CN116997555A - 新颖噻吩并嘧啶酮衍生物 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及式(I)化合物，其中X、R1至R4如说明书和权利要求书中所定义。所述式(I)化合物可用作药物。
Description
本发明涉及可用于治疗和/或预防哺乳动物的新颖有机化合物，并且特别地涉及降低亨廷顿蛋白(HTT)的蛋白质水平并且可用于治疗亨廷顿病的化合物。
特别地，本发明涉及式(I)化合物，
其中
X为键或-O-；
R1为氢、烷基、环烷基、芳基、杂芳基或杂环烷基，其中环烷基、芳基、杂芳基和杂环烷基中的每一种任选地经一个、两个、三个或四个独立地选自R4的取代基取代；
R2为氢、环烷基、烯基、氰基、氨基、羟基、卤素、烷基、卤代烷基、卤代烷氧基或烷氧基；
R3为氢、烷基、卤素或卤代烷基；并且
R4为卤素、烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、烷基杂环烷基、卤代杂环烷基、环烷基、环烷基烷基、烷基环烷基、卤代环烷基、环烷基氨基、芳基、芳基烷基、烷基芳基、卤代芳基、氰基、羟基、氧代、卤代烷基、烷基羰基、烷氧基、卤代烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、氨基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、氨基烷基氨基、烷氧基烷基氨基、烷基羰基氨基、烷氧基羰基氨基、羟基烷基、羟基烷氧基烷基或羟基烷基氨基；
或其药用盐。
亨廷顿病(HD)是由亨廷顿蛋白(HTT)基因中的CAG碱基重复序列扩增引起的遗传性常染色体显性神经退行性疾病。多项证据表明，突变型HTT基因与其基因产物mHTT蛋白一起经由毒性功能获得机制促进HD发病机理。
HTT基因外显子1中的三联体重复序列扩增转化为HTT蛋白中的多聚谷氨酰胺重复序列，该多聚谷氨酰胺重复序列在细胞中容易错误折叠和聚集。虽然突变型HTT如何破坏细胞功能的确切机制尚不清楚，但已经涉及了以下范围内的几个过程：RNA翻译中断、有毒RNA物种、蛋白质聚集体、RNA翻译和应激颗粒。
HD已被证明会在神经回路水平不同程度地影响脑深部结构如纹状体以及皮质区域。开创性的将小鼠遗传实验与人类成像实验相结合指出了皮质-纹状体连接在HD致病性中的关键作用(Wang等人，"Neuronal targets of mutant huntingtin geneticreduction to ameliorate Huntington’s disease pathogenesis in mice"Naturemedicine 20.5(2014):536；Tabrizi等人，"Potential endpoints for clinical trialsin premanifest and early Huntington′sdisease in the TRACK-HD study:analysisof 24month observational data."The Lancet Neurology 11.1(2012):42-53)。
HD通常在30-50岁左右出现，其特征是跨越运动、认知和情感领域的多种症状，最终导致在运动症状发作后10-20年内死亡。CAG重复序列长度与运动症状的发病年龄负相关，但这仅占发病年龄差异的50-70％。为了识别HD发病年龄的遗传修饰因素，Lee等人(2019,Huntington′s disease onset is determined by length of uninterruptedCAG,not encoded polyglutamine,and is modified by DNA maintenancemechanisms.Bioarxiv doi:https://doi.org/10.1101/529768)进行了大型GWAS(全基因组关联研究)，该GWAS已发现发病年龄的其他遗传修饰因素。
已表征各种小鼠模型对HD的各个方面建模。表达具有128个CAG重复序列的全长突变型HTT转基因的YAC128小鼠，表达具有97个CAG/CAA重复序列的全长突变型HTT基因组序列的BACHD小鼠，表达具有110-135个CAG重复序列的突变型人HTT基因的外显子1的R6/2小鼠)。除了这些表达人类转基因的小鼠之外，还存在一系列小鼠模型，如常用的Q111、Q175敲入小鼠，其中在小鼠HTT基因座的背景下敲入扩增的重复序列。
目前还没有针对亨廷顿病的疾病修饰疗法，但有几种疗法正在开发中。目前批准的各种对症治疗方法仍未满足以运动、认知和行为症状为特征的症状学背后的核心疾病过程。四苯喹嗪和泰必利目前被批准用于治疗运动症状，即HD相关舞蹈症。此外，抗惊厥药、苯二氮类药物、抗抑郁药和抗精神病药也被标签外用于治疗与HD相关的运动、认知和精神病学症状。
目前正在研究几种用于降低HTT的靶向DNA和RNA的治疗策略(E.J.Wild,S.Tabrizi,Lancet Neurol.2017 16(10):837-847)。降低HTT是一种很有前途的治疗方法，旨在通过找到亨廷顿病的核心原因来减缓疾病进展。在疾病发作的前显现阶段或显现阶段进行治疗时，降低HTT被认为具有变革性，从而防止大脑中的主要神经退行性过程。然而，挑战在于识别处于正确疾病阶段的患者，因为在整个群体中发病年龄是非常多变的(S.J.Tabrizi,R.Ghosh,B.R.Leavitt,Neuron,2019,102(4),899)。
目前的临床方法主要基于反义寡核苷酸(ASO)。此外，还研究了一些降低等位基因特异性的策略，诸如基于SNP(单核苷酸多态性)的ASO和基于锌指的基因编辑方法。虽然已经假设使用小分子来降低HTT表达，但该策略尚未得到验证，并且迄今为止还没有一个被证明是成功的。
小分子提供了允许降低脑和外周HTT的机会。此外，小分子模式允许接触到难以以另外通过模式如ASO或基因疗法解决的患者群体。
因此需要能够降低mHTT的新化合物。
申请人已惊奇地发现本发明的化合物具有降低mHTT的活性，并且因此可用于治疗HD。
本文提及的所有出版物、专利申请、专利和其他参考文献通过引用以其全文合并于本文。
在本说明书中，术语“烷基”单独或组合表示具有1至8个碳原子的直链或支链烷基、特别是具有1至6个碳原子的直链或支链烷基并且更特别是具有1至4个碳原子的直链或支链烷基。直链和支链C1-C8烷基基团的实例是甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、异构戊基、异构己基、异构庚基和异构辛基。“烷基”的特定实例是甲基、乙基和异丙基。甲基是式(I)化合物中“烷基”的进一步具体示例。
在本说明书中，术语“烯基”单独或组合表示具有2至8个碳原子且进一步包含至少一个双键的直链或支链烯基，特别是具有2至4个碳原子且进一步包含至少一个双键的直链或支链烯基。“烯基”的特定实例为乙烯基、丙烯基、异丙烯基、丁烯基、异丁烯基和叔丁烯基。
术语“环烷基”在单独或组合下指具有3至8个碳原子的环烷基环、特别是具有3至6个碳原子的环烷基环。环烷基的示例为环丙基、环丁基、环戊基和环己基、环庚基和环辛基。
术语“芳基”单独或组合表示包含6至10个碳环原子的芳族单环或双环体系。“芳基”的实例包括但不限于苯基和萘基。
术语“杂芳基”单独或组合表示具有5个至12个环原子的芳族单环或双环体系，其包含1、2、3或4个各自独立地选自N、O和S的杂原子，剩余的环原子为碳。杂芳基的实例包括但不限于呋喃基、噻吩基、1H-吡唑基、1H-咪唑基、1H-1,2,3-三唑基、4H-1,2,4-三唑基、1,2,4-噁二唑基、1,3,4-噁二唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、1H-吲哚基、2H-吲哚基、1H-吲唑基、2H-吲唑基、吲嗪基、苯并呋喃基、1H-苯并咪唑基、1,3-苯并噁唑基、呋喃并[2,3-b]吡啶基、呋喃并[2,3-c]吡啶基、呋喃并[3,2-b]吡啶基、呋喃并[3,2-c]吡啶基、1H-吡咯并[2,3-b]吡啶基、1H-吡咯并[2,3-c]吡啶基、吡咯并[1,2-a]嘧啶基、吡咯并[1,2-a]吡嗪基、吡咯并[1,2-b]哒嗪基、吡唑并[1,5-a]吡啶基、1H-吡唑并[4,3-b]吡啶基、2H-吡唑并[4,3-b]吡啶基、2H-吡唑并[4,3-c]吡啶基、吡唑并[1,5-a]吡嗪基、吡唑并[1,5-a]嘧啶基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、咪唑并[1,2-a]嘧啶基、咪唑并[1,2-a]吡嗪基、咪唑并[1,2-b]哒嗪基、咪唑并[1,2-c]嘧啶基、咪唑并[1,5-a]吡啶基、咪唑并[2,1-b][1,3]噻唑基、咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑基、[1,3]噁唑并[4,5-b]吡啶基、[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶基、[1,2,4]三唑并[1,5-b]哒嗪基、苯并[d]噁唑基和喹啉基。
术语“烷氧基”或“烷基氧基”单独或组合表示式烷基-O-的基团，其中术语“烷基”具有先前给出的含义。“烷氧基”的特定实例是甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基和叔丁氧基。
术语“氧基”在单独或组合下指-O-基团。
术语“卤素”或“卤代”单独或组合表示氟、氯、溴或碘并且特别地为氟、氯或溴。卤素的一个优选实例是氟。如果未另外指出，术语“卤代”与另一基团组合表示所述基团被至少一个卤素取代，特别是被一至五个卤素、特别是一至四个卤素即一个、两个、三个或四个卤素取代。
术语“卤代烷基”在单独或组合下指经至少一个卤素取代、尤其经一个至五个卤素、特别地一个至三个卤素取代的烷基。“卤代烷基”的特定实例是氟甲基、三氟甲基、二氟甲基、氟乙基、氟丙基和氟丁基。特定的“卤代烷基”是三氟甲基。
