁵Cl}M-H]^-)，517.1([{⁸¹Br，³⁵Cl or ⁷⁹Br，³⁷Cl}M-H]^-)，ESIneg.

d)(2S)-2-氨基-N-[3-溴-4-氯-2-(2，6-二氟苯甲酰基)苯基]丙酰胺

类似于结构单元G b的实验，N-[(1S)-2-[3-溴-4-氯-2-(2，6-二氟苯甲酰基)苯胺基]-1-甲基-2-氧代-乙基]氨基甲酸叔丁酯转化为标题化合物(6.27g，90％)，获得的该标题化合物为浅棕色油状物。MS：417.1([{⁷⁹Br，³⁵Cl}M+H]⁺)，419.0([{⁸¹Br，³⁵Cl or ⁷⁹Br，³⁷Cl}M+H]⁺)，ESI pos.

e)(3S)-6-溴-7-氯-5-(2，6-二氟苯基1)-3-甲基-1，3-二氢-1，4-苯并二氮杂

- 2-酮

类似于结构单元L c的实验，将(2S)-2-氨基-N-[3-溴-4-氯-2-(2，6-二氟苯甲酰基)苯基]丙酰胺转化为标题化合物(3.98g，68％)，获得的该标题化合物为黄色固体。MS：399.1([{⁷⁹Br，³⁵Cl}M+H]⁺)，401.0([{⁸¹Br，³⁵Cl or ⁷⁹Br，³⁷Cl}M+H]⁺)，ESI pos.

结构单元R

(3S)-7-溴-6-氯-5-(3-氟-2-吡啶基)-3-甲基-1，3-二氢-1，4-苯并二氮杂

-2-酮

a)N-[(1S)-2-[4-溴-3-氯-2-(3-氟吡啶-2-羰基)苯胺基]-1-甲基-2-氧代-乙基] 氨基甲酸叔丁酯

类似于结构单元G a的实验，使用(2S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)丙酸将(6-氨基-3-溴-2-氯-苯基)-(3-氟-2-吡啶基)甲酮转化为标题化合物(1.4g，97％)，获得的该标题化合物为黄色泡沫状物。粗品无需进一步表征原样用于以下步骤。

b)(2S)-2-氨基-N-[4-溴-3-氯-2-(3-氟吡啶-2-羰基)苯基]丙酰胺

类似于结构单元G b的实验，N-[(1S)-2-[4-溴-3-氯-2-(3-氟吡啶-2-羰基)苯胺基]-1-甲基-2-氧代-乙基]氨基甲酸叔丁酯转化为标题化合物(1.1g，98％)，获得的该标题化合物为黄色油状物。粗品无需进一步表征原样用于以下步骤。

c)(3S)-7-溴-6-氯-5-(3-氟-2-吡啶基)-3-甲基-1，3-二氢-1，4-苯并二氮杂

- 2-酮

类似于结构单元L c的实验，将(2S)-2-氨基-N-[4-溴-3-氯-2-(3-氟吡啶-2-羰基)苯基]丙酰胺转化为标题化合物(430mg，40％)，获得的该标题化合物为黄色固体。MS：381.9([{⁷⁹Br，³⁵Cl}M+H]⁺)，383.9([{⁸¹Br，³⁵Cl or ⁷⁹Br，³⁷Cl}M+H]⁺)，ESI pos.

结构单元S

(3S)-6-氯-5-(2，6-二氟苯基)-7-碘-3-甲基-1，3-二氢-1，4-苯并二氮杂

-2-酮

a)N-[(1S)-2-[3-氯-2-(2，6-二氟苯甲酰基)-4-碘代苯胺基]-1-甲基-2-氧代-乙基]氨基甲酸叔丁酯

类似于结构单元G a的实验，使用(2S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)丙酸将(6-氨基-2-氯-3-碘-苯基)-(2，6-二氟苯基)甲酮转化为标题化合物(5.8g，81％)，获得的该标题化合物为黄色固体。MS：465.0([M-C₄H₈-CO₂+H]⁺)，509.0([M-C₄H₈+H]⁺)，ESI pos.

b)(2S)-2-氨基-N-[3-氯-2-(2，6-二氟苯甲酰基)-4-碘代苯基]丙酰胺

类似于结构单元G b的实验，N-[(1S)-2-[3-氯-2-(2，6-二氟苯甲酰基)-4-碘代苯胺基]-1-甲基-2-氧代-乙基]氨基甲酸叔丁酯转化为标题化合物(4.7g，99％)，获得的该标题化合物为黄色固体。粗品无需进一步表征原样用于以下步骤。

c)(3S)-6-氯-5-(2，6-二氟苯基)-7-碘-3-甲基-1，3-二氢-1，4-苯并二氮杂

-2- 酮

类似于结构单元L c的实验，将(2S)-2-氨基-N-[3-氯-2-(2，6-二氟苯甲酰基)-4-碘-苯基]丙酰胺转化为标题化合物(3.8g，94％)，获得的该标题化合物为黄色固体。MS：446.8([M+H]⁺)，ESI pos.

结构单元T

(3S)-7-溴-6-氯-5-(2，6-二氟苯基)-3-乙基-1，3-二氢-1，4-苯并二氮杂

-2-酮

a)N-[(1S)-1-[[4-溴-3-氯-2-(2，6-二氟苯甲酰基)苯基]氨基甲酰基]丙基]氨基甲酸叔丁酯

类似于结构单元G a的实验，使用(2S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)丁酸将(6-氨基-3-溴-2-氯-苯基)-(2，6-二氟苯基)甲酮转化为标题化合物(1.08g，68％)，获得的该标题化合物为黄色固体。MS：433.1([{⁸¹Br，³⁵Cl or ⁷⁹Br，³⁷Cl}M-C₄H₈-CO₂+H]⁺)，477.1([{⁸¹Br，³⁵Clor ⁷⁹Br，³⁷Cl}M-C₄H₈+H]⁺)，ESI pos.

b)(2S)-2-氨基-N-[4-溴-3-氯-2-(2，6-二氟苯甲酰基)苯基]丁酰胺

类似于结构单元G b的实验，N-[(1S)-1-[[4-溴-3-氯-2-(2，6-二氟苯甲酰基)苯基]氨基甲酰基]丙基]氨基甲酸叔丁酯转化为标题化合物(730mg，90％)，获得的该标题化合物为黄色油状物。MS：433.0([{⁸¹Br，³⁵Cl or ⁷⁹Br，³⁷Cl}M+H]⁺)，ESI pos.

c)(3S)-7-溴-6-氯-5-(2，6-二氟苯基)-3-乙基-1，3-二氢-1，4-苯并二氮杂

- 2-酮

类似于结构单元L c的实验，将(2S)-2-氨基-N-[4-溴-3-氯-2-(2，6-二氟苯甲酰基)苯基]丁酰胺转化为标题化合物(650mg，97％)，获得的该标题化合物为浅棕色泡沫。MS：414.9([{⁸¹Br，³⁵Cl or ⁷⁹Br，³⁷Cl}M+H]⁺)，ESI pos.

结构单元U

(3S)-7-溴-6-氯-5-(2，6-二氟苯基)-3-(甲氧基甲基)-1，3-二氢-1，4-苯并二氮杂

-2-酮

a)N-[(1S)-2-[4-溴-3-氯-2-(2，6-二氟苯甲酰基)苯胺基]-1-(甲氧基甲基)-2- 氧代-乙基]氨基甲酸叔丁酯

类似于结构单元G a的实验，使用(2S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-3-甲氧基-丙酸将(6-氨基-3-溴-2-氯-苯基)-(2，6-二氟苯基)甲酮转化为标题化合物(4.3g，85％)，获得的该标题化合物为黄色固体。粗品无需进一步表征原样用于以下步骤。

b)(2S)-2-氨基-N-[4-溴-3-氯-2-(2，6-二氟苯甲酰基)苯基]-3-甲氧基-丙酰胺

类似于结构单元G b的实验，N-[(1S)-2-[4-溴-3-氯-2-(2，6-二氟苯甲酰基)苯胺基]-1-(甲氧基甲基)-2-氧代-乙基]氨基甲酸叔丁酯转化为标题化合物(3.0g，96％)，获得的该标题化合物为黄色油状物。MS：447.0([{⁷⁹Br，³⁵Cl}M+H]⁺)，449.1([{⁸¹Br，³⁵Cl or ⁷⁹Br，³⁷Cl}M+H]⁺)，ESI pos.

c)(3S)-7-溴-6-氯-5-(2，6-二氟苯基)-3-(甲氧基甲基)-1，3-二氢-1，4-苯并二氮杂

-2-酮

类似于结构单元L c的实验，(2S)-2-氨基-N-[4-溴-3-氯-2-(2，6-二氟苯甲酰基)苯基]-3-甲氧基-丙酰胺转化为标题化合物(1.9g，78％)，获得的该标题化合物为白色固体。粗品无需进一步表征原样用于以下步骤。MS：429.1([{⁷⁹Br，³⁵Cl}M+H]⁺)，431.1([{⁸¹Br，³⁵Cl or ⁷⁹Br，³⁷Cl}M+H]⁺)，ESI pos.

