CN117881684A - 作为GABAAγ1 PAM的新型环戊二烯并-噻吩并-二氮杂卓衍生物 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了具有通式(I)的新型杂环化合物及其药用盐，其中变体如本文所述(式(I))。本发明进一步提供了包含所述化合物的药物组合物、制造所述化合物的方法以及使用所述化合物作为药物的方法，特别是使用所述化合物用于治疗或预防急性神经障碍、慢性神经障碍和/或认知障碍的方法。

Description

作为GABAAγ1 PAM的新型环戊二烯并-噻吩并-二氮杂卓衍 生物
技术领域
本发明涉及用于治疗或预防哺乳动物的有机化合物，并且特别涉及新型环戊二烯并-噻吩并-二氮杂卓衍生物，其表现出作为GABAAγ1受体正向变构调节剂(PAM)的活性并因此可用于治疗或预防GABAAγ1受体相关疾病或病症。
背景技术
主要抑制性神经递质γ-氨基丁酸(GABA)的受体可分为两大类：(1)GABAA受体，此受体是配体门控离子通道超家族的成员；以及(2)GABAB受体，此受体是G蛋白连接的受体家族的成员。GABAA受体复合物是膜结合的异五聚体的蛋白质聚合物，主要由α、β和γ亚基组成。GABAA受体为配体门控的氯离子通道，并且是人脑中抑制神经传递的主要介质。
有19个基因编码GABAA受体亚基，这些亚基组装为五聚体，其最常见的化学计量数为2个α亚基、2个β亚基和1个γ亚基。GABAA亚基组合产生功能、回路和行为特异性。含γ1亚基的GABAA受体(GABAAγ1)因其在边缘系统中的丰富表达以及独特的生理和药理特性而受到特别关注。含GABAAγ1亚基的受体，虽然不如含γ2亚基的受体丰富(含γ1亚基的受体约占大脑中GABAA受体总表达的5％-10％)，但在关键大脑区域(诸如，泛杏仁核(终纹的中央核、内侧核和床核)、侧隔、下丘脑和苍白球/黑质)表现出丰富的大脑mRNA和蛋白分布。这些结构形成了调节有动机的社会和情感行为的皮层下边缘回路的相互关联的核心。在异常或疾病条件下，该回路的过度招募促使出现焦虑、觉醒、攻击性行为、恐惧和防御，同时抑制觅食和社交互动。
边缘皮质区域(已知与泛杏仁核/下丘脑区域形成协调的功能网络)的多动障碍是各种精神障碍、神经障碍、神经发育障碍、神经退行性障碍、情绪障碍、动机障碍和代谢障碍的共同标志，这些边缘皮质区域是处理社会和情感相关刺激的关键区域。在此类疾病状态下，以及鉴于含γ1亚基的GABAA受体的特征解剖分布，GABAAγ1正向变构调节剂(PAM)作为症状或疾病调节剂可能是有效治疗方法。
多重证据表明，由GABA能信号转导系统(大脑中主要的抑制神经递质系统)功能障碍引起的兴奋性/抑制性(E/I)神经传递之间的失衡是多种CNS疾病发病机理的核心。鉴于CNS中含有GABAAγ1亚基的受体的分布和功能，这类受体是恢复关键脑回路内抑制水平以及从而恢复在这些条件下的E/I平衡的非常有吸引力的目标。
在本发明的上下文中特别感兴趣的CNS疾病是自闭症谱系障碍(ASD)，包括其核心症状和相关合并症，诸如焦虑和易怒、社交焦虑障碍(社交恐惧症)和广泛性焦虑障碍。ASD是一种复杂的异质性神经发育障碍，其特征在于两个核心领域的损伤(即，社交互动和沟通方面的损伤)以及重复或受限的行为、兴趣或活动的存在(美国精神病学协会，2013)。
对于ASD的社会缺陷和限制/重复行为的核心症状，尚无批准的药物治疗方案，而对于大多数ASD的情感和生理合并症，只有并不充分的治疗选择。因此，该疾病仍然处于高度的医疗需求未被满足的领域。目前批准的有关ASD症状的治疗方法仅限于用于治疗与ASD症状相关的易怒性的抗精神病药(利培酮和阿立哌唑)。最新证据表明，脑中主要的抑制性神经递质系统GABA能系统在ASD的病理生理中起到关键作用。
使用正电子发射断层扫描研究(PET)和磁共振波谱(MRS)进行的遗传和影像学研究均提示ASD中GABA能信号的变化。编码GABAAγ1的基因GABRG1位于4号染色体(小鼠Chr.5)上，在带有编码α2、α4和β1GABAA受体亚基的基因的簇中。在自闭症同胞中观察到罕见的CNV，该CNV包括破坏GABRG1的染色体4p12的倒位(Horike等人，2006)，以及在一个ADHD病例中丢失的GABRG1。4p12基因簇的突变与焦虑、药物滥用和饮食失调的风险增大有关，提供GABRG1/4p12与情感功能障碍之间的联系。MRS研究发现，ASD中的GABA水平发生了变化，特别是最近的一些研究表明患有ASD的儿童的GABA下降并且体感功能改变。与这些观察结果一致的是，从ASD和TS患者的死后组织中发现抑制性中间神经元的数量减少。此外，在自闭症患者的顶叶和小脑皮质中发现GABA合成酶、谷氨酸脱羧酶(GAD)65和67减少。人类中的有力证据指向已知与含有GABAAγ1亚基的泛杏仁核/下丘脑区域形成协调的功能网络的边缘皮质区域的ASD患者的特定功能障碍。这些区域：皮质/外侧杏仁核、脑岛、PFC和扣带回皮质被认为是处理社交和情感相关刺激的关键。虽然与这些区域形成特定伙伴关系的皮层下亚核，但由于空间分辨率的限制，协调行为结果通常难以研究，许多证据指向ASD患者中这些皮层到皮层下连接的过度招募。此外，最近的高分辨率研究提供了泛杏仁核活动/功能连接与情绪状态之间的明确联系。针对此类高度特异性的边缘皮质下区域(该区域与新皮质相比，表现出丰富的分子和细胞多样性)将为受ASD影响的社会情感回路的安全和特异性治疗调节创造一个精确的切入点，同时避免对全脑状态的广泛调节。通过非选择性BZD增强GABAA受体活性已示出可改善ASD小鼠模型中的行为缺陷，但由于GABAAα1γ2亚型介导的镇静作用，观察到治疗范围非常窄。这些发现支持了以下观点，即重新平衡经由GABAAγ1受体的GABA能传递可改善ASD的症状，而不存在非选择性苯二氮卓类药物的副作用。
本发明的化合物为选择性GABAAγ1受体正向变构调节剂(PAM)，此类调节剂在γ-氨基丁酸(GABA)的给定浓度(例如，EC20)通过增加GABA能流(氯化物的流入)来选择性地增强含γ1的GABAA受体的功能。相对于含有γ2的亚型(例如α1γ2、α2γ2、α3γ2和α5γ2)，本发明的化合物具有针对含有γ1的亚型(αt5γ1、α2γ1、α1γ1)的高PAM功效和结合选择性。因此，本发明的化合物与典型的苯并二氮杂卓药物(诸如，阿普唑仑、三唑仑、艾司唑仑和咪达唑仑)有很大区别，这些典型的苯并二氮杂卓药物对含γ2的GABAA亚型具有选择性，并且对含γ1的亚型具有低亲和力。与γ1亚型脑分布相容，选择性GABAAγ1 PAM将恢复关键大脑区域中的GABA能信号传递(例如，泛杏仁核：终纹的中央核、内侧核和床核、侧隔、下丘脑和苍白球/黑质)，而不存在非选择性GABAA调节剂(例如，苯并二氮杂卓)的副作用。
鉴于上述，本文中所述的选择性GABAAγ1 PAM及其药用盐和酯作为疾病缓解剂或症状药剂单独使用或与其他药物组合使用，以用于急性神经障碍、慢性神经障碍和/或认知障碍(包括自闭症谱系障碍(ASD))；安吉尔曼综合征；年龄相关的认知减退；雷特综合征；普-威综合征；肌萎缩性脊髓侧索硬化症(ALS)；脆性X障碍；与精神分裂症相关的阴性和/或认知症状；迟发性运动障碍；焦虑症；社交焦虑障碍(社交恐惧症)；惊恐障碍；广场恐惧症；广泛性焦虑障碍；破坏性、冲动控制和品行障碍；图雷特综合征(TS)；强迫症(OCD)；急性应激障碍；创伤后应激障碍(PTSD)；注意力缺陷多动障碍(ADHD)；睡眠障碍；帕金森病(PD)；亨廷顿舞蹈病；阿尔茨海默病(AD)；轻度认知损害(MCI)；痴呆；神经退行性病状中的行为和心理症状(BPS)；多发性梗塞性痴呆；躁动；精神病；物质所致精神病性障碍；攻击性行为；饮食障碍；抑郁症；慢性情感淡漠；快感缺失；慢性疲劳；季节性情感障碍；产后抑郁症；嗜睡；性功能障碍；双相情感障碍；癫痫和疼痛的治疗或预防。
发明内容
在第一方面，本发明提供了一种式(I)化合物
或其药用盐，其中变体如本文所定义。
在一个方面，本发明提供制备本文所述的式(I)化合物的方法，其中所述方法如本文方案1至8中任一者所述。
在另一方面，本发明提供了根据本文所述的方法制备的如本文所述的式(I)化合物。
在另一方面，本发明提供了如本文所述的式(I)化合物或其药用盐，其用作治疗活性物质。
在另一方面，本发明提供了一种药物组合物，其包含如本文所述的式(I)化合物或其药用盐，以及治疗惰性载体。
在另一方面，本发明提供了本文所述的式(I)化合物或其药用盐，其用于治疗或预防受试者的急性神经障碍、慢性神经障碍和/或认知障碍的方法中。
具体实施方式
定义
结合本发明的特定方面、实施例或实例描述的特征、整数、特性、化合物、化学部分或基团应理解为适用于本文所述的任何其他方面、实施例或实例，除非与其不相容。本说明书(包括任何所附权利要求、摘要和附图)中所公开的所有特征和/或由此公开的任何方法或过程的所有步骤可以任何组合进行组合，除了这些特征和/或步骤中的至少一些互相排斥的组合之外。本发明不限于任何前述实施例的细节。本发明扩展到本说明书(包括任何所附权利要求、摘要和附图)中所公开的特征的任何新颖特征或任何新颖组合，或者扩展到由此公开的任何方法或过程的步骤的任何新颖步骤或任何新颖组合。
术语“烷基”是指1至6个碳原子(“C1-C6-烷基”)(例如，1、2、3、4、5或6个碳原子)的单价或多价(例如，单价或二价)直链或支链饱和烃基团。在一些实施例中，烷基基团含有1至3个碳原子，例如1、2或3个碳原子。烷基的一些非限制性实例包括甲基、乙基、丙基、2-丙基(异丙基)、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基和2，2-二甲基丙基。烷基的特别优选但非限制性的实例包括甲基和乙基。
术语“烷氧基”是指经由氧原子附接到母体分子部分上的如前所定义的烷基基团。除非另有说明，否则烷氧基基团含有1至6个碳原子(“C1-C6-烷氧基”)。在一些优选的实施方案中，烷氧基基团含有1至4个碳原子。在其他实施例中，烷氧基基团含有1至3个碳原子。烷氧基基团的一些非限制性实例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基和叔丁氧基。烷氧基的特别优选但非限制性实例是甲氧基。
术语“卤素”或“卤代”是指氟(F)、氯(Cl)、溴(Br)或碘(I)。优选地，术语“卤素”或“卤代”是指氟(F)、氯(Cl)或溴(Br)。“卤素”或“卤代”的特别优选但非限制性实例是氟(F)和氯(Cl)。
如本文所用的术语“环烷基”是指3至10个环碳原子(“C3-C10-环烷基”)的饱和单环或双环烃基团。在一些优选实施例中，环烷基基团为具有3至8个环碳原子的饱和单环烃基。“双环环烷基”是指由具有两个共同碳原子的两个饱和碳环组成的环烷基部分(即分离两个环的桥是单键或一个或两个环原子的链)以及螺环部分(即两个环经由一个共同环原子连接)。优选地，环烷基基团是3至6个环碳原子(例如，3、4、5或6个碳原子)的饱和单环烃基团。环烷基的一些非限制性实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和螺[2.3]己烷-5-基。
术语“氨基烷基”是指其中烷基基团的至少一个氢原子已被氨基基团代替的烷基基团。优选地，“氨基烷基”是指其中烷基基团的1、2或3个氢原子已被氨基基团代替的烷基基团。氨基烷基的优选但非限制性实例是氨基甲基和1-氨基乙基。
术语“杂环基”或“杂环烷基”是指具有3至14个环原子、优选3至10个环原子、更优选3至8个环原子的饱和单环或双环、优选单环体系，其中所述环原子中的1、2或3个为选自N、O和S的杂原子，其余环原子为碳。优选地，所述环原子中的1至2个选自N和O，其余环原子是碳。“双环杂环基”是指由具有两个共同环原子的两个环组成的杂环部分(即分离两个环的桥是单键或一个或两个环原子的链)以及螺环部分(即两个环经由一个共同环原子连接)。杂环基基团的一些非限制性实例包括氮杂环丁烷-3-基、氮杂环丁烷-2-基、氧杂环丁烷-3-基、氧杂环丁烷-2-基、哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基、2-氧代吡咯烷-1-基、2-氧代吡咯烷-3-基、5-氧代吡咯烷-2-基、5-氧代吡咯烷-3-基、2-氧代-1-哌啶基、2-氧代-3-哌啶基、2-氧代-4-哌啶基、6-氧代-2-哌啶基、6-氧代-3-哌啶基、1-哌啶基、2-哌啶基、3-哌啶基、4-哌啶基、吗啉代(例如，吗啉-2-基或吗啉-3-基)、硫代吗啉代、吡咯烷基(例如，吡咯烷-3-基)、3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基、2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基、2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-基、2，6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-基和2，3，3a，4，6，6a-六氢-1H-吡咯并[3，4-c]吡咯-5-基。杂环基的一个优选但非限制性的实例为硫代吗啉代。
术语“杂芳基”是指具有总共5至14个环成员、优选5至12个环成员并且更优选5至10个环成员的单价或多价单环或双环、优选双环环系，其中该环系中的至少一个环是芳族的，并且该环系中的至少一个环含有一个或多个杂原子。优选地，“杂芳基”是指包含1个、2个、3个或4个独立地选自O、S和N的杂原子的5元至10元杂芳基。最优选地，“杂芳基”是指包含1个至2个独立地选自O和N的杂原子的5元至10元杂芳基。杂芳基的一些非限制性实例包括2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、嘧啶-2-基、嘧啶-4-基、嘧啶-5-基、嘧啶-6-基、吲哚-1-基、1H-吲哚-2-基、1H-吲哚-3-基、1H-吲哚-4-基、1H-吲哚-5-基、1H-吲哚-6-基、1H-吲哚-7-基、1，2-苯并噁唑-3-基、1，2-苯并噁唑-4-基、1，2-苯并噁唑-5-基、1，2-苯并噁唑-6-基、1，2-苯并噁唑-7-基、1H-吲唑-3-基、1H-吲唑-4-基、1H-吲唑-5-基、1H-吲唑-6-基、1H-吲唑-7-基、吡唑-1-基、1H-吡唑-3-基、1H-吡唑-4-基、1H-吡唑-5-基、吡嗪-3-基、吡嗪-4-基、咪唑-1-基、1H-咪唑-2-基、1H-咪唑-4-基、1H-咪唑-5-基、噁唑-2-基、噁唑-4-基、噁唑-5-基、噻唑-4-基和1，2，4-噁二唑-3-基、1H-三唑-5-基、1H-三唑-4-基和三唑-1-基。最优选地，“杂芳基”是指吡嗪基。
术语“羟基”是指-OH基团。
术语“氧代”是指通过双键与母体部分结合的氧原子(＝O)。
术语“氨基”是指-NH2基团。
术语“氰基”是指-CN(腈)基团。
术语“卤代烷基”是指其中烷基基团的至少一个氢原子已被卤素原子、优选氟代替的烷基基团。优选地，“卤代烷基”是指其中烷基基团的1、2或3个氢原子已被卤素原子、最优选氟代替的烷基基团。卤代烷基的非限制性实例是氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、三氟乙基、2-氟乙基和2，2-二氟乙基。卤代烷基的一个特别优选的但非限制性的实例为三氟甲基。
术语“烷氧基烷基”是指其中烷基基团的至少一个氢原子已被烷氧基基团代替的烷基基团。优选地，“烷氧基烷基”是指其中烷基基团的1个、2个或3个氢原子已被烷氧基基团取代的烷基基团。最优选地，“烷氧基烷基”是指一种烷基基团，其中该烷基基团的1个氢原子已被烷基基团替换。烷氧基烷基的一个优选但非限制性的实例为2-甲氧基乙基。
术语“卤代烷氧基”是指其中烷氧基基团的至少一个氢原子已被卤素原子、优选氟代替的烷氧基基团。优选地，“卤代烷氧基”是指其中烷氧基基团的1、2或3个氢原子已被卤素原子、最优选氟代替的烷氧基基团。卤代烷氧基的特别优选的但非限制性实例是氟甲氧基(FCH2O-)、二氟甲氧基(F2CHO-)和三氟甲氧基(F3CO-)。
术语“羟烷基”是指其中烷基基团的至少一个氢原子已被羟基基团代替的烷基基团。优选地，“羟烷基”是指其中烷基基团的1、2或3个氢原子(最优选1个氢原子)已被羟基基团代替的烷基基团。羟烷基的优选但非限制性实例是羟基甲基、羟基乙基(例如，2-羟基乙基)和3-羟基-3-甲基-丁基。
术语“药用盐”是指保留游离碱或游离酸的生物效果和性质的那些盐，这些盐在生物学或其他方面不是不合需要的。这些盐用无机酸(诸如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等，特别是盐酸)和有机酸(诸如甲酸、乙酸、三氟乙酸、丙酸、乙醇酸、丙酮酸、草酸、马来酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、酒石酸、乳酸、柠檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸、N-乙酰半胱氨酸等)形成。另外，这些盐可通过向游离酸中添加无机碱或有机碱来制备。衍生自无机碱的盐包括但不限于钠、钾、锂、铵、钙、镁盐等。衍生自有机碱的盐包括但不限于以下各项的盐：伯胺、仲胺和叔胺、取代胺(包括天然存在的取代胺)、环胺和碱性离子交换树脂(诸如异丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺、乙醇胺、赖氨酸、精氨酸、N-乙基哌啶、哌啶、聚亚胺树脂等)。式(I)化合物的特定药用盐是盐酸盐、富马酸盐、甲酸盐、乳酸盐(特别是衍生自L-(+)-乳酸)、酒石酸盐(特别是衍生自L-(+)-酒酸)和三氟乙酸盐。
式(I)化合物可以含有若干不对称中心，并且可以以光学纯对映体、对映体的混合物(例如外消旋体)、光学纯非对映体、非对映体的混合物、非对映外消旋体或非对映外消旋体的混合物存在。
根据Cahn-Ingold-Prelog惯例，非对称碳原子可以是“R”或“S”构型。
如本文所用的术语“治疗”包括：(1)抑制疾病的至少一种临床或亚临床症状的状态、病症或病情(例如，在维持治疗的情况下，阻止、减轻或延迟疾病的发展或其复发)；和/或(2)缓解病情(即，使疾病的状态、病症或病情或者至少一种临床或亚临床症状消退)。对待治疗患者的益处在统计学上是显著的或者至少是患者或医生可察觉的。然而，应当理解，当向患者施用药物以治疗疾病时，结果可能并不总是有效的治疗。
如本文所用的术语“预防(prophylaxis)”或“预防(prevention)”包括：预防或延迟状态、病症或病情的临床症状的出现，该状态、病症或病情在可能患有或易患该状态、病症或病情但尚未经历或显示该状态、病症或病情的临床或亚临床症状的受试者中、尤其是在人类中发展。
如本文所用的术语“受试者”包括人类和非人类，并且包括但不限于人类、非人类灵长类动物、犬、猫、鼠、牛、马和猪。在特别优选的实施例中，术语“受试者”是指人类。
术语“保护基团”(PG)表示选择性封闭多功能化合物中的反应位点以便在合成化学中通常与之相关的另一未保护的反应位点选择性发生化学反应的基团。保护基团可以在适当的时间点被去除。示例性的保护基是氨基保护基、羧基保护基或羟基保护基。特别的保护基团为叔丁氧基羰基(Boc)、苄氧基羰基(Cbz)、芴基甲氧基羰基(Fmoc)和苄基(Bn)基团。进一步特别的保护基团为叔丁氧基羰基(Boc)和芴基甲氧基羰基(Fmoc)基团。更特别的保护基团为叔丁氧基羰基(Boc)基团。
缩写uM意指微摩尔，并且与符号μM等同。
缩写uL意指微升，并且与符号μL等同。
缩写ug意指微克，并且与符号μg等同。
本发明的化合物
在第一方面，本发明提供了一种式(I)化合物
或其药用盐，其中：
选自：
i)ii)/>和iii)/>
R1选自氢、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基、羟基-C1-C6-烷基、C3-C10-环烷基、氨基-C1-6-烷基、5元至14元杂芳基、3元至14元杂环烷基、(3元至14元杂环烷基)-C(O)-和-C(O)NR5R6；其中所述C3-C10-环烷基、5元至14元杂芳基和3元至14元杂环烷基任选地经1至3个取代基取代，该取代基各自独立地选自卤素、氰基、羟基、氧代、氨基、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、卤代-C1-C6-烷基和卤代-C1-C6-烷氧基；
R2选自氢、C1-C6-烷基和C1-C6-烷氧基；
R3选自氯和氟；
R4选自C1-C6-烷基、卤代-C1-C2-烷基和氰基；并且
R5和R6各自独立地选自氢、C1-C6-烷基和羟基-C1-C6-烷基。
在优选的实施例中，本发明提供了一种如本文所述的式(I)化合物或其药用盐，其中为/>
在一个实施例中，本发明提供了一种如本文所述的式(I)化合物或其药用盐，其中：
R1选自C1-C6-烷基、羟基-C1-C6-烷基、C3-C10-环烷基、5元至14元杂芳基、3元至14元杂环烷基和-C(O)NR5R6；其中所述3元至14元杂环烷基经2个氧代取代基取代；
R5为羟基-C1-C6-烷基；并且
R6为氢。
在一个实施例中，本发明提供了一种如本文所述的式(I)化合物或其药用盐，其中：
R1选自C1-C6-烷基、羟基-C1-C6-烷基、C3-C10-环烷基、5元至14元杂芳基、(3元至14元杂环烷基)-C(O)-和-C(O)NR5R6；其中所述3元至14元杂环烷基经2个氧代取代基取代；
R5为羟基-C1-C6-烷基；并且
R6为氢。
在一个优选实施例中，本发明提供了如本文所述的式(I)化合物或其药用盐，其中R1为C1-C6-烷基。
在一个特别优选的实施例中，本发明提供了如本文所述的式(I)化合物或其药用盐，其中R1为甲基。
在一个实施例中，本发明提供了一种如本文所述的式(I、)化合物或其药用盐，其中R2选自氢和C1-C6-烷基。
在一个优选实施例中，本发明提供了如本文所述的式(I)化合物或其药用盐，其中R2为C1-C6-烷基。
在一个特别优选的实施例中，本发明提供了如本文所述的式(I)化合物或其药用盐，其中R2为甲基。
在一个优选实施例中，本发明提供一种如本文所述的式(I)化合物或其药用盐，其中R4为卤代-C1-C6-烷基。
