JP2024510004A - 新規チエノピリミジノン誘導体 - Google Patents

新規チエノピリミジノン誘導体 Download PDF

Info

Publication number
JP2024510004A
JP2024510004A JP2023557032A JP2023557032A JP2024510004A JP 2024510004 A JP2024510004 A JP 2024510004A JP 2023557032 A JP2023557032 A JP 2023557032A JP 2023557032 A JP2023557032 A JP 2023557032A JP 2024510004 A JP2024510004 A JP 2024510004A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
pyridazin
thieno
compound according
dimethylimidazo
pyrimidin
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
JP2023557032A
Other languages
English (en)
Inventor
ドレンテ，コジモ
グレター，ナディーヌ
オハラ，フィオン・スザンナ
ピラス，マチルデ
ラトニ，アサヌ
レアットリンガー，ミヒャエル
ヴィフィアン，ヴァルター
ザンバルド，クラウディオ
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
F Hoffmann La Roche AG
Original Assignee
F Hoffmann La Roche AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by F Hoffmann La Roche AG filed Critical F Hoffmann La Roche AG
Publication of JP2024510004A publication Critical patent/JP2024510004A/ja
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia

Abstract

本発明は、式（Ｉ）TIFF2024510004000063.tif41165（式中、Ｘ、Ｒ１～Ｒ４は、明細書及び特許請求の範囲で定義されるとおりである）の化合物に関する。式（Ｉ）の化合物は、医薬として使用することができる。

