CN116981673A - 新颖噻二唑并嘧啶酮衍生物 - Google Patents
新颖噻二唑并嘧啶酮衍生物 Download PDFInfo
- Publication number
- CN116981673A CN116981673A CN202280021254.4A CN202280021254A CN116981673A CN 116981673 A CN116981673 A CN 116981673A CN 202280021254 A CN202280021254 A CN 202280021254A CN 116981673 A CN116981673 A CN 116981673A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- thiadiazolo
- pyrimidin
- compound according
- pyridazin
- compound
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 123
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 6
- -1 cyano, amino, hydroxy Chemical group 0.000 claims description 133
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 27
- 208000023105 Huntington disease Diseases 0.000 claims description 26
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 25
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 24
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 24
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 24
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 23
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 14
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 13
- 125000004307 pyrazin-2-yl group Chemical group [H]C1=C([H])N=C(*)C([H])=N1 0.000 claims description 13
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 13
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 12
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 11
- 125000000592 heterocycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 11
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 claims description 10
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 9
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 claims description 9
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 7
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 7
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 7
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 6
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 125000004438 haloalkoxy group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 6
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims description 6
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 5
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 5
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 5
- CSRZQMIRAZTJOY-UHFFFAOYSA-N trimethylsilyl iodide Substances C[Si](C)(C)I CSRZQMIRAZTJOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims description 4
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 4
- 125000004575 3-pyrrolidinyl group Chemical group [H]N1C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims description 3
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004482 piperidin-4-yl group Chemical group N1CCC(CC1)* 0.000 claims description 3
- ALTWXWFABAQOMX-UHFFFAOYSA-N FC=1C=2N(C=C(C=1)C=1N=C3N(C(C=1)=O)N=C(S3)N1CCN(CC1)C)C=C(N=2)C Chemical compound FC=1C=2N(C=C(C=1)C=1N=C3N(C(C=1)=O)N=C(S3)N1CCN(CC1)C)C=C(N=2)C ALTWXWFABAQOMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- DZDFOLSAMRWCOY-UHFFFAOYSA-N FC=1C=2N(C=C(C=1)C=1N=C3N(C(C=1)=O)N=C(S3)N1CCNC3(CC3)C1)C=C(N=2)C Chemical compound FC=1C=2N(C=C(C=1)C=1N=C3N(C(C=1)=O)N=C(S3)N1CCNC3(CC3)C1)C=C(N=2)C DZDFOLSAMRWCOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004183 alkoxy alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004466 alkoxycarbonylamino group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000278 alkyl amino alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002877 alkyl aryl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003806 alkyl carbonyl amino group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004448 alkyl carbonyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000005119 alkyl cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004103 aminoalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000005122 aminoalkylamino group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001316 cycloalkyl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000006310 cycloalkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004985 dialkyl amino alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003106 haloaryl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000005347 halocycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000005885 heterocycloalkylalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000005191 hydroxyalkylamino group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 claims description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 63
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 52
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- 238000000524 positive electrospray ionisation mass spectrometry Methods 0.000 description 39
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 31
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 27
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 24
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 125000000246 pyrimidin-2-yl group Chemical group [H]C1=NC(*)=NC([H])=C1[H] 0.000 description 15
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 13
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 13
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 13
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 11
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 11
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 10
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 10
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000002868 homogeneous time resolved fluorescence Methods 0.000 description 9
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 9
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 9
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000001828 Gelatine Substances 0.000 description 8
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 8
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 8
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 8
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 8
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 239000000047 product Substances 0.000 description 8
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 8
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- WYPCGKBOSFOHGU-UHFFFAOYSA-N bis(2,4,6-trichlorophenyl) propanedioate Chemical compound ClC1=CC(Cl)=CC(Cl)=C1OC(=O)CC(=O)OC1=C(Cl)C=C(Cl)C=C1Cl WYPCGKBOSFOHGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 7
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 7
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 7
- 125000004942 pyridazin-6-yl group Chemical group N1=NC=CC=C1* 0.000 description 7
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 7
- CWXPZXBSDSIRCS-UHFFFAOYSA-N tert-butyl piperazine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCNCC1 CWXPZXBSDSIRCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 6
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 6
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 6
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 6
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 6
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 6
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 6
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 6
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 6
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 6
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 6
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 6
- SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M potassium acetate Chemical compound [K+].CC([O-])=O SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 6
- 125000006413 ring segment Chemical group 0.000 description 6
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 6
- GLYQQFBHCFPEEU-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-1,3,4-thiadiazol-2-amine Chemical compound NC1=NN=C(Br)S1 GLYQQFBHCFPEEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 5
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- TUWZZXGAUMSUOB-UHFFFAOYSA-N benzyl piperidine-1-carboxylate Chemical compound C1CCCCN1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 TUWZZXGAUMSUOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 5
- BRWIZMBXBAOCCF-UHFFFAOYSA-N hydrazinecarbothioamide Chemical compound NNC(N)=S BRWIZMBXBAOCCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 5
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 5
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 5
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 4
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 4
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 4
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 4