实施例30

a)(外消旋)-7-溴-6-氯-5-(2-氟苯基)-3-甲基-1，3-二氢-1，4-苯并二氮杂

-2- 酮

在室温下向(外消旋)-7-溴-6-氯-5-(2-氟苯基)-3-甲基-1，3-二氢-1，4-苯并二氮杂

-2-酮(结构单元G，500mg，1.31mmol)在甲苯(8.33mL)中的溶液中加入Lawesson试剂(635mg，1.57mmol)。将反应混合物在110℃搅拌1h然后在真空下浓缩。粗制材料通过快速柱色谱法(二氧化硅，15-25％乙酸乙酯的庚烷溶液)纯化，得到标题化合物(820mg，91％)，获得的该标题化合物为黄色固体。粗品无需进一步表征原样用于以下步骤。

b)(外消旋)-8-溴-7-氯-6-(2-氟苯基)-4-甲基-4H-[1，2，4]三唑并[4，3-a][1，4] 苯并二氮杂

-2-硫酮(240mg，0.600mmol)在丁烷-1-醇(3.2mL)中的溶液中加入甲酰肼(108mg，1.81mmol)。将反应混合物在120℃搅拌16h。将混合物用二氯甲烷(20mL)稀释，用水(20mL)、盐水(20mL)洗涤，经硫酸钠干燥并且在真空下浓缩。将残余物通过制备型HPLC(TFA)纯化，得到标题化合物(250mg，100％)，获得的该标题化合物为白色固体。MS：404.8([{⁷⁹Br，³⁵Cl}M+H]⁺)，406.7([{⁸¹Br，³⁵Cl or ⁷⁹Br，³⁷Cl}M+H]⁺)，ESI pos.

c)(4S)-8-溴-7-氯-6-(2-氟苯基)-4-甲基-4H-[1，2，4]三唑并[4，3-a][1，4]苯并二氮杂

(外消旋)-8-溴-7-氯-6-(2-氟苯基)-4-甲基-4H-[1，2，4]三唑并[4，3-a][1，4]苯并二氮杂

(254mg，0.630mmol)通过SFC(Chiralcel OJ-3，0.05％二乙胺的甲醇溶液，5-40％)纯化，得到：

(-)-对映纯(S)-标题化合物(88.1mg)，其为白色固体。MS：404.8([{⁷⁹Br，³⁵Cl}M+H]⁺)，406.8([{⁸¹Br，³⁵Cl or ⁷⁹Br，³⁷Cl}M+H]⁺)，ESI pos.

(+)-对映纯(R)-标题化合物(80.4mg)，其为白色固体。MS：404.9([{⁷⁹Br，³⁵Cl}M+H]⁺)，406.8([{⁸¹Br，³⁵Cl or ⁷⁹Br，³⁷Cl}M+H]⁺)，ESI pos.

实施例31

-4-醇

a)7-溴-6-氯-5-(2，6-二氟苯基)-1，3-二氢-1，4-苯并二氮杂

-2-硫酮

向7-溴-6-氯-5-(2，6-二氟苯基)-1，3-二氢-1，4-苯并二氮杂

-2-酮(结构单元A，6.7g，17.4mmol)在甲苯中的悬浮液(167mL)在室温下加入Lawesson试剂(8.43g，20.9mmol)。将反应混合物在120℃搅拌1.5h，然后用乙酸乙酯(400mL)稀释。有机层用水(300mL)和盐水(300mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并在真空下浓缩。粗制材料通过快速柱色谱法(二氧化硅，15-30％乙酸乙酯的庚烷溶液)纯化，得到标题化合物(6.98g，100％)，其为黄色固体。MS：400.8([{⁷⁹Br，³⁵Cl}M+H]⁺)，402.9([{⁸¹Br，³⁵Cl or ⁷⁹Br，³⁷Cl}M+H]⁺)，ESIpos.

b)8-溴-7-氯-6-(2，6-二氟苯基)-4H-[1，2，4]三唑并[4，3-a][1，4]苯并二氮杂

类似于实施例30 b的实验，使用甲酰肼将7-溴-6-氯-5-(2，6-二氟苯基)-1，3-二氢-1，4-苯并二氮杂

-2-硫酮转化为标题化合物(2.4g，32％)，获得的该标题化合物为白色固体。MS：409.1([{⁷⁹Br，³⁵Cl}M+H]⁺)，411.1([{⁸¹Br，³⁵Cl or ⁷⁹Br，³⁷Cl}M+H]⁺)，ESI pos.

c)8-溴-7-氯-6-(2，6-二氟苯基)-4H-[1，2，4]三唑并[4，3-a][1，4]苯并二氮杂

-4-醇

在-65℃下向双(三甲基甲硅烷基)氨基钠(1.0m在四氢呋喃中，0.37mL，0.370mmol)在四氢呋喃(5mL)中的溶液中加入8-溴-7-氯-6-(2，6-二氟苯基)-4H-[1，2，4]三唑并[4，3-a][1，4]苯并二氮杂

(100.0mg，0.240mmol)。将混合物在-65℃搅拌30分钟，然后加入2-(苯磺酰基)-3-苯基-噁氮丙啶(97mg，0.370mmol)。将反应混合物在-65℃搅拌2h，然后通过加入饱和氯化铵水溶液淬灭。将水相用乙酸乙酯(2×10mL)萃取。将合并的有机层用盐水(2×30mL)洗涤，过滤并在真空下浓缩。残余物通过制备型HPLC(Boston PrimeC18，0.1％三氟乙酸/水/乙腈)和手性HPLC(Daicel Chiralcel OJ-H，甲醇)纯化，得到标题化合物(30mg，29％)，其为白色固体。MS：424.9([{⁷⁹Bt，³⁵Cl}M+H]⁺)，426.8([{⁸¹Br，³⁵Cl or⁷⁹Br，³⁷Cl}M+H]⁺)，ESI pos.

实施例32

a)(外消旋)-8-溴-7-氯-6-(2-氟苯基)-4-甲基-1-哒嗪-3-基-4H-[1，2，4]三唑并 [4，3-a][1，4]苯并二氮杂

与实施例30 b的实验类似，使用哒嗪-3-碳酰肼将(外消旋)-7-溴-6-氯-5-(2-氟苯基)-3-甲基-1，3-二氢-1，4-苯并二氮杂

-2-硫酮转化为标题化合物(220mg，75％)，获得的该标题化合物为白色固体。MS：482.9([{⁷⁹Br，³⁵Cl}M+H]⁺)，484.8([{⁸¹Br，³⁵Cl or ⁷⁹Bt，³⁷Cl}M+H]⁺)，ESI pos.

b)(4S)-8-溴-7-氯-6-(2-氟苯基)-4-甲基-1-哒嗪-3-基-4H-[1，2，4]三唑并[4， 3-a][1，4]苯并二氮杂

通过SFC(Chiralcel OJ-3，0.05％二乙胺的甲醇溶液，5-40％)纯化(外消旋)-8-溴-7-氯-6-(2-氟苯基)-4-甲基-1-哒嗪-3-基-4H-[1，2，4]三唑并[4，3-a][1，4]苯并二氮杂

(220mg，0.450mmol)，然后冻干，得到：

(-)-对映纯(S)-标题化合物(64.3mg)，其为白色固体。MS：483.1([{⁷⁹Br，³⁵Cl}M+H]⁺)，485.1([{⁸¹Br，³⁵Cl or ⁷⁹Br，³⁷Cl}M+H]⁺)，ESI pos.

(+)-对映纯(R)-标题化合物(61.4mg)，其为白色固体。MS：483.1([{⁷⁹Br，³⁵Cl}M+H]⁺)，485.1([{⁸¹Br，³⁵Cl or ⁷⁹Br，³⁷Cl}M+H]⁺)，ESI pos.