术语“羟基”(hydroxyl/hydroxy)在单独或组合下指-OH基团。
术语“氰基”在单独或组合下指-CN基团。
术语“羰基”在单独或组合下指-C(O)-基团。
术语“氧代”单独或组合表示＝O基团。
术语“氨基”在单独或组合下指伯氨基(-NH2)、仲氨基(-NH-)或叔氨基(-N-)。
术语“烷基氨基”在单独或组合下指连接至-NH-基团的烷基基团。术语“二烷基氨基”在单独或组合下指连接至-N-原子的两个烷基基团。
术语“杂环烷基”单独或组合表示具有3至12个环原子的饱和或单不饱和的单环或双环体系，其包含1、2、3或4个各自独立地选自N、O和S的杂原子，并且剩余的环原子为碳。在一些特定实施例中，术语“杂环烷基”单独或组合可以表示具有5至10个环原子的饱和或单不饱和单环或双环体系，其包含1或2个氮原子，并且剩余的环原子为碳。特定的“杂环烷基”是哌嗪基、氮杂环丁烷基、吗啉基、四氢吡喃基、四氢呋喃基、1,2,3,6-四氢吡啶-4-基、4,7-二氮杂螺[2.5]辛烷-7-基、(8aS)-3,4,6,7,8,8a-六氢-1H-吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-基、(8aR)-3,4,6,7,8,8a-六氢-1H-吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-基、3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基、(1S,4S)-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基、2,3,3a,4,6,6a-六氢-1H-吡咯并[3,4-c]吡咯-5-基、吡咯烷基、2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-2-基、4-哌啶基和4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-基。“杂环烷基”的特定实例是氮杂环丁烷-3-基、4-哌啶基和4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-基。
术语“药用盐”是指那些保留游离碱或游离酸的生物学有效性和特性的盐，其并非在生物学上或其它方面所不希望的。这些盐用无机酸诸如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸(特别是盐酸)和有机酸诸如甲酸、乙酸、丙酸、乙醇酸、丙酮酸、草酸、马来酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸、N-乙酰基半胱氨酸形成。此外，可通过无机碱或有机碱与游离酸的加成制备这些盐。衍生自无机碱的盐包括但不限于钠盐、钾盐、锂盐、铵盐、钙盐、镁盐。衍生自有机碱的盐包括但不限于与下述有机碱形成的盐：伯胺、仲胺和叔胺，取代胺包括天然出现的取代胺、环状胺和碱性离子交换树脂，诸如异丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺、乙醇胺、赖氨酸、精氨酸、N-乙基哌啶、哌啶、聚胺树脂。式(I)化合物也可以两性离子的形式存在。式(I)化合物的特别优选的药用盐是与三氟乙酸或盐酸形成的盐。
如果起始材料或式(I)的化合物的一者含有一个或多个在一个或多个反应步骤的反应条件下不稳定或具有反应性的官能基团，则适当的保护基团(如T.W.Greene andP.G.M.Wuts，第3版，1999,Wiley,New York的“Protective Groups in OrganicChemistry”中所述)可在应用本技术领域中所熟知方法的关键步骤之前引入。可以使用文献中描述的标准方法，在合成的晚期移除这类保护基团。保护基团的实例是叔丁氧基羰基(Boc)、三苯甲基(Trt)、2,4.二甲氧基苄基(Dmb)、9-芴基甲基氨基甲酸酯(Fmoc)、2-三甲基甲硅烷基乙基氨基甲酸酯(Teoc)、苄氧基羰基(Cbz)和对甲氧基苄氧羰基(Moz)。保护基团的特定实例为叔丁氧基羰基(Boc)。
式(I)化合物可含有几个不对称中心并且可以光学纯的对映异构体、对映异构体诸如外消旋体的混合物、非对映异构体的混合物、非对映异构外消旋体或非对映异构外消旋体的混合物等形式存在。
术语“不对称碳原子”意指具有四个不同取代基的碳原子。依据Cahn-Ingold-Prelog顺序规则，不对称碳原子可为“R”或“S”构型。
因此，本发明还特别涉及：
根据本发明所述的化合物，其中X为键；
根据本发明所述的化合物，其中X为-O-；
根据本发明所述的化合物，其中R1为任选地经一个、两个、三个或四个独立地选自R4的取代基取代的杂环烷基；
根据本发明所述的化合物，其中R1为任选地经一个或两个独立地选自R4的取代基取代的杂环烷基；
根据本发明所述的化合物，其中R1为氮杂环丁烷-3-基、4-哌啶基或4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-基，并且其中R1任选地经一个或两个独立地选自R4的取代基取代；
根据本发明所述的化合物，其中R1为4-哌啶基或4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-基，并且其中R1任选地经一个或两个独立地选自R4的取代基取代；
根据本发明所述的化合物，其中R2为烷基或卤代烷基；
根据本发明所述的化合物，其中R2为甲基或三氟甲基；
根据本发明所述的化合物，其中R3为烷基；
根据本发明所述的化合物，其中R3为甲基；
根据本发明所述的化合物，其中R4为卤素、烷基或杂环烷基；
根据本发明所述的化合物，其中R4为氟、甲基或吡咯烷基；
根据本发明所述的化合物，其中R4为卤素；以及
根据本发明所述的化合物，其中R4为氟。
本发明进一步涉及一种化合物，其选自
2-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)-6-(4-哌啶基)-3H-噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-酮；
2-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)-6-[(3SR,4SR)-3-氟-4-哌啶基]-3H-噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-酮；
6-(3,3-二氟-4-哌啶基)-2-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)-3H-噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-酮；
6-(氮杂环丁烷-3-基氧基)-2-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)-3H-噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-酮；
2-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)-6-(4-哌啶基氧基)-3H-噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-酮；
6-(4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-基)-2-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)-3H-噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-酮；和
2-[2-甲基-8-(三氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基]-6-(4-哌啶基)-3H-噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-酮；
或其药用盐。
本发明进一步涉及一种化合物，其选自
2-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)-6-(4-哌啶基)-3H-噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-酮；
2-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)-6-[(3SR,4SR)-3-氟-4-哌啶基]-3H-噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-酮；
2-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)-6-(4-哌啶基氧基)-3H-噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-酮；
6-(4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-基)-2-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)-3H-噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-酮；和
2-[2-甲基-8-(三氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基]-6-(4-哌啶基)-3H-噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-酮；
或其药用盐。