在一个特别优选的实施例中，本发明提供一种如本文所述的式(I)化合物或其药用盐，其中R4为CHF2。
在一个实施例中，本发明提供了一种如本文所述的式(I)化合物或其药用盐，其中：
R1选自C1-C6-烷基、羟基-C1-C6-烷基、C3-C10-环烷基、5元至14元杂芳基、(3元至14元杂环烷基)-C(O)-和-C(O)NR5R6；其中所述3元至14元杂环烷基经2个氧代取代基取代；
R2选自氢和C1-C6-烷基；
R5为羟基-C1-C6-烷基；并且
R6为氢。
在优选的实施例中，本发明提供了一种如本文所述的式(I)化合物或其药用盐，其中：
为/>
R1和R2均为C1-C6-烷基；并且
R4为卤代-C1-C6-烷基。
在特别优选的实施例中，本发明提供了一种如本文所述的式(I)化合物或其药用盐，其中：
为/>
R1和R2均为甲基；并且
R4为CHF2。
在一个实施例中，本发明提供了一种如本文所述的式(I)化合物或其药用盐，其中所述式(I)化合物选自：
(13R)-9-(2-氯-6-氟-苯基)-3-甲基-16-硫杂-2，4，5，8-四氮杂四环[8.6.0.02，6.011，15]十六碳-1(10)，3，5，8，11(15)-五烯-13-甲腈；
(13R)-9-(2，6-二氟苯基)-3-甲基-16-硫杂-2，4，5，8-四氮杂四环[8.6.0.02，6.011，15]十六碳-1(10)，3，5，8，11(15)-五烯-13-甲腈；
(13R)-13-(二氟甲基)-9-(2，6-二氟苯基)-3-甲基-16-硫杂-2，4，5，8-四氮杂四环[8.6.0.02，6.011，15]十六碳-1(10)，3，5，8，11(15)-五烯；
(13R)-9-(2-氯-6-氟-苯基)-13-(二氟甲基)-3-甲基-16-硫杂-2，4，5，8-四氮杂四环[8.6.0.02，6.011，15]十六碳-1(10)，3，5，8，11(15)-五烯；
(7S，13R)-13-(二氟甲基)-9-(2，6-二氟苯基)-3，7-二甲基-16-硫杂-2，4，5，8-四氮杂四环[8.6.0.02，6.011，15]十六碳-1(10)，3，5，8，11(15)-五烯；
(13R)-9-(2-氯-6-氟-苯基)-3-环丙基-13-(二氟甲基)-16-硫杂-2，4，5，8-四氮杂四环[8.6.0.02，6.011，15]十六碳-1(10)，3，5，8，11(15)-五烯；
(13R)-3-环丙基-13-(二氟甲基)-9-(2，6-二氟苯基)-16-硫杂-2，4，5，8-四氮杂四环[8.6.0.02，6.011，15]十六碳-1(10)，3，5，8，11(15)-五烯；
(7S，13R)-3-环丙基-13-(二氟甲基)-9-(2，6-二氟苯基)-7-甲基-16-硫杂-2，4，5，8-四氮杂四环[8.6.0.02，6.011，15]十六碳-1(10)，3，5，8，11(15)-五烯；
(7S，13R)-9-(2-氯-6-氟-苯基)-13-(二氟甲基)-3，7-二甲基-16-硫杂-2，4，5，8-四氮杂四环[8.6.0.02，6.011，15]十六碳-1(10)，3，5，8，11(15)-五烯；
(13R)-13-(二氟甲基)-9-(2，6-二氟苯基)-3-哒嗪-3-基-16-硫杂-2，4，5，8-四氮杂四环[8.6.0.02，6.011，15]十六碳-1(10)，3，5，8，11(15)-五烯；
(7S，13R)-9-(2-氯-6-氟-苯基)-3-环丙基-13-(二氟甲基)-7-甲基-16-硫杂-2，4，5，8-四氮杂四环[8.6.0.02，6.011，15]十六碳-1(10)，3，5，8，11(15)-五烯；
(7S，13R)-9-(2-氯-6-氟-苯基)-13-(二氟甲基)-7-甲基-3-哒嗪-3-基-16-硫杂-2，4，5，8-四氮杂四环[8.6.0.02，6.011，15]十六碳-1(10)，3，5，8，11(15)-五烯；
(7S，13R)-9-(2，6-二氟苯基)-3，7-二甲基-13-(三氟甲基)-16-硫杂-2，4，5，8-四氮杂四环[8.6.0.02，6.011，15]十六碳-1(10)，3，5，8，11(15)-五烯；
(4S，8R)-6-(2，6-二氟苯基)-1，4-二甲基-8-(三氟甲基)-8，9-二氢-4H，7H-环戊二烯并[4，5]噻吩并[3，2-f][1，2，4]三唑并[4，3-a][1，4]二氮杂卓；
(13R)-9-(2，6-二氟苯基)-3，13-二甲基-16-硫杂-2，4，5，8-四氮杂四环[8.6.0.02，6.011，15]十六碳-1(10)，3，5，8，11(15)-五烯；
(7S，13R)-9-(2，6-二氟苯基)-3，7，13-三甲基-16-硫杂-2，4，5，8-四氮杂四环[8.6.0.02，6.011，15]十六碳-1(10)，3，5，8，11(15)-五烯；
(7S，13R)-13-(二氟甲基)-9-(2，6-二氟苯基)-4，7-二甲基-16-硫杂-2，3，5，8-四氮杂四环[8.6.0.02，6.011，15]十六碳-1(10)，3，5，8，11(15)-五烯；
(7S，13S)-13-(二氟甲基)-9-(2，6-二氟苯基)-4，7-二甲基-16-硫杂-2，3，5，8-四氮杂四环[8.6.0.02，6.011，15]十六碳-1(10)，3，5，8，11(15)-五烯；
(7S，13R)-13-(二氟甲基)-9-(2，6-二氟苯基)-N-(2-羟基乙基)-7-甲基-16-硫杂-2，3，5，8-四氮杂四环[8.6.0.02，6.011，15]十六碳-1(10)，3，5，8，11(15)-五烯-4-甲酰胺；
[(7S，13R)-13-(二氟甲基)-9-(2，6-二氟苯基)-7-甲基-16-硫杂-2，3，5，8-四氮杂四环[8.6.0.02，6.011，15]十六碳-1(10)，3，5，8，11(15)-五烯-4-基]-(1，1-二氧代-1，4-噻嗪烷-4-基)甲酮；
(7S，13R)-13-(二氟甲基)-9-(2，6-二氟苯基)-3，7-二甲基-16-硫杂-2，5，8-三氮杂四环[8.6.0.02，6.011，15]十六碳-1(10)，3，5，8，11(15)-五烯；
[(7S，13R)-13-(二氟甲基)-9-(2，6-二氟苯基)-7-甲基-16-硫杂-2，5，8-三氮杂四环[8.6.0.02，6.011，15]十六碳-1(10)，3，5，8，11(15)-五烯-3-基]甲醇；
和
[(7S，13S)-13-(二氟甲基)-9-(2，6-二氟苯基)-7-甲基-16-硫杂-2，5，8-三氮杂四环[8.6.0.02，6.011，15]十六碳-1(10)，3，5，8，11(15)-五烯-3-基]甲醇。
在一个优选的实施例中，本发明提供了一种如本文所述的式(I)化合物或其药用盐，其中所述式(I)化合物选自：
(7S，13R)-13-(二氟甲基)-9-(2，6-二氟苯基)-3，7-二甲基-16-硫杂-2，4，5，8-四氮杂四环[8.6.0.02，6.011，15]十六碳-1(10)，3，5，8，11(15)-五烯；和
(7S，13R)-9-(2-氯-6-氟-苯基)-13-(二氟甲基)-3，7-二甲基-16-硫杂-2，4，5，8-四氮杂四环[8.6.0.02，6.011，15]十六碳-1(10)，3，5，8，11(15)-五烯。
在特别优选的实施例中，本发明提供如本文所述的式(I)化合物或其药用盐，其中所述式(I)化合物为(7S，13R)-13-(二氟甲基)-9-(2，6-二氟苯基)-3，7-二甲基-16-硫杂-2，4，5，8-四氮杂四环[8.6.0.02，6.011，15]十六碳-1(10)，3，5，8，11(15)-五烯。
在特别优选的实施例中，本发明提供如本文所述的式(I)化合物或其药用盐，其中所述式(I)化合物为(7S，13R)-9-(2-氯-6-氟-苯基)-13-(二氟甲基)-3，7-二甲基-16-硫杂-2，4，5，8-四氮杂四环[8.6.0.02，6.011，15]十六碳-1(10)，3，5，8，11(15)-五烯。
在一个实施例中，本发明提供了如本文所述的式(I)化合物的药用盐，尤其是选自盐酸盐、富马酸盐、乳酸盐(特别是衍生自L-(+)-乳酸)、酒石酸盐(特别是衍生自L-(+)-酒石酸)和三氟乙酸盐的药用盐。在又一个特定实施方案中，本发明提供了根据如本文所述的式(I)化合物(即分别作为“游离碱”或“游离酸”)。
在一些实施例中，式(I)化合物通过其中-个或多个原子被具有不同原子质量或质量数的原子代替而被同位素标记。此类同位素标记(即，放射性标记)的式(I)化合物被认为在本公开的范围内。可以掺入式(I)化合物中的同位素的实例分别包括氢、碳、氮、氧、磷、硫、氟、氯和碘的同位素，诸如但不限于2H、3H、11C、13C、14C、13N、15N、15O、17O、18O、31p、32P、35S、18F、36Cl、123I和125I。某些同位素标记的式(I)化合物(例如，包含放射性同位素的那些)可用于药物和/或基体组织分布研究。放射性同位素氚(即3H)和碳-14(即14C)对此特别有用，因为它们容易掺入并且检测手段是现成的。例如，式(I)化合物可以富含1、2、5、10、25、50、75、90、95或99％的给定同位素。
用较重同位素(诸如氘，即2H)取代可提供由于更高的代谢稳定性带来的某些治疗优势，例如，体内半衰期增加或剂量要求减少。
用正电子发射同位素(诸如11C、18F、15O和13N)取代可以用于检查底物受体占用的正电子发射断层扫描(PET)研究。同位素标记的式(I)化合物通常可以通过本领域技术人员已知的常规技术或通过类似于如下所陈述的实例中描述的那些过程使用适当的同位素标记的试剂代替之前使用的非标记的试剂来制备。
制备过程
制备如本文所述的式(I)化合物的方法也是本发明的目的。
本发明的式(I)化合物的制备可按照顺序或并发合成路线进行。本发明的化合物的合成在以下方案中示出。进行所得产物的反应和纯化所需的技能是本领域技术人员已知的。除非有相反说明，否则在以下对过程的描述中使用的取代基和标记具有本文之前给出和权利要求中的意义。更详细地，式(I)化合物可以通过下面给出的方法、通过实例中给出的方法或通过类似方法来制备。各个反应步骤的适当反应条件是本领域技术人员已知的。同样，有关文献中报道的影响所述反应的反应条件，参见例如：Comprehensive OrganicTransformations：A Guide to Functional Group Preparations，第3版，RichardC.Larock.John Wiley&Sons，New York,NY.2018)。据发现在存在或不存在溶剂的情况下进行反应是方便的。对所用溶剂的性质没有特别的限制，只要它对反应或所涉及的试剂没有不利影响并且至少在一定程度上可以溶解试剂即可。所描述的反应可以在很宽的温度范围内发生，并且精确的反应温度对于本发明不是关键的。在-78℃至回流温度之间的温度范围内进行所描述的反应是方便的。反应所需的时间还可在很大范围内变化，这取决于许多因素，特别是反应温度和试剂的性质。然而，0.5小时至几天的时间通常足以产生所描述的中间体和化合物。反应顺序不限于方案中显示的反应顺序，然而，取决于起始物质及其各自的反应性，可以自由地改变反应步骤的顺序。起始物质可商购获得，或者可以通过类似于下面给出的方法的方法、通过在说明书中或在实施例中引用的参考文献中描述的方法或通过本领域已知的方法制备。
本发明的式(I)化合物的制备可按照顺序或并发合成路线进行。本发明的合成如以下总体方案所示。进行所得产物的反应和纯化所需的技能是本领域技术人员已知的。除非有相反说明，否则在以下对过程的描述中使用的取代基和标记具有本文之前给出的意义。
更详细地，式(I)化合物可以通过下面给出的方法、通过实例中给出的方法或通过类似方法来制备。各个反应步骤的适当反应条件是本领域技术人员已知的。反应顺序不限于方案1-8中显示的顺序，但是，根据起始物质及其相应的反应性不同，可自由改变反应步骤的顺序。起始物质可商购获得，或者可以通过类似于下面给出的方法的方法、通过在说明书中或在实施例中引用的参考文献中描述的方法或通过本领域已知的方法制备。
本发明的式(Ia)化合物及其药用盐可以通过方案1中所述的方法进行制备。
方案1：式(Ia)的环戊二烯并-噻吩并-二氮杂卓的合成
根据方案1，式(Ia)化合物可以从式(II)的内酰胺开始分两步进行制备。在使用Lawesson试剂或P2S5进行硫化反应后，内酰胺(II)转化为相应的硫代内酰胺(III)。它们经由佩利扎里型方法与酰肼(IV)反应获得通式(Ia)的1，2，4-三唑。替代地，1，2，4-三唑(Ia)可以通过硫代内酰胺(II)与肼反应生成腙(V)，然后用原乙酸三烷基酯或酰氯进行处理来获得。
方案2重点介绍了内酰胺(II)的合成。
方案2：其中R2不为H的内酰胺(II)的合成
市售的腈(X)可以与环戊酮(IX)在常规Gewald反应条件下反应，得到式(VIII)的2-氨基-噻吩。值得注意的是，在Gewald反应中，根据R4处的取代基，形成区域异构体的混合物(从20：1到1：1)。方便地，在色谱除去不需要的次要异构体后，可以得到纯净的所需位置异构体，并且这可以在合成的任何阶段进行。
式(VII)化合物可以通过2-氨基-噻吩(VIII)与N-Boc或N-Cbz保护的L-氨基酸在暴露于磷酰氯(POCl3)时的酰胺偶联反应，或通过本领域技术人员已知的其他方法来制备。N-Boc或N-Cbz保护基团的去除可以用无机酸(例如HCl)或有机酸(例如三氟乙酸)进行，得到式(VI)的胺。在N-Cbz保护的中间体(VII)的情况下，使用碘三甲基硅烷可以更好地完成脱保护反应。
由酸性介质(例如二氧化硅或乙酸)和热(80-110℃)促使的最终分子内缩合反应提供了所需的式(II)内酰胺结构单元。
方案3：其中R2为H的胺(VI)的替代合成
替代地，其中R2为H的式(VI)化合物可以根据方案3中描述的方法制备。方便地，2-氨基-噻吩(VIII)可以用氯乙酰氯处理，得到式(XI)的烷基氯。这些可以通过芬克尔斯坦(Finkelstein)反应转化为相应的烷基碘(XII)。用氨水进行最终处理得到式(VI)的胺。
式(Ia)的最终衍生物可以由式(XIII)的酯分三步合成(方案4)。在这种情况下，酯(XIII)可以用硼氢化钠还原成相应的伯醇(XIV)。通过使醇(XIV)经历戴斯-马丁(Dess-Martin)氧化反应得到醛(XV)，然后通过暴露于(二乙氨基)二氟锍四氟硼酸盐进行氟化反应，分两步获得最终衍生物(Ia)。
方案4：其中R4为CHF2的式(Ia)的环戊二烯并-噻吩并-二氮杂卓的合成
在本发明的某些实施例中，当R4为甲基时，式(Ia)的化合物可以通过下述方法在三个步骤中由式(XIV)的醇制备(方案5)。醇(XIV)可以通过与MsCl在碱(例如Et3N)存在下反应而转化成相应的甲磺酸酯(XVI)。SN2亲核取代反应后，甲磺酸酯(XVI)转化为碘代烷烃(XVII)，通过标准氢化反应将碘代烷烃还原为最终衍生物(Ia)。
方案5：其中R4为甲基的式(Ia)的环戊二烯并-噻吩并-二氮杂卓的合成
在本发明的某些实施例中，式(Ib)的区域异构三唑可以通过下述方法由内酰胺(II)制备(方案6)。使用O-(二苯基次膦基)羟胺对内酰胺(II)进行亲电胺化，得到式(XVIII)的中间体。它们与亚氨酸酯(XIX)的最终热环合反应提供1，2,4-三唑(Ib)。使用方案4中描述的相同反应条件制备R4为CHF2的最终衍生物。
方案6：式(Ib)的环戊二烯并-噻吩并-二氮杂卓的合成
在本发明的某些实施例中，其中R1为酰胺，式(Ib)的化合物可以根据方案7制备。乙酯(XX)在碱性条件(NaOH)下皂化成相应的式(XXI)的酸。最终衍生物(Ib)通过酸(XXI)和胺HNR5R6(XXII)之间的标准酰胺偶联反应获得。
/>
方案7：其中R1为-C(O)NR5R6的式(Ib)的环戊二烯并-噻吩并-二氮杂卓的合成。
在本发明的另一实施例中，式(Ic)的咪唑可以如下所述制备(方案8)。硫代内酰胺(III)与氨反应形成式(XXIII)的脒。在酸催化下与炔丙胺反应后，脒(XXIII)可转化为甲基咪唑(Ic′)。它们最终氧化成式(Ic)的伯醇可以通过与二氧化硒反应来完成。
方案8：其中R1为羟甲基的式(Ic)的环戊二烯并-噻吩并-二氮杂卓的合成。
值得注意的是，在方案1、2、6、7和8中描述的过程中，手性中心的外消旋化程度不同(20-100％)取决于所采用的具体反应条件。因此，需要对式(I)的最终衍生物进行手性纯化(例如通过HPLC或SFC)以获得单一对映异构体(对映体过量(ee)高于97％)。
在一个方面，本发明提供一种制备本文所述的式(I)化合物的方法，其中所述方法如上述方案1至8中任一者所述。
在另一方面，本发明提供了一种根据本文公开的方法制备的本文所述的式(I)化合物，或其药用盐。
使用本发明的化合物
如背景部分中解释的和实验部分中说明的，式(I)化合物及其药用盐具有有价值的药理学特性，这使得它们可用于治疗或预防与GABAAγ1受体相关的疾病或病症。
在一个方面，本发明提供一种如本文所述的式(I)化合物或其药用盐，其用作治疗活性物质。
在另一方面，本发明提供了一种由于治疗或预防受试者的急性神经障碍、慢性神经障碍和/或慢性神经障碍的方法，所述方法包括向受试者施用有效量的如本文所述的式(I)化合物或其药用盐或者本文所述的药物组合物。
在另一方面，本发明提供本文所述的式(I)化合物或其药用盐、或本文所述的药物组合物在治疗或预防受试者的急性神经障碍、慢性神经障碍和/或认知障碍的方法中的用途。
在另一方面，本发明提供了本文所述的式(I)化合物或其药用盐、或本文所述的药物组合物，其用于治疗或预防受试者的急性神经障碍、慢性神经障碍和/或认知障碍的方法中。
在另一方面，本发明提供了本文所述的式(I)化合物或其药用盐用于制备药物的用途，该药物用于急性神经障碍、慢性神经障碍和/或认知障碍的治疗或预防。
在一个实施例中，所述急性神经障碍、慢性神经障碍和/或认知障碍选自：自闭症谱系障碍(ASD)；安吉尔曼综合征；年龄相关的认知减退；雷特综合征；普-威综合征；肌萎缩性脊髓侧索硬化症(ALS)；脆性X障碍；与精神分裂症相关的阴性和/或认知症状；迟发性运动障碍；焦虑症；社交焦虑障碍(社交恐惧症)；惊恐障碍；广场恐惧症；广泛性焦虑障碍；破坏性、冲动控制和品行障碍；图雷特综合征(TS)；强迫症(OCD)；急性应激障碍；创伤后应激障碍(PTSD)；注意力缺陷多动障碍(ADHD)；睡眠障碍；帕金森病(PD)；亨廷顿舞蹈病；阿尔茨海默病(AD)；轻度认知损害(MCI)；痴呆；神经退行性病状中的行为和心理症状(BPS)；多发性梗塞性痴呆；躁动；精神病；物质所致精神病性障碍；攻击性行为；饮食障碍；抑郁症；慢性情感淡漠；快感缺失；慢性疲劳；季节性情感障碍；产后抑郁症；嗜睡；性功能障碍；双相情感障碍；癫痫和疼痛。在一个实施例中，所述急性神经障碍、慢性神经障碍和/或认知障碍选自：阿尔茨海默病；轻度认知损害(MCI)；年龄相关的认知减退；与精神分裂症相关的阴性和/或认知症状；双相情感障碍；自闭症谱系障碍(ASD)；安吉尔曼综合征；雷特综合征；普-威综合征；癫痫；创伤后应激障碍(PTSD)；肌萎缩性脊髓侧索硬化症(ALS)和脆性X障碍。在一个优选的实施例中，所述急性神经障碍、慢性神经障碍和/或认知障碍选自：自闭症谱系障碍(ASD)；安吉尔曼综合征；阿尔茨海默病；与精神分裂症相关的阴性和/或认知症状和创伤后应激障碍(PTSD)。在优选的实施例中，所述急性神经障碍、慢性神经障碍和/或认知障碍选自：自闭症谱系障碍(ASD)；雷特综合征；创伤后应激障碍和脆性X障碍。在特别优选的实施例中，所述急性神经障碍、慢性神经障碍和/或认知障碍为自闭症谱系障碍(ASD)。
在另一特别优选的实施例中，所述急性神经障碍、慢性神经障碍和/或认知障碍为自闭症谱系障碍(ASD)，针对核心症状和相关合并症，诸如焦虑和易激、社交焦虑障碍(社交恐惧症)和广泛性焦虑障碍。
药物组合物和施用
在一个方面，本发明提供了包含如本文所定义的式(I)化合物或其药用盐以及一种或多种药用赋形剂的药物组合物。示例性药物组合物描述于下面实例部分中。
在另一方面，本发明涉及药物组合物，其包含如上所定义的式(I)化合物或其药用盐和一种或多种药用赋形剂，用于治疗或预防急性神经障碍、慢性神经障碍和/或认知障碍。
式(I)化合物及其药用盐可以用作药物(例如，以药物制剂的形式)。药物制剂可以内部施用，诸如口服(例如，以片剂、包衣片剂、糖锭剂、硬明胶胶囊和软明胶胶囊、溶液、乳液或混悬剂的形式)、鼻内(例如，以鼻用喷雾的形式)或直肠内(例如，以栓剂的形式)。然而，施用也可以非肠道地进行，诸如肌肉内或静脉内(例如，以注射溶液或输注溶液的形式)。
式(I)化合物及其药用盐可以与药学上惰性的无机或有机赋形剂一起加工，以生产片剂、包衣片剂、糖锭剂和硬明胶胶囊。可以使用乳糖、玉米淀粉或它们衍生物、滑石、硬脂酸或其盐等例如作为片剂、糖锭剂和硬明胶胶囊的赋形剂。
软明胶胶囊的合适赋形剂是例如植物油、蜡、脂肪、半固体物质和液体多元醇等。
用于生产溶液和糖浆的合适赋形剂是例如水、多元醇、蔗糖、转化糖、葡萄糖等。
注射溶液的合适赋形剂是例如水、醇、多元醇、甘油、植物油等。
栓剂的合适赋形剂是例如天然油或硬化油、蜡、脂肪、半固体或液体多元醇等。
此外，药物制剂可以含有防腐剂、增溶剂、增粘物质、稳定剂、润湿剂、乳化剂、甜味剂、着色剂、香料、用于改变渗透压的盐、缓冲剂掩模剂或抗氧化剂。它们还可以含有其他有治疗价值的物质。
剂量可以在宽范围内变化，当然将适合每种特定情况下的各种要求。一般而言，口服给药的日剂量每kg体重约0.1mg至20mg、优选每kg体重约0.5mg至4mg(例如每人约300mg)应当是合适的，其优选地分为1-3个单独的剂量(可由例如相同的量组成)。但是，显而易见的是，当显示为标明时，可超过本文中给出的上限。
实例
通过参考以下实例将更全面地理解本发明。然而，权利要求不应被解释为限于实例的范围。
在作为对映体的混合物获得制备实例的情况下，可以通过本文所述的方法或通过本领域技术人员已知的方法(诸如手性色谱(例如，手性SFC)或结晶)分离纯对映体。
如果没有另行说明，则在氩气氛下制备所有反应实例和中间体。
实例1
(13R)-9-(2-氯-6-氟-苯基)-3-甲基-16-硫杂-2，4，5，8-四氮杂四环[8.6.0.02，6.011，15]十六碳-1(10)，3，5，8，11(15)-五烯-13-甲腈