实施例35

-4-醇

a)7-溴-6-氯-5-(2-氟苯基)-1，3-二氢-1，4-苯并二氮杂

-2-硫酮

类似于实施例30 a的实验，将7-溴-6-氯-5-(2-氟苯基)-1，3-二氢-1，4-苯并二氮杂

-2-酮转化为标题化合物(390mg，54％)，获得的该标题化合物为黄色固体。粗品无需进一步表征原样用于以下步骤。

b)8-溴-7-氯-6-(2-氟苯基)-1-哒嗪-3-基-4H-[1，2，4]三唑并[4，3-a][1，4]苯并二氮杂

类似于实施例30 b的实验，使用哒嗪-3-碳酰肼将7-溴-6-氯-5-(2-氟苯基)-1，3-二氢-1，4-苯并二氮杂

-2-硫酮转化为标题化合物(294mg，73％)，获得的该标题化合物为白色固体。MS：469.1([{⁷⁹Br，³⁵Cl}M+H]⁺)，471.1([{⁸¹Br，³⁵Cl or ⁷⁹Br，³⁷Cl}M+H]⁺)，ESIpos.

c)[8-溴-7-氯-6-(2-氟苯基)-1-哒嗪-3-基-4H-[1，2，4]三唑并[4，3-a][1，4]苯并二氮杂

-4-基]乙酸酯

向8-溴-7-氯-6-(2-氟苯基)-1-哒嗪-3-基-4H-[1，2，4]三唑并[4，3-a][1，4]苯并二氮杂

(100mg，0.21mmol)在乙酸(2mL)中的溶液中加入碘(27mg，0.11mmol)、乙酸钾(42mg，0.43mmol)和过硫酸钾(58mg，0.21mmol)。将反应混合物加热至90℃保持12h，然后通过添加饱和Na₂SO₃水溶液(10mL)淬灭。将混合物用乙酸乙酯(30mL)萃取。将有机层用水(10mL)洗涤，经硫酸钠干燥，并且在真空下浓缩。将残余物通过快速柱色谱法(二氧化硅，二氯甲烷/甲醇100∶1至80∶1)纯化，得到标题化合物(55mg，49％)，其为白色固体。MS：526.9([{⁷⁹Br，³⁵Cl}M+H]⁺)，528.9([{⁸¹Br，³⁵Cl or ⁷⁹Br，³⁷Cl}M+H]⁺)，ESI pos.

d)8-溴-7-氯-6-(2-氟苯基)-1-哒嗪-3-基-4H-[1，2，4]三唑并[4，3-a][1，4]苯并二氮杂

-4-醇

向[8-溴-7-氯-6-(2-氟苯基)-1-哒嗪-3-基-4H-[1，2，4]三唑并[4，3-a][1，4]苯并二氮杂

-4-基]乙酸酯(55mg，0.10mmol)在乙醇(2.75mL)中的溶液加入碳酸钠(22mg，0.21mmol)。将反应混合物在室温搅拌4h，然后过滤并在真空下浓缩。将残余物通过制备型TLC(二氯甲烷/甲醇)，然后通过制备型HPLC(Shim-pack C18，0.225％三氟乙酸/水/乙腈)纯化并冻干，得到标题化合物(13.1mg，26％)，其为白色固体。MS：485.0([{⁷⁹Br，³⁵Cl}M+H]⁺)，487.0([{⁸¹Br，³⁵Cl or ⁷⁹Br，³⁷Cl}M+H]⁺)，ESI pos.

实施例51

a)(3S)-7-溴-6-氯-5-(2，6-二氟苯基)-3-甲基-1，3-二氢-1，4-苯并二氮杂

-2- 硫酮

类似于实施例30 a的实验，将(3S)-7-溴-6-氯-5-(2，6-二氟苯基)-3-甲基-1，3-二氢-1，4-苯并二氮杂

-2-硫酮(结构单元L)转化为标题化合物(410mg，96％)，获得的该标题化合物为黄色固体。MS：415.1([{⁷⁹Br，³⁵Cl}M+H]⁺)，417.0([{⁸¹Br，³⁵Cl or ⁷⁹Bt，³⁷Cl}M+H]⁺)，ESI pos.

b)(4S)-8-溴-7-氯-6-(2，6-二氟苯基)-4-甲基-4H-[1，2，4]三唑并[4，3-a][1，4] 苯并二氮杂

类似于实施例30 b的实验，在手性纯化后使用甲酰肼将(3S)-7-溴-6-氯-5-(2，6-二氟苯基)-3-甲基-1，3-二氢-1，4-苯并二氮杂

-2-硫酮转化为(-)-对映纯(S)-标题化合物(66mg，43％)，获得的该标题化合物为白色固体。MS：423.0([{⁷⁹Br，³⁵Cl}M+H]⁺)，425.1([{⁸¹Br，³⁵Cl or ⁷⁹Br，³⁷Cl}M+H]⁺)，ESI pos.

实施例52

a)(3S)-6，7-二氯-5-(2，6-二氟苯基)-3-甲基-1，3-二氢-1，4-苯并二氮杂

-2- 硫酮

类似于实施例30 a的实验，将(3S)-6，7-二氯-5-(2，6-二氟苯基)-3-甲基-1，3-二氢-1，4-苯并二氮杂

-2-酮(结构单元M)转化为标题化合物(4.2g，90％)，获得的该标题化合物为黄色固体。粗品无需进一步表征原样用于以下步骤。

b)(4S)-7，8-二氯-6-(2，6-二氟苯基)-4-甲基-1-嘧啶-4-基-4H-[1，2，4]三唑并 [4，3-a][1，4]苯并二氮杂

类似于实施例30 b的实验，在手性纯化后使用嘧啶-4-碳酰肼将(3S)-6，7-二氯-5-(2，6-二氟苯基)-3-甲基-1，3-二氢-1，4-苯并二氮杂

-2-硫酮转化为(-)-对映纯(S)-标题化合物(71.6mg，31％)，获得的该标题化合物为白色固体。MS：456.9([{³⁵Cl，³⁵Cl}M+H]⁺)，ESI pos.

实施例53

类似于实施例30 b的实验，在手性纯化后使用1-甲基吡唑-4-碳酰肼将(3S)-6，7-二氯-5-(2，6-二氟苯基)-3-甲基-1，3-二氢-1，4-苯并二氮杂

-2-硫酮转化为(-)-对映纯(S)-标题化合物(60.8mg，29％)，获得的该标题化合物为白色固体。MS：459.1([{³⁵Cl，³⁵Cl}M+H]⁺)，ESI pos.

实施例56

类似于实施例30 b的实验，在手性纯化后使用哒嗪-3-碳酰肼将(3S)-6，7-二氯-5-(2，6-二氟苯基)-3-甲基-1，3-二氢-1，4-苯并二氮杂

-2-硫酮转化为(-)-对映纯(S)-标题化合物(80.0mg，21％)，获得的该标题化合物为白色固体。MS：457.0([{³⁵Cl，³⁵Cl}M+H]⁺)，ESI pos.

实施例63

a)(3S)-6，7-二氯-5-(3-氟-2-吡啶基)-3-甲基-1，3-二氢-1，4-苯并二氮杂

-2- 硫酮

类似于实施例30 a的实验，(3S)-6，7-二氯-5-(3-氟-2-吡啶基)-3-甲基-1，3-二氢-1，4-苯并二氮杂

-2-酮(结构单元O)转化为标题化合物(2.56g，67％)，获得的该标题化合物为淡黄色固体。MS：354.0([{³⁵Cl，³⁵Cl}M+H]⁺)，ESI pos.

b)(4S)-7，8-二氯-6-(3-氟-2-吡啶基)-4-甲基-1-哒嗪-3-基-4H-[1，2，4]三唑并 [4，3-a][1，4]苯并二氮杂

类似于实施例30 b的实验，在手性纯化后将(3S)-6，7-二氯-5-(3-氟-2-吡啶基)-3-甲基-1，3-二氢-1，4-苯并二氮杂

-2-硫酮转化为(+)-对映纯(S)-标题化合物(8.8mg，2％)，获得的该标题化合物为白色固体。MS：440.1([{³⁵Cl，³⁵Cl}M+H]⁺)，ESI pos.

实施例64

-1-酮

-2- 酮腙

在(3S)-6，7-二氯-5-(2，6-二氟苯基)-3-甲基-1，3-二氢-1，4-苯并二氮杂

-2-硫酮(400mg，1.08mmol)在四氢呋喃(8.7mL)的溶液中在室温下加入一水合肼(109mg，104μl，2.15mmol)。将混合物在氩气下于室温搅拌2h。将悬浮液在真空下浓缩，得到浅黄色固体，将其用甲基叔丁基醚(2mL)处理并用戊烷(4mL)稀释。刮擦混合物得到悬浮液，搅拌10分钟。过滤固体，用戊烷(2×3mL)洗涤并在高真空下干燥，得到标题化合物(300mg，75％)，获得的该标题化合物为黄色固体。MS：369.1([{³⁵Cl，³⁵Cl}M+H]⁺)，ESI pos.

b)(4S)-7，8-二氯-6-(2，6-二氟苯基)-4-甲基-2，4-二氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a] [1，4]苯并二氮杂

-1-酮

-2-酮腙(250mg，0.68mmol)在四氢呋喃(6mL)中的溶液在室温下加入1，1’-羰基二咪唑(132mg，0.81mmol)。将反应混合物在70℃搅拌5h，然后在真空下浓缩。将残余物通过SFC(ChiralcelOJ-3，0.05％二乙胺的甲醇溶液，5至40％)纯化，得到(-)-对映纯(S)-标题化合物(141.2mg，53％)，获得的该标题化合物为白色固体。MS：395.1({³⁵Cl，³⁵Cl}[M+H]⁺)，ESIpos.