式(I)化合物的合成例如可以根据以下方案来完成。除非另有说明，否则X和R1至R4如上文所定义。
方案1
式(I)化合物可以通过本领域已知的方法来制备，例如通过使用酸(诸如三氟乙酸)和溶剂(诸如二氯甲烷)使具有保护基团(PG)的式(II)的中间体脱保护。式(II)化合物的合成如方案2所示。下文通过一般程序C进一步说明一般方案1。
方案2
式(II)化合物可以通过本领域已知的方法逐步制备，例如式(III)的甲酰胺中间体与式(IV)的酸中间体的酰胺偶联，以及随后用无机碱(诸如氢氧化钾)水溶液和溶剂(诸如正丁醇)使式(V)的中间体热环化。式(IV)的酸中间体是可商购的或者可以通过本领域已知的或下文描述的方法来制备。式(III)化合物的合成如方案3所示。下文通过一般程序B进一步说明一般方案2。
方案3
式(III)的甲酰胺中间体可以通过本领域已知的方法来制备，例如使用碱(诸如三乙胺或吗啉)和溶剂(诸如N,N-二甲基甲酰胺或乙醇)在室温直至80℃下使式(VI)的醛与氰基乙酰胺和硫进行Gewald型环化。下文通过一般程序A进一步说明一般方案3。
方案4
式(IV)的酸中间体是可商购的或者可以通过本领域已知的方法来制备，例如在溶剂(诸如乙腈水溶液)、碱(诸如三乙胺)和催化剂(诸如PdCl2(dppp))中式(VII)的中间体与一氧化碳的Pd催化的羰基化。
因此，本发明还涉及用于制备根据本发明的化合物的方法，该方法包括以下步骤中的至少一者：
(a)使式(B1)化合物
在合适的溶剂存在下与合适的碱反应，其中n为0或1，以获得式(B2)化合物，
(b)使式(B2)化合物，其中n为1，在合适的溶剂中并在酸存在下反应以产生式(I)化合物，
其中在该方法中，X、R1、R2、R3和R4如上所定义，并且PG为保护基团。
使式(V)的粗制中间体和碱(诸如50％氢氧化钾水溶液)(2eq)在溶剂(诸如正丁醇或THF)中的混合物回流16-48小时。将反应混合物在溶剂(诸如乙酸乙酯)与碳酸氢钠水溶液之间分配。分离各层。将水层用一份或两份有机溶剂萃取。将合并的有机层用一份盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并浓缩至干燥。通过快速色谱纯化得到式(II)的噻吩并嘧啶酮中间体。
步骤(a)的反应可以方便地在溶剂中进行。溶剂可以为例如THF、正丁醇或其混合物；
在步骤(a)的反应中，碱可以为例如NaOH或KOH，特别是KOH；
用于步骤(a)的反应的方便条件是约40℃-140℃，特别是约50℃-130℃，更特别是约60℃-120℃；
用于步骤(a)的反应的特定条件是在回流下使用在THF、正丁醇或其混合物中的KOH，持续约16小时至48小时；
步骤(b)的反应可以方便地在溶剂中进行。溶剂可以为例如CH2Cl2或1,4-二噁烷；
在步骤(b)的反应中，酸可以为例如2,2,2-三氟乙酸或HCl，特别是2,2,2-三氟乙酸；
在步骤(b)的反应中，保护基团可以为例如Boc、Trt或Dmb，特别是Boc；
用于步骤(b)的反应的方便条件是约0℃至100℃，特别是约5℃至70℃，更特别是约10℃至40℃；
用于步骤(b)的反应的特定条件是在室温下使用在二氯甲烷中的2,2,2-三氟乙酸，持续约1小时至72小时，特别是1小时至24小时。
本发明还涉及根据本发明的方法制备的根据本发明的化合物。
因此，本发明还特别涉及：
根据本发明所述的化合物，其用作治疗活性物质；
一种药物组合物，其包含根据本发明所述的化合物以及治疗惰性载体；
根据本发明所述的化合物，其用于治疗或预防神经退行性疾病；
根据本发明所述的化合物，其用于治疗或预防亨廷顿病；
根据本发明所述的化合物用于治疗或预防神经退行性疾病、特别是亨廷顿病的用途；
根据本发明所述的化合物用于制备用于治疗或预防神经退行性疾病、特别是亨廷顿病的药物的用途；和
一种用于治疗或预防神经退行性疾病、特别是亨廷顿病的方法，该方法包括向有此需要的患者施用有效量的根据本发明所述的化合物。
本发明的某一实施例涉及一种药物组合物，其包含如本文所述的式(I)化合物或其药用盐和药用佐剂物质。
本发明的某一实施例涉及如本文所述的式(I)化合物或其药用盐，其中至少一个取代基包含至少一个放射性同位素。放射性同位素的特定实例是2H、3H、13C、14C和18F。
此外，本发明包括式(I)化合物的全部光学异构体(只要适用)，即，非对映异构体、非对映异构混合物、外消旋混合物、它们的全部相应对映异构体和/或互变异构体以及其溶剂化物。
式(I)化合物可能含有一个或多个不对称中心，并可因此作为外消旋体、外消旋混合物、单一对映异构体、非对映异构混合物和个体非对映异构体出现。可存在另外的不对称中心，取决于分子上各种取代基的特性。每个此类不对称中心将独立地产生两个光学异构体，并且本发明旨在将混合物中或作为纯或部分纯化的化合物的全部可能的光学异构体和非对映异构体包括在本发明中。本发明意为涵盖全部此类异构体形式的这些化合物。这些非对映异构体的独立合成或其色谱分离可通过如本领域已知的对本文所公开的方法做适宜改变而实现。可通过对晶体产物或晶体中间体的x射线晶体学测定其绝对立体化学，若必要，可使用含有已知绝对构型的不对称中心的试剂对这些产物或中间体进行衍生化。若需要，可将化合物的外消旋混合物分离，使得个体对映异构体被分离出来。该分离可通过本领域周知的方法实施，诸如将化合物的外消旋混合物与对映异构纯化合物偶联以形成非对映异构混合物，之后通过标准方法诸如分级结晶法或色谱法进行个体非对映异构体的分离。
在一些提供光学纯对映异构体的实施方案中，光学纯对映异构体意为该化合物含有按重量计>90％的所希望的异构体，特别是按重量计>95％的所希望的异构体，或更特别是按重量计>99％的所希望的异构体，所述重量百分比基于该化合物的异构体的总重量。可通过手性选择性合成或通过对映异构体分离来制备手性纯化合物或手性富集化合物。对映异构体分离可对最终产物实施或者可对合适的中间体实施。
此外，本发明的实施方案是本文所述的式(I)化合物，其根据本文所述的方法中的任一者来制造。
式(I)化合物或其药用盐可用作药物(例如，以药物制剂的形式)。药物制剂可内部给药，诸如经口(例如，以片剂、包衣片剂、糖衣丸、硬和软明胶胶囊、溶液、乳剂或混悬剂的形式)、经鼻(例如，以鼻喷雾剂的形式)、经直肠(例如，以栓剂的形式)或经眼部局部(例如，以溶液、软膏、凝胶剂或水溶性聚合物插入物的形式)给药。但是，也可通过肠胃外诸如肌内、静脉内或眼内(例如，以无菌注射液的形式)给药。
式(I)化合物或其药用盐可与药学上惰性的无机或有机助剂一起加工，以用于生产片剂、包衣片剂、糖衣丸、硬明胶胶囊、注射液或局部制剂。例如，可使用乳糖、玉米淀粉或其衍生物、滑石粉、硬脂酸或其盐等作为片剂、糖衣丸和硬明胶胶囊的此类助剂。
用于软明胶胶囊的合适的助剂为例如植物油、蜡、脂肪、半固体物质和液体多元醇等。
用于制备溶液和糖浆的合适的助剂为例如水、多元醇、蔗糖、转化糖、葡萄糖等。
用于注射液的合适的助剂为例如水、醇、多元醇、甘油、植物油等。
用于栓剂的合适的助剂为例如天然或硬化油、蜡、脂肪、半固体或液体多元醇等。
用于局部眼用制剂的合适的助剂为例如环糊精、甘露醇或本领域已知的许多其他载体和赋形剂。
此外，药物制剂可以含有防腐剂、增溶剂、增粘物质、稳定剂、润湿剂、乳化剂、甜味剂、着色剂、香料、用于改变渗透压的盐、缓冲剂掩模剂或抗氧化剂。药物制剂还可以含有其他有治疗价值的物质。
剂量可以在宽范围内变化，并将适合每种特定情况下的单独要求。一般而言，口服给药的日剂量为每kg体重约0.1mg至20mg、优选为每kg体重约0.5mg至4mg(例如每人约300mg)应当是合适的，其优选地分为1-3个单独的剂量(可由例如相同的量组成)。在局部给药的情况下，该制剂可包含按重量计0.001％至15％的药物，并且所需剂量可介于0.1mg至25mg之间，其每天或每周给药一次、或每天给药多次(2至4次)或每周给药多次。但是，显而易见的是，当显示为适用时，可超过本文中给出的上限或下限。
药物组合物
式(I)化合物或其药用盐可用作治疗活性物质，例如，以药物制剂的形式。药物制剂可例如以片剂、包衣片剂、糖衣丸、硬和软明胶胶囊、溶液、乳剂或混悬剂的形式口服施用。然而，施用也可例如以栓剂的形式通过直肠进行，或例如以注射溶液的形式通过胃肠外进行。
式(I)化合物或其药用盐可与药学上惰性的无机或有机载体一起加工，以用于生产药物制剂。例如，乳糖、玉米淀粉或其衍生物、滑石粉、硬脂酸或其盐等可作为此类载体用于片剂、包衣片剂、糖衣丸和硬明胶胶囊。用于软明胶胶囊的合适的载体为，例如，植物油、蜡、脂肪、半固体和液体多元醇等。然而，依据活性物质的特性，在软明胶胶囊的情况中经常不需要载体。用于生产溶液和糖浆剂的合适的载体为，例如，水、多元醇、甘油、植物油等。用于栓剂的合适的载体为，例如，天然或硬化油、蜡、脂肪、半液体或液体多元醇等。
此外，药物制剂可以含有药用佐剂物质，诸如防腐剂、增溶剂、稳定剂、润湿剂、乳化剂、甜味剂、着色剂、调味剂、用于改变渗透压的盐、缓冲剂、掩蔽剂或抗氧化剂。它们还可以含有其他有治疗价值的物质。
本发明也提供包含式(I)化合物或其药用盐以及治疗惰性载体的药物及其生产方法，该方法包括使式(I)化合物和/或其药用盐以及(若需要)一种或多种其他有治疗价值的物质与一种或多种治疗上惰性的载体一起形成盖伦制剂施用形式。
剂量在宽范围内可变，但将不得不根据每种特定情况的个体需求调节。在口服施用的情况下，用于成年人的剂量可从每天约0.01mg至约1000mg的通式(I)化合物或相应量的其药用盐改变。日剂量可作为单一剂量施用或以多个分割剂量施用，此外，当发现有指示可超过上限时，也可超过上限。
以下实例例证而不限制本发明，而仅作为本发明的代表。药物制剂方便地含有约1mg至500mg，特别为1mg至100mg的式(I)化合物。根据本发明的组合物的实例是：
实例A
以下组合物的片剂按常规方式进行生产：
表1：可能的片剂组成
生产程序
1.将成分1、2、3和4混合并与纯化水一起造粒。
2.在50℃干燥颗粒。
3.令颗粒通过合适的研磨设备。
4.加入成分5，混合三分钟；在合适的压机上压制。
实例B-1
生产以下组合物的胶囊：
表2：可能的胶囊成分组成