Description

本発明は、哺乳動物における治療及び／又は予防に有用な新規有機化合物、特にハンチンチン（ｈｕｎｔｉｎｇｔｉｎ、ＨＴＴ）のタンパク質レベルを低下させ、ハンチントン病の処置に有用な化合物に関する。
特に、本発明は、式（Ｉ）
Figure 2024510004000002
（式中、
Ｘは、結合又は－Ｏ－であり、
Ｒ１は、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール又はヘテロシクロアルキルであり、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール及びヘテロシクロアルキルの各例は、Ｒ４から独立して選択される１、２、３又は４つの置換基で任意に置換され、
Ｒ２は、水素、シクロアルキル、アルケニル、シアノ、アミノ、ヒドロキシ、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ又はアルコキシであり、
Ｒ３は、水素、アルキル、ハロゲン又はハロアルキルであり、
Ｒ４は、ハロゲン、アルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アルキルヘテロシクロアルキル、ハロヘテロシクロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルキルシクロアルキル、ハロシクロアルキル、シクロアルキルアミノ、アリール、アリールアルキル、アルキルアリール、ハロアリール、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、ハロアルキル、アルキルカルボニル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アミノアルキルアミノ、アルコキシアルキルアミノ、アルキルカルボニルアミノ、アルコキシカルボニルアミノ、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルコキシアルキル又はヒドロキシアルキルアミノである）
の化合物又はその薬学的に許容され得る塩に関する。
ハンチントン病（ＨＤ）は、ハンチンチン（ＨＴＴ）遺伝子におけるＣＡＧ塩基反復伸長に起因する遺伝性の常染色体優性神経変性疾患である。いくつかの証拠が、変異ＨＴＴ遺伝子がその遺伝子産物ｍＨＴＴタンパク質と共に、毒性の機能獲得機構を介してＨＤ病理発生に寄与することを示している。
ＨＴＴ遺伝子のエクソン１におけるトリプレット反復伸長は、細胞においてミスフォールディング及び凝集を起こしやすいＨＴＴタンパク質におけるポリグルタミン反復に翻訳される。どのように変異ＨＴＴが細胞機能を破壊するかについての正確な機構は不明であるが、ＲＮＡ翻訳の中断、毒性ＲＮＡ種、タンパク質凝集物、ＲＮＡ翻訳及びストレス顆粒に及ぶいくつかのプロセスが関係づけられている。
神経回路レベルでは、ＨＤは、線条体のような脳深部構造並びに皮質領域に様々な程度で影響を及ぼすことが示されている。ヒト画像化実験と組み合わせた精漿マウス遺伝子実験は、ＨＤの病原性における皮質－線条体のつながりの重要な役割を指摘している（Ｗａｎｇ他、「Ｎｅｕｒｏｎａｌ ｔａｒｇｅｔｓ ｏｆ ｍｕｔａｎｔ ｈｕｎｔｉｎｇｔｉｎ ｇｅｎｅｔｉｃ ｒｅｄｕｃｔｉｏｎ ｔｏ ａｍｅｌｉｏｒａｔｅ Ｈｕｎｔｉｎｇｔｏｎ’ｓ ｄｉｓｅａｓｅ ｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓ ｉｎ ｍｉｃｅ」、Ｎａｔｕｒｅ ｍｅｄｉｃｉｎｅ、２０．５（２０１４）：５３６；Ｔａｂｒｉｚｉら；「Ｐｏｔｅｎｔｉａｌ ｅｎｄｐｏｉｎｔｓ ｆｏｒ ｃｌｉｎｉｃａｌ ｔｒｉａｌｓ ｉｎ ｐｒｅｍａｎｉｆｅｓｔ ａｎｄ ｅａｒｌｙ Ｈｕｎｔｉｎｇｔｏｎ’ｓ ｄｉｓｅａｓｅ ｉｎ ｔｈｅ ＴＲＡＣＫ－ＨＤ ｓｔｕｄｙ：ａｎａｌｙｓｉｓ ｏｆ ２４ ｍｏｎｔｈ ｏｂｓｅｒｖａｔｉｏｎａｌ ｄａｔａ」。Ｔｈｅ Ｌａｎｃｅｔ Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ １１．１（２０１２）：４２－５３）。
ＨＤは、典型的には、約３０～５０歳で発症して運動症状の発症後１０～２０年で最終的に死に至る運動、認知及び情動ドメインにわたる多数の症状を特徴とする。ＣＡＧ反復長は、運動症状の発症年齢と負に相関するが、これは発症年齢の変動の５０～７０％を占めるにすぎない。ＨＤにおける発症年齢の遺伝的修飾因子を同定するために、Ｌｅｅら（２０１９、ハンチントン病の発症は、コードされたポリグルタミンではない中断されていないＣＡＧの長さによって決定され、ＤＮＡ維持機構によって修飾される。Ｂｉｏａｒｘｉｖ ｄｏｉ：ｈｔｔｐｓ：／／ｄｏｉ．ｏｒｇ／１０．１１０１／５２９７６８）は、発症年齢の更なる遺伝的修飾因子を明らかにした大規模ＧＷＡＳ（ゲノムワイド関連研究）を行った。
様々なマウスモデルが、ＨＤの態様をモデル化するために特徴づけられている。１２８回のＣＡＧ反復を有する全長変異ＨＴＴ導入遺伝子を発現するＹＡＣ１２８マウス、９７回のＣＡＧ／ＣＡＡ反復を有する全長変異ＨＴＴゲノム配列を発現するＢＡＣＨＤマウス、１１０回～１３５回のＣＡＧ反復を有する変異ヒトＨＴＴ遺伝子のエクソン１を発現するＲ６／２マウス）。ヒト導入遺伝子を発現するこれらのマウスに加えて、頻繁に使用されるＱ１１１、Ｑ１７５ノックインマウスなどの一連のマウスモデルも存在し、マウスＨＴＴ遺伝子座に関連して、伸長反復がノックインされる。
ハンチントン病に対する疾患修飾療法は、現在のところ存在せず、いくつかが開発中である。運動症状、認知症状及び行動症状を特徴とする症候学の背後にある中心的な疾患プロセスは、現在承認されている様々な対症処置によって満たされていないままである。テトラベナジン及びチアプリドは、運動症状、すなわちＨＤ関連舞踏病の処置に現在承認されている。加えて、抗痙攣薬、ベンゾジアゼピン、抗うつ薬及び抗精神病薬もまた、ＨＤに伴う運動症状、認知症状及び精神症状を処置するためにオフラベルで使用される。
ＤＮＡ及びＲＮＡを標的とするいくつかの治療戦略がＨＴＴ低下について研究されている（Ｅ．Ｊ．Ｗｉｌｄ，Ｓ．Ｔａｂｒｉｚｉ，Ｌａｎｃｅｔ Ｎｅｕｒｏｌ．２０１７ １６（１０）：８３７－８４７）。ＨＴＴ低下は、ハンチントン病の根本原因に到達することによって疾患進行を遅らせることを目的とする有望な治療アプローチである。ＨＴＴ低下は、疾患発症の発症前段階又は発症段階で処置された場合には変化し、したがって、脳における主要な神経変性過程を防止すると考えられている。しかしながら、発症年齢は集団全体でかなり変動するので（Ｓ．Ｊ．Ｔａｂｒｉｚｉ，Ｒ．Ｇｈｏｓｈ，Ｂ．Ｒ．Ｌｅａｖｉｔｔ，Ｎｅｕｒｏｎ，２０１９，１０２（４），８９９）、課題は正しい疾患段階の患者を同定することにある。
現在の臨床アプローチは、主にアンチセンスオリゴヌクレオチド（ＡＳＯ）に基づいている。更に、ＳＮＰ（ｓｉｎｇｌｅ－ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅ ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍ、一塩基多型）ベースのＡＳＯ及びジンクフィンガーベースの遺伝子編集アプローチなどの少数の対立遺伝子特異的低下戦略が調査される。ＨＴＴ発現を低下させるための小分子の使用が仮定されているが、この戦略はまだ検証されておらず、これまで成功したことが証明されていない。
小分子は、脳及び末梢におけるＨＴＴ低下を可能にする機会を提供する。更に、小分子モダリティは、そうでなければＡＳＯ又は遺伝子治療のようなモダリティで対処することが困難な患者集団へのアクセスを可能にする。
したがって、ｍＨＴＴを低下させることができる新しい化合物が必要とされている。
本出願人は、驚くべきことに、本発明の化合物がｍＨＴＴを低下させることにおいて活性であり、したがって、ＨＤの処置において有用であることを見出した。
本明細書で言及される全ての刊行物、特許出願、特許、及び他の参考文献は、参照によりその全体が援用される。
発明の詳細な説明
本明細書において、「アルキル」という用語は、単独で又は組み合わせて、１～８つの炭素原子を有する直鎖又は分岐鎖アルキル基、特に１～６つの炭素原子を有する直鎖又は分岐鎖アルキル基、より具体的には１～４つの炭素原子を有する直鎖又は分岐鎖アルキル基を意味する。直鎖及び分岐鎖Ｃ１－Ｃ８アルキル基の例は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、異性体ペンチル、異性体ヘキシル、異性体ヘプチル、及び異性体オクチルである。「アルキル」の特定の例は、メチル、エチル及びイソプロピルである。メチルは、式（Ｉ）の化合物における「アルキル」の更なる特定の例である。
本明細書において、「アルケニル」という用語は、単独で又は組み合わせて、２～８個の炭素原子を有し、更に少なくとも１つの二重結合を含む直鎖又は分岐鎖アルケニル基、特に２～４個の炭素原子を有し、更に少なくとも１つの二重結合を含む直鎖又は分岐鎖アルケニル基を意味する。「アルケニル」の特定の例は、エテニル、プロペニル、イソプロペニル、ブテニル、イソブテニル及びｔｅｒｔブテニルである。
「シクロアルキル」という用語は、単独で又は組み合わせて、３～８個の炭素原子を有するシクロアルキル環、特に３～６個の炭素原子を有するシクロアルキル環を意味する。シクロアルキルの例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシル、シクロヘプチル及びシクロオクチルである。
「アリール」という用語は、単独で又は組み合わせて、６～１０個の炭素環原子を含む芳香族単環式又は二環式環系を意味する。「アリール」の例には、フェニル及びナフチルが含まれるが、これらに限定されない。
「ヘテロアリール」という用語は、単独で又は組み合わせて、Ｎ、Ｏ及びＳからそれぞれ独立して選択される１、２、３又は４個のヘテロ原子を含み、残りの環原子が炭素である、５～１２個の環原子を有する芳香族単環式又は二環式環系を意味する。ヘテロアリールの例としては、フラニル、チオフェニル、１Ｈ－ピラゾリル、１Ｈ－イミダゾリル、１Ｈ－１，２，３－トリアゾリル、４Ｈ－１，２，４－トリアゾリル、１，２，４－オキサジアゾリル、１，３，４－オキサジアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、１Ｈ－インドリル、２Ｈ－インドリル、１Ｈ－インダゾリル、２Ｈ－インダゾリル、インドリジニル、ベンゾフラニル、１Ｈ－ベンズイミダゾリル、１，３－ベンゾオキサゾリル、フロ［２，３－ｂ］ピリジニル、フロ［２，３－ｃ］ピリジニル、フロ［３，２－ｂ］ピリジニル、フロ［３，２－ｃ］ピリジニル、１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジニル、１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジニル、ピロロ［１，２－ａ］ピリミジニル、ピロロ［１，２－ａ］ピラジニル、ピロロ［１，２－ｂ］ピリダジニル、ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジニル、１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジニル、２Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジニル、２Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジニル、ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジニル、ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジニル、イミダゾ［１，２－ａ］ピリジニル、イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジニル、イミダゾ［１，２－ａ］ピラジニル、イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジニル、イミダゾ［１，２－ｃ］ピリミジニル、イミダゾ［１，５－ａ］ピリジニル、イミダゾ［２，１－ｂ］［１，３］チアゾリル、イミダゾ［２，１－ｂ］［１，３，４］チアジアゾリル、［１，３］オキサゾロ［４，５－ｂ］ピリジニル、［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジニル、［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｂ］ピリダジニル、ベンゾ［ｄ］オキサゾリル及びキノリニルが挙げられるが、これらに限定されない。
「アルコキシ」又は「アルキルオキシ」という用語は、単独で又は組み合わせて、「アルキル」という用語が以前に与えられた意味を有する式アルキル－Ｏ－の基を意味する。「アルコキシ」の特定の例は、メトキシ、エトキシ、ｎ－プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ－ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ－ブトキシ及びｔｅｒｔ．－ブトキシである。
「オキシ」という用語は、単独で又は組み合わせて、－Ｏ－基を意味する。
「ハロゲン」又は「ハロ」という用語は、単独で又は組み合わせて、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素、特にフッ素、塩素又は臭素を意味する。ハロゲンの好ましい一例は、フッ素である。「ハロ」という用語は、別の基と組み合わせて、別段特定されない限り、少なくとも１つのハロゲン、特に、１～５個のハロゲン、特に、１～４個のハロゲン、すなわち、１個、２個、３個又は４個のハロゲンで置換された、前記基の置換を示す。
「ハロアルキル」という用語は、単独で又は組み合わせて、少なくとも１個のハロゲンで置換された、特に１～５個のハロゲンで置換された、特に１～３個のハロゲンで置換されたアルキル基を表す。「ハロアルキル」の特定の例は、フルオロメチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、フルオロエチル、フルオロプロピル及びフルオロブチルである。特定の「ハロアルキル」は、トリフルオロメチルである。
「ヒドロキシル」及び「ヒドロキシ」という用語は、単独で又は組み合わせて、－ＯＨ基を意味する。
「シアノ」という用語は、単独で又は組み合わせて、－ＣＮ基を意味する。
「カルボニル」という用語は、単独で又は組み合わせて、－Ｃ（Ｏ）－基を意味する。
「オキソ」という用語は、単独で又は組み合わせて、＝Ｏ基を意味する。
「アミノ」という用語は、単独で又は組み合わせて、第一級アミノ基（－ＮＨ２）、第二級アミノ基（－ＮＨ－）、又は第三級アミノ基（－Ｎ－）を意味する。
「アルキルアミノ」という用語は、単独で又は組み合わせて、－ＮＨ－基に結合したアルキル基を意味する。「ジアルキルアミノ」という用語は、単独で又は組み合わせて、－Ｎ－原子に結合した２つのアルキル基を意味する。
「ヘテロシクロアルキル」という用語は、単独で又は組み合わせて、Ｎ、Ｏ及びＳからそれぞれ独立して選択される１、２、３又は４個のヘテロ原子を含み、残りの環原子が炭素である、３～１２個の環原子を有する単環式若しくは二環式の飽和又は一価不飽和環系を意味する。いくつかの特定の実施形態では、「ヘテロシクロアルキル」という用語は、単独で又は組み合わせて、１個又は２個の窒素原子を含み、残りの環原子が炭素である、５～１０個の環原子を有する単環式若しくは二環式の飽和又はモノ不飽和環系を意味することができる。特定の「ヘテロシクロアルキル」は、ピペラジニル、アゼチジニル、モルホリニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－４－イル、４，７－ジアザスピロ［２．５］オクタン－７－イル、（８ａＳ）－３，４，６，７，８，８ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロロ［１，２－ａ］ピラジン－２－イル、（８ａＲ）－３，４，６，７，８，８ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロロ［１，２－ａ］ピラジン－２－イル、３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル、（１Ｓ，４Ｓ）－２，５－ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル、２，３，３ａ，４，６，６ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピロール－５－イル、ピロリジニル、２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－２－イル、４－ピペリジル及び４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－イルである。「ヘテロシクロアルキル」の特定の例は、アゼチジン－３－イル、４－ピペリジル及び４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－イルである。
「薬学的に許容され得る塩」という用語は、生物学的に又は別様に望ましくないものではない、遊離塩基又は遊離酸の生物学的有効性及び特性を保持する塩を指す。塩は、無機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、特に塩酸、及び、有機酸、例えば、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、サリチル酸、Ｎ－アセチルシステインを用いて形成される。加えて、これらの塩は、無機塩基又は有機塩基を遊離酸に添加することによって調製することができる。無機塩基から誘導される塩には、ナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウムの塩が含まれるがこれらに限定されない。有機塩基から誘導される塩には、第一級、第二級、及び第三級アミン、天然に存在する置換アミンを含む置換アミン、環状アミン及び塩基性イオン交換樹脂、例えばイソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、エタノールアミン、リジン、アルギニン、Ｎ－エチルピペリジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂の塩が含まれるが、これらに限定されない。式（Ｉ）の化合物は、双性イオンの形態で存在することもできる。式（Ｉ）の化合物の特に好ましい薬学的に許容され得る塩は、トリフルオロ酢酸又は塩酸で形成される塩である。
本発明の出発物質又は式（Ｉ）の化合物のうちの１つが、１つ以上の反応工程の反応条件下で安定でないか、又は反応性である１つ以上の官能基を含む場合、適切な保護基（例えば、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓによる‘‘Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ’’、３ｒｄ Ｅｄ．，１９９９，Ｗｉｌｅｙ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋに記載されているもの）を、当該技術分野でよく知られている方法を適用する重要な工程の前に導入し得る。このような保護基は、文献に記載されている標準的な方法を用いて、合成の後の段階において除去することができる。保護基の例は、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）、トリチル（Ｔｒｔ）、２，４－ジメトキシベンジル（Ｄｍｂ）、９－フルオレニルメチルカルバメート（Ｆｍｏｃ）、２－トリメチルシリルエチルカルバメート（Ｔｅｏｃ）、カルボベンジルオキシ（Ｃｂｚ）、及びｐ－メトキシベンジルオキシカルボニル（Ｍｏｚ）である。保護基の特定の例は、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）である。
式（Ｉ）の化合物は、いくつかの不斉中心を含むことができ、光学的に純粋なエナンチオマー、例えばラセミ体等のエナンチオマーの混合物、ジアステレオ異性体の混合物、ジアステレオ異性体ラセミ体又はジアステレオ異性体ラセミ体の混合物の形態で存在することができる。
用語「不斉炭素原子」は、４つの異なる置換基を有する炭素原子を意味する。カーン・インゴルド・プレローグ順位則によれば、不斉炭素原子は、「Ｒ」又は「Ｓ」立体配置のものであり得る。
したがって、本発明は、特に以下にも関する。
Ｘが結合である本発明による化合物、
Ｘが－Ｏ－である本発明による化合物、
Ｒ１が、Ｒ４から独立して選択される１、２、３又は４つの置換基で、任意に置換されているヘテロシクロアルキルである、本発明による記載の化合物、
Ｒ１が、Ｒ４から独立して選択される１つ又は２つの置換基で、任意に置換されているヘテロシクロアルキルである、本発明による化合物、
Ｒ１が、アゼチジン－３－イル、４－ピペリジル又は４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－イルであり、Ｒ１が、Ｒ４から独立して選択される１つ又は２つの置換基で任意に置換されている、本発明による化合物、
Ｒ１が、４－ピペリジル又は４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－イルであり、Ｒ１が、Ｒ４から独立して選択される１つ又は２つの置換基で任意に置換されている、本発明による化合物、
Ｒ２が、アルキル又はハロアルキルである本発明による化合物、
Ｒ２が、メチル又はトリフルオロメチルである本発明による化合物、
Ｒ３が、アルキルである本発明による化合物、
Ｒ３が、メチルである本発明による化合物、
Ｒ４が、ハロゲン、アルキル又はヘテロシクロアルキルである本発明による化合物、
Ｒ４が、フルオロ、メチル又はピロリジニルである本発明による化合物、
Ｒ４が、ハロゲンである本発明による化合物、及び
Ｒ４が、フルオロである本発明による化合物。
本発明は更に、
２－（２，８－ジメチルイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル）－６－（４－ピペリジル）－３Ｈ－チエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－オン、
２－（２，８－ジメチルイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル）－６－［（３ＳＲ，４ＳＲ）－３－フルオロ－４－ピペリジル］－３Ｈ－チエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－オン、