实施例66

类似于实施例30 b的实验，在手性纯化后使用嘧啶-4-碳酰肼将(3S)-6，7-二氯-5-(3-氟-2-吡啶基)-3-甲基-1，3-二氢-1，4-苯并二氮杂

-2-硫酮转化为(+)-对映纯(S)-标题化合物(17mg，3％)，获得的该标题化合物为白色固体。MS：440.1([{³⁵Cl，³⁵Cl}M+H]⁺)，ESI pos.

实施例67

类似于实施例30 b的实验，在手性纯化后使用1-甲基吡唑-4-碳酰肼将(3S)-6，7-二氯-5-(3-氟-2-吡啶基)-3-甲基-1，3-二氢-1，4-苯并二氮杂

-2-硫酮转化为(+)-对映纯(S)-标题化合物(86mg，46％)，获得的该标题化合物为白色固体。MS：442.2([{³⁵Cl，³⁵Cl}M+H]⁺)，ESI pos.

实施例68

类似于实施例30 b的实验，在手性纯化后使用环丙烷碳酰肼将(3S)-6，7-二氯-5-(3-氟-2-吡啶基)-3-甲基-1，3-二氢-1，4-苯并二氮杂

-2-硫酮转化为(+)-对映纯(S)-标题化合物(123mg，21％)，获得的该标题化合物为白色固体。MS：402.1([{³⁵Cl，³⁵Cl}M+H]⁺)，ESI pos.

实施例73

(4S)-7-溴-8-氯-6-(2，6-二氟苯基)-4-甲基-1-(哒嗪-3-基)-4H-苯并[f][1，2，4]三唑并[4，3-a][1，4]二氮杂

a)(3S)-6-溴-4-氯-5-(2，6-二氟苯基)-3-甲基-1，3-二氢-1，4-苯并二氮杂

-2- 硫酮

类似于实施例30 a的实验，(3S)-6-溴-7-氯-5-(2，6-二氟苯基)-3-甲基-1，3-二氢-1，4-苯并二氮杂

-2-酮(结构单元Q)转化为标题化合物(2.72g，77％)，获得的该标题化合物为黄色粉末。MS：415.1([{⁷⁹Br，³⁵Cl}M+H]⁺)，417.0([{⁸¹Br，³⁵Cl or ⁷⁹Br，³⁷Cl}M+H]⁺)，ESI pos.

b)(4S)-7-溴-8-氯-6-(2，6-二氟苯基)-4-甲基-1-哒嗪-3-基-4H-[1，2，4]三唑并 [4，3-a][1，4]苯并二氮杂

与实施例30 b的实验类似，在手性纯化后使用哒嗪-3-碳酰肼将(3S)-6-溴-7-氯-5-(2，6-二氟苯基)-3-甲基-1，3-二氢-1，4-苯并二氮杂

-2-硫酮转化为(-)-对映纯(S)-标题化合物(24mg，20％)，获得的该标题化合物为白色固体。MS：501.0([{⁷⁹Br，³⁵Cl}M+H]⁺)，503.1([{⁸¹Br，³⁵Cl or ⁷⁹Br，³⁷Cl}M+H]⁺)，ESI pos.

实施例74

与实施例30 b的实验类似，在手性纯化后使用嘧啶-4-碳酰肼将(3S)-6-溴-7-氯-5-(2，6-二氟苯基)-3-甲基-1，3-二氢-1，4-苯并二氮杂

-2-硫酮转化为(-)-对映纯(S)-标题化合物(13mg，11％)，获得的该标题化合物为白色固体。MS：501.1([{⁷⁹Br，³⁵Cl}M+H]⁺)，503.0([{⁸¹Br，³⁵Cl or ⁷⁹Br，³⁷Cl}M+H]⁺)，ESI pos.

实施例75

类似于实施例30 b的实验，在手性纯化后使用乙酰肼将(3S)-7-溴-6-氯-5-(2，6-二氟苯基)-3-甲基-1，3-二氢-1，4-苯并二氮杂

-2-硫酮转化为(-)-对映纯(S)-标题化合物(36mg，23％)，获得的该标题化合物为白色固体。MS：437.0([{⁷⁹Br，³⁵Cl}M+H]⁺)，439.1([{⁸¹Br，³⁵Cl or ⁷⁹Br，³⁷Cl}M+H]⁺)，ESI pos.

实施例76

类似于实施例30 b的实验，在手性纯化后使用1-甲基吡唑-4-碳酰肼将(3S)-6-溴-7-氯-5-(2，6-二氟苯基)-3-甲基-1，3-二氢-1，4-苯并二氮杂

-2-硫酮转化为(-)-对映纯(S)-标题化合物(13mg，11％)，获得的该标题化合物为白色固体。MS：503.1([{⁷⁹Br，³⁵Cl}M+H]⁺)，505.1([{⁸¹Br，³⁵Cl or ⁷⁹Br，³⁷Cl}M+H]⁺)，ESI pos.

实施例80

类似于实施例30 b的实验，在手性纯化后使用乙酰肼将(3S)-6-溴-7-氯-5-(2，6-二氟苯基)-3-甲基-1，3-二氢-1，4-苯并二氮杂

-2-硫酮转化为(-)-对映纯(S)-标题化合物(13mg，11％)，获得的该标题化合物为白色固体。MS：436.9([{⁷⁹Br，³⁵Cl}M+H]⁺)，438.9([{⁸¹Br，³⁵Cl or ⁷⁹Br，³⁷Cl}M+H]⁺)，ESI pos.

实施例81

类似于实施例30 b的实验，在手性纯化后使用1-甲基吡唑-3-碳酰肼将(3S)-6-溴-7-氯-5-(2，6-二氟苯基)-3-甲基-1，3-二氢-1，4-苯并二氮杂

-2-硫酮转化为(-)-对映纯(S)-标题化合物(38mg，26％)，获得的该标题化合物为白色固体。MS：503.0([{⁷⁹Br，³⁵Cl}M+H]⁺)，505.1([{⁸¹Br，³⁵Cl or ⁷⁹Br，³⁷Cl}M+H]⁺)，ESI pos.

实施例82

类似于实施例30 b的实验，在手性纯化后使用乙酰肼将(3S)-6，7-二氯-5-(2，6-二氟苯基)-3-甲基-1，3-二氢-1，4-苯并二氮杂

-2-硫酮转化为(-)-对映纯(S)-标题化合物(62.3mg，19％)，获得的该标题化合物为白色固体。MS：393.0([{³⁵Cl，³⁵Cl}M+H]⁺)，ESIpos.

实施例83

a)(3S)-7-溴-6-氯-5-(3-氟-2-吡啶基)-3-甲基-1，3-二氢-1，4-苯并二氮杂

- 2-硫酮

类似于实施例30 a的实验，(3S)-7-溴-6-氯-5-(3-氟-2-吡啶基)-3-甲基-1，3-二氢-1，4-苯并二氮杂

-2-酮(结构单元R)转化为标题化合物(720mg，46％)，获得的该标题化合物为黄色固体。MS：398.0([{⁷⁹Br，³⁵Cl}M+H]⁺)，400.1([{⁸¹Br，³⁵Cl or ⁷⁹Br，³⁷Cl}M+H]⁺)，ESI pos.

b)(4S)-8-溴-7-氯-1-环丙基-6-(3-氟-2-吡啶基)-4-甲基-4H-[1，2，4]三唑并 [4，3-a][1，4]苯并二氮杂

类似于实施例30 b的实验，在手性纯化后使用环丙烷碳酰肼将(3S)-7-溴-6-氯-5-(3-氟-2-吡啶基)-3-甲基-1，3-二氢-1，4-苯并二氮杂

-2-硫酮转化为(+)-对映纯(S)-标题化合物(38mg，11％)，获得的该标题化合物为淡黄色固体。MS：446.1([{⁷⁹Br，³⁵Cl}M+H]⁺)，448.0([{⁸¹Br，³⁵Cl or ⁷⁹Br，³⁷Cl}M+H]⁺)，ESI pos.

实施例84

类似于实施例30 b的实验，在手性纯化后使用甲酰肼将(3S)-7-溴-6-氯-5-(3-氟-2-吡啶基)-3-甲基-1，3-二氢-1，4-苯并二氮杂

-2-硫酮在手性纯化后转化为(+)-对映纯(S)-标题化合物(38mg，12％)，获得的该标题化合物为淡黄色固体MS：406.0([{⁷⁹Br，³⁵Cl}M+H]⁺)，408.1([{⁸¹Br，³⁵Cl or ⁷⁹Br，³⁷Cl}M+H]⁺)，ESI pos.