a)2-氨基-3-(2-氯-6-氟-苯甲酰基)-5，6-二氢-4H-环戊二烯并[b]噻吩并-5-甲 酸乙酯
向3-(2-氯-6-氟-苯基)-3-氧代-丙腈(9.12g，46.2mmol)在无水乙醇(139mL)中的溶液中添加3-氧代环戊烷甲酸乙酯(7.21g，46.2mmol)、吗啉(4.02ml，46.2mmol)和硫(1.48g，46.2mmol)。将反应混合物在60℃搅拌1.5h然后在真空下浓缩。将粗残余物吸附在HM-N上并通过快速柱色谱法(硅胶柱，30％至80％乙酸乙酯的庚烷溶液)纯化，得到标题化合物(14.2g，83％)，其为黄色油状物，含有约20％的2-氨基-3-(2-氯-6-氟-苯甲酰基)-5，6-二氢-4H-环戊二烯并[b]噻吩并-6-甲酸乙酯。MS：368.1([{35Cl}M+H]+)，370.0([{37Cl}M+H]+)，ESI pos。
b)2-[(2-氯乙酰基)氨基]-3-(2-氯-6-氟-苯甲酰基)-5，6-二氢-4H-环戊二烯并 [b]噻吩并-5-甲酸乙酯
向2-氨基-3-(2-氯-6-氟-苯甲酰基)-5，6-二氢-4H-环戊二烯并[b]噻吩并-5-甲酸乙酯(14.15g，38.5mmol)在四氢呋喃(195mL)中的溶液加入K2CO3(7.98g，57.7mmol)，然后滴加四氢呋喃(43mL)中的2-氯乙酰氯(9.39mL，115mmol)。将反应混合物在室温下搅拌1h，然后缓慢倒入水(600mL)中。添加二氯甲烷(250mL)并分离各相。将水层用另外的二氯甲烷(200mL)萃取。将合并的有机层干燥(Na2SO4)，过滤并真空浓缩，得到标题化合物(23.6g，100％)，其为橙色油状物，含有约30％的2-[(2-氯乙酰基)氨基]-3-(2-氯-6-氟-苯甲酰基)-5，6-二氢-4H-环戊二烯并[b]噻吩并-6-甲酸乙酯。MS：444.1([{35Cl，35Cl}M+H]+)，446.1([{35Cl，37Cl}M+H]+)，ESI pos。
c)2-[(2-氨基乙酰基)氨基]-3-(2-氯-6-氟-苯甲酰基)-5，6-二氢-4H-环戊二烯 并[b]噻吩并-5-甲酸乙酯
向2-[(2-氯乙酰基)氨基]-3-(2-氯-6-氟-苯甲酰基)-5，6-二氢-4H-环戊二烯并[b]噻吩并-5-甲酸乙酯(23.6g，38.3mmo1)在丙酮(210mL)中的溶液添加NaI(6.89g，46mmol)。将混合物在60℃下搅拌22h，然后添加另外的量的NaI(2.3g，15.3mmol)。冷却至室温之前，将反应混合物搅拌5h。混合物直接通过烧结漏斗过滤，并且滤饼用丙酮(2×40mL)冲洗。将滤液真空浓缩以得到红色油状物，将其溶解在二氯甲烷(152mL)中。将所得溶液装入滴液漏斗中并缓慢添加至氢氧化铵水溶液(25重量％，161mL，1.03mol)中。将双相混合物在室温下缓慢搅拌(不混合各相)5天。分离各相。将水层用二氯甲烷(2×100mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并真空浓缩。将粗物质吸附在HM-N上并通过快速柱色谱法(二氧化硅，20至70％乙酸乙酯的庚烷溶液)纯化，得到标题化合物(6.95g，43％)，其为橙色油状物，含有约30％的2-[(2-氨基乙酰基)氨基]-3-(2-氯-6-氟-苯甲酰基)-5，6-二氢-4H-环戊二烯并[b]噻吩并-6-甲酸乙酯。MS：425.0([{35Cl}M+H]+)，427.0([{37Cl}M+H]+)，ESI pos。
d)13-(2-氯-6-氟-苯基)-10-氧代-7-硫杂-9，12-二氮杂三环[6.5.0.02，6]十三 碳-1(8)，2(6)，12-三烯-4-甲酸乙酯
向2-[(2-氨基乙酰基)氨基]-3-(2-氯-6-氟-苯甲酰基)-5，6-二氢-4H-环戊二烯并[b]噻吩并-5-甲酸乙酯(4.74g，11.2mmol)在甲苯(279mL)中的悬浮液添加二氧化硅(13.4g，223mmol)。将混合物在90℃下搅拌98h，然后添加另外的量的二氧化硅(5.36g，89.3mmol)。冷却至室温之前，将反应混合物搅拌40h。混合物直接通过烧结漏斗过滤，并且滤饼(二氧化硅)用乙酸乙酯(2×100mL)冲洗。将滤液真空浓缩，并将粗物质吸附在HM-N上，并通过快速柱色谱法(二氧化硅，0至100％乙酸乙酯的庚烷溶液)纯化，得到标题化合物(2.57g，57％)，其为棕色油状物，含有约30％的13-(2-氯-6-氟-苯基)-10-氧代-7-硫杂-9，12-二氮杂三环[6.5.0.02，6]十三碳-1(8)，2(6)，12-三烯-5-甲酸乙酯。MS：407.2([{35Cl}M+H]+)，409.2([{37Cl}M+H]+)，ESI pos。
e)13-(2-氯-6-氟-苯基)-10-硫代-7-硫杂-9，12-二氮杂三环[6.5.0.02，6]十三 碳-1(8)，2(6)，12-三烯-4-甲酸乙酯
微波小瓶装有13-(2-氯-6-氟-苯基)-10-氧代-7-硫杂-9，12-二氮杂三环[6.5.0.02，6]十三碳-1(8)，2(6)，12-三烯-4-甲酸乙酯(2.57g，6.32mmol)、劳森试剂(1.53g，3.79mmol)和四氢呋喃(28.7mL)。将小瓶盖上并在微波炉中加热至100℃20min。将反应混合物真空浓缩并将所得粗品吸附在HM-N上并通过快速柱色谱法(二氧化硅，50至100％二氯甲烷的庚烷溶液，0至10％甲醇的二氯甲烷溶液)纯化。将合并的级分真空蒸发，然后通过快速柱色谱法(二氧化硅，0至10％甲醇的二氯甲烷溶液)纯化，得到标题化合物(477mg，18％)，其为红色油状物，含有约15％的13-(2-氯-6-氟-苯基)-10-硫代-7-硫杂-9，12-二氮杂三环[6.5.0.02，6]十三碳-1(8)，2(6)，12-三烯-5-甲酸乙酯。MS：423.1([{35Cl}M+H]+)，425.0([{37Cl}M+H]+)，ESI pos。
f)9-(2-氯-6-氟-苯基)-3-甲基-16-硫杂-2，4，5，8-四氮杂四环[8.6.0.02， 6.011，15]十六碳-1(10)，3，5，8，11(15)-五烯-13-甲酸乙酯
微波小瓶装有13-(2-氯-6-氟-苯基)-10-硫代-7-硫杂-9，12-二氮杂三环[6.5.0.02，6]十三碳-1(8)，2(6)，12-三烯-4-甲酸酯(450mg，1.06mmol)、乙酰肼(101mg，1.36mmol)和1-丁醇(6.15mL)。将小瓶盖上并在微波炉中加热至130℃55min。将反应混合物倒入乙酸乙酯中并用水洗涤两次，干燥(Na2SO4)，过滤并真空浓缩。将粗物质吸附在HM-N上并通过快速柱色谱法(二氧化硅，0至10％甲醇的二氯甲烷溶液)纯化，得到标题化合物(155mg，33％)，其为棕色泡沫，含有约15％的9-(2-氯-6-氟-苯基)-3-甲基-16-硫杂-2，4，5，8-四氮杂四环[8.6.0.02，6.011，15]十六碳-1(10)，3，5，8，11(15)-五烯-14-甲酸乙酯。MS：445.1([{35Cl}M+H]+)，447.1([{37Cl}M+H]+)，ESI pos。
g)9-(2-氯-6-氟-苯基)-3-甲基-16-硫杂-2，4，5，8-四氮杂四环[8.6.0.02， 6.011，15]十六碳-1(10)，3，5，8，11(15)-五烯-13-甲酸
向9-(2-氯-6-氟-苯基)-3-甲基-16-硫杂-2，4，5，8-四氮杂四环[8.6.0.02，6.011，15]十六碳-1(10)，3，5，8，11(15)-五烯-13-甲酸酯(155mg，0.348mmol)甲醇(2.96mL)和水(0.148mL)中的溶液添加氢氧化锂(29.2mg，1.22mmol)。将反应混合物在22℃搅拌30min，然后真空浓缩，用水稀释并通过添加乙酸(0.070mL，1.22mmol)中和pH。将悬浮液用二氯甲烷稀释并分离相。将水层用另外的二氯甲烷萃取。将合并的有机层干燥(Na2SO4)，过滤并真空浓缩，得到标题化合物(126mg，87％)，其为棕色油状物，含有约10％的9-(2-氯-6-氟-苯基)-3-甲基-16-硫杂-2,4,5,8-四氮杂四环[8.6.0.02，6.011，15]十六碳-1(10)，3，5，8，11(15)-五烯-14-甲酸。MS：417.1([{35Cl}M+H]+)，419.1([{37Cl}M+H]+)，ESI pos。
h)(13R)-9-(2-氯-6-氟-苯基)-3-甲基-16-硫杂-2，4，5，8-四氮杂四环 [8.6.0.02，，6.011，15]十六碳-1(10)，3，5，8，11(15)-五烯-13-甲酰胺
向9-(2-氯-6-氟-苯基)-3-甲基-16-硫杂-2，4，5，8-四氮杂四环[8.6.0.02，6.011，15]十六碳-1(10)，3，5，8，11(15)-五烯-13-甲酸(127mg，0.305mmol)在无水吡啶(1.27mL)中的溶液添加二碳酸二叔丁酯(199mg，0.914mmol)，然后添加氢碳酸铵(72.3mg，0.914mmol)。将混合物在22℃搅拌1.5h。将反应混合物真空浓缩，用二氯甲烷和甲醇稀释，吸附在HM-N上并通过快速柱色谱法(二氧化硅，0至20％甲醇的二氯甲烷溶液)纯化，然后通过手性SFC(Chiralpak IG，30％甲醇)纯化，得到标题化合物(26mg，41％)，其为浅棕色固体。MS：416.2([{35Cl}M+H]+)，418.2([{37Cl}M+H]+)，ESI pos。
i)(13R)-9-(2-氯-6-氟-苯基)-3-甲基-16-硫杂-2，4，5，8-四氮杂四环 [8.6.0.02，6.011，15]十六碳-1(10)，3，5，8，11(15)-五烯-13-甲腈
在氮气气氛下向(13R)-9-(2-氯-6-氟-苯基)-3-甲基-16-硫杂-2，4，5，8-四氮杂四环[8.6.0.02，6.011，15]十六碳-1(10)，3，5，8，11(15)-五烯-13-甲酰胺(24mg，0.058mmol)在无水吡啶(0.288mL)中的溶液滴加磷酰三氯(10.6mg，6.45μL，69.3μmol)。将混合物在22℃搅拌30min。将反应混合物吸附在HM-N上并通过快速柱色谱法(二氧化硅，0至30％甲醇的二氯甲烷溶液)纯化，得到(+)-标题化合物(11.3mg，49％)，其为白色固体。MS：398.2([{35Cl}M+H]+)，400.2([{37Cl}M+H]+)，ESI pos.1H NMR(CDCl3，300MHz)δ：7.42-7.32(m，1H)，7.24(br s，1H)，7.10(br d，J＝3.4Hz，1H)，5.26-4.64(m，2H)，3.64-3.50(m，1H)，347-3.28(m，2H)，2.71(s，3H)，2.66-2.36(m，2H)。
实例2
(13R)-9-(2，6-二氟苯基)-3-甲基-16-硫杂-2，4，5，8-四氮杂四环[8.6.0.02，6.011，15]十六碳-1(10)，3，5，8，11(15)-五烯-13-甲腈
a)2-氨基-3-(2，6-二氟苯甲酰基)-5，6-二氢-4H-环戊二烯并[b]噻吩并-5-甲酸 乙酯
向3-(2，6-二氟苯基)-3-氧代-丙腈(7.6g，42.0mmol)和3-氧代环戊烷甲酸乙酯(5.9g，37.8mmol)在甲苯(100mL)中的混合物添加β-丙氨酸(0.67g，7.55mmol)和乙酸(7.54mL，131.8mmol)。将所得黄色混合物在110℃(使用Dean-Stark装置)搅拌2h，然后浓缩至体积的1/3。将混合物直接通过烧结漏斗过滤并用甲苯(150mL)冲洗滤饼。将澄清的黄色滤液真空浓缩，得到(E/Z)-3-[1-氰基-2-(2，6-二氟苯基)-2-氧代-亚乙基]环戊烷甲酸乙酯，其为黄色粘稠油状物。将粗残余物(16.3g，51.1mmol)溶解在乙醇(65mL)中，然后添加硫(1.83g，57.2mmol)和二异丙胺(3.6mL，25.5mmol)。将所得黄色悬浮液在70℃搅拌3h以形成红色溶液。将反应混合物真空浓缩，然后将所得湿残余物悬浮于叔丁基甲基醚(250mL)中并在室温下搅拌15min。将混合物经二氧化硅(100g)过滤，用叔丁基甲基醚(300mL)洗涤，并将滤液真空浓缩。通过快速柱色谱法(二氧化硅，20％乙酸乙酯的己烷溶液)纯化残余物，得到标题化合物(8.3g，62％)，其为棕色粘性油状物，含有约25％的2-氨基-3-(2，6-二氟苯甲酰基)-5,6-二氢-4H-环戊二烯并[b]噻吩并-6-甲酸乙酯。MS：352.2([M-H]-)，ESI neg。
b)2-[[2-(叔丁氧基羰基氨基)乙酰基]氨基]-3-(2，6-二氟苯甲酰基)-5，6-二氢- 4H-环戊二烯并[b]噻吩并-5-甲酸乙酯
在0至5℃之间的温度下，向(叔丁氧基羰基)甘氨酸(14.5g，82.6mmol)在2-甲基四氢呋喃(40mL)中的混合物缓慢添加1，1′-羰基二咪唑(12.3g，76.0mmol)的2-甲基四氢呋喃(60mL)溶液。2h后，将混合物温热至室温，然后添加2-氨基-3-(2，6-二氟苯甲酰基)-5，6-二氢-4H-环戊二烯并[b]噻吩并-5-甲酸乙酯(11.6g，33.0mmol)在2-甲基四氢呋喃(50mL)中的溶液，然后添加Et3N(7.56mL，56.18mmol)。将所得黄色溶液在90℃搅拌6h，然后用叔丁基甲基醚(70mL)稀释。将有机相用柠檬酸水溶液(1.0m，350mL)、饱和碳酸氢钠水溶液(300mL)和盐水(200mL)洗涤，然后干燥(Na2SO4)并真空浓缩。通过快速柱色谱法(二氧化硅，40％乙酸乙酯的己烷溶液)纯化粗产物，得到标题化合物(11.9g，71％)，其为浅黄色固体，含有约20％的2-[[2-(叔丁氧基羰基氨基)乙酰基]氨基]-3-(2，6-二氟苯甲酰基)-5,6-二氢-4H-环戊二烯并[b]噻吩并-6-甲酸乙酯。MS：526.2([M+H+NH3]+，ESI pos。
c)2-[(2-氨基乙酰基)氨基]-3-(2，6-二氟苯甲酰基)-5，6-二氢-4H-环戊二烯并 [b]噻吩并-5-甲酸乙酯
向2-[[2-(叔丁氧基羰基氨基)乙酰基]氨基]-3-(2，6-二氟苯甲酰基)-5，6-二氢-4H-环戊二烯并[b]噻吩并-5-甲酸乙酯(5.0g，9.83mmol)在二氯甲烷(45mL)中的溶液添加2，2，2-三氟乙酸(7.6mL，98.3mmol)。将混合物在室温搅拌2.5h，然后真空浓缩。将残余物溶解在二氯甲烷中并用饱和碳酸钠水溶液洗涤。将水层用二氯甲烷萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并真空浓缩，得到标题化合物(4.0g，100％)，其为黄色泡沫，含有约20％的2-[(2-氨基乙酰基)氨基]-3-(2，6-二氟苯甲酰基)-5，6-二氢-4H-环戊二烯并[b]噻吩并-6-甲酸乙酯。MS：409.2([M+H]+，ESI pos。
d)13-(2，6-二氟苯基)-10-氧代-7-硫杂-9，12-二氮杂三环[6.5.0.02，6]十三碳- 1(8)，2(6)，12-三烯-4-甲酸乙酯
与实例1d的实验类似，将2-[(2-氨基乙酰基)氨基]-3-(2，6-二氟苯甲酰基)-5，6-二氢-4H-环戊二烯并[b]噻吩并-5-甲酸乙酯转化为标题化合物(587mg，73％)，该标题化合物以棕色油状物的形式获得，含有约15％的13-(2，6-二氟苯基)-10-氧代-7-硫杂-9，12-二氮杂三环[6.5.0.02，6]十三碳-1(8)，2(6)，12-三烯-5-甲酸乙酯。MS：389.3([M+H]+)，ESIpos。
e)13-(2，6-二氟苯基)-10-硫代-7-硫杂-9，12-二氮杂三环[6.5.0.02，6]十三碳- 1(8)，2(6)，12-三烯-4-甲酸乙酯
与实例1e的实验类似，将13-(2，6-二氟苯基)-10-氧代-7-硫杂-9，12-二氮杂三环[6.5.0.02，6]十三碳-1(8)，2(6)，12-三烯-4-甲酸乙酯转化为标题化合物(870mg，90％)，该标题化合物以红色泡沫的形式获得，含有约12％的13-(2，6-二氟苯基)-10-硫代-7-硫杂-9，12-二氮杂三环[6.5.0.02，6]十三碳-1(8)，2(6)，12-三烯-5-甲酸乙酯。MS：407.2([M+H]+)，ESI pos。
f)9-(2，6-二氟苯基)-3-甲基-16-硫杂-2，4,5,8-四氮杂四环[8.6.0.02，6.011， 15]十六碳-1(10)，3，5，8，11(15)-五烯-13-甲酸乙酯
与实例1f的实验类似，将13-(2，6-二氟苯基)-10-硫代-7-硫杂-9，12-二氮杂三环[6.5.0.02，6]十三碳-1(8)，2(6)，12-三烯-4-甲酸乙酯转化为标题化合物(100mg，35％)，该标题化合物以棕色油状物的形式获得，含有约10％的9-(2，6-二氟苯基)-3-甲基-16-硫杂-2，4，5，8-四氮杂四环[8.6.0.02，6.011，15]十六碳-1(10)，3，5，8，11(15)-五烯-14-甲酸乙酯。MS：429.3([M+H]+)，ESI pos。
g)9-(2，6-二氟苯基)-3-甲基-16-硫杂-2，4，5，8-四氮杂四环[8.6.0.02，6.011， 15]十六碳-1(10)，3，5，8，11(15)-五烯-13-甲酸
与实例1g的实验类似，将9-(2，6-二氟苯基)-3-甲基-16-硫杂-2，4，5，8-四氮杂四环[8.6.0.02，6.011，15]十六碳-1(10)，3，5，8，11(15)-五烯-13-甲酸乙酯转化为标题化合物(115mg，100％)，该标题化合物以棕色油状物的形式获得，含有约20％的9-(2，6-二氟苯基)-3-甲基-16-硫杂-2，4，5，8-四氮杂四环[8.6.0.02，6.011，15]十六碳-1(10)，3，5，8，11(15)-五烯-14-甲酸MS：401.2([M+H]+)，ESI pos
h)(13R)-9-(2，6-二氟苯基)-3-甲基-16-硫杂-2，4，5，8-四氮杂四环[8.6.0.02， 6.011，15]十六碳-1(10)，3，5，8，11(15)-五烯-13-甲酰胺
与实例1h的实验类似，将9-(2，6-二氟苯基)-3-甲基-16-硫杂-2，4，5，8-四氮杂四环[8.6.0.02，6.011，15]十六碳-1(10)，3，5，8，11(15)-五烯-13-甲酸转化为标题化合物(9mg，10％)，该标题化合物以橙色油状物的形式获得。MS：400.3([M+H]+)，ESI pos。
i)(13R)-9-(2，6-二氟苯基)-3-甲基-16-硫杂-2，4，5，8-四氮杂四环[8.6.0.02， 6.011，15]十六碳-1(10)，3，5，8，11(15)-五烯-13-甲腈
与实例1i的实验类似，将(13R)-9-(2，6-二氟苯基)-3-甲基-16-硫杂-2，4，5，8-四氮杂四环[8.6.0.02，6.011，15]十六碳-1(10)，3，5，8，11(15)-五烯-13-甲酰胺转化为标题化合物(7mg，78％)，该标题化合物以灰白色固体的形式获得。MS：382.2([M+H]+)，ESIpos.1H NMR(CDCl3，300MHz)δ：7.48-7.38(m，1H)，6.98(t，J＝8.4Hz，2H)，5.26-4.66(m，2H)，3.55(d，J＝8.1Hz，1H)，3.48-3.29(m，2H)，2.72(s，3H)，2.66-2.38(m，2H)。
实例3
(13R)-13-(二氟甲基)-9-(2，6-二氟苯基)-3-甲基-16-硫杂-2，4，5，8-四氮杂四环[8.6.0.02，6.011，15]十六碳-1(10)，3，5，8，11(15)-五烯
a)[9-(2，6-二氟苯基)-3-甲基-16-硫杂-2，4，5，8-四氮杂四环[8.6.0.02，6.011， 15]十六碳-1(10)，3，5，8，11(15)-五烯-13-基]甲醇
在氩气下向9-(2，6-二氟苯基)-3-甲基-16-硫杂-2，4，5，8-四氮杂四环[8.6.0.02，6.011，15]十六碳-1(10)，3，5，8，11(15)-五烯-13-甲酸乙酯(500mg，1.17mmol)在2-甲基丙-2-醇(5.8mL)和甲醇(1.2mL)中的溶液添加硼氢化钠(133mg，3.53mmol)。将混合物在76℃搅拌1h，然后真空浓缩。将残余物分配在水与二氯甲烷之间，然后分离相。将水层用二氯甲烷萃取。合并的有机层用水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并真空浓缩，得到标题化合物(440mg，98％)，其为浅棕色泡沫，含有约10％的[9-(2，6-二氟苯基)-3-甲基-16-硫杂-2，4，5，8-四氮杂四环[8.6.0.02，6.011，15]十六碳-1(10)，3，5，8，11(15)-五烯-14-基]甲醇。MS：387.2([M+H]+)，ESI pos。
b)9-(2，6-二氟苯基)-3-甲基-16-硫杂-2，4，5，8-四氮杂四环[8.6.0.02，6.011， 15]十六碳-1(10)，3，5，8，11(15)-五烯-13-甲醛
向[9-(2，6-二氟苯基)-3-甲基-16-硫杂-2，4，5，8-四氮杂四环[8.6.0.02，6.011，15]十六碳-1(10)，3，5，8，11(15)-五烯-13-基]甲醇(218mg，0.564mmol)在二氯甲烷(4.36mL)中的溶液添加戴斯-马丁高碘烷(359mg，0.846mmol)。将混合物在22℃搅拌2h，然后通过加入碳酸钠水溶液(5重量％)进行淬灭。混合物用乙酸乙酯稀释，然后分离相。将水层用乙酸乙酯萃取两次。将合并的有机层用碳酸钠水溶液(5重量％)和盐水洗涤，然后干燥(Na2SO4)，过滤并真空浓缩。通过快速柱色谱法(二氧化硅，0至5％甲醇的二氯甲烷溶液)纯化粗物质，得到标题化合物(172mg，79％)，其为棕色油状物，含有约10％的9-(2，6-二氟苯基)-3-甲基-16-硫杂-2，4，5，8-四氮杂四环[8.6.0.02，6.011，15]十六碳-1(10)，3，5，8，11(15)-五烯-14-甲醛。MS：385.2([M+H]+)，ESI pos。