６－（３，３－ジフルオロ－４－ピペリジル）－２－（２，８－ジメチルイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル）－３Ｈ－チエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－オン、
６－（アゼチジン－３－イルオキシ）－２－（２，８－ジメチルイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル）－３Ｈ－チエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－オン、
２－（２，８－ジメチルイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル）－６－（４－ピペリジルオキシ）－３Ｈ－チエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－オン、
６－（４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－イル）－２－（２，８－ジメチルイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル）－３Ｈ－チエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－オン、及び
２－［２－メチル－８－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル］－６－（４－ピペリジル）－３Ｈ－チエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－オン
から選択される化合物、又はその薬学的に許容され得る塩に関する。
本発明は更に、
２－（２，８－ジメチルイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル）－６－（４－ピペリジル）－３Ｈ－チエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－オン、
２－（２，８－ジメチルイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル）－６－［（３ＳＲ，４ＳＲ）－３－フルオロ－４－ピペリジル］－３Ｈ－チエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－オン、
２－（２，８－ジメチルイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル）－６－（４－ピペリジルオキシ）－３Ｈ－チエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－オン、
６－（４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－イル）－２－（２，８－ジメチルイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル）－３Ｈ－チエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－オン、及び
２－［２－メチル－８－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル］－６－（４－ピペリジル）－３Ｈ－チエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－オン
から選択される化合物、又はその薬学的に許容され得る塩に関する。
式（Ｉ）の化合物の合成は、例えば、以下のスキームに従って達成することができる。Ｘ及びＲ１～Ｒ４は、特に明記しない限り、上で定義したとおりである。
スキーム１
式（Ｉ）の化合物は、当技術分野で公知の方法、例えばトリフルオロ酢酸などの酸及びジクロロメタンなどの溶媒を使用することによる、保護基（ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ ｇｒｏｕｐ、ＰＧ）による式（ＩＩ）の中間体の脱保護によって調製することができる。式（ＩＩ）の化合物の合成をスキーム２に概説する。一般的スキーム１は、一般手順Ｃによって以下に更に示される。
スキーム２
式（ＩＩ）の化合物は、当技術分野で公知の方法、例えば式（ＩＩＩ）のカルボキサミド中間体と式（ＩＶ）の酸中間体とのアミドカップリング、及びその後の式（Ｖ）の中間体と水酸化カリウムなどの無機塩基水溶液及びｎ－ブタノールなどの溶媒との熱環化によって、段階的に調製することができる。式（ＩＶ）の酸中間体は、市販されているか、又は当技術分野で公知の方法若しくは以下に記載される方法によって調製することができる。式（ＩＩＩ）の化合物の合成をスキーム３に概説する。一般的スキーム２は、一般手順Ｂによって以下に更に示される。
スキーム３
式（ＩＩＩ）のカルボキサミド中間体は、当技術分野で知られている方法、例えばトリエチルアミン又はモルホリンなどの塩基及びＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド又はエタノールなどの溶媒を使用した、８０℃までの室温でのシアノアセトアミド及び硫黄による式（ＶＩ）のアルデヒドのＧｅｗａｌｄ型環化によって調製することができる。一般的スキーム３は、一般手順Ａによって以下に更に示される。
スキーム４
Figure 2024510004000006
式（ＩＶ）の酸中間体は、市販されているか、又は当技術分野で知られている方法、例えば水性アセトニトリルなどの溶媒中、塩基、例えばトリエチルアミン及び触媒、例えばＰｄＣｌ２（ｄｐｐｐ）の一酸化炭素による式（ＶＩＩ）の中間体のＰｄ触媒カルボニル化によって調製することができる。
したがって、本発明はまた、本発明による化合物の調製のための方法であって、以下の工程：
（ａ）式（Ｂ１）
Figure 2024510004000007
（式中、ｎは０又は１である）
の化合物を、適切な溶媒の存在下、適切な塩基と反応させて、式（Ｂ２）
Figure 2024510004000008
の化合物を得る工程、
（ｂ）式（Ｂ２）の化合物（式中、ｎは１である）を、適切な溶媒中、酸の存在下で反応させて、式（Ｉ）
Figure 2024510004000009
（式中、本方法において、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、上に定義されるとおりであり、ＰＧは保護基である）
の化合物を得る工程
の少なくとも１つを含む、方法にも関する。
ｎ－ブタノール又はＴＨＦなどの溶媒中の式（Ｖ）の粗中間体と５０％水酸化カリウム水溶液（２当量）などの塩基との混合物を、１６～４８時間還流する。反応混合物を、酢酸エチルなどの溶媒と重炭酸ナトリウム水溶液との間で分配する。各層を分離する。水層を、１回又は２回の有機溶媒で抽出する。合わせた有機層を食塩水の１回で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮して乾燥させる。フラッシュクロマトグラフィーによる精製によって、式（ＩＩ）のチエノピリミジノン中間体が得られる。
工程（ａ）の反応は、溶媒中で好都合に行うことができる。溶媒は、例えば、ＴＨＦ、ｎ－ブタノール又はそれらの混合物であり得る。
工程（ａ）の反応において、塩基は、例えばＮａＯＨ又はＫＯＨ、特にＫＯＨであり得る。
工程（ａ）の反応のための好都合な条件は、約４０℃～１４０℃、特に約５０℃～１３０℃、より具体的には約６０℃～１２０℃である。
工程（ａ）の反応のための特定の条件は、ＴＨＦ中のＫＯＨ、ｎ－ブタノール又はそれらの混合物の約１６時間～４８時間の還流での使用である。
工程（ｂ）の反応は、溶媒中で好都合に行うことができる。溶媒は、例えばＣＨ２Ｃｌ２又は１，４－ジオキサンであり得る。
工程（ｂ）の反応において、酸は、例えば２，２，２－トリフルオロ酢酸又はＨＣｌ、特に２，２，２－トリフルオロ酢酸であり得る。
工程（ｂ）の反応において、保護基は、例えばＢｏｃ、Ｔｒｔ又はＤｍｂ、特にＢｏｃであり得る。
工程（ｂ）の反応のための好都合な条件は、約０℃～１００℃、特に約５℃～７０℃、より具体的には約１０℃～４０℃である。
工程（ｂ）の反応のための特定の条件は、約１時間～７２時間、特に１時間～２４時間、室温でジクロロメタン中の２，２，２－トリフルオロ酢酸の使用である。
本発明はまた、本発明の方法に従って製造される場合の本発明による化合物に関する。
したがって、本発明は、特に以下にも関する。
治療的活性物質としての使用のための、本発明による化合物；
本発明による化合物と、治療的不活性担体とを含む、医薬組成物；
神経変性疾患の処置又は予防における使用のための本発明による化合物；
ハンチントン病の処置又は予防における使用のための本発明による化合物；
神経変性疾患、特にハンチントン病の処置又は予防のための本発明による化合物の使用；
神経変性疾患、特にハンチントン病の処置又は予防のための医薬の調製のための本発明による化合物の使用；及び
神経変性疾患、特にハンチントン病の処置又は予防のための方法であって、本方法が、有効量の本発明による化合物を、それを必要とする患者に投与することを含む、方法。
本発明の特定の実施態様は、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容され得る塩、及び薬学的に許容され得る補助物質を含む医薬組成物に関する。
本発明の特定の実施形態は、少なくとも１つの置換基が少なくとも１つの放射性同位体を含む、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容され得る塩に関する。放射性同位体の具体的な例は、２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ及び１８Ｆである。
更に、本発明は、適用可能な場合、式（Ｉ）の化合物の全ての光学異性体、すなわち、ジアステレオ異性体、ジアステレオ異性混合物、ラセミ混合物、それらの全ての対応するエナンチオマー、及び／又は互変異性体、並びにそれらの溶媒和化合物を含む。
式（Ｉ）の化合物は、１つ又は複数の不斉中心を含むことができ、したがって、ラセミ体、ラセミ混合物、単一のエナンチオマー、ジアステレオマー混合物、及び個々のジアステレオマーとして生じ得る。分子上の種々の置換基の性質に応じて、付加的な不斉中心が存在してもよい。このような不斉中心の各々は独立して２つの光学異性体を生成し、混合物及び純粋又は部分的に精製された化合物として可能性のある光学異性体及びジアステレオマーの全てが、本発明に含まれることが意図される。本発明は、これらの化合物の全てのそのような異性体形態を包含することを意味する。これらのジアステレオマーの独立した合成又はそれらのクロマトグラフィー分離は、本明細書に開示される方法の適切な改変により、当該技術分野で知られるように達成され得る。それらの絶対立体化学は、必要に応じて、既知の絶対配置の不斉中心を含む試薬で誘導体化される結晶性生成物又は結晶性中間体のＸ線結晶学によって決定することができる。必要に応じて、化合物のラセミ混合物を分離して、個々のエナンチオマーを単離することができる。分離は、化合物のラセミ混合物を鏡像異性的に純粋な化合物にカップリングさせてジアステレオ異性混合物を形成し、続いて、分別再結晶化又はクロマトグラフィーのような標準的方法によって個々のジアステレオマーを分離するなど、当技術分野で公知の方法で行うことができる。
光学的に純粋なエナンチオマーが提供される実施態様では、光学的に純粋なエナンチオマーとは、化合物が所望の異性体を９０重量％超、具体的には所望の異性体を９５重量％超、又はより具体的には所望の異性体を９９重量％超含有することを意味し、前記重量パーセントは、化合物の異性体の全重量を基準とする。キラル的に純粋な又はキラル的に濃縮された化合物は、キラル選択的合成によって、又はエナンチオマーの分離によって調製され得る。エナンチオマーの分離は、最終生成物上で、あるいは適切な中間体上で行われ得る。
また、本発明の一実施形態は、記載された工程のいずれか１つにより製造された場合の、本明細書に記載された式（Ｉ）の化合物である。
式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容され得る塩は、医薬として（例えば、医薬製剤の形態で）使用することができる。本発明の医薬製剤は、経口投与（例えば、錠剤、コーティング錠剤、糖衣錠、硬質及び軟質ゼラチンカプセル、溶液、乳剤又は懸濁液の形態）等の内服投与、経鼻投与（例えば、鼻スプレーの形態）、直腸投与（例えば、坐剤の形態）、又は眼局所投与（例えば、溶液、軟膏、ゲル又は水溶性高分子挿入剤の形態）が可能である。しかしながら、投与は、筋肉内、静脈内、眼内等の非経口的に（例えば、滅菌注射液の形態で）行うこともできる。
式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容され得る塩は、錠剤、コーティング錠、糖衣錠、硬質ゼラチンカプセル、注射液又は外用剤の製造のための薬学的に不活性な、無機又は有機アジュバントを用いて加工することができる。ラクトース、コーンスターチ又はその誘導体、タルク、ステアリン酸又はその塩等を、例えば、錠剤、ドラゼ及び硬質ゼラチンカプセル用のそのようなアジュバントとして、使用することができる。
軟質ゼラチンカプセル剤に適したアジュバントは、例えば、植物油、ワックス、脂肪、半固体物質、及び液状ポリオールなどである。
溶液及びシロップの製造に適したアジュバントは、例えば、水、ポリオール、サッカロース、逆糖、グルコースなどである。
注射液に適したアジュバントは、例えば、水、アルコール、ポリオール、グリセロール、植物油などである。
坐剤に適したアジュバントは、例えば、天然又は硬化油、ワックス、脂肪、半固体又は液体ポリオールなどである。
局所眼用製剤に適したアジュバントは、例えば、シクロデキストリン、マンニトール又は当技術分野で公知の多くの他の担体及び賦形剤である。
更に、薬学的調製物は、防腐剤、可溶化剤、粘度増加物質、安定剤、湿潤剤、乳化剤、甘味剤、着色剤、着香剤、浸透圧を変化させるための塩、緩衝剤、マスキング剤、又は酸化防止剤を含むことができる。薬学的調製物は更に、他の治療上価値のある物質を含むことができる。
投与量は広範に変化させることができ各特定の症例における個々の要件に適合させる。一般に、経口投与の場合、体重１ｋｇあたり約０．１ｍｇ～２０ｍｇ、好ましくは体重１ｋｇあたり約０．５ｍｇ～４ｍｇ（例えば、１人あたり約３００ｍｇ）の１日投与量は、好ましくは１～３回の個別投与に分けられ、これは、適切であれば、例えば、同量からなり得る。局所投与の場合、製剤は、０．００１重量％～１５重量％の医薬を含み得、０．１及び２５ｍｇの間であり得る必要な投与は、１日あたり又は１週間あたりの単回投与によって、１日あたりの複数回投与（２～４回）によって、又は１週間あたりの複数回投与によってのいずれかで投与され得る。しかしながら、これが示されていると示されている場合には、本明細書に与えられている上限又は下限を超え得ることは明らかであろう。
医薬組成物
式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容され得る塩を、例えば薬学的調製物の形態で、治療的活性物質として使用することができる。医薬製剤は、経口、例えば、錠剤、コーティング錠、糖衣錠、硬質ゼラチンカプセル及び軟質ゼラチンカプセル、溶液、エマルジョン、又は懸濁液の形態で投与することができる。しかしながら、投与は、例えば坐剤の形態で直腸でも、又は例えば注射液の形態で非経口的にも行われ得る。
式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容され得る塩は、医薬製剤の製造のために、薬学的に不活性な無機又は有機担体と共に加工することができる。ラクトース、コーンスターチ若しくはその誘導体、タルク、及びステアリン酸又はその塩等は、例えば、錠剤、コーティング錠、糖衣錠、及び硬質ゼラチンカプセルの担体として使用し得る。軟質ゼラチンカプセルに好適な担体は、例えば、植物油、ワックス、脂肪、半固体及び液体ポリオール等である。しかしながら、活性物質の性質にもよるが、軟質ゼラチンカプセルの場合には通常、担体は必要とされない。溶液及びシロップ剤の製造に適した担体材料は例えば、水、ポリオール、グリセロール、植物油等である。坐剤に適した担体は、例えば、天然油又は硬化した油、ワックス、油脂、半液体又は液体ポリオール等である。
さらに、医薬製剤は、防腐剤、可溶化剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、甘味剤、着色剤、着香剤、浸透圧を変化させるための塩、緩衝液、マスキング剤、又は酸化防止剤等の、薬学的に許容され得る補助物質を含むことができる。それらはまた、更に他の治療上価値のある物質を含有し得る。
式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容され得る塩と治療的不活性担体とを含有する医薬もまた、本発明により提供され、その製造のための方法は、式（Ｉ）の化合物及び／又はその薬学的に許容され得る塩、並びに所望により、１つ以上の他の治療上有用な物質を、１つ以上の治療的不活性担体と共に生薬投与形態とすることを含む。
投与量は、広範囲内で変化させ得、それぞれの具体的な症例において個々の要件に対して調整されなければならない。経口投与の場合、成人の投与量は、一般式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容され得る塩の対応する量で１日あたり約０．０１ｍｇ～約１０００ｍｇまで変化させることができる。１日投与量は、単回投与又は分割投与で投与されてもよく、更に、示されていることが判明した場合、上限を超えることもできる。
以下の実施例は、本発明を限定することなく説明するが、本発明の代表例にすぎない。簡便には、薬学的調製物が、約１～５００ｍｇ、特に１～１００ｍｇの式（Ｉ）の化合物を含有する。本発明による組成物の例は、以下のとおりである。
実施例Ａ
以下の組成の錠剤が、通常の方法で製造される：
Figure 2024510004000010
製造手順
１．成分１、２、３及び４を混合し、精製水で造粒する。
２．顆粒を５０℃で乾燥させる。
３．顆粒を適切な粉砕装置に通す。
４．成分５を添加し、３分間混合し、適切なプレス機で圧縮する。
実施例Ｂ－１
以下の組成のカプセルを製造する：
Figure 2024510004000011
製造手順
１．材料１、２、３を適当なミキサーで３０分間混合する。
２．材料４及び５を加えて３分間混合する。
３．適切なカプセルに充填する。
式（Ｉ）の化合物、ラクトース及びコーンスターチを、初めにミキサー中、次いで粉砕機中で混合する。混合物をミキサーに戻す；タルクを添加し、完全に混合する。混合物は、機械によって適切なカプセル、例えば硬質ゼラチンカプセルに充填される。
実施例Ｂ－２
以下の組成の軟質ゼラチンカプセルを製造する：
Figure 2024510004000012
Figure 2024510004000013
製造手順
式（Ｉ）の化合物を他の成分の温かい融解物に溶解し、混合物を適切なサイズの軟質ゼラチンカプセルに充填する。充填した軟質ゼラチンカプセルを通常の手順に従って処理する。
実施例Ｃ
次の組成の坐剤を製造する：
Figure 2024510004000014
製造手順
坐剤練剤をガラス又はスチール容器中で溶融し、充分に混合し、４５℃に冷却する。次いで、これに微粉末化した式（Ｉ）の化合物を添加し、完全に分散するまで撹拌する。混合物を好適なサイズの坐剤型に注ぎ、冷えるまで放置し、その後、坐剤を型から取り出し、ろう紙又は金属箔で個々に包装する。
実施例Ｄ
以下の組成の注射液を製造する：
Figure 2024510004000015
製造手順
式（Ｉ）の化合物を、ポリエチレングリコール４００と注射用の水（一部）との混合物に溶解する。ｐＨを酢酸により５．０に調整する。残量の水を加えて、体積を１．０ｍｌに調整する。溶液をフィルタにかけ、適切な過量を用いてバイアルに充填し、滅菌する。
実施例Ｅ
次の組成のサシェ剤（ｓａｃｈｅｔ）を製造する：
Figure 2024510004000016
製造手順
式（Ｉ）の化合物を、ラクトース、微結晶セルロース及びカルボキシルメチルセルロースナトリウムと混合し、水中のポリビニルピロリドンの混合物で顆粒化する。顆粒をステアリン酸マグネシウム及び香味添加剤と混合し、サシェ剤に充填する。
略語：
Ｂｏｃ：ｔｅｒｔ－ブチルオキシカルボニル；ＢｕＯＨ：ブタノール；ＤＣＭ：ジクロロメタン；ＤＩＢＡＬ－Ｈ：水素化ジイソブチルアルミニウム；ＤＭＦ：ジメチルホルムアミド；ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド；ｄｐｐｐ：１，３－ビス－（ジフェニルホスフィノ）－プロパン；ＥＣ５０：最大半量有効濃度；ＥｔＯＡｃ：酢酸エチル；ＥｔＯＨ：エタノール；ＨＴＲＦ：均一時間分解蛍光；ＬＡＨ：水素化アルミニウムリチウム；ＬＣＭＳ：液体クロマトグラフィー質量分析；ＭｅＯＨ：メタノール；ＭＳ：質量分析；ＲＰ－ＨＰＬＣ：逆相高速液体クロマトグラフィー；ＲＴ：室温；ＳＦＣ：超臨界流体クロマトグラフィー；ＴＢＭＥ：ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル；ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸；ＴＨＦ：テトラヒドロフラン；Ｔ３Ｐ：プロパンホスホン酸無水物。
以下の実施例を、本発明の例証に提供する。実施例は、本発明の範囲を制限すると解釈されるものではなく、単に代表的であるにすぎないと解釈される。
式ＶＩのアルデヒド
アルデヒド１
ｒａｃ－（３Ｓ，４Ｒ）－３－フルオロ－４－（２－ケトエチル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステル
ａ）（４Ｅ）－４－（２－エトキシ－２－ケト－エチリデン）－３－フルオロ－ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステル
Figure 2024510004000017