实施例85

类似于实施例30 b的实验，在手性纯化后使用乙酰肼将(3S)-7-溴-6-氯-5-(3-氟-2-吡啶基)-3-甲基-1，3-二氢-1，4-苯并二氮杂

-2-硫酮转化为(+)-对映纯(S)-标题化合物(31mg，8％)，获得的该标题化合物为白色固体MS：420.0([{⁷⁹Br，³⁵Cl}M+H]⁺)，422.0([{⁸¹Br，³⁵Cl or ⁷⁹Br，³⁷Cl}M+H]⁺)，ESI pos.

实施例86

a)6-甲基哒嗪-3-碳酰肼

将6-甲基哒嗪-3-甲酸乙酯(3.71g，22.3mmol)在甲醇(40mL)中的溶液加热至60℃。10分钟后，小心加入一水合肼(1.62mL，33.5mmol)，并允许反应混合物冷却至室温。加入乙醚(60mL)后，将反应混合物冷却至0℃。2h后，通过烧结漏斗过滤所得悬浮液。收集的固体用乙醚洗涤并在高真空下干燥，得到标题化合物(1.4g，41％)，获得的该标题化合物为灰白色粉末。MS：153.1([M+H]⁺)，ESI pos.

b)(4S)-7，8-二氯-6-(2，6-二氟苯基)-4-甲基-1-(6-甲基哒嗪-3-基)-4H-[1，2， 4]三唑并[4，3-a][1，4]苯并二氮杂

类似于实施例30 b的实验，在手性纯化后使用6-甲基哒嗪-3-碳酰肼将(3S)-6，7-二氯-5-(2，6-二氟苯基)-3-甲基-1，3-二氢-1，4-苯并二氮杂

-2-硫酮转化为(-)-对映纯(S)-标题化合物(52.6mg，44％)，获得的该标题化合物为白色固体。MS：471.1([{³⁵Cl，³⁵Cl}M+H]⁺)，ESI pos.

实施例87

-1-基]-3-甲基-异噁唑

a)3-甲基-1，2-双脱氢异噁唑-5-碳酰肼

类似于实施例86 a的实验，将3-甲基-1，2-双脱氢异噁唑-5-甲酸甲酯转化为标题化合物(800mg，74％)，获得的该标题化合物为白色固体。MS：142.1([M+H]⁺)，ESI pos.

b)5-[(4S)-7，8-二氯-6-(2，6-二氟苯基)-4-甲基-4H-[1，2，4]三唑并[4，3-a][1， 4]苯并二氮杂

-1-基]-3-甲基-异噁唑

与实施例30 b的实验类似，在手性纯化后使用3-甲基-1，2-二氢异噁唑-5-碳酰肼将(3S)-6，7-二氯-5-(2，6-二氟苯基)-3-甲基-1，3-二氢-1，4-苯并二氮杂

-2-硫酮转化为(-)-对映纯(S)-标题化合物(54.1mg，31％)，获得的该标题化合物为白色固体。MS：460.1([{³⁵Cl，³⁵Cl}M+H]⁺)，ESI pos.

实施例88

与实施例30 b的实验类似，在手性纯化后使用6-甲基哒嗪-3-碳酰肼将(3S)-6-溴-7-氯-5-(2，6-二氟苯基)-3-甲基-1，3-二氢-1，4-苯并二氮杂

-2-硫酮转化为(-)-对映纯(S)-标题化合物(30mg，24％)，获得的该标题化合物为白色固体MS：515.0([{⁷⁹Br，³⁵Cl}M+H]⁺)，517.0([{⁸¹Br，³⁵Cl or ⁷⁹Br，³⁷Cl}M+H]⁺)，ESI pos.

实施例89

-1-酮

a)(3S)-6-溴-7-氯-5-(2，6-二氟苯基)-3-甲基-1，3-二氢-1，4-苯并二氮杂

-2- 酮腙

类似于实施例64 a的实验，(3S)-6-溴-7-氯-5-(2，6-二氟苯基)-3-甲基-1，3-二氢-1，4-苯并二氮杂

-2-硫酮将其转化为标题化合物(40mg，20％)，获得的该标题化合物为粉末。MS：413.0([{⁷⁹Br，³⁵Cl}M+H]⁺)，415.0([{⁸¹Br，³⁵Cl or ⁷⁹Br，³⁷Cl}M+H]⁺)，ESI pos.

b1(4S)-7-溴-8-氯-6-(2，6-二氟苯基)-4-甲基-2，4-二氢-[1，2，4]三唑并[4，3- a][1，4]苯并二氮杂

-1-酮

类似于实施例64 b的实验，在手性纯化后将(3S)-6-溴-7-氯-5-(2，6-二氟苯基)-3-甲基-1，3-二氢-1，4-苯并二氮杂

-2-酮腙转化为(-)-对映纯(S)-标题化合物(12mg，28％)，获得的该标题化合物为白色固体。MS：439.0([{⁷⁹Br，³⁵Cl}M+H]⁺)，441.1([{⁸¹Br，³⁵Clor ⁷⁹Br，³⁷Cl}M+H]⁺)，ESI pos.

实施例92

a)(3S)-6-氯-5-(2，6-二氟苯基)-3-甲基-7-(三氟甲基)-1，3-二氢-1，4-苯并二氮杂

-2-酮

将(3S)-6-氯-5-(2，6-二氟苯基)-3-甲基-7-碘-1，3-二氢-1，4-苯并二氮杂

-2-酮(结构单元S，500mg，1.12mmol)、碘铜(426mg，2.24mmol)、六甲基磷酰胺(2.5mL，1.12mmol)和2，2-二氟-2-氟磺酰基乙酸甲酯(645mg，3.36mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(5mL)中的溶液在70℃搅拌16h。添加2，2-二氟-2-氟磺酰基-乙酸甲酯(430mg，2.24mmol)和碘铜(213mg，1.12mmol)，并将反应混合物在70℃再搅拌4h。混合物用乙酸乙酯(150mL)稀释，用饱和氯化铵水溶液(80mL)洗涤，并且有机层通过烧结漏斗过滤。滤液用水(50mL)和盐水(50mL)洗涤，用硫酸钠干燥并在真空下浓缩。粗品通过快速柱色谱法(二氧化硅，石油醚/乙酸乙酯，20∶1至1∶1)纯化，得到标题化合物(550mg，127％)，获得的该标题化合物为深红色油状物。MS：389.0([M+H]⁺)，ESI pos.

b)(3S)-6-氯-5-(2，6-二氟苯基)-3-甲基-7-(三氟甲基)-1，3-二氢-1，4-苯并二氮杂

-2-硫酮

类似于实施例30 a的实验，将(3S)-6-氯-5-(2，6-二氟苯基)-3-甲基-7-(三氟甲基)-1，3-二氢-1，4-苯并二氮杂

-2-酮转化为标题化合物(400mg，77％)，获得的该标题化合物为黄色固体。MS：405.0([M+H]⁺)，ESI pos.

c)(4S)-7-氯-6-(2，6-二氟苯基)-1，4-二甲基-8-(三氟甲基)-4H-[1，2，4]三唑并 [4，3-a][1，4]苯并二氮杂

类似于实施例30 b的实验，在手性纯化后将(3S)-6-氯-5-(2，6-二氟苯基)-3-甲基-7-(三氟甲基)-1，3-二氢-1，4-苯并二氮杂

-2-硫酮使用乙酰肼转化为(-)-对映纯(S)-标题化合物(63.5mg，32％)，获得的该标题化合物为白色固体。MS：427.1([M+H]⁺)，ESIpos.

实施例93

a)(4S)-7-氯-6-(2，6-二氟苯基)-8-(1-乙氧基乙烯基)-1，4-二甲基-4H-[1，2，4] 三唑并[4，3-a][1，4]苯并二氮杂

向(4S)-8-溴-7-氯-6-(2，6-二氟苯基)-1，4-二甲基-4H-[1，2，4]三唑并[4，3-a][1，4]苯并二氮杂

(实施例75，210.0mg，0.480mmol)和三丁基(1-乙氧基乙烯基)锡(346.57mg，0.960mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(2.1mL)中的悬浮液加入四(三苯基膦)钯(0)(56.42mg，0.050mmol)。将反应混合物在80℃搅拌1h。混合物用二氯甲烷(2×20mL)稀释，用水(20mL)和盐水(20mL)洗涤，硫酸钠干燥并在真空下浓缩。将残余物通过快速柱色谱法(二氧化硅，石油醚/乙酸乙酯10∶1，二氯甲烷/甲醇80∶1)纯化，得到标题化合物(300mg，98％)，获得的该标题化合物为无色油状物。MS：429.1([M+H]⁺)，ESI pos.