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 4
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 4
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 4
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 4
- UTCSSFWDNNEEBH-UHFFFAOYSA-N imidazo[1,2-a]pyridine Chemical compound C1=CC=CC2=NC=CN21 UTCSSFWDNNEEBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical class CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920000155 polyglutamine Polymers 0.000 description 4
- 108010040003 polyglutamine Proteins 0.000 description 4
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 4
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 4
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 4
- BDTRIDKONHOQQN-UHFFFAOYSA-N 4h-pyrimidin-5-one Chemical compound O=C1CN=CN=C1 BDTRIDKONHOQQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 3
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000006069 Suzuki reaction reaction Methods 0.000 description 3
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 3
- VREFGVBLTWBCJP-UHFFFAOYSA-N alprazolam Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2N2C(C)=NN=C2CN=C1C1=CC=CC=C1 VREFGVBLTWBCJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 description 3
- VALPXRNQZYGXPS-UHFFFAOYSA-N benzyl pyrrolidine-1-carboxylate Chemical compound C1CCCN1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 VALPXRNQZYGXPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IPWKHHSGDUIRAH-UHFFFAOYSA-N bis(pinacolato)diboron Chemical compound O1C(C)(C)C(C)(C)OB1B1OC(C)(C)C(C)(C)O1 IPWKHHSGDUIRAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZADPBFCGQRWHPN-UHFFFAOYSA-N boronic acid Chemical compound OBO ZADPBFCGQRWHPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000001149 cognitive effect Effects 0.000 description 3
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 3
- SNRCKKQHDUIRIY-UHFFFAOYSA-L cyclopenta-1,4-dien-1-yl(diphenyl)phosphane;dichloromethane;dichloropalladium;iron(2+) Chemical compound [Fe+2].ClCCl.Cl[Pd]Cl.C1=C[CH-]C(P(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=C1.C1=C[CH-]C(P(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=C1 SNRCKKQHDUIRIY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 3
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 3
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 3
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 3
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 3
- 230000008506 pathogenesis Effects 0.000 description 3
- 235000011056 potassium acetate Nutrition 0.000 description 3
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 3
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 3
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 3
- ZDYVRSLAEXCVBX-UHFFFAOYSA-N pyridinium p-toluenesulfonate Chemical compound C1=CC=[NH+]C=C1.CC1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 ZDYVRSLAEXCVBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 3
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 3
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 3
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 3
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 3
- 125000003088 (fluoren-9-ylmethoxy)carbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- KZPYGQFFRCFCPP-UHFFFAOYSA-N 1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocene Chemical compound [Fe+2].C1=CC=C[C-]1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=C[C-]1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 KZPYGQFFRCFCPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108020000948 Antisense Oligonucleotides Proteins 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 2
- 208000009668 Neurobehavioral Manifestations Diseases 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N Pyrazine Chemical compound C1=CN=CC=N1 KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N Pyruvic acid Chemical compound CC(=O)C(O)=O LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108700019146 Transgenes Proteins 0.000 description 2
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 2
- 239000000074 antisense oligonucleotide Substances 0.000 description 2
- 238000012230 antisense oligonucleotides Methods 0.000 description 2
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N boric acid Chemical compound OB(O)O KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004327 boric acid Substances 0.000 description 2
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000013375 chromatographic separation Methods 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 2
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 2
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 2
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 2
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 2
- NXQGGXCHGDYOHB-UHFFFAOYSA-L cyclopenta-1,4-dien-1-yl(diphenyl)phosphane;dichloropalladium;iron(2+) Chemical compound [Fe+2].Cl[Pd]Cl.[CH-]1C=CC(P(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=C1.[CH-]1C=CC(P(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=C1 NXQGGXCHGDYOHB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 238000007787 electrohydrodynamic spraying Methods 0.000 description 2
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 2
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 2
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 2
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 2
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 2
- 125000000555 isopropenyl group Chemical group [H]\C([H])=C(\*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- IVSZLXZYQVIEFR-UHFFFAOYSA-N m-xylene Chemical group CC1=CC=CC(C)=C1 IVSZLXZYQVIEFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 230000000873 masking effect Effects 0.000 description 2
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 2
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 2
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 239000003607 modifier Substances 0.000 description 2
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 238000010172 mouse model Methods 0.000 description 2
- 230000001537 neural effect Effects 0.000 description 2
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 2
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 2
- 229940068918 polyethylene glycol 400 Drugs 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- JVANLUCASVHWEW-UHFFFAOYSA-N pyridazine Chemical compound N1=C=C=C=C=N1 JVANLUCASVHWEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 2
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 2
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 2
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- UYCOBVUFFIQOFB-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-(5-amino-1,3,4-thiadiazol-2-yl)piperazine-1-carboxylate Chemical compound C1CN(C(=O)OC(C)(C)C)CCN1C1=NN=C(N)S1 UYCOBVUFFIQOFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 150000004867 thiadiazoles Chemical class 0.000 description 2
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 2
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000013519 translation Methods 0.000 description 2
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 2
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 2
- 238000002424 x-ray crystallography Methods 0.000 description 2
- UGOMMVLRQDMAQQ-UHFFFAOYSA-N xphos Chemical compound CC(C)C1=CC(C(C)C)=CC(C(C)C)=C1C1=CC=CC=C1P(C1CCCCC1)C1CCCCC1 UGOMMVLRQDMAQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical compound O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 description 1
- MKJIEFSOBYUXJB-HOCLYGCPSA-N (3S,11bS)-9,10-dimethoxy-3-isobutyl-1,3,4,6,7,11b-hexahydro-2H-pyrido[2,1-a]isoquinolin-2-one Chemical compound C1CN2C[C@H](CC(C)C)C(=O)C[C@H]2C2=C1C=C(OC)C(OC)=C2 MKJIEFSOBYUXJB-HOCLYGCPSA-N 0.000 description 1
- 125000004209 (C1-C8) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M .beta-Phenylacrylic acid Natural products [O-]C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M 0.000 description 1