マグネチックスターラーバー、滴下漏斗及び温度計を備えた火炎乾燥した５００ｍＬの４つ口フラスコ中で、鉱油中の水素化ナトリウム６０％分散物（２．０ｇ、４６．０ｍｍｏｌ、１当量）を、０～５℃で２５分間にわたって余分に乾燥させた（２００ｍＬ）テトラヒドロフラン（９．８ｇ、８．８ｍＬ、４３．７ｍｍｏｌ、０．９５０当量）中のトリエチルホスホノアセテートの溶液に少しずつ添加した。氷浴を除去し、混合物を６０分間撹拌した。テトラヒドロフランに溶解した３－フルオロ－４－ケト－ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステル（１０ｇ、４６．０ｍｍｏｌ、１当量）を、余分な乾燥状態（１００ｍＬ）で３０分間にわたって滴下した。反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（１６０ｍＬ）でクエンチし、次いで、水（２５０ｍＬ）と酢酸エチル（２００ｍＬ）に分配した。有機層を分離した。水層を、１００ｍｌ部分の酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を食塩水２００ｍｌ部分で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、フィルタにかけ、真空中で濃縮した。溶離液としてヘプタン／酢酸エチルを用いたフラッシュクロマトグラフィーによる精製によって、表題化合物（８．５１ｇ、６４％）を、無色油として得られた。ＭＳ ｍ／ｅ：１８８．０（［Ｍ＋Ｈ－Ｃ５Ｈ８Ｏ２］＋）．
ｂ）（３Ｓ，４Ｒ）－４－（２－エトキシ－２－ケト－エチル）－３－フルオロ－ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステル及び（３Ｓ，４Ｓ）－４－（２－エトキシ－２－ケト－エチル）－３－フルオロ－ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステル
Figure 2024510004000018
２Ｌ丸底フラスコ中で、（４Ｅ）－４－（２－エトキシ－２－ケト－エチリデン）－３－フルオロ－ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステル（８．５１ｇ、２９．６ｍｍｏｌ、１当量）の酢酸エチル（５６７ｍＬ）中溶液を３回の真空／アルゴンサイクルによって脱気した。木炭へのパラジウムの添加 １０％（３．１５ｇ、２．９６ｍｍｏｌ、０．１００当量）反応混合物を水素で再充填し、水素雰囲気下（１バール、室温）で１時間撹拌した。触媒をデカライトのパッド上で濾過することによって除去した。濾液を真空中で蒸発させた。メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル／ヘプタンを用いたフラッシュクロマトグラフィーによる精製により、（３Ｓ，４Ｓ）－４－（２－エトキシ－２－ケト－エチル）－３－フルオロ－ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステル（２．１８ｇ、２５％）を無色粘性油として、（３Ｓ，４Ｒ）－４－（２－エトキシ－２－ケト－エチル）－３－フルオロ－ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステル（５．８７ｇ、６９％）を無色粘性油として得た。
ｃ）（３Ｓ，４Ｒ）－３－フルオロ－４－（２－ヒドロキシエチル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステル
Figure 2024510004000019
温度計及び滴下漏斗を備えた火炎乾燥した５００ｍＬ四つ口フラスコ中で、（３Ｓ，４Ｒ）－４－（２－エトキシ－２－ケト－エチル）－３－フルオロ－ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステル（５．８７ｇ、２０．３ｍｍｏｌ、１当量）をテトラヒドロフランに溶解し、余分に乾燥させた（２９８ｍＬ）。ＴＨＦ中１Ｍ水素化リチウムアルミニウム（２０．３ｍＬ、２０．３ｍｍｏｌ、１当量）を、０～５℃で３０分間にわたって添加した。撹拌を２時間続けた。その後、水（０．７７０ｍＬ）、２Ｍ ＮａＯＨ水溶液（０．７７０ｍＬ）及び水（２．３１ｍＬ）を加えることによって、反応混合物をクエンチした。氷浴を除去し、得られたスラリーを一晩撹拌した。白色沈殿が形成され、これを濾過によって除去した。濾過ケークをＴＨＦで洗浄した。濾液を蒸発させると、粗表題化合物（４．７２ｇ、９４％）を無色油として得た。
ｄ）（３Ｓ，４Ｒ）－３－フルオロ－４－（２－ケトエチル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステル
Figure 2024510004000020
（３Ｓ，４Ｒ）－３－フルオロ－４－（２－ヒドロキシエチル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステル（１．８３ｇ、７．４ｍｍｏｌ、１当量）のジクロロメタン（１４０ｍＬ）中溶液に、１，１，１－トリス（アセチルオキシ）－１，１－ジヒドロ－１，２－ベンゾジオキソール－３－（１Ｈ）－オン（３．１４ｇ、７．４ｍｍｏｌ、１当量）を、添加した。反応混合物を室温で５時間撹拌した。ＴＢＭＥを添加した。固体を濾過して収集した。濾液を真空中で濃縮した。残渣を酢酸エチルと水との間で分配した。層を分離した。水層を、酢酸エチル２回で抽出した。合わせた有機層を食塩水の１回で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮して、粗傾斜化合物（２ｇ）を白色半固体として得、これを更に精製することなく次の工程で使用した。
アルデヒド２
（３Ｒ，４Ｒ）－３－フルオロ－４－（２－ケトエチル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステル
ａ）（３Ｒ，４Ｒ）－３－フルオロ－４－（２－ヒドロキシエチル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステル
Figure 2024510004000021
（３Ｓ，４Ｒ）－３－フルオロ－４－（２－ヒドロキシエチル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステルの合成に使用した手順に従って、（３Ｒ，４Ｒ）－４－（２－エトキシ－２－ケト－エチル）－３－フルオロ－ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステルから表題化合物を調製した。ＭＳ ｍ／ｅ：１９２．０（［Ｍ＋Ｈ－Ｃ４Ｈ８］＋）．
ｂ）（３Ｒ，４Ｒ）－３－フルオロ－４－（２－ケトエチル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステル
Figure 2024510004000022
（３Ｒ，４Ｒ）－３－フルオロ－４－（２－ヒドロキシエチル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステル（７７１ｍｇ、３．１２ｍｍｏｌ、１当量）のジクロロメタン（３１ｍＬ）中溶液に、１，１，１－トリス（アセチルオキシ）－１，１－ジヒドロ－１，２－ベンゾジオキソール－３－（１Ｈ）－オン（１．３２ｇ、３．１２ｍｍｏｌ、１当量）を、室温で添加した。撹拌を２時間続けた。混合物をＤＣＭ（３０ｍｌ）と１Ｍ Ｎａ２ＣＯ３水溶液（３０ｍｌ）との間で分配した。層を分離した。水層を、５０ｍＬのＤＣＭで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、フィルタにかけ、真空中で濃縮した。残留物をジエチルエーテル中（３０ｍｌ）でトリチュレーションした。固体を濾過して収集した。濾液を真空中で濃縮して、粗表題化合物（８９０ｍｇ）を白色固体として得、これを更に精製することなく次の工程に使用した。ＭＳ ｍ／ｅ：１９０．１（［Ｍ＋Ｈ－Ｃ４Ｈ８］＋）．
アルデヒド３
３，３－ジフルオロ－４－（２－ケトエチル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステル
Figure 2024510004000023
ａ）３，３－ジフルオロ－４－（２－ヒドロキシエチル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステル
４－（２－エトキシ－２－ケト－エチル）－３，３－ジフルオロ－ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステル（２６０ｍｇ、０．８４６ｍｍｏｌ、１当量）のトルエン（２ｍＬ）中溶液に、－７８℃で、ＤＣＭ中１Ｍ ＤＩＢＡＬ－Ｈ（９３０ｕＬ、０．９３１ｍｍｏｌ、１．１当量）を、１０～１５分間にわたって添加した。反応混合物を１．５時間撹拌した。１３３ｕｌの水を－７８℃で添加した。その後、水（０．１３３ｍＬ）、１Ｍ ＮａＯＨ水溶液（０．１３３ｍＬ）及び水（０．３９９ｍＬ）を加えることによって、反応混合物をクエンチした。氷浴を除去し、得られたスラリーを一晩撹拌した。白色沈殿が形成され、これを濾過によって除去した。濾過ケークをＴＨＦで洗浄した。濾液を真空中で濃縮して、アルデヒドと出発物質との混合物を得た。混合物をトルエン（２ｍＬ）に溶解し、－７８℃に冷却した。ＤＣＭ中１Ｍ ＤＩＢＡＬ－Ｈ（１．７０ｍＬ、１．６９ｍｍｏｌ、２当量）を１０～１５分の時間にわたってゆっくり添加した。反応混合物を－３０℃で５時間撹拌した。その後、水（０．２４０ｍＬ）、１Ｍ ＮａＯＨ水溶液（０．２４０ｍＬ）及び水（０．７２０ｍＬ）を加えることによって、反応混合物をクエンチした。氷浴を除去し、得られたスラリーを一晩撹拌した。白色沈殿が形成され、これを濾過によって除去した。濾過ケークをＴＨＦで洗浄した。溶離液としてｎ－ヘプタン／酢酸エチルを用いたフラッシュクロマトグラフィーによる精製によって、表題化合物（１２７ｍｇ、５６．５８％）を、無色油として得た。ＭＳ ｍ／ｅ：２１０．１（［Ｍ＋Ｈ］＋）．
ｂ）３，３－ジフルオロ－４－（２－ケトエチル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステル
Figure 2024510004000024
ＤＭＳＯ（９０ｍｇ、８２ｕＬ、１．１５ｍｍｏｌ、２．４当量）のジクロロメタン（１．５ｍＬ）中溶液に、塩化オキサリル（７３ｍｇ、５０ｕＬ、０．５７４ｍｍｏｌ、１．２当量）を－７８℃で添加した。混合物を－５０℃で３０分間撹拌した。反応混合物を－７８℃に冷却した。３，３－ジフルオロ－４－（２－ヒドロキシエチル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステル（１２７ｍｇ、０．４７９ｍｍｏｌ、１当量）のジクロロメタン（１ｍＬ）中溶液をゆっくり添加した。撹拌を１時間続けた。トリエチルアミン（２４２ｍｇ、３３４ｕＬ、２．３９ｍｍｏｌ、５当量）を添加した。１５分後に氷浴を除去し、反応混合物を室温まで温めた。２時間後、反応混合物を酢酸エチルと水との間で分配した。層を分離し、水層を、酢酸エチル２回で抽出した。合わせた有機層を水／塩化アンモニウムの１回及び食塩水の１回で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮して、粗表題化合物（１３２ｍｇ）を無色油状物として得、これを更に精製することなく次の工程で使用した。ＭＳ ｍ／ｅ：１６４．０（［Ｍ＋Ｈ－Ｃ５Ｈ８Ｏ２］＋）．
アルデヒド４
７－（２－ケトエチル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－４－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステル
ａ）ｔｅｒｔ－ブチル（７Ｅ）－７－（２－エトキシ－２－オキソ－エチリデン）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－４－カルボキシレート
Figure 2024510004000025
ＮａＨ分散液（１９４ｍｇ、４．４４ｍｍｏｌ、１当量）のテトラヒドロフラン（２ｍＬ）溶液に、トリエチルホスホノアセテート（８９６ｍｇ、８００ｕＬ、４．０ｍｍｏｌ、０．９００当量）のテトラヒドロフラン（２ｍＬ）溶液を、０℃で滴下した。反応混合物を室温まで温め、１５分間撹拌した。反応混合物を０℃に冷却し、７－ケト－４－アザスピロ［２．５］オクタン－４－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステル（１ｇ、４．４４ｍｍｏｌ、１当量）のテトラヒドロフラン（２ｍＬ）中溶液を、添加した。反応混合物を室温で３時間撹拌した。反応混合物を、酢酸エチルと１Ｍ ＮａＯＨ水溶液との間で分配した。層を分離し、水層を、酢酸エチル２回で抽出した。合わせた有機層を食塩水の１回で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。溶離液としてヘプタン／酢酸エチルを用いたフラッシュクロマトグラフィーによる精製によって、表題化合物（８８３ｍｇ、６６％）を、純度９８％の無色油として得た。ＭＳ ｍ／ｅ：１９６．１（［Ｍ＋Ｈ－Ｃ５Ｈ８Ｏ２］＋）．
ｂ）７－（２－エトキシ－２－ケト－エチル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－４－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステル
Figure 2024510004000026
（７Ｅ）－７－（２－エトキシ－２－ケト－エチリデン）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－４－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステル（８８３ｍｇ、２．９３ｍｍｏｌ、１当量）を、酢酸エチル（１０ｍＬ）に溶解した。雰囲気をアルゴン（３×真空／アルゴン）で交換した。活性炭担持パラジウム（１７ｍｇ、０．１６４ｍｍｏｌ、０．０５６当量）を添加した。雰囲気を水素（３×真空／水素）と交換した。反応混合物を一晩室温で撹拌した。触媒をザルトリウス（ｓａｔｏｒｉｏｕｓ）フィルタで濾過することによって除去し、真空中で濃縮した。溶離液としてヘプタン（ｈｅｐａｎｔｅ）／酢酸エチルを用いたフラッシュクロマトグラフィーによる精製によって、表題化合物（８４６ｍｇ、９７．１％）を、無色油として得た。ＭＳ ｍ／ｅ：１９８．２（［Ｍ＋Ｈ－Ｃ５Ｈ８Ｏ２］＋）．
ｃ）７－（２－ヒドロキシエチル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－４－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステル
Figure 2024510004000027
７－（２－エトキシ－２－ケト－エチル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－４－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステル（８４６ｍｇ、２．８５ｍｍｏｌ、１当量）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中溶液に、ＴＨＦ中１Ｍ ＬＡＨ（２．９ｍＬ、２．９ｍｍｏｌ、１．０１当量）を、０℃で滴下した。反応混合物を０℃で２時間撹拌した。その後、水（０．１５ｍｌ）、４Ｎ ＮａＯＨ（０．１５ｍｌ）及び水（０．４５ｍｌ）を加えることによって、反応混合物をクエンチした。固体を濾過して収集した。濾液を真空中で濃縮した。反応混合物を、酢酸エチルと水との間で分配し、層を分離した。水層を、酢酸エチル２回で抽出した。合わせた有機層を食塩水の１回で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮すると、粗表題化合物（７３０ｍｇ、１００％）が淡黄色油として得られ、これを更に精製することなく次の工程に使用した。ＭＳ ｍ／ｅ：１５６．１（［Ｍ＋Ｈ－Ｃ５Ｈ８Ｏ２］＋）．
ｄ）７－（２－ケトエチル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－４－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステル
Figure 2024510004000028
７－（２－ヒドロキシエチル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－４－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステル（７３０ｍｇ、２．８６ｍｍｏｌ、１当量）のジクロロメタン（５５ｍＬ）中溶液に、１，１，１－トリス（アセチルオキシ）－１，１－ジヒドロ－１，２－ベンゾジオキソール－３－（１Ｈ）－オン（１．２１ｇ、２．８６ｍｍｏｌ、１当量）を、添加した。反応混合物を室温で３時間撹拌した。ＴＢＭＥを添加した。固体を濾過して収集した。濾液を真空中で濃縮した。残渣を、酢酸エチルと水との間で分配した。層を分離した。水層を、酢酸エチル２回で抽出した。合わせた有機層を食塩水の１回で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。粗生成物を酢酸エチル中でトリチュレーションした。固体を濾過して収集した。濾液を真空中で濃縮して、粗表題化合物を白色半固体として得た。ＭＳ ｍ／ｅ：１５４．１（［Ｍ＋Ｈ－Ｃ５Ｈ８Ｏ２］＋）．
式ＩＩＩのカルボキサミド
一般手順Ａ：
Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド中の式（ＶＩ）のアルデヒド（１当量）、シアノアセトアミド（１当量）、トリエチルアミン（１当量）及び硫黄（１当量）の混合物を、室温で１６～４８時間撹拌する。反応混合物を、酢酸エチルなどの溶媒と水との間で分配する。各層を、分離する。水層を、１回又は２回の有機溶媒で抽出する。合わせた有機層を食塩水の１回で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮して乾燥させる。フラッシュクロマトグラフィーによる精製により、式（ＩＩＩ）のカルボキサミドが得られる。
カルボキサミド１
４－（５－アミノ－４－カルバモイル－２－チエニル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステル
一般手順Ａに従って、４－（２－ケトエチル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステルから、ＬＣＭＳによって９８％収率で純度９３％の褐色油として、表題化合物を得た。ＭＳ ｍ／ｅ：２７０．１（［Ｍ＋Ｈ］＋）
カルボキサミド２
（３Ｓ，４Ｓ）－４－（５－アミノ－４－カルバモイル－２－チエニル）－３－フルオロ－ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステル
一般手順Ａに従って、（３Ｓ，４Ｒ）－３－フルオロ－４－（２－ケトエチル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステルから、ＬＣＭＳによって純度９７％のオフホワイト色固体として、表題化合物を収率１７％で得た。ＭＳ ｍ／ｅ：３４２．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）
カルボキサミド３
４－（５－アミノ－４－カルバモイル－２－チエニル）－３，３－ジフルオロ－ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステル
一般手順Ａに従って、３，３－ジフルオロ－４－（２－ケトエチル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステルから、ＬＣＭＳによって純度９９％の橙色固体として表題化合物を収率６３％で得た。ＭＳ ｍ／ｅ：３６０．３（［Ｍ－Ｈ］－）
カルボキサミド４
７－（５－アミノ－４－カルバモイル－２－チエニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－４－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステル
７－（２－ケトエチル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－４－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステルから、一般手順Ａに従って、ＬＣＭＳによって３７％収率で純度９８％の橙色固体として表題化合物を得た。ＭＳ ｍ／ｅ：３５０．２（［Ｍ－Ｈ］－）
カルボキサミド５
３－［（５－アミノ－４－カルバモイル－２－チエニル）オキシ］アゼチジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステル
一般手順Ａに従って、３－（２－ケトエトキシ）アゼチジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステルから、ＬＣＭＳによって１６％収率で純度９５％の褐色油として、表題化合物を得た。ＭＳ ｍ／ｅ：３１２．２（［Ｍ－Ｈ］－）
カルボキサミド６
４－［（５－アミノ－４－カルバモイル－２－チエニル）オキシ］ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステル
一般手順Ａに従って、４－（２－ケトエトキシ）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステルから、ＬＣＭＳによって２３％収率で純度９５％の褐色油として、表題化合物を得た。ＭＳ ｍ／ｅ：３４０．３（［Ｍ－Ｈ］－）
カルボキサミド７
７－（５－アミノ－４－カルバモイル－２－チエニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－４－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステル
Figure 2024510004000035
７－（２－ケトエチル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－４－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステルから、一般手順Ａに従って、ＬＣＭＳによって３７％収率で純度９８％の橙色固体として、表題化合物を得た。ＭＳ ｍ／ｅ：３５０．２（［Ｍ－Ｈ］－）
カルボキサミド８
（３Ｒ，４Ｓ）－４－（５－アミノ－４－カルバモイル－２－チエニル）－３－フルオロ－ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステル
Figure 2024510004000036
一般手順Ａに従って、（３Ｒ，４Ｒ）－３－フルオロ－４－（２－ケトエチル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステルから、ＬＣＭＳによって純度９４％の淡褐色固体として、表題化合物を収率３９％で得た。ＭＳ ｍ／ｅ：３４２（［Ｍ－Ｈ］－）
カルボキサミド９
（＋）－（３Ｓ，４Ｓ）－４－（５－アミノ－４－カルバモイル－２－チエニル）－３－フルオロ－ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステル（エナンチオマーａ）