生产程序
1.将成分1、2和3在合适的混合器中混合30分钟。
2.加入成分4和5，并混合3分钟。
3.填充到合适的胶囊中。
首先在混合器中将式(I)化合物、乳糖和玉米淀粉混合，然后在粉碎机中混合。使混合物返回混合器；向其中加入滑石粉，并且混合充分。利用机器将混合物装填到合适的胶囊中，例如硬明胶胶囊。
实例B-2
制造具有以下组成的软明胶胶囊：
| 成分 | mg/胶囊 |
| 式(I)化合物 | 5 |
| 黄蜡 | 8 |
| 氢化大豆油 | 8 |
| 部分氢化的植物油 | 34 |
| 大豆油 | 110 |
| 总计 | 165 |
表3：可能的软明胶胶囊成分组成
表4：可能的软明胶胶囊组成
生产程序
将式(I)化合物溶解在其他成分的温热熔体中，并将混合物填充到适宜尺寸的软明胶胶囊中。根据一般程序处理填充的软明胶胶囊。
实例C
制造具有以下组成的栓剂：
| 成分 | mg/栓 |
| 式(I)化合物 | 15 |
| 栓基质 | 1285 |
| 总计 | 1300 |
表5：可能的栓剂组成
生产程序
在玻璃或钢容器中将栓基质熔融，混合充分并冷却至45℃。此时，向其中加入式(I)化合物的细粉末并搅拌，直到该化合物完全分散为止。将混合物倒入合适尺寸的栓模具内，静置冷却；然后从模具中移除栓剂并独立包装在蜡纸或金属箔中。
实例D
生产以下组合物的注射液：
| 成分 | mg/注射液 |
| 式(I)化合物 | 3 |
| 聚乙二醇400 | 150 |
| 乙酸 | 适量，将pH调节至5.0 |
| 注射用水 | 加至1.0ml |
表6：可能的注射溶液组成
生产程序
将式(I)化合物溶解在聚乙二醇400和注射用水(部分)的混合物中。通过乙酸将pH调节至5.0。通过加入余量的水将体积调节至1.0ml。过滤溶液，使用适宜的超量填充到小瓶中并灭菌。
实例E
制造具有以下组成的袋剂：
| 成分 | mg/袋 |
| 式(I)化合物 | 50 |
| 乳糖，细粉末 | 1015 |
| 微晶纤维素(AVICEL PH 102) | 1400 |
| 羧甲基纤维素钠 | 14 |
| 聚乙烯基吡咯烷酮K 30 | 10 |
| 硬脂酸镁 | 10 |
| 调味添加剂 | 1 |
| 总计 | 2500 |
表7：可能的袋剂组成
生产程序
将式(I)化合物与乳糖、微晶纤维素和羧甲基纤维素钠混合，并与聚乙烯基吡咯烷酮在水中的混合物一起制粒。将颗粒与硬脂酸镁和调味添加剂混合并填充到袋内。
实例
缩写：
Boc：叔丁氧基羰基；BuOH：丁醇；DCM：二氯甲烷；DIBAL-H：二异丁基氢化铝；DMF：二甲基甲酰胺；DMSO：二甲亚砜；dpp：1,3-双-(二苯基膦基)-丙烷；EC50：半最大有效浓度；EtOAc：乙酸乙酯；EtOH：乙醇；HTRF：均质时间分辨荧光；LAH：氢化铝锂；LCMS：液相色谱质谱；MeOH：甲醇；MS：质谱；RP-HPLC：反相高效液相色谱；RT：室温；SFC：超临界流体色谱；TBME：叔-丁基甲基醚；TFA：三氟乙酸；THF：四氢呋喃；T3P：丙烷膦酸酐。
提供下列实例以例证本发明。它们不应被认为是对本发明范围的限制，而仅仅是作为代表。
式VI的醛
醛1
外消旋-(3S,4R)-3-氟-4-(2-酮基乙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
a)(4E)-4-(2-乙氧基-2-酮基-亚乙基)-3-氟-哌啶-1-甲酸叔丁酯
在配备有磁力搅拌棒、滴液漏斗和温度计的火焰干燥500mL 4颈烧瓶中，在0-5℃下历经25分钟将于矿物油中的氢化钠60％分散体(2.0g,46.0mmol,1eq)按份添加至膦酰基乙酸三乙酯(9.8g,8.8mL,43.7mmol,0.950eq)在超干四氢呋喃(200mL)中的溶液中。除去冰浴并将混合物搅拌60分钟。历经30分钟滴加溶解在超干四氢呋喃(100mL)中的3-氟-4-酮基-哌啶-1-甲酸叔丁酯(10g,46.0mmol,1eq)。将反应用饱和NH4Cl溶液(160mL)淬灭，并且然后在水(250mL)与乙酸乙酯(200mL)之间分配。将有机层分离。将水层用一份100-ml的乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用一份200-ml的盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥、过滤并在真空中浓缩。通过快速色谱利用庚烷/乙酸乙酯作为洗脱剂纯化，得到标题化合物(8.51g,64％)，其为无色油状物。MS m/e：188.0([M+H-C5H8O2]+)。
b)(3S,4R)-4-(2-乙氧基-2-酮基-乙基)-3-氟-哌啶-1-甲酸叔丁酯和(3S,4S)-4-(2-乙氧基-2-酮基-乙基)-3-氟-哌啶-1-甲酸叔丁酯
在2L圆底烧瓶中，通过三个真空/氩气循环将(4E)-4-(2-乙氧基-2-酮基-亚乙基)-3-氟-哌啶-1-甲酸叔丁酯溶液(8.51g,29.6mmol,1eq)在乙酸乙酯(567mL)中的溶液脱气。添加炭载钯10％(3.15g,2.96mmol,0.100eq)。用氢气回填反应混合物，在氢气气氛(1巴，室温)下搅拌1小时。通过在Decalite垫上过滤除去催化剂。将滤液在真空中蒸发。通过快速色谱用甲基叔丁基醚/庚烷纯化，得到(3S,4S)-4-(2-乙氧基-2-酮基-乙基)-3-氟-哌啶-1-甲酸叔丁酯(2.18g,25％)，其为无色粘稠油状物和(3S,4R)-4-(2-乙氧基-2-酮基-乙基)-3-氟-哌啶-1-甲酸叔丁酯(5.87g,69％)，其为无色粘稠油状物。
c)(3S,4R)-3-氟-4-(2-羟基乙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
/>
在配备有温度计和滴液漏斗的火焰干燥的500mL四颈烧瓶中，将(3S,4R)-4-(2-乙氧基-2-酮基-乙基)-3-氟-哌啶-1-甲酸叔丁酯(5.87g,20.3mmol,1eq)溶解在超干四氢呋喃(298mL)中。在0-5℃下历经30分钟添加于THF中的1M氢化铝锂(20.3mL,20.3mmol,1eq)。继续搅拌2小时。通过随后添加水(0.770mL)、2M NaOH水溶液(0.770mL)和水(2.31mL)来淬灭反应混合物。移除冰浴并且将所得浆液搅拌过夜。形成白色沉淀，通过过滤将其除去。将滤饼用THF洗涤。将滤液蒸发，以得到粗制标题化合物(4.72g,94％)，其为无色油状物。
d)(3S,4R)-3-氟-4-(2-酮基乙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
向(3S,4R)-3-氟-4-(2-羟基乙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.83g,7.4mmol,1eq)在二氯甲烷(140mL)中的溶液中添加1,1,1-三(乙酰基氧基)-1,1-二氢-1,2-苯并间二氧杂环戊烯-3-(1H)-酮(3.14g,7.4mmol,1eq)。将反应混合物在室温下搅拌5小时。添加TBME。通过过滤去除固体。将滤液在真空中浓缩。将残余物在乙酸乙酯与水之间分配。分离各层。将水层用两份乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用一份盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，并在真空中浓缩以得到粗制标题化合物(2g)，其为白色半固体，其不经进一步纯化即直接用于下一步骤中。
醛2
(3R,4R)-3-氟-4-(2-酮基乙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
a)(3R,4R)-3-氟-4-(2-羟基乙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
按照用于合成(3S,4R)-3-氟-4-(2-羟基乙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯的程序，从(3R,4R)-4-(2-乙氧基-2-酮基-乙基)-3-氟-哌啶-1-甲酸叔丁酯制备标题化合物。MS m/e：192.0([M+H-C4H8]+)。
b)(3R,4R)-3-氟-4-(2-酮基乙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
在室温下向(3R,4R)-3-氟-4-(2-羟基乙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(771mg,3.12mmol,1eq)在二氯甲烷(31mL)中的溶液中添加1,1,1-三(乙酰基氧基)-1,1-二氢-1,2-苯并间二氧杂环戊烯-3-(1H)-酮(1.32g,3.12mmol,1eq)。继续搅拌2小时。将混合物在DCM(30ml)与1M Na2CO3水溶液(30ml)之间分配。分离各层。水层用50mL DCM萃取。合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤并且在真空中浓缩。在乙醚(30ml)中研磨残余物。通过过滤去除固体。将滤液在真空中浓缩以得到粗制标题化合物(890mg)，其为白色固体，其不经进一步纯化即用于下一步骤中。MS m/e：190.1([M+H-C4H8]+)。
醛3
3,3-二氟-4-(2-酮基乙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