- 125000004504 1,2,4-oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001781 1,3,4-oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000355 1,3-benzoxazolyl group Chemical group O1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- SGTITUFGCGGICE-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-2,2-dimethoxypropane Chemical compound COC(C)(CBr)OC SGTITUFGCGGICE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JSASVUTVTRNJHA-UHFFFAOYSA-N 1-phenylmethoxycarbonylpyrrolidine-3-carboxylic acid Chemical compound C1C(C(=O)O)CCN1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 JSASVUTVTRNJHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005955 1H-indazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QWYTUBPAXJYCTH-UHFFFAOYSA-N 2-trimethylsilylethyl carbamate Chemical compound C[Si](C)(C)CCOC(N)=O QWYTUBPAXJYCTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FCAYXJJTFRBHIQ-UHFFFAOYSA-N 3,6-dichloro-4-(trifluoromethyl)pyridazine Chemical compound FC(F)(F)C1=CC(Cl)=NN=C1Cl FCAYXJJTFRBHIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NBSQCRGFYLSNQB-UHFFFAOYSA-N 4-fluoro-1-phenylmethoxycarbonylpiperidine-4-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1(F)CCN(CC1)C(=O)OCc1ccccc1 NBSQCRGFYLSNQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UTGAEDZYNAJWRT-UHFFFAOYSA-N 6-bromo-8-fluoro-2-methylimidazo[1,2-a]pyridine Chemical compound C1=C(Br)C=C(F)C2=NC(C)=CN21 UTGAEDZYNAJWRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RBVWDFYUUPIMTN-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-4-(trifluoromethyl)pyridazin-3-amine Chemical compound NC1=NN=C(Cl)C=C1C(F)(F)F RBVWDFYUUPIMTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZZOKVYOCRSMTSS-UHFFFAOYSA-N 9h-fluoren-9-ylmethyl carbamate Chemical compound C1=CC=C2C(COC(=O)N)C3=CC=CC=C3C2=C1 ZZOKVYOCRSMTSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108700028369 Alleles Proteins 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 229920003084 Avicel® PH-102 Polymers 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010008748 Chorea Diseases 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N Cinnamic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N 0.000 description 1
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 1
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 1
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 206010061818 Disease progression Diseases 0.000 description 1
- 244000166102 Eucalyptus leucoxylon Species 0.000 description 1
- 235000004694 Eucalyptus leucoxylon Nutrition 0.000 description 1
- 241000976806 Genea <ascomycete fungus> Species 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 101001030705 Homo sapiens Huntingtin Proteins 0.000 description 1
- 101150043003 Htt gene Proteins 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 239000005909 Kieselgur Substances 0.000 description 1
- PWKSKIMOESPYIA-BYPYZUCNSA-N L-N-acetyl-Cysteine Chemical compound CC(=O)N[C@@H](CS)C(O)=O PWKSKIMOESPYIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- 101001030698 Mus musculus Huntingtin Proteins 0.000 description 1
- HTLZVHNRZJPSMI-UHFFFAOYSA-N N-ethylpiperidine Chemical compound CCN1CCCCC1 HTLZVHNRZJPSMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N Phenazine Natural products C1=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3N=C21 PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010037180 Psychiatric symptoms Diseases 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910004298 SiO 2 Inorganic materials 0.000 description 1
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical class [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910000831 Steel Inorganic materials 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052771 Terbium Inorganic materials 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004308 acetylcysteine Drugs 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 1
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 125000006524 alkoxy alkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003321 amplification Effects 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 229940125681 anticonvulsant agent Drugs 0.000 description 1
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 description 1
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 1
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 1
- 239000000164 antipsychotic agent Substances 0.000 description 1
- 229940005529 antipsychotics Drugs 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006254 arylation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002393 azetidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 208000013404 behavioral symptom Diseases 0.000 description 1
- 125000005605 benzo group Chemical group 0.000 description 1
- 229940049706 benzodiazepine Drugs 0.000 description 1
- 150000001557 benzodiazepines Chemical class 0.000 description 1
- 125000004618 benzofuryl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- LMBDBFIQFUHLSP-UHFFFAOYSA-N benzyl 4-(5-amino-1,3,4-thiadiazol-2-yl)piperidine-1-carboxylate Chemical compound NC1=NN=C(S1)C1CCN(CC1)C(=O)OCC1=CC=CC=C1 LMBDBFIQFUHLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000005885 boration reaction Methods 0.000 description 1
- 125000005620 boronic acid group Chemical class 0.000 description 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 125000004369 butenyl group Chemical group C(=CCC)* 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000003915 cell function Effects 0.000 description 1
- 239000013592 cell lysate Substances 0.000 description 1
- 210000003710 cerebral cortex Anatomy 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 208000012601 choreatic disease Diseases 0.000 description 1
- 235000013985 cinnamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229930016911 cinnamic acid Natural products 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 1
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000013058 crude material Substances 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000006547 cyclononyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000640 cyclooctyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 1
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- BTFSVBAFIHSVBO-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;1,4-dioxane Chemical compound ClCCl.C1COCCO1 BTFSVBAFIHSVBO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001028 difluoromethyl group Chemical group [H]C(F)(F)* 0.000 description 1
- FPAFDBFIGPHWGO-UHFFFAOYSA-N dioxosilane;oxomagnesium;hydrate Chemical compound O.[Mg]=O.[Mg]=O.[Mg]=O.O=[Si]=O.O=[Si]=O.O=[Si]=O.O=[Si]=O FPAFDBFIGPHWGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011979 disease modifying therapy Methods 0.000 description 1
- 230000005750 disease progression Effects 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 239000005454 flavour additive Substances 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 125000005817 fluorobutyl group Chemical group [H]C([H])(F)C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000006005 fluoroethoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003784 fluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(F)C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004785 fluoromethoxy group Chemical group [H]C([H])(F)O* 0.000 description 1
- 125000004216 fluoromethyl group Chemical group [H]C([H])(F)* 0.000 description 1
- 125000005816 fluoropropyl group Chemical group [H]C([H])(F)C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 239000011888 foil Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940083124 ganglion-blocking antiadrenergic secondary and tertiary amines Drugs 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 238000001415 gene therapy Methods 0.000 description 1
- 238000010362 genome editing Methods 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 1
- 239000003481 heat shock protein 90 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 125000003187 heptyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 210000005260 human cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000008173 hydrogenated soybean oil Substances 0.000 description 1
- 239000008172 hydrogenated vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 description 1
- VTVRXITWWZGKHV-UHFFFAOYSA-N imidazo[1,2-b]pyridazine Chemical compound N1=CC=CC2=NC=CN21 VTVRXITWWZGKHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003406 indolizinyl group Chemical group C=1(C=CN2C=CC=CC12)* 0.000 description 1
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 229960004903 invert sugar Drugs 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 1
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- SRJOCJYGOFTFLH-UHFFFAOYSA-N isonipecotic acid Chemical compound OC(=O)C1CCNCC1 SRJOCJYGOFTFLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N isopropylamine Chemical compound CC(C)N JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- LZWQNOHZMQIFBX-UHFFFAOYSA-N lithium;2-methylpropan-2-olate Chemical compound [Li+].CC(C)(C)[O-] LZWQNOHZMQIFBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000008531 maintenance mechanism Effects 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N methyl p-hydroxycinnamate Natural products OC(=O)C=CC1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003801 milling Methods 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007922 nasal spray Substances 0.000 description 1