及び
カルボキサミド１０
（－）－（３Ｒ，４Ｒ）－４－（５－アミノ－４－カルバモイル－２－チエニル）－３－フルオロ－ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステル（エナンチオマーｂ）
推定的に帰属される２つのエナンチオマーを、ラセミ（３Ｓ，４Ｓ）－４－（５－アミノ－４－カルバモイル－２－チエニル）－３－フルオロ－ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステルから、キラルなＤａｉｃｅｌ ＩＧカラム、５μｍ、２５０×３０ｍｍで、共溶媒として３５％ ＭｅＯＨを用いたキラルＳＦＣ分離によって得た。
（＋）－（３Ｓ，４Ｓ）－４－（５－アミノ－４－カルバモイル－２－チエニル）－３－フルオロ－ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステルエナンチオマーａを、褐色固体として収率３５％で得た。ＭＳ ｍ／ｅ：３４２．３（［Ｍ－Ｈ］－），［α］Ｄ＝＋７２．５４２（ｃ＝０．１８２ｇ／１００ｍｌ，ＭｅＯＨ，２０℃）．
（－）－（３Ｒ，４Ｒ）－４－（５－アミノ－４－カルバモイル－２－チエニル）－３－フルオロ－ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステルエナンチオマーｂを、褐色固体として収率３９％で得た。ＭＳ ｍ／ｅ：３４２．２（［Ｍ－Ｈ］－），［α］Ｄ＝－８６．０１７（ｃ＝０．１８２ｇ／１００ｍｌ，ＭｅＯＨ，２０℃）．
カルボキサミド１１
（＋）－（７Ｓ）－７－（５－アミノ－４－カルバモイル－２－チエニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－４－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステル（エナンチオマーａ）