a)3,3-二氟-4-(2-羟基乙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯在-78℃下历经10-15分钟的时间向4-(2-乙氧基-2-酮基-乙基)-3,3-二氟-哌啶-1-甲酸叔丁酯(260mg,0.846mmol,1eq)在甲苯(2mL)中的溶液中添加于DCM中的1M DIBAL-H(930uL,0.931mmol,1.1eq)。将反应混合物搅拌1.5小时。在-78℃下添加133ul水。通过随后添加水(0.133mL)、1MNaOH水溶液(0.133mL)和水(0.399mL)来淬灭反应混合物。移除冰浴并且将所得浆液搅拌过夜。形成白色沉淀，通过过滤将其除去。将滤饼用THF洗涤。将滤液在真空中浓缩以得到醛和起始材料的混合物。将混合物溶解在甲苯(2mL)中并冷却至-78℃。历经10-15分钟的时间缓慢添加于DCM中的1M DIBAL-H(1.70mL,1.69mmol,2eq)。将反应混合物在-30℃下搅拌5小时。通过随后添加水(0.240mL)、1M NaOH水溶液(0.240mL)和水(0.720mL)来淬灭反应混合物。移除冰浴并且将所得浆液搅拌过夜。形成白色沉淀，通过过滤将其除去。将滤饼用THF洗涤。通过快速色谱利用正庚烷/乙酸乙酯作为洗脱剂纯化，得到标题化合物(127mg,56.58％)，其为无色油状物。MS m/e：210.1([M+H]+)。
b)3,3-二氟-4-(2-酮基乙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
在-78℃下，向DMSO(90mg,82uL,1.15mmol,2.4eq)在二氯甲烷(1.5mL)中的溶液中添加草酰氯(73mg,50uL,0.574mmol,1.2eq)。将混合物在-50℃下搅拌30分钟。将反应混合物冷却至-78℃。缓慢添加3,3-二氟-4-(2-羟基乙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(127mg,0.479mmol,1eq)在二氯甲烷(1mL)中的溶液。继续搅拌1小时。添加三乙胺(242mg,334uL,2.39mmol,5eq)。15分钟后移除冰浴并将反应混合物温热至室温。2小时后，将反应混合物在乙酸乙酯与水之间分配。分离各层，并且将水层用两份乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用一份水/氯化铵和一份盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，并在真空中浓缩以得到粗制标题化合物(132mg)，其为无色油状物，其不经进一步纯化即直接用于下一步骤中。MS m/e：164.0([M+H-C5H8O2]+)。
醛4
7-(2-酮基乙基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-4-甲酸叔丁酯
a)(7E)-7-(2-乙氧基-2-氧代-亚乙基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-4-甲酸叔丁酯
在0℃下向NaH分散体(194mg,4.44mmol,1eq)在四氢呋喃(2mL)中的溶液中滴加膦酰基乙酸三乙酯(896mg,800uL,4.0mmol,0.900eq)在四氢呋喃(2mL)中的溶液。使反应混合物温热至室温并搅拌15分钟。将反应混合物冷却至0℃并添加7-酮基-4-氮杂螺[2.5]辛烷-4-甲酸叔丁酯(1g,4.44mmol,1eq)在四氢呋喃(2mL)中的溶液。将反应混合物在室温下搅拌3小时。将反应混合物在乙酸乙酯与1M NaOH水溶液之间分配。分离各层，并且将水层用两份乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用一份盐水洗涤，经硫酸钠干燥、过滤并在真空中浓缩。通过快速色谱利用庚烷/乙酸乙酯作为洗脱剂纯化，得到标题化合物(883mg,66％)，其为无色油状物，纯度为98％。MS m/e：196.1([M+H-C5H8O2]+)。
b)7-(2-乙氧基-2-酮基-乙基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-4-甲酸叔丁酯
将(7E)-7-(2-乙氧基-2-酮基-亚乙基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-4-甲酸叔丁酯(883mg,2.93mmol,1eq)溶解在乙酸乙酯(10mL)中。用氩气(3x真空/氩气)交换气氛。添加活性炭载钯(17mg,0.164mmol,0.056eq)。用氢气(3x真空/氢气)交换气氛。将反应混合物在室温搅拌过夜。催化剂经赛多利斯(sartorius)过滤器通过过滤来除去，并在真空中浓缩。通过快速色谱利用庚烷/乙酸乙酯作为洗脱剂纯化，得到标题化合物(846mg,97.1％)，其为无色油状物。MS m/e：198.2([M+H-C5H8O2]+)。
c)7-(2-羟基乙基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-4-甲酸叔丁酯
在0℃下，向7-(2-乙氧基-2-酮基-乙基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-4-甲酸叔丁酯(846mg,2.85mmol,1eq)在四氢呋喃(20mL)中的溶液中滴加于THF中的1M LAH(2.9mL,2.9mmol,1.01eq)。将反应混合物在0℃下搅拌2小时。通过随后添加水(0.15ml)、4N NaOH(0.15ml)和水(0.45ml)来淬灭反应混合物。通过过滤去除固体。将滤液在真空中浓缩。将反应混合物在乙酸乙酯与水之间分配，并且分离各层。将水层用两份乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用一份盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，并在真空中浓缩以得到粗制标题化合物(730mg,100％)，其为浅黄色油状物，其不经进一步纯化即直接用于下一步骤中。MS m/e：156.1([M+H-C5H8O2]+)。
d)7-(2-酮基乙基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-4-甲酸叔丁酯
向7-(2-羟基乙基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-4-甲酸叔丁酯(730mg,2.86mmol,1eq)在二氯甲烷(55mL)中的溶液中添加1,1,1-三(乙酰基氧基)-1,1-二氢-1,2-苯并间二氧杂环戊烯-3-(1H)-酮(1.21g,2.86mmol,1eq)。将反应混合物在室温下搅拌3小时。添加TBME。通过过滤去除固体。将滤液在真空中浓缩。将残余物在乙酸乙酯与水之间分配。分离各层。将水层用两份乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用一份盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并在真空中浓缩。将粗产物在乙酸乙酯中研磨。通过过滤去除固体。将滤液在真空中浓缩以得到粗制标题化合物，其为白色半固体。MS m/e：154.1([M+H-C5H8O2]+)。
式III的甲酰胺
一般程序A：
将式(VI)醛(1eq)、氰基乙酰胺(1eq)、三乙胺(1eq)和硫(1eq)在N,N-二甲基甲酰胺中的混合物在室温下搅拌16-48小时。将反应混合物在溶剂(诸如乙酸乙酯)与水之间分配。分离各层。将水层用一份或两份有机溶剂萃取。将合并的有机层用一份盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并浓缩至干燥。通过快速色谱纯化得到式(III)甲酰胺。
甲酰胺1
4-(5-氨基-4-氨基甲酰基-2-噻吩基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
根据一般程序A，从4-(2-酮基乙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯获得标题化合物，其为棕色油状物，由LCMS得到的纯度为93％，产率为98％。MS m/e：270.1([M+H]+)
甲酰胺2
(3S,4S)-4-(5-氨基-4-氨基甲酰基-2-噻吩基)-3-氟-哌啶-1-甲酸叔丁酯
根据一般程序A，从(3S,4R)-3-氟-4-(2-酮基乙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯获得标题化合物，其为灰白色固体，由LCMS得到的纯度为97％，产率为17％。MS m/e：342.3([M+H]+)
甲酰胺3
4-(5-氨基-4-氨基甲酰基-2-噻吩基)-3,3-二氟-哌啶-1-甲酸叔丁酯
根据一般程序A，从3,3-二氟-4-(2-酮基乙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯获得标题化合物，其为橙色固体，由LCMS得到的纯度为99％，产率为63％。MS m/e：360.3([M-H]-)
甲酰胺4
7-(5-氨基-4-氨基甲酰基-2-噻吩基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-4-甲酸叔丁酯
根据一般程序A，从7-(2-酮基乙基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-4-甲酸叔丁酯获得标题化合物，其为橙色固体，由LCMS得到的纯度为98％，产率为37％。MS m/e：350.2([M-H]-)
甲酰胺5
3-[(5-氨基-4-氨基甲酰基-2-噻吩基)氧基]氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯
根据一般程序A，从3-(2-酮基乙氧基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯获得标题化合物，其为棕色油状物，由LCMS得到的纯度为95％，产率为16％。MS m/e：312.2([M-H]-)