- 210000001577 neostriatum Anatomy 0.000 description 1
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 238000003199 nucleic acid amplification method Methods 0.000 description 1
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 description 1
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002347 octyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- RFIOZSIHFNEKFF-UHFFFAOYSA-M piperazine-1-carboxylate Chemical compound [O-]C(=O)N1CCNCC1 RFIOZSIHFNEKFF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- DNUTZBZXLPWRJG-UHFFFAOYSA-M piperidine-1-carboxylate Chemical compound [O-]C(=O)N1CCCCC1 DNUTZBZXLPWRJG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229920000768 polyamine Polymers 0.000 description 1
- 229920006316 polyvinylpyrrolidine Polymers 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000003825 pressing Methods 0.000 description 1
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 125000004368 propenyl group Chemical group C(=CC)* 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 1
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002206 pyridazin-3-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)N=N1 0.000 description 1
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940107700 pyruvic acid Drugs 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 125000002943 quinolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N schardinger α-dextrin Chemical compound O1C(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(O)C2O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC2C(O)C(O)C1OC2CO HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000467 secondary amino group Chemical group [H]N([*:1])[*:2] 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 235000012424 soybean oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000003549 soybean oil Substances 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 239000010959 steel Substances 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 238000002636 symptomatic treatment Methods 0.000 description 1
- 239000007916 tablet composition Substances 0.000 description 1
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- GZCRRIHWUXGPOV-UHFFFAOYSA-N terbium atom Chemical compound [Tb] GZCRRIHWUXGPOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004213 tert-butoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(O*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- RBOGBIZGALIITO-DTORHVGOSA-N tert-butyl (2s,6r)-2,6-dimethylpiperazine-1-carboxylate Chemical compound C[C@H]1CNC[C@@H](C)N1C(=O)OC(C)(C)C RBOGBIZGALIITO-DTORHVGOSA-N 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001302 tertiary amino group Chemical group 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 229960005333 tetrabenazine Drugs 0.000 description 1
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 125000003652 trifluoroethoxy group Chemical group FC(CO*)(F)F 0.000 description 1
- 125000000876 trifluoromethoxy group Chemical group FC(F)(F)O* 0.000 description 1
- YFTHZRPMJXBUME-UHFFFAOYSA-N tripropylamine Chemical compound CCCN(CCC)CCC YFTHZRPMJXBUME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000035899 viability Effects 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 229920003169 water-soluble polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
- C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D513/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Abstract
本发明涉及式(I)化合物,其中R1至R4和A1如说明书和权利要求书中所定义。所述式(I)化合物可用作药物。
Description
本发明涉及可用于治疗和/或预防哺乳动物的新型有机化合物,并且特别地涉及降低亨廷顿蛋白(HTT)的蛋白水平并且可用于治疗亨廷顿病的化合物。
特别地,本发明涉及式(I)化合物
其中
R1为氢、烷基、环烷基、芳基、杂芳基或杂环烷基,其中环烷基、芳基、杂芳基和杂环烷基中的每一种任选地被一个、两个、三个或四个独立地选自R4的取代基取代;
R2为氢、环烷基、烯基、氰基、氨基、羟基、卤素、烷基、卤代烷基、卤代烷氧基或烷氧基;
R3为烷基、烷氧基、氢、卤素或卤代烷基;
R4为卤素、烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、烷基杂环烷基、卤代杂环烷基、环烷基、环烷基烷基、烷基环烷基、卤代环烷基、环烷基氨基、芳基、芳基烷基、烷基芳基、卤代芳基、氰基、羟基、氧代、卤代烷基、烷基羰基、烷氧基、卤代烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、氨基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、氨基烷基氨基、烷氧基烷基氨基、烷基羰基氨基、烷氧基羰基氨基、羟基烷基、羟基烷氧基烷基或羟基烷基氨基;并且
A1为-CH-或-N-;
或其药用盐;
前提是
7-(8-氟-2-甲基-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-2-(1-甲基-4-哌啶基)-[1,3,4]噻二唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮;
7-(8-氟-2-甲基-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-2-(4-哌啶基)-[1,3,4]噻二唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮;
7-(8-氟-2-甲基-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)-[1,3,4]噻二唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮;
7-(8-氟-2-甲基-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-2-哌嗪-1-基-[1,3,4]噻二唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮;
7-(8-氟-2-甲基-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-2-(2,2,6,6-四甲基-4-哌啶基)-[1,3,4]噻二唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮;和
2-(4,7-二氮杂螺[2.5]辛烷-7-基)-7-(8-氟-2-甲基-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-[1,3,4]噻二唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮
不包括在内。
亨廷顿病(HD)是由亨廷顿蛋白(HTT)基因中的CAG碱基重复序列扩增引起的遗传性常染色体显性神经退行性疾病。多项证据表明,突变型HTT基因与其基因产物mHTT蛋白一起经由毒性功能获得机制促进HD发病机理。
HTT基因的外显子1中的三联体重复序列扩增转化为HTT蛋白中的多聚谷氨酰胺重复序列,该多聚谷氨酰胺重复序列在细胞中容易错误折叠和聚集。虽然突变型HTT如何破坏细胞功能的确切机制尚不清楚,但已经涉及了以下范围内的几个过程:RNA翻译中断、有毒RNA物种、蛋白质聚集体、RNA翻译和应激颗粒。
HD已被证明会在神经回路水平不同程度地影响脑深部结构如纹状体以及皮质区域。开创性的小鼠遗传实验与人类成像实验相结合指出了皮质-纹状体连接在HD致病性中的关键作用(Wang等人,"Neuronal targets of mutant huntingtin genetic reductionto ameliorate Huntington’s disease pathogenesis in mice"Nature medicine 20.5(2014):536;Tabrizi等人,"Potential endpoints for clinical trials inpremanifest and early Huntington′s disease in the TRACK-HD study:analysis of24month observational data."The Lancet Neurology 11.1(2012):42-53)。
HD通常在30-50岁左右出现,其特征是跨越运动、认知和情感领域的多种症状,最终导致在运动症状发作后10-20年内死亡。CAG重复序列长度与运动症状的发病年龄负相关,然而这仅占发病年龄差异的50%-70%。为了识别HD发病年龄的遗传修饰因素,Lee等人(2019,Huntington′s disease onset is determined by length of uninterruptedCAG,not encoded polyglutamine,and is modified by DNA maintenancemechanisms.Bioarxiv doi:https://doi.org/10.1101/529768)进行了大型GWAS(全基因组关联研究),该GWAS已发现发病年龄的其他遗传修饰因素。
已表征各种小鼠模型作为HD的各个方面的模型。表达具有128个CAG重复序列的全长突变型HTT转基因的YAC128小鼠,表达具有97个CAG/CAA重复序列的全长突变型HTT基因组序列的BACHD小鼠,表达具有110-135个CAG重复序列的突变型人HTT基因的外显子1的R6/2小鼠)。除了这些表达人类转基因的小鼠之外,还存在一系列小鼠模型,如常用的Q111、Q175敲入小鼠,其中在小鼠HTT基因座的背景下敲入扩增的重复序列。
目前还没有针对亨廷顿病的疾病修饰疗法,但有几种疗法正在开发中。目前批准的各种对症治疗方法仍未满足以运动、认知和行为症状为特征的症状学背后的核心疾病过程。四苯喹嗪和泰必利目前被批准用于治疗运动症状,即HD相关舞蹈症。此外,抗惊厥药、苯二氮卓类药物、抗抑郁药和抗精神病药也被标签外用于治疗与HD相关的运动、认知和精神病学症状。
目前正在研究几种用于降低HTT的靶向DNA和RNA的治疗策略(E.J.Wild,S.Tabrizi,Lancet Neurol.2017 16(10):837-847)。降低HTT是一种很有前途的治疗方法,旨在通过找到亨廷顿病的核心原因来减缓疾病进展。在疾病发作的前显现阶段或显现阶段进行治疗时,降低HTT被认为具有变革性,从而防止大脑中的主要神经退行性过程。然而,挑战在于识别处于正确疾病阶段的患者,因为在整个群体中发病年龄是非常多变的(S.J.Tabrizi,R.Ghosh,B.R.Leavitt,Neuron,2019,102(4),899)。
目前的临床方法主要基于反义寡核苷酸(ASO)。此外,还研究了一些降低等位基因特异性的策略,诸如基于SNP(单核苷酸多态性)的ASO和基于锌指的基因编辑方法。虽然已经假设使用小分子来降低HTT表达,但该策略尚未得到验证,并且迄今为止还没有一个被证明是成功的。
小分子提供了允许降低脑和外周HTT的机会。此外,小分子模式允许接触到可能难以通过如ASO的模式或基因疗法触及的患者群体。
因此需要能够降低mHTT的新化合物。
申请人已惊奇地发现本发明的化合物具有降低mHTT的活性,并且因此可用于治疗HD。
本文提及的所有出版物、专利申请、专利和其他参考文献通过引用以其全文合并于本文。
在本说明书中,术语“烷基”在单独或组合下指具有1至8个碳原子的直链或支链烷基基团、特别是具有1至6个碳原子的直链或支链烷基基团并且更特别是具有1至4个碳原子的直链或支链烷基基团。直链和支链C1-C8烷基基团的实例是甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、异构戊基、异构己基、异构庚基和异构辛基。“烷基”的特定实例是甲基、乙基和异丙基。甲基是式(I)化合物中“烷基”的特定实例。
在本说明书中,术语“烯基”在单独或组合下指具有2至8个碳原子且进一步包含至少一个双键的直链或支链烯基基团,特别是具有2至4个碳原子且进一步包含至少一个双键的直链或支链烯基基团。“烯基”的特定实例为乙烯基、丙烯基、异丙烯基、丁烯基、异丁烯基和叔丁烯基。异丙烯基是式(I)化合物中“烯基”的特定实例。
术语“环烷基”在单独或组合下指具有3至10个碳原子的环烷基环、特别是具有3至6个碳原子的环烷基环。“环烷基”的实例为环丙基、环丁基、环戊基和环己基、环庚基、环辛基、环壬基和环癸基。“环烷基”的一个特定实例是环丙基。
术语“芳基”单独或组合表示包含6至10个碳环原子的芳族单环或双环体系。“芳基”的实例包括但不限于苯基和萘基。
术语“杂芳基”单独或组合表示具有5个至12个环原子的芳族单环或双环体系,其包含1、2、3或4个各自独立地选自N、O和S的杂原子,剩余的环原子为碳。杂芳基的实例包括但不限于呋喃基、噻吩基、1H-吡唑基、1H-咪唑基、1H-1,2,3-三唑基、4H-1,2,4-三唑基、1,2,4-噁二唑基、1,3,4-噁二唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、1H-吲哚基、2H-吲哚基、1H-吲唑基、2H-吲唑基、吲嗪基、苯并呋喃基、1H-苯并咪唑基、1,3-苯并噁唑基、呋喃并[2,3-b]吡啶基、呋喃并[2,3-c]吡啶基、呋喃并[3,2-b]吡啶基、呋喃并[3,2-c]吡啶基、1H-吡咯并[2,3-b]吡啶基、1H-吡咯并[2,3-c]吡啶基、吡咯并[1,2-a]嘧啶基、吡咯并[1,2-a]吡嗪基、吡咯并[1,2-b]哒嗪基、吡唑并[1,5-a]吡啶基、1H-吡唑并[4,3-b]吡啶基、2H-吡唑并[4,3-b]吡啶基、2H-吡唑并[4,3-c]吡啶基、吡唑并[1,5-a]吡嗪基、吡唑并[1,5-a]嘧啶基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、咪唑并[1,2-a]嘧啶基、咪唑并[1,2-a]吡嗪基、咪唑并[1,2-b]哒嗪基、咪唑并[1,2-c]嘧啶基、咪唑并[1,5-a]吡啶基、咪唑并[2,1-b][1,3]噻唑基、咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑基、[1,3]噁唑并[4,5-b]吡啶基、[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶基、[1,2,4]三唑并[1,5-b]哒嗪基、苯并[d]噁唑基和喹啉基。
术语“烷氧基(alkoxy)”或“烷氧基(alkyloxy)”单独或组合表示式“烷基-O-”的基团,其中术语“烷基”具有先前给出的含义,诸如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基和叔丁氧基。
术语“氧基”在单独或组合下指-O-基团。
术语“卤素”或“卤代”在单独或组合下表示氟、氯、溴或碘并且特别地为氟、氯或溴。“卤素”的特定实例是氟。如果未另外指出,术语“卤代”与另一基团组合表示所述基团被至少一个卤素取代,特别是被一至五个卤素、特别是一至四个卤素即一个、两个、三个或四个卤素取代。