及び
カルボキサミド１２
（－）－（７Ｒ）－７－（５－アミノ－４－カルバモイル－２－チエニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－４－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステル（エナンチオマーｂ）
推定的に帰属される２つのエナンチオマーを、ラセミ７－（５－アミノ－４－カルバモイル－２－チエニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－４－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステルから、共溶媒として１５％ ＭｅＯＨを用い、キラルＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＯＪ－Ｈカラム、５μｍ、２５０×２０ｍｍでのキラルＳＦＣ分離によって得た。
（＋）－（７Ｓ）－７－（５－アミノ－４－カルバモイル－２－チエニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－４－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステルエナンチオマーａを、褐色油として収率４８％で得た。ＭＳ ｍ／ｅ：３５０．２（［Ｍ－Ｈ］－），［α］Ｄ＝＋２７．４３９（ｃ＝０．２５２ｇ／１００ｍｌ，ＭｅＯＨ，２０℃）．
（－）－（７Ｒ）－７－（５－アミノ－４－カルバモイル－２－チエニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－４－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステルエナンチオマーａを、褐色固体として収率４９％で得た。ＭＳ ｍ／ｅ：３５０．２（［Ｍ－Ｈ］－），［α］Ｄ＝－２１．９９９（ｃ＝０．２８０ｇ／１００ｍｌ，ＭｅＯＨ，２０℃）．
式ＩＶの酸中間体
酸１
２，８－ジメチルイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－カルボン酸
アセトニトリル（８０ｍｌ）及び水（２０ｍｌ）中の６－クロロ－２，８－ジメチル－イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン（１０．０ｇ、５６．０６ｍｍｏｌ）の混合物を、アルゴンでパージした。ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｐ）（０．３２５ｇ、０．５５１ｍｍｏｌ、０．０１当量）及びトリエチルアミン（１５．４ｍｌ、１１０．１２ｍｍｏｌ、２．０当量）の添加。混合物を６０ｂａｒの一酸化炭素雰囲気下、９０℃で７２時間カルボニル化した。固体を濾過によって除去し、アセトニトリル２０ｍｌ部分を２回洗浄した。濾液を蒸発させた。粗生成物を、ジクロロメタン（１００ｍｌ）に溶解した。１，４－ジオキサン中４Ｍ塩化水素（１３．８ｍｌ、５５．０８ｍｍｏｌ）を添加した後、混合物を３時間撹拌した。沈殿を濾過によって回収し、２回のＥｔＯＨ ２０ｍｌ部分で洗浄し、真空中で乾燥させると、表題化合物を、オフホワイト色固体（９．４６ｇ、７５％）として得た。ＭＳ ｍ／ｅ：１９２．１（［Ｍ＋Ｈ］＋）
酸２
２－メチル－８－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－カルボン酸
ａ）６－クロロ－２－メチル－８－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン
マグネチックスターラーバー、還流冷却器及びＮ２入口バブラーを備えた１０ｍＬ丸底フラスコ中で、［６－クロロ－４－（トリフルオロメチル）ピリダジン－３－イル］アミン（９４ｍｇ、０．４７６ｍｍｏｌ）及びピリジニウムｐ－トルエンスルホネート（１１．９ｍｇ、０．０４８ｍｍｏｌ）を、イソプロパノール（２ｍＬ）と合わせた。１－ブロモ－２，２－ジメトキシ－プロパン（１０５ｍｇ、７７ｕＬ、０．５７１ｍｍｏｌ、１．２当量）を添加し、無色溶液を７５℃で２４時間撹拌した。得られた暗褐色反応混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、フィルタにかけ、真空中で濃縮した。カラムクロマトグラフィーで精製して、表題化合物（４６ｍｇ、３４％）を淡黄色固体として得た。ＭＳ ｍ／ｅ：２３６．１（［Ｍ＋Ｈ］＋）
ｂ）２－メチル－８－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－カルボン酸
２，８－ジメチルイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－カルボン酸の調製と同様に、６－クロロ－２－メチル－８－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジンから表題化合物を淡褐色固体として収率５６％で得た。ＭＳ ｍ／ｅ：２４６．１（［Ｍ＋Ｈ］＋）
式ＩＩのチエノピリミジノン中間体
一般手順Ｂ：
ピリジン（０．３Ｍ）中の式（ＩＩＩ）のカルボキサミド中間体（１当量）及び式（ＩＶ）の酸中間体（１．０５～１．２当量）の混合物に、アミドカップリング試薬、例えばｎ－プロピルホスホン酸無水物（Ｔ３Ｐ）（１．２当量）を添加し、撹拌を室温で２～１６時間継続する。反応混合物を、酢酸エチルなどの溶媒と重炭酸ナトリウム水溶液との間で分配する。各層を、分離する。水層を、１回又は２回の有機溶媒で抽出する。合わせた有機層を食塩水の１回で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮して乾燥させる。ｎ－ブタノール又はＴＨＦなどの溶媒中の式（Ｖ）の粗中間体と５０％水酸化カリウム水溶液（２当量）などの塩基との混合物を、１６～４８時間還流する。反応混合物を、酢酸エチルなどの溶媒と重炭酸ナトリウム水溶液との間で分配する。各層を、分離する。水層を、１回又は２回の有機溶媒で抽出する。合わせた有機層を食塩水の１回で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮して乾燥させる。フラッシュクロマトグラフィーによる精製によって、式（ＩＩ）のチエノピリミジノン中間体が得られる。
チエノピリミジノン１
４－［２－（２，８－ジメチルイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル）－４－ケト－３Ｈ－チエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル］ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステル
一般手順Ｂに従って、４－（５－アミノ－４－カルバモイル－２－チエニル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステル及び２，８－ジメチルイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－カルボン酸から、ＬＣＭＳによって純度９７％のオフホワイト色固体として、表題化合物を得た。ＭＳ ｍ／ｅ：４８１．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）
チエノピリミジノン２
（３ＳＲ，４ＳＲ）－４－［２－（２，８－ジメチルイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル）－４－ケト－３Ｈ－チエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル］－３－フルオロ－ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステル
一般手順Ｂに従って、（３ＳＲ，４ＳＲ）－４－（５－アミノ－４－カルバモイル－２－チエニル）－３－フルオロ－ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステル及び２，８－ジメチルイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－カルボン酸から、ＬＣＭＳによって純度９４％の淡黄色固体として、表題化合物を得た。ＭＳ ｍ／ｅ：４９９．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）
チエノピリミジノン３
４－［２－（２，８－ジメチルイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル）－４－ケト－３Ｈ－チエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル］－３，３－ジフルオロ－ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステル
４－（５－アミノ－４－カルバモイル－２－チエニル）－３，３－ジフルオロ－ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステル及び２，８－ジメチルイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－カルボン酸から、一般手順Ｂに従ってＬＣＭＳによって純度９４％の淡黄色固体として、表題化合物を得た。ＭＳ ｍ／ｅ：５３５．２（［Ｍ＋Ｈ］＋）
チエノピリミジノン４
３－［［２－（２，８－ジメチルイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル）－４－ケト－３Ｈ－チエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル］オキシ］アゼチジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステル
３－［（５－アミノ－４－カルバモイル－２－チエニル）オキシ］アゼチジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステル及び２，８－ジメチルイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－カルボン酸から、一般手順Ｂに従ってＬＣＭＳによって純度９９％のオフホワイト色固体として、表題化合物を得た。ＭＳ ｍ／ｅ：４６９．２（［Ｍ＋Ｈ］＋）
チエノピリミジノン５
４－［［２－（２，８－ジメチルイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル）－４－ケト－３Ｈ－チエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル］オキシ］ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステル
一般手順Ｂに従って、４－［（５－アミノ－４－カルバモイル－２－チエニル）オキシ］ピペリジン－１－カルボン酸 ｔｅｒｔ－ブチルエステル及び２，８－ジメチルイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－カルボン酸から、ＬＣＭＳによって純度９４％の黄色固体として、表題化合物を得た。ＭＳ ｍ／ｅ：４９７．２（［Ｍ＋Ｈ］＋）
チエノピリミジノン６
７－［２－（２，８－ジメチルイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル）－４－ケト－３Ｈ－チエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル］－４－アザスピロ［２．５］オクタン－４－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステル
７－（５－アミノ－４－カルバモイル－２－チエニル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－４－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステル及び２，８－ジメチルイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－カルボン酸から、一般手順Ｂに従ってＬＣＭＳによって純度８３％の淡黄色固体として、表題化合物を得た。ＭＳ ｍ／ｅ：５０７．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）
チエノピリミジノン７
４－［４－ケト－２－［２－メチル－８－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル］－３Ｈ－チエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル］ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステル
一般手順Ｂに従って、４－（５－アミノ－４－カルバモイル－２－チエニル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステル及び２－メチル－８－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－カルボン酸から、ＬＣＭＳによって純度９８％の黄色固体として、表題化合物を得た。ＭＳ ｍ／ｅ：５５３．２（［Ｍ＋Ｈ］＋）
式（Ｉ）の例示化合物
一般手順Ｃ：
一般式（ＩＩ）のＮ－ＢＯＣチエノピリミジノン誘導体（１当量）及び２，２，２－トリフルオロ酢酸（１０～１００当量）のジクロロメタン中溶液を室温で１～２４時間撹拌する。脱保護が完了すると、反応混合物を真空中で濃縮する。遊離塩基は、１Ｍ重炭酸ナトリウム水溶液又は１Ｍ炭酸ナトリウム水溶液などの塩基と有機溶媒、例えば酢酸エチル又はジクロロメタンとの間でＴＦＡ塩を、分配することによって得ることができる。層を分離し、水層を、２回の有機溶媒で抽出する。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、フィルタにかけ、真空中で濃縮する。ＲＰ－ＨＰＬＣ、フラッシュクロマトグラフィーによる精製、又は酢酸エチル、エタノール若しくはメタノールなどの適切な溶媒からのトリチュレーションにより、式（Ｉ）の化合物が得られる。
実施例１
２－（２，８－ジメチルイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル）－６－（４－ピペリジル）－３Ｈ－チエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－オン塩化水素
Figure 2024510004000051
メタノール（１ｍＬ）中の４－［２－（２，８－ジメチルイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル）－４－ケト－３Ｈ－チエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル］ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステル（５０ｍｇ、０．１０５ｍｍｏｌ、１当量）の懸濁液に４Ｍ ＨＣｌ水溶液（３２４ｍｇ、２７０ｕＬ、１．０８ｍｍｏｌ、１０．２４当量）を加えた。反応混合物を室温で３日間撹拌した。固体を濾過によって回収し、酢酸エチルで洗浄し、真空中で乾燥させ、表題化合物（２８．９ｍｇ、６５％）を、淡黄色固体として得た。ＭＳ ｍ／ｅ：３８１．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）
実施例２
２－（２，８－ジメチルイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル）－６－［（３ＳＲ，４ＳＲ）－３－フルオロ－４－ピペリジル］－３Ｈ－チエノ［２，３－ｄ］ ピリミジン－４－オン
Figure 2024510004000052
一般手順Ｃに従って、（３ＳＲ，４ＳＲ）－４－［２－（２，８－ジメチルイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル）－４－ケト－３Ｈ－チエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル］－３－フルオロ－ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステルから、ＬＣＭＳによって純度９７％の淡黄色固体として、表題化合物を得た。ＭＳ ｍ／ｅ：３９７．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）
実施例３
６－（３，３－ジフルオロ－４－ピペリジル）－２－（２，８－ジメチルイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル）－３Ｈ－チエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－オン
Figure 2024510004000053
４－［２－（２，８－ジメチルイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル）－４－ケト－３Ｈ－チエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル］－３，３－ジフルオロ－ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステルから、一般手順Ｃに従ってＬＣＭＳによって純度９９％の白色固体として、表題化合物を得た。ＭＳ ｍ／ｅ：４１７．２（［Ｍ＋Ｈ］＋）
実施例４
６－（アゼチジン－３－イルオキシ）－２－（２，８－ジメチルイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル）－３Ｈ－チエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－オン
Figure 2024510004000054
一般手順Ｃに従って、３－［［２－（２，８－ジメチルイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル）－４－ケト－３Ｈ－チエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル］オキシ］アゼチジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステルから、ＬＣＭＳによって純度９８％の淡黄色固体として、表題化合物を得た。ＭＳ ｍ／ｅ：３６９．１（［Ｍ＋Ｈ］＋）
実施例５
２－（２，８－ジメチルイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル）－６－（４－ピペリジルオキシ）－３Ｈ－チエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－オン
Figure 2024510004000055
一般手順Ｃに従って、４－［［２－（２，８－ジメチルイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル）－４－ケト－３Ｈ－チエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル］オキシ］ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステルから、ＬＣＭＳによって純度９６％の黄色固体として、表題化合物を得た。ＭＳ ｍ／ｅ：３９７．２（［Ｍ＋Ｈ］＋）
実施例６
６－（４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－イル）－２－（２，８－ジメチルイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル）－３Ｈ－チエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－オン
Figure 2024510004000056
７－［２－（２，８－ジメチルイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル）－４－ケト－３Ｈ－チエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル］－４－アザスピロ［２．５］オクタン－４－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステルから、一般手順Ｃに従ってＬＣＭＳによって純度９６％のオフホワイト色固体として、表題化合物を得た。ＭＳ ｍ／ｅ：４０７．２（［Ｍ＋Ｈ］＋）
実施例７
２－［２－メチル－８－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル］－６－（４－ピペリジル）－３Ｈ－チエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－オン
Figure 2024510004000057
一般手順Ｃに従って、４－［４－ケト－２－［２－メチル－８－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル］－３Ｈ－チエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル］ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステルから、ＬＣＭＳによって純度９８％の黄色固体として表題化合物を得た。ＭＳ ｍ／ｅ：４３５．２（［Ｍ＋Ｈ］＋）
実施例８
ＨＴＴ低下のための均一時間分解蛍光
ＨＴＲＦアッセイを、Ｗｅｉｓｓら（Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｖｏｌｕｍｅ ３９５、Ｉｓｓｕｅ １、１ Ｄｅｃｅｍｂｅｒ ２００９、Ｐａｇｅｓ ８－１５及びＡｎａｌｙｔｉｃａｌ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｖｏｌｕｍｅ ４１０、２０１１、Ｐａｇｅｓ ３０４－３０６）から、ＧＥＮＥＡｅ１０２０－Ａ細胞株（ｈｔｔｐｓ：／／ｈｐｓｃｒｅｇ．ｅｕ／ｃｅｌｌ－ｌｉｎｅ／ＧＥＮＥＡｅ０２０－Ａ）由来の細胞に適合させた。
変異ＨＴＴタンパク質（ｍＨＴＴ）に対する均一時間分解蛍光（ＨＴＲＦ）を使用して、ハンチントン患者のヒト細胞（ＧＥＮＥＡｅ０２０－Ａ細胞株）における変異ＨＴＴレベルの影響について化合物を試験した。ＧＥＮＥＡｅ０２０－Ａ細胞株は、ＨＤドナーのヒト胚盤胞からＧｅｎｅａ Ｂｉｏｃｅｌｌｓによって誘導された。生存率を評価した後、細胞を増殖培地中の３８４ウェルコラーゲンコーティングプレートに播種した。細胞が接着したら、培地を除去し、ＤＭＳＯに溶解した試験化合物を緩衝液で希釈し、接着細胞に添加した。対照には、細胞を用いない実験、化合物を用いないＤＭＳＯ、及びＨｓｐ９０阻害剤対照を含めた。細胞を、化合物及び対照と４８時間インキュベートした。その後、細胞を溶解し、ＨＴＴタンパク質の特定の領域を認識するＰａｕｌ Ｐａｔｔｅｒｓｏｎによって開発されたＨＴＲＦ標識モノクローナル抗体（Ｋｏら、Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｂｕｌｌｅｔｉｎ、Ｖｏｌｕｍｅ ５６、Ｎｕｍｂｅｒｓ ３ ａｎｄ ４、２００１、Ｐａｇｅｓ ３１９－３２９）を含有するアッセイプレートに移した。テルビウム標識「ドナー」抗体（２Ｂ７）は、ＨＴＴタンパク質のＮ末端に結合し、Ａｌｅｘａ４８８標識「アクセプター」抗体（ＭＷ１）は、タンパク質のポリグルタミン領域に特異的である。アクセプター標識抗体の結合は、変異ＨＴＴタンパク質レベルの特異的な測定を可能にするシグナルブーストに翻訳される変異ＨＴＴタンパク質の伸長されたポリグルタミン反復にとってより効率的である。ＨＴＲＦドナー検出試薬及びＨＴＲＦアクセプター検出試薬を細胞溶解物とインキュベートし、２つのフルオロフォアのシグナル間の比が、ｍＨＴＴの相対量を示す。
このアッセイの結果を表１に示す。表１は、ＨＴＲＦアッセイによって測定される本発明の特定の実施例について得られたｍＨＴＴの低下についてのＥＣ５０値を提供する（以下に示されるデータは、３回の反復からの平均である）。
Figure 2024510004000058