甲酰胺6
4-[(5-氨基-4-氨基甲酰基-2-噻吩基)氧基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
根据一般程序A，从4-(2-酮基乙氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯获得标题化合物，其为棕色油状物，由LCMS得到的纯度为95％，产率为23％。MS m/e：340.3([M-H]-)
甲酰胺7
7-(5-氨基-4-氨基甲酰基-2-噻吩基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-4-甲酸叔丁酯
根据一般程序A，从7-(2-酮基乙基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-4-甲酸叔丁酯获得标题化合物，其为橙色固体，由LCMS得到的纯度为98％，产率为37％。MS m/e：350.2([M-H]-)
甲酰胺8
(3R,4S)-4-(5-氨基-4-氨基甲酰基-2-噻吩基)-3-氟-哌啶-1-甲酸叔丁酯
根据一般程序A，从(3R,4R)-3-氟-4-(2-酮基乙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯获得标题化合物，其为浅棕色固体，由LCMS得到的纯度为94％，产率为39％。MS m/e：342([M-H]-)
甲酰胺9
(+)-(3S,4S)-4-(5-氨基-4-氨基甲酰基-2-噻吩基)-3-氟-哌啶-1-甲酸叔丁酯(对映异构体a)
和
甲酰胺10
(-)-(3R,4R)-4-(5-氨基-4-氨基甲酰基-2-噻吩基)-3-氟-哌啶-1-甲酸叔丁酯(对映异构体b)
推定分配的两种对映异构体通过手性SFC分离在手性Daicel IG柱(5μm,250x30mm)上利用35％ MeOH作为共溶剂从外消旋的(3S,4S)-4-(5-氨基-4-氨基甲酰基-2-噻吩基)-3-氟-哌啶-1-甲酸叔丁酯获得。
获得(+)-(3S,4S)-4-(5-氨基-4-氨基甲酰基-2-噻吩基)-3-氟-哌啶-1-甲酸叔丁酯对映异构体a，其为棕色固体，产率为35％。MS m/e：342.3([M-H]-),[α]D＝+72.542(c＝0.182g/100ml,MeOH,20℃)。
获得(-)-(3R,4R)-4-(5-氨基-4-氨基甲酰基-2-噻吩基)-3-氟-哌啶-1-甲酸叔丁酯对映异构体b，其为棕色固体，产率为39％。MS m/e：342.2([M-H]-),[α]D＝-86.017(c＝0.182g/100ml,MeOH,20℃)。
甲酰胺11
(+)-(7S)-7-(5-氨基-4-氨基甲酰基-2-噻吩基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-4-甲酸叔丁酯(对映异构体a)
和
甲酰胺12
(-)-(7R)-7-(5-氨基-4-氨基甲酰基-2-噻吩基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-4-甲酸叔丁酯(对映异构体b)
推定分配的两种对映异构体通过手性SFC分离在手性CHIRALCEL OJ-H柱(5μm,250x 20mm)上利用15％ MeOH作为共溶剂从外消旋的7-(5-氨基-4-氨基甲酰基-2-噻吩基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-4-甲酸叔丁酯获得。获得(+)-(7S)-7-(5-氨基-4-氨基甲酰基-2-噻吩基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-4-甲酸叔丁酯对映异构体a，其为棕色油状物，产率为48％。MS m/e：350.2([M-H]-),[α]D＝+27.439(c＝0.252g/100ml,MeOH,20℃)。
获得(-)-(7R)-7-(5-氨基-4-氨基甲酰基-2-噻吩基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-4-甲酸叔丁酯对映异构体a，其为棕色固体，产率为49％。MS m/e：350.2([M-H]-),[α]D＝-21.999(c＝0.280g/100ml,MeOH,20℃)。
式IV的酸中间体
酸1
2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-甲酸
将6-氯-2,8-二甲基-咪唑并[1,2-b]哒嗪(10.0g,56.06mmol)在乙腈(80ml)和水(20ml)中的混合物用氩气吹扫。添加PdCl2(dppp)(0.325g,0.551mmol,0.01eq)和三乙胺(15.4ml,110.12mmol,2.0eq)。将混合物于90℃在60巴一氧化碳气氛下羰基化72小时。通过过滤除去固体并用两份20-ml的乙腈洗涤。蒸发滤液。将粗产物溶于二氯甲烷(100ml)。添加于1,4-二噁烷中的4M氯化氢(13.8ml,55.08mmol)后，将混合物搅拌3小时。通过过滤收集沉淀物，用两份20-ml的EtOH洗涤并在真空中干燥以得到标题化合物，其为灰白色固体(9.46g,75％)。MS m/e：192.1([M+H]+)
酸2
2-甲基-8-(三氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-甲酸
a)6-氯-2-甲基-8-(三氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪
在配备有磁力搅拌棒、回流冷凝器和N2-入口鼓泡器的10mL圆底烧瓶中，将[6-氯-4-(三氟甲基)哒嗪-3-基]胺(94mg，0.476mmol)和对甲苯磺酸吡啶鎓(11.9mg,0.048mmol)与异丙醇(2mL)合并。添加1-溴-2,2-二甲氧基-丙烷(105mg,77uL,0.571mmol,1.2eq)并将无色溶液在75℃下搅拌24小时。将所得深棕色反应混合物冷却至室温并用EtOAc(10mL)稀释并用饱和NaHCO3水溶液(10mL)洗涤。将有机层分离并经硫酸钠干燥，滤出并在真空中浓缩。通过柱色谱纯化，得到标题化合物(46mg,34％)，其为浅黄色固体。MS m/e：236.1([M+H]+)
b)2-甲基-8-(三氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-甲酸
类似于2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-甲酸的制备，从6-氯-2-甲基-8-(三氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪获得标题化合物，其为浅棕色固体，产率为56％。MS m/e：246.1([M+H]+)
式II的噻吩并嘧啶酮中间体
一般程序B：
向式(III)的甲酰胺中间体(1eq)和式(IV)的酸中间体(1.05-1.2eq)在吡啶(0.3M)中的混合物中添加酰胺偶联剂(诸如正丙基膦酸酐(T3P))(1.2eq)并在室温下继续搅拌2-16小时。将反应混合物在溶剂(诸如乙酸乙酯)与碳酸氢钠水溶液之间分配。分离各层。将水层用一份或两份有机溶剂萃取。将合并的有机层用一份盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并浓缩至干燥。使式(V)的粗制中间体和碱(诸如50％氢氧化钾水溶液)(2eq)在溶剂(诸如正丁醇或THF)中的混合物回流16-48小时。将反应混合物在溶剂(诸如乙酸乙酯)与碳酸氢钠水溶液之间分配。分离各层。将水层用一份或两份有机溶剂萃取。将合并的有机层用一份盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并浓缩至干燥。通过快速色谱纯化得到式(II)的噻吩并嘧啶酮中间体。
噻吩并嘧啶酮1
4-[2-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)-4-酮基-3H-噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
根据一般程序B，从4-(5-氨基-4-氨基甲酰基-2-噻吩基)哌啶-1-甲酸叔丁酯和2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-甲酸获得标题化合物，其为灰白色固体，由LCMS得到的纯度为97％。MS m/e：481.3([M+H]+)
噻吩并嘧啶酮2
(3SR,4SR)-4-[2-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)-4-酮基-3H-噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基]-3-氟-哌啶-1-甲酸叔丁酯
根据一般程序B，从(3SR，4SR)-4-(5-氨基-4-氨基甲酰基-2-噻吩基)-3-氟-哌啶-1-甲酸叔丁酯和2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-甲酸获得标题化合物，其为浅黄色固体，由LCMS得到的纯度为94％。MS m/e：499.3([M+H]+)
噻吩并嘧啶酮3
4-[2-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)-4-酮基-3H-噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基]-3,3-二氟-哌啶-1-甲酸叔丁酯
根据一般程序B，从4-(5-氨基-4-氨基甲酰基-2-噻吩基)-3,3-二氟-哌啶-1-甲酸叔丁酯和2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-甲酸获得标题化合物，其为浅黄色固体，由LCMS得到的纯度为94％。MS m/e：535.2([M+H]+)