b)1-[(4S)-7-氯-6-(2，6-二氟苯基)-1，4-二甲基-4H-[1，2，4]三唑并[4，3-a][1， 4]苯并二氮杂

-8-基]乙酮

在(4S)-7-氯-6-(2，6-二氟苯基)-8-(1-乙氧基乙烯基)-1，4-二甲基-4H-[1，2，4]三唑并[4，3-a][1，4]苯并二氮杂

_(280mg，0.650mmol)在1，4-二噁烷(7mL)的溶液中加入盐酸水溶液(2.0m，1.62mL，3.23mmol)。将混合物在室温搅拌0.5h，然后用二氯甲烷(100mL)稀释。有机层用水(3×10mL)、碳酸氢钠水溶液(3×50mL)和盐水(50mL)洗涤，然后用硫酸钠干燥并在真空下浓缩。残余物通过制备型HPLC(Boston Prime C18，0.1％三氟乙酸/水/乙腈)纯化并冻干，得到标题化合物(220mg，84％)，获得的该标题化合物为淡黄色固体。MS：401.1([M+H]⁺)，ESI pos.

c)(4S)-7-氯-8-(1，1-二氟乙基)-6-(2，6-二氟苯基)-1，4-二甲基-4H-[1，2，4]三唑并[4，3-a][1，4]苯并二氮杂

在0℃下，向1-[(4S)-7-氯-6-(2，6-二氟苯基)-1，4-二甲基-4H-[1，2，4]三唑并[4，3-a][1，4]苯并二氮杂

-8-基]乙酮(100mg，0.250mmol)在二氯乙烷(2mL)中的溶液加入二乙氨基三氟化硫(120.6mg，0.750mmol)。将混合物在室温搅拌24h，然后倒入饱和碳酸氢钠水溶液(20mL)中。混合物用二氯甲烷(2×50mL)萃取。合并的有机萃取物用盐水(30mL)洗涤，经硫酸钠干燥并在真空下浓缩。将残余物通过制备型HPLC(Phenomenex SynergiC18，0.1％三氟乙酸/水/乙腈)纯化，得到(-)-对映纯(S)-标题化合物(20.1mg，18％)，获得的该标题化合物为白色固体。MS：423.0([M+H]⁺)，ESI pos.

实施例94

类似于实施例30 b的实验，在手性纯化后使用6-甲基嘧啶-4-碳酰肼将(3S)-6，7-二氯-5-(2，6-二氟苯基)-3-甲基-1，3-二氢-1，4-苯并二氮杂

-2-硫酮转化为(-)-对映纯(S)-标题化合物(70.0mg，35％)，获得的该标题化合物为白色固体。MS：471.2([{³⁵Cl，³⁵Cl}M+H]⁺)，ESI pos.

实施例95

类似于实施例30 b的实验，在手性纯化后使用2-甲基嘧啶-4-碳酰肼将(3S)-6，7-二氯-5-(2，6-二氟苯基)-3-甲基-1，3-二氢-1，4-苯并二氮杂

-2-硫酮转化为(-)-对映纯(S)-标题化合物(12.0mg，20％)，获得的该标题化合物为白色固体。MS：471.2([{³⁵Cl，³⁵Cl}M+H]⁺)，ESI pos.

实施例96

与实施例30 b的实验类似，在手性纯化后使用2，6-二甲基嘧啶-4-碳酰肼将(3S)-6，7-二氯-5-(2，6-二氟苯基)-3-甲基-1，3-二氢-1，4-苯并二氮杂

-2-硫酮转化为(-)-对映纯(S)-标题化合物(66.8mg，44％)，获得的该标题化合物为白色固体。MS：485.1([{³⁵Cl，³⁵Cl}M+H]⁺)，ESI pos.

实施例97

(300mg，0.690mmol)、四(三苯基膦)钯(0)(79.2mg，0.070mmol)、三甲基铝(2.0m在甲苯中，0.51mL，1.03mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(6mL)中的混合物加热至70℃。16h后，混合物用二氯甲烷(30mL)稀释。有机层用水(20mL)、盐水(30mL)洗涤，经硫酸钠干燥并在真空下浓缩。将残余物通过制备型HPLC(Boston Prime，0.1％三氟乙酸/水/乙腈)纯化并冻干以提供(-)-对映纯(S)-标题化合物(27.3mg，58％)，获得的该标题化合物为白色固体。MS：373.2([M+H]⁺)，ESI pos.

实施例98

a)(3S)-7-溴-6-氯-5-(2，6-二氟苯基)-3-乙基-1，3-二氢-1，4-苯并二氮杂

-2- 硫酮

与实施例30 a的实验类似，(3S)-7-溴-6-氯-5-(2，6-二氟苯基)-3-乙基-1，3-二氢-1，4-苯并二氮杂

-2-酮(结构单元T)转化为标题化合物(600mg，92％)，获得的该标题化合物为黄色固体。MS：429.0([{⁷⁹Br，³⁵Cl}M+H]⁺)，431.1([{⁸¹Br，³⁵Cl or ⁷⁹Br，³⁷Cl}M+H]⁺)，ESI pos.

b)(3S)-7-溴-6-氯-5-(2，6-二氟苯基)-3-乙基-1，3-二氢-1，4-苯并二氮杂

-2- 酮腙

-2-硫酮(500mg，1.16mmol)和水合肼(117mg，2.33mmol)在四氢呋喃(5mL)中的溶液冷却至15℃并搅拌1h。将混合物在真空下浓缩，得到标题化合物(450mg，90％)，其为浅绿色泡沫。MS：427.2([{⁷⁹Br，³⁵Cl}M+H]⁺)，429.3([{⁸¹Br，³⁵Cl or ⁷⁹Br，³⁷Cl}M+H]⁺)，ESI pos.

c)(4S)-8-溴-7-氯-6-(2，6-二氟苯基)-4-乙基-1-甲基-4H-[1，2，4]三唑并[4，3- a][1，4]苯并二氮杂

-2-酮腙(450mg，1.05mmol)和原乙酸三乙酯(854mg，5.26mmol)在甲苯(5mL)中的溶液加热至120℃。1h后，将反应混合物在真空下浓缩。将残余物直接通过快速柱色谱法(二氯甲烷/甲醇20∶1)纯化，然后进行手性纯化，得到浅黄色泡沫状的(-)-对映纯(S)-标题化合物(400mg，82％)。MS：451.0([{⁷⁹Br，³⁵Cl}M+H]⁺)，453.0([{⁸¹Br，³⁵Cl or ⁷⁹Br，³⁷Cl}M+H]⁺)，ESIpos.

实施例99

a)(4S)-7-氯-6-(2，6-二氟苯基)-1，4-二甲基-8-乙烯基-4H-[1，2，4]三唑并[4， 3-a][1，4]苯并二氮杂

(3.0g，6.85mmol)在乙醇(70mL)中的溶液添加乙烯基三氟硼酸钾(1.85g，1.37mmol)、三乙胺(2.08g，20.56mmol)、[1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)(0.5g，0.690mmol)。将反应混合物加热至80℃。16h后，加入水(100mL)，反应混合物用乙酸乙酯(2×100mL)萃取。合并的有机萃取物用盐水(100mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并在真空下浓缩。将残余物通过快速柱色谱法(石油醚/乙酸乙酯/乙醇20∶3∶1至8∶3∶1)纯化，得到标题化合物(2.8g，88％)，获得的该标题化合物为棕色固体。MS：385.1([M+H]⁺)，ESIpos.

b)(4S)-7-氯-6-(2，6-二氟苯基)-1，4-二甲基-4H-[1，2，4]三唑并[4，3-a][1，4] 苯并二氮杂

-8-甲醛

向(4S)-7-氯-6-(2，6-二氟苯基)-1，4-二甲基-8-乙烯基-4H-[1，2，4]三唑并[4，3-a][1，4]苯并二氮杂

(2.8g，7.28mmol)在丙酮(56mL)和水(14mL)中的溶液添加四氧化锇(184.99mg，0.730mmol)。在室温下搅拌10分钟后，加入高碘酸钠(3.1g，14.5mmol)并将混合物在室温下再搅拌1h。将反应混合物用水(10mL)和乙酸乙酯(100mL)稀释。有机层用盐水(2×50mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并在真空下浓缩。将残余物通过快速柱色谱法(二氧化硅，二氯甲烷/甲醇200∶1至60∶1)纯化，以得到标题化合物(1.8g，47％)，获得的该标题化合物为黄色固体。MS：387.1([M+H]⁺)，ESI pos.

c)(4S)-7-氯-8-(二氟甲基)-6-(2，6-二氟苯基)-1，4-二甲基-4H-[1，2，4]三唑并 [4，3-a][1，4]苯并二氮杂

(4S)-7-氯-6-(2，6-二氟苯基)-1，4-二甲基-4H-[1，2，4]三唑并[4，3-a][1，4]苯并二氮杂

-8-甲醛(1.8g，4.65mmol)在二氯乙烷(37.0mL)中的溶液在0℃添加二乙基氨基三氟化硫(2.25g，14.0mmol)。添加后，将反应混合物升温至室温并再搅拌2h。通过加入饱和碳酸氢钠水溶液(10mL)淬灭反应混合物，然后用二氯甲烷(2×30mL)萃取。合并的有机萃取物用盐水(2×50mL)洗涤，过滤并在真空下浓缩。将残余物通过制备型HPLC(BostonPrime C18，0.1％三氟乙酸/水/乙腈)纯化并冻干以提供(-)-对映纯(S)-标题化合物(359mg，50％)，获得的该标题化合物为白色固体。MS：409.1([M+H]⁺)，ESI pos.