Claims (22)

  1. 式（Ｉ）
    Figure 2024510004000059
    （式中、
    Ｘは、結合又は－Ｏ－であり、
    Ｒ１は、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール又はヘテロシクロアルキルであり、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール及びヘテロシクロアルキルの各例は、Ｒ４から独立して選択される１、２、３又は４つの置換基で任意に置換され、
    Ｒ２は、水素、シクロアルキル、アルケニル、シアノ、アミノ、ヒドロキシ、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ又はアルコキシであり、
    Ｒ３は、水素、アルキル、ハロゲン又はハロアルキルであり、
    Ｒ４は、ハロゲン、アルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アルキルヘテロシクロアルキル、ハロヘテロシクロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルキルシクロアルキル、ハロシクロアルキル、シクロアルキルアミノ、アリール、アリールアルキル、アルキルアリール、ハロアリール、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、ハロアルキル、アルキルカルボニル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アミノアルキルアミノ、アルコキシアルキルアミノ、アルキルカルボニルアミノ、アルコキシカルボニルアミノ、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルコキシアルキル又はヒドロキシアルキルアミノである）
    の化合物、又はその薬学的に許容され得る塩。
  2. Ｒ１が、Ｒ４から独立して選択される１つ又は２つの置換基で、任意に置換されているヘテロシクロアルキルである、請求項１に記載の化合物。
  3. Ｒ１が、アゼチジン－３－イル、４－ピペリジル又は４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－イルであり、Ｒ１が、Ｒ４から独立して選択される１つ又は２つの置換基で任意に置換されている、請求項１又は２に記載の化合物。
  4. Ｒ１が、４－ピペリジル又は４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－イルであり、Ｒ１が、Ｒ４から独立して選択される１つ又は２つの置換基で任意に置換されている、請求項１～３のいずれか一項に記載の化合物。
  5. Ｒ２が、アルキル又はハロアルキルである、請求項１～４のいずれか一項に記載の化合物。
  6. Ｒ２が、メチル又はトリフルオロメチルである、請求項１～５のいずれか一項に記載の化合物。
  7. Ｒ３が、アルキルである、請求項１～６のいずれか一項に記載の化合物。
  8. Ｒ３が、メチルである、請求項１～７のいずれか一項に記載の化合物。
  9. Ｒ４が、ハロゲンである、請求項１～８のいずれか一項に記載の化合物。
  10. Ｒ４が、フルオロである、請求項１～９のいずれか一項に記載の化合物。
  11. Ｘが、結合である、請求項１～１０のいずれか一項に記載の化合物。
  12. ２－（２，８－ジメチルイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル）－６－（４－ピペリジル）－３Ｈ－チエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－オン、
    ２－（２，８－ジメチルイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル）－６－［（３ＳＲ，４ＳＲ）－３－フルオロ－４－ピペリジル］－３Ｈ－チエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－オン、
    ６－（３，３－ジフルオロ－４－ピペリジル）－２－（２，８－ジメチルイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル）－３Ｈ－チエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－オン、
    ６－（アゼチジン－３－イルオキシ）－２－（２，８－ジメチルイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル）－３Ｈ－チエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－オン、
    ２－（２，８－ジメチルイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル）－６－（４－ピペリジルオキシ）－３Ｈ－チエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－オン、
    ６－（４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－イル）－２－（２，８－ジメチルイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル）－３Ｈ－チエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－オン、及び
    ２－［２－メチル－８－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル］－６－（４－ピペリジル）－３Ｈ－チエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－オン
    から選択される、請求項１～１１のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容され得る塩。
  13. ２－（２，８－ジメチルイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル）－６－（４－ピペリジル）－３Ｈ－チエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－オン、
    ２－（２，８－ジメチルイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル）－６－［（３ＳＲ，４ＳＲ）－３－フルオロ－４－ピペリジル］－３Ｈ－チエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－オン、
    ２－（２，８－ジメチルイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル）－６－（４－ピペリジルオキシ）－３Ｈ－チエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－オン、
    ６－（４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－イル）－２－（２，８－ジメチルイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル）－３Ｈ－チエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－オン、及び
    ２－［２－メチル－８－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル］－６－（４－ピペリジル）－３Ｈ－チエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－オン
    から選択される、請求項１～１２のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容され得る塩。
  14. 請求項１～１３のいずれか一項に記載の化合物を調製するための方法であって、以下の工程：
    （ａ）式（Ｂ１）
    Figure 2024510004000060
    （式中、ｎは０又は１である）
    の化合物を、適切な溶媒の存在下、適切な塩基と反応させて、式（Ｂ２）
    Figure 2024510004000061
    の化合物を得る工程、
    （ｂ）式（Ｂ２）（式中、ｎは１である）の化合物を、適切な溶媒中、酸の存在下で反応させて、式（Ｉ）
    Figure 2024510004000062
    （式中、前記方法において、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、請求項１～１３のいずれか一項に定義されるとおりであり、ＰＧは保護基である）
    の化合物を得る工程
    の少なくとも１つを含む、方法。
  15. 請求項１４に記載の方法に従って製造された場合の、請求項１～１３のいずれか一項に記載の化合物。
  16. 治療的活性物質としての使用のための、請求項１～１３のいずれか一項に記載の化合物。
  17. 請求項１～１３のいずれか一項に記載の化合物と、治療的不活性担体と、を含む、医薬組成物。
  18. 神経変性疾患、特にハンチントン病の処置又は予防における使用のための、請求項１～１３のいずれか一項に記載の化合物。
  19. 神経変性疾患、特にハンチントン病の処置又は予防のための、請求項１～１３のいずれか一項に記載の化合物の使用。
  20. 神経変性疾患、特にハンチントン病の処置又は予防のための医薬の調製のための請求項１～１３のいずれか一項に記載の化合物の使用。
  21. 神経変性疾患、特にハンチントン病の処置のための方法であって、前記方法が、有効量の請求項１～１３のいずれか一項に記載の化合物を、それを必要とする患者に投与することを含む、方法。
  22. 上で前述されているとおりの発明。
JP2023557032A 2021-03-17 2022-03-15 新規チエノピリミジノン誘導体 Pending JP2024510004A (ja)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP21163258 2021-03-17
EP21163258.3 2021-03-17
PCT/EP2022/056585 WO2022194800A1 (en) 2021-03-17 2022-03-15 New thienopyrimidinone derivatives