术语“卤代烷基”在单独或组合下指经至少一个卤素取代、特别地经一个至五个卤素、特别地一个至三个卤素取代的烷基基团。特定的“卤代烷基”是氟甲基、三氟甲基、二氟甲基、氟乙基、氟丙基和氟丁基。“卤代烷基”的特定实例是三氟甲基。
术语“卤代烷氧基”单独或组合表示被至少一个卤素取代、特别是被一至五个卤素、特别是一至三个卤素取代的烷氧基基团。特定的“卤代烷氧基”是氟甲氧基、氟乙氧基、二氟甲氧基、二氟乙氧基、三氟甲氧基和三氟乙氧基。
术语“羟基”(hydroxyl/hydroxy)在单独或组合下指-OH基团。
术语“氰基”在单独或组合下指-CN基团。
术语“羰基”在单独或组合下指-C(O)-基团。
术语“氧代”在单独或组合下指=O基团。
术语“氨基”在单独或组合下指伯氨基基团(-NH2)、仲氨基基团(-NH-)或叔氨基基团(-N-)。
术语“烷基氨基”在单独或组合下指连接至-NH-基团的烷基基团。术语“二烷基氨基”在单独或组合下指连接至-N-原子的两个烷基基团。
术语“氰基”在单独或组合下指-CN基团。
术语“杂环烷基”在单独或组合下指具有3至12个环原子的饱和或单不饱和的单环或双环体系,其包含1、2、3或4个各自独立地选自N、O和S的杂原子,并且剩余的环原子为碳。在一些特定实施例中,术语“杂环烷基”在单独或组合可以指具有5至10个环原子的饱和或单不饱和单环或双环体系,其包含1或2个氮原子,并且剩余的环原子为碳。
“杂环烷基”的实例是哌嗪基、氮杂环丁烷基、吗啉基、四氢吡喃基、四氢呋喃基、1,2,3,6-四氢吡啶-4-基、4,7-二氮杂螺[2.5]辛烷-7-基、(8aS)-3,4,6,7,8,8a-六氢-1H-吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-基、(8aR)-3,4,6,7,8,8a-六氢-1H-吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-基、3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基、(1S,4S)-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基、2,3,3a,4,6,6a-六氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡咯-5-基、吡咯烷基、2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-2-基、哌啶基、(7R)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-基、(7S)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-基和4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-基。“杂环烷基”的特定实例是2-哌嗪基、4-哌啶基、吡咯烷-3-基、(8aS)-3,4,6,7,8,8a-六氢-1H-吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-基、4,7-二氮杂螺[2.5]辛烷-7-基和4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-基。
术语“药用盐”是指保留游离碱或游离酸的生物效果和特性的那些盐,这些盐在生物学或其他方面不是不合需要的。这些盐用无机酸诸如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸(特别是盐酸)和有机酸诸如甲酸、乙酸、丙酸、乙醇酸、丙酮酸、草酸、马来酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸、N-乙酰基半胱氨酸和三氟乙酸形成。此外,可通过无机碱或有机碱与游离酸的加成制备这些盐。衍生自无机碱的盐包括但不限于钠盐、钾盐、锂盐、铵盐、钙盐、镁盐。衍生自有机碱的盐包括但不限于与下述有机碱形成的盐:伯胺、仲胺和叔胺,取代胺包括天然出现的取代胺、环状胺和碱性离子交换树脂,诸如异丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺、乙醇胺、赖氨酸、精氨酸、N-乙基哌啶、哌啶、聚胺树脂。式(I)化合物也可以两性离子的形式存在。式(I)化合物的特别优选的药用盐是与三氟乙酸或盐酸形成的盐。
如果起始材料或式(I)化合物的一者含有一个或多个在一个或多个反应步骤的反应条件下不稳定或具有反应性的官能基团,则适当的保护基团(如T.W.Greene和P.G.M.Wuts所著“Protective Groups in Organic Chemistry”,第3版,1999,Wiley,NewYork中所述)可在应用本技术领域中所熟知方法的关键步骤之前引入。可以使用文献中描述的标准方法,在合成的晚期移除这类保护基团。保护基团的实例是叔丁氧基羰基(Boc)、9-芴基甲基氨基甲酸酯(Fmoc)、2-三甲基甲硅烷基乙基氨基甲酸酯(Teoc)、苄氧基羰基(Cbz)和对甲氧基苄氧羰基(Moz)。保护基团的特定实例为叔丁氧基羰基(Boc)。
本发明的某一实施例涉及如本文所述的式(I)化合物或其药用盐,其中至少一个取代基包含至少一个放射性同位素。放射性同位素的特定实例为2H、3H、13C、14C和18F。
此外,本发明包括式(I)化合物的全部光学异构体(只要适用),即,非对映异构体、非对映异构混合物、外消旋混合物、它们的全部相应对映异构体和/或互变异构体以及其溶剂化物。
式(I)化合物可能含有一个或多个不对称中心,并可因此作为外消旋体、外消旋混合物、单一对映异构体、非对映异构混合物和个体非对映异构体出现。可存在另外的不对称中心,取决于分子上各种取代基的特性。每个此类不对称中心将独立地产生两个光学异构体,并且本发明旨在将混合物中或作为纯或部分纯化的化合物的全部可能的光学异构体和非对映异构体包括在本发明中。本发明意为涵盖全部此类异构体形式的这些化合物。这些非对映异构体的独立合成或其色谱分离可通过如本领域已知的对本文所公开的方法做适宜改变而实现。可通过对晶体产物或晶体中间体的x射线晶体学测定其绝对立体化学,若必要,可使用含有已知绝对构型的不对称中心的试剂对这些产物或中间体进行衍生化。若需要,可将化合物的外消旋混合物分离,使得个体对映异构体被分离出来。该分离可通过本领域周知的方法实施,诸如将化合物的外消旋混合物与对映异构纯化合物偶联以形成非对映异构混合物,之后通过标准方法诸如分级结晶法或色谱法进行个体非对映异构体的分离。
术语“不对称碳原子”意指具有四个不同取代基的碳原子。依据Cahn-Ingold-Prelog顺序规则,不对称碳原子可为“R”或“S”构型。
因此,本发明还特别涉及:
根据本发明所述的化合物,其中R1为任选地被一个、两个、三个或四个独立地选自R4的取代基取代的杂环烷基;
根据本发明所述的化合物,其中R1为任选地经一个或两个独立地选自R4的取代基取代的杂环烷基;
根据本发明所述的化合物,其中R1为2-哌嗪基、4-哌啶基、吡咯烷-3-基、(8aS)-3,4,6,7,8,8a-六氢-1H-吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-基、4,7-二氮杂螺[2.5]辛烷-7-基或4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-基,并且其中R1任选地经一个或两个独立地选自R4的取代基取代;
根据本发明所述的化合物,其中R1为4-哌啶基或4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-基,并且其中R1任选地经一个或两个独立地选自R4的取代基取代;
根据本发明所述的化合物,其中R2为卤素、烷基或卤代烷基;
根据本发明所述的化合物,其中R2为氟、甲基或三氟甲基;
根据本发明所述的化合物,其中R3为烷基;
根据本发明所述的化合物,其中R3为甲基;
根据本发明所述的化合物,其中R4为卤素或烷基;
根据本发明所述的化合物,其中R4为氟或甲基;
根据本发明所述的化合物,其中A1为-N-;并且
根据本发明所述的化合物,其中A1为-CH-。
本发明进一步涉及一种化合物,其选自
7-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)-2-哌嗪子基-[1,3,4]噻二唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮;
7-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)-2-(4-哌啶基)-[1,3,4]噻二唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮;
7-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)-2-[(3R,5S)-3,5-二甲基哌嗪-1-基]-[1,3,4]噻二唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮;
2-[(8aS)-3,4,6,7,8,8a-六氢-1H-吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-基]-7-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)-[1,3,4]噻二唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮;
2-(4,7-二氮杂螺[2.5]辛烷-7-基)-7-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)-[1,3,4]噻二唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮;
2-(4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-基)-7-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)-[1,3,4]噻二唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮;
7-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)-2-(4-氟-4-哌啶基)-[1,3,4]噻二唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮;
7-[2-甲基-8-(三氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基]-2-(4-哌啶基)-[1,3,4]噻二唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮;和
7-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)-2-吡咯烷-3-基-[1,3,4]噻二唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮;
或其药用盐。
本发明进一步涉及一种化合物,其选自
7-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)-2-(4-哌啶基)-[1,3,4]噻二唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮;
2-(4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-基)-7-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)-[1,3,4]噻二唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮;和
7-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)-2-(4-氟-4-哌啶基)-[1,3,4]噻二唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮;
或其药用盐。
式(I)化合物的合成例如可以根据以下方案来完成。除非另有说明,否则X、R1-R4和A1如上文所定义。
方案1
式(I)化合物的制备,其中R1是氮连接的。在第一步中,使可商购的2-氨基-5-溴-1,3,4-噻二唑2经历在SNAr条件下与最终受保护的R1H 3的N-芳基化,以产生衍生物4(方案1)。使化合物4经历与活化的丙二酸二酯的热环化,以得到衍生物5,使该衍生物与对甲苯磺酰氯反应得到6。6与合适的硼酸7之间的Suzuki交叉偶联在最终酸介导的保护基团裂解后产生式(I)化合物。方案2
式(I)化合物的制备,其中R1是碳连接的。从适当保护的含R1的羧酸8开始,形成相应的酰氯并与过量的氨基硫脲反应,随后进行分子内环化脱水,产生碳连接的衍生物4。以与方案1类似的方式,使用活化的丙二酸二酯进行热环化产生化合物5,使该化合物与对甲苯磺酰氯反应得到6。6与合适的硼酸7之间的Suzuki交叉偶联在还原剂或酸介导的保护基团裂解后产生式(I)化合物。
方案3
方案1和2中使用的式7的硼酸可以根据方案3从适当的卤素取代的杂芳基化合物9开始制备。硼基化反应在Miyaura条件下在CH3CN、1,4-二噁烷或两者的混合物中进行,如WO2019057740中所述。
因此,本发明还涉及用于制备根据本发明的化合物的方法,该方法包括以下步骤中的至少一个步骤:
(a)使式(B1)化合物
与式(B2)化合物
在合适的溶剂中在碱和合适的钯催化剂存在下反应,其中n为0或
1,并且其中LG为合适的离去基团,以获得式(B3)化合物
(b)使式(B3)化合物,其中n为1,在合适的溶剂中并在TMSI存在下反应以产生式(I)化合物
其中在该方法中,R1、R2、R3、R4和A1如上所定义,并且PG为保护基团。
步骤(a)的反应可以方便地在溶剂中进行。溶剂可以为例如1,4-二噁烷、乙腈、水或其混合物;
在步骤(a)的反应中,碱可以为例如K2CO3、Li2CO3、Na2CO3、KOtBu、NaOtBu或LiOtBu,特别是K2CO3;
在步骤(a)的反应中,钯催化剂可以为例如Pd(dppf)Cl2 CH2Cl2(0.2eq.CAS#95464-05-4)或XPhos PdG4 CAS#1599466-81-5;
在步骤(a)的反应中,离去基团可以为例如甲苯磺酸酯、甲磺酸酯或卤素;
步骤(a)的反应的方便条件为约20℃-150℃,特别是约40℃-130℃,更特别是约60℃-110℃,特别是约90℃;
步骤(a)的反应的特定条件为在约90℃下使用在1,4-二噁烷、乙腈、水或其混合物中的K2CO3,持续约2小时至8小时;
步骤(b)的反应可以方便地在溶剂中进行。溶剂可以为例如CH2Cl2或1,4-二噁烷;
步骤(b)的反应的方便条件为约0℃-60℃,特别是约50℃-50℃,更特别是约10℃-40℃,特别是约20℃;
步骤(a)的反应的特定条件为在约20℃下使用CH2Cl2,持续约1小时至3小时;
在该方法中,保护基团可以为例如Cbz、Boc、Fmoc或Teoc,特别是Cbz;
本发明还涉及根据本发明的方法制备的根据本发明的化合物。
因此,本发明还特别涉及:
根据本发明所述的化合物,其用作治疗活性物质;
一种药物组合物,其包含根据本发明所述的化合物和治疗惰性载体;
根据本发明所述的化合物,其用于治疗或预防神经退行性疾病;
根据本发明所述的化合物,其用于治疗或预防亨廷顿病;
根据本发明所述的化合物用于治疗或预防神经退行性疾病、特别是亨廷顿病的用途;
根据本发明所述的化合物用于制备用于治疗或预防神经退行性疾病、特别是亨廷顿病的药物的用途;和
一种用于治疗或预防神经退行性疾病、特别是亨廷顿病的方法,该方法包括向有此需要的患者施用有效量的根据本发明所述的化合物。
本发明的某一实施例涉及一种药物组合物,其包含如本文所述的式(I)化合物或其药用盐和药用佐剂物质。
此外,本发明包括式(I)化合物的以其相应氘代形式下的全部取代基(只要适用)。
此外,本发明包括式(I)化合物的全部光学异构体(只要适用),即,非对映异构体、非对映异构混合物、外消旋混合物、它们的全部相应对映异构体和/或互变异构体以及其溶剂化物。
式(I)化合物可能含有一个或多个不对称中心,并可因此作为外消旋体、外消旋混合物、单一对映异构体、非对映异构混合物和个体非对映异构体出现。可存在另外的不对称中心,取决于分子上各种取代基的特性。每个此类不对称中心将独立地产生两个光学异构体,并且本发明旨在将混合物中或作为纯或部分纯化的化合物的全部可能的光学异构体和非对映异构体包括在本发明中。本发明意为涵盖全部此类异构体形式的这些化合物。这些非对映异构体的独立合成或其色谱分离可通过如本领域已知的对本文所公开的方法做适宜改变而实现。可通过对晶体产物或晶体中间体的x射线晶体学测定其绝对立体化学,若必要,可使用含有已知绝对构型的不对称中心的试剂对这些产物或中间体进行衍生化。若需要,可将化合物的外消旋混合物分离,使得个体对映异构体被分离出来。该分离可通过本领域周知的方法实施,诸如将化合物的外消旋混合物与对映异构纯化合物偶联以形成非对映异构混合物,之后通过标准方法诸如分级结晶法或色谱法进行个体非对映异构体的分离。
在一些提供光学纯对映异构体的实施方案中,光学纯对映异构体意为该化合物含有按重量计>90%的所希望的异构体,特别是按重量计>95%的所希望的异构体,或更特别是按重量计>99%的所希望的异构体,所述重量百分比基于该化合物的异构体的总重量。可通过手性选择性合成或通过对映异构体分离来制备手性纯化合物或手性富集化合物。对映异构体分离可对最终产物实施或者可对合适的中间体实施。
此外,本发明的实施方案是本文所述的式(I)化合物,其根据本文所述的方法中的任一者来制造。
式(I)化合物或其药用盐可用作药物(例如,以药物制剂的形式)。药物制剂可内部给药,诸如经口(例如,以片剂、包衣片剂、糖衣丸、硬和软明胶胶囊、溶液、乳剂或混悬剂的形式)、经鼻(例如,以鼻喷雾剂的形式)、经直肠(例如,以栓剂的形式)或经眼部局部(例如,以溶液、软膏、凝胶剂或水溶性聚合物插入物的形式)给药。但是,也可通过肠胃外诸如肌内、静脉内或眼内(例如,以无菌注射液的形式)给药。
式(I)化合物或其药用盐可与药学上惰性的无机或有机助剂一起加工,以用于生产片剂、包衣片剂、糖衣丸、硬明胶胶囊、注射液或局部制剂,例如,可使用乳糖、玉米淀粉或其衍生物、滑石粉、硬脂酸或其盐等作为片剂、糖衣丸和硬明胶胶囊的此类助剂。
用于软明胶胶囊的合适的助剂为例如植物油、蜡、脂肪、半固体物质和液体多元醇等。
用于制备溶液和糖浆的合适的助剂为例如水、多元醇、蔗糖、转化糖、葡萄糖等。
用于注射液的合适的助剂为例如水、醇、多元醇、甘油、植物油等。
用于栓剂的合适的助剂为例如天然或硬化油、蜡、脂肪、半固体或液体多元醇等。
用于局部眼用制剂的合适的助剂为例如环糊精、甘露醇或本领域已知的许多其他载体和赋形剂。
此外,药物制剂可以含有防腐剂、增溶剂、增粘物质、稳定剂、润湿剂、乳化剂、甜味剂、着色剂、香料、用于改变渗透压的盐、缓冲剂、掩模剂或抗氧化剂。药物制剂还可以含有其他有治疗价值的物质。
剂量可以在宽范围内变化,并将适合每种特定情况下的单独要求。一般而言,口服给药的日剂量为每kg体重约0.1mg至20mg、优选为每kg体重约0.5mg至4mg(例如每人约300mg)应当是合适的,其优选地分为1-3个单独的剂量(可由例如相同的量组成)。在局部给药的情况下,该制剂可包含按重量计0.001%至15%的药物,并且所需剂量可介于0.1mg至25mg之间,其每天或每周给药一次、或每天给药多次(2至4次)或每周给药多次,但是,显而易见的是,当显示为适用时,可超过本文中给出的上限或下限。
药物组合物
式(I)化合物或其药用盐可用作治疗活性物质,例如,以药物制剂的形式。药物制剂可例如以片剂、包衣片剂、糖衣丸、硬和软明胶胶囊、溶液、乳剂或混悬剂的形式口服施用。然而,施用也可例如以栓剂的形式通过直肠进行,或例如以注射溶液的形式通过胃肠外进行。