实施例100

a)(3S)-7-溴-6-氯-5-(2，6-二氟苯基)-3-(甲氧基甲基)-1，3-二氢-1，4-苯并二氮杂

-2-硫酮

类似于实施例30 a的实验，(3S)-7-溴-6-氯-5-(2，6-二氟苯基)-3-(甲氧基甲基)-1，3-二氢-1，4-苯并二氮杂

-2-酮(结构单元U)转化为标题化合物(1.2g，76％)，获得的该标题化合物为黄色固体。MS：445.0([{⁷⁹Br，³⁵Cl}M+H]⁺)，447.1([{⁸¹Br，³⁵Cl or ⁷⁹Br，³⁷Cl}M+H]⁺)，ESI pos.

b)(3R)-7-溴-6-氯-5-(2，6-二氟苯基)-3-(甲氧基甲基)-1，3-二氢-1，4-苯并二氮杂

-2-硫酮腙类似于实施例98 b的实验，将(3S)-7-溴-6-氯-5-(2，6-二氟苯基)-3-(甲氧基甲基)-1，3-二氢-1，4-苯并二氮杂

-2-硫酮转化为标题化合物(1.1g，96％)，获得的该标题化合物为白色固体。MS：443.1([{⁷⁹Br，³⁵Cl}M+H]⁺)，445.1([{⁸¹Br，³⁵Cl or ⁷⁹Br，³⁷Cl}M+H]⁺)，ESI pos.

c)(4R)-8-溴-7-氯-6-(2，6-二氟苯基)-4-(甲氧基甲基)-1-甲基-4H-[1，2，4]三唑并[4，3-a][1，4]苯并二氮杂

与实施例98 c的实验类似，在手性纯化后将(3R)-7-溴-6-氯-5-(2，6-二氟苯基)-3-(甲氧基甲基)-1，3-二氢-1，4-苯并二氮杂

-2-硫酮腙转化为(-)-对映纯(R)-标题化合物(68mg，6％)，获得的该标题化合物为白色固体。MS：467.2([{⁷⁹Br，³⁵Cl}M+H]⁺)，469.1([{⁸¹Br，³⁵Cl or ⁷⁹Br，³⁷Cl}M+H]⁺)，ESI pos.

实施例101

-4-基]甲醇

对(4R)-8-溴-7-氯-6-(2，6-二氟苯基)-4-(甲氧基甲基)-1-甲基-4H-[1，2，4]三唑并[4，3-a][1，4]苯并二氮杂

(230.0mg，0.490mmol)和碘化钠(147.43mg，0.980mmol)在二氯甲烷(3mL)中的搅拌悬浮液在-30℃下加入三溴化硼(308.0mg，1.23mmol)在二氯甲烷(0.5mL)中的溶液。将反应混合物升温至室温并再搅拌1h，然后在真空下浓缩。将残余物通过制备型HPLC(Phenomenex luna，0.1％三氟乙酸/水/乙腈溶液)，然后SFC(DaicelChiralpak AD-H，0.1％氨的甲醇溶液)纯化，得到(-)-对映纯(R)-标题化合物(71mg，47％)，其为白色固体。MS：453.2([{⁷⁹Br，³⁵Cl}M+H]⁺)，455.2([{⁸¹Br，³⁵Cl or ⁷⁹Br，³⁷Cl}M+H]⁺)，ESI pos.

实施例102

(100mg，0.228mmol)、外消旋-反式-N1，N2-二甲基环己烷-1，2-二胺(35.3μL，0.228mmol)、碘化钠(342mg，2.28mmol)和碘化铜(I)(21.8mg，114μmol)在氩气下将加入1，4-二噁烷(10mL)。将所得悬浮液加热至115℃持续6天。加入另外量的碘化钠(685mg，4.57mmol)和碘化铜(I)(218mg，1.14mmol)并将反应混合物再搅拌2天。混合物用乙酸乙酯稀释，有机层用氨水、盐水洗涤两次，用硫酸钠干燥并在真空下浓缩。粗制材料通过快速柱色谱法(二氧化硅，甲醇的二氯甲烷溶液0-15％)和手性HPLC(Chiracel OD；洗脱液：20％(乙醇中的乙酸铵0.1mol)的庚烷溶液)，以得到(-)-对映纯(S)-标题化合物(41.2mg，37％)，其为白色固体。MS：485.0([M+H]⁺)，ESI pos.

实施例103

-1-基]甲醇

a)[(4S)-7-氯-6-(2，6-二氟苯基)-4-甲基-8-(三氟甲基)-4H-[1，2，4]三唑并[4， 3-a][1，4]苯并二氮杂

-1-基]甲氧基-三异丙基-硅烷

类似于实施例30 b的实验，(3S)-6-氯-5-(2，6-二氟苯基)-3-甲基-7-(三氟甲基)-1，3-二氢-1，4-苯并二氮杂

-2-硫酮使用2-三异丙基甲硅烷氧基乙酰肼转化为标题化合物(300mg，33％)，获得的该标题化合物为淡黄色油状物。MS：599.2([M+H]⁺)，ESI pos.

b)[(4S)-7-氯-6-(2，6-二氟苯基)-4-甲基-8-(三氟甲基)-4H-[1，2，4]三唑并[4， 3-a][1，4]苯并二氮杂

-1-基]甲醇

-1-基]甲氧基-三异丙基-硅烷(200.0mg，0.270mmol)在四氢呋喃(4mL)中的溶液缓慢加入TBAF(1.0m，在四氢呋喃中，0.81mL，0.810mmol)。将混合物在室温搅拌1h，然后在真空下浓缩。残余物通过快速柱色谱法纯化(二氯甲烷/甲醇50∶1至20∶1)，随后通过制备型HPLC(UniSil 3-100 C18 Uitra，0.225％三氟乙酸/乙腈水溶液)和SFC分离(Daicel Chiralcel OJ，0.1％氨的乙醇溶液)，得到(-)-对映纯(S)-标题化合物(13.6mg，10％)，其为白色固体。MS：443.0([M+H]⁺)，ESI pos.

实施例105

向配备有磁力搅拌棒和Teflon隔片的烘干小瓶中加入(4R)-8-溴-7-氯-6-(2，6-二氟苯基)-4-(甲氧基甲基)-1-甲基-4H-[1，2，4]三唑并[4，3-a][1，4]苯并二氮杂

(10mg，21.4μmol)、碳酸钠(9.06mg，85.5μmol)，CuBr₂·2LiBr(4.28μmol)、Mes-Umemoto试剂(22mg，42.8μmol)、Ir[dFMeppy]₂-(4，4′-dCF₃bpy)PF₆(56μg，0.0535μmol)和(Me₃Si)₃SiOH(8.5mg，32.1μmol)。然后通过交替抽空以及用氮气回填使小瓶脱气，然后通过注射器添加脱气的丙酮(0.2mL)。将反应混合物在蓝色LED(Kessil灯，40W，420nm)照射下在室温搅拌16h。打开小瓶并将反应混合物直接通过硅藻土塞过滤。将滤饼用乙酸乙酯(2.0mL)冲洗，并且在真空下浓缩滤液。将残余物溶解在乙酸乙酯(20mL)中并用水和盐水(3×15mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并在真空下浓缩。粗制材料通过制备型HPLC(Gemini NX5Y，0.1％甲酸水溶液/乙腈)纯化，得到(-)-对映纯(R)-标题化合物(3mg，30％)，其为白色固体。MS：457.2([M+H]⁺)，ESI pos.

实施例106

-4-基]甲醇

类似于实施例105的实验，[(4R)-8-溴-7-氯-6-(2，6-二氟苯基)-1-甲基-4H-[1，2，4]三唑并[4，3-a][1，4]苯并二氮杂

-4-基]甲醇转化为(-)-对映纯(R)-标题化合物(9mg，31％)，获得的该标题化合物为白色冻干粉末。MS：443.1([M+H]⁺)，ESI pos.

实施例107

类似于实施例105的实验，(4S)-8-溴-7-氯-6-(2，6-二氟苯基)-4-甲基-4H-[1，2，4]三唑并[4，3-a][1，4]苯并二氮杂

转化为(-)-对映纯(S)-标题化合物(1mg，10％)，获得的该标题化合物为白色固体。MS：413.2([M+H]⁺)，ESI pos.

实施例108

类似于实施例30 b的实验，在手性纯化后使用丙酰肼将(3S)-6-c氯-5-(2，6-二氟苯基)-3-甲基-7-(三氟甲基)-1，3-二氢-1，4-苯并二氮杂

-2-硫酮转化为(-)-对映纯(S)-标题化合物(16.4mg，13％)，获得的该标题化合物为白色固体。MS：444.1([M+H]⁺)，ESIpos.