c)(13R)-13-(二氟甲基)-9-(2，6-二氟苯基)-3-甲基-16-硫杂-2，4，5，8-四氮杂 四环[8.6.0.02，6.011，15]十六碳-1(10)，3，5，8，11(15)-五烯
在0至5℃的温度下，向三乙胺三氢氟化物(64.2mg，0.390mmol)在无水二氯甲烷(0.3mL)中的溶液添加(二乙氨基)二氟锍四氟硼酸盐(67mg，0.293mmol)，然后添加9-(2，6-二氟苯基)-3-甲基-16-硫杂-2，4，5，8-四氮杂四环[8.6.0.02，6.011，15]十六碳-1(10)，3，5，8，11(15)-五烯-13-甲醛(75mg，0.195mmol)的无水二氯甲烷(0.3mL)溶液。将混合物在0至5℃之间的温度下搅拌1h，然后通过添加碳酸氢钠水溶液(5重量％)淬灭。剧烈搅拌15min后，分离相。将水层用二氯甲烷萃取两次。将合并的有机层干燥(Na2SO4)，过滤并真空浓缩。通过快速柱色谱法(二氧化硅，0至5％甲醇的二氯甲烷溶液)纯化粗物质，然后通过手性HPLC(Chiralpak AD，庚烷/0.1％乙酸铵的乙醇溶液，6：4)纯化，得到(+)-标题化合物(4mg，5％)，其为黄色油状物。MS：407.2([M+H]+)，ESI pos.1H NMR(CDCl3，400MHz)δ：7.40(tt，J＝6.4，8.4Hz，1H)，6.96(t，J＝8.4Hz，2H)，5.93-5.58(m，1H)，5.45-4.62(m，2H)，3.28-3.09(m，2H)，3.09-2.96(m，1H)，2.72(s，3H)，2.44-2.12(m，2H)。
实例4
(13R)-9-(2-氯-6-氟-苯基)-13-(二氟甲基)-3-甲基-16-硫杂-2，4，5，8-四氮杂四环[8.6.0.02,6.011，15]十六碳-1(10)，3，5，8，11(15)-五烯
a)[9-(2-氯-6-氟-苯基)-3-甲基-16-硫杂-2，4，5，8-四氮杂四环[8，6.0.02， 6.011，15]十六碳-1(10)，3，5，8，11(15)-五烯-13-基]甲醇
与实例3a的实验类似，将9-(2-氯-6-氟-苯基)-3-甲基-16-硫杂-2，4，5，8-四氮杂四环[8.6.0.02，6.011，15]将十六碳-1(10)，3，5，8，11(15)-五烯-13-甲酸乙酯转化为标题化合物(300mg，97％)，该标题化合物以浅黄色固体的形式获得，其直接使用在以下步骤中，无需进一步表征。
b)9-(2-氯-6-氟-苯基)-3-甲基-16-硫杂-2，4，5，8-四氮杂四环[8.6.0.02， 6.011，15]十六碳-1(10)，3，5，8，11(15)-五烯-13-甲醛
与实例3b的实验类似，将[9-(2-氯-6-氟-苯基)-3-甲基-16-硫杂-2，4，5，8-四氮杂四环[8.6.0.02,6.011，15]十六碳-1(10)，3，5，8，11(15)-五烯-13-基]甲醇转化为标题化合物(148mg，74％)，该标题化合物以淡黄色固体的形式获得。MS：400.9([{35Cl}M+H]+)，402.9([{37Cl}M+H]+)，ESI pos。
c)(13R)-9-(2-氯-6-氟-苯基)-13-(二氟甲基)-3-甲基-16-硫杂-2，4，5，8-四氮 杂四环[8.6.0.02，6.011，15]十六碳-1(10)，3，5，8，11(15)-五烯
与实例3c的实验类似，将9-(2-氯-6-氟-苯基)-3-甲基-16-硫杂-2，4，5，8-四氮杂四环[8.6.0.02，6.011，15]十六碳-1(10)，3，5，8，11(15)-五烯-13-甲醛转化为(+)-标题化合物(21mg，32％)，该标题化合物以白色固体的形式获得。MS：423.2([{35Cl}M+H]+)，425.2([{37Cl}M+H]+)，ESI pos.1H NMR(CDCl3，400MHz)δ：7.36(dt，J＝5.9，8.3Hz，1H)，7.26-7.21(m，1H)，7.13-7.04(m，1H)，596-5.55(m，1H)，526-464(m，2H)，323-309(m，2H)，308-299(m，1H)，2.71(s，3H)，244-207(m，2H)。
实例5
(7S，13R)-13-(二氟甲基)-9-(2，6-二氟苯基)-3，7-二甲基-16-硫杂-2，4，5，8-四氮杂四环[8.6.0.02，6.011，15]十六碳-1(10)，3，5，8，11(15)-五烯
a)2-[[(2S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)丙酰基]氨基]-3-(2，6-二氟苯甲酰基)-5，6- 二氢-4H-环戊二烯并[b]噻吩并-5-甲酸乙酯
向(2S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)丙酸(264mg，1.39mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(7.15mL)中的溶液中添加2-(1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基四氟硼酸铵(493mg，1.53mmol)和N，N-二异丙基乙胺(1.22mL，6.97mmol)。将混合物在室温下搅拌10min，然后添加2-氨基-3-(2，6-二氟苯甲酰基)-5，6-二氢-4H-环戊二烯并[b]噻吩并-5-甲酸乙酯的溶液(500mg，1.39mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(4.77mL)溶液。将反应混合物搅拌18h，然后通过旋转蒸发真空浓缩。将残余物用乙酸乙酯(10mL)稀释，然后添加氢氧化钠水溶液(1.0m，5mL)并将混合物在室温下搅拌5min。分离相。将水层用乙酸乙酯(3×15mL)萃取。将合并的有机层干燥(Na2SO4)，过滤并真空浓缩。将粗物质吸附在HM-N上并通过快速柱色谱法纯化(二氧化硅，0至30％乙酸乙酯的庚烷溶液)，得到标题化合物(534mg，73％)，其为黄色固体，含有约25％的2-[[(2S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)丙酰基]氨基]-3-(2，6-二氟苯甲酰基)-5，6-二氢-4H-环戊二烯并[b]噻吩并-6-甲酸乙酯。MS：521.4([M-H]-)，ESIneg。
b)2-[[(2S)-2-氨基丙酰基]氨基]-3-(2，6-二氟苯甲酰基)-5，6-二氢-4H-环戊二 烯并[b]噻吩并-5-甲酸乙酯
与实例2c的实验类似，将2-[[(2S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)丙酰基]氨基]-3-(2，6-二氟苯甲酰基)-5，6-二氢-4H-环戊二烯并[b]噻吩并-5-甲酸乙酯转化为标题化合物(578mg，94％)，该标题化合物以棕色油状物的形式获得，含有约25％的2-[[(2S)-2-氨基丙酰基]氨基]-3-(2，6-二氟苯甲酰基)-5，6-二氢-4H-环戊二烯并[b]噻吩并-6-甲酸乙酯。MS：423.3([M+H]+)，ESI pos。
c)(11S)-13-(2，6-二氟苯基)-11-甲基-10-氧代-7-硫杂-9，12-二氮杂三环 [6.5.0.02，6]十三碳-1(8)，2(6)，12-三烯-4-甲酸乙酯
与实例1d的实验类似，将2-[[(2S)-2-氨基丙酰基]氨基]-3-(2，6-二氟苯甲酰基)-5，6-二氢-4H-环戊二烯并[b]噻吩并-5-甲酸乙酯转化为标题化合物(464mg，83％)，该标题化合物以棕色油状物的形式获得，含有约25％的乙基(11S)-13-(2，6-二氟苯基)-11-甲基-10-氧代-7-硫杂-9，12-二氮杂三环[6.5.0.02，6]十三碳-1(8)，2(6)，12-三烯-5-甲酸乙酯。MS：405.2([M+H]+)，ESI pos。
d)(11S)-13-(2，6-二氟苯基)-11-甲基-10-硫代-7-硫杂-9，12-二氮杂三环 [6.5.0.02，6]十三碳-1(8)，2(6)，12-三烯-4-甲酸乙酯
与实例1e的实验类似，将(11S)-13-(2，6-二氟苯基)-11-甲基-10-氧代-7-硫杂-9，12-二氮杂三环[6.5.0.02，6]十三碳-1(8)，2(6)，12-三烯-4-甲酸乙酯转化为标题化合物(148mg，35％)，该标题化合物以棕色固体的形式获得，含有约25％的(11S)-13-(2，6-二氟苯基)-11-甲基-10-硫代-7-硫杂-9，12-二氮杂三环[6.5.0.02，6]十三碳-1(8)，2(6)，12-三烯-5-甲酸乙酯。MS：421.2([M+H]+)，ESIpos。
e)(7S)-9-(2.6-三氟苯基)-3，7-三甲基-16-硫杂-2，4，5，8-四氮杂四环 [8.6.0.02，6.011，15]十六碳-1(10)，3，5，8，11(15)-五烯-13-甲酸乙酯
与实例1f的实验类似，将13-(2，6-二氟苯基)-10-硫代-7-硫杂-9，12-二氮杂三环[6.5.0.02，6]十三碳-1(8)，2(6)，12-三烯-4-甲酸乙酯转化为标题化合物(34mg，21％)，该标题化合物以棕色固体的形式获得，含有约25％的(7S)-9-(2，6-二氟苯基)-3，7-二甲基-16-硫杂-2，4，5，8-四氮杂四环[8.6.0.02，6.011，15]十六碳-1(10)，3，5，8，11(15)-五烯-14-甲酸乙酯。MS：443.2([M+H]+)，ESO pos。
f)[(7S)-9-(2，6-二氟苯基)-3，7-二甲基-16-硫杂-2,4，5,8-四氮杂四环 [8.6.0.02，6.011，15]十六碳-1(10)，3，5，8，11(15)-五烯-13-基]甲醇
与实例3a的实验类似，将(7S)-9-(2，6-二氟苯基)-3，7-二甲基-16-硫杂-2，4，5，8-四氮杂四环[8.6.0.02，6.011，15]十六碳-1(10)，3，5，8，11(15)-五烯-13-甲酸乙酯转化为标题化合物(2.8g，77％)，该标题化合物以黄色固体的形式获得，含有约25％的[(7S)-9-(2，6-二氟苯基)-3，7-二甲基-16-硫杂-2，4，5，8-四氮杂四环[8.6.0.02，6.011，15]十六碳-1(10)，3，5，8，11(15)-五烯-14-基]甲醇。MS：401.1([M+H]+)，ESI pos。
g(7S)-9-(2，6-二氟苯基)-3，7-二甲基-16-硫杂-2，4，5，8-四氮杂四环 [8.6.0.02，6.011，15]十六碳-1(10)，3，5，8，11(15)-五烯-13-甲醛
与实例3b的实验类似，将[(7S)-9-(2，6-二氟苯基)-3，7-二甲基-16-硫杂-2，4，5，8-四氮杂四环[8.6.0.02，6.011，15]十六碳-1(10)，3，5，8，11(15)-五烯-13-基]甲醇转化为标题化合物(4g，53％)，该标题化合物以黄色固体的形式获得，含有约25％的(7S)-9-(2，6-二氟苯基)-3，7-二甲基-16-硫杂-2，4，5，8-四氮杂四环[8.6.0.02，6.011，15]十六碳-1(10)，3，5，8，11(15)-五烯-14-甲醛。MS：399.2([M+H]+)，ESI pos。
h)(7S，13R)-13-(二氟甲基)-9-(2，6-二氟苯基)-3，7-二甲基-16-硫杂-2，4，5，8- 四氮杂四环[8.6.0.02，6.011，15]十六碳-1(10)，3，5，8，11(15)-五烯
与实例3c的实验类似，将(7S)-9-(2，6-二氟苯基)-3.7-二甲基-16-硫杂-2，4，5，8-四氮杂四环[8.6.0.02，6.011，15]十六碳-1(10)，3，5，8，11(15)-五烯-13-甲醛转化为(一)-标题化合物(271mg，23％)，该标题化合物以白色固体的形式获得。MS：420.8([M+H]+)，ESI pos.1H NMR(CDCl3，400MHz)δ：7.38(tt，J＝6.3，8.4Hz，1H)，7.07-6.82(m，2H)，5.96-5.60(m，1H)，4.41(br s，1H)，3.23-2.98(m，3H)，2.71(s，3H)，2.52(br d，J＝13.8Hz，1H)，2.18-2.02(m，4H)。
实例6
(13R)-9-(2-氯-6-氟-苯基)-3-环丙基-13-(二氟甲基)-16-硫杂-2，4，5，8-四氮杂四环[8.6.0.02,6.011，15]十六碳-1(10)，3，5，8，11(15)-五烯
a)(10E/Z)-13-(2-氯-6-氟-苯基)-10-亚肼基-7-硫杂-9，12-二氮杂三环 [6.5.0.02，6]十三碳-1(8)，2(6)，12-三烯-4-甲酸乙酯
向13-(2-氯-6-氟-苯基)-10-氧代-7-硫杂-9，12-二氮杂三环[6.5.0.02，6]十三碳-1(8)，2(6)，12-三烯-4-甲酸乙酯(1.3g，3.07mmol)在2-丙醇(4mL)中的溶液添加水合肼(308mg，6.15mmol)。将混合物在25℃搅拌1h，然后通过旋转蒸发真空浓缩。通过快速柱色谱法(二氧化硅，乙酸乙酯/石油醚10至80％)纯化残余物，得到标题化合物(310mg，21％)，其为深棕色胶状物。MS：421.2([M+H]+)，423.2([{37Cl}M+H]+)，ESI pos。
b)9-(2-氯-6-氟-苯基)-3-环丙基-16-硫杂-2，4，5，8-四氮杂四环[8.6.0.02， 6.011，15]十六碳-1(10)，3，5，8，11(15)-五烯-13-甲酸乙酯
在15℃向(10E/Z)-13-(2-氯-6-氟-苯基)-10-亚肼基-7-硫杂-9，12-二氮杂三环[6.5.0.02，6]十三碳-1(8)，2(6)，12-三烯-4-甲酸乙酯(295mg，0.70mmol)在吡啶(5mL)中的混合物添加环丙烷甲酰氯(80.6mg，0.77mmol)。将混合物在15℃搅拌30min，并且然后在110℃搅拌4h。将混合物冷却至室温，然后真空浓缩。将残余物溶解在乙酸乙酯中并通过快速柱色谱法(二氧化硅，甲醇/乙酸乙酯5至15％)纯化，得到标题化合物(270mg，40％)，其为浅棕色胶状物。MS：471.2([M+H]+)，473.2([{37Cl}M+H]+)，ESI pos。
c)[9-(2-氯-6-氟-苯基)-3-环丙基-16-硫杂-2，4，5，8-四氮杂四环[8.6.0.02， 6.011，15]十六碳-1(10)，3，5，8，11(15)-五烯-13-基]甲醇
与实例3a的实验类似，将9-(2-氯-6-氟-苯基)-3-环丙基-16-硫杂-2，4，5，8-四氮杂四环[8.6.0.02，6.011，15]十六碳-1(10)，3，5，8，11(15)-五烯-13-甲酸乙酯转化为标题化合物(160mg，35％)，该标题化合物以淡黄色固体的形式获得。MS：429.1([M+H]+)，431.1([{37Cl}M+H]+)，ESI pos。
d)9-(2-氯-6-氟-苯基)-3-环丙基-16-硫杂-2，4，5，8-四氮杂四环[8.6.0.02， 6.011，15]十六碳-1(10)，3，5，8，11(15)-五烯-13-甲醛
与实例3b的实验类似，将[9-(2-氯-6-氟-苯基)-3-环丙基-16-硫杂-2，4，5，8-四氮杂四环[8.6.0.02，6.011，15]十六碳-1(10)，3，5，8，11(15)-五烯-13-基]甲醇转化为标题化合物(80mg，56％)，该标题化合物以淡黄色固体的形式获得。MS：427.3([M+H]+)，429.3([{37Cl}M+H]+)，ESI pos。
e)(13R)-9-(2-氯-6-氟-苯基)-3-环丙基-13-(二氟甲基)-16-硫杂-2，4，5，8-四 氮杂四环[8.6.0.02，6.011，15]十六碳-1(10)，3，5，8，11(15)-五烯
与实例3c的实验类似，将9-(2-氯-6-氟-苯基)-3-环丙基-16-硫杂-2，4，5，8-四氮杂四环[8.6.0.02，6.011，15]十六碳-1(10)，3，5，8，11(15)-五烯-13-甲醛转化为标题化合物(8mg，15％)，该标题化合物以白色固体的形式获得。MS：449.2([M+H]+)，451.2([{37Cl}M+H]+)，ESI pos.1H NMR(CDCl3，400MHz)δ：7.39-7.32(m，1H)，7.26-7.21(m，1H)，7.12-7.05(m，1H)，5.96-5.56(m，1H)，5.36-4.70(m，2H)，3.26-3.08(m，2H)，3.08-2.99(m，1H)，2.46-2.11(m，2H)，2.10-2.02(m，1H)，1.28-1.25(m，2H)，1.20-1.13(m，2H)。
实例7
(13R)-3-环丙基-13-(二氟甲基)-9-(2，6-二氟苯基)-16-硫杂-2，4，5，8-四氮杂四环[8.6.0.02，6.011，15]十六碳-1(10)，3，5，8，11(15)-五烯
a)3-环丙基-9-(，2，6-二氟苯基)-16-硫杂-2，4，5，8-四氮杂四环[8.6.0.02， 6.011，15]十六碳-1(10)，3，5,8，11(15)-五烯-13-甲酸乙酯
与实例1f的实验类似，用环丙烷甲腈将13-(2，6-二氟苯基)-10-硫代-7-硫杂-9，12-二氮杂三环[6.5.0.02，6]十三碳-1(8)，2(6)，12-三烯-4-甲酸乙酯转化为标题化合物(200mg，18％)，该标题化合物以淡黄色固体的形式获得。MS：455.0([M+H]+)，ESI pos。
b)[3-环丙基-9-(2，6-二氟苯基)-16-硫杂-2，4，5，8-四氮杂四环[8.6.0.02， 6.011，15]十六碳-1(10)，3，5，8，11(15)-五烯-13-基]甲醇
与实例3a的实验类似，将3-环丙基-9-(2，6-二氟苯基)-16-硫杂-2，4，5，8-四氮杂四环[8.6.0.02，6.011，15]十六碳-1(10)，3，5，8，11(15)-五烯-13-甲酸乙酯转化为标题化合物(165mg，91％)，该标题化合物以淡黄色固体的形式获得。MS：413.0([M+H]+)，ESI pos。
c)3-环丙基-9-(2，6-二氟苯基)-16-硫杂-2，4，5，8-四氮杂四环[8.6.0.02， 6.011，15]十六碳-1(10)，3，5，8，11(15)-五烯-13-甲醛
与实例3b的实验类似，将[3-环丙基-9-(2，6-二氟苯基)-16-硫杂-2，4，5，8-四氮杂四环[8.6.0.02，6.011，15]十六碳-1(10)，3，5，8，11(15)-五烯-13-基]甲醇转化为标题化合物(100mg，61％)，该标题化合物以淡黄色固体的形式获得。MS：411.0([M+H]+)，ESIpos。
d)(13R)-3-环丙基-13-(二氟甲基)-9-(2，6-二氟苯基)-16-硫杂-2，4，5，8-四氮 杂四环[8.6.0.02，6.011，15]十六碳-1(10)，3，5，8，11(15)-五烯
与实例3c的实验类似，将3-环丙基-9-(2，6-二氟苯基)-16-硫杂-2，4，5，8-四氮杂四环[8.6.0.02，6.011，15]十六碳-1(10)，3，5，8，11(15)-五烯-13-甲醛转化为(+)-标题化合物(9mg，8％)，该标题化合物以白色固体的形式获得。MS：433.0([M+H]+)，ESI pos.1H NMR(CDCl3，400MHz)δ：7.40(tt，J＝6.3，8.5Hz，1H)，6.96(t，J＝8.4Hz，2H)，5.95-5.57(m，1H)，5.43-4.65(m，2H)，3.27-3.10(m，2H)，3.08-2.94(m，1H)，2.43-2.14(m，2H)，2.08(tt，J＝5.1，8.2Hz，1H)，1.26(br s，2H)，1.19-1.13(m，2H)。
实例8
(7S，13R)-3-环丙基-13-(二氟甲基)-9-(2，6-二氟苯基)-7-甲基-16-硫杂-2，4，5，8-四氮杂四环[8.6.0.02，6.011，15]十六碳-1(10)，3，5，8，11(15)-五烯
a)(7S)-3-环丙基-9-(2，6-二氟苯基)-7-甲基-16-硫杂-2，4，5，8-四氮杂四环 [8.6.0.02，6.011，15]十六碳-1(10)，3，5，8，11(15)-五烯-13-甲酸乙酯
与实例1f的实验类似，用环丙烷碳酰肼将13-(2，6-二氟苯基)-10-硫代-7-硫杂-9，12-二氮杂三环[6.5.0.02，6]十三碳-1(8)，2(6)，12-三烯-4-甲酸乙酯转化为标题化合物(1.4g，70％)，该标题化合物以棕色固体的形式获得。MS：469.2([M+H]+)，ESI pos。
b)(7S)-3-环丙基-9-(2，6-二氟苯基)-7-甲基-16-硫杂-2，4，5，8-四氮杂四环 [8.6.0.02，6.011，15]十六碳-1(10)，3，5，8，11(15)-五烯-13-基]甲醇
与实例3a的实验类似，将(7S)-3-环丙基-9-(2，6-二氟苯基)-7-甲基-16-硫杂-2，4，5，8-四氮杂四环[8.6.0.02，6.011，15]十六碳-1(10)，3，5，8，11(15)-五烯-13-甲酸乙酯转化为标题化合物(1.1g，93％)，该标题化合物以黄色固体的形式获得。MS：427.2([M+H]+)，ESI pos。
c)(7S)-3-环丙基-9-(2，6-二氟苯基)-7-甲基-16-硫杂-2，4，5，8-四氮杂四环[8.6.0.02，6.011，15]十六碳-1(10)，3，5，8，11(15)-五烯-13-甲醛
与实例3b的实验类似，将(7S)-3-环丙基-9-(2，6-二氟苯基)-7-甲基-16-硫杂-2，4，5，8-四氮杂四环[8.6.0.02，6.011，15]十六碳-1(10)，3，5，8，11(15)-五烯-13-基]甲醇转化为标题化合物(870mg，87％)，该标题化合物以棕色固体的形式获得。MS：425.1([M+H]+)，ESI pos。
d)(7S，13R)-3-环丙基-13-(二氟甲基)-9-(2，6-二氟苯基)-7-甲基-16-硫杂-2， 4，5，8-四氮杂四环[8.6.0.02，6.011，15]十六碳-1(10)，3，5，8，11(15)-五烯