式(I)化合物或其药用盐可与药学上惰性的无机或有机载体一起加工,以用于生产药物制剂。例如,乳糖、玉米淀粉或其衍生物、滑石粉、硬脂酸或其盐等可作为此类载体用于片剂、包衣片剂、糖衣丸和硬明胶胶囊。用于软明胶胶囊的合适的载体为,例如,植物油、蜡、脂肪、半固体和液体多元醇等。然而,依据活性物质的特性,在软明胶胶囊的情况中经常不需要载体。用于生产溶液和糖浆剂的合适的载体为,例如,水、多元醇、甘油、植物油等。用于栓剂的合适的载体为,例如,天然或硬化油、蜡、脂肪、半液体或液体多元醇等。
此外,药物制剂可以含有药用佐剂物质,诸如防腐剂、增溶剂、稳定剂、润湿剂、乳化剂、甜味剂、着色剂、香料、用于改变渗透压的盐、缓冲剂、掩蔽剂或抗氧化剂。它们还可以含有其他有治疗价值的物质。
本发明也提供包含式(I)化合物或其药用盐以及治疗惰性载体的药物及其生产方法,该方法包括使式(I)化合物和/或其药用盐以及(若需要)一种或多种其他有治疗价值的物质与一种或多种治疗上惰性的载体一起形成盖伦制剂施用形式。
剂量在宽范围内可变,但将不得不根据每种特定情况的个体需求调节。在口服施用的情况下,用于成年人的剂量可从每天约0.01mg至约1000mg的通式(I)化合物或相应量的其药用盐改变。日剂量可作为单一剂量施用或以多个分割剂量施用,此外,当发现有指示可超过上限时,也可超过上限。
以下实例例证而不限制本发明,而仅作为本发明的代表。药物制剂方便地含有约1mg至500mg,特别为1mg至100mg的式(I)化合物。根据本发明的组合物的实例是:
实例A
以下组合物的片剂按常规方式进行生产:
表1:可能的片剂组成
生产程序
1.将成分1、2、3和4混合并与纯化水一起造粒。
2.在50℃干燥颗粒。
3.令颗粒通过合适的研磨设备。
4.加入成分5,并且混合三分钟;在合适的压机上压制。
实例B-1
生产以下组合物的胶囊:
表2:可能的胶囊成分组成
生产程序
1.将成分1、2和3在合适的混合器中混合30分钟。
2.加入成分4和5,并混合3分钟。
3.填充到合适的胶囊中。
首先在混合器中将式(I)化合物、乳糖和玉米淀粉混合,然后在粉碎机中混合。使混合物返回混合器;向其中加入滑石粉,并且混合充分。利用机器将混合物装填到合适的胶囊中,例如硬明胶胶囊。
实例B-2
制造具有以下组成的软明胶胶囊:
成分 | mg/胶囊 |
式(I)化合物 | 5 |
黄蜡 | 8 |
氢化大豆油 | 8 |
部分氢化的植物油 | 34 |
大豆油 | 110 |
总计 | 165 |
表3:可能的软明胶胶囊成分组成
/>
表4:可能的软明胶胶囊组成
生产程序
将式(I)化合物溶解在其他成分的温热熔体中,并将混合物填充到适宜尺寸的软明胶胶囊中。根据一般程序处理填充的软明胶胶囊。
实例C
制造具有以下组成的栓剂:
成分 | mg/栓。 |
式(I)化合物 | 15 |
栓基质 | 1285 |
总计 | 1300 |
表5:可能的栓剂组成
生产程序
在玻璃或钢容器中将栓基质熔融,混合充分并冷却至45℃。此时,向其中加入式(I)化合物的细粉末并搅拌,直到该化合物完全分散为止。将混合物倒入合适尺寸的栓模具内,静置冷却;然后从模具中移除栓剂并独立包装在蜡纸或金属箔中。
实例D
生产以下组合物的注射液:
成分 | mg/注射液。 |
式(I)化合物 | 3 |
聚乙二醇400 | 150 |
乙酸 | 适量,将pH调节至5.0 |
注射用水 | 加至1.0ml |
表6:可能的注射溶液组成
生产程序
将式(I)化合物溶解在聚乙二醇400和注射用水(部分)的混合物中。通过乙酸将pH调节至5.0。通过加入余量的水将体积调节至1.0ml。过滤溶液,使用适宜的超量填充到小瓶中并灭菌。
实例E
制造具有以下组成的袋剂:
成分 | mg/袋 |
式(I)化合物 | 50 |
乳糖,细粉末 | 1015 |
微晶纤维素(AVICEL PH 102) | 1400 |
羧甲基纤维素钠 | 14 |
聚乙烯基吡咯烷酮K 30 | 10 |
硬脂酸镁 | 10 |
调味添加剂 | 1 |
总计 | 2500 |
表7:可能的袋剂组成
生产程序
将式(I)化合物与乳糖、微晶纤维素和羧甲基纤维素钠混合,并与聚乙烯基吡咯烷酮在水中的混合物一起制粒。将颗粒与硬脂酸镁和调味添加剂混合并填充到袋内。
实例
缩写:
ACN:乙腈;Boc:叔丁氧基羰基;Cbz:苄氧羰基;DCM:二氯甲烷;DMF:二甲基甲酰胺;DMSO:二甲亚砜;dppf:双(二苯基膦基)二茂铁;ES:电喷雾;EtOAc:乙酸乙酯;HPLC:高效液相色谱;HTRF:均质时间分辨荧光;MeOH:甲醇;MS:质谱;MTBE:甲基叔丁基醚;PPTS:对甲苯磺酸吡啶鎓;RT:室温;TEA:三乙胺;TFA:三氟乙酸;THF:四氢呋喃;TMSI:三甲基碘硅烷。
提供下列实例以例证本发明。它们不应被认为是对本发明范围的限制,而仅仅是作为代表。
中间体6的合成:N-连接的噻二唑
中间体6-1
4-[5-氧代-7-(对甲苯基磺酰基氧基)-[1,3,4]噻二唑并[3,2-a]嘧啶-2-基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯
步骤1:在圆底烧瓶中,将5-溴-1,3,4-噻二唑-2-胺(500.0mg,2.78mmol)与碳酸钾(768mg,5.55mmol)一起溶解在DMF(5mL)中,接着溶解1-BOC-哌嗪(621mg,3.33mmol)。将反应混合物在80℃下搅拌16小时,冷却至室温,在玻璃料上过滤并在真空中浓缩。通过HPLC(20%-70%0-5min H2O/MeOH),流速:30ml/min(加载泵4ml/min甲醇),目标质量285.37。柱:Chromatorex 18SMB100-5T 100x19mm 5um)纯化粗物质以得到4-(5-氨基-1,3,4-噻二唑-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(297mg,产率36%),其为浅棕色粉末。MS(ES+)m/z:286.2[(M+H)+]
步骤2:向4-(5-氨基-1,3,4-噻二唑-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(100.0mg,0.350mmol)在甲苯(2mL)中的悬浮液中添加丙二酸双(2,4,6-三氯苯基)酯(170mg,0.370mmol),并将混合物在90℃下加热3小时。将混合物冷却,将沉淀过滤,用甲苯和MTBE洗涤并干燥以得到粗制4-(7-羟基-5-氧代-[1,3,4]噻二唑并[3,2-a]嘧啶-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(93mg,产率71%),其为白色粉末。MS(ES+)m/z:354.0[(M+H)+]
步骤3:向4-(7-羟基-5-氧代-[1,3,4]噻二唑并[3,2-a]嘧啶-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(283.0mg,0.800mmol)在THF(10mL)中的溶液中依次添加三乙胺(0.22mL,1.6mmol)和对甲苯磺酰氯(229.0mg,1.2mmol),并将混合物在室温下搅拌16小时。将混合物蒸发至干,并通过HPLC(40%-90%0-5min H2O/MeOH),流速:30ml/min(加载泵4ml/min甲醇)目标质量507.59。柱:YMC Triart C18 100x20mm,5um)纯化残余物以得到4-[5-氧代-7-(对甲苯基磺酰基氧基)-[1,3,4]噻二唑并[3,2-a]嘧啶-2-基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯(375mg,产率87.7%),其为浅棕色固体。MS(ES+)m/z:508.2[(M+H)+]
中间体6-2
(2S,6R)-2,6-二甲基-4-[5-氧代-7-(对甲苯基磺酰基氧基)-[1,3,4]噻二唑并[3,2-a]嘧啶-2-基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯
步骤1:类似于中间体6-1的制备(步骤1),从于DMF(20mL)中的5-溴-1,3,4-噻二唑-2-胺(2.0g,11.11mmol)和碳酸钾(3.1g,22.22mmol)以及接着的(2R,6S)-2,6-二甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(2.5g,11.66mmol)开始,获得(2R,6S)-4-(5-氨基-1,3,4-噻二唑-2-基)-2,6-二甲基-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(2.3g,产率66%),其为浅棕色固体。MS(ES+)m/z:314.2[(M+H)+]
步骤2:类似于中间体6-1的制备(步骤2)
从于甲苯(20mL)中的(2S,6R)-4-(5-氨基-1,3,4-噻二唑-2-基)-2,6-二甲基-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(1.0g,3.19mmol)和丙二酸双(2,4,6-三氯苯基)酯(1.55g,3.35mmol),获得(2S,6R)-4-(7-羟基-5-氧代-[1,3,4]噻二唑并[3,2-a]嘧啶-2-基)-2,6-二甲基-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(1.05g,产率84.5%),其为白色粉末。MS(ES+)m/z:382.2[(M+H)+]
步骤3:类似于中间体6-1的制备(步骤3),从于THF(10mL)中的(2S,6R)-4-(7-羟基-5-氧代-[1,3,4]噻二唑并[3,2-a]嘧啶-2-基)-2,6-二甲基-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(300.0mg,0.790mmol)、三乙胺(0.22mL,1.57mmol)和对甲苯磺酰氯(225.0mg,1.18mmol),获得(2S,6R)-2,6-二甲基-4-[5-氧代-7-(对甲苯基磺酰基氧基)-[1,3,4]噻二唑并[3,2-a]嘧啶-2-基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯(231mg,产率55%),其为灰色固体。MS(ES+)m/z:无法测出[(M+H)+]
中间体6-3
4-甲基苯磺酸[2-[(8aS)-3,4,6,7,8,8a-六氢-1H-吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-基]-5-氧代-[1,3,4]噻二唑并[3,2-a]嘧啶-7-基]酯
步骤1:类似于中间体6-1的制备(步骤1),从于DMF(5mL)中的5-溴-1,3,4-噻二唑-2-胺(642.0mg,3.57mmol)和碳酸钾(821.0mg,5.94mmol)以及接着的(8aS)-1,2,3,4,6,7,8,8a-八氢吡咯并[1,2-a]吡嗪(500.0mg,3.96mmol)开始,获得5-[(8aS)-3,4,6,7,8,8a-六氢-1H-吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-基]-1,3,4-噻二唑-2-胺(385mg,产率41%),其为棕色粉末。MS(ES+)m/z:226.2
步骤2:类似于中间体6-1的制备(步骤2),从于间二甲苯(5mL)中的5-[(8aS)-3,4,6,7,8,8a-六氢-1H-吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-基]-1,3,4-噻二唑-2-胺(385.0mg,1.71mmol)和丙二酸双(2,4,6-三氯苯基)酯(831.0mg,1.79mmol),获得2-[(8aS)-3,4,6,7,8,8a-六氢-1H-吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-基]-7-羟基-[1,3,4]噻二唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮(400mg,产率72%),其为橙色粉末。MS(ES+)m/z:294.2[(M+H)+]
步骤3:类似于中间体6-1的制备(步骤3),从于THF(10mL)中的2-[(8aS)-3,4,6,7,8,8a-六氢-1H-吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-基]-7-羟基-[1,3,4]噻二唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮(400.0mg,1.36mmol)、三乙胺(0.29mL,2.05mmol)和对甲苯磺酰氯(286.0mg,1.5mmol)开始,获得4-甲基苯磺酸[2-[(8aS)-3,4,6,7,8,8a-六氢-1H-吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-基]-5-氧代-[1,3,4]噻二唑并[3,2-a]嘧啶-7-基]酯(93mg,产率15%),其为浅黄色固体。
MS(ES+)m/z:448.0[(M+H)+]
中间体6-4
7-[5-氧代-7-(对甲苯基磺酰基氧基)-[1,3,4]噻二唑并[3,2-a]嘧啶-2-基]-4,7-二氮杂螺[2.5]辛烷-4-甲酸苄酯
步骤1:类似于中间体6-1的制备(步骤1),从于DMF(2mL)中的5-溴-1,3,4-噻二唑-2-胺(242mg,1.34mmol)和碳酸钾(587.0mg,4.24mmol)以及接着的4,7-二氮杂螺[2.5]辛烷-4-甲酸苄酯盐酸盐(400.0mg,1.41mmol)开始,获得7-(5-氨基-1,3,4-噻二唑-2-基)-4,7-二氮杂螺[2.5]辛烷-4-甲酸苄酯(380mg,产率74%),其为浅棕色泡沫。MS(ES+)m/z:346.0
步骤2:类似于中间体6-1的制备(步骤2),从于甲苯(10mL)中的7-(5-氨基-1,3,4-噻二唑-2-基)-4,7-二氮杂螺[2.5]辛烷-4-甲酸苄酯(380.0mg,1.1mmol)和丙二酸双(2,4,6-三氯苯基)酯(535.0mg,1.16mmol),获得7-(7-羟基-5-氧代-[1,3,4]噻二唑并[3,2-a]嘧啶-2-基)-4,7-二氮杂螺[2.5]辛烷-4-甲酸苄酯(315mg,产率69%),其为白色固体。MS(ES+)m/z:414.2[(M+H)+]
步骤3:类似于中间体6-1的制备(步骤3),从于THF(5mL)中的7-(7-羟基-5-氧代-[1,3,4]噻二唑并[3,2-a]嘧啶-2-基)-4,7-二氮杂螺[2.5]辛烷-4-甲酸苄酯(315.0mg,0.760mmol)、三乙胺(0.16mL,1.14mmol)和对甲苯磺酰氯(160.0mg,0.840mmol)开始,获得7-[5-氧代-7-(对甲苯基磺酰基氧基)-[1,3,4]噻二唑并[3,2-a]嘧啶-2-基]-4,7-二氮杂螺[2.5]辛烷-4-甲酸苄酯(279mg,产率63%),其为浅棕色固体。MS(ES+)m/z:568.2[(M+H)+]
中间体6的合成:C-连接的噻二唑
中间体6-5
4-[5-氧代-7-(对甲苯基磺酰基氧基)-[1,3,4]噻二唑并[3,2-a]嘧啶-2-基]哌啶-1-甲酸苄酯
/>
步骤1:在圆底烧瓶中,用草酰氯(0.72g,5.7mmol)逐滴处理1-[(苄基氧基)羰基]哌啶-4-甲酸(1g,3.8mmol)在含有催化量DMF的CH2Cl2(20mL)中的溶液,并使混合物在室温下搅拌1小时。蒸发溶剂并将残余物溶解在THF(30mL)中并按份添加氨基硫脲(0.69g,7.6mmol)。将所得混合物在20℃下搅拌直至完成,并且然后将溶剂蒸发至干。将残余物悬浮于三氯氧化磷(10.0mL,107.3mmol)中并在20℃下搅拌15小时;可替代地,可以将混合物加热至65℃直至完成,通常在2与4小时之间。将混合物浓缩,将残余物用饱和碳酸钠溶液悬浮并搅拌1小时。将沉淀的固体在玻璃料上过滤并干燥以得到(550mg,产率44%),其为白色粉末。然后将产物不经进一步纯化而用于下一步。MS(ES+)m/z:319.4[(M+H)+]
步骤2:向4-(5-氨基-1,3,4-噻二唑-2-基)哌啶-1-甲酸苄酯(550.0mg,1.73mmol)在甲苯(10mL)中的悬浮液中添加丙二酸双(2,4,6-三氯苯基)酯(880mg,1.9mmol),并将混合物在90℃下加热3小时。将混合物冷却,将沉淀过滤,用甲苯和MTBE洗涤并干燥以得到粗制4-(7-羟基-5-氧代-8,8a-二氢-[1,3,4]噻二唑并[3,2-a]嘧啶-2-基)哌啶-1-甲酸苄酯(500mg,产率72%),其为白色固体。MS(ES+)m/z:387.2[(M+H)+]
步骤 3:向4-(7-羟基-5-氧代-8,8a-二氢-[1,3,4]噻二唑并[3,2-a]嘧啶-2-基)哌啶-1-甲酸苄酯(500.0mg,1.29mmol)在THF(15mL)中的溶液中依次添加三乙胺(0.27mL,1.93mmol)和对甲苯磺酰氯(319mg,1.67mmol),并将混合物在20℃下搅拌5小时,然后浓缩。将残余物溶解在EtOAc(30mL)中,用饱和碳酸氢钠溶液洗涤,接着用水洗涤,经硫酸钠干燥并浓缩。通过HPLC(40%-65%0-5min H2O/ACN),流速:30ml/min(加载泵4ml/min ACN),目标质量540.62,柱:Chromatorex 18SMB100-5T 100x19mm5um)纯化残余物以得到4-[5-氧代-7-(对甲苯基磺酰基氧基)-[1,3,4]噻二唑并[3,2-a]嘧啶-2-基]哌啶-1-甲酸苄酯(329mg,产率47%),其为棕色粘稠油状物。MS(ES+)m/z:541.0[(M+H)+]
中间体6-6
7-[5-氧代-7-(对甲苯基磺酰基氧基)-[1,3,4]噻二唑并[3,2-a]嘧啶-2-基]-4-氮杂螺[2.5]辛烷-4-甲酸苄酯
步骤1:类似于中间体6-5的制备(步骤1),从于CH2Cl2(20mL)、催化DMF和草酰氯(0.58mL,6.74)中的4-苄基氧基羰基-4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-甲酸(1.3g,4.5mmol),接着的于THF(30mL)中的氨基硫脲(0.82g,9.0mmol),以及最后的三氯氧化磷(11.83mL,126.92mmol)开始。获得7-(5-氨基-1,3,4-噻二唑-2-基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-4-甲酸苄酯(1.4g,产率86%),其为浅棕色固体。MS(ES+)m/z:345.2[(M+H)+]
步骤2:类似于中间体6-5的制备(步骤2)。从于甲苯(20mL)中的7-(5-氨基-1,3,4-噻二唑-2-基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-4-甲酸苄酯(1.4g,4.06mmol)和丙二酸双(2,4,6-三氯苯基)酯(1.98g,4.27mmol),获得7-(7-羟基-5-氧代-[1,3,4]噻二唑并[3,2-a]嘧啶-2-基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-4-甲酸苄酯(820mg,产率30%),其为黄色固体。MS(ES+)m/z:413.2[(M+H)+]
步骤3:类似于中间体6-5的制备(步骤3),从于THF(10mL)中的7-(7-羟基-5-氧代-[1,3,4]噻二唑并[3,2-a]嘧啶-2-基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-4-甲酸苄酯(820.0mg,1.23mmol)、三乙胺(0.34mL,2.47mmol)和对甲苯磺酰氯(352.49mg,1.85mmol)开始,获得7-[5-氧代-7-(对甲苯基磺酰基氧基)-[1,3,4]噻二唑并[3,2-a]嘧啶-2-基]-4-氮杂螺[2.5]辛烷-4-甲酸酯(123mg,产率16.73%),其为黄色胶状物。MS(ES+)m/z:567.2[(M+H)+]