实施例109

在0℃下向(4S)-8-溴-7-氯-6-(2，6-二氟苯基)-1，4-二甲基-4H-[1，2，4]三唑并[4，3-a][1，4]苯并二氮杂

(120mg，0.274mmol)和[1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)·CH₂Cl₂(4.5mg，5.5μmol)在无水四氢呋喃(1.2mL)中的溶液滴加二乙基锌(1.0m，在庚烷中，0.823mL，0.823mmol)。允许反应升温至室温，然后加热至55℃保持15h。将反应混合物倒入水中并用乙酸乙酯萃取两次。合并的有机层用水和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并在真空下浓缩。粗制材料通过制备型HPLC(Gemini NX，0.1％三乙胺的水/甲醇溶液)和手性HPLC(Reprosil Chiral NR，0.01M乙酸铵的乙醇溶液，30％)纯化，得到(-)-对映纯(S)-标题化合物(31.7mg，30％)，其为白色粉末。MS：387.3([M+H]⁺)，ESI pos.

参考化合物

RE-A

8-溴-6-(2，6-二氟苯基)-1-甲基-4H-[1，2，4]三唑并[4，3-a][1，4]苯并二氮杂

a)N-[2-(2，6-二氟苯甲酰基)苯基]乙酰胺

类似于结构单元A b的实验，将2-甲基-3，1-苯并噁嗪-4-酮(CAS#525-76-8)转化为标题化合物(40g，80％)，获得的该标题化合物为淡黄色固体。MS：276.2([M+H]⁺)，ESIpos.

b)(2-氨基苯基)-(2，6-二氟苯基)甲酮

类似于结构单元A c的实验，将N-[2-(2，6-二氟苯甲酰基)苯基]乙酰胺转化为标题化合物(19.5g，75％)，获得的该标题化合物为黄色固体。MS：234.1([M+H]⁺)，ESI pos.

c)(2-氨基-5-溴-苯基)-(2，6-二氟苯基)甲酮

在-15℃向(2-氨基苯基)-(2，6-二氟苯基)甲酮(5.00g，21.4mmol)在二氯甲烷(50mL)中的溶液中分批加入N-溴代琥珀酰亚胺(4.02g，22.51mmol)。将反应混合物在-15℃搅拌1h，直至起始物质完全消耗(通过LCMS分析判断)。将混合物减压浓缩，所得残余物通过制备型HPLC(Shim-pack C18，0.225％三氟乙酸/水/乙腈)纯化。合并的级分用饱和碳酸氢钠水溶液稀释并用乙酸乙酯(3×200mL)萃取。有机相用盐水(2×100mL)洗涤，干燥(Na₂SO₄)并在真空下浓缩，得到标题化合物(4.44g，66％)，其为黄色固体。MS：311.9([{⁷⁹Br}M+H]⁺)，314.0([{⁸¹Br}M+H]⁺)，ESI pos.

d)7-溴-5-(2，6-二氟苯基)-1，3-二氢-1，4-苯并二氮杂

-2-酮

类似于结构单元A e的实验，(2-氨基-5-溴-苯基)-(2，6-二氟苯基)甲酮转化为标题化合物(300mg，13％)，获得的该标题化合物为黄色固体。MS：351.0([{⁷⁹Br}M+H]⁺)，353.0([{⁸¹Br}M+H]⁺)，ESI pos.

e)7-溴-5-(2，6-二氟苯基)-1，3-二氢-1，4-苯并二氮杂

-2-硫酮

类似于实施例30 a的实验，将7-溴-5-(2，6-二氟苯基)-1，3-二氢-1，4-苯并二氮杂

-2-酮转化为标题化合物(310mg，92％)，获得的该标题化合物为黄色固体。粗品无需进一步表征原样用于以下步骤。

f)8-溴-6-(2，6-二氟苯基)-1-甲基-4H-[1，2，4]三唑并[4，3-a][1，4]苯并二氮杂

类似于实施例30 b的实验，使用乙酰肼将7-溴-5-(2，6-二氟苯基)-1，3-二氢-1，4-苯并二氮杂

-2-硫酮转化为标题化合物(5.1mg，4％)，获得的该标题化合物为白色固体。MS：389.0([{⁷⁹Br}M+H]⁺)，391.0([{⁸¹Br}M+H]⁺)，ESI pos.

RE-B

6-(2，6-二氟苯基)-1-甲基-8-(三氟甲基)-4H-[1，2，4]三唑并[4，3-a][1，4]苯并二氮杂

a)(2-氨基-5-碘苯基)-(2，6-二氟苯基)甲酮

向(2-氨基苯基)-(2，6-二氟苯基)甲酮(1.6g，6.86mmol)的DMF(15mL)溶液中分批加入N-碘代琥珀酰亚胺(1.62g，7.2mmol)。将反应混合物在20℃搅拌16h，然后用水(20mL)稀释。用乙酸乙酯(3×20mL)萃取混合物，然后用盐水(2×10mL)洗涤合并的有机萃取物，干燥(Na₂SO₄)并在真空下浓缩。将残余物通过快速柱色谱法(石油醚/乙酸乙酯，10∶1至5∶1)纯化，得到标题化合物(2.0g，81％)，其为黄色固体。MS：360.0([M+H]⁺)，ESI pos.

b)5-(2，6-二氟苯基)-7-碘-1，3-二氢-1，4-苯并二氮杂

-2-酮

类似于结构单元A e的实验，(2-氨基-5-碘-苯基)-(2，6-二氟苯基)甲酮转化为标题化合物(650mg，12％)，获得的该标题化合物为黄色固体。MS：399.0([M+H]⁺)，ESI pos.

c)5-(2，6-二氟苯基)-7-碘-1，3-二氢-1，4-苯并二氮杂

-2-硫酮

类似于实施例30 a的实验，将5-(2，6-二氟苯基)-7-碘-1，3-二氢-1，4-苯并二氮杂

-2-酮转化为标题化合物(200mg，82％)，获得的该标题化合物为黄色固体。MS：414.9([M+H]⁺)，ESI pos.

d)5-(2，6-二氟苯基)-7-碘-1，3-二氢-1，4-苯并二氮杂

-2-酮腙

类似于实施例64 a的实验，将5-(2，6-二氟苯基)-7-碘-1，3-二氢-1，4-苯并二氮杂

-2-硫酮转化为标题化合物(220mg，98％)，获得的该标题化合物为黄色固体。MS：413.0([M+H]⁺)，ESI pos.

e)6-(2，6-二氟苯基)-8-碘-1-甲基-4H-[1，2，4]三唑并[4，3-a][1，4]苯并二氮杂

类似于实施例98 c的实验，将5-(2，6-二氟苯基)-7-碘-1，3-二氢-1，4-苯并二氮杂

-2-酮腙转化为标题化合物(150mg，64％)，获得的该标题化合物为黄色固体。MS：437.0([M+H]⁺)，ESI pos.

f)6-(2，6-二氟苯基)-1-甲基-8-(三氟甲基)-4H-[1，2，4]三唑并[4，3-a][1，4]苯并二氮杂

类似于实施例92 a的实验，将6-(2，6-二氟苯基)-8-碘-1-甲基-4H-[1，2，4]三唑并[4，3-a][1，4]苯并二氮杂

转化为标题化合物(5mg，6％)，获得的该标题化合物为白色固体。MS：379.0([M+H]⁺)，ESI pos.

RE-C

6-(2，6-二氟苯基)-1-甲基-4H-[1，2，4]三唑并[4，3-a][1，4]苯并二氮杂

向8-溴-6-(2，6-二氟苯基)-1-甲基-4H-[1，2，4]三唑并[4，3-a][1，4]苯并二氮杂

(30mg，0.08mmol)在甲醇(0.5mL)的溶液中加入10wt％Pd/C(2.5mg，2.4μmol)，将所得黑色悬浮液通过抽空净化，然后用氢气流(气球)回填3次。将混合物在室温和氢气气氛下搅拌16小时，然后通过硅藻土垫过滤。滤饼用甲醇冲洗，滤液在真空下浓缩。将残余物通过制备型HPLC(Phenomenex Gemini-NX C18，0.1％三氟乙酸/水/乙腈)和制备型TLC(二氧化硅，二氯甲烷/甲醇，20∶1)纯化以获得标题化合物(5mg，20％)，其为白色固体。MS：276.2([M+H]⁺)，ESI pos.

RE-D

与参考化合物RE-C的实验类似，(4S)-8-溴-7-氯-6-(2，6-二氟苯基)-1，4-二甲基-4H-[1，2，4]三唑并[4，3-a][1，4]苯并二氮杂

转化为标题化合物(2mg，15％)，获得的该标题化合物为白色固体。MS：359.1([M+H]⁺)，ESI pos.