与实例3c的实验类似，将(7S)-3-环丙基-9-(2，6-二氟苯基)-7-甲基-16-硫杂-2，4，5，8-四氮杂四环[8.6.0.02，6.011，15]十六碳-1(10)，3，5，8，11(15)-五烯-13-甲醛转化为标题化合物(126mg，14％)，该标题化合物以白色固体的形式获得。MS：447.1([M+H]+)，ESI pos.1H NMR(CDCl3，400MHz)δ：7.38(tt，J＝8.44，6.37Hz，1H)6.76-7.11(m，2H)5.57-5.96(m，1H)4.41(br s，1H)2.96-3.24(m，3H)2.53(br d，J＝16.69Hz，1H)1.95-2.19(m，5H)1.29-1.42(m，1H)1.03-1.24(m，3H)。
实例9
(7S，13R)-9-(2-氯-6-氟-苯基)-13-(二氟甲基)-3，7-二甲基-16-硫杂-2，4，5，8-四氮杂四环[8.6.0.02,6.011，15]十六碳-1(10)，3，5，8，11(15)-五烯
a)2-[[(2S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)丙酰基]氨基]-3-(2-氯-6-氟-苯甲酰基)-5， 6-二氢-4H-环戊二烯并[b]噻吩并-5-甲酸乙酯
与实例2b的实验类似，使用(2S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)丙酸将2-氨基-3-(2-氯-6-氟-苯甲酰基)-5，6-二氢-4H-环戊二烯并[b]噻吩并-5-甲酸乙酯转化为标题化合物(28.7g，65％)，该标题化合物以黄色固体的形式获得。MS：483.2([{35Cl}M-C4H8+H]+)，ESIpos。
b)2-[[(2S)-2-氨基丙酰基]氨基]-3-(2-氯-6-氟-苯甲酰基)-5，6-二氢-4H-环戊 二烯并[b]噻吩并-5-甲酸乙酯
与实例2c的实验类似，将2-[[(2S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)丙酰基]氨基]-3-(2-氯-6-氟-苯甲酰基)-5，6-二氢-4H-环戊二烯并[b]噻吩并-5-甲酸乙酯转化为标题化合物(25g，100％)，该标题化合物以黄色固体的形式获得。MS：439.2([{35Cl}M+H]+)，ESI pos。
c)(11S)-13-(2-氯-6-氟-苯基)-11-甲基-10-氧代-7-硫杂-9，12-二氮杂三环 [6.5.0.02，6]十三碳-1(8)，2(6)，12-三烯-4-甲酸乙酯
与实例1d的实验类似，将2-[[(2S)-2-氨基丙酰基]氨基]-3-(2-氯-6-氟-苯甲酰基)-5，6-二氢-4H-环戊二烯并[b]噻吩并-5-甲酸乙酯转化为标题化合物(8.3g，24％)，该标题化合物以黄色固体的形式获得。MS：421.2([{35Cl}M+H]+)，ESI pos。
d)(11S)-13-(2-氯-6-氟-苯基)-11-甲基-10-硫代-7-硫杂-9，12-二氮杂三环 [6.5.0.02，6]十三碳-1(8)，2(6)，12-三烯-4-甲酸乙酯
与实例1e的实验类似，将(11S)-13-(2-氯-6-氟-苯基)-11-甲基-10-氧代-7-硫杂-9，12-二氮杂三环[6.5.0.02，6]十三碳-1(8)，2(6)，12-三烯-4-甲酸乙酯转化为标题化合物(1.2g，100％)，该标题化合物以红色泡沫的形式获得。MS：437.2([{35Cl}M+H]+)，ESIpos。
e)(10E/Z，11S)-13-(2-氯-6-氟-苯基)-10-亚肼基-11-甲基-7-硫杂-9，12-三氮 杂三环[6.5.0.02，6]十三碳-1(8)，2(6)，12-三烯-4-甲酸乙酯
与实例6a的实验类似，将(11S)-13-(2-氯-6-氟-苯基)-11-甲基-10-硫代-7-硫杂-9，12-二氮杂三环[6.5.0.02，6]十三碳-1(8)，2(6)，12-三烯-4-甲酸乙酯转化为标题化合物(300mg，31％)，该标题化合物以橙色油状物的形式获得。MS：435.2([{35Cl}M+H]+)，ESIpos。
f)(7S)-9-(2-氯-6-氟-苯基)-3，7-二甲基-16-硫杂-2，4，5，8-四氮杂四环 [8.6.0.02，6.011，15】十六碳-1(10)，3，5，8，11(15)-五烯-13-甲酸乙酯
向(10E/Z，11S)-13-(2-氯-6-氟-苯基)-10-亚肼基-11-甲基-7-硫杂-9，12-二氮杂三环[6.5.0.02，6]十三碳-1(8)，2(6)，12-三烯-4-甲酸乙酯(510mg，1.17mmol)在甲苯(10mL)中的溶液添加原乙酸三甲酯(282mg，2.35mmol)。将混合物在110℃搅拌2h。将反应混合物冷却至室温然后真空浓缩。通过快速柱色谱法(二氧化硅，乙酸乙酯/甲醇，3至18％)纯化残余物，得到标题化合物(285mg，53％)，其为黄色油状物。MS：459.2([{35Cl}M+H]+)，ESIpos。
g)[(7S)-9-(2-氯-6-氟-苯基)-3，7-二甲基-16-硫杂-2，4，5，8-四氮杂四环 [8.6.0.02，6.011，15]十六碳-1(10)，3，5，8，11(15)-五烯-13-基]甲醇
与实例3a的实验类似，将(7S)-9-(2-氯-6-氟-苯基)-3，7-二甲基-16-硫杂-2，4，5，8-四氮杂四环[8.6.0.02，6.011，15]十六碳-1(10)，3，5，8，11(15)-五烯-13-甲酸乙酯转化为标题化合物(180mg，70％)，该标题化合物以黄色固体的形式获得。MS：417.2([{35Cl}M+H]+)，ESI pos。
h)[(7S)-9-(2-氯-6-氟-苯基)-3，7-二甲基-16-硫杂-2，4，5，8-四氮杂四环 [8.6.0.02，6.011，15]十六碳-1(10)，3，5，8，11(15)-五烯-13-基]甲醇
与实例3b的实验类似，将[(7S)-9-(2-氯-6-氟-苯基)-3，7-二甲基-16-硫杂-2，4，5，8-四氮杂四环[8.6.0.02，6.011，15]十六碳-1(10)，3，5，8，11(15)-五烯-13-基]甲醇转化为标题化合物(150mg，84％)，该标题化合物以黄色固体的形式获得。MS：415.2([{35Cl}M+H]+)，ESI pos。
i)(7S，13R)-9-(2-氯-6-氟-苯基)-13-(二氟甲基)-3，7-二甲基-16-硫杂-2，4，5， 8-四氮杂四环[8.6.0.02，6.011，15]十六碳-1(10)，3，5，8，11(15)-五烯
与实例3c的实验类似，将[(7S)-9-(2-氯-6-氟-苯基)-3，7-二甲基-16-硫杂-2，4，5，8-四氮杂四环[8.6.0.02，6.011，15]十六碳-1(10)，3，5，8，11(15)-五烯-13-基]甲醇转化为(-)-标题化合物(12mg，7％)，该标题化合物以白色固体的形式获得。MS：437.2([{35Cl}M+H]+)，ESI pos.1H NMR(CDCl3，400MHz)δ：7.37-7.31(m，1H)，7.19-7.12(m，1H)，7.01-6.90(m，1H)，5.98-5.62(m，1H)，4.47(s，1H)，3.20-3.09(m，2H)，3.05(t，J＝10.2Hz，1H)，2.76-2.66(m，3H)，2.60(d，J＝15.7Hz，1H)，2.13(d，J＝6.7Hz，3H)，2.04(dd，J＝8.4，15.6Hz，1H)。
实例10
(13R)-13-(二氟甲基)-9-(2，6-二氟苯基)-3-哒嗪-3-基-16-硫杂-2，4，5，8-四氮杂四环[8.6.0.02，6.011，15]十六碳-1(10)，3，5，8，11(15)-五烯
a)9-(2，6-二氟苯基)-3-哒嗪-3-基-16-硫杂-2，4，5，8-四氮杂四环[8.6.0.02， 6.011，15]十六碳-1(10)，3，5，8，11(15)-五烯-13-甲酸乙酯
与实例1f的实验类似，用哒嗪-3-碳酰肼将13-(2，6-二氟苯基)-10-硫代-7-硫杂-9，12-二氮杂三环[6.5.0.02，6]十三碳-1(8)，2(6)，12-三烯-4-甲酸乙酯转化为标题化合物(310mg，45％)，该标题化合物以红色固体的形式获得。MS：493.0([{35Cl}M+H]+)，ESIpos。
b)[9-(2，6-二氟苯基)-3-哒嗪-3-基-16-硫杂-2，4，5，8-四氮杂四环[8.6.0.02， 6.011，15]十六碳-1(10)，3，5，8，11(15)-五烯-13-基]甲醇
与实例3a的实验类似，将9-(2，6-二氟苯基)-3-哒嗪-3-基-16-硫杂-2，4，5，8-四氮杂四环[8.6.0.02，6.011，15]十六碳-1(10)，3，5，8，11(15)-五烯-13-甲酸乙酯转化为标题化合物(100mg，38％)，该标题化合物以淡黄色固体的形式获得。MS：451.0([{35Cl}M+H]+)，ESI pos。
c)9-(2，6-二氟苯基)-3-哒嗪-3-基-16-硫杂-2，4，5，8-四氮杂四环[8.6.0.02， 6.011，15]十六碳-1(10)，3，5，8，11(15)-五烯-13-甲醛
与实例3b的实验类似，将[9-(2，6-二氟苯基)-3-哒嗪-3-基-16-硫杂-2,4,5,8-四氮杂四环[8.6.0.02,6.011，15]十六碳-1(10)，3，5，8，11(15)-五烯-13-基]甲醇转化为标题化合物(90mg，86％)，该标题化合物以淡黄色固体的形式获得。MS：449.0([{35Cl}M+H]+)，ESI pos。
d)(13R)-13-(二氟甲基)-9-(2，6-二氟苯基)-3-哒嗪-3-基-16-硫杂-2，4，5，8-四 氮杂四环[8.6.0.02，6.011，15]十六碳-1(10)，3，5，8，11(15)-五烯
与实例3c的实验类似，将9-(2，6-二氟苯基)-3-哒嗪-3-基-16-硫杂-2，4，5，8-四氮杂四环[8.6.0.02，6.011，15]十六碳-1(10)，3，5，8，11(15)-五烯-13-甲醛转化为(+)-标题化合物(4mg，4％)，该标题化合物以灰白色固体的形式获得。MS：471.0([{35Cl}M+H]+)，ESI pos.1H NMR(CDCl3，400MHz)δ：9.30(dd，J＝1.6，5.1Hz，1H)，8.33(dd，J＝1.8，8.5Hz，1H)，7.70(dd，J＝5.0，8.5Hz，1H)，7.40(tt，J＝6.4，8.4Hz，1H)，7.03-6.89(m，2H)，5.91-5.58(m，1H)，3.24-3.05(m，2H)，3.03-2.91(m，1H)，2.44-2.18(m，2H)。
实例11
(7S，13R)-9-(2-氯-6-氟-苯基)-3-环丙基-13-(二氟甲基)-7-甲基-16-硫杂-2，4，5，8-四氮杂四环[8.6.0.02，6.011，15]十六碳-1(10)，3，5，8，11(15)-五烯
a)(7S)-9-(2-氯-6-氟-苯基)-3-环丙基-7-甲基-16-硫杂-2，4，5，8-四氮杂四环 [8.6.0.02，6.011，15]十六碳-1(10)，3，5，8，11(15)-五烯-13-甲酸乙酯
与实例6b的实验类似，将(10E/Z)-13-(2-氯-6-氟-苯基)-10-亚肼基-7-硫杂-9，12-二氮杂三环[6.5.0.02，6]十三碳-1(8)，2(6)，12-三烯-4-甲酸乙酯转化为标题化合物(330mg，71％)，该标题化合物以棕色固体的形式获得。MS：485.2([{35Cl}M+H]+)，ESI pos。
b)[(7S)-9-(2-氯-6-氟-苯基)-3-环丙基-7-甲基-16-硫杂-2，4，5，8-四氮杂四环 [8.6.0.02，6.011，15]十六碳-1(10)，3，5，8，11(15)-五烯-13-基]甲醇
与实例3a的实验类似，将(7S)-9-(2-氯-6-氟-苯基)-3-环丙基-7-甲基-16-硫杂-2，4，5，8-四氮杂四环[8.6.0.02，6.011，15]十六碳-1(10)，3，5，8，11(15)-五烯-13-甲酸乙酯转化为标题化合物(200mg，66％)，该标题化合物以棕色胶状物的形式获得，其以原样用于以下步骤而无需进一步表征。
c)(7S)-9-(2-氯-6-氟-苯基)-3-环丙基-7-甲基-16-硫杂-2，4，5，8-四氮杂四环 [8.6.0.02，6.011，15]十六碳-1(10)，3，5，8，11(15)-五烯-13-甲醛
与实例3b的实验类似，将[(7S)-9-(2-氯-6-氟-苯基)-3-环丙基-7-甲基-16-硫杂-2，4，5，8-四氮杂四环[8.6.0.02，6.011，15]十六碳-1(10)，3，5，8，11(15)-五烯-13-基]甲醇转化为标题化合物(199mg，100％)，该标题化合物以棕色胶状物的形式获得。MS：441.1([{35Cl}M+H]+)，ESI pos。
d)(7S，13R)-9-(2-氯-6-氟-苯基)-3-环丙基-13-(二氟甲基)-7-甲基-16-硫杂- 2，4，5，8-四氮杂四环[8.6.0.02，6.011，15]十六碳-1(10)，3，5，8，11(15)-五烯
与实例3c的实验类似，将(7S)-9-(2-氯-6-氟-苯基)-3-环丙基-7-甲基-16-硫杂-2，4，5，8-四氮杂四环[8.6.0.02，6.011，15]十六碳-1(10)，3，5，8，11(15)-五烯-13-甲醛转化为(-)-标题化合物(13mg，7％)，该标题化合物以白色固体的形式获得。MS：462.8([{35Cl}M+H]+)，ESI pos.1H NMR(CDCl3，400MHz)δ：7.36-7.32(m，1H)，7.17-7.12(m，1H)，7.01-6.92(m，1H)，5.97-5.61(m，1H)，4.53-4.36(m，1H)，3.22-3.01(m，3H)，2.66-2.54(m，1H)，2.14-2.08(m，3H)，2.07-1.99(m，2H)，1.33-1.30(m，1H)，1.24-1.18(m，3H)。
实例12
(7S，13R)-9-(2-氯-6-氟-苯基)-13-(二氟甲基)-7-甲基-3-哒嗪-3-基-16-硫杂-2，4，5，8-四氮杂四环[8.6.0.02，6.011，15]十六碳-1(10)，3，5，8，11(15)-五烯
a)(7S)-9-(2-氯-6-氟-苯基)-7-甲基-3-哒嗪-3-基-16-硫杂-2，4，5，8-四氮杂四 环[8.6.0.02，6.011，15]十六碳-1(10)，3，5，8，11(15)-五烯-13-甲酸乙酯
与实例1f的实验类似，用哒嗪-3-碳酰肼将13-(2-氯-6-氟-苯基)-10-硫代-7-硫杂-9，12-二氮杂三环[6.5.0.02，6]十三碳-1(8)，2(6)，12-三烯-4-甲酸乙酯转化为标题化合物(500mg，43％)，该标题化合物以淡黄色胶状物的形式获得。MS：523.0([{35Cl}M+H]+)，ESI pos。
b)[(7S)-9-(2-氯-6-氟-苯基)-7-甲基-3-哒嗪-3-基-16-硫杂-2，4，5，8-四氮杂 四环[8.6.0.02，6.011，15]十六碳-1(10)，3，5，8，11(15)-五烯-13-基]甲醇
与实例3a的实验类似，将(7S)-9-(2-氯-6-氟-苯基)-7-甲基-3-哒嗪-3-基-16-硫杂-2，4，5，8-四氮杂四环[8.6.0.02，6.011，15]十六碳-1(10)，3，5，8，11(15)-五烯-13-甲酸乙酯转化为标题化合物(358mg，78％)，该标题化合物以浅黄色胶状物的形式获得。MS：481.1([{35Cl}M+H]+)，ESI pos。
c)(7S)-9-(2-氯-6-氟-苯基)-7-甲基-3-哒嗪-3-基-16-硫杂-2，4，5，8-四氮杂四 环[8.6.0.02，6.011，15]十六碳-1(10)，3，5，8，11(15)-五烯-13-甲醛
与实例3b的实验类似，将[(7S)-9-(2-氯-6-氟-苯基)-7-甲基-3-哒嗪-3-基-16-硫杂-2，4，5，8-四氮杂四环[8.6.0.02，6.011，15]十六碳-1(10)，3，5，8，11(15)-五烯-13-基]甲醇转化为标题化合物(300mg，92％)，该标题化合物以灰白色固体的形式获得。MS：479.1([{35Cl}M+H]+)，ESI pos。
d)(7S，13R)-9-(2-氯-6-氟-苯基)-13-(二氟甲基)-7-甲基-3-哒嗪-3-基-16-硫 杂-2，4，5，8-四氮杂四环[8.6.0.02，6.011，15]土六碳-1(10)，3，5，8，11(15)-五烯
与实例3c的实验类似，将(7S)-9-(2-氯-6-氟-苯基)-7-甲基-3-哒嗪-3-基-16-硫杂-2，4，5，8-四氮杂四环[8.6.0.02，6.011，15]十六碳-1(10)，3，5，8，11(15)-五烯-13-甲醛转化为(-)-标题化合物(6mg，9％)，该标题化合物以灰白色固体的形式获得。MS：501.2([{35Cl}M+H]+)，ESI pos.1H NMR(CDCl3，400MHz)δ：9.31-9.25(m，1H)，8.34-8.28(m，1H)，7.74-7.65(m，1H)，7.35-7.30(m，1H)，7.17-7.09(m，1H)，7.03-6.86(m，1H)，6.05-5.58(m，1H)，4.64-4.36(m，1H)，3.18-3.01(m，2H)，3.00-2.92(m，1H)，2.70-2.60(m，1H)，2.25-2.16(m，3H)，2.14-2.02(m，1H)。
实例13
(7S，13R)-9-(2，6-二氟苯基)-3，7-二甲基-13-(三氟甲基)-16-硫杂-2，4，5，8-四氮杂四环[8.6.0.02，6.011，15]十六碳-1(10)，3，5，8，11(15)-五烯
a)[2-氨基-5-(三氟甲基)-5，6-二氢-4H-环戊二烯并[b]噻吩并-3-基]-(2，6-二 氟苯基)甲酮
与实例1a的实验类似，使用3-(三氟甲基)环戊酮代替3-氧代环戊烷甲酸乙酯将3-(2，6-二氟苯基)-3-氧代-丙腈转化为标题化合物(990mg，85％)，该标题化合物以黄色泡沫的形式获得，含有约20％的[2-氨基-6-(三氟甲基)-5，6-二氢-4H-环戊二烯并[b]噻吩并-3-基](2，6-二氟苯基)甲酮。MS：348.2([M+H]+)，ESI pos。
b)2-[[(2S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)丙酰基]氨基]-3-(2，6-二氟苯甲酰基)-5，6- 二氢-4H-环戊二烯并[b]噻吩并-5-甲酸乙酯
与实例5a的实验类似，[2-氨基-5-(三氟甲基)-5，6-二氢-4H-环戊二烯并[b]噻吩并-3-基]-(2，6-二氟苯基)甲酮通过SFC分离(柱：非手性2-乙基吡啶，5％甲醇)纯化，得到为黄色蜡状固体的标题化合物(1.19g，81％)及其为黄色固体的区域异构体2-[[(2S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)丙酰基]氨基]-3-(2，6-二氟苯甲酰基)-5，6-二氢-4H-环戊二烯并[b]噻吩并-6-甲酸乙酯(104mg，5％)。分别如下：MS：517.4([M+H]+)，ESI pos；及MS：517.4([M+H]+)，ESI pos。
c)(2S)-2-氨基-N-[3-(2，6-二氟苯甲酰基)-5-(三氟甲基)-5，6-二氢-4H-环戊二 烯并[b]噻吩并-2-基]丙酰胺
与实例2c的实验类似，将2-[[(2S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)丙酰基]氨基]-3-(2，6-二氟苯甲酰基)-5，6-二氢-4H-环戊二烯并[b]噻吩并-5-甲酸乙酯转化为标题化合物(791mg，76％)，该标题化合物以黄色固体的形式获得。MS：419.2([M+H]+)，ESI pos。
d)(11S)-13-(2，6-二氟苯基)-11-甲基-4-(三氟甲基)-7-硫杂-9，12-二氯杂三环 [6.5.0.02，6]十三碳-1(8)，2(6)，12-三烯-10-酮
与实例1d的实验类似，将(2S)-2-氨基-N-[3-(2，6-二氟苯甲酰基)-5-(三氟甲基)-5，6-二氢-4H-环戊二烯并[b]噻吩并-2-基]丙酰胺转化为标题化合物(451mg，36％)，该标题化合物以橙色固体的形式获得。MS：401.2([M+H]+)，ESI pos。
e)(11S)-13-(2，6-二氟苯基)-11-甲基-4-(三氟甲基)-7-硫杂-9，12-二氮杂三环 [6.5.0.02，6]十三碳-1(8)，2(6)，12-三烯-10-硫酮
与实例1e的实验类似，将(11S)-13-(2，6-二氟苯基)-11-甲基-4-(三氟甲基)-7-硫杂-9，12-二氮杂三环[6.5.0.02，6]十三碳-1(8)，2(6)，12-三烯-10-酮转化为标题化合物(181mg，65％)，该标题化合物以橙色固体的形式获得。MS：417.2([M+H]+)，ESI pos。
f)(7S)-9-(2，6-二氟苯基)-3，7-二甲基-13-(三氟甲基)-16-硫杂-2，4，5，8-四氮 杂四环[8.6.0.02，6.011，15]十六碳-1(10)，3，5，8，11(15)-五烯
与实例1f的实验类似，将(11S)-13-(2，6-二氟苯基)-11-甲基-4-(三氟甲基)-7-硫杂-9，12-二氮杂三环[6.5.0.02，6]十三碳-1(8)，2(6)，12-三烯-10-硫酮转化为标题化合物(91mg，48％)，该标题化合物以橙色固体的形式获得。MS：439.2([M+H]+)，ESI pos。
g)(7S，13R)-9-(2，6-二氟苯基)-3，7-二甲基-13-(三氟甲基)-16-硫杂-2，4，5，8- 四氮杂四环[8.6.0.02，6.011，15]十六碳-1(10)，3，5，8，11(15)-五烯