噻吩并嘧啶酮4
3-[[2-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)-4-酮基-3H-噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基]氧基]氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯
根据一般程序B，从3-[(5-氨基-4-氨基甲酰基-2-噻吩基)氧基]氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯和2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-甲酸获得标题化合物，其为灰白色固体，由LCMS得到的纯度为99％。MS m/e：469.2([M+H]+)
噻吩并嘧啶酮5
4-[[2-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)-4-酮基-3H-噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基]氧基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
根据一般程序B，从4-[(5-氨基-4-氨基甲酰基-2-噻吩基)氧基]哌啶-1-甲酸叔丁酯和2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-甲酸获得标题化合物，其为黄色固体，由LCMS得到的纯度为94％。MS m/e：497.2([M+H]+)
噻吩并嘧啶酮6
7-[2-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)-4-酮基-3H-噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基]-4-氮杂螺[2.5]辛烷-4-甲酸叔丁酯
根据一般程序B，从7-(5-氨基-4-氨基甲酰基-2-噻吩基)-4-氮杂螺[2.5]辛烷-4-甲酸叔丁酯和2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-甲酸获得标题化合物，其为浅黄色固体，由LCMS得到的纯度为83％。MS m/e：507.3([M+H]+)
噻吩并嘧啶酮7
4-[4-酮基-2-[2-甲基-8-(三氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基]-3H-噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
根据一般程序B，从4-(5-氨基-4-氨基甲酰基-2-噻吩基)哌啶-1-甲酸叔丁酯和2-甲基-8-(三氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-甲酸获得标题化合物，其为黄色固体，由LCMS得到的纯度为98％。MS m/e：553.2([M+H]+)
式(I)的示例性化合物
一般程序C：
将通式(II)的N-BOC噻吩并嘧啶酮衍生物(1eq)和2,2,2-三氟乙酸(10-100eq)在二氯甲烷中的溶液在室温下搅拌1-24小时。脱保护完成后，将反应混合物在真空中浓缩。游离碱可以通过将TFA-盐在碱(诸如1M碳酸氢钠水溶液或1M碳酸钠水溶液)与有机溶剂(例如乙酸乙酯或二氯甲烷)之间分配来获得。分离各层，并且用两份有机溶剂来萃取水层。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩。通过RP-HPLC、快速色谱或自合适的溶剂(诸如乙酸乙酯、乙醇或甲醇)研磨进行纯化，得到式(I)化合物。
实例1
2-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)-6-(4-哌啶基)-3H-噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-酮盐酸盐
向4-[2-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)-4-酮基-3H-噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(50mg,0.105mmol,1eq)在甲醇(1mL)中的悬浮液中添加4MHCl水溶液(324mg,270uL,1.08mmol,10.24eq)。将反应混合物在室温下搅拌三天。将固体通过过滤收集，用乙酸乙酯洗涤并真空干燥，以得到标题化合物(28.9mg,65％)，其为浅黄色固体。MS m/e：381.3([M+H]+)
实例2
2-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)-6-[(3SR,4SR)-3-氟-4-哌啶基]-3H-噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-酮
根据一般程序C，从(3SR,4SR)-4-[2-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)-4-酮基-3H-噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基]-3-氟-哌啶-1-甲酸叔丁酯获得标题化合物，其为浅黄色固体，由LCMS得到的纯度为97％。MS m/e：397.3([M+H]+)
实例3
6-(3,3-二氟-4-哌啶基)-2-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)-3H-噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-酮
根据一般程序C，从4-[2-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)-4-酮基-3H-噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基]-3,3-二氟-哌啶-1-甲酸叔丁酯获得标题化合物，其为白色固体，由LCMS得到的纯度为99％。MS m/e：417.2([M+H]+)
实例4
6-(氮杂环丁烷-3-基氧基)-2-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)-3H-噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-酮
根据一般程序C，从3-[[2-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)-4-酮基-3H-噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基]氧基]氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯获得标题化合物，其为浅黄色固体，由LCMS得到的纯度为98％。MS m/e：369.1([M+H]+)
实例5
2-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)-6-(4-哌啶基氧基)-3H-噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-酮
根据一般程序C，从4-[[2-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)-4-酮基-3H-噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基]氧基]哌啶-1-甲酸叔丁酯获得标题化合物，其为黄色固体，由LCMS得到的纯度为96％。MS m/e：397.2([M+H]+)
实例6
6-(4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-基)-2-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)-3H-噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-酮
根据一般程序C，从7-[2-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)-4-酮基-3H-噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基]-4-氮杂螺[2.5]辛烷-4-甲酸叔丁酯获得标题化合物，其为灰白色固体，由LCMS得到的纯度为96％。MS m/e：407.2([M+H]+)
实例7
2-[2-甲基-8-(三氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基]-6-(4-哌啶基)-3H-噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-酮
根据一般程序C，从4-[4-酮基-2-[2-甲基-8-(三氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基]-3H-噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯获得标题化合物，其为黄色固体，由LCMS得到的纯度为98％。MS m/e：435.2([M+H]+)
实例8
用于降低HTT的均质时间分辨荧光