中间体6-7
4-氟-4-[5-氧代-7-(对甲苯基磺酰基氧基)-[1,3,4]噻二唑并[3,2-a]嘧啶-2-基]哌啶-1-甲酸苄酯
步骤1:类似于中间体6-5的制备(步骤1),从于CH2Cl2(15mL)、催化DMF和草酰氯(0.55mL,6.4mmol)中的1-苄基氧基羰基-4-氟-哌啶-4-甲酸(1.2g,4.3mmol),接着的于THF(30mL)中的氨基硫脲(0.78g,8.5mmol),以及最后的三氯氧化磷(3.98mL,42.66mmol)开始。获得4-(5-氨基-1,3,4-噻二唑-2-基)-4-氟-哌啶-1-甲酸苄酯(145mg,产率9%),其为白色粉末。MS(ES+)m/z:337.2[(M+H)+]
步骤2:类似于中间体6-5的制备(步骤2)。从于甲苯(5mL)中的4-(5-氨基-1,3,4-噻二唑-2-基)-4-氟-哌啶-1-甲酸苄酯(145.0mg,0.43mmol)和丙二酸双(2,4,6-三氯苯基)酯(209.5mg,0.45mmol),获得4-氟-4-(7-羟基-5-氧代-[1,3,4]噻二唑并[3,2-a]嘧啶-2-基)哌啶-1-甲酸苄酯(120mg,产率34%),其为浅黄色固体。MS(ES+)m/z:405.2[(M+H)+]
步骤3:类似于中间体6-5的制备(步骤3),从于DCM(3mL)中的4-氟-4-(7-羟基-5-氧代-[1,3,4]噻二唑并[3,2-a]嘧啶-2-基)哌啶-1-甲酸苄酯(120.0mg,0.300mmol)、三乙胺(0.06mL,0.450mmol)和对甲苯磺酰氯(56.5mg,0.300mmol)开始,获得4-氟-4-[5-氧代-7-(对甲苯基磺酰基氧基)-[1,3,4]噻二唑并[3,2-a]嘧啶-2-基]哌啶-1-甲酸苄酯(34mg,产率20%),其为白色固体。MS(ES+)m/z:559.0[(M+H)+]
中间体6-8
3-[5-氧代-7-(对甲苯基磺酰基氧基)-[1,3,4]噻二唑并[3,2-a]嘧啶-2-基]吡咯烷-1-甲酸苄酯
步骤1:类似于中间体6-5的制备(步骤1),从于CH2Cl2(15mL)、催化DMF和草酰氯(0.77mL,9.0mmol)中的1-苄基氧基羰基吡咯烷-3-甲酸(1.5g,6.0mmol),接着的于THF(30mL)中的氨基硫脲(1.1g,12.0mmol),以及最后的三氯氧化磷(5.61mL,60.2mmol)开始。获得3-(5-氨基-1,3,4-噻二唑-2-基)吡咯烷-1-甲酸苄酯(1.19g,产率58.5%),其为黄色固体。MS(ES+)m/z:305.2[(M+H)+]
步骤2:类似于中间体6-5的制备(步骤2)。从于甲苯(20mL)中的3-(5-氨基-1,3,4-噻二唑-2-基)吡咯烷-1-甲酸苄酯(1.20g,3.52mmol)和丙二酸双(2,4,6-三氯苯基)酯(1.71g,3.69mmol),获得3-(7-羟基-5-氧代-[1,3,4]噻二唑并[3,2-a]嘧啶-2-基)吡咯烷-1-甲酸苄酯(1g,产率59%),其为黄色固体。MS(ES+)m/z:373.2[(M+H)+]
步骤3:类似于中间体6-5的制备(步骤3),从于THF(25mL)中的3-(7-羟基-5-氧代-[1,3,4]噻二唑并[3,2-a]嘧啶-2-基)吡咯烷-1-甲酸苄酯(1.0g,2.07mmol)、三乙胺(0.58mL,4.14mmol)和对甲苯磺酰氯(0.59g,3.1mmol)开始,获得3-[5-氧代-7-(对甲苯基磺酰基氧基)-[1,3,4]噻二唑并[3,2-a]嘧啶-2-基]吡咯烷-1-甲酸苄酯(396mg,产率34.5%),其为深棕色固体。
MS(ES+)m/z:527.2[(M+H)+]
中间体7:硼酸的合成
中间体7-1
2,8-二甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪
在氩气冲洗的双颈圆底烧瓶中,将6-氯-2,8-二甲基-咪唑并[1,2-b]哒嗪(542.0mg,2.98mmol)、无水乙酸钾(585mg,5.97mmol)和将双(频哪醇合)二硼(833.0mg,3.28mmol)悬浮于无水1,4-二噁烷(25mL)中并用氩气喷射10分钟。然后添加1,1′-双(二苯基膦基)二茂铁-二氯化钯(II)二氯甲烷络合物(244.0mg,0.300mmol),并将混合物加热至95℃直至完成,通常在2与6小时之间。然后将混合物冷却至室温,用THF(30mL)稀释并经用THF预调节的硅藻土垫过滤。根据初始材料输入,将滤液蒸发至干并重新溶解在HPLC级CH3CN中至浓度为0.33M。该溶液不经进一步纯化即可直接使用,并且在–20℃下储存时是稳定的。MS(ES+)m/z:182.0[(M+H)+]
中间体7-2
8-氟-2-甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶
类似于中间体7-1的制备,从于1,4-二噁烷(5mL)中的6-溴-8-氟-2-甲基-咪唑并[1,2-a]吡啶(500.0mg,2.18mmol)、乙酸钾(642mg,6.55mmol)、双(频哪醇合)二硼(1.39g,5.46mmol)和1,1′-双(二苯基膦基)二茂铁-二氯化钯(II)二氯甲烷络合物(89mg,0.110mmol)开始,得到8-氟-2-甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶(265mg,产率31%),其为白色固体。
中间体7-3
8-氟-2-甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶
步骤1:如WO2015048245中所述:将3,6-二氯-4-(三氟甲基)哒嗪(9.95g,45.86mmol)溶解在1,4-二噁烷(99.5mL)中,并将溶液分入十个20mL Biotage微波炉中。添加25%氨水(31.24g,39.69mL),并且密封小瓶并在50℃下加热15小时。将合并的反应混合物倒入水中,并且用EtOAc萃取。将有机层用盐水洗涤,经Na2SO4干燥,过滤并在真空中蒸发。
将残余物通过快速色谱用EtOAc/己烷0%-50%洗脱来纯化,以获得[6-氯-4-(三氟甲基)哒嗪-3-基]胺(2.5g,27.32%),其为白色固体。MS(ES+)m/z:198.0[(M+H)+]
步骤2:将[6-氯-4-(三氟甲基)哒嗪-3-基]胺(5.75g,29.11mmol)和PPTS(731.45mg,2.91mmol)在异丙醇(50mL)中合并以得到澄清溶液,用1-溴-2,2-二甲氧基-丙烷(6.39g,4.74mL,34.93mmol)处理该溶液,将所得浅黄色溶液加热至75℃并搅拌20小时。使混合物冷却至室温,用EtOAc和NaHCO3水溶液稀释并萃取。将有机层用盐水洗涤,经Na2SO4干燥,过滤并在真空中干燥。
将残余物通过快速色谱法用EtOAc/己烷0%-40%洗脱来纯化以获得6-氯-2-甲基-8-(三氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪(3.8g,52%),其为黄色固体。MS(ES+)m/z:236.0[(M+H)+]
步骤3:类似于中间体7-1的制备,从于1,4-二噁烷(28.8mL)中的6-氯-2-甲基-8-(三氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪(720mg,3.06mmol)、乙酸钾(900mg,9.18mmol)、双(频哪醇合)二硼(970mg,3.72mmol)和四钯(177mg,0.153mmol)开始,得到[2-甲基-8-(三氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基]硼酸。MS(ES+)m/z:246.1[(M+H)+]
Suzuki交叉偶联反应的一般程序
向中间体6在1,4-二噁烷中的溶液中添加1.5当量的0.33M的CH3CN溶液形式的中间体7和4.0当量的以2M水溶液形式递送的K2CO3。将反应混合物用氩气脱气5分钟,然后用钯催化剂[Pd(dppf)Cl2 CH2Cl2(0.2eq.CAS#95464-05-4)或XPhos PdG4 CAS#1599466-81-5]处理。将反应混合物在90℃下加热直至完成(通常在2至8小时之间),冷却至室温,经用CH3CN预处理的硅藻土垫过滤,用CH3CN洗涤,并在真空中浓缩。利用柱色谱或反相制备型HPLC进行纯化,以得到所需产物。
Cbz去除的一般程序
向冷却至0℃的任何上述Suzuki产物(含有碳连接的R1)在无水CH2Cl2中的溶液中添加4.0当量的为1M CH2Cl2溶液形式的TMSI。将反应混合物在室温下搅拌直至完成,通常在1至3小时之间。然后在真空中蒸发混合物并经由反相制备型HPLC,在Gemini NX,12nm,5μm,100x 30mm柱上使用ACN/水+0.1% TEA梯度来纯化。
实例1
7-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)-2-哌嗪子基-[1,3,4]噻二唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮
步骤1:4-[7-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)-5-酮基-[1,3,4]噻二唑并[3,2-a]嘧啶-2-基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯
向4-(5-酮基-7-甲苯磺酰氧基-[1,3,4]噻二唑并[3,2-a]嘧啶-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(中间体6-1)(250mg,0.49mmol)在1,4-二噁烷(2.5mL)中的溶液中添加(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)硼酸的0.33M CH3CN溶液(2.25mL,0.74mmol)、中间体7-1和K2CO3的2M溶液(水溶液)(985μL,2.0mmol)。将所得混合物用氩气喷射5分钟,用钯催化剂Pd(dppf)Cl2 CH2Cl2(80.4mg,0.1mmol)处理,并且然后在95℃下搅拌1小时。然后将混合物冷却至室温,用CH3CN(15mL)稀释并在硅藻土垫上过滤。在真空中蒸发溶剂并进行柱色谱(SiO2,CH2Cl2/MeOH),得到170mg(55%)的4-[7-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)-5-酮基-[1,3,4]噻二唑并[3,2-a]嘧啶-2-基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯。MS(ES+)m/z:483.3[(M+H)+]。
步骤2:7-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)-2-哌嗪子基-[1,3,4]噻二唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮
向4-[7-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)-5-酮基-[1,3,4]噻二唑并[3,2-a]嘧啶-2-基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯(170mg,0.27mmol)在CH2Cl2(2mL)中的溶液中添加TFA(2mL),并将反应混合物在室温下搅拌直至完成,通常在1至3小时之间。然后在真空中蒸发混合物并经由反相制备型HPLC,在Gemini NX,12nm,5μm,100x 30mm柱上使用ACN/水+0.1%TEA梯度来纯化。得到30mg(29%)的7-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)-2-哌嗪子基-[1,3,4]噻二唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮,其为淡黄色固体。MS(ES+)m/z:382.1[(M+H)+]。
实例2
7-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)-2-(4-哌啶基)-[1,3,4]噻二唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮
按照实例1中所述的制备,使用中间体6-5和7-1,得到24.4mg的标题化合物,其为黄色固体。MS(ES+)m/z:380.0[(M+H)+]。
实例3
7-(8-氟-2-甲基-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-2-(4-哌啶基)-[1,3,4]噻二唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮
按照实例1中所述的制备,使用中间体6-5和7-2,得到11.3mg的标题化合物,其为白色固体。MS(ES+)m/z:383.0[(M+H)+]。
实例4
7-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)-2-[(3R,5S)-3,5-二甲基哌嗪-1-基]-[1,3,4]噻二唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮
按照实施例1中所述的制备,使用中间体6-2和7-1,得到21.8mg标题化合物,为黄色固体。MS(ES+)m/z:411.2[(M+H)+]。
实例5
2-[(8aS)-3,4,6,7,8,8a-六氢-1H-吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-基]-7-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)-[1,3,4]噻二唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮
按照实施例1中所述的制备,使用中间体6-3和7-1,得到17.7mg标题化合物,为黄色固体。MS(ES+)m/z:423.2[(M+H)+]。
实例6
2-(4,7-二氮杂螺[2.5]辛烷-7-基)-7-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)-[1,3,4]噻二唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮
按照实施例1中所述的制备,使用中间体6-4和7-1,得到39.3mg标题化合物,为黄色固体。MS(ES+)m/z:409.0[(M+H)+]。
实例7
2-(4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-基)-7-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)-[1,3,4]噻二唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮
按照实施例1中所述的制备,使用中间体6-6和7-1,得到13.8mg标题化合物,为黄色固体。MS(ES+)m/z:409.2[(M+H)+]。
实例8
7-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)-2-(4-氟-4-哌啶基)-[1,3,4]噻二唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮
按照实施例1中所述的制备,使用中间体6-7和7-1,得到8.5mg呈黄色固体状的标题化合物。MS(ES+)m/z:400.2[(M+H)+]。
实例9
7-[2-甲基-8-(三氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基]-2-(4-哌啶基)-[1,3,4]噻二唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮
按照实例1中所述的制备,使用中间体6-5和7-3,得到30mg的标题化合物,其为浅黄色固体。MS(ES+)m/z:436.1[(M+H)+]。
实例10
7-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)-2-吡咯烷-3-基-[1,3,4]噻二唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮
/>
按照实施例1中所述的制备,使用中间体6-8和7-1,得到20.1mg标题化合物,为黄色固体。MS(ES+)m/z:368.0[(M+H)+]。
实例11
用于降低HTT的均质时间分辨荧光由Weiss等人(Analytical Biochemistry第395卷,第1期,2009年12月1日,第8-15页和Analytical Biochemistry,第410卷,2011,第304-306页)改编HTRF测定以适应来自GENEAe020-A细胞系(https://hpscreg.eu/cell-line/GENEAe020-A)的细胞。
使用针对突变型HTT蛋白(mHTT)的均质时间分辨荧光(HTRF),测试化合物对亨廷顿患者人类细胞(GENEAe020-A细胞系)中突变型HTT水平的影响。GENEAe020-A细胞系由Genea Biocells从HD捐献者的人类囊胚中衍生而来。评估活力后,将细胞铺板到384孔胶原包被板中的生长培养基中。一旦细胞粘附,就除去培养基,并用缓冲溶液稀释溶解在DMSO中的测试化合物并添加到粘附细胞中。对照包括利用无细胞、无化合物的DMSO以及Hsp90抑制剂对照进行的实验。将细胞与化合物和对照一起孵育48小时。然后,将细胞裂解并转移至测定板,该测定板含有Paul Patterson开发的识别HTT蛋白特异性区域的HTRF标记单克隆抗体(Ko等人,Brain Research Bulletin,第56卷,第3和4期,2001,第319-329页)。铽标记的“供体”抗体(2B7)与HTT蛋白的N末端结合,并且Alexa488标记的“受体”抗体(MW1)对该蛋白的多聚谷氨酰胺区域具有特异性。受体标记抗体的结合对于突变型HTT蛋白的延伸多聚谷氨酰胺重复序列更有效,这会转化为信号增强,使得能够特异性测量突变型HTT蛋白水平。将HTRF供体和受体检测试剂与细胞裂解物一起孵育,两种荧光团信号之间的比率表明mHTT的相对量。
该测定的结果在表1中提供。表1提供了通过HTRF测定测量的针对本发明特定实例获得的降低mHTT的EC50(半最大有效浓度)值(下面显示的数据是来自三个重复的平均值)。
实例 | HTRF mHTT EC50(μM) |
1 | 0.821 |
2 | 0.196 |
3 | 7.395 |
4 | 2.042 |
6 | 5.840 |
7 | 0.302 |
8 | 0.315 |
9 | 0.700 |
10 | 5.22 |
Claims (22)
1.一种式(I)化合物,
其中
R1为氢、烷基、环烷基、芳基、杂芳基或杂环烷基,其中环烷基、芳基、杂芳基和杂环烷基中的每一种任选地被一个、两个、三个或四个独立地选自R4的取代基取代;
R2为氢、环烷基、烯基、氰基、氨基、羟基、卤素、烷基、卤代烷基、卤代烷氧基或烷氧基;
R3为烷基、烷氧基、氢、卤素或卤代烷基;
R4为卤素、烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、烷基杂环烷基、卤代杂环烷基、环烷基、环烷基烷基、烷基环烷基、卤代环烷基、环烷基氨基、芳基、芳基烷基、烷基芳基、卤代芳基、氰基、羟基、氧代、卤代烷基、烷基羰基、烷氧基、卤代烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、氨基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、氨基烷基氨基、烷氧基烷基氨基、烷基羰基氨基、烷氧基羰基氨基、羟基烷基、羟基烷氧基烷基或羟基烷基氨基;并且