(7S)-9-(2，6-二氟苯基)-3，7-二甲基-13-(三氟甲基)-16-硫杂-2，4，5，8-四氮杂四环[8.6.0.02，6.011，15]十六碳-1(10)，3，5，8，11(15)-五烯(91mg，0.208mmol)通过手性HPLC(Reprosil Chiral-NR，60％庚烷/40％乙醇，含20％乙酸铵)纯化，然后通过SFC(IH，20％至40％甲醇)纯化，得到(-)-标题化合物(21mg，24％)，其为无色油状物。MS：439.2([M+H]+)，ESI pos.1H NMR(CDCl3，300MHz)δ：7.39(tt，J＝6.3，8.5Hz，1H)，7.04-6.83(m，2H)，4.43(br d，J＝5.8Hz，1H)，3.50-3.29(m，1H)，3.44-3.09(m，2H)，2.72-2.62(m，1H)，2.70(s，3H)，2.18-2.07(m，4H)。
实例14
(13R)-9-(2，6-二氟苯基)-3，13-二甲基-16-硫杂-2，4，5，8-四氮杂四环[8.6.0.02，6.011，15]十六碳-1(10)，3，5，8，11(15)-五烯
a)[9-(2，6-二氟苯基)-3-甲基-16-硫杂-2，4，5，8-四氮杂四环[8.6.0.02，6.011， 15]十六碳-1(10)，3，5，8，11(15)-五烯-13-基]甲磺酸甲酯
向[9-(2，6-二氟苯基)-3-甲基-16-硫杂-2，4，5，8-四氮杂四环[8.6.0.02，6.011，15]十六碳-1(10)，3，5，8，11(15)-五烯-13-基]甲醇(85mg，0.220mmol)在二氯甲烷(2.2mL)中的溶液添加Et3N(92μl，660mmol)和甲磺酰氯(34μl，0.440mmol)。将混合物在室温下搅拌16h，然后加入水。分离相，并将水层用二氯甲烷(3×10mL)萃取。将合并的有机层用碳酸钠水溶液(5重量％，10mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并真空浓缩，得到标题化合物(91mg，83％)，其为棕色固体。MS：465.1([M+H]+)，ESI pos。
b)9-(2，6-二氟苯基)-13-(碘甲基)-3-甲基-16-硫杂-2，4，5，8-四氮杂四环 [8.6.0.02，6.011，15]十六碳-1(10)，3，5，8，11(15)-五烯
向[9-(2，6-二氟苯基)-3-甲基-16-硫杂-2，4，5，8-四氮杂四环[8.6.0.02，6.011，15]十六碳-1(10)，3，5，8，11(15)-五烯-13-基]甲基甲磺酸酯(91mg，0.196mmol)的在丙酮(1.96mL)中的溶液添加LiI(524mg，3.92mmol)。将混合物在室温下搅拌64h，然后加入饱和亚硫酸钠水溶液。分离相，并将水层用二氯甲烷(3×10mL)萃取。将合并的有机层干燥(Na2SO4)，过滤并真空浓缩，得到标题化合物(138mg，97％)，其为棕色固体。MS：497.1([M+H]+)，ESI pos。
c)9-(2，6-二氟苯基)-3，13-二甲基-16-硫杂-2，4，5，8-四氮杂四环[8.6.0.02， 6.011，15]十六碳-1(10)，3，5，8，11(15)-五烯
向9-(2，6-二氟苯基)-13-(碘甲基)-3-甲基-16-硫杂-2，4，5，8-四氮杂四环[8.6.0.02，6.011，15]十六碳-1(10)，3，5，8，11(15)-五烯(138mg，0.192mmol)和Et3N(54μl，0.384mmol)在甲醇(1.6mL)中放溶液添加Pd/C(20.4mg，0.192mmol)。在室温，氢气气氛下将混合物搅拌41h，然后通过硅藻土垫过滤。将滤饼用甲醇冲洗，并在真空下浓缩滤液。用二氯甲烷(10mL)吸收残余物，并用盐酸水溶液(1.0m，2×10mL)洗涤。将有机层干燥(Na2SO4)，过滤并真空浓缩。将粗物质吸附在HM-N上并通过快速柱色谱法(二氧化硅，0至10％甲醇的二氯甲烷溶液)纯化粗物质，得到标题化合物(43mg，55％)，其为棕色固体。MS：371.1([M+H]+)，ESI pos。
d)(13R)-9-(2，6-二氟苯基)-3，13-二甲基-16-硫杂-2，4，5，8-四氮杂四环 [8.6.0.02，6.011，15]十六碳-1(10)，3，5，8，11(15)-五烯
9-(2，6-二氟苯基)-3，13-二甲基-16-硫杂-2，4，5，8-四氮杂四环[8.6.0.02，6.011，15]十六碳-1(10)，3，5，8，11(15)-五烯(43mg，0.117mmol)通过HPLC(Chiralpak AD，80％庚烷/20％乙醇，含有20％乙酸铵)纯化，得到(+)-标题化合物(8mg，18％)，其为白色固体。MS：371.1([M+H]+)，ESI pos.1H NMR(CDCl3，300MHz)δ：7.37(tt，J＝6.3，8.5Hz，1H)，6.93(t，J＝8.4Hz，2H)，530(s，1H)，526-4.55(m，2H)，3.14-304(m，1H)，2.86-276(m，1H)，2.71(s，3H)，2.53(tdd，J＝1.7，6.1，15.5Hz，1H)，2.41-209(m，1H)，1.89-164(m，1H)。
实例15
(7S，13R)-9-(2，6-二氟苯基)-3，7，13-三甲基-16-硫杂-2，4，5，8-四氮杂四环[8.6.0.02，6.011，15]十六碳-1(10)，3，5，8，11(15)-五烯
a)(2-氨基-5-甲基-5，6-二氢-4H-环戊二烯并[b]噻吩并-3-基)-(2，6-二氟苯基) 甲酮
与实例1a的实验类似，使用3-甲基环戊酮代替3-氧代环戊烷甲酸乙酯将3-(2，6-二氟苯基)-3-氧代-丙腈转化为标题化合物(4.88g，60％)，该标题化合物以黄色泡沫的形式获得，含有约45％的(2-氨基-6-甲基-5，6-二氢-4H-环戊二烯并[b]噻吩并-3-基)-(2，6-二氟苯基)甲酮。MS：294.1([M+H]+)，ESI pos。
b)N-[(1S)-2-[[3-(2，6-二氟苯甲酰基)-5-甲基-5，6-二氢-4H-环戊二烯并[b]噻 吩并-2-基]氨基]-1-甲基-2-氧代-乙基]氨基甲酸叔丁酯
与实例5a的实验类似，将(2-氨基-5-甲基-5，6-二氢-4H-环戊二烯并[b]噻吩并-3-基)-(2，6-二氟苯基)甲酮转化为标题化合物(7.1g，87％)，该标题化合物以黄色固体的形式获得，含有约45％的N-[(1S)-2-[[3-(2，6-二氟苯甲酰基)-6-甲基-5，6-二氢-4H-环戊二烯并[b]噻吩并-2-基]氨基]-1-甲基-2-氧代-乙基]氨基甲酸叔丁酯。MS：464.5([M+H]+)，ESI pos。
c)(2S)-2-氨基-N-[3-(2，6-二氟苯甲酰基)-5-甲基-5，6-二氢-4H-环戊二烯并 [b]噻吩并-2-基]丙酰胺
在0至5℃的温度之间向N-[(1S)-2-[[3-(2，6-二氟苯甲酰基)-5-甲基-5，6-二氢-4H-环戊二烯并[b]噻吩并-2-基]氨基]-1-甲基-2-氧代-乙基]氨基甲酸叔丁酯(8.18g，17.6mmol)在二氯甲烷(127mL)中的溶液加入盐酸(4.0m的1，4-二噁烷，44mL，176mmol)。将混合物在0至5℃之间搅拌10min，然后升温至室温。6h后，通过添加饱和碳酸氢钠水溶液将pH调节至约8。分离各相。将水层用二氯甲烷(2×300mL)萃取。将合并的有机层用盐水(2×100mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并真空浓缩，得到标题化合物(7.4g，113％)，其为浅棕色油状物，含有约45％的(2S)-2-氨基-N-[3-(2，6-二氟苯甲酰基)-6-甲基-5，6-二氢-4H-环戊二烯并[b]噻吩并-2-基]丙酰胺和约30％的1，4-二噁烷。MS：364.4([M+H]+)，ESI pos。
d)N-[(1S)-2-[[3-(2，6-二氟苯甲酰基)-5-甲基-5，6-二氢-4H-环戊二烯并[b]噻 吩并-2-基]氨基]-1-甲基-2-氧代-乙基]氨基甲酸苄酯
向(2S)-2-氨基-N-[3-(2，6-二氟苯甲酰基)-5-甲基-5，6-二氢-4H-环戊二烯并[b]噻吩并-2-基]丙酰胺(3.03g，5.82mmol)在二氯甲烷(42mL)中的溶液添加N，N-二异丙基乙胺(972mg，1.32mL，7.57mmol)和氯甲酸苄酯(1.19g，1.0mL，7.01mmol)。将反应混合物在室温搅拌30min，并且加入盐酸水溶液(1.0m，25mL)。分离相，并将水层用二氯甲烷(3×25mL)萃取。将合并的有机层干燥(Na2SO4)，过滤并真空浓缩。通过快速柱色谱法(二氧化硅，10至70％乙酸乙酯的庚烷溶液)纯化残余物，得到标题化合物(1.62g，55％)，其为黄色固体，含有约45％的N-[(1S)-2-[[3-(2，6-二氟苯甲酰基)-6-甲基-5，6-二氢-4H-环戊二烯并[b]噻吩并-2-基]氨基]-1-甲基-2-氧代-乙基]氨基甲酸苄酯。MS：499.2([M+H]+)，ESIpos。
e)N-[(1S)-2-[[(5R)-3-(2，6-二氟苯甲酰基)-5-甲基-5，6-二氢-4H-环戊二烯并 [b]噻吩并-2-基]氨基]-1-甲基-2-氧代-乙基]氨基甲酸苄酯
N-[(1S)-2-[[3-(2，6-二氟苯甲酰基)-5-甲基-5，6-二氢-4H-环戊二烯并[b]噻吩并-2-基]氨基]-1-甲基-2-氧代-乙基]氨基甲酸苄酯(1.49g，2.98mmol)通过SFC(手性AD-H，15％甲醇/乙醇/异丙醇1：1：1)纯化，然后通过SFC(OZ-H，35％甲醇)纯化，得到标题化合物(230mg，15％)，其为黄色固体。MS：499.2([M+H]+)，ESIpos。
f)(2S)-2-氨基-N-[v5R)-3-(2，6-二氟苯甲酰基)-5-甲基-5，6-二氢-4H-环戊二 烯并[b]噻吩并-2-基]丙酰胺
N-[(1S)-2-[[(5R)-3-(2，6-二氟苯甲酰基)-5-甲基-5，6-二氢-4H-环戊二烯并[b]噻吩并-2-基]氨基]-1-甲基-2-氧代-乙基]氨基甲酸苄酯(120mg，0.241mmol)在乙腈(2.4mL)中的溶液添加碘三甲基硅烷(82μL，0.602mmol)。将混合物在室温搅拌45min，然后添加HCl(4.0M的1，4-二噁烷中，241μL，0.963mmol)和甲醇(108μL，2.67mmol)。真空浓缩溶剂，并将残余物溶解在二氯甲烷和乙醚中，并装入滴液漏斗中。将溶液滴加到庚烷(75mL)中，并在烧结漏斗上收集所得沉淀物。将固体溶解在二氯甲烷和甲醇中并用饱和碳酸钠水溶液(15mL)洗涤。将水层用二氯甲烷(2×50mL)萃取。将合并的有机层干燥(Na2SO4)，过滤并真空浓缩，得到标题化合物(84mg，95％)，其为黄色固体。MS：365.2([M+H]+)，ESI pos。
g)(4R，11S)-13-(2，6-二氟苯基)-4，11-二甲基-7-硫杂-9，12-二氮杂三环 [6.5.0.02，6]十三碳-1(8)，2(6)，12-三烯-10-酮
与实例1d的实验类似，将(2S)-2-氨基-N-[(5R)-3-(2，6-二氟苯甲酰基)-5-甲基-5，6-二氢-4H-环戊二烯并[b]噻吩并-2-基]丙酰胺转化为标题化合物(80mg，81％)，该标题化合物以橙色固体的形式获得。MS：347.2([M+H]+)，ESI pos。
h)(7S，13R)-9-(2，6-二氟苯基)-3，7，13-三甲基-16-硫杂-2，4，5，8-四氮杂四环 [8.6.0.02，6.011，15]十六碳-1(10)，3，5，8，11(15)-五烯
在-70℃下向(4R，11S)-13-(2，6-二氟苯基)-4，11-二甲基-7-硫杂-9，12-二氮杂三环[6.5.0.02，6]十三碳-1(8)，2(6)，12-三烯-10-酮(75mg，0.217mmol)在无水四氢呋喃(1.9mL)中的溶液添加叔丁醇钾(1.0m的四氢呋喃，0.32mL，0.325mmol)。将混合物在-70℃下搅拌5min，然后升温至-40℃。5min后，加入氯磷酸二乙酯(62μL，0.433mmol)并将混合物在-40℃搅拌5min，然后在0℃搅拌1h。此后，添加乙酰肼(52mg，0.704mmol)的异丙醇(0.26mL，3.46mmol)溶液。将混合物升温至室温并搅拌1h，然后在40℃搅拌16小时。将反应混合物用二氯甲烷(10mL)稀释，然后用饱和碳酸氢钠水溶液(5mL)洗涤。将水相用二氯甲烷(2×25mL)萃取。将合并的有机相干燥(Na2SO4)并真空浓缩。将残余物通过快速柱色谱法(二氧化硅，二氯甲烷/甲醇，0至10％)纯化，然后用手性SFC(IH，15％甲醇)纯化，得到(-)-标题化合物(17mg，34％)，其为浅棕色固体。MS：385.2([M+H]+)，ESO pos.1H NMR(CDCl3，300MHz)δ：7.40-7.29(m，1H)，7.07-6.77(m，3H)，4.62-4.18(m，1H)，3.15-3.05(m，1H)，2.83-2.70(m，2H)，2.70(s，3H)，2.52(tdd，J＝1.5，5.4，15.7Hz，2H)，2.18-2.01(m，7H)，126(s，1H)，1.13(d，J＝6.9Hz，4H)。
实例16和实例17
(7S，13R)-13-(二氟甲基)-9-(2，6-二氟苯基)-4，7-二甲基-16-硫杂-2，3，5，8-四氮杂四环[8.6.0.02，6.011，15]十六碳-1(10)，3，5，8，11(15)-五烯
(7S，13S)-13-(二氟甲基)-9-(2，6-二氟苯基)-4，7-二甲基-16-硫杂-2，3，5，8-四氮杂四环[8.6.0.02，6.011，15]十六碳-1(10)，3，5，8，11(15)-五烯
a)(11S)-9-氨基-13-(2，6-二氟苯基)-11-甲基-10-氧代-7-硫杂-9，12-二氮杂三 环[6.5.0.02，6]十三碳-1(8)，2(6)，12-三烯-4-甲酸乙酯
在0至5℃温度之间向(11S)-13-(2，6-二氟苯基)-11-甲基-10-氧代-7-硫杂-9，12-二氮杂三环[6.5.0.02，6]十三碳-1(8)，2(6)，12-三烯-4-甲酸乙酯(20mg，43μmol)在N，N-二甲基甲酰胺(0.43mL)中的溶液添加O-(二苯基次膦基)羟胺(12mg，52μmol)和碳酸铯(21mg，64.5μmol)。将悬浮液在0℃搅拌3h，然后用水(30mL)和乙酸乙酯(50mL)稀释。分离层，然后将水层用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。将合并的有机层干燥(Na2SO4)，过滤并真空浓缩。将残余物通过快速柱色谱法(二氧化硅，0％至100％乙酸乙酯的庚烷)纯化，得到标题化合物(10mg，53％)，其为淡黄色固体。MS：420.2([M+H]+)，ESI pos。
b)(7S)-9-(2，6-二氟苯基)-4，7-二甲基-16-硫杂-2，3，5，8-四氮杂四环 [8.6.0.02，6.011，15]十六碳-1(10)，3，5，8，11(15)-五烯-13-甲酸乙酯
向(11S)-9-氨基-13-(2，6-二氟苯基)-11-甲基-10-氧代-7-硫杂-9，12-二氮杂三环[6.5.0.02，6]十三碳-1(8)，2(6)，12-三烯-4-甲酸乙酯(155mg，0.370mmol)在无水吡啶(3.7mL)中的溶液添加乙酰亚胺酸乙酯盐酸盐(320mg，2.59mmol)。将混合物在室温下搅拌16h，然后加热至60℃持续2h。将反应混合物用HM-N吸收并通过快速柱色谱法(二氧化硅，二氯甲烷/甲醇，0％至10％)纯化，得到标题化合物(68mg，41％)，其为白色固体。MS：443.3([M+H]+)，ESI pos。
c)[(7S)-9-(2，6-二氟苯基)-4，7-二甲基-16-硫杂-2，3，5，8-四氮杂四环 [8.6.0.02，6.011，15]十六碳-1(10)，3，5，8，11(15)-五烯-13-基]甲醇
与实例3a的实验类似，将(7S)-9-(2，6-二氟苯基)-4，7-二甲基-16-硫杂-2，3，5，8-四氮杂四环[8.6.0.02，6.011，15]十六碳-1(10)，3，5，8，11(15)-五烯-13-甲酸乙酯转化为标题化合物(450mg，60％)，该标题化合物以棕色油状物的形式获得。MS：401.1([M+H]+)，ESI pos。
d)(7S)-9-(2.6-二氟苯基)-4，7-二甲基-16-硫杂-2，3，5，8-四氨杂四环 [8.6.0.02，6.011，15]十六碳-1(10)，3，5，8，11(15)-五烯-13-甲醛
与实例3b的实验类似，将[(7S)-9-(2，6-二氟苯基)-4，7-二甲基-16-硫杂-2，3，5，8-四氮杂四环[8.6.0.02，6.011，15]十六碳-1(10)，3，5，8，11(15)-五烯-13-基]甲醇转化为标题化合物(74mg，18％)，该标题化合物以棕色固体的形式获得。MS：399.1([{35Cl}M+H]+)，ESI pos。
e)(7S)-13-(二氟甲基)-9-(2，6-二氟苯基)-4，7-二甲基-16-硫杂-2，3，5，8-四氮 杂四环[8.6.0.02，6.011，15]十六碳-1(10)，3，5，8，11(15)-五烯
与实例3c的实验类似，将(7S)-9-(2，6-二氟苯基)-4，7-二甲基-16-硫杂-2，3，5，8-四氮杂四环[8.6.0.02，6.011，15]十六碳-1(10)，3，5，8，11(15)-五烯-13-甲醛转化为标题化合物(74mg，51％)，该标题化合物以棕色固体的形式获得。MS：421.5([{35Cl}M+H]+)，ESI pos。
f)(7S，13R)-13-(二氟甲基)-9-(2，6-二氟苯基)-4，7-二甲基-16-硫杂-2，3，5，8- 四氮杂四环[8.6.0.02，6.011，15]十六碳-1(10)，3，5，8，11(15)-五烯
(7S，13S)-13-(二氟甲基)-9-(2，6-二氟苯基)-4，7-二甲基-16-硫杂-2，3，5，8-四 氮杂四环[8.6.0.02，6.011，15]十六碳-1(10)，3，5，8，11(15)-五烯
(7S)-13-(二氟甲基)-9-(2，6-二氟苯基)-4，7-二甲基-16-硫杂-2，3，5，8-四氮杂四环[8.6.0.02，6.011，15]十六碳-1(10)，3，5，8，11(15)-五烯(74mg，0.180mmol)通过SFC(手性IG，10％甲醇)纯化，得到
(-)-(7S，13R)-13-(二氟甲基)-9-(2，6-二氟苯基)-4，7-二甲基-16-硫杂-2，3，5，8-四氮杂四环[8.6.0.02，6.011，15]十六碳-1(10)，3，5，8，11(15)-五烯(17.8mg，24％)，其为黄色油状物。MS：421.3([{35Cl}M+H]+)，ESI pos.1HNMR(CDCl3，300MHz)δ：7.46-7.31(m，1H)，7.45-7.27(m，1H)，7.17-6.72(m，2H)，5.75(br t，J＝56.6Hz，1H)，5.73(br t，J＝57Hz，1H)，4.35(q，J＝6.9Hz，1H)，4.33(br s，1H)，3.20-2.97(m，3H)，2.49(s，4H)，2.45-2.44(m，1H)，2.07(d，J＝6.9Hz，4H)。
(-)-(7S，13S)-13-(二氟甲基)-9-(2，6-二氟苯基)-4，7-二甲基-16-硫杂-2，3，5，8-四氮杂四环[8.6.0.02，6.011，15]十六碳-1(10)，3，5，8，11(15)-五烯(14.4mg，19％)，其为黄色油状物。MS：421.3([{35Cl}M+H]+)，ESI pos.1H NMR(CDCl3，300MHz)δ：7.41-7.32(m，1H)，6.91(br s，3H)，5.86(s，1H)，5.68(s，1H)，5.69(t，J＝56.6Hz，1H)，5.49(s，1H)，4.33(q，J＝6.9Hz，1H)，3.20-2.94(m，4H)，2.56(br dd，J＝7.9，15.7Hz，1H)，2.49(s，4H)，2.07(d，J＝6.9Hz，4H)，1.89-1.81(m，1H)。
实例18
(7S，13R)-13-(二氟甲基)-9-(2，6-二氟苯基)-N-(2-羟基乙基)-7-甲基-16-硫杂-2，3，5，8-四氮杂四环[8.6.0.02，6.011，15]十六碳-1(10)，3，5，8，11(15)-五烯-4-甲酰胺
a)[2-氨基-5-(二氟甲基)-5，6-二氢-4H-环戊二烯并[b]噻吩并-3-基]-(2，6-二 氟苯基)甲酮
与实例1a的实验类似，使用3-(二氟甲基)环戊酮代替3-氧代环戊烷甲酸乙酯将3-(2，6-二氟苯基)-3-氧代-丙腈转化为标题化合物(214mg，75％)，该标题化合物以黄色固体的形式获得，含有约15％的[2-氨基-6-(二氟甲基)-5，6-二氢-4H-环戊二烯并[b]噻吩并-3-基]-(2，6-二氟苯基)甲酮。MS：330.2([M+H]+)，ESI pos。
b)N-[(1S)-2-[[3-(2，6-二氟苯甲酰基)-5-(二氟甲基)-5，6-二氢-4H-环戊二烯 并[b]噻吩并-2-基]氨基]-1-甲基-2-氧代-乙基]氨基甲酸叔丁酯
与实例5a的实验类似，将[2-氨基-5-(二氟甲基)-5，6-二氢-4H-环戊二烯并[b]噻吩并-3-基]-(2，6-二氟苯基)甲酮在SFC(OZ-H，15％甲醇)之后转化为标题化合物(108mg，64％)，该标题化合物以黄色固体的形式获得。MS：535.3([M+H]+)，ESI pos。
c)(2S)-2-氨基-N-[3-(2，6-二氟苯甲酰基)-5-(二氟甲基)-5，6-二氢-4H-环戊二 烯并[b]噻吩并-2-基]丙酰胺
与实例2c的实验类似，将N-[(1S)-2-[[3-(2，6-二氟苯甲酰基)-5-(二氟甲基)-5，6-二氢-4H-环戊二烯并[b]噻吩并-2-基]氨基]-1-甲基-2-氧代-乙基]氨基甲酸叔丁酯转化为标题化合物(78mg，65％)，该标题化合物以黄色固体的形式获得。MS：401.3([M+H]+)，ESI pos。