由Weiss等人(Analytical Biochemistry第395卷，第1期，2009年12月1日，第8-15页和Analytical Biochemistry，第410卷，2011，第304-306页)改编HTRF测定以适应来自GENEAe020-A细胞系(https://hpscreg.eu/cell-line/GENEAe020-A)的细胞。
使用针对突变型HTT蛋白(mHTT)的均质时间分辨荧光(HTRF)，测试化合物对亨廷顿患者人类细胞(GENEAe020-A细胞系)中突变型HTT水平的影响。GENEAe020-A细胞系由Genea Biocells从HD捐献者的人类囊胚中衍生而来。评估活力后，将细胞铺板到384孔胶原包被板中的生长培养基中。一旦细胞粘附，就除去培养基，并用缓冲溶液稀释溶解在DMSO中的测试化合物并添加到粘附细胞中。对照包括利用无细胞、无化合物的DMSO以及Hsp90抑制剂对照进行的实验。将细胞与化合物和对照一起孵育48小时。然后，将细胞裂解并转移至测定板，该测定板含有Paul Patterson开发的识别HTT蛋白特异性区域的HTRF标记单克隆抗体(Ko等人，Brain Research Bulletin，第56卷，第3和4期，2001，第319-329页)。铽标记的“供体”抗体(2B7)与HTT蛋白的N末端结合，并且Alexa488标记的“受体”抗体(MW1)对该蛋白的多聚谷氨酰胺区域具有特异性。受体标记抗体的结合对于突变型HTT蛋白的延伸多聚谷氨酰胺重复序列更有效，这会转化为信号增强，使得能够特异性测量突变型HTT蛋白水平。将HTRF供体和受体检测试剂与细胞裂解物一起孵育，并且两种荧光团信号之间的比率表明mHTT的相对量。
该测定的结果在表1中提供。表1提供了通过HTRF测定测量的针对本发明特定实例获得的降低mHTT的EC50值(下面显示的数据是来自三个重复的平均值)。
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Claims (22)
1.一种式(I)化合物，
其中
X为键或-O-；
R1为氢、烷基、环烷基、芳基、杂芳基或杂环烷基，其中环烷基、芳基、杂芳基和杂环烷基中的每一种任选地经一个、两个、三个或四个独立地选自R4的取代基取代；
R2为氢、环烷基、烯基、氰基、氨基、羟基、卤素、烷基、卤代烷基、卤代烷氧基或烷氧基；
R3为氢、烷基、卤素或卤代烷基；并且
R4为卤素、烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、烷基杂环烷基、卤代杂环烷基、环烷基、环烷基烷基、烷基环烷基、卤代环烷基、环烷基氨基、芳基、芳基烷基、烷基芳基、卤代芳基、氰基、羟基、氧代、卤代烷基、烷基羰基、烷氧基、卤代烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、氨基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、氨基烷基氨基、烷氧基烷基氨基、烷基羰基氨基、烷氧基羰基氨基、羟基烷基、羟基烷氧基烷基或羟基烷基氨基；
或其药用盐。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中R1为任选地经一个或两个独立地选自R4的取代基取代的杂环烷基。
3.根据权利要求1或2所述的化合物，其中R1为氮杂环丁烷-3-基、4-哌啶基或4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-基，并且其中R1任选地经一个或两个独立地选自R4的取代基取代。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的化合物，其中R1为4-哌啶基或4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-基，并且其中R1任选地经一个或两个独立地选自R4的取代基取代。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的化合物，其中R2为烷基或卤代烷基。
6.根据权利要求1至5中任一项所述的化合物，其中R2为甲基或三氟甲基。
7.根据权利要求1至6中任一项所述的化合物，其中R3为烷基。
8.根据权利要求1至7中任一项所述的化合物，其中R3为甲基。
9.根据权利要求1至8中任一项所述的化合物，其中R4为卤素。
10.根据权利要求1至9中任一项所述的化合物，其中R4为氟。
11.根据权利要求1至10中任一项所述的化合物，其中X为键。
12.根据权利要求1至11中任一项所述的化合物，其选自
2-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)-6-(4-哌啶基)-3H-噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-酮；
2-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)-6-[(3SR,4SR)-3-氟-4-哌啶基]-3H-噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-酮；
6-(3,3-二氟-4-哌啶基)-2-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)-3H-噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-酮；
6-(氮杂环丁烷-3-基氧基)-2-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)-3H-噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-酮；
2-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)-6-(4-哌啶基氧基)-3H-噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-酮；
6-(4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-基)-2-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)-3H-噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-酮；和
2-[2-甲基-8-(三氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基]-6-(4-哌啶基)-3H-噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-酮；
或其药用盐。
13.根据权利要求1至12中任一项所述的化合物，其选自
2-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)-6-(4-哌啶基)-3H-噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-酮；
2-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)-6-[(3SR,4SR)-3-氟-4-哌啶基]-3H-噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-酮；
2-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)-6-(4-哌啶基氧基)-3H-噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-酮；
6-(4-氮杂螺[2.5]辛烷-7-基)-2-(2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)-3H-噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-酮；和
2-[2-甲基-8-(三氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基]-6-(4-哌啶基)-3H-噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-酮；
或其药用盐。
14.一种用于制备根据权利要求1至13中任一项所述的化合物的方法，所述方法包括以下步骤中的至少一个：
(a)使式(B1)化合物
在合适的溶剂存在下与合适的碱反应，其中n为0或1，以获得式(B2)化合物，
(b)使所述式(B2)化合物，其中n为1，在合适的溶剂中并在酸存在下反应以产生所述式(I)化合物，
其中在所述方法中，X、R1、R2、R3和R4如权利要求1至13中任一项所定义；并且PG为保护基团。
15.根据权利要求1至13中任一项所述的化合物，其根据权利要求14所述的方法进行制造。
16.根据权利要求1至13中任一项所述的化合物，其用作治疗活性物质。
17.一种药物组合物，其包含根据权利要求1至13中任一项所述的化合物以及治疗惰性载体。
18.根据权利要求1至13中任一项所述的化合物，其用于治疗或预防神经退行性疾病、特别是亨廷顿病。
19.根据权利要求1至13中任一项所述的化合物用于治疗或预防神经退行性疾病、特别是亨廷顿病的用途。
20.根据权利要求1至13中任一项所述的化合物用于制备药物的用途，所述药物用于治疗或预防神经退行性疾病、特别是亨廷顿病。
21.一种用于治疗神经退行性疾病、特别是亨廷顿病的方法，所述方法包括向有此需要的患者施用有效量的根据权利要求1至13中任一项所述的化合物。
22.如前所述的本发明。
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