Publications (1)

Publication Number Publication Date
JP2024510004A true JP2024510004A (ja) 2024-03-05

Family

ID=74947248

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2023557032A Pending JP2024510004A (ja) 2021-03-17 2022-03-15 新規チエノピリミジノン誘導体

Country Status (5)

Country Link
US (1) US20240002407A1 (ja)
EP (1) EP4308572A1 (ja)
JP (1) JP2024510004A (ja)
CN (1) CN116997555A (ja)
WO (1) WO2022194800A1 (ja)

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN112805280A (zh) * 2018-06-27 2021-05-14 Ptc医疗公司 用于治疗亨廷顿氏病的杂芳基化合物
AU2019294478B2 (en) * 2018-06-27 2023-03-23 Ptc Therapeutics, Inc. Heterocyclic and heteroaryl compounds for treating Huntington's disease

Also Published As

Publication number Publication date
EP4308572A1 (en) 2024-01-24
WO2022194800A1 (en) 2022-09-22
US20240002407A1 (en) 2024-01-04
CN116997555A (zh) 2023-11-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP6318291B2 (ja) Ｊａｋ１阻害剤としてのピペリジン−４−イルアゼチジン誘導体
EP3328849B1 (en) 1,1,1-trifluoro-3-hydroxypropan-2-yl carbamate derivatives and 1,1,1-trifluoro-4-hydroxybutan-2-yl carbamate derivatives as magl inhibitors
EP3122751B1 (en) Condensed [1,4]diazepine compounds as autotaxin (atx) and lysophosphatidic acid (lpa) production inhibitors
TWI577676B (zh) 作為ｊａｋ抑制劑之吖丁啶基苯基、吡啶基或吡基羧醯胺衍生物
CA2818545C (en) Heterocyclic-substituted pyrrolopyridines and pyrrolopyrimidines as jak inhibitors
AU2017382360B2 (en) Compounds, compositions and methods of use
WO2011028685A1 (en) Heterocyclic derivatives of pyrazol-4-yl-pyrrolo[2,3-d]pyrimidines as janus kinase inhibitors
TW201313721A (zh) 作為ｊａｋ抑制劑之環己基氮雜環丁烷衍生物
KR20150027267A (ko) LRRK2 억제제로서의 4-(치환된-아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘
TW201831477A (zh) 噁二唑酮瞬時受體電位通道抑制劑
TW201319067A (zh) 三唑并吡啶化合物
AU2021266805A1 (en) Heterocyclic compounds as Triggering Receptor Expressed on Myeloid Cells 2 agonists and methods of use
US20240018163A1 (en) New thiazolopyrimidinone derivatives
WO2019243526A1 (en) Oga inhibitor compounds
JP2024510004A (ja) 新規チエノピリミジノン誘導体
JP2024510487A (ja) 新規なチアジアゾロピリミドン誘導体
TW202345832A (zh) 新的吡啶并［１，２—ａ］嘧啶—４—酮衍生物
WO2021210586A1 (ja) 縮合複素環化合物
JP2013515065A (ja) 三環式誘導体ならびにそれらの医薬用途および組成物