d)(11S)-4-(二氟甲基)-13-(2，6-二氟苯基)-11-甲基-7-硫杂-9，12-二氮杂三环 [6.5.0.02，6]十三碳-1(8)，2(6)，12-三烯-10-酮
与实例1d的实验类似，将(2S)-2-氨基-N-[3-(2，6-二氟苯甲酰基)-5-(二氟甲基)-5，6-二氢-4H-环戊二烯并[b]噻吩并-2-基]丙酰胺转化为标题化合物(221mg，定量)，该标题化合物以黄色固体的形式获得。MS：383.2([M+H]+)，ESI pos。
e)(11S)-9-氨基-4-((二氟甲基)-13-(2，6-二氟苯基)-11-甲基-7-硫杂-9，12-二 氮杂三环[6.5.0.02，6]十三碳-1(8)，2(6)，12-三烯-10-酮
与实例16a的实验类似，将(11S)-4-(二氟甲基)-13-(2，6-二氟苯基)-11-甲基-7-硫杂-9，12-二氮杂三环[6.5.0.02，6]十三碳-1(8)，2(6)，12-三烯-10-酮转化为标题化合物(381mg，72％)，该标题化合物以淡棕色固体的形式获得。MS：499.4([M+H]+)，ESI pos。
f)(7S)-13-(二氟甲基)-9-(2，6-二氟苯基)-7-甲基-16-硫杂-2，3，5，8-四氮杂四 环[8.6.0.02，6.011，15]十六碳-1(10)，3，5，8，11(15)-五烯-4-甲酸乙酯
向(11S)-9-氨基-4-(二氟甲基)-13-(2，6-二氟苯基)-11-甲基-7-硫杂-9，12-二氮杂三环[6.5.0.02，6]十三碳-1(8)，2(6)，12-三烯-10-酮(245mg，0.617mmol)在甲苯(1.3mL)中的溶液添加2-乙氧基-2-亚氨基乙酸乙酯(447mg，430μL，3.08mmol)。将反应混合物在80℃搅拌2h，然后在120℃另外搅拌2h。此后，加入对甲苯磺酸一水合物(235mg，1.23mmol)并将反应混合物在120℃搅拌24h。将混合物用乙酸乙酯以及水和饱和碳酸氢钠水溶液的1：1混合物稀释。将水相用乙酸乙酯萃取。将有机相干燥(Na2SO4)并真空浓缩。将残余物通过制备型HPLC(YMC-Triart C18，含有0.1％甲酸/乙腈的水)纯化，得到为标题化合物(140mg，48％)，其为紫色固体。MS：479.2([M+H]+)，ESI pos。
g)(7S)-13-(二氟甲基)-9-(2，6-二氟苯基)-7-甲基-16-硫杂-2，3，5，8-四氮杂四 环[8.6.0.02，6.011，15]十六碳-1(10)，3，5，8，11(15)-五烯-4-甲酸
向(7S)-13-(二氟甲基)-9-(2，6-二氟苯基)-7-甲基-16-硫杂-2，3，5，8-四氮杂四环[8.6.0.02，6.011，15]十六碳-1(10)，3，5，8，11(15)-五烯-4-甲酸乙酯(140mg，0.293mmol)和甲醇(5.9mL)的溶液添加氢氧化钠(47mg，1.17mmol)。将反应混合物在室温下搅拌2h，然后加入HCl(1.0m，4mL)酸化。将水相用二氯甲烷(3×20mL)萃取。将合并的有机相干燥(Na2SO4)并真空浓缩，得到标题化合物(134mg，98％)，其为淡棕色固体。MS：451.1([M+H]+)，ESI pos。
h)(7S，13R)-13-(三氟甲基)-9-(2，6-三氟苯基)-N-(2-羟基乙基)-7-甲基-16-硫 杂-2，3，5，8-四氮杂四环[8.6.0.02，6.011，15]十六碳-1(10)，3，5，8，11(15)-五烯-4-甲酰 胺
向(7S)-13-(二氟甲基)-9-(2，6-二氟苯基)-7-甲基-16-硫杂-2，3，5，8-四氮杂四环[8.6.0.02，6.011，15]十六碳-1(10)，3，5，8，11(15)-五烯-4-甲酸(67mg，0.144mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(1.0mL)中的溶液添加(1-羟基-1H-苯并三唑基-o)三-1-吡咯烷基磷六氟磷酸盐(113mg，0.216mmol)、2-氨基乙醇盐酸盐(42mg，0.433mmol)和N，N-二异丙基乙胺(25μL，0.144mmol)。将反应混合物在室温搅拌16h，然后用水(5mL)和用乙酸乙酯(5mL)稀释。将水相用乙酸乙酯(3×5mL)萃取。将有机相合并，用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并真空浓缩。将残余物通过制备型HPLC(Gemini NX，含有0.1％甲酸/乙腈的水)纯化，然后通过SFC(手性IH，20％甲醇)纯化，得到(-)-标题化合物(6.5mg，24％)，其为白色固体。MS：494.2([M+H]+)，ESI pos.1H NMR(CDCl3，300MHz)δ：7.66(s，1H)，7.47-7.30(m，1H)，6.91(br s，2H)，5.75(d，J＝4.2Hz，1H)，6.10-5.46(m，1H)，4.42(d，J＝6.9Hz，1H)，3.86(br s，2H)，3.74-3.61(m，2H)，3.14(br d，J＝2.6Hz，2H)，3.03(s，1H)，2.62-2.43(m，2H)，2.12-2.04(m，2H)，2.16-1.91(m，1H)。
实例19
[(7S，13R)-13-(二氟甲基)-9-(2，6-二氟苯基)-7-甲基-16-硫杂-2，3，5，8-四氮杂四环[8.6.0.02，6.011，15]十六碳-1(10)，3，5，8，11(15)-五烯-4-基]-(1，1-二氧代-1，4-噻嗪烷-4-基)甲酮
与实例18h的实验类似，将(7S)-13-(二氟甲基)-9-(2，6-二氟苯基)-7-甲基-16-硫杂-2，3，5，8-四氮杂四环[8.6.0.02，6.011，15]十六碳-1(10)，3，5，8，11(15)-五烯-4-甲酸转化为(-)-标题化合物(16mg，12％)，该标题化合物以白色固体的形式获得。MS：568.1([M+H]+)，ESI pos.1H NMR(CDCl3，300MHz)δ：7.47-7.33(m，1H)，7.18-6.76(m，2H)，5.75(brt，J＝56.4Hz，1H)，5.30(s，1H)，4.48-4.23(m，5H)，3.28-3.11(m，6H)，3.11-2.97(m，1H)，2.50(td，J＝2.5，15.8Hz，1H)，2.09(d，J＝6.9Hz，3H)。
实例20
(7S，13R)-13-(二氟甲基)-9-(2，6-二氟苯基)-3，7-二甲基-16-硫杂-2，5，8-三氮杂四环[8.6.0.02，6.011，15]十六碳-1(10)，3，5，8，11(15)-五烯
a)4-(二氟甲基)-13-(2，6-二氟苯基)-11-甲基-7-硫杂-9，12-二氮杂三环 [6.5.0.02，6]十三碳-1(8)，2(6)，12-三烯-10-硫酮
与实例1e的实验类似，将(11S)-4-(二氟甲基)-13-(2，6-二氟苯基)-11-甲基-7-硫杂-9，12-二氮杂三环[6.5.0.02，6]十三碳-1(8)，2(6)，12-三烯-10-酮转化为标题化合物(687mg，73％)，该标题化合物以橙色固体的形式获得。MS：399.3([M+H]+)，ESI pos。
b)4-(二氟甲基)-13-(2，6-二氟苯基)-11-甲基-7-硫杂-9，12-二氮杂三环 [6.5.0.02，6]十三碳-1(8)，2(6)，12-三烯-10-亚胺
将4-(二氟甲基)-13-(2，6-二氟苯基)-11-甲基-7-硫杂-9，12-二氮杂三环[6.5.0.02，6]十三碳-1(8)，2(6)，12-三烯-10-硫酮(687mg，1.72mmol)在氨(7.0m的甲醇，7.4mL，51.7mmol)中的混合物在密封管中在60℃搅拌16h。将反应混合物真空浓缩。将残余物通过快速柱色谱法(二氧化硅，0％至5％甲醇的二氯甲烷)纯化，得到标题化合物(568mg，86％)，其为黄色固体。MS：382.2([M+H]+)，ESI pos。
c)(7S，13R)-13-(二氟甲基)-9-(2，6-二氟苯基)-3，7-二甲基-16-硫杂-2，5，8-三 氮杂四环[8.6.0.02，6.011，15]十六碳-1(10)，3，5，8，11(15)-五烯
将4-(二氟甲基)-13-(2，6-二氟苯基)-11-甲基-7-硫杂-9，12-二氮杂三环[6.5.0.02，6]十三碳-1(8)，2(6)，12-三烯-10-亚胺(592mg，1.49mmol)、炔丙胺(763μL，11.91mmol)和对甲苯磺酸一水合物(57mg，0.298mmol)在密封管中在120℃搅拌4h。将反应混合物真空浓缩，并且通过快速柱色谱法(二氧化硅，1％甲醇的二氯甲烷)纯化，然后通过SFC(手性OZ-H，10％甲醇)纯化，得到(-)-标题化合物(18mg，13％)，其为白色固体。MS：420.1([M+H]+)，ESI pos.1H NMR(CDCl3，300MHz)δ：7.40-7.29(m，1H)，7.08-6.79(m，3H)，5.77(br t，J＝57Hz，1H)，5.30(s，1H)，4.22(q，J＝6.2Hz，1H)，3.22-2.96(m，3H)，2.53(brd，J＝15.3Hz，1H)，2.43(s，3H)，2.06(br d，J＝6.6Hz，5H)。
实例21和实例22
[(7S，13R)-13-(二氟甲基)-9-(2，6-二氟苯基)-7-甲基-16-硫杂-2，5，8-三氮杂四环[8.6.0.02，6.011，15]十六碳-1(10)，3，5，8，11(15)-五烯-3-基]甲醇
[(7S，13S)-13-(二氟甲基)-9-(2，6-二氟苯基)-7-甲基-16-硫杂-2，5，8-三氮杂四环[8.6.0.02，6.011，15]十六碳-1(10)，3，5，8，11(15)-五烯-3-基]甲醇
在火焰干燥烧瓶中在氩气气氛下将13-(二氟甲基)-9-(2，6-二氟苯基)-3，7-二甲基-16-硫杂-2，5，8-三氮杂四环[8.6.0.02，6.011，15]十六碳-1(10)，3，5，8，11(15)-五烯(200mg，0.415mmol)溶解在1，4-二噁烷(4.15mL)中。一次性添加二氧化硒(46mg，0.415mmol)，并将反应在110℃下搅拌5h。使反应混合物冷却，然后经硅藻土过滤。真空浓缩滤液并通过快速柱色谱法(二氧化硅，50％乙酸乙酯的二氯甲烷)纯化残余物，随后通过SFC(手性IC，15％甲醇)纯化，得到
(-)-[(7S，13R)-13-(二氟甲基)-9-(2，6-二氟苯基)-7-甲基-16-硫杂-2，5，8-三氮杂四环[8.6.0.02，6.011，15]十六碳-1(10)，3，5，8，11(15)-五烯-3-基]甲醇(20.7mg，11％)，其为白色固体。MS：436.1([M+H]+)，ESI pos.1H NMR(CDCl3，300MHz)δ：7.41-7.28(m，1H)，7.03(s，3H)，5.75(br t，J＝57Hz，1H)，5.77(brs，1H)，5.30(s，1H)，4.94-4.61(m，2H)，4.27(q，J＝6.9Hz，1H)，3.22-2.94(m，2H)，2.66(br s，1H)，2.61-2.47(m，1H)，3.52-2.27(m，1H)，2.07(d，J＝6.9Hz，3H)。
(-)-[(7S，13S)-13-(二氟甲基)-9-(2，6-二氟苯基)-7-甲基-16-硫杂-2，5，8-三氮杂四环[8.6.0.02,6.011，15]十六碳-1(10)，3，5，8，11(15)-五烯-3-基]甲醇(26.6mg，15％)，其为白色固体。MS：436.1([M+H]+)，ESI pos.1H NMR(CDCl3，300MHz)δ：7.41-7.30(m，1H)，7.04(s，1H)，7.00-6.76(m，2H)，5.71(br t，J＝57Hz，1H)，5.30(s，4H)，4.96-4.58(m，2H)，4.24(br d，J＝6.9Hz，1H)，3.47(s，1H)，3.19-2.94(m，2H)，3.34-2.84(m，1H)，2.74-2.50(m，2H)，2.07(d，J＝6.9Hz，3H)，1.91(br dd，J＝5.9，16.0Hz，1H)。
参考化合物RE-C
(S)-9-(2，6-二氟苯基)-3,7-二甲基-16-硫杂-2,4,5，8-四氮杂四环[8.6.0.02，6.011，15]十六碳-1(10)，3，5，8，11(15)-五烯
a)(2-氨基-5，6-二氢-4H-环戊二烯并[b1噻吩并-3-基)-(2，6-二氟苯基)甲酮
与实例1a的实验类似，将环戊酮转化为标题化合物(744mg，60％)，该标题化合物以黄色泡沫的形式获得。MS：280.1([M+H]+)，ESI pos。
b)N-[(1S)-2-[[3-(2，6-二氟苯甲酰基)-5，6-二氢-4H-环戊二烯并[b]噻吩并-2- 基]氨基]-1-甲基-2-氧代-乙基]氨基甲酸叔丁酯
与实例5a的实验类似，将(2-氨基-5，6-二氢-4H-环戊二烯并[b]噻吩并-3-基)-(2，6-二氟苯基)甲酮转化为标题化合物(955mg，92％)，该标题化合物以黄色固体的形式获得。MS：464.4([M+H]+)，ESI pos。
c)(2S)-2-氨基-N-[3-(2，6-二氟苯甲酰基)-5，6-二氢-4H-环戊二烯并[b]噻吩 并-2-基]丙酰胺
与实例15c的实验类似，将N-[(1S)-2-[[3-(2，6-二氟苯甲酰基)-5，6-二氢-4H-环戊二烯并[b]噻吩并-2-基]氨基]-1-甲基-2-氧代-乙基]氨基甲酸叔丁酯转化为标题化合物(615mg，83％)，该标题化合物以棕色固体的形式获得。MS：349.2([M+H]+)，ESI pos。
d)(11S)-13-(2，6-二氟苯基)-11-甲基-7-硫杂-9，12-二氮杂三环[6.5.0.02，6] 十三碳-1(8)，2(6)，12-三烯-10-酮
与实例1d的实验类似，将(2S)-2-氨基-N-[3-(2，6-二氟苯甲酰基)-5，6-二氢-4H-环戊二烯并[b]噻吩并-2-基]丙酰胺转化为标题化合物(276mg，43％)，该标题化合物以黄色泡沫的形式获得。MS：333.2([M+H]+)，ESIpos。
e)(11S)-13-(2，6-二氟苯基)-11-甲基-7-硫杂-9，12-三氮杂三环[6.5.0.02，6] 十三碳-1(8)，2(6)，12-三烯-10-硫酮
与实例1e的实验类似，将(11S)-13-(2，6-二氟苯基)-11-甲基-7-硫杂-9，12-二氮杂三环[6.5.0.02，6]十三碳-1(8)，2(6)，12-三烯-10-酮转化为标题化合物(301mg，定量)，该标题化合物以棕色固体的形式获得。MS：349.1([M+H]+)，ESI pos。
f)(7S)-9-(2，6-二氟苯基)-3，7-二甲基-16-硫杂-2，4，5，8-四氮杂四环 [8.6.0.02，6.011，15]十六碳-1(10)，3，5，8，11(15)-五烯
与实例1f的实验类似，将(11S)-13-(2，6-二氟苯基)-11-甲基-7-硫杂-9，12-二氮杂三环[6.5.0.02，6]十三碳-1(8)，2(6)，12-三烯-10-硫酮转化为(-)-标题化合物(21.5mg，25％)，该标题化合物以淡棕色固体的形式获得。MS：371.3([M+H]+)，ESI pos.1HNMR(CDCl3，300MHz)δ：7.35(tt，J＝6.3，8.5Hz，1H)，7.27(s，1H)，6.92(br s，2H)，5.30(s，1H)，4.39(br d，J＝5.8Hz，1H)，3.48(s，1H)，2.96-2.88(m，2H)，2.70(s，3H)，2.46-2.20(m，3H)，2.11(d，J＝6.9Hz，3H)，1.90(br d，J＝14.7Hz，1H)，1.87(br d，J＝14.5Hz，1H)。
测定程序
用于含γ1的GABAA亚型的膜制备和结合测定
化合物对含GABAAγ1亚基的受体的亲和力通过针对[3H]RO7239181(67.3Ci/mmol；Roche)与来自表达组合物α5β2γ1、α2β2γ1、α1β2γ1的人(瞬时转染)受体的HEK293F细胞(ThermoFisher R79007)的膜结合的竞争来进行测量。为了实现含α2亚基的受体的更好的蛋白表达，将人GABAAα2亚基的长度为28个氨基酸的信号肽(Metl至Ala28)替换为人GABAAα5亚基的长度为31个氨基酸的信号肽(Met1至Ser31)。
从表达不同GABAA受体亚型的HEK293F细胞中收获的沉淀物重悬于pH 7.2-7.4的甘露醇缓冲液(每升含甘露醇0.29M、三乙胺10mM、乙酸10mM、EDTA 1mM加蛋白酶抑制剂(20片Complete片剂，Roche Diagnostics目录号05056489001))中，洗涤两次，并且然后以1：10至1：15稀释度重悬于同一缓冲液中。通过在Parr容器#4637中以435psi搅拌悬浮液15分钟来进行细胞破碎，并且随后将悬浮液在4℃以1000xg离心15分钟(Beckman Avanti J-HC；转子JS-4.2)。将上清液(S1)转移到21肖特烧瓶中，并将沉淀物(P1)用甘露醇缓冲液重悬至175ml。将重悬的沉淀物转移到250ml的Corning离心烧杯中，并在4℃以1500xg离心10分钟(Beckman Avanti J-HC；转子JS-4.2)。然后将上清液(S1)转移到21肖特烧瓶中并去除沉淀物。将上清液(S1)在500ml的Beckman聚丙烯离心烧杯中在4℃以15′000xg离心30分钟(Beckman Avanti J-20XP；转子JLA-10.500)。用1：1的甘露醇缓冲液重悬沉淀物(P2)，并在-80℃冷冻。将上清液(S2)在100ml的Beckman聚丙烯离心管中在4℃以48000xg离心50分钟(Beckman Avanti J-20XP；转子JA-18)。去除上清液(S3)，并用1∶1的甘露醇缓冲液重悬沉淀物(P3)。P2和P3蛋白浓度以牛血清白蛋白为标准用BIORAD标准测定法来确定，并在NANO-Drop 1000上进行测量。膜悬浮液为等分试样(每管500μl)并储存在-80℃直至需要时。
在pH 7.4的磷酸钾10mM、KCl100mM结合缓冲液中重悬膜匀浆并进行匀浆化(Polytron PT 1200E Kinematica AG)，以达到通过先前实验确定的最终测定浓度。
放射配体结合测定以200μL的体积(96孔板)进行，其中包含100μL细胞膜、浓度为1.5nM(α5β2γ1)或20-30nM(α1β2γ1，α2β2γ1)的[3H]RO7239181以及[0.3-10000]×10-9M范围内的测试化合物。非特异性结合由10×10-6(α5β2γ1)和30×10-6M RO7239181定义，并且通常占总结合的不到5％(α5β2γ1)和不到20％(α1β2γ1，α2β2γ1)。将测定物在4℃温育1小时以达到平衡，并且随后用Filtermate 196采集器(Packard BioScience)将膜过滤到unifilter(带有结合的GF/C过滤器的96孔白色微孔板，在0.3％聚乙烯亚胺中预温育20至50分钟)上，并用pH 7.4的冷磷酸钾10mM、KCl100mM结合缓冲液洗涤4次。无水化之后，通过液体闪烁计数来检测过滤器保留的放射性。Ki值使用Excel-Fit(Microsoft)计算得出，并且为两次测定的平均值。
在上述测定中测试了随附实例的化合物，并且针对从含GABAAγ1亚基受体(例如α5β2γ1、α2β2γ1、α1β2γ1)置换[3H]RO7239181，发现优选化合物具有100nM或更小的Ki值。最优选的是Ki(nM)＜50的化合物。通过测量与表达人(h)受体的HEK293细胞的结合亲和力的上述测定获得的代表性检测结果示于表1中。
[3H]RO7239181、6-氯-5-(2，6-二氟苯基)-7-甲基-1-(三三甲基)-3H-1，4-苯并二 氮杂卓-2-酮的制备
a)5-氯-2-甲基-3，1-苯并恶嗪-4-酮
将2-氨基-6-氯苯甲酸(250g，1.46mol)在乙酸酐(1250mL)中的溶液在140℃搅拌2h。将反应混合物在真空下浓缩。将得到的粗残余物悬于乙酸乙酯(1000mL)中，搅拌30min，过滤并在真空下干燥，以得到为灰色固体的标题化合物(238g，84％)。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ：7.80(app t，J＝8.0Hz，1H)，7.62(d，J＝8.0Hz，1H)，7.49(d，J＝7.6Hz，1H)，2.36(s，3H)。
b)N-[3-氯-2-(2，6-二氟苯甲酰基)苯基]乙酰胺
在-70℃，氮气下向5-氯-2-甲基-3，1-苯并恶嗪-4-酮(100g，511.2mmol)和2-溴-1，3-二氟苯(118.4g，613.5mmol)在四氢呋喃(1000mL)中的溶液逐滴加入i-PrMgCl·LiCl(1.3m，500mL，650mmol)。使混合物在1h内升温至室温，用饱和氯化铵水溶液(1500mL)淬灭，并用乙酸乙酯(2×1500mL)萃取。将有机相用盐水(2000mL)洗涤，干燥(Na2SO4)并真空浓缩。将残余物悬于乙酸乙酯(150mL)中。将得到的悬浮液在室温下搅拌20min，真空浓缩并干燥，得到标题化合物(113g，71％)，其为灰白色固体。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ：9.85(s，1H)，7.65-7.45(m，1H)，7.40(t，J＝7.2Hz，1H)，7.38-7.34(m，2H)，7.16(t，J＝8.8Hz，2H)，1.85(s，3H)。
c)(2-氨基-6-氯-苯基)-(2，6-二氟苯基)甲酮
向N-[3-氯-2-(2，6-二氟苯甲酰基)苯基]乙酰胺(113g，364.9mmol)在乙醇(250mL)中的溶液加入盐酸水溶液(12m，200mL)。将反应混合物在100℃搅拌1h，然后用乙酸乙酯(1100mL)稀释。有机相用水(1100mL)、饱和碳酸氢钠水溶液(1100mL)和盐水(1100mL)洗涤，经硫酸钠干燥并真空浓缩。将石油醚(120mL)加入到粗品中并将悬浮液在室温下搅拌20分钟。过滤固体并干燥，以得到为黄色固体的标题化合物(88g，90％)。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ：7.62-7.56(m，1H)，7.21-7.15(m，3H)，6.83(d，J＝7.6Hz，1H)，6.74(s，2H)，6.58(d，J＝7.6Hz，1H)。
d)(6-氨基-3-溴-2-氯-苯基)-(2，6-二氟苯基)甲酮
在0℃向(2-氨基-6-氯-苯基)-(2，6-二氟苯基)甲酮(88.0g，328.8mmol)在二氯甲烷(225mL)和N，N-二甲基甲酰胺(225mL)中的溶液添加1-溴吡咯烷-2，5-二酮(64.4g，362mmol)。将反应混合物在30℃搅拌1h。将混合物用二氯甲烷(600mL)稀释并用水(500mL)和盐水(4×500mL)洗涤，干燥(Na2SO4)并真空浓缩。通过色谱法(二氧化硅，石油醚/乙酸乙酯，1：0至2：1)纯化残余物。将固体悬于石油醚(200mL)中并在室温搅拌20min。过滤悬浮液并将固体在真空下干燥，得到标题化合物(96.0g，84％)其为黄色固体。MS：345.9([{79Br，35Cl}M+H]+)，347.8([{81Br，35Cl或79Br，37Cl}M+H]+)，ESI pos。
e)7-溴-6-氯-5-(2，6-二氟苯基)-1，3-二氢-1，4-苯并二氮杂卓-2-酮
向(6-氨基-3-溴-2-氯-苯基)-(2，6-二氟苯基)甲酮(25.0g，72.1mmol)在吡啶(625mL)中的溶液添加2-氨基乙酸乙酯盐酸盐(70.5g，505mmol)。将反应混合物在135℃搅拌36h。将反应混合物真空浓缩以去除吡啶。将残余物用乙酸乙酯(2000mL)稀释并用HCl水溶液(1.0m，3×1500mL)、水(2000mL)和盐水(2×1000mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并真空浓缩。通过快速柱色谱法(二氧化硅，石油醚/乙酸乙酯10：1至2：1)纯化粗残余物，以得到为白色固体的标题化合物(10.1g，12％)。MS：385.0([{79Br，35Cl}M+H]+)，ESI pos。
f)6-氯-5-(2，6-二氟苯基)-7-甲基-1，3-二氢-1，4-苯并二氮杂卓-2-酮
微波管装有7-溴-6-氯-5-(2，6-二氟苯基)-1，3-二氢-1，4-苯并二氮杂卓-2-酮(450mg，1.17mmol)、三甲基环硼氧烷(205mg，228μL，1.63mmol)、碳酸钾(242mg，1.75mmol)和四(三苯基膦)钯(0)(67.4mg，58.4μmol)。加入脱气的1，4-二噁烷(8.1mL)和H2O(2.7ml)，然后将小瓶盖上。将悬浮液在微波中在130℃反应30分钟以产生完全转化。将混合物蒸发，用饱和NaHCO3水溶液(20mL)处理并用EtOAc(2×20mL)萃取。将有机层干燥(Na2SO4)，过滤并使溶剂蒸发。将残余物通过快速柱色谱法(二氧化硅，40g，CH2Cl2/EtOAc的庚烷10％至40％至70％)纯化，得到标题化合物(344mg，92％)，其为淡黄色固体。MS(ESI)：321.1([M+H]+)。
g)6-氯-5-(2，6-二氟苯基)-7-甲基-1-(三三甲基)-3H-1，4-苯并二氮杂卓-2-酮
向THF(200μL)中的[3H]甲基苯磺酸盐的溶液(1.85GBq，50mCi，0.61μmol)加入溶于THF(200μL)的N-去甲基前体6-氯-5-(2，6-二氟苯基)-7-甲基-1，3-二氢-1，4-苯并二氮杂卓-2-酮(0.43mg，1.34μmol)和10当量的叔-丁酸钠(在THF中为0.5m，13.4μmol)。室温搅拌4小时后，将反应混合物用H2O处理，使其蒸发，并且通过HPLC(X-Terra Prep RP-18，10x150mm，MeCN/H2O(含5％MeCN)40：60，4ml/min，230nm)纯化粗产物。利用固相萃取(Sep-PakPlus C18)将纯的氚标记的化合物分离，并且从卡盒上作为乙醇溶液洗脱，以得到1.6GBq(43.2mCi)的目标化合物，其放射化学纯度大于99％，并且比活性为2.49TBq/mmol(67.3Ci/mmol)，如通过质谱(MS)所测得。标记的化合物的特性通过HPLC(通过与无标记的参考标准品共注射)和MS来确认。
MS：m/z＝335[M(H)+H]+(16％)，337[M(3H)+H]+(0％)，339[M(3H2)+H]+(16％)，341[M(3H3)+H]+(68％)。
用于含γ2的GABAA亚型的膜制备和结合测定
化合物对含GABAAγ2亚基的受体的亲和力通过针对[3H]氟马西尼(81.1Ci/mmol；Roche)与表达组合物α1β3γ2的人(瞬时转染)受体的HEK293F细胞的结合的竞争来进行测量。
从表达不同GABAAγ2受体亚型的HEK293F细胞中收获的沉淀物重悬于pH 7.2-7.4的甘露醇缓冲液中，并对于表达含GABAAγ1亚基的受体的细胞进行如上处理。
放射配体结合测定以200μL的体积(96孔板)进行，该体积中包含100μL细胞膜、浓度为1nM的[3H]氟马西尼和[0.1·10-3-10]×10-6范围内的测试化合物。非特异性结合由10-5M地西泮定义，并且通常占总结合的不到5％。将测定物在4℃下温育1h达到平衡，然后用Packard采集器通过过滤将其收集到GF/C单滤器(Packard)上，并且用冰冷的洗涤缓冲液(50mM Tris；pH 7.5)进行洗涤。无水化之后，通过液体闪烁计数来检测过滤器保留的放射性。Ki值使用Excel-Fit(Microsoft)计算得出，并且为两次测定的平均值。
在上述测定中测试了随附实例的化合物，并且针对从人GABAA受体的α1β3γ2亚基置换[3H]氟马西尼，发现优选化合物具有100nM或更高的Ki值。最优选的是Kiα1β3γ2(nM)>300的化合物。在优选的实施例中，本发明的化合物相对于含γ2亚基的GABAA受体对含γ1亚基的GABAA受体具有结合选择性。特别地，本发明的化合物具有定义为10倍以上的“Kiα1β3γ2(nM)/Kiα2β2γ1(nM)”的γ2/γ1选择性比或定义为大于1的“Log[Kiα1β3γ2(nM)/Kiα2β2γ1(nM)]”的LogSel。通过测量与表达人(h)受体的HEK293细胞的结合亲和力的上述测定获得的代表性检测结果示于下表1中。
表1
/>
GABAA受体的功能表达：
爪蟾卵母细胞制备
使用处于成熟阶段V-VI的非洲爪蟾卵母细胞用于表达编码GABAA受体亚基的克隆mRNA。准备用于RNA显微注射的卵母细胞购自德国Ecocyte，Castrop-Rauxel公司，并且于20℃下保存在改良的Barth培养基中(以mM表示的组成：NaCl 88、KCl 1、NaHCO32.4、HEPES10、MgSO40.82、CaNO30.33、CaCl20.33，pH＝7.5)直至实验开始。
爪蟾卵母细胞显微注射
使用Roboinject自动化仪器(MultiChannelSystems，Reutlingen，Germany)将卵母细胞置于用于显微注射的96孔板中。向每个卵母细胞中注入约50nL的水溶液，该水溶液包含用于所需GABAA受体亚型的亚基的RNA转录本。RNA浓度范围在20至200pg/μL/亚基之间，并在中试实验中进行调整，以在GABAA受体苯并二氮杂卓(BZD)结合位点获得合适大小的GABA应答和氟硝西泮、三唑仑和咪达唑仑、参考苯并二氮杂卓正向变构调节剂(PAM)的最大效应。卵母细胞于20℃保存在改良的Barth培养基中(以mM表示的组成：NaCl 88、KCl 1、NaHCO34、HEPES10、MgSO40.82、CaNO30.33、CaCl20.33，pH＝7.5)直至实验开始。
电生理学
在显微注射mRNA后的第3至5天，使用Roboocyte仪器(MultiChannelSystems，Reutlingen，Germany)进行电生理实验。在试验过程中，用包含(以mM为单位)NaCl 90、KCl1、HEPES 5、MgCl21、CaCl21(pH 7.4)的溶液不断灌流卵母细胞。用两个玻璃微电极(电阻：0.5至0.8MΩ)刺穿卵母细胞，这些玻璃微电极中填充有包含KCl 1M+乙酸钾1.5M的溶液，并且电压钳位至-80mV。使用Roboocyte双电极电压钳系统(Multichannelsystem)在室温下进行记录。在经过1.5min的初始平衡期后，持续1.5min加入一定浓度的GABA，其浓度引发大约20％的最大电流响应(EC20)。在经过另一个2.5min的间歇期后，再次加入GABA，引发相似的振幅和形状响应。第二次施用GABA开始后0.5min，当仍然存在GABA时，以相当于其Kiα2β2γ1约30倍的浓度加入测试化合物。在施用GABA期间及前后，以10Hz的数字化速率记录电流迹线。
在至少3个卵母细胞上测试各种化合物和浓度。不同的卵母细胞用于不同的化合物浓度。参考PAM、氟硝西泮、三唑仑和咪达唑仑在表达卵母细胞的α2β2γ1GABAA受体亚型中增强GABA诱导的电流约60％。
数据分析
在分析时，将第一GABA响应和第二GABA响应的数字化电流迹线叠加，并且在必要时重新缩放为相等的最大振幅。逐点计算受试化合物施用时间间隔内两个响应之间的比率。将所得的“比率迹线”的极值作为化合物的功效(“倍数增加”)，表示为“GABA EC20的调节率％”(100*(倍数增加-1))。
结果如表2所示。
表2
/>
(参考化合物)
测试了下面列出的苯二氮杂卓类参考化合物(经典市售苯二氮杂卓类药物)和参考噻吩并二氮杂卓类药物对GABAA受体α1β2γ1和α2β2γ1亚型以及GABAA受体α1β3γ2亚型的亲和力。结果如表3所示。
表3
WO 94/04537公开了参考化合物RE-A并且DE 3724031公开了参考化合物RE-B。参考实例RE-C已如本文所述制备。
包含本发明化合物的药物组合物的制备
包含式(I)化合物的片剂制备如下：
制备程序
1.将成分1、2、3和4混合并与纯化水一起造粒。
2.在50℃干燥颗粒。
3.令颗粒通过合适的研磨设备。
4.加入成分5，混合三分钟；在合适的压机上压制。
包含式(I)化合物的胶囊制备如下：
制备程序
1.将成分1、2和3在合适的混合器中混合30分钟。
2.加入成分4和5，并混合3分钟。
3.填充到合适的胶囊中。
首先在混合器中将式I化合物与乳糖和玉米淀粉混合，然后在粉碎机中粉碎。使混合物返回混合器；向其中加入滑石粉，并且混合均匀。利用机器将混合物装填到合适的胶囊中，例如硬明胶胶囊。
包含式(I)化合物的注射溶液制备如下：
成分 mg/注射液。
式I化合物 3
聚乙二醇400 150
乙酸 适量，将pH调节至5.0
注射用水 加至1.0ml

Claims (23)

1.一种式(I)化合物
或其药用盐，其中：
选自：
i)ii)/>和iii)/>
R1选自氢、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基、羟基-C1-C6-烷基、C3-C10-环烷基、氨基-C1-6-烷基、5元至14元杂芳基、3元至14元杂环烷基、(3元至14元杂环烷基)-C(O)-和-C(O)NR5R6；其中所述C3-C10-环烷基、5元至14元杂芳基和3元至14元杂环烷基任选地经1至3个取代基取代，所述取代基各自独立地选自卤素、氰基、羟基、氧代、氨基、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、卤代-C1-C6-烷基和卤代-C1-C6-烷氧基；
R2选自氢、C1-C6-烷基和C1-C6-烷氧基；
R3选自氯和氟；
R4选自C1-C6-烷基、卤代-C1-C2-烷基和氰基；并且
R5和R6各自独立地选自氢、C1-C6-烷基和羟基-C1-C6-烷基。
2.根据权利要求1所述的式(I)化合物，或其药用盐，其中
为/>
3.根据权利要求1或2所述的式(I)化合物，或其药用盐，其中：
R1选自C1-C6-烷基、羟基-C1-C6-烷基、C3-C10-环烷基、5元至14元杂芳基、(3元至14元杂环烷基)-C(O)-和-C(O)NR5R6；其中所述3元至14元杂环烷基经2个氧代取代基取代；
R5为羟基-C1-C6-烷基；并且
R6为氢。
4.根据权利要求3所述的式(I)化合物，或其药用盐，其中R1为C1-C6-烷基。
5.根据权利要求4所述的式(I)化合物，或其药用盐，其中R1为甲基。
6.根据权利要求1至5中任一项所述的式(I)化合物，或其药用盐，其中R2选自氢和C1-C6-烷基。
7.根据权利要求6所述的式(I)化合物，或其药用盐，其中R2为C1-C6-烷基。
8.根据权利要求7所述的式(I)化合物，或其药用盐，其中R2为甲基。
9.根据权利要求1至8中任一项所述的式(I)化合物，或其药用盐，其中R4为卤代-C1-C6-烷基。
10.根据权利要求9所述的式(I)化合物，或其药用盐，其中R4为CHF2。
11.根据权利要求1所述的式(I)化合物，或其药用盐，其中：
R1选自C1-C6-烷基、羟基-C1-C6-烷基、C3-C10-环烷基、5元至14元杂芳基、(3元至14元杂环烷基)-C(O)-和-C(O)NR5R6；其中所述3元至14元杂环烷基经2个氧代取代基取代；
R2选自氢和C1-C6-烷基；
R5为羟基-C1-C6-烷基；并且
R6为氢。
12.根据权利要求11所述的式(I)化合物，或其药用盐，其中：
为/>
R1和R2均为C1-C6-烷基；并且
R4为卤代-C1-C6-烷基。
13.根据权利要求12所述的式(I)化合物，或其药用盐，其中：
R1和R2均为甲基；并且
R4为CHF2。
14.根据权利要求1所述的式(I)化合物，或其药用盐，其中所述式(I)化合物选自：
(13R)-9-(2-氯-6-氟-苯基)-3-甲基-16-硫杂-2，4，5，8-四氮杂四环[8.6.0.02，6.011，15]十六碳-1(10)，3，5，8，11(15)-五烯-13-甲腈；
(13R)-9-(2，6-二氟苯基)-3-甲基-16-硫杂-2，4，5，8-四氮杂四环[8.6.0.02，6.011，15]十六碳-1(10)，3，5，8，11(15)-五烯-13-甲腈；
(13R)-13-(二氟甲基)-9-(2，6-二氟苯基)-3-甲基-16-硫杂-2，4，5，8-四氮杂四环[8.6.0.02，6.011，15]十六碳-1(10)，3，5，8，11(15)-五烯；
(13R)-9-(2-氯-6-氟-苯基)-13-(二氟甲基)-3-甲基-16-硫杂-2，4，5，8-四氮杂四环[8.6.0.02，6.011，15]十六碳-1(10)，3，5，8，11(15)-五烯；
(7S，13R)-13-(二氟甲基)-9-(2，6-二氟苯基)-3，7-二甲基-16-硫杂-2，4，5，8-四氮杂四环[8.6.0.02，6.011，15]十六碳-1(10)，3，5，8，11(15)-五烯；
(13R)-9-(2-氯-6-氟-苯基)-3-环丙基-13-(二氟甲基)-16-硫杂-2，4，5，8-四氮杂四环[8.6.0.02，6.011，15]十六碳-1(10)，3，5，8，11(15)-五烯；
(13R)-3-环丙基-13-(二氟甲基)-9-(2，6-二氟苯基)-16-硫杂-2，4，5，8-四氮杂四环[8.6.0.02，6.011，15]十六碳-1(10)，3，5，8，11(15)-五烯；
(7S，13R)-3-环丙基-13-(二氟甲基)-9-(2，6-二氟苯基)-7-甲基-16-硫杂-2，4，5，8-四氮杂四环[8.6.0.02，6.011，15]十六碳-1(10)，3，5，8，11(15)-五烯；
(7S，13R)-9-(2-氯-6-氟-苯基)-13-(二氟甲基)-3，7-二甲基-16-硫杂-2，4，5，8-四氮杂四环[8.6.0.02，6.011，15]十六碳-1(10)，3，5，8，11(15)-五烯；
(13R)-13-(二氟甲基)-9-(2，6-二氟苯基)-3-哒嗪-3-基-16-硫杂-2，4，5，8-四氮杂四环[8.6.0.02，6.011，15]十六碳-1(10)，3，5，8，11(15)-五烯；
(7S，13R)-9-(2-氯-6-氟-苯基)-3-环丙基-13-(二氟甲基)-7-甲基-16-硫杂-2，4，5，8-四氮杂四环[8.6.0.02，6.011，15]十六碳-1(10)，3，5，8，11(15)-五烯；
(7S，13R)-9-(2-氯-6-氟-苯基)-13-(二氟甲基)-7-甲基-3-哒嗪-3-基-16-硫杂-2，4，5，8-四氮杂四环[8.6.0.02，6.011，15]十六碳-1(10)，3，5，8，11(15)-五烯；
(7S，13R)-9-(2，6-二氟苯基)-3，7-二甲基-13-(三氟甲基)-16-硫杂-2，4，5，8-四氮杂四环[8.6.0.02，6.011，15]十六碳-1(10)，3，5，8，11(15)-五烯；
(4S，8R)-6-(2，6-二氟苯基)-1，4-二甲基-8-(三氟甲基)-8，9-二氢-4H，7H-环戊二烯并[4，5]噻吩并[3，2-f][1，2，4]三唑并[4，3-a][1，4]二氮杂卓；
(13R)-9-(2，6-二氟苯基)-3，13-二甲基-16-硫杂-2，4，5，8-四氮杂四环[8.6.0.02，6.011，15]十六碳-1(10)，3，5，8，11(15)-五烯；
(7S，13R)-9-(2，6-二氟苯基)-3，7，13-三甲基-16-硫杂-2，4，5，8-四氮杂四环[8.6.0.02，6.011，15]十六碳-1(10)，3，5，8，11(15)-五烯；
(7S，13R)-13-(二氟甲基)-9-(2，6-二氟苯基)-4，7-二甲基-16-硫杂-2，3，5，8-四氮杂四环[8.6.0.02，6.011，15]十六碳-1(10)，3，5，8，11(15)-五烯；
(7S，13S)-13-(二氟甲基)-9-(2，6-二氟苯基)-4，7-二甲基-16-硫杂-2，3，5，8-四氮杂四环[8.6.0.02，6.011，15]十六碳-1(10)，3，5，8，11(15)-五烯；
(7S，13R)-13-(二氟甲基)-9-(2，6-二氟苯基)-N-(2-羟基乙基)-7-甲基-16-硫杂-2，3，5，8-四氮杂四环[8.6.0.02，6.011，15]十六碳-1(10)，3，5，8，11(15)-五烯-4-甲酰胺；
[(7S，13R)-13-(二氟甲基)-9-(2，6-二氟苯基)-7-甲基-16-硫杂-2，3，5，8-四氮杂四环[8.6.0.02，6.011，15]十六碳-1(10)，3，5，8，11(15)-五烯-4-基]-(1，1-二氧代-1，4-噻嗪烷-4-基)甲酮；
(7S，13R)-13-(二氟甲基)-9-(2，6-二氟苯基)-3，7-二甲基-16-硫杂-2，5，8-三氮杂四环[8.6.0.02，6.011，15]十六碳-1(10)，3，5，8，11(15)-五烯；
[(7S，13R)-13-(二氟甲基)-9-(2，6-二氟苯基)-7-甲基-16-硫杂-2，5，8-三氮杂四环[8.6.0.02，6.011，15]十六碳-1(10)，3，5，8，11(15)-五烯-3-基]甲醇；和
[(7S，13S)-13-(二氟甲基)-9-(2，6-二氟苯基)-7-甲基-16-硫杂-2，5，8-三氮杂四环[8.6.0.02，6.011，15]十六碳-1(10)，3，5，8，11(15)-五烯-3-基]甲醇。
15.根据权利要求14所述的式(I)化合物，或其药用盐，其中所述式(I)化合物选自：
(7S，13R)-13-(二氟甲基)-9-(2，6-二氟苯基)-3，7-二甲基-16-硫杂-2，4，5，8-四氮杂四环[8.6.0.02，6.011，15]十六碳-1(10)，3，5，8，11(15)-五烯；和
(7S，13R)-9-(2-氯-6-氟-苯基)-13-(二氟甲基)-3，7-二甲基-16-硫杂-2，4，5，8-四氮杂四环[8.6.0.02，6.011，15]十六碳-1(10)，3，5，8，l1(15)-五烯。
16.根据权利要求1至15中任一项所述的式(I)化合物，或其药用盐，所述化合物或其药用盐用作治疗活性物质。
17.一种药物组合物，其包含根据权利要求1至15中任一项所述的式(I)化合物或其药用盐，以及治疗惰性载体。
18.一种用于治疗或预防受试者的急性神经障碍、慢性神经障碍和/或认知障碍的方法，所述方法包括向所述受试者施用有效量的根据权利要求1至15中任一项所述的式(I)化合物或其药用盐或根据权利要求17所述的药物组合物。
19.根据权利要求1至15中任一项所述的式(I)化合物或其药用盐或根据权利要求17所述的药物组合物在根据权利要求18所述的方法中的用途。
20.根据权利要求1至15中任一项所述的式(I)化合物或其药用盐、或根据权利要求17所述的药物组合物，其用于根据权利要求18所述的方法中。
21.根据权利要求1至15中任一项所述的式(I)化合物或其药用盐用于制备药物的用途，所述药物用于急性神经障碍、慢性神经障碍和/或认知障碍的治疗或预防。
22.根据权利要求18所述的方法、根据权利要求19和21所述的用途以及根据权利要求20的所使用的所述化合物、其药用盐、或药物组合物，其中所述急性神经障碍、慢性神经障碍和/或认知障碍选自：自闭症谱系障碍(ASD)；安吉尔曼综合征；年龄相关的认知减退；雷特综合征；普-威综合征；肌萎缩性脊髓侧索硬化症(ALS)；脆性X障碍；与精神分裂症相关的阴性和/或认知症状；迟发性运动障碍；焦虑症；社交焦虑障碍(社交恐惧症)；惊恐障碍；广场恐惧症；广泛性焦虑障碍；破坏性、冲动控制及品行障碍；图雷特综合征(TS)；强迫症(OCD)；急性应激障碍；创伤后应激障碍(PTSD)；注意力缺陷多动障碍(ADHD)；睡眠障碍；帕金森病(PD)；亨廷顿舞蹈病；阿尔茨海默病(AD)；轻度认知损害(MCI)；痴呆；神经退行性病状中的行为和心理症状(BPS)；多发性梗塞性痴呆；躁动；精神病；物质所致精神病性障碍；攻击性行为；饮食障碍；抑郁症；慢性情感淡漠；快感缺失：慢性疲劳；季节性情感障碍；产后抑郁症；嗜睡；性功能障碍；双相情感障碍；癫痫和疼痛。
23.如前所述的本发明。
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