A1为-CH-或-N-;
或其药用盐;
前提是不包括以下各项在内:
7-(8-氟-2-甲基-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-2-(1-甲基-4-哌啶基)-[1,3,4]噻二唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮;
7-(8-氟-2-甲基-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-2-(4-哌啶基)-[1,3,4]噻二唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮;
7-(8-氟-2-甲基-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)-[1,3,4]噻二唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮;
7-(8-氟-2-甲基-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-2-哌嗪-1-基-[1,3,4]噻二唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮;
7-(8-氟-2-甲基-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-2-(2,2,6,6-四甲基-4-哌啶基)-[1,3,4]噻二唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮;和
2-(4,7-二氮杂螺[2.5]辛烷-7-基)-7-(8-氟-2-甲基-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-[1,3,4]噻二唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮。
2.根据权利要求1所述的化合物,其中R1为任选地经一个或两个独立地选自R4的取代基取代的杂环烷基。
3.根据权利要求1或2所述的化合物,其中R1为2-哌嗪基、4-哌啶基、吡咯烷-3-基、(8aS)-3,4,6,7,8,8a-六氢-1H-吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-基、4,7-二氮杂螺[2.5]辛烷-7-基或4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-基,并且其中R1任选地经一个或两个独立地选自R4的取代基取代。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的化合物,其中R1为4-哌啶基或4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-基,并且其中R1任选地经一个或两个独立地选自R4的取代基取代。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的化合物,其中R2为卤素、烷基或卤代烷基。
6.根据权利要求1至5中任一项所述的化合物,其中R2为氟、甲基或三氟甲基。
7.根据权利要求1至6中任一项所述的化合物,其中R3为烷基。
8.根据权利要求1至7中任一项所述的化合物,其中R3为甲基。
9.根据权利要求1至8中任一项所述的化合物,其中R4为卤素或烷基。
10.根据权利要求1至9中任一项所述的化合物,其中R4为氟或甲基。
11.根据权利要求1至10中任一项所述的化合物,其中A1为-N-。
12.根据权利要求1至11中任一项所述的化合物,其选自
7-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)-2-哌嗪子基-[1,3,4]噻二唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮;
7-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)-2-(4-哌啶基)-[1,3,4]噻二唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮;
7-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)-2-[(3R,5S)-3,5-二甲基哌嗪-1-基]-[1,3,4]噻二唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮;
2-[(8aS)-3,4,6,7,8,8a-六氢-1H-吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-基]-7-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)-[1,3,4]噻二唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮;
2-(4,7-二氮杂螺[2.5]辛烷-7-基)-7-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)-[1,3,4]噻二唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮;
2-(4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-基)-7-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)-[1,3,4]噻二唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮;
7-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)-2-(4-氟-4-哌啶基)-[1,3,4]噻二唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮;
7-[2-甲基-8-(三氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基]-2-(4-哌啶基)-[1,3,4]噻二唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮;和
7-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)-2-吡咯烷-3-基-[1,3,4]噻二唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮;
或其药用盐。
13.根据权利要求1至12中任一项所述的化合物,其选自
7-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)-2-(4-哌啶基)-[1,3,4]噻二唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮;
2-(4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-基)-7-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)-[1,3,4]噻二唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮;和
7-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)-2-(4-氟-4-哌啶基)-[1,3,4]噻二唑并[3,2-a]嘧啶-5-酮;
或其药用盐。
14.一种用于制备根据权利要求1至13中任一项所述的化合物的方法,所述方法包括以下步骤中的至少一个:
(a)使式(B1)化合物
与式(B2)化合物
在合适的溶剂中在碱和合适的钯催化剂存在下反应,其中n为0或1,并且其中LG为合适的离去基团,以获得式(B3)化合物,
(b)使所述式(B3)化合物,其中n为1,在合适的溶剂中并在TMSI存在下反应以产生所述式(I)化合物,
其中在所述方法中,R1、R2、R3、R4和A1如权利要求1至13中任一项中所定义,并且PG为保护基团。
15.根据权利要求1至13中任一项所述的化合物,其根据权利要求14所述的方法进行制造。
16.根据权利要求1至13中任一项所述的化合物,其用作治疗活性物质。
17.一种药物组合物,其包含根据权利要求1至13中任一项所述的化合物以及治疗惰性载体。
18.根据权利要求1至13中任一项所述的化合物,其用于治疗或预防神经退行性疾病、特别是亨廷顿病。
19.根据权利要求1至13中任一项所述的化合物用于治疗或预防神经退行性疾病、特别是亨廷顿病的用途。
20.根据权利要求1至13中任一项所述的化合物用于制备药物的用途,所述药物用于治疗或预防神经退行性疾病、特别是亨廷顿病。
21.一种用于治疗神经退行性疾病、特别是亨廷顿病的方法,所述方法包括向有此需要的患者施用有效量的根据权利要求1至13中任一项所述的化合物。
22.如前所述的本发明。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
EP21163263.3 | 2021-03-17 | ||
EP21163263 | 2021-03-17 | ||
PCT/EP2022/056587 WO2022194802A1 (en) | 2021-03-17 | 2022-03-15 | New thiadiazolopyrimidone derivatives |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN116981673A true CN116981673A (zh) | 2023-10-31 |
Family
ID=74947253
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN202280021254.4A Pending CN116981673A (zh) | 2021-03-17 | 2022-03-15 | 新颖噻二唑并嘧啶酮衍生物 |
Country Status (5)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US20240010659A1 (zh) |
EP (1) | EP4308577A1 (zh) |
JP (1) | JP2024510487A (zh) |
CN (1) | CN116981673A (zh) |
WO (1) | WO2022194802A1 (zh) |
Family Cites Families (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
KR20160060120A (ko) | 2013-09-25 | 2016-05-27 | 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드 | Par-2 신호전달 경로의 억제제로서 유용한 이미다조피리다진 |
PL3663296T3 (pl) * | 2014-05-15 | 2023-08-07 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Sposób wytwarzania związków użytecznych w leczeniu rdzeniowego zaniku mięśni |
US11407753B2 (en) * | 2017-06-05 | 2022-08-09 | Ptc Therapeutics, Inc. | Compounds for treating Huntington's disease |
US11382918B2 (en) * | 2017-06-28 | 2022-07-12 | Ptc Therapeutics, Inc. | Methods for treating Huntington's Disease |
KR20200058468A (ko) | 2017-09-22 | 2020-05-27 | 에프. 호프만-라 로슈 아게 | 7-(4,7-다이아자스피로[2.5]옥탄-7-일)-2-(2,8-다이메틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)피리도[1,2-a]피리미딘-4-온 유도체의 제조 방법 |
CN112805280A (zh) * | 2018-06-27 | 2021-05-14 | Ptc医疗公司 | 用于治疗亨廷顿氏病的杂芳基化合物 |
EP3814360A1 (en) * | 2018-06-27 | 2021-05-05 | PTC Therapeutics, Inc. | Heteroaryl compounds for treating huntington's disease |
MX2022012676A (es) * | 2020-04-08 | 2023-01-11 | Remix Therapeutics Inc | Compuestos y metodos para modular el empalme. |
-
2022
- 2022-03-15 JP JP2023556977A patent/JP2024510487A/ja active Pending
- 2022-03-15 EP EP22714822.8A patent/EP4308577A1/en active Pending
- 2022-03-15 CN CN202280021254.4A patent/CN116981673A/zh active Pending
- 2022-03-15 WO PCT/EP2022/056587 patent/WO2022194802A1/en active Application Filing
-
2023
- 2023-09-15 US US18/468,396 patent/US20240010659A1/en active Pending
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
US20240010659A1 (en) | 2024-01-11 |
JP2024510487A (ja) | 2024-03-07 |
WO2022194802A1 (en) | 2022-09-22 |
EP4308577A1 (en) | 2024-01-24 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP7041198B2 (ja) | Jak阻害剤である5-クロロ-2-ジフルオロメトキシフェニルピラゾロピリミジン化合物 | |
EP3328849B1 (en) | 1,1,1-trifluoro-3-hydroxypropan-2-yl carbamate derivatives and 1,1,1-trifluoro-4-hydroxybutan-2-yl carbamate derivatives as magl inhibitors | |
KR102216288B1 (ko) | Bet 단백질 저해제로서의 삼환식 복소환 | |
EP2819519B1 (en) | Compounds for treating spinal muscular atrophy | |
RU2617405C2 (ru) | Пиридоновые и азапиридоновые соединения и способы применения | |
WO2016007736A1 (en) | Imidazopyrazines as lsd1 inhibitors | |
JP6564406B2 (ja) | カゼインキナーゼ1デルタ/イプシロン阻害剤としてのイミダゾ−ピリダジン誘導体 | |
US20230065740A1 (en) | Cyclin-dependent kinase inhibitors | |
HUE028723T2 (en) | Piperidin-4-yl azetidine derivatives as JAK-1 inhibitors | |
MX2014007877A (es) | Compuestos para tratar la atrofia muscular espinal. | |
CA2818542A1 (en) | Cyclobutyl substituted pyrrolopyridine and pyrrolopyrimidine derivatives as jak inhibitors | |
CA2827648A1 (en) | Tricyclic inhibitors of kinases | |
EP3164401A1 (en) | New spiro[3h-indole-3,2´-pyrrolidin]-2(1h)-one compounds and derivatives as mdm2-p53 inhibitors | |
EA023935B1 (ru) | Производные пурина и их применение для лечения заболевания | |
TW202104230A (zh) | 用於治療自體免疫疾病之六氫-1H-吡并[1,2-a]吡化合物 | |
US20230036933A1 (en) | Heterocyclic inhibitors of enpp1 | |
WO2023091726A1 (en) | Inhibitors of cyclin‑dependent kinase 12 (cdk12) | |
US20240018163A1 (en) | New thiazolopyrimidinone derivatives | |
CN116981673A (zh) | 新颖噻二唑并嘧啶酮衍生物 | |
CN116997555A (zh) | 新颖噻吩并嘧啶酮衍生物 | |
WO2023170115A1 (en) | Pyrido[1,2-a]pyrimidin-4-one derivatives | |
CN117624063A (zh) | 一种杂环类化合物及其用途 | |
NZ624366B2 (en) | Novel purine derivatives and their use in the treatment of disease | |
OA17143A (en) | Diacylglycerol acyltransferase 2 inhibitors |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PB01 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
REG | Reference to a national code |
Ref country code: HK Ref legal event code: DE Ref document number: 40095057 Country of ref document: HK |
|
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination |