HU203354B - Process for producing new, condensed thienotriazolo and thienoimidazolo-diazepines and pharmaceutical compositions comprising same - Google Patents

Process for producing new, condensed thienotriazolo and thienoimidazolo-diazepines and pharmaceutical compositions comprising same Download PDF

Info

Publication number
HU203354B
HU203354B HU873355A HU335587A HU203354B HU 203354 B HU203354 B HU 203354B HU 873355 A HU873355 A HU 873355A HU 335587 A HU335587 A HU 335587A HU 203354 B HU203354 B HU 203354B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
compound
group
hydrogen
alkyl
Prior art date
Application number
HU873355A
Other languages
English (en)
Other versions
HUT50830A (en
Inventor
Wolf Dietrich Bechtel
Stenzel Jorge Casals
Albrecht Harreus
Hubert Heuer
Gojko Muacevic
Werner Stransky
Gerhard Walther
Karl-Heinz Weber
Original Assignee
Boehringer Ingelheim Kg
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Boehringer Ingelheim Kg filed Critical Boehringer Ingelheim Kg
Publication of HUT50830A publication Critical patent/HUT50830A/hu
Publication of HU203354B publication Critical patent/HU203354B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/22—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains four or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/10—Anthelmintics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/04—Immunostimulants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P39/00—General protective or antinoxious agents
    • A61P39/02—Antidotes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D333/52—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes
    • C07D333/62—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D333/66—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D333/78—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with rings other than six-membered or with ring systems containing such rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D495/14—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)

Description

A találmány tárgya eljárás az (la), illetve (lb) általános képletú, új hetrazepin-származékok, valamint ezeket a vegyületeket hatóanyagokként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására.
A képletekben
A egy, a bejelölt helyen telítetlen kötést tartalmazó 5-, 6- vagy 7-tagú karbociklusos gyűrűt jelent, amelyben egy szénatomot egy karbonilcsoport helyettesíthet, ha n értéke nulla és R2 hidrogénatomot jelent, vagy A (a) általános képletű gyűrűt jelent, a képletben R’ jelentése acetil-aminoacetil-, acetil-, tioacetil-, etoxikarbonil-metil-, metoxikarbonil-metil-, morfolinokarbonil-metil- vagy dietil-aminokarbonil-metil-csoport;
Zn n szénatomszámú egyenes vagy elágazó szénláncú alkiléncsoportot jelent, n értéke 0, 1, 2, 3 vagy 4,
X és Y azonos nitrogénatomot vagy X ^.CH vagy JjC-CH3 csoportot éa Y nitrogénatomot jelent,
Rí jelentése hidrogén- vagy halogénatom, adott esetben egy hidroxicsoporttal vagy halogénatommal szubsztituált 1-4 szénatomos, egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoport, 3-5 szénatomos cikloalkilcsoport vagy 1-4 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkoxicsoport;
R2 jelentése hidroxi-, karboxi-, cianocsoport, 1-4 szénatomos, egyenes vagy elágazó szénláncú alkoxi-karbonilcsoport;
(b) általános képletű csoport, a képletben R5 és Re jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 118 szénatomos, egyenes vagy elágazó szénláncú alkil- vagy 2-5 szénatomos alkenilcsoport, az alkilcsoportokat hidroxi-, amino-, 1-4 szénatomos alkil-aminocsoport, vagy ha R« hidrogénatomot jelent, (c) általános képletű csoport szubsztituálhatja, a képletben R’s, illetve R’ó jelentése a nitrogénatommal együtt morfolinocsoport; vagy
Rí hidrogénatom és Re adott esetben halogénatommal szubsztituált fenilcsoport vagy tiazolin-2-il-gyűrű, amely gyűrűt egy 1-4 szénatomos, egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoport szubsztituálhat vagy Rs és Re a köztük levő nitrogénatommal együtt telített 5- vagy 6-tagú heterociklusos gyűrűt képez, amely gyűrűt egy vagy két 1-4 szénatomos, egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoport szubsztituálhat és a gyűrű további heteroatomként egy oxigén- vagy egy nitrogénatomot tartalmazhat;
R2 további jelentése benzimidazolil-, (f), (d) vagy (e) általános képletű csoport, a képletekben B oxigénatomot, adott esetben 1-4 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált iminocsoportot jelent, D (CR;Rf)„— általános képletű csoportot jelent, a képletben n’ értéke 0 vagy 1 lehet, R, 1-6 szénatomos alkilcsoportot jelent, R’„ Rb, R<, Rj, R« és Rf hidrogénatomot vagy 1-5 szénatomos alkilcsoportot jelent, R7 hidrogénatomot jelent, Rg hidrogénatomot, 1-4 szénatomos alkoxi-karbonil- vagy alkilkarbonilcsoportot, az alkilrészben 6-18 szénatomos alkilcsoportot jelent, vagy
R7 és Rg egyike vagy mindkettő adott esetben di(l— szénatomos alkil)-amino-, morfolino- vagy indolilcsoporttal szubsztituált 1-5 szénatomos, egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoportot, másikuk emellett hidrogénatomot vagy 1-4 szénatomos, egyenes vagy elágazó szénláncú alkil-karbonilcsoportot jelent, vagy R7 és Rg a köztük levő nitrogénatommal együtt piperazino-gyűrűt, vagy olyan morfolino- gyűrűt képez, amelyet adott esetben egy vagy több 1-4 szénatomos, egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoport szubsztituálhat;
R2 jelentése továbbá hidrogénatom, ha A gyűrűtagként karbonilcsoportot vagy nitrogénatomot tartalmaz, illetve ha n értéke O-tól eltérő, R2 jelentése halogénatom, tolil- szulfonil-oxi- vagy fenil-szulfoniloxicsoport, 1-4 szénatomos, egyenes vagy elágazó szénláncú alkil-szulfonil-oxi-csoport; 1-4 szénatomos alkanoiloxi-csoport; 1-4 szénatomos, egyenes vagy elágazó szénláncú alkoxi-csoport; adott esetben metilén-dioxi- csoporttal helyettesített fenoxicsoport, ftálimido-, triazolil- vagy egy oxigénvagy kéntomon át kapcsolódó,aromás, 1-3 N-atomot tartalmazó 5- vagy 6-tagú heterociklusos gyűrű is lehet;
R3 jelentése fenilcsoport, amelyet halogénatom szubsztituálhat.
Előnyösek azok az (la) általános képletű vegyületek, fiziológiásán elfogadható savaddíciós sóik, optikailag aktív formáik, amelyek képletében A előnyösen a teljes váz 3-as vagy 4-es helyzetében szubsztituált, egy telítetlen kötést tartalmazó 5vagy 6-tagú kondenzált gyűrűt jelent,
Z„ n szénatomszámú, egyenes szénláncú alkiléncsoportot jelent, n értéke 0, 1 vagy 2,
X és Y mindegyike nitrogénatomot jelent, vagy Y jelentése nitrogénatom és X JC-H vagy ^C-CH3 képletű csoportot jelent,
Rí jelentése hidrogén-, brómatom, ciklopropil-, metoxi-, előnyösen metilcsoport,
R2 jelentése hidroxi-, karboxi-, ciano-, metoxi-karbonil-, etoxi-karbonilcsoport, (b) általános képletű csoport, a képletben R3 és Re jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, propenil-csoport, olyan 1-6, 8 vagy 16 szénatomos, egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoport, amit hidroxi-, amino-, etilamino-csoport, vagy ha R« hidrogénatomot jelent, úgy morfolino-karbonil-csoport szubsztituálhat; ha Rj hidrogénatomot jelent, úgy Ré jelentése fenilcsoport, adott esetben metilcsoporttal szubsztituált tiazolinil-csoport is lehet, vagy Rs és Re a köztük levő nitrogénatommal együtt adott esetben egy vagy több metilcsoporttal szubsztituált morfolinovagy piperazinilcsoportot képez; R2 jelenthet továbbá szénatomján át megkötött 2-oxazolinilcsoportot is, amelyet egy vagy több metil-, etilés/vagy izopropilcsoport szubsztituálhat; benzimidazolil- vagy triazolilcsoport is lehet R2 abban az esetben, ha n értéke nulla:
hidrogénatom is lehet R2, ha A gyűrűtagként kar-21
HU 203 354 Β bonilcsoportot vagy nitrogénatomot tartalmaz és metoxi- karbonil-aminocsoport is lehet Rj, abban az esetben, ha n értéke nullától eltérő, R2 további jelentései: acetoxi-, metánszulfonil-oxicsoport, olyan (f) általános képletű csoport, ahol a képletben R7 hidrogénatomot, és Rg hidrogénatomot, adott esetben dietil-amino- vagy morfolinocsoporttal szubsztituált 1-4 szénatomos, egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoportot vagy acetilcsoportot jelent, vagy R? és Rg a köztük levő nitrogénatommal együtt adott esetben egy vagy több metilcsoporttal szubsztituált morfolinocsoportot képez;
1-4 szénatomos, egyenes vagy elágazó szénláncú alkil-szulfonil- oxi-, előnyösen metil-szulfonil-oxicsoport, 1-4 szénatomos, egyenes vagy elágazó szénláncú alkil-karbonil-oxicsoport; fenoxi- , piridoxi-, 3,4-metiléndioxi-fenoxi-, l,2,4-triazol-3-iltio-, metoxicsoport,
R3 jelentése fenil-, előnyösen o-klór-fenilcsoport.
Előnyös alkilcsoport (akkor is, ha ez más csoportok része) amennyiben nincs más megadva a metil-, etil-, propil-, izopropil-, η-butil-, izobutil- és terc-butilcsoport.
Amennyiben nincs más megadva, a szénatomok száma a karbonücsoport nélküli alkil- vagy alkenillánc hosszára vonatkozik.
Különösen előnyösek azok az anellált, 6-tagú A gyűrűk, amelyeknél az R2Zn-oldallánc a hetrazepin-váz
3-as vagy 4-es helyzetében van, illetve azok az anellált, 5-tagú A gyűrűk, amelyeknél az R2Z„-oldaUánc a hetrazepin-váz 3-as helyzetében van.
Az (la) általános képletű, új vegyületeket önmagában ismert eljárásokkal állíthatjuk elő (Π) általános képletű megfelelő tieno-diazepin-tionszármazékokből, vagy a már kész hetrazepin- vázas vegyületben az oldálláncok funkciós csoportjainak megváltoztatásával.
Az (Ib) általános képletű, új vegyületeket pedig az (la) általános képletű vegyületek redukciójával nyerjük [vi) lépés]. A redukciót szerves oldószerekben, ismert redukálószerekkel hajtjuk végre, így például cinkkel, jégecet és egy közömbös szerves oldószer, így például halogénezett szénhidrogének, például diklórmetán elegyében, szobahőmérséklet és a reakcióelegy forráspontja közötti hőmérsékleten, vagy például lítium- alumínium-hidriddel (amennyiben R2 az alkalmazott reakciókörülmények között nem redukálódik).
Az (I) általános képletű vegyületek - a képletben R2-COOR’ általános képletű, a fenti definíciónak megfelelő észtercsoportot jelent, a képletben az R’ előnyösen 1-4 szénatomos alkilcsoportot, főleg metilvagy etilcsoportot jelent - farmakológiailag hatásosak, és fontos köztitermékek a funkciós csoportokkal ellátott R2 szubsztituensű (la), illetve (Ib) általános képletű hetrazepinszármazékok előállításánál.
Kondenzált triazolgyűrűt tartalmazó (I) általános képletű vegyületeket a szokásos módon állíthatunk elő (Π) általános képletű, megfelelő tieno-l,4-diazepin-tionszármazékokból, ahol a képletben R2 jelentése előnyösen -COOR’ általános képletű csoport, a képletben
R’ előnyösen kis szénatomszámú alkilcsoportot jelent, vagy R2 jelentése hidrogénatom, karbamoil-, 1-4 szénatomos alkoxi- vagy fenoxicsoport
Ebből a célból a (Π) általános képletű vegyületet a a) (ΙΠ) általános képletű savhidraziddal reagáltatjuk, vagy a b) hidrazinnal (TV) általános képletű vegyületté alakítjuk át, amit azután egy reakcióképes savszármazékkal, főleg (V) általános képletű savhalogeniddel, előnyösen savkloriddal, vagy (VI) általános képletű ortoésztenel reagáltatunk, a képletben R’ kis szénatomszámú alkil-, főleg metü- vagy etilcsoportot jelent
A (Π) általános képletű vegyületnek (ΠΙ) általános képletű savhidraziddal való a a) eljárás szerinti reakcióját közömbös szerves oldószerben, így például dioxánban, dimetil-formamidban, tetrahidrofuránban vagy megfelelő szénhidrogénben, így például benzolban vagy toluolban hajtjuk végre, szobahőmérséklet és a reakcióelegy forráspontja közötti hőmérsékleten. A végterméknek a reakcióelegyből való elkülönítését ismert módszerekkel, így például kristályosítással vagy oszlopkromatográfiásan végezzük el.
A (H) általános képletű vegyületnek hidrazinnal való a b) eljárás szerinti reakcióját közömbös szerves oldószerben, így például tetrahidrofuránban, dioxánban, halogénezett szénhidrogénekben, igy például djklór-metánban, megfelelő szénhidrogénekben hajtjuk végre, a szobahőmérséklet és a reakcióelegy forráspontja közti hőmérsékleten.
A reakciók során keletkező hidrazino-l,4-diazepiriszármazékokat a reakcióelegyből szokásos eljárással különíthetjük el, vagy a reakcióelegyet elkülönítés nélkül a következő reakciókhoz felhasználjuk.
Az (V) általános képletű savhalogeniddel vagy a (VI) általános képletű ortoésztenel való további reakciót közömbös szerves oldószerben, így például halogénezett szénhidrogénekben, gyűrűs vagy alifás éterekben hajtjuk végre, a reakció azonban oldószer nélkül, célszerűen az ortoészter feleslegében is végrehajtható. A reakcióelegyből az (I) általános képletű végtermék elkülönítését ismert eljárásokkal, például kristályosítással végezzük el.
Az olyan (la) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében az X metincsoportot és Y nitrogénatomot jelent, az [A] reakcióvázlat szerintib a) eljárással önmagában ismert módon állíthatjukilő (Π) általános képletű vegyületnek (VII) általános4tépletű amino-alkinnal való reakciójával, a képletben Ru hidrogénatomot vagy alkilcsoportot, előnyösen hidrogénatomot jelent, és amely reakciónál a hidrokloridok alkalmazásával hidrolízissel szemben érzékeny R2 csoportok esetén is ki lehet alakítani a hetrazepin-vázat. Ezzel az eljárással olyan (I) általános képletű vegyületeket állíthatunk elő, amelyek képletében Rí alkilelőnyösen metilcsoportot jelent.
További lehetőség erre a szintézisre abban áll, hogy a b b) eljárás szerint egy (H) általános képtet&wegyületet (VIH) általános képletű a-amino-keton-alláketállal vagy α-amino-aldehid-alkilacetállal a [B] «akció3
HU 203 354 Β vázlat szerint reagáltatunk. A (VIII) általános képletben Rí előnyösen hidrogénatomot vagy 1-4 szénatomos alkilcsoportot és R’ kis szénatomszámú alkilcsoportot jelent.
A (VIII) általános képletű ketál vagy acetál reagáltatásával, valamint a gyűrűzárási reakcióval analóg eljárást ismertet az 580 099 számú svájci szabadalmi leírás.
Azokat az (I) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében Rí klór- vagy brómatomot jelent, a v) utólagos lépéssel úgy állítjuk elő, hogy a megfelelő olyan (I) általános képletű vegyületet, amelynek képletében Rí hidrogénatomot jelent, piridinben klórral vagy brómmal reagáltatjuk.
A megfelelő alkoxivegyületeket ezután őgy nyerjük például, hogy az előbb említett klór-, illetve brómvegyületet a megfelelő alkoholáttal reagáltatjuk.
Ha Rí halogénatomot vagy alkoxicsoportot jelent, úgy előnyös, ha ezt az Rí csoportot csak a teljesen kész (la) általános képletű vegyületen alakítjuk ki, a leírt módszer segítségével.
A fenti eljárások olyan (I), illetve (la) általános képletű vegyűleteknek a (H) általános képletű vegyületekből való előállítására vonatkoznak, amelyeknél az R2 csoport az alkalmazott reakciókörülmények között változatlan marad, vagy megfelelő védőcsoporttal meg van védve. Ez különösen érvényes, ha R2 hidrogénatomot vagy észtercsoportot jelent.
A (II) általános képletű diazepin-tionszármazékokat a következő módon lehet előállítani:
Gewald és társai által leírt módszerrel [Chem. Berichte 98,3571 (1965) és 99,94 (1966)] analóg nyerjük, a [C] reakcióvázlat szerint, a (c) általános képletű tienoszármazékokat úgy, hogy a megfelelő (a) általános képletű ciklohexanon-, ciklopentanon- vagy cikloheptanon-származékot kénnel és a megfelelő (b) általános képletű ciano-acetofenon-származékkal reagáltatjuk. Ismert eljárás szerint az így kapott tienoszármazékból brómacetilezéssel, majd ezt kővetően ammóniával való reakcióval gyűrűt zárt 1,4- diazepinonszármazékot alakítunk ki, amiből végül foszfor- pentaszulfiddal vagy Lawesson(R)-reagenssel való reakcióval a megfelelő (II) általános képletű vegyületet állítjuk elő. Előnyös, ha R2 hidrogénatomot vagy karbonsav-észter-csoportot, így például karbonsav-metilészter- vagy karbonsavetilészter-csoportot jelent.
A [C] reakcióvázlatban szereplő (c) általános képletű vegyületek új köztitermékek az (la), illetve (lb) általános képletű vegyületek szintézisénél.
Azokat az (la) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében A szubsztituálatlan, a tieno-diazepinvázra kondenzált ciklopentanon-, ciklohexanon- vagy cikloheptanon-gyűrűt jelent, például karbonilcsoportot tartalmazó 2-amino-3-benzoil- tiofénszármazékból állíthatjuk elő, a fenti módszerek egyikével. Ehhez az is szükséges, hogy a karbociklusos gyűrű karbonilcsoportja védőcsoporttal védve legyen. A [D] reakcíóvázlat a ciklohexanon-származék példáján mutatja be a reakció elvét. A [D] reakcióvázlattal analóg módon állíthatjuk elő a megfelelő ciklopentanon-, ciklohexa4 non- vagy cikloheptanon- származékokat. A szakirodalomból ismertek a megfelelően védett, két funkciós csoportot tartalmazó cikloalkanonok, így például az 1,4-dioxa-spiro[4,5]dekán-8-on-származékok, amelyek Gewald módszerével a [D] reakcióvázlatban szereplő (b) általános képletű tiofénszármazékok előállítására szolgálnak. A védőcsoport kialakítása és lehasítása szintén a szakirodalomból ismert eljárásokkal történik.
N-acetil-piperidon-4-ből kiindulva állíthatjuk elő azokat az (la) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében A kondenzált tetrahidro-piridocsoportot jelent, pl. az (la) általános képletű N- acetil-hetrazepinszármazékokat, Gewald előbb leírt módszerével analóg módon. Az N-acetilcsoport további módosítása ismert módon történik. Azokat a vegyületeket, amelyek képletében R’ hidrogénatomot jelent, a megfelelő Ntioacetil-származékok elszappanosításával nyerjük. Ezekből analóg eljárással állíthatjuk elő azokat az (la) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében R‘ egyéb fenti jelentésű csoport.
Azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyek képletében A, Z„, Rj, R3 jelentése és n értéke a fent megadott, és R2 előnyösen észtercsoportot jelent, értékes kiindulási vegyületek farmakológiailag hatásos vegyületek szintézisénél.
Az (la) általános képletű karbonsav-észterek értékes kiindulási vegyületek további funkciós csoportok kialakításánál.
Az észterekből kiindulva elszappanosítással, például etanolban kálium-hidroxiddal végzett elszappanosítással nyerhetjük a megfelelő (la) általános képletű karbonsavakat [i) lépés].
(la) általános képletű karbonsavamidokat ismert eljárással állíthatunk elő, így például a megfelelő karbonsavakból vagy karbonsav-származékokból (IX) általános képletű primer vagy szekunder aminnal vagy ammóniával való reakcióval [i) alatti a) lépés].
Előnyös, ha a karbonsavat karbonsavkloriddá vagy savanhidriddé alakítjuk át, vagy ha a karbonsavat karbonil-diimidazol, szulfonil-diimidazol vagy ciklohexilkarbodiimid jelenlétében reagáltatjuk.
A szabad savat az aminnal karbodiimid, például ciklohexil- karbodiimid, karbonil-diimidazol vagy szulfonil-diimidazol jelenlétében, közömbös oldószerben, így dimetil-formamidban, tetrahidrofuránban, dioxánban vagy halogénezett szénhidrogénekben reagáltatjuk, 0 ‘C és a reakcióelegy forráspontja közti hőmérsékleten.
Az aminnak a savhalogeniddel vagy a savanhidriddel való reakcióját közömbös oldószerben, például dimetil-formamidban, tetrahidrofuránban, dioxánban vagy a megfelelő szénhidrogénben, így toluolban végezzük el, a szobahőmérséklet és a reakcióelegy forráspontja közti hőmérsékleten, és adott esetben a reakcióelegyhez savmegkötő szert, így nátrium-karbonátot, nátrium-hidrogén-karbonátot, tercier szerves bázist, például piridint vagy trietil-amint adunk.
Amennyiben az amin folyékony halmazállapotú, úgy a reakciót az amin feleslegében, mint oldószerben is végrehajthatjuk.
HU 203 354 Β
A savhalogenidet, illetve a savanhidridet a szokásos módon nyerjük a szabad savból, például a szabad savnak tionil-halogeniddel vagy a sav alkálifémsójának acetil-kloriddal vagy klór-hangyasav-kloriddal való reakciójával. 5
A reakcióban az amin helyett aminosav-származékot is használhatunk.
Az (la) általános képletű észtereket, főleg a metilvagy az etil-észtereket az észtercsoport szelektív redukciójával a megfelelő alkohollá alakíthatjuk át [iii) 10 lépés]. A reakció a redukálószer, így például lítiumalanát vagy nátrium-bór-hidrid (inverz aktiválás) inverz hozzáadása közben, a szokásos reakciókörülmények között megy végbe, igy például közömbös szerves oldószerben, például éterben, tetrahidrofuránban, 15 a szobahőmérséklet és a reakcióelegy forráspontja közti hőmérsékleten.
Olyan vegyületeket, amelyek képletében R2 alkilkarbonil-oxi-csoportot jelent a megfelelő (la) általános képletű alkoholoknak (X) általános képletű karbonsav- 20 ból levezethető savszármazékkal való reakciójával állítunk elő. A (X) általános képletben R 1-4 szénatomos, egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoportot jelent. Ennél a reakciónál a reakciókörülmények azonosak, mint a savamidok előállításánál. 25 (la) általános képletű karbonsavakból, tehát amelyek képletében az R2 karboxicsoportot jelent, ismert módszerekkel savazidokat lehet előállítani, amiket közömbös szerves oldószerben, igy például dioxánban Curtius átrendeződéssel izocianátokká alakíthatunk át. 30 Ezeket az izocianátokat ismert hidrolízissel primer aminokká lehet átalakítani [i) alatti β) lépés].
Olyan (la) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében az R2 hidroxicsoportot jelent, alkil-szulfonsav-halogenidekkel, illetve aril-szulfonsav-halogeni- 35 dekkel reagáltatva olyan (la) általános képletű vegyületeket nyerünk, amelyek képletében R„ alkil-szulfonil-οχί-, illetve aril-szulfonil-oxicsoportot jelent [iii) alatti utólagos lépés]. A reakció közömbös szerves oldószerben, így például diklór-metánban savhalogeni- 40 dekkel megy végbe, a reakcióelegyhez savmegkötőszert, így például trietil-amint adva. Az így kapott mezilátok mezilcsoportja nukleofil reakciókban könnyen kicserélhető csoport Az (la) általános képletű médiátokat (XI) általános képletű primer vagy szekunder 45 aminokkal vagy imidekkel, például ftálimiddel reagáltathatjuk [iii) alatti β) lépés]. így olyan (I) általános képletű vegyületeket nyerünk, amelyek képletében az R2 -NR7R« általános képletű csoportot vagy imidocsoportot jelent. A reakció közömbös szerves oldószerek- 50 ben, így például tetrahidrofuránban, dioxánban, dimetil-formamidban megy végbe, szobahőmérséklet és a reakcióelegy forráspontja közti hőmérsékleten, előnyösen magasabb hőmérsékleten.
Az (I) általános képletű mezilátokat a megfelelő al- 55 kohótokkal vagy meikaptánokkal reagáltatva [iii), alatti γ) lépés], amely reakcióban az alkohol vagy merkaptán oldószerként is szerepel, vagy előnyösen dioxánban vagy dimetil-formamidban az alkoholok vagy merkaptánok alkálifém sóival reagáltatva a megfelelő 60 (I) általános képletű étereket, illetve tioétereket nyerjük, és a reakció hőmérséklete a szobahőmérséklet és a reakcióelegy forráspontja között, előnyösen 60 ’C és 80 ’C között van.
Olyan (la) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében R2 primer aminocsoportot jelent, az ismert eljárásokkal analóg módon állítunk elő, a megfelelő ftálimid-szánnazék hasításával [iii) alatti β) lépés utólagos átalakítása].
A kapott primer vagy szekunder aminokat a (X) általános képletű karbonsavakból levezethető savszármazékokkal ismert eljárással reagáltatva olyan (la) általános képletű vegyületeket nyerünk, amelyek képletében R7 vagy Rg alkil-karbonil- csoportot jelent.
Olyan (la) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében R2 (d) képletű heterociklusos csoportot, így például oxazolinil-csoportot jelent [az i) alatti γ) lépés szerint], úgy állítunk elő, hogy például a megfelelő (la) általános képiéül karbonsavakat két funkciós csoportú aminokkal, így például amino-alkoholokkal vagy diaminokkal reagáltatjuk acetonitrilben, trifenil-foszfin, széntetraklorid és tercier szerves bázis jelenlétében. Ezzel az eljárással analóg módon állítjuk elő azokat az (la) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében R2 a megfelelő 6-tagú heterociklusos csőportot jelenti. A reakciót 0‘C és a reakcióelegy fap «5 ráspontja közti, előnyösen 0 ’C és a szobahőmérséklet közti hőmérsékleten hajtjuk végre. <
Olyan (I) általános képletű vegyületeket, amelyék : képletében R2 (e) általános képletű amidin-szerkezetá - « csoportot jelent, a fent leírtakkal analóg módon áW“ 5 tünk elő, a megfelelő karbonsavból és primer aminbdíi f [i) alatti 6) lépés]. & - w
Olyan (la) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében R2 cianocsoportot jelent, úgy állítunk elő, hogy a megfelelő primer karbonsavamidot közömbös szerves oldószerben, például diklór-etánban foszforoxi-kloriddal reagáltatjuk úgy, hogy a reakcióelegyet visszafolyató hűtő alatt forraljuk [ii) lépés], vagy a megfelelő bromidot előnyösen szobahőmérsékleten reagáltatjuk, például trietil-ammónium-cianiddal.
Olyan (la) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében R2 adott esetben egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoportokkal szubsztituált imidazolinilcsoportot jelent, úgy állítunk elő, hogy az ii) lépéssel kapott olyan (la) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében R2 cianocsoportot jelent, az irfBdoetilészter-hidroklorid-köztiterméken keresztül dflthinnal reagáltatjuk (Pinner reakció). Az imido-etil-észterhidroklorid úgy képződik, hogy a nitrilt sósavas etanol feleslegével kezeljük. Az így kapott kristályos nyersterméket etanolban diaminnal, például etiléndiaminnal reagáltatjuk úgy, hogy a reakcióelegyet jéggel hűtjük, majd pedig visszafolyató hűtő alatt forraljuk így olyan (la) általános képletű vegyületeket nyerünk, amelyek képletében R2 imidazolin-2- il-csoportot jelent. Ennek aminocsoportját, ha a nitrogénatomhoz hidrogénatom kapcsolódik, ismert módszerekkel alkilezhetjűlB
Olyan (la) általános képletű vegyületeket, stöielyek képletében R2 hatogénatomot, például jódatomot je-51
HU 203 354 Β lent, úgy állítunk elő, hogy olyan (la) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében R2 toluolszulfonsavcsoportot jelent, a megfelelő halogénezőszerrcl, például nátrium-jodiddal reagáltatunk, vízmentes oldószerben, például acetonban [iii) alatti a) lépés].
Olyan (la) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében A jelentése (a) általános képletű csoport, a képletben R° a fenti, a tioacetil-csoport kivételével, olyan (I) általános képletű vegyületeket alkilezünk vagy acilezünk, amelyek képletében R’ hidrogénatomot jelent, ez utóbbiakat a tioacetil- vegyületek dezacilezésével állíthatjuk elő [iv) lépés].
Amennyiben a találmány szerinti eljárással előállított vegyületeknek aszimmetriásan szubsztituált szénatomjuk van, úgy ezeket a vegyületeket ismert módszerekkel optikailag aktív antipódjaikká választhatjuk szét, például optikailag aktív tölteten végzett oszlopkromatográfiás módszerrel.
A találmány szerinti vegyületeknek PAF-antagonista hatásuk van. Ismert, hogy a PAF (vérlemezkéket aktiváló faktor) esetében az acetil-gliceril-éter-foszforil-kolin (AGEPC) foszfolipidről van szó, ami ismert potenciális lipidmediátor, és ami az emberi és állati sejtek gyulladás-előtti állapotában válik szabaddá. Az ilyen sejtek között főleg basophil és neutrophil granulocyták, macrophagok (vérből és szövetekből) valamint vérlemezkék vannak, amik részt vesznek a gyulladási reakciókban.
Farmakológiai kísérletekben a PAF hörgőszűkítő, vérnyomást csökkentő, a vérlemezkék aggregációját kiváltó, valamint gyulladás-előtti hatást mutat. A PAFnak ezek a kísérletileg kimutatható hatásai közvetlenül vagy közvetve ennek a mediátomak lehetséges szerepére mutatnak az anaphylaxiában, a tüdőasztma kórélettanában és általában a gyulladásban.
PAF-antagonistákra van szükség egyfelől azért, hogy az állatban és az emberben ennek a mediátomak a kórélettani szerepét felderítsük, másfelől azért, hogy olyan kórállapotokat és betegségeket kezelhessünk, amelyekben a PAF-nak szerepe van.
PAF-antagonistákkal kezelhetők például a légutak gyulladásos megbetegedései, így az akut és krónikus bmchitis, a tüdőasztma, a vesék gyulladásos megbetegedései, így a glomerulonephritis, az ízületek gyulladásos megbetegedései, így a reumás megbetegedések, az anaphylaxiás állapotok, a nyálkahártyák és a bőr allergiája és gyulladása, például a psoriasis, valamint a sepsis, az endotoxinok vagy az égési sérülések által kiváltott sokkos állapotok. A PAF-antagonistáknak további fontos alkalmazási területe van a gyomor- és bélnyálkahártya sérüléseinél és gyulladásainál, így például a gastritisnél, általában az ulcus pepticumnál, főleg a gyomor- és a nyombélfekélynél.
A találmány szerinti hatóanyagok alkalmasak továbbá a következő megbetegedések kezelésére: elzáródásos tüdőmegbetegedések, így például bronchiális hyperreaktivitás, gyulladásos tüdőmegbetegedések, így például krónikus bronchitis; a szív és vérkeringés megbetegedései, így például a polytrauma, az anaphylaxia, az arteriosclerosis, a gyulladásos bélmegbetege6 dések, az EPH-gestosis (edeima-proteinuria hypertensio), az extracorporalis vérkeringés megbetegedései, az ischaemiás megbetegedések, gyulladásos és immunológiás megbetegedések, immunmodulatio az idegen szövetek átültetésénél, immunmodulatio a leukaemiánál, az áttétek megnövekedése például a bronchiális tumornál, a központi idegrendszer megbetegedései, így például a migrén, az agarophobia, immunfunkció az AIDS-nél, diabetes, juvenilis diabetes, retinopathia diabetica, polytraumás shock, haemonhagikus shock, ischaemia, sclerosis multiplex; a találmány szerinti vegyületek továbbá sejt- és szervvédő hatásúnak is bizonyultak, például idegvédő hatásúnak, vagy például májvédő hatásúnak a cirrhosis hepatisnál; alkalmasak a vegyületeink továbbá az intravasalis véralvadás; gyógyszerterápia mellékhatásainak, például anaphylaxiás keringési reakcióknak kezelésénél, kontrasztanyagok használatánál vagy tumorterápia esetén fellépő mellékhatásoknak a visszaszorítására; inkompatibilitás (vértranszfúziónál) vagy fulminans májműködés- megszűnés esetében (széntetraklorid-mérgezésnél vagy gyilkosgalóca-mérgezésnél); parazitás megbetegedéseknél, például férgek okozta megbetegedéseknél, a PAF által kiváltott interakciók kezelésére [pl. szöveti hormonokkal (autocoid hormonokkal) vagy más mediátorokkal kialakult kölcsönhatások esetében].
Ismert, hogy egyes benzodiazepin-származékoknak PAF-antagonista hatása van [lásd E. Komecki és társai, Science 226, 1454-1456 (1984)]. Az alább leírt mószer segítségével az Alprazolam Kso értéke (az 50%-os aggregáció gátláshoz tartozó koncentráció) 14 μΜ volt, a Triazolam IKjo értéke pedig 9 μΜ. Ezek, a tranquillativának, illetve hypnotikának bizonyult, és a kereskedelmi forgalomban kapható vegyületek azonban kifelezett sedatív hatásuk miatt, relatív jó PAF-antagonista hatásuk ellenére a terápiában, mint PAF- antagonisták sok esetben nem alkalmazhatók.
A találmány szerinti vegyületeknek ezzel szemben nincs sedatív hatásuk, PAF-antagonista hatásuk viszont legalább azonos az ismert benzodiazepin-származékokéval.
Egyes (la), illetve (Ib) általános képletű vegyületek PAF- antagonista hatását a vérlemezke-aggregáció gátlásának alapján in vitro vizsgáltuk.
1. In vitro vizsgálatok: A vérlemezke-aggreagáció gátlása
A hatóanyagok PAF-antagonista hatásának meghatározására a PAF által in vitro indukált humán thrombocyta-aggregációt használtuk fel. A vérlemezkékben gazdag plazma (TRP) nyerése céljából lekötetlen vénából olyan műanyag fecskendővel vettünk vért, amelyben 3,8%-os nátrium-citrát-oldat volt. A nátrium-citrátoldat és a vér aránya 1:9 volt. A citrátos vért óvatos átkeverés után 150 g értéken (1200 perc'1 fordulatszám) 20 percig centrifugáltuk. A vérlemezkék aggregációjának mérését a Bőm és Cross által kidolgozott eljárás [G.V.R. Bőm és M.J. Cross, J. Physiol. 168, 178 (1963)] szerint végeztük el, úgy, hogy a TRP- hez állandó keverés közben adtuk az aggregációt kiváltó PAF-ot.
HU 203 354 Β
A hatóanyagokat mindig 2-3 perccel az aggregáció kiváltása előtt adtuk a TRP-hez, 10 μΐ-es térfogatban. Oldószerként desztillált víz, etanol és/vagy dimetilszulfoxid szolgált. A kontrollminták a megfelelő térfogatú oldószert tartalmazták. A kimeneti abszopció regisztrálása után (2-3 perc) indukáltuk az aggregációt a PAF-fal (5*10-* M).
A vegyületek hatásának megítélésére az első aggregációs hullám maximumát használtuk fel. A PAF által indukált maximális abszorpciós hányadot (maximális aggregáció · 100%) kétcsatornás készülékben mindig egyidejűleg határoztuk meg a vizsgált mintához képest, és ezt mint 100%-os értéket használtuk (a kétcsatornás készülékben az egyik csatorna a kontrolimintáé, a másik a vizsgált mintáé volt). A vizsgált vegyület befolyása közben elért aggregációs értéket mint 100%-ot adtuk meg.
Minden vizsgált vegyületet 10-3—10-8 M koncentrációban, szúrópróbaszerűen vett 4 párhuzamos mintában vizsgáltunk a PAF által indukált vérlemezke-aggregációra kifejtett gátló hatásra nézve. Ezután 3 koncentrációhoz tartozó érték alapján felvettük a koncentráció-hatásgörbét, és ebből meghatároztuk az IKjo értékeket (az 50%-os aggregáciőgátláshoz tartozó koncentráció). Egyes vegyületeknél csupán tájékoztató vizsgálatokat végeztünk.
A 176 927 számú európai szabadalmi leírásból ismert a 6-(2-klór-fenil)-ll- metil-2,3,4,5-tetrahidro-8Hciklohexa[4,5]-tieno[3,2-f][l,2,4]triazolo[4,3-a][l,4] diazepinnek (A vegyűlet) és a 6-(2- klór-fenil)-ll-metil-2,3,4,5-tetrahidro-8H-pirido[4’,3’:4,5]tieno[3,2-fI [l,2,4]triazolo[4,3-a](l,4]diazepinnek (B vegyűlet) a PAF-antagonista hatása.
Ennél a két vegyületnél az ΙΚ» értékek: A<2,5, illetve B<10.
Mindkét vegyűlet a pH] Flunitrazepammal, mint radioligandummal végzett benzoidazepin-receptorkötődési vizsgálatban (Bechtel és társai, Arzneimittelforschung 3a, 1986, 534) 21 (A), illetve 35 (B) értéket (ΙΟ’ mól) adott, ami ezeknek a vegyületeknek központi hatására utal. Meglepő módon azt találtuk, hogy némely (la) általános képletű találmány szerinti vegyűlet a Flunitrazepam-kötődési vizsgálatban lényegesen nagyobb értéket ad, de a központi idegrendszerre nincs hatása. A következő táblázatban néhány ismert, illetve néhány a találmány szerinti vegyűlet PAF-értéke, valamint a Flunitrazepam kötődési vizsgálatban adott értéke van felsorolva:
A. táblázat
Vegyűlet Κ» érték PAF 10* mól Kso érték FNB 10-’ mól
Alprazolam 14 5,5
Triazolam 9 1,4
A vegyűlet <2(5 21
B vegyűlet <2 35
1. példa 0(5 >5000
2. példa 2(5 >5000
Vegyűlet IKso érték PAF 10* mól ΙΚ» érték FNB IO'9 mól
10. példa 0,3 3600
11. példa 0,5 5000
17. példa 1,8 1070
18. példa 1,3 -
19. példa 0,6 -
21. példa 0,3 >5000
25. példa 1 2300
33. példa 2,3 -
35. példa 3,3 >5000
36. példa 0,4 >5000
37. példa 1,8 >5000
38. példa 2,7 -
44. példa 4,8 1460
56. példa 0,4 380
60. példa 0,4 4600
61. példa 0,4 >5000
62. példa 0,8 -
66. példa 0,4 -
77. példa 2,2 4800
81. példa 0,9 -
84. példa 1 >5000
64. példa <0,2 920
109. példa <0,2 3000
2. In vivő vizsgálatok
2.1. A PAF által kiváltott hörgőszűkület antagoniz-* musának vizsgálata narkotizált tengerimalacokon Spontán lélegző, 300-450 g súlyú hím tengerimalacokat az i.v. adott PAF-infúzió (30 ng/kg perc) előtt egy órával orálisan kezeltünk a vizsgált vegyülettel vagy a kontroll vehiculummal, A kísérleti állatokat ezután 2 mg/kg i.p. dózisú metánnal elaltattuk, majd a Véna jugularisba, az Artéria carotisba és a légcsőbe kanülöket vezettünk. A kontrollállatokon a PAF-infuzió erős, tartós hörgőszűkületet okozott, amit a légzéshez felhasznált levegő térfogata és a légzési ellenállás alapján mértünk, valamint vérnyomás-esést okozott.
7-10 perc múlva a kontrollállatok elpusztultak. A leírt PAF-antagonista hatású vegyületekkel ezeket a légzésre és a vérnyomásra kifejtett effektusokat, valamint az állatok elhullását gátolni lehetett.
át
2.2. A PAF által kiváltott vérnyomás-csökkenés antagonizmusának vizsgálata narkotizált patkányokon Normális vémyomású, 200-250 g súlyú hím Wistar-patkányokat 2 mg/kg i.p. dózisú metánnal elaltattunk. Az Artéria carotisba és a Véna jugularisba kanülöket vezettünk. A kontrollállatokon az i.v. adott PAFinfúzió (30 ng/kg perc) erős és tartós vérnyomás-esést okozott. Ezt a hatást a leírt hatóanyagok intravénás injekciójával (kumulatív adagolás) dózisfüggóen meg lehetett szüntetni. A fenti PAF-infúzió által kiváltott vérnyomás-csökkentő hatást a PAF-infúzió előtt orálisan vagy intravénása adott hatóanyag dózisfüggóen tudta akadályozni.
a».·
HU 203 354 Β
2.3. A PAF által kiváltott bőrkiütés antagonizmusának vizsgálata patkányokon [Módosítva P.P. Koelzer és K.H. Wehr szerint, Arzneimittelforschung 8, 181 (1958)]
Az intracutan adott PAF-injekció bőrkiütést okoz, ami az érpermeabilitásnak a PAF által kiváltott megnövekedését jelzi.
250±20 g súlyú, hím Wistar-patkányok hasi bőrét rövid szakaszon lefejtettük. Ezután az állatok farki vénájába 1 ml/kg dózisban 1%-os tripánkék-oldatot injekcióztunk. A középvonalhoz (Linea alba) képest szimmemtrikusan 3 helyen, körülbelül 1,5 cm-es távolságokban intracutan injekciókkal fiziológiás konyhasóoldatot vagy PAF-oldatot adtunk be (szúrásonként 12,5-15,0 ng hatóanyag 0,1 ml térfogatban). Amíg a konyhasóoldatból készült injekciónál semmilyen reakció nem lépett fel, a PAF bőrreakciót (bőrkiütést) okozott, amelynek mértéke a PAF-dózistól függő különböző intenzitású kékreszíneződés által láthatóvá vált. A vizsgált vegyületeknek egyidejűleg adott intracutan beadása vagy az ezekkel a vegyületekkel való intravénás előkezelés a PAF által indukált bőrreakciőkat akadályozni tudta.
3. A központi idegrendszerre kifejtett hatás vizsgálata
Általánosan ismert, hogy az ilyen szerkezetű hatóanyagok központi idegrendszeri effektusokat okoznak, amelyek a PAF-antagonista hatású vegyületeknél nem kívántak. Ezért ezeket a hatóanyagokat hypnogen és antikonvulsív hatásukra, valamint a helyváltoztatás befolyásolására vizsgáltuk. A lehetséges hipnotikus hatást 400-450 g súlyú tengerimalacokon vizsgáltuk. Ezek a vegyületek azonban 200 mg/kg p.o. dózisig nem fejtettek ki az állatokra sedatív, illetve hipnotikus hatást. Az antikonvulsív hatás vizsgálatára 20-25 g súlyú egereken a Pentetrazol-antagonizmust használtuk fel (M.I. Gluckmann, Current Therapeutic Research 7:721,1965). Ezeknek a vegyületeknek azonban ebben a vizsgálati rendszerben, 100 mg/kg p.o. dózisig (1 órával a Pentetrazol beadása előtt) semmilyen befolyásuk sem volt a Pentetrazol által kiváltott mortalitásra (125 mg/kg i.p., LD 100). Az éjszakai helyváltoztatásra kifejtett hatást sötétdobozban tartott 20-25 g súlyú egereken vizsgáltuk. Ennél a vizsgálatnál az infravörös sugár megszakításainak számát mértük. A vizsgált vegyületek, 300 mg/kg p.o. dózisig semmilyen hatást sem mutattak.
Az A. táblázatban soroltuk fel a vérlemezkék gátlására vonatkozó, in vitro végzett vizsgálatok eredményeit.
Az (la), illetve (Ib) általános képletű, új vegyületek helyileg, orálisan, transzdermáiisan, parenterálisan vagy inhalációval adagolhatók. Ezek a vegyületek a szokásos készítmények hatóanyagai, például azokban az összetételekben, amelyek lényegében közömbös gyógyszerészeti hordozóanyagból és a hatóanyag effektív dózisából állnak. Hyen készítmények például a tabletták, drazsék, kapszulák, porok, oldatok, szuszpenziók, az inhalációs aeroszolok, kenőcsök, emulzi8 ók, szirupok, kúpok stb. A találmány szerinti hatóanyagok hatásos dózisa orális alkalmazás esetén 1-50, előnyösen 3-20 mg, intravénás vagy intramuscularis alkalmazás esetén 0,001-50, előnyösen 0,1—10 mg. Inhalációs célokra olyan oldatokat alkalmazunk, amelyek hatóanyagtartalma 0,01-1,0 előnyösen 0, ΙΟ,5%.
1. példa
4-(Motfolino-karbonil)-6-(2-ldór-fenil)-Il-metil-2,3,4ő-tetrahidro-8H-[l]benzotieno[3,2-f][l (2,4]triazolo[4,3-a][l ,4]diazepin g (0,024 mól) 4-Karboxi-6-(2-klór-fenil)-ll-metil-2,3,4,5-tetrahidro-8H-[ 1 ]benzotieno[3,2-f] [ 1,2,4] tri azolo[4,3-a] [1,4] diazepinhez 60 ml diklór-metánban
4,2 g (0,026 mól) karbonil-diimidazolt adunk, és a reakcióelegyet 45 percig keverjük szobahőmérsékleten. A reakcióelegyhez 2,2 g (0,025 mól) morfolint adunk, és ezután a reakcióelegyet még 4 óra hosszat keverjük. Végül a reakcióelegyet telített nátium-hidrogén-karbonát- oldattal, majd vízzel mossuk, a szerves fázist nátrium-szulfáttal szárítjuk, az oldószert lehajtjuk, és a bepárlási maradék éter hozzáadására kikristályosodik, így színtelen kristályokként 9,6 g cím szerinti vegyületet nyerünk, ami izopropanolból átkristályosítható (kitermelés: 83%). Olvadáspontja: 242-243 ’C
A kiindulási vegyűletet a következőképpen állítjuk elő:
a) 50 g (0,29 mól) 3-Hidroxi-ciklohexánkarbonsavetil-észterhez (forráspontjáig 135-140 ’C) - amit a
3-hidroxi-benzoesav-észter hidrogénezésével állítunk elő - 600 ml acetonban, 25-30 °C-on 92,5 ml krómkénsavat (133 g króm-trioxid, 115 ml koncentrált kénsav, vízzel 500 ml-re feltöltve) adunk, és a reakcióelegyet 35 ’C-on fél óra hosszat keverjük. Az oldatot a sötétzöld olajról dekantáljuk, és az olajat acetonnal extraháljuk. Az extraktumot vákuumban bepároljuk, a bepárlási maradékot diklór-metánnal felvesszük, az oldatot vízzel mossuk, megszárítjuk és bepároljuk. így világossárga olajként 50 g 3-ciklohexanon-karbonsavetil-észtert nyerünk.
b) Az a) pont szerint nyert tennék 50 grammját (0,29 mólt), 51 g (0,29 mól) o-klór-ciano-acetofenont és 9,3 g ként 130 ml dimetil- formamidban keverünk, és a reakcióelegyhez 30-35 ‘C-on 25,9 ml trietil-amint adunk. Ezután a reakcióelegyet még fél óra hosszat keverjük, a dimetil-formamidot lehajtjuk, a bepárlási maradékot etil-acetáttal felvesszük és vízzel mossuk. Szárítás után bepároljuk és szilícium-dioxid-tölteten kromatografáljuk (eluálószer diklór-metán/metanol-95:5). Az eluátumból főfrakcióként nyerünk 3540 g 2-amino-5-(etoxi-karbonil)-3-(2-klór-benzoil)4,5,6,7-tetrahidro-benzo[b]tiofént. Sárga kristályos vegyület, olvadáspontja: 136-137 ’C.
c) A b) pont szerint nyert termék 34 grammját (0,02 mólt) 8,5 ml bróm-acetil-bromiddal 300 ml dioxánban és 7,5 ml piridin jelenlétében reagáltatva 38 g N-brómacetil-vegyületet nyerünk, amit 650 ml vízmentes etilacetátban oldunk. Az oldatba állandó keverés közben, szobahőmérsékleten 2 őrá hosszat ammőniagázt veze-81
HU 203 354 Β tünk, majd a reakcióelegyet egy éjjen át állni hagyjuk. Ezután a reakcióelegyhez 100 ml jeges vizet adunk, a szerves fázist leválasztjuk, szárítjuk és bepároljuk. Bepárlási maradékként 30-32 g vöröses olaj marad vissza, amit a diazepin- gyűrűzáráshoz 600-700 ml toluollal felveszünk. Az oldathoz 150 g szilícium-dioxidot adunk, a reakcióelegyet vízleválasztóval ellátott visszafolyató hűtő alatt forralva 2 óra hosszat keverjük. Az oldatot dekantáljuk, és a maradékot forró metanollal extraháljuk. A metanolos kivonatot bepároljuk és a bepárlási maradékot etil-acetátból átkristályosítva 23-25 g 7-karbetoxi-5- (2-klór-fenil)-6,7,8,9-tetrahidro-lH,3H-[l]benzotieno[2,3- e]diazepin-2-ont nyerünk Olvadáspontja: 209-211 ’C.
d) A c) pont szerint nyert diazepinonból 36,2 grammot (0,97 mólt) 350 ml dietilénglikol-dimetil-éterrel felveszünk, az oldathoz 15 g nátrium-hidrogén-karbonátot és 30 g foszfor-pentaszulfidot adunk, és a rekcióelegyet 75-80 ‘C-on 4-5 óra hosszat keverjük. A reakcióelegyet szobahőmérsékletűre hűtjük, majd a reakcióelegyhez apránként 350 ml vizet adunk, miié a diazepintion kikristályosodik. A kristályokat leszívatjuk, vízzel mossuk, diklór-metánban oldjuk, az oldatot szárítjuk és bepároljuk. A bepárlási maradékhoz étert adva sárga kristályokként 30-32 g tiont nyerünk Olvadáspontja: 197-198 ’C.
e) A d) pont szerint nyert diazepintionból 14 grammot (0,03 mólt) 170 ml tetrahidrofuránban oldunk, és az oldathoz 2,7 g hidrazin- hidrátot adunk. A reakcióelegyet fél óra hosszat keverjük szobahőmérsékleten, az oldószert lehajtjuk, és a bepárlási maradékot éterrel kikeverve 13 g kristálykását kapunk, aminek az olvadáspontja 199-200 ’C; a kristálykását 100 ml etanollal felvesszük, az oldathoz 50 ml ortoecetsav-trietil-észtert adunk, és a reakcióelegyet visszafolyató hűtő alatt 1 óra hosszat forraljuk. Az oldószert lehajtjuk, és a bepárlási maradékot szilícium-dioxid-tölteten kromatografáljuk (futtatószer diklór- metán/metanol-98:2). A főfrakció bepárlási maradékát etil- acetátból átkristályosítva színtelen kristályokként 11,8 g 4- (etoxi-karbonil)-6-(2-klór-fenil)-ll-metil-2,3,45-tetrahidro-8H[1] benzotieno[32-f) [l,2,4]triazolo[4,3-a] [l,4]diazepint nyerünk. Olvadáspontja: 183-184 ’C.
f) Az e) pont szerint nyert észter 15 grammját (0,036 mólt) szobahőmérsékleten fél óra hosszat keverjük 150 ml 2 N etanolos kálium-hidroxid-oldatban. Az oldatot vákuumban bepároljuk, a bepárlási maradékot vízzel felvesszük, és az oldat pH-ját jeges hűtés közben 2 N sósavval 5-6 értékre állítjuk be. Az oldatot diklór-metánnal extrahálva, és az extraktumot feldolgozva kristályokként nyerjük a karbonsavat. Olvadáspontja: 312-315 ’C.
2. példa
3-(Morfottno-karbonil)-6-(2-klór-feml)-J]-metil-2,3,4,5-tetrahidro-8H-[1 ]benzotieno[3,2-f] [1,2,4]triazolo[4,3-a][l ,4]diazepin g (0,04 mól) 3-Karboxi-6-(2-klór-fenil)-ll-metil-2,3,4,5-tetrahidro-8H-[ l]benzotieno[3,2 -f] [ 1,2,4] triazolo[4,3-a][l,4] diazepint és 5,3 g N-hidroxi-benz10 triazolt 150 ml dimetil- formamidban szuszpendálunk, illetve oldunk, és a rekcióelegyhez 3,4 g (0,04 mól) morfolint adunk. Majd a reakcióelegyhez állandó keverés és jeges hűtés közben hozzáadunk 9,7 g (0,04 mól) diciklohexil-karbodiimidet, és a reakcióelegyet 0-5 ’C-on 20-24 óra hosszat keverjük. A kivált diciklohexil-karbamidot leszivatjuk, és a szürletet vákuumban bepároljuk. A bepárlási maradékot 100 ml 0,5 N sósavban oldjuk, és az oldhatatlan részt leszivatjuk. A szűrlet kémhatását közömbösítjük, és a szűrletet diklór-metánnal extraháljuk. A diklór-metános fázis bepárlási maradékát etil-acetát/éter elegyből átkristályosítva 15-16 g cím szerinti vegyületet nyerünk.
Olvadáspontja: 253-255 'C.
4-Hidroxi-ciklohexánkarbonsav-etil-észterből (forráspontján ion: 142-145 ’C) kiindulva nyerjük a kiindulási vegyületként használt karbonsavat, az 1. példában leírt előállítási eljárás szerint, a következő köztitermékeken keresztül:
2-Amino-3-(2-klór-benzoil)-6-(etoxi-karbonil)-4,5,6,7-tetrahidro-benzo[b]tiofén
Olvadáspontja: 167-168 ’C
Bróm-acetilszáimazék
Olvadáspontja: 133-135 ’C
Amino-acetilszármazék
Olvadáspontja: 145-146 ’C
Diazepin-2-onszármazék
Olvadáspontja: 223-225 ’C v
8-Karbetoxi-5-(2-klór-fenil)-6,7,8,9-tetrahidro-3H- ? -ciklohexa[4,5] tieno[2,3-e]diazepin-2-tion
Olvadáspontja: 212-214 °C
3. példa
4-(Morfolino-karbonil)-6-(2-klór-fenil)-U-ciklo-propil-2,3,4,5-tetrahidro-8H-[1 ]benzotieno[32 -f][l,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin g (0,037 mól) 4-Karboxi-6-(2-klór-fenil)-ll-ciklopropil-2,3,4,5-tetrahidro-8H-[l]benzotieno[3,2-f] [l,2,4]triazolo[4,3-a][l,4]diazepint dimetil-formamidban 32 g morfolinnal reagáltatva a 2. példában leírt módszerrel analóg módon, világossárga porként nyerünk 13,7 g cím szerinti vegyületet, ami 175 ‘C-on kezd zsugorodni.
A kiindulási vegyületet a következőképpen állítjuk elő:
9,14 g (0,022 mól) 7-Kaibetoxi-5-(2-klóf“fenil)6,7,8,9-tetrahidro-1 H,3H-[1 ]benzotieno[2,3-e]diazepin -2-tiont 100 ml dioxánban oldunk vagy szuszpendálunk, és az elegyhez 2,14 g ciklopropánkarbonsav-hidrazidot adva a reakcióelegyet visszafolyató hűtő alatt 3 óra hosszat forraljuk. Az oldószert lehajtjuk, és a bepárlási maradékot szilícium-dioxid-tölteten oszlopkromatografáljuk (eluálószer diklór-metán/metanol-98:2). így 8,6 g vöröses viszkózus olajat nyerünk, amit minden további tisztítás nélkül 85 ml 2 N etanolos kálium-hidroxid-oldattal savvá szappanosítunk el.
HU 203 354 Β
3. a példa
4-(terc-Butil-amino-karbonil)-6-(2-klór-fenil)-ll·
-metil-2,3,4,5-tetrahidro-8H-[I ]benzotieno[35-f] [15.4] triazolo[4,3-a][1,4Jdiazepin
Az 1. példa f) pontja szerint nyert karbonsav 2,9 grammjához (7 mmól) 40 ml vízmentes diklór-metánban 1,3 ml (18 mmól) tionil- kloridot adunk, és a reakcióelegyet szobahőmérsékleten fél óra hosszat keverjük A szuszpenziót bepároljuk, a bepárlási maradékhoz 25 ml (240 mmól) terc-butil-amint adunk, és a reakcióelegyet visszafolyató hűtő alatt 3 óra hosszat forraljuk Végül a reakcióelegyet szárazra pároljuk, a bepárlási maradékot diklór-metánnal felvesszük, és vízzel extraháljuk. A szerves fázis bepárlása után nyert maradékot Kieselgel tölteten kromatografáljuk (futtatóelegy: diklór-metán/metanol-95:5), és végül etanol/éter elegyből átkristályosítva 1,2 g cím szerinti vegyületet kapunk. Olvadáspontja: 273 ’C
4. példa
3-(Morfolino-karbonil)-6-(2-klór-fenil)-2d,45-tetrahidro-8H-[l]benzotieno[35-fl[15,4]triazolo [4,3-a][ 1,4Jdiazepin
8-Karbetoxi-5-(2-klór-fenil)-6,7,8,9-tetrahidro-lH, 3H-[ l]benzotieno[2,3-e]diazepin-2-tiont hidrazin-hidráttal, majd ortohangyasav-trietil-észterrel reagáltatva nyerjük a megfelelő gyűrűzárt észtert (a képletben Rí hidrogénatomot jelent), majd ebből elszappanosítással a karbonsavat, és ebből a cím szerinti vegyületet Olvadáspontja: 254-256 ’C
5. példa
-Bróm-3-(morfolino-karbonil)-6-(2-klór-fenil)-2,3,4,5-tetrahidro-8H-[l]benzotieno[3,2-fl [15.4] triazolo[4,3-a] [1,4Jdiazepin
A 4. példa cím szerinti vegyületéből 6,1 grammot (0,013 mól) 50 ml kloroformban oldunk, illetve szuszpendálunk, és az elegyhez 24 ml piridint adunk. A reakcióelegybe becsepegtetjük 0,9 ml brómnak 10 ml kloroformmal készült oldatát, és a reakcióelegyet egy éjjen át szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk, majd szilícium-dioxid-tölteten kromatografáljuk. Az eluátum bepárlási maradékából nyerjük a cím szerinti vegyületet. Olvadáspontja: 253 ’C
6. példa ll-Metoxi-3-(morfolino-karbonil)-6-(2-kIór-fenil)-2,3,4,5-tetrahidro-8H-[ 1 ]benzotieno[3,2-fl [15.4] triazolo[4,3-a][l,4Jdiazepin
Az 5. példa cím szerinti vegyületéből 2,4 grammot és 2,5 g kálium-hidroxidot oldunk 250 ml metanolban, majd az oldatot visszafolyató hűtő alatt 1 óra hosszat forraljuk, A metanolt lehajtjuk, a bepárlási maradékot diklór-metánnal fevesszük és az oldatot vízzel extraháljuk. Az oldatot megszárftjuk, bepároljuk, és a bepárlási maradékot éterrel eldörzsölve 1,4-1,6 g cím szerinti vegyületet nyerünk.
7. példa
3-(Morfottno-karbonil)-5-(2-klór-fenil)-10-metil-3,4-dihidro-2H,7H-ciklopenta[45]tieno[3,2-fI [15,4]triazolo[4,3-a][l ,4Jdiazepin
A 2. példában leírt módszerrel 15 g (0,038 mól)
3-karboxi-5-(2-kl6r-fenil)-10-metil-3,4-dihidro-2H-7H-ciklopenta[4,5]tieno[3,2-f][l,2,4]triazolo[4,3-a] [l,4]diazepinből és 34 g morfolinból diciklohexil-karbodiimiddel nyerjük az amidot. így 15-16 g port nyerünk, aminek az olvadáspontja 150 ’C. A port etanolból átkristályosítva 167-168 ’C olvadáspontú vegyületet kapunk, ami 1-2 % kristályalkoholt tartalmaz.
’H-NMR spektruma (deuterokloroformban): δ 7,22749 (m. 4H, aril-H): 4,94 (s, széles, 2H, -CH2-7-es gyűrű); 2,06-4,00 (m, 13H, ciklopentenil-H, morfolinH); 2,67 (s, 3H, CH3-triazol-gyífrű).
A kiindulási vegyületként használt karbonsavat a következőképp állítjuk elő:
a) 41,6 g (051 mól) Ciklopentanon-3-karbonsavetil-észtert (H. Stetzer és H. Kuhlmann, Liebigs Ann. Chem. 1979, 944; forráspontja: 70-74 ’C), 47,8 g oklór-ciano-acetofenont és 9 g ként 120 ml dimetil-formamidban oldunk, illetve szuszpendálunk, majd az elegyhez hozzáadjuk 26,5 ml trietil-aminnak 120 ml etanollal készült oldatát. A reakcióelegyet 30-60 ’C-on 30-45 percig tartjuk, majd az 1. példa b) pontjával analóg módon feldolgozzuk. A kromatografálás után sárga kristályokként 29-30 g 2-amino-3-(2-klór-benzoil)-5-(etoxi-karbonil)-5,6-dihidro-4H-ciklopenta[b] tiofént nyerünk. Olvadáspontja: 121-122 ’C
b) Brómacetilezés, ammóniával való reakció, és szilícium-dioxid jelenlétében toluolban végzett gyűrűzárási reakció után az 1. példa c) pontjával analóg módon nyerjük színtelen kristályokként a 7-karbetoxi-5(2-klór-fenil)-7,8-dihidro-3H,6H-ciklopenta[4,5]tieno [2,3-e]diazepin-2-ont. Olvadáspontja: 158-160 ’C
A nyert diazepinon-származékot az 1. példa d) pontjával analóg módon tovább reagáltatva nyerjük a triazolo-származék észterét (olvadáspontja: 175-176 ’C), és ebből elszappanosítással a megfelelő karbonsavat.
Az izomerek szétválasztása:
A 7. példa cím szerinti racém vegyületét (olvadáspontja: 167-168 ’C) királis L-poliamid-Kieselgéllel töltött HPLC-oszlopon enantiomeijeire választjuk szét (futtatószer dioxán/n- hexán-7:3).
A kapott (-)-enantiomer fajlagos foigatóképessége:
[a]??—264’ (c-8,85, dioxán)
A kapott (+)-enantiomer fajlagos forgatóképessége:
[a]2?-+26,4’ (c-11,4, dioxán)
7.a példa
3-(n-Hexadecil-amino-karbonil)-5-(2-klór-fenil)-10-metil-3,4-dihidro-2H,7H-ciklopenta[4,5]tieno [35-f][l 5,4]triazolo[4,3-a][l ,4]diazepin g (15 mmól) a 7. példa szerint előállított karbonsavat 44 g (18 mmól) hexadecil-aminnal, 4,4 g diciklohexil-karbodiimiddel és 2,4 g hidroxi-benztriazollal a 2. példában leírt módszer szerint reagáltatva, világossárga olajként 7 g cím szerinti vegyületet nyerünk (kitermelés: 75%).
-101
HU 203 354 Β
Ή-NMR spektruma (dcuterokloroformban): δ 7,26733 (4H, m, aril-H); 5,86 1H, t, J-7 Hz, > NH); 4,86 (2H, s, széles, -CH2-7-es gyűrű); 2,71 (3H, s, CH3C-N-); 1,39-3,43 (7H, m, ciklopentenil-H, N-CH2-); ' 1,26 (28H, s, hexadekanil); 0,88 (3H, t, J-6 Hz, 3H, CH3- hexadekanil).
7.b példa
3-(Dioktil-amino-karbonil)-5-(2-klór-fenil)-10·
-metil-3,4-dihidro-2H,7H-ciklopenta[45Jtieno [3,2-fl[l,2,4]triaz0lo[4,3-a][l,4]diazepin g (5 mmól) a 7. példa szerint előállított karbonsavat 1,5 g (6 mmól) dioktil-aminnal, a fenti módszer szerint reagáltatva viszkózus olajként 2 g cím szerinti vegyületet nyerünk (kitermelés: 65%).
Ή-NMR spektruma (deuterokloroformban): δ 7,33—
7,55 (m, 4H, aril-H); 4,92 (s, széles, 2H, -CH2-7-esgyűrű); 2,74 (s, 3H, CH3C-N-); 1,04-3,81 (m, 33H, ciklopentil-H, oktilamino -CH2-); 0,89 (t, J-6 Hz, CH3 oktilamino).
7. c példa
3- (Dipropil-amino-karbonil)-5-(2-ldór-fenil)-10-melil-3,4-dihidro-2H,7H-ciklopenta[4,5]tieno [32-f][l ,2,4]triazolo[4,3-a][l ,4]diazepin
A 133. példa cím szerinti vegyületéből 4,8 grammot (10 mmól) 250 ml metanolban oldunk, az oldathoz 1 g 5%-os Pd/C katalizátort adunk, és kis hidrogéntúlnyomáson hidrogénezzük. A hidrogénfelvétel kvantitatív. Az oldatot szűrjük, és az oldószer eltávolítása után fehér habként marad vissza a cím szerinti vegyűlet.
Ή-NMR spektruma (deuterokloroformban): δ 7,22738 (m, 4H, aril-H); 4,94 (s, széles, 2H, -CH2-7-es gyűrű); 2,69 (s, 3H, CH3C-N-); 1,23-3,41 (m, 13H, ciklopentenil-H, ^N-CH2-CH2-CH3); 0,82 (t, J-7 Hz, 6H, >N-CH2-CH2-CH3).
8. példa
4- (Morfolino-karbonil)-5-(2-klór-fenil)-10-metil-2H,7H-ciklopenta[4,5]tieno[3,2-f][l,2,4]triazolo [4,3-a][l,4]diazepin g (0,05 mól) 4-Karboxi-5-(2-klór-fenil)-10-metil-3,4-dihidro-2H,7H-ciklopenta[43]tieno[3,2-f] [l,2,4]triazolo[4,3-a][l,4]diazepint (olvadáspontja: 285-286 ’C) 4,6 g morfolinnal a diciklohexil-kaibodiimides módszer szerint reagáltatva a megfelelő amidot nyeljük. A reakcióelegy feldolgozása után 13 g kristályos cím szerinti vegyületet kapunk (kitermelés: 55%). Olvadáspontja: 298-300 ’C (diklór-metán/éter elegyből átkristályosítva)
A kiindulási vegyületként használt karbonsavat a 7. példával analóg módon állítjuk elő, a kereskedelmi forgalomban levő ciklopentanon-2-karbonsav-etilészerből.
2-Amino-4-karbetoxi-3-(2-klór-benzoil)-5,6-dihidro-4H-ciklopenta [bjtiofén
Olvadáspontja: 122-124 ’C
Bróm-acetil-vegyület
Olvadáspontja: 148-150 ’C
Amino-acetil-vegyület
Olvadáspontja: 198-200 ’C
Diazepinonvegyület
Olvadáspontja: 178-179 ’C
A triazolo-diazepinszármazék etil-észtere
Olvadáspontja: 285-286 ’C
9. példa
5-(Morfolino-karbonU)-7-(2-klór-fenil)-12-metil-3,43,6-tetrahidro-2H,9H-ciklohepta[43]tieno [3(2-f][ 12,4]triazola[43-a][l ,4]diazepin
A megfelelő karbonsav 0,75 grammjából és 0,18 g morfolinból a 2. példában leirt diciklohexil-karbodiimides módszerrel állítjuk elő a cím szerinti vegyületet. Olvadáspontja: 290-291 ’C
A kiindulási vegyületként használt karbonsavat, a fentiekben leirt módszerrel analóg módon, több lépéses szintézisben állítjuk elő, 3-(etoxi-karbonil)-cikloheptanonból [A. Mondau és G. Humman, Chem. Bér. 105, 1459 (1972)].
Az 5-karbetoxi-ciklohepta-tieno-triazolo-diazepinszármazék olvadáspontja: 187-188 ’C
10. példa
4-(Morfolino-karbonU)-6-(2-klór-fenil)-ll-metil-23,4,5-tetrahidro-8H-[l]benzotieno[33-fI imidazo[l,2-a}[l,4]diazepin
A megfelelő karbonsav 5 grammját (0,012 mól) az előbb leírtak szerint 1(2 g morfolinnal a diciklohexilkarbodiimides módszer szerint reagáltatjuk, és a reakcióelegy feldolgozása után 4,0 g cím szerinti vegyületet kapunk. Olvadáspontja: 248-250 ’C
A kiindulási vegyületként használt karbonsavat a következő eljárással állítjuk elő:
g (0,06 mól) Diazepin-tionszármazékhoz (olvadáspontja: 197-198 ’C; az 1. példa d) pontja szerint előállítva) 300 ml dioxánban, szobahőmérsékleten 10 g propaigil-amint adunk, és a rekciőelegyet visszafolyató hűtő alatt 2-3 óra hosszat forraljuk. Ezután a reakcióelegyet bepároljuk, a bepárlási maradékot diklór-metánnal felvesszük, vízzel kirázzuk, a szerves fázist megszárítjuk, és az oldószer lehajtása után a bepárlási maradékot éterrel eldörzsölve 18,7 g kristályos vegyületet nyerünk. Olvadáspontja: 179-181 ’C
A fentiek szerint előállított amino-alkin-vegyület 8 grammját (0,018 mól) 35 ml koncentrált kénsavban 100 ’C-on negyed óra hosszat keverjük. A reaficióelegyet jégre öntjük, majd pH-ját nátrium-hidroxid-oldattal 5-re állítjuk, és a keletkezett karbonsavat diklórmetán/metanol-95:5 eleggyel extraháljuk. A szerves fázisból a szokásos feldolgozás után 5-6 g karbonsavat nyerünk. Olvadáspontja: 275-278 ’C
10.a példa
3-Karboxi-5-(2-klór-fenil)-10-metti-3,4-dihidro-2H(7H-ciklopenta[4,5]tieno[3,2-f]imidazo[l,2-a] [l,4]diazepin
0,4 g (0,84 mmól) 7-Karbmetoxi-5-(2-klór-fenil)-2(2-metil-l,3-dioxolán-2-il-metil-amino)-73-diMÍro-3H,6H-ciklopenta[4,5]tieno[3,2-fj[l,4]diazepi«· 4 ml koncentrált kénsavban 50 ’C-on 5 percig melegítünk. A
-111
HU 203 354 Β reakcióelegyet jeges hűtés közben vízzel hígítjuk, majd koncentrált nátrium-hidroxid-oldattal semlegesítjük. Az oldatot diklór-metánnal extrahálva, a kapott szerves fázist mosás és szárítás után bepároljuk. Bepárlási maradékként 0,22 g savat kapunk (kitermelés: 65%).
Ή-NMR spektruma (deuterometanolban): δ 7,407,61 (m, 4H, aril-H); 6,93 (qu, J<1 Hz, CH-); 4,22 (s, széles, 2H, -CH2-7-es gyűrű); 3,18—3,67 (m, 5H, -CH2- , 5-ös gyűrű); 2,48 (d, J<1 Hz, 3H, -CH3).
A részben ismert köztitermékek szintézise:
Klór-acetonból és ftálimid-káliumból 93%-os kitermeléssel nyerjük a 103-105 ’C olvadáspontú N-acetonil-ftálimidet, amit etilénglikollal és koncentrált kénsavval, toluolos közegben, vízleválasztó feltétet használva, 69%-os kitermeléssel 91-93 ’C olvadásponté N-acetonil-ftálimid-etilénketállá alakítunk át. A ftálimid hasítását ekvimoláris mennyiségű hidrazin-hidráttal, etanolban hajtjuk végre, és az igy nyert 2-(aminometil)-2-metil- dioxolán etanolos oldatából az oldószert lehajtva a bepárlási maradékot minden további tisztítás nélkül, dioxánban reagáltatjuk 7-karbmetoxi5-(2-klór-fenil)-7,8-dihidro-3H,6H-ciklopenta[4,5] tieno [2,3-e] [l,4]diazepin-2-tionnal, amit a 7.b példával és az 1. példa d) pontjával analóg módon állítunk elő. így 45%-os kitermeléssel nyerjük a 7-karbmetoxi-5-(2-klór-fenil)-2-(2-metil-l,3-dioxolán-2-il-metil-amino)-7,8-dÍhÍdro-3H,6H-ciklopenta[4,5]tieno[3,2-fI [l,4]diazepint. Olvadáspontja: 166-168 ’C
10. b példa
3- (n-Hexadecil-amino-karbonil)-5-(2-klór-fenil)-10-metil-3,4-dihidro-2H,7H-ciklopenta[42]tieno [3,2-J]imidazo[] (2-aj [1,4] diazepin
A megfelelő karbonsav 1,9 grammmjából (4,8 mmól) (olvadáspontja: 175 ’C; diazepin-2-onszármazékból nyerjük, a 7. példában, illetve a 10. példában leírt módszerrel analóg módon, vagy a lO.a példában megadottak szerint nyerjük) 1,5 g (6 mmól) n-hexadecil- aminnal viszkózus olajként 2 g cím szerinti vegyületet nyerünk (kitermelés: 69%).
‘H-NMR spektruma (deuterokloroformban): 8(1(257,49 (m, 4H, aril-H); 6,89 (qu, J<1 Hz, IH, CH-); 5,69 (t, J-6 Hz, IH, ) NH); 4,17 (s, széles, 2H, -CH27-es gyűrű); 3,05-3,37 (m, 7H, -CH2-, -CH, 5-ös gyűrű, >NCH2-); 2,44 (d, J<1 Hz, 3H, Cft-C-); 0,991,53 [m, 28H, ^N-CH2-(CH2)14]; 0,88 [t, J-8 Hz, 3H, CH3-(CH2)„-].
11. példa
4- (Dietil-amino-karbonil)-6-(2-klór-fenil)-ll-metil-2,3,4,5-tetrahidro-8H-[1 ]benzotieno[3,2-j] imidazo[l (2-a] [1,4Jdiazepin
A megfelelő savat (10. példa) analóg módon reagáltatva dietil-aminnal nyerjük a cím szerinti vegyületet. Olvadáspontja: 201-203 ’C
12. példa
4-(Dietil-amino-karbonil)-6-(2-klór-fenil)-10-metil-2,3,42-tetrahidro-8H-[l]benzotieno[3,2-f] imidazoj 1(2-a] [1,4] diazepin
4.2 g (0,09 mól) Diazepin-tionszármazékot [lásd 1. példa d) pontját], 3 g 2-amino-propionaldehid-dietilacetált és 0,75 g p-toluolszulfonsavat 80 ml dioxánban visszafolyató hűtő alatt 3 óra hosszat forralunk. A reakcióelegyet bepároljuk, a bepárlási maradékot diklórmetánnal felvesszük, vízzel mossuk, szárítjuk, újból bepároljuk, és a bepárlási maradékhoz izopropil-étert adva 2,7 g köztitermék kristályosodik ki.
Ezt a származékot koncentrált kénsavban, 100 ’Con, negyed óra hosszat hevítve, a reakcióelegy feldolgozása után nyerjük a karbonsavat Ebből az előbb leírtak szerint nyerjük a cím szerinti vegyületet.
72.ű példa
3-(Morfolino-karbonil)-5-(2-klór-fenil)-9-metil-10-bróm-3,4-dihidro-2H,7H-ciklopenta[42]tieno [3,2-f]imidazo[12-a][l,4]diazepin g (2,1 mmól) 3-(MorfoUno-karbonil)-5-(2-klór-fenil)-9-metil-3,4-dihidro-2H,7H-ciklopenta[45]tieno [3,2-f]imidazo[l,2-a][l,4] diazepin, 30 ml vízmentes kloroform és 0,22 g piridin elegyébe szobahőmérsékleten becsepegtetünk 0,4 g (2,5 mmól) brómot. A reakcióelegyet 16 óra múlva vízzel kétszer mossuk, a szerves fázist nátrium-szulfáttal szárítjuk, bepároljuk, és a bepárlási maradékot Kieselgéllel töltött oszlopon átszűrjük (eluálószer: 4% metanolt tartalmazó diklórmetán). A bepárolt eluátumból éteres eldörzsölés után 02 g cím szerinti vegyületet nyerünk, ami 135 ’C-tól zsugorodik.
12.b példa
3-Karboxi-5-(2-klór-fenil)-9-metil-3,4-dihidro-2H(7H-ciklopenta[4,5]tierw[3,2-f]imidazo[] (2-aj [1,4jdiazepin
7.3 g (14,5 mmól) 2-(l,l-dietoxi-prop-2-il-amino)5- (2-klór-fenil)-7-(metoxi-karbonil)-7,8-dihidro-3H, 6H-ciklopenta[4,5]tieno[2,3-e]diazepint 35 ml koncentrált kénsavban szuszpendálunk, és a szuszpenziót 100 ’C-on negyed óra hosszat keverjük. Végül a reakcióelegyet jégre öntjük és ammónium-hidroxiddal meglúgosítjuk (pH-9), majd 2 N sósavval a pH-ját
6- os értékre állítjuk. Ezután diklór-metánnal (3*150 ml) extraháljuk, a szárított szerves fázist Kieselgel/szén elegyén átszűrjük, a szűrletet bepároljuk, és a bepárlási maradékot kevés éterrel eldörzsölve 4,3 g cím szerinti vegyületet nyerünk. Olvadáspontja: 160162 ’C
A kiindulási vegyület előállítása:
A megfelelő diazepin-2-tionszármazék 10 grammját (25,6 mmól) és 9,5 g (65 mmól) 2-amino-propionaldehid-dietilacetált 100 ml dioxánban visszafolyató hűtő alatt 2 óra hosszat forralunk. Ezután az oldószert lehajtjuk, és a bepárlási maradékhoz diklór-metán/víz kétfázisú elegyét adjuk. A leválasztott és megszárított szerves fázist Kieselgel/szén elegyen átszűrjük, bepároljuk, és a bepárlási maradékot Kieselgéllel töltött oszlopon kromatografáljuk (eluálószer: 2% metanolt tartalmazó diklór-metán). A bepárolt eluátumot diizopropil-étenel eldörzsölve 137-140 ’C olvadáspontú
-121
HU 203 354 Β szürkésbama kristályokként 7,4 g 2-(l,l-dietoxi-prop2-il-amino)-5-(2-klór-fenil)-7-(metoxi-karbonil)-7,8-dihidro-3H,6H-ciklopenta[4,5]tieno[2,3-e]diazepint nyerünk.
12. c példa
3-Karboxi-5-(2-klór-fenil)-3,4-dihidro-2H,7H-ciklopenta[4fi]tieno[32f]imidazo[12-a][l,4]diazepin
9,8 g (0,02 mól) 2-(l,l-Dietoxi-etil-amino)-5-(2klór-fenil)-7-(metoxi-karbonil)-7,8-dihidro-3H,6H-crklopenta[4,5]tieno[2,3-e]diazepinből szürke kristályokként nyerünk az előző példával analóg módon 7 fi g cím szerinti vegyületet. Olvadáspontja: >315 ’C
A kiindulási vegyület előállítása:
A megfelelő diazepin-tionszármazék 10 grammjából (25,6 mmól) és 8,7 g (65 mmól) amino-acetaldehiddietilacetálból barna kristályokként nyerjük a 12. példával analóg módon a szükséges acetál 9,8 grammját. Olvadáspontja: 124-125 ‘C
13. példa
6-(2-Klór-fenil)-ll-metil-4fi-dihidro-3H,8H-[l] benzotieno[32-f][l 2,4]triazolo[4fi-a][l ,4] diazepin-2-on
8,5 g (0,018 mól) Spiro{6-(2-klór-fenil)-ll-metil2,3,4,5-tetrahidio-8H-[l]benzotieno[3,2-f][l,2,4]triazo lo[4,3-a] [l,4]diazepin-2,2’-(l,3)ditián}, 9,77 g (0,036 mól) higany(B)-klorid és 3,98 g (0,018 mól) higany(II)-oxid 270 ml 90%-os vizes metanollal készült szuszpenzióját visszafolyató hűtő alatt, keverés közben 2 óra hosszat forraljuk. Végül a reakcióelegyet szűrjük, és a szűredéket kloroformmal többször mossuk. Az egyesített szűrletet vákuumban bepároljuk. A bepárlási maradékot kloroformban oldjuk, és a kapott oldatot hígított vizes ammónium-klorid-oldattal többször kirázzuk. A szerves fázist vízmentes nátrium-szulfáttal megszárítjuk és bepároljuk A bepárlási maradékot Kieselgel-tölteten acetonnal, mint eluálószerrel kromatográfiásan tisztítva kristályos vegyületként 4,5 g cím szerinti vegyületet nyerünk (kitermelés: 65,4%). Olvadáspontja: 212-218 ’C
A kapott vegyület acetonitrilből átkristályosítható, olvadáspontja: 219-222 ’C.
A kiindulási vegyület előállítása: a) 2-(Acetil-amino)-3-(2-klór-benzoil)-5,6-dihidro4H-benzo[b]tiofén-7-on
13,35 g (0,04 mól) 2-(Acetil-amino)-3-(2-klór-benzoil)-5,6-dihidro-7H-benzo[b]tiofén [olvadáspontja: 173-176 ’C, amit 2- amino-3-(2-klór-benzoil)-4^,6,7tetrahidro-benzo[b]tiofénbdl ecetsavanhidriddel állítunk elő, lásd: FJ. Tinney és társai, J. Med. Chem, /7/6, 624. oldaltól, (1974)] szuszpenziójába keverés közben, 20-30 ’C-on (jeges hűtés) körülbelül fél óra alatt becsepegtetjük 20 g (0,2 mól) króm(VI)-oxidnak 60 ml vízzel készült oldatát A reakcióelegyet még két óra hosszat keverjük, 500 ml vízzel hígítjuk és végül etil-acetáttal többször kirázzuk. Az egyesített etil-acetátos fázist előbb hígított vizes ammóniaoldattal, majd vízzel mossuk, nátrium-szulfáttal szárítjuk és bepároljuk. A bepárlási maradékot éterben szuszpendáljuk, majd leszivatjuk. így kristályos vegyületként 3,8 g cím szerinti vegyületet nyerünk (kitermelés: 27,3%). Olvadáspontja: 198-202 'C
A kapott vegyület metanolból átkristályosítható, olvadáspontja: 203-206 ’C.
b) 2-Amino-3-(2-klór-benzoil)-5,6-dihidro-4H-benzo[b]tiofén-7-on
Az a) pont cím szerinti vegyületéből 26,5 grammot (0,076 mól) keverés közben beadunk 5,6 g (0,1 mól) kálium-hidroxidnak 150 ml metanollal készült oldatába. Oldat keletkezik, amiből rövid idő múlva kiválik az amino-keton. Két óra múlva a kristályokat leszívatjuk, metanollal mossuk és megszárítjuk. így 18,6 g cím szerinti vegyületet nyerünk (kitermelés: 79,8%). Olvadáspontja: 224-226 ’C
c) Spiro[2-amino-3-(2-klór-benzoil)-4,5,6,7-tetrahidro-benzo[b]tiofén-7,2’-(l,3)ditián]
A b) pont cím szerinti vegyületéből 18»5 grammot (0,06 mól) és 6,55 g (0,06 mól) propán-ditiolt 200 ml kloroformban szuszpendálunk. Az így kapott szuszpenzióba jeges hűtés közben 7 óra hosszat sósavgázt vezetünk be. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten egy éjjen át keverjük. A reakcióelegyhez metanolt adva tiszta oldatot kapunk; amit vákuumban szárazra párolunk. A bepárlási maradékot acetonitrilben szuszpendáljuk. A kivált kristályokat Kieselgel-tölteten, kloroformmal, mint eluálószerrel oszlopkromatográfiásan tisztítva 12,6 g cím szerinti vegyületet nyerünk (kitér-, melés: 52,6%). Olvadáspontja: 211-212 ’C, acetonitrilből átkristályosítva.
d) Spiro[2-(bróm-acetil-amino)-3-(2-klór-benzoii)4,5,6,7-tetrahidro-benzo[b]tiofén-7,2’-(l,3)ditián]
A cím szerinti vegyületet a 14. példa b) pontjával analóg módon nyerjük. Olvadáspontja: 162-164 ‘C (bomlik)
e) Spiro[5-(2-klór-fenil)-6,7,8,9-tetrahidro-lH,3H-[l]benzotieno[2,3-e][l,4]diazepin-2-on-9,2’-(l,3)ditián]
A d) pont cím szerinti vegyületének 43,8 grammjából (0,085 mól) a 14. példával analóg módon nyerünk
34,8 g cím szerinti vegyületet (kitermelés: 95,4%). Olvadáspontja: 263-265 ’C (bomlik)
f) Spiro[6-(2-klór-fenil)-ll-metil-2,3,4,5-tetrahidro-8H-[l]benzotieno[3,2-f][l,2,4]triazolo[4,3-a][l,4]diazepin-2,2 ’-(l ,3)ditián]
Az e) pont cím szerinti vegyületéből a 14. pSfaa d) és e) pontjával analóg módon nyerjük a cím áíerinti vegyületet. Olvadáspontja: 267-270 ’C
14. példa
6-(2-Klőr-fenil)-ll-metU-4fi-dihidro-2H,8H-[l] benzotieno[3,2-f][l 2,4]triazolo[4,3-a][1,4] diazepin-3-on
8,5 g (0,02 mól) Spiro[6-(2-klór-fenil)-ll-metil2,3,4,5-tetiahidro-8H-[l]benzotieno[3^-f][l,2,4]triazo k>[4,3-a][ 1,4]diazepin-3 2 ’-(1,3)dioxolán j-t beadunk ml 4 N sósavba, és a reakcióelegyet szobahőmérsékleten fél óra hosszat keverjük. Végül a reakáöelegyet kloroformmal kirázzuk. A vizes fázist koncÉitrált ammóniaoldattal meglúgosítjuk, és kloroformmSFext13
-131
HU 203 354 Β raháljuk. A kloroformos oldatot vízzel mossuk, nátrium-szulfáttal szárítjuk és vákuumban bepároljuk. Tisztítás céljából a bepárlási maradékot Kieselgellel töltött oszlopon kromatografálva (eluálószer kloroform/metanol-95:5) 4,4 g cím szerinti vegyületet nyerünk (kitermelés: 57,7%). Olvadáspontja: 200-204 ’C
Az analitikailag tiszta cím szerinti vegyület olvadáspontja: 202-204 ’C (dimetil-formamid/éter elegyből átkristályosítva)
A kiindulási vegyület előállítása:
a) Spiro[2-amino-3-(2-klór-benzoil)-4,5,6,7-tetrahidro-benzo[b] tiofén-6,2 ’ -(1,3 )dioxolán]
81,7 g (0,52 mól) l,4-Dioxa-spiro[4,5]dekán-8-onnak és 93,5 g (0,52 mól) o-klór-2-ciano-acetofenonnak 240 ml dimetil-formamiddal készült oldatába keverés közben előbb 16,7 g ként, majd 48 ml trietil-amint adunk. Enyhén exoterm reakció közben a reakcióelegy fokozatosan feltisztul. A reakcióelegyet még fél óra hosszat keverjük, a reakcióelegyhez 270 ml alkoholt adunk, és 60 ’C-on 4 óra hosszat melegítjük. Végül az oldószert vákuumban lehajtjuk. Az így kapott nyersterméket etil-acetáttal és hígított konyhasóoldattal kikeverjük. A kivált kristályokat leszívatva, éterrel mosva és szárítva 108 g cím szerinti vegyületet nyerünk (kitermelés: 59%). Olvadáspontja: 176-178 ’C
Az analitikailag tiszta cím szerinti vegyület olvadáspontja: 179-182 ’C (etil-acetátból átkristályosítva)
b) Spiro[2-(bróm-acetil-amino)-3-(2-klór-benzoil)4,5,6,7-tetrahidro-benzo[b]tiofén-6,2,-(l,3)dioxolán]
Az a) pont cím szerinti vegyületéből 171 grammot (0,49 mól) 110, 4 g bróm-acetil-bromiddal reagáltatunk dioxánban és 44 g piridin jelenlétében. így 215,8 g cím szerinti vegyületet nyerünk (kitermelés: 94%). Olvadáspontja: 155-157 ’C
c) Spiro[5-(2-klór-fenil)-6,7,8,9-tetrahidro-lH,3H-[ l]benzotieno[2,3-e] [ 1,4]diazepin-2-on-8,2’-(l,3)dioxolán]
A b) pont cím szerinti vegyületéből 70 grammot (0,15 mól) szobahőmérsékleten és állandó keverés közben beadunk 1200 ml ammőniagázzal telített etilacetátba. Ezután a reakcióelegyet még 12 óra hosszat keverjük. A szervetlen csapadékot leszívatjuk, és a szúrletet vákuumban bepároljuk. Gyiinízárás céljából a nyerterméket 800 ml toluollal felvesszük, az oldathoz 240 g Kieselgelt adunk, és a reakcióelegyet jó keverés közben vízleválasztó feltéttel ellátott visszafolyató hűtő alatt 4 óra hosszat forraljuk. Lehűlés után a reakcióelegyből kiszűrjük a Kieselgelt, és a kapott diazepinon-származékot forró metanollal extraháljuk. Az egyesített extraktumot bepároljuk, a bepárlási maradékot etil-acetátban szuszpendáljuk, leszívatjuk és éterrel kimossuk így 45,8 g cím szerinti vegyületet nyerünk (kitermelés: 79,2%). Olvadáspontja: 262263 ’C (bomlik)
d) Spiro[5-(2-klór-fenil)-6,7,8,9-tetrahidro-lH,3H-[ 1 ]benzotieno[2,3 -e] [ 1,4]diazepin-2-tion-8,2’ -(l,3)dioxolán]
A c) pont cím szerinti vegyületéből 40,5 grammot (0,1 mól) és 40,45 g (0,1 mól) Lawesson-reagenst^ 750 ml tetrahidrofuránban szuszpendálunk, és a szusz14 penziót 2 óra hosszat, visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Az oldószert lehajtjuk, és a visszamaradó sötét olajat semleges alumínium- oxid-tölteten (ΙΠ, aktivitásfokozat) oszlopkromatográfiásan tisztítjuk (eluálószer. előbb tiszta kloroform, majd kloroform/metanol-95:5 arányú elegye). A főfrakció bepárlásakor kristályosán kiváló diazepin-2-tionszármazékot éterrel szuszpendáljuk, majd leszívatjuk. így 28,5 g cím szerinti vegyületet nyerünk (kitermelés: 68,4%). Olvadáspontja: 203-210 ’C (bomlik)
A tiszta cím szerinti vegyület olvadáspontja: 213— 214 ‘C (bomlik; toluolból átkristályosítva)
e) Spiro[6-(2-klór-fenil)-11 -metil-2,3,4,5-tetrahidro-8H-[l]benzotieno[3,2-f][l,2,4]triazolo[4,3-a][l,4] diazepin-3,2 ’-(1,3)dioxolán]
A d) pont cím szerinti vegyületéből 11,8 grammot (0,029 mól) 120 ml tetrahidrofuránban oldunk, az oldathoz 5,45 g (0,11 mól) hidrazin-hidrátot adunk, és a reakcióelegyet szobahőmérsékleten egy óra hosszat keverjük. Az oldószert vákuumban lehajtjuk A viszszamaradó barna szirupot kloroformmal felvesszük, és az oldatot vízzel többször mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A bepárlási maradékot (10,2 g nyers hidrazinovegyület) 100 ml etanolban szuszpendáljuk, a szuszpenzióhoz 18 ml ortoecetsav- trietil-észtert adunk, és a reakcióelegyet 45 percig visszafolyató hűtő alatt forraljuk. A reakcióelegyet vákuumban bepároljuk. A kristályos bepárlási maradékot kevés etil-acetáttal felszuszpendáljuk, és a szuszpenziót leszívatva 7,6 g cím szerinti vegyületet nyerünk (kitermelés: 61%). Olvadáspontja: 218-220 ’C
Az analitikailag tiszta cím szerinti vegyület olvadáspontja: 224-225 ’C (etil-acetátból átkristályosítva)
15. példa
Spiro[2-amino-3-(2-klór-benzoil)-45,6,7-tetrahidro-benzo[b]tiofén-5 2’-(1,3 )dioxolán]
20,7 g (0,133 mól) l,4-Dioxa-spiro[4,5]dekán-7-onból [M.W. Cronyn és társai, J.A.C.S. 74, 3331-3333 (1952)], 23,69 g (0,133 mól) o- klór-2-ciano-acetofenonból, 4,29 g kénből és 12,2 ml trietil- aminból a 14. példa a) pontjával analóg módon nyerünk 34,2 g nyersterméket, amiből oszlopkromatográfiásan (szilícium-dioxid- töltet; eluálószer: kloroform) 2,8 g cím szerinti vegyületet nyerünk. Olvadáspontja: 216218 ’C (toluolból átkristályosítva)
16. példa
2-Hidroxi-6-(2-klór-fenil)-ll-metil-2,3,4,5-tetrahidro-8H-[l]benzotieno[32 -f][12,4Jtriazolo [43-a][l,4]diazepin
0,38 g (0,001 mól) 6-(2-Klór-fenil)-ll-metil-4,5-dihidro-3H,8H-[ 1 ]benzotieno[3,2-f][ 1,2,4]triazolo[4,3-a] [l,4]diazepin-2-on 3,8 ml metanollal készült szuszpenziójába állandó keverés közben beadunk 0,038 g (0,001 mól) nátrium-boro-hidridet. Végül a reakcióelegyet még egy óra hosszat keverjük szobahőmérsékleten, majd a reakcióelegyhez kevés vizet adunk, és vákuumban bepároljuk. A bepárlási maradékot Kloroform/víz kétfázisú elegyével felvesszük, és a klorofor-141
HU 203 354 Β mos oldatot vízzel többször extraháljuk. A szerves fázist vízmentes nátrium-szulfáttal szárítjuk, és az oldószert lehajtjuk. A visszamaradó zavaros gyantát acetonban oldjuk, és Kieselgellel töltött, kis oszlopon át szűrjük. Az eluátum bepárlása után kapott maradékot 5 etil- acetáttal kikristályosítva 170 ml cím szerinti vegyületet nyelünk (kitermelés: 44,3%). Olvadáspontja: 217-219 ’C
17. példa 10
4-(Hidroxi-metil)-6-(2-klór-fenil)-ll-metil-23,4^-tetrahidro-8H~[l]benzotieno[32-f][l 2,4]triazolo [4,3-a][l,4]diazepin
Az 1. példa e) pontja szerint nyert etil-észter 10 grammját (0,0227 mól) 100 ml vízmentes tetrahidro- 15 furánhoz adjuk, majd elegyhez apránként 0,52 g (0,0136 mól) lítium-alumínium-hidridet adunk, és a reakcióelegyet visszafolyató hűtő alatt egy óra hosszat forraljuk. A reakcióelegyet 0,5 ml vízzel, 0,5 ml 15%os nátrium-hidroxidoldattal és 15 ml vízzel bontjuk, 20 a csapadékot leszívatjuk, a szűfletet bepároljuk, a bepárlási maradékot diklór-metánnal felvesszük, az oldatot vízzel mossuk, szárítjuk és az oldószert lehajtjuk.
A bepárlási maradékot Kieselgel-tölteten kromatografáljuk (eluálószer: diklór- metán/metanol-9:l), és etil- 25 acetáttal vagy acetonnal való eldörzsölés után kikristályosítjuk. így 6,6 g cím szerinti vegyületet nyerünk (kitermelés: 73%). Olvadáspontja: 16S—172 ’C
18. példa 30
3-(Hidroxi-metil)-5-(2-klór-fenil)-3,4-dihidro-2H,7H-ciklopenta[4,5]tieno[32-f][ 12,4]triazolo [4,3-a][l,4]diazepin l-Oxo-ciklopentán-3-karbonsav-metil-észtert (forráspontjas ««-95-98 *C) az 1. példával analóg módon 35 61%-os kitermeléssel alakítunk át 2-amino-3-(2-klórbenzoil)-5-karbmetoxi-5,6-dihidro-4H-ciklopenta[b] tiofénné (olvadáspontja: 120-125 *C). Bróm-acetilezés és ezt követően ammóniával való reakció kavantitatív kitermeléssel olajos terméket ad.
A 7-karbmetoxi-5-(2-klór-fenil)-6,7-dihidro- 1H,3H, 8H-ciklopenta[4,5]tieno[2,3-e][l,4]diazepin-2-onná (olvadáspontja: 200-205 ’C) való gyűrűzárási reakció 78%-os kitermeléssel megy végbe.
Ebből 51%-os kitermeléssel, a szokásos módon nyerjük a 3-lüubmetoxi-5-(2-klór-fenil)-3,4-dihidro2H,7H-ciklopenta[4,5]tieno[3,2-f][l,2,4]triazolo[4,3-a][l,4]diazepint (olvadáspontja: 178-181 ’C), amit a következőképp redukálunk: 45 g (0,011 mól) metilésztert és 1 g (0,0275 mól) nátrium-bór-hidridet 40 ml terc-butanolban forráspontig hevítünk, és a reakciőelegybe 10 ml vízmentes metanolt csepegtetünk be. Egy óra múlva az oldatot bepároljuk, a bepárlási maradékot diklór-metán/víz kétfázisú elegyével felvesszük, a szerves fázist szárítjuk, és az oldószer lehajtása után a bepárlási maradékot Kieselgelen, diklór- metán/metanol-98:2-96:4 eluálószerrel kromatografáljuk. Éteres eldörzsölés után 2,6 g cím szerinti vegyületet nyerünk (kitermelés: 76%). Olvadáspontja: 182-184 ’C
19. példa
3- (Acetoxi-metil)-5-(2-klór-fenil)-10-metil-3,4-dihidro-2H,7H-ciklopenta[4,5]tieno[3,2 -f] [12.4] triazolo[42-a][l ,4]diazepin
A 18. példa cím szerinti vegyületének 1,2 grammjából (0,003 mól), 0,42 ml (0,003 mól) trietil-aminból és 20 ml vízmentes diklór- metánból álló elegybe szobahőmérsékleten becsöpögtetünk 0,21 ml (0,003 mól) acetil-kloridot. A reakcióelegyet 24 óra hosszat keverjük, vízzel kirázzuk, és szárítás után az oldószert lehajtjuk. A bepárlási maradékot Kieselgelen, aceton/metanol-9:1 eleggyel, mint eluálószerrel kromatogrfálva sárga olajként 0,55 g cím szerinti vegyületet nyerünk (kitermelés: 42%).
20. példa
4- (Metánszulfonil-oxi-metil)-6-(2-klór-fenil)-ll-metil-23,4ö-tetrahidro-8H[l]benzotieno[32-fI [12.4] triazolo[43-a][l ,4]diazepin
A 18. példa cím szerinti vegyületének 6,6 grammjából (0,0165 mól), 1,55 ml (0,02 mól) metánszulfonsav-kloridból és 60 ml diklór-metánból álló elegybe 10 ’C-on becsepegtetünk 2,8 ml (0,02 mól) trietilamint A reakcióelegyet szobahőmérsékleten még két óra hosszat keverjük, a szerves fázist vízzel mossuk és szárítjuk. Az oldószer ledesztillálása után maradó olajos terméket etil- acetáttal vagy éterrel eldörzsölve. sárga kristályokként 7 g cím szerinti vegyületet nyerünk (kitermelés: 89%).
Olvadáspontja: 250 ’C
27. példa
4-(Morfolino-metil)-6-(2-klór-fenil)-ll-metil-2J,4,5-tetrahidro-8H-[1 ]benzotieno[3,2-f] [12.4] triazolo[42-a][1,4Jdiazepin
A 20. példa cím szerinti vegyületéből 35 grammot (0,007 mól) 50 ml dioxánban szuszpendálunk, a szuszpenzióhoz 3 g (0,035 mól) morfolint adunk, és a reakcióelegyet visszafolyató hűtő alatt 8 óra hosszat forraljuk. A keletkezett tiszta oldatból az oldószert lehajtjuk, és a bepárlási maradékot 2 N sősav/diklór-metán kétfázisú elegyével felvesszük. A vizes fázist diklórmetánnal kirázzuk, majd meglúgosítjuk. A kivált bázist diklór-metánnal extraháljuk, a szerves fázist vízzel mossuk és szárítjuk. Az oldószer lehajtása után a bepárlási maradékot Kieselgelen, diklór-metán/metanol-9:l arányú eleggyel, mint eluálószerrel kromatografáljuk, és a kapott szilárd terméket etil-acetátból kikristályosítva fehér kristályokként 1,9 g cím szerinti vegyületet nyerünk. Olvadáspontja: 189-190 ’C
21. a példa
3-(Morfolino-metil)-5-(2-klór-fenil)-10-metil-3,4-dihidro-2H,7H-ciklopenta[4^]tieno[3(2-f] [l(2,4]triazolo[42-a][l,4]diazepin
A 7. példa b) pontjában leírt vegyületet, a 3-(etoxikarbonil)-5-(2-kl6r-fenil)-10-metil-3,4-dihidro-2H,7H -ciklopenta[45]tieno[3,2-f][ 1,2,4]triazolo[4,3-a] [ 1,4] diazepint a 18. példával analóg módon metanolos aktiválás mellett nátrium-bór-hidriddel, terc-butanolban
-151
HU 203 354 Β reagáltatva 81%-os kitermeléssel nyerjük a 65. példa cím szerinti vegyületét, a 3-(hidroxi-metil)-vegyületet. Olvadáspontja: 178-180 ’C (izopropil-éter/etil-acetát elegyéből átkristályosítva). Az így kapott vegyületet a 20. példával analóg módon kvantitatív kitermeléssel alakítjuk át a 67. példa cím szerinti vegyületévé, az olajos konzisztenciájú 3-(metánszulfonil-oxi-metil)vegyületté. Ebből végül a 21. példával analóg módon, 79%-os kitermeléssel nyerjük a 66. példa cím szerinti vegyületét, a 3-(morfolino-metil)-vegyületet. Olvadáspontja: 179-181 ’C (acetonitrilből átkristályosítva). Ezt a vegyületet szerves oldószerektől teljesen mentesen nyerhetjük pH-4,5-5 értéken való vizes oldással, a vizes oldatnak vízsugárszivattyúval létesített vákuumban, rotációs bepárlókészüléken való rövid ledesztillálásával, és az ezt követő pH««6,5-7 értékre való pH-eltolásos kicsapással. A pH-eltolást telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldat adagolásával valósítjuk meg. Olvadáspontja: 136-138 ’C (vízből)
22. példa
3-(N-Ftálimido-metil)-5-(2-klór-fenil)-10-metil-3,4-dihidro-2H,7H-ciklopenta[4,5]tieno[3,2-fl [1.2.4] triazolo[4,3-a][l ,4Jdiazepin
A 20. példával analóg módon előállított 3-(metánszulfonil-oxi-metil)-5-(2-klór-fenil)-10-metil-3,4-dihidro-2H,7H-ciklopenta[4,5]tieno[3,2-f][l,2,4]triazolo[4,3-a][l,4]diazepin 6 grammját (0,013 mól) és 2,4 g (0,013 mól) ftálimid-káliumot 60 ml vízmentes dimetil-formamidban 80 ’C-on, 8 óra hosszat keverünk, majd lehűlés után a reakcióelegyet 250 ml vízbe bekeverjük. Diklór-metános extrakció után a bepárlási maradékot Kieselgel-lölteten kromatografáljuk (eluálószer diklór-metán/metanol-9:l).
23. példa
3- (Amino-metil)-5-(2-klór-fenil)-10-metil-3,4-dihidro-2H,7H-ciklopenta[4,5]tieno[32-fl[12,4]triazolo[4,3-a][ l,4Jdiazepin
A 22. példa cím szerinti vegyületének 65 grammjából (0,012 mól), 2,9 ml (0,06 mól) hidrazin-hidrátból és 100 ml etanolból álló elegyet szobahőmérsékleten 6 óra hosszat keverünk, miközben szuszpenzió keletkezik. A szuszpenziót leszívatjuk, a szűrletet bepároljuk, a bepárlási maradékot 2 N sósavval felvesszük, és az oldatot diklór-metánnal extraháljuk. A vizes fázist végül meglúgosítjuk, és a bázist diklór-metánnal extraháljuk. A szerves fázist szárítjuk és bepároljuk. A bepárlási maradékot Kieselgel-tölteten diklór-metán/metanol/ammóniaoldat-85:15:l eleggyel, mint eluálószerrel kromatografálva amorf anyagként 1,2 g cím szerinti vegyületet nyerünk (kiteimelés: 24%).
23.a példa
4- (Amino-metil)-6-(2-klór-fenil)-ll-metil-2,3,4,5-tetrahidro-8H-ciklohexa[4,5]tieno[3,2-f] [12.4] triazolo[4,3-a][l ,4]diazepin
A 20. példa cím szerinti vegyületének 4,3 grammjából (9 mmól) és 40 g dimetil-formamidból álló elegyhez 1 g nátrium-azidot adunk, és ezt a reakció16 elegyet 80-100 ’C-on 6 óra hosszat keverjük. Az oldószert vákuumban ledesztilláljuk, a bepárlási maradékot diklór-metánnal felvesszük, az oldatot vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A bepárlási maradékhoz étert adva kristályos vegyületként nyerjük a megfelelő azid 3,4 grammját. Olvadáspontja: 175-176 ’C. Ennek a vegyületnek 3,2 grammját 60 ml metanolban Raney-nikkel katalizátor jelenlétében hidrogénezzük, így színtelen kristályokként 2,1 g cím szerinti vegyületet nyerünk. Olvadáspontja: 115-118 ’C (bomlik)
24. példa
3-(Acetil-amino-metil)-5-(2-klór-fenil)-I0-metil-3,4-dihidro-2H,7H-ciklopenta[4,5]tieno[32-J] [1 (2,4]triazolo[4,3-a][l ,4Jdiazepin
A 23. példa cím szerinti vegyületéből 0,2 grammot (0,5 mmól) és 0,07 ml (0,5 mmól) trietil-amint 10 ml vízmentes diklór-metánban oldunk, az oldathoz 0,04 ml acetil-kloridot adunk, és a reakcióelegyet szobahőmérsékleten egy óra hosszat keverjük. Végül a reakcióelegyet vízzel mossuk, szárítjuk, bepároljuk, és a bepárlási maradékot Kieselgelen, diklór-metán/metanol-9:1 arányú eleggyel, mint futtatószerrel kromatografálva, amorf anyagként 0,1 g cím szerinti vegyületet nyerünk (kitermelés: 45%).
25. példa
3-Tioacetil-6-(2-klór-fenU)-ll-metil-23,45-tetrahidro-8H-pirido[4’ ,3’ ,:45]tieno[32-f][l 5,4] triazolo[45-a][l ,4Jdiazepin
A megfelelő N-acetil-piperidin-4-on-vegyűletből 62%-os kitermeléssel, az 1. példával analóg módon nyerjük a 2-amino-3-(2-klór-benzoil)-6-acetil-4,5,6,7tetrahidro-tieno[2,3-c]piridint, majd abból kvantitatív kitermeléssel előbb a megfelelő 2-(bróm-acetil-amino)-, majd pedig a 2-(amino-acetil-amino)-vegyületet. Az 5-(2-klór-fenil)-8-acetil-6,7,8,9- tetrahidro-lH,3Hpirido[4’,3’,:4,5]tieno[2,3-e][l,4]diazepin-2-onná való gyűrűzárási reakció kitermelése 53%. A kapott vegyület olvadáspontja: 248-250 ’C
Az így kapott vegyületet foszfor-pentaszulfiddal reagáltatva 53 %-os kitermeléssel nyerjük az 5-(2-klórfenil)-8-tioacetil-6,7,8,9-tetrahidro-lH,3H-pirido[4’, 3’,:4,5]tieno[3,2-e][l,4]diazepin-2-tiont (tömegspektruma: m/e-405/407), amiből a hidrazin-hidrátos, majd ortoecetsav-trietil-észteres módszerrel 30%-os kitermeléssel nyeljük a cím szerinti vegyületet. Olvadáspontja: 250 ’C
Tömegspektruma: m/e-427/429
26. példa
6-(2-Klór-fenilfll-metil-2,3,45-tetrahidro-8H-pirido[4‘ 5’ ,:45]tieno[35-f][l 5,4]triazolo[4,3-a] [l,4]diazepin
A 25. példa cím szerinti vegyületének 4,8 grammját (0,011 mól) 100 ml 2 N metanolos kálium-hidroxidoldatban 60 ’C-on 1 óra hosszat keverjük, miközben tiszta oldat keletkezik. Az oldószer lehajtása után a bepárlási maradékot diklőr-metán/víz kétfázisú elegyével felvesszük, és a diklór-metános fázist 2 N sósavval
-161
HU 203 354 Β extraháljuk. Végül a sósavas fázist meglúgosítjuk, a kivált bázist diklór-metánnal extraháljuk, a szerves fázist vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A bepárlási maradékot Kieselgel-tölteten, diklór-metán/metanol-9:l arányú eleggyel, mint eluálószerrel kromatog- 5 rafálva 2,6 g cím szerinti vegyületet nyerünk (kitermelés: 63%). Olvadáspontja: 84-86 ’C
27. példa
3- (Karbetoxi-metil)-6-(2-klór-fenil)-ll -metil- 10
-2,3,4,5-tetrahidro-8H-pirido[4’ ,3' ,:4,5]tieno[3,2-f] [12.4] triazolo[4,3-a][1,4]diazepin
A 26. példa cím szerinti vegyületének 2,1 grammjából (0,0057 mól), 1 ml (0,007 mól) trietil-aminból és 20 ml vízmentes tetrahidrofuránból álló elegybe 15 szobahőmérsékleten becsepegtetjük 1,15 g (0,007 mól) bróm-ecetsav-etil-észter és 10 ml vízmentes tetrahidrofurán elegyét, és ezt a reakcióelegyet 48 óra hosszat keverjük. Ezután a reakcióelegyet szűrjük, a szűrletet bepároljuk, és a bepárlási maradékot diklór-metán/víz 20 kétfázisú elegyével felvesszük. A szerves fázist vízzel mossuk, szárítjuk és az oldószert lehajtjuk. A bepárlási maradékot Kieselgel- tölteten diklór-metán/metanol-9:l arányú elegyével, mint eluálószerrel kromatografálva olajként nyerünk 1,6 g cím szerinti vegyü- 25 letet (kitermelés: 62%).
28. példa
4- Karbetoxi-6-(2-klór-fenil)-ll-metil-23,4,5-tetrahidro-8H-[l]benzotieno[32-f] imidazo[1,2-a] 30 [1.4] diazepin
A 10. példa köztitermékéből, a 2-(propargil-amino)5-(2-klór-fenil)-7-karbetoxi-6,7,8,9-tetrahidro-lH,3H[l]benzotieno[2,3-e] [l,4]diazepinből acetonitriles oldással, és az oldathoz sósavas étert adva sárga kris- 35 tályokként nyerjük a hidroklorídot. Olvadáspontja:
240 ’C
Ennek a hidrokloridnak 13,7 grammját (0,029 mól)
200 ’C-on 1 óra hosszat keverjük, majd lehűtjük és diklór-metánnal felvesszük. Az oldatot hígított ammó- 40 niaoldattal és vízzel mossuk, majd szárítás után az oldószert lehajtjuk. A bepárlási maradékot Kieselgel-tölteten diklór-metán/metanol eleggyel, mint eluálószerrel kromatografálva amorf porként 3,6 g cím szerinti vegyületet nyerünk (kitermelés: 29%). 45
28.a példa
3-Karbmetoxi-5-(2-klőr-fenil)-I0-metil-3,4-dihidro-2H,7H-ciklopenta[4,5]tieno[3,2-f]imidaz0[12-a] [1.4] dia&pin 50
0,25 g (0,5 mmöl) 7-Karbmetoxi-5-(2-klór-fenil)-2(2-metil-l,3-dioxolán-2-il-amino)-7,8-dihidro-lH, 3H,6H-ciklopenta[4,5]tieno[2,3-e][l ,4]diazepint, aminek az előállítását a lO.a példa ismerteti, a lO.a példával analóg módon, gyűrűzárási reakcióval a megfe- 55 lelő imidazovegyületté alakítunk át. Semlegesítésnél koncentrált nátrium-hidroxidoldat helyett koncentrált ammóniaoldatot használunk, és így a karbmetoxi- csoport változatlanul marad. A reakcióelegyből 70%-os kitermeléssel nyerünk 0,15 g cím szerinti vegyületet. 60
Ή-NMR spektruma (deuterokloroformban): δ 7,31— 7,51 (m, 4H, aril-H); 6,93 (qu, J<1 Hz, ÍH, CH-); 4,15 (s, széles, 2H, -CHi-7-es gyűnji); 3,69 (s, 3H, -OCH3); 3,08-3,61 (m, ÓH^-CH;-, -CH, 5-ös gyűrű); 2,44 (d, Jd Hz, 3H, CH3-C-).
28. b példa
3- (Morfolino-metil)-5-(2-klór-fenil)-10-metil-3,4-dihidro-2H,7H-ciklopenta[45]tieno[3,2-f]imidazo [1,2-a] [I,4]diazepin
A 28.a példa cím szerinti vegyületét a 21.a példával analóg módon redukálva világos olajként, 90%-os kitermeléssel nyerjük a 147. példa cím szerinti vegyületét, a megfelelő 3-hidroxi-metil-vegyületet, amit 87%-os kitermeléssel alakítunk át a 148. példa cím szerinti vegyületévé, a megfelelő 3-metánszulfoniloxi-metil-vegyületté. Az így kapott sárga, olajos terméket morfolinnal továbbreagáltatva amorf termékként nyerjük a cím szerinti vegyületet (kitermelés: 51%).
29. példa
N-{6-(2-klőr-fenil)-ll-metil-2,3,4,5-tetrahidro-8H-[l]benzatieno[3,2-f][l,2,4]triazolo[4,3-a] [1.4] diazepin-4(R,S)-il-karbonil}- S-leucin-morfolid
Az 1. példában leírt racém karboxi-ciklohexán-ovegyület 3 grammját (7,25 mmól) 1,2 g (7,4 mmól) karbonii-dümidazollal 20 ml dimetil-formamid és 55 ml tetrahidrofurán elegyében szobahőmérsékleten egy óra hosszat keverjük. Végül a reakcióelegyhez adunk
1,8 g (7,6 mmól) S-leucin-morfolid- hidroklorídot és 0,77 g (7,6 mmól) trietil-amint. A reakcióelegyet 3 napon át keverjük, vákuumban bepároljuk, a bepárlási maradékot diklór-metánnal felvesszük, és az oldatot vízzel többször mossuk. A szerves fázist megszárítjuk, bepároljuk, és a bepárlási maradékot Kieselgel RP 18 tölteten kromatografálva két diasztereomerré választjuk szét (futtatószer: acetonitril/0,01 mólos ammónium-karbonát-oldat/dietil-amin-35:65:0,1).
Az első frakciót az oldószer lehajtása után éterrel kristályosítva 90 mg terméket nyerünk. Olvadáspontja: 158-160 ’C.
A második frakciót az oldószer lehajtása után éterrel kristályosítva 80 mg terméket nyerünk. Olvadáspontja: 162-165 ’C
30. példa
4- (4,4-DimetU-2-oxazolin-2-il)-6-(2-kIór-fenil)-ll-metil-23,45-tetrahidro-8H-[l]benzotieno[3,2-f] [12.4] triazolo[4,3-a][l ,4]diazepin
Az 1. példában leírt karboxi-ciklohexano-vegyület 2,05 grammját (5 mmól), 0,45 g (5 mmól) 2-amino2-metil-l-propanolt, 1,52 g (15 mmól) trietil-amint és
3,1 g széntetrakloridot beadunk 10 ml piridin/acetonitril-1:1 arányú elegyébe. A reakcióelegybe szobahőmérsékleten, 3 óra alatt becsepegtetjük 3,9 g (15 mmól) trifenil-foszfinnak 10 ml piridin/acetonitril-l:l arányú eleggyel készült oldatát. Ezután a reakcióelegyet még 12 óra hosszat keverjük. A szuszpenziót bepároljuk. A bepárlási maradékot éterben szuszpedál17
-171
HU 203 354 Β juk, majd leszűrjük, a szüredéket etil- acetátban szuszpendáljuk, majd ismét leszűrjük. A szűrleteket egyesítjük és szárazra pároljuk. A bepárlási maradékot Kieselgelen, diklór-metán/metanol-95:5 eluálószerrel kromatográfiásan tisztítjuk. A tiszta frakciókat bepárlás után éterrel kikristályosítva 0,9 g cím szerinti vegyületet nyerünk (kitermelés: 39%). Olvadáspontja: 239 ’C
A cím szerinti vegyületet a következőképp is előállíthatjuk:
A 40. példa cím szerinti vegyületéből 1 grammhoz (2,1 mmól) 50 ml diklór-metánban 1 ml tionil-kloridot adunk jeges hűtés közben, a szuszpenziót szobahőmérsékleten 5 óra hosszat keverjük, majd bepároljuk. A bepárlási maradékhoz jeges vizet adunk, az oldatot meglúgosítjuk, és diklór-metánnal extraháljuk. A szerves fázisból 0,41 g cím szerinti vegyületet nyerünk (kitermelés: 43%). Olvadáspontja: 239 ’C
31. példa
4-(4,4-Dimetil-2-oxazolin-2-il)-6-(2-klór-fenil)-ll-metil-2,3,4,5,6,7- hexahidro-8H-[lJbenzotieno [3 2-f][12,4]triazolo[4,3-a] [1,4Jdiazepin
A 40. példa cím szerinti vegyületéből 2 grammot (4,1 mmól) 12 ml jégecet és 12 ml diklór-metán elegyében 1 g cinkporral redukálunk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 3 óra hosszat keverjük, majd leszűrjük. A szüredéket diklór-metánnal mossuk, és az egyesített szűrletet ammóniaoldattal meglúgosítjuk. A szerves fázist leválasztjuk, szárítjuk és bepároljuk. A bepárlási maradékot Kieselgelen kromatográfiásan tisztítjuk (futtatószer: diklór-metán/metanol-95:5). Éteres kristályosítással 0,4 g analitikailag tiszta amidot nyerünk (olvadáspontja: 190 ’C).
Az így nyert amidot a 30. példában leírt, tionil-kloriddal végzett gyűrűzárási reakcióban 70 mg cím szerinti vegyületté alakítjuk át. Olvadáspontja: 179 ’C
32. példa
4-Ciano-6-(2-klór-fenil)-ll-metil-2,3,4,5-tetrahidro·
-8H-[I]benzotieno[32-fI(12,4]triazolo[4,3-a] [1.4] diazepin
A 42. példa cím szerinti vegyületéből 10,3 grammot (25 mmól) 150 ml diklór-etánban szuszpendálunk, a szuszpenzióhoz 9 ml foszfor-oxi-kloridot adunk, és a reakcióelegyet visszafolyató hűtő alatt 5 óra hosszat forraljuk. A reakcióelegyet lehűlés után jégre öntjük, az oldatot meglúgosítjuk és diklór-metánnal extraháljuk. A szerves fázisból kromatográfiás tisztítás (Kieselgel; diklór-metán/metanol-95:5) és etil-acetát/éter elegyből végzett átkristályosítás után 7,6 g cím szerinti vegyületet nyerünk (kitermelés: 78%). Olvadáspontja: 212 ’C
33. példa
4-(2-Imidazolin-2-il)-6-(2-klór-fenil)-ll-metil-2,3,4,5-tetrahidro-8H-[I]benzotieno[32-f] [12.4] triazolo[4,3-a][l ,4]diazepin
A 32. példa cím szerinti vegyületéből 3,4 grammot (8,6 mmól) 8 ml 30%-os sósavas etanolhoz adunk, és a reakcióelegyet jégszekrényben 10 napig állni hagyjuk. A kivált imido-észter-hidrokloridot kiszűrjük. A kiszűrt nyersterméket rögtön továbbreagáltatjuk. Az imidoészter-hidrokloridhoz jeges hűtés közben hozzácsepegtetünk 10 ml etilén-diamint, és a reakcióelegyet 80 ’C-on 20 órán át állni hagyjuk. Az amin feleslegének ledesztillálása után a bepárlási maradékot jeges vízzel felvesszük, az oldat pH-ját 3-as értékre állítjuk be, diklór-metánnal mossuk és a szerves fázist elöntjük. A vizes fázist erősen meglúgosítjuk, majd diklór-metánnal újraextraháljuk. Ezt a szerves fázist szárazra pároljuk, és a bepárlási maradékot bázikus alumínium-oxid-tölteten kromatografáljuk (eluálószer: diklór-metán/metanol-97:3). A cím szerinti vegyület adja az első frakciót, ezt etil-acetát/éter elegyből átkristályosítva 1,2 g cím szerinti vegyületet nyerünk (kitermelés: 34%). Olvadáspontja: 230 'C
A második frakcióból a 41. példa cím szerinti vegyületének 1,1 grammját nyerjük.
33. a példa
4-(4,4-Dimetil-imidazolin-2-il)-6-(2-klór-fenil)-ll-metil-2,3,4l5-tetrahidro-8H-[l]benzotieno[32-f] [12.4] triazolo[4,3-a][l ,4]diazepin
A 32. példa cím szerinti vegyületéből 17,6 grammot (44,7 mmól) 100 ml éter és 100 ml etanol elegyében oldunk, az oldatba 0 ‘C-on 2 óra hosszat vezetünk be száraz sósavgázt, majd a reakcióelegyet jól bedugaszolva 0 'C-on 2 napig állni hagyjuk. Az oldószert lehajtjuk, és az imido-észter nyerstermékhez 20 g 1,2diamino-2-metiI-propánt és 30 ml etanolt adunk. A reakcióelegyet 80 'C-on 3 óra hosszat tartjuk, majd a 33. példával analóg módon feldolgozzuk. így 13,3 g cím szerinti vegyületet nyerünk (kitermelés: 64%). Olvadáspontja: 272 ’C (etanol/éter elegyből átkristályosítva)
34. példa
4-(l-Metil-2-imidazolin-2-il)-6-(2-klór-fenil)-ll-metil~2,3,4,5-tetrahidro-8H-[ 1 ]benzatieno[32-fl [12.4] triazolo[4,3-a][1,4Jdiazepin
A 33. példa cím szerinti vegyületéből 0,65 grammot (1,5 mmól) 40 ml tetrahidrofurán és 5 ml dimetil-formamid elegyében oldunk. Az oldathoz 0,08 g nátrium-hidridet (80%-os olajos diszperzió) adunk, és a reakcióelegyet szobahőmérsékleten fél óra hosszat keverjük. Majd a rekcióelegybe becsepegtetjük 0,1 ml (1,6 mmól) metil-jodidnak 10 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát. A reakcióelegyet 24 óra múlva bepároljuk, és a bepárlási maradékot a 33. példával analóg módon, bázikus alumínium-oxid-tölteten kromatografálva 0,2 g terméket kapunk, ami a cím szerinti vegyület szemihidrátja. Olvadáspontja: 195-197 ’C
34.a példa
4-Amino-6-(2-klór-fenil)-]l-metil-2,3,4,5-tetrahid· ro-8H-[l]benzotieno[32-f][12,4]triazolo[4,3-a] [1.4] diazepin
Az 1. példában leírt karboxi-ciklohexano-vagyület 10,3 grammjának (25 mmól) és 50 ml acetonnak az
-181
HU 203 354 Β elegyébe 0 ’C-on becsepegtetünk 42 ml trietil-amint, majd 3,6 g klór-hangyasav-etil-észtert. A reakcióelegyet 0 ’C-on háromnegyed óra hosszat keverjük, majd a reakcióelegybe becsepegtetjük 1,75 g (27 mmól) nátrium-azidnak 10 ml vízzel készült oldatát. Végül a reakcióelegyet 10 *C-on még két őrá hosszat állni hagyjuk, az aceton nagy részét lehajtjuk, a bepárlási maradékhoz vizet adunk, és az oldatot diklór-metánnal extraháljuk. A szerves fázist megszárítva és vákuumban bepárolva amorf porként 11,8 g karbonsavazidot nyerünk
Ennek a nyerterméknek 1 grammját 15 ml vízmentes dioxánban, visszafolyató hűtő alatt 3 óra hosszat forraljuk, majd a reakcióelegyhez adunk 50 ml 0,1 N sósavat, és a reakcióelegyet újabb 3 óra hosszat forraljuk, majd bepároljuk és nátrium- hidroxid-oldattal a pH-ját 12-es értékre állítjuk, és ezután 2 óra hosszat állni hagyjuk. A terméket diklór-metánnal extraháljuk, majd a szerves fázis bepárlása után bázikus ahimínium-oxid-tölteten, dikIór-metán/metanol-97:3 futtatőeleggyel kromatografálva amorf anyagként 0,1 g cím szerinti vegyületet nyerünk. Olvadáspontja: 180185 ’C
Ή-NMR spektruma (deuterokloroformban): δ 7,107,68 (4H, m, aril-H); 5,57 és 4,20 (2H, AB-rendszer, Jab-13 Hz, -CH2-7-es gyűrű); 2,67 (3H, s, CHj-triazol-gyűrű); 1,29-3,29 (9H, m, ciklohexángyűrű, -NH2).
34.b példa
4-(Metoxi-karbonil-amino)-6-(2-klór-fenil)-ll-metil-2,3,4,5-tetrahidro-8H-[l]benzotieno[32-fl [12,4]triazolo[4,3-a][l ,4]diazepin
A fenti példában nyert izocianát 1,1 grammját (2,7 mmól) 20 ml (0,5 mól) metanollal, 20 ml diklór-metánnal, valamint 0,2 g (1,8 mmól) 1,4-diaza-biciklo(2,2,2)oktánnal szobahőmérséketen 3 napig keverjük. A reakcióelegyet szárazra pároljuk, és a bepárlási maradékot Kieselgel-tölteten kromatográfiásan tisztítjuk (futtatószer: diklór-metán/metanol-95:5 elegye). A tiszta frakciókat éterből átkristályosítva 0,3 g cím szerinti vegyületet nyerünk (kitermelés: 40%). Olvadáspontja: 166-168 ’C
Ή-NMR spektruma (deuterokloroforman): δ 7,3 (4H, m, aril-H); 5,57 és 4,2 (2H, AB-rendszer, Jab-13 Hz, -CH2-7-es gyűrű); 3,6 (5,3 H, CH3O-); 2,77 (m, 2H); 1,77-2,22 (m, 5H, ciklohexán-H); 2,66 (3H, s, CH3-triazol).
Tömegspektruma: m/e-441/443 (M+), 409/411 [M+32(OCH3)], 366/368 [M+-75 (-NH2COOCH3)].
A példákban megadott számozásokat a (XII), (ΧΠΙ) és a (XIV) általános képletű vegyületek mutatják.
A fenti példákkal analóg módon, illetve a főigénypontban felsorolt triviális utólagos lépésekkel állíthatjuk elő az I. táblázatban felsorolt (A) vagy (B), vagy egyéb (I) általános képletű vegyületeket, a képletekben, ha nincs más megadva, úgy X és Y nitrogénatomot, R3 o-klór-fenil-csoportot jelent
I. táblázat
35. (A) típus, Ri-metil, Λί-Ν,Ν-dietil amino-kaibonil, Rj helyzete-3; előállítása: 2. példa szerint; olvadáspontja: 226-228 ‘C
36. (A) típus, Ri-metil, Rj-N,N-dietil amino-karbonil, Rl helyzete-4; előállítása: 1. példa szerint; olvadáspontja: 206-209 ’C
37. (A) típus, Ri-mctil, Rí-4-metil piperazin-l-il-karbonil, Rl helyzete-4; előállítása: 1. példa szerint; olvadáspontja: 253-255 ’C
38. (A) típus, Ri-metil, Rí-N-metil-N-(2 hidroxi-etil)amino-karbonil, Rl helyzete-4; előállítása: 1. példa szerint; olvadáspontja: 250-251 ’C
39. (A) típus, Ri-metil, Rf-N-(3-metil-3 hidroxi-n-butil)-amino-karbonil, Rl helyzete-4; előállítása: 1. példa szerint; olvadáspontja; 237-238 ’C
40. (A) típus, Ri-metil, Ri-N-(l,l-dimetil-2-hidroxietil)-amino-karbonil, Rl helyzete-4; előállítása; 1. példa szerint; olvadáspontja; 198 ’C
41. (A) típus, Rj-metil, Rí-N-(2-amino etil)-aminokarbonil, Rí helyzete-4; előállítása: 1. példa szerint; olvadáspontja: 223-224 ’C
42. (A) típus, Ri-metil, Rí-amino-karbonil, Rí helyzete-4; olvadáspontja: 280 ’C
43. (A) típus, Ri-metil, Rí-2,6-dimetil-morfolino-karbonil, Rí helyzete-4; előállítása; 1. példa szerint; olvadáspontja: 230-231 ’C
44. (B) típus, Ri-metil, Rí-N,N-dimetil-amino-karbonil, Rí helyzete-4; előállítása: 8. példa szerint; olvadáspontja: 317-318 ’C
45. (B) típus, Ri-metil, Rf-N,N-dietil-amino-karbonil, Rí helyzete-4; előállítása: 8. példa szerint; olvadáspontja: 251-253 ’C
46. (B) típus, Ri-metil, Rf-N,N-dietil-amino-karbonil, Rí helyzete-3; előállítása: 7. példa szerint; por
47. (B) típus, Ri-metoxi, Rí-morfolino-karbonil, Rí helyzete-3; por
48. (B) típus, Ri-metoxi, Rí-morfolino-kaibonil, Rí helyzete-4; olvadáspontja: 244-246 ’C
49. (A) típus, Ri-metoxi, Rí-morfolino-karbonil, Rí helyzete-4; előállítása: 6. példa szerint; olvadáspontja: 207-209 ‘C
50. (A) típus, Ri-hidrogén, Rí-morfolino-karbonil, Rí helyzete-4; előállítása: 3. példa szerint^ olvadáspontja: 147-148 ’C
51. (B) típus, Ri-metoxi, Rí-2,6-dimetil-moffplinokarbonil, Rí helyzete-3; por
52. (B) típus, Ri-hidrogén, Rí-morfolino-karbonil, Rí helyzete-4; olvadáspontja: 270-271 ’C
53. (B) típus, Ri-bróm, Rí-morfolino-karbonil, Rí helyzete-4; olvadáspontja: 280-282 ’C
54. (B) típus, Ri-hidrogén, Rí-morfolino-karbonil, Rl helyzete-3
55. (B) típus, Ri-bróm, Rí-morfolino-karbonil, Rí helyzete-3; olvadáspontja: 120 ’C (bomlik)
56. (B) típus, Ri-metil, Ri-N-(morfolino-karboBÍjrtnetil)-amino-karbonil, Rí helyzete-3; előállítása: 7. példa szerint; por
-191
HU 203 354 Β
57. (B) típus, Ri-metil, Rí-2,6-dimetil-morfolino-karbonil, Rl helyzete-3; por
58. (A) típus, Ri-metil, Ri-2-tiazolin-2-il-amino-karbonil, Rl helyzete-4; előállítása: 1. példa szerint; olvadáspontja: 267-268 ’C
59. (A) típus, Ri-metil, Rí«4-metil-2-tiazolin-2-ilamino-karbonil, Rl helyzete-4; előállítása: 1. példa szerint; olvadáspontja: 318 ’C
60. (A) típus, Ri-metil, Rí-metil-karbonil-oxi-metil, Rl helyzete-4; olvadáspontja: 183-185 ‘C
61. (A) típus, a képletben X—CH, Ri-metil, Rí-1H1,2,4-triazol-1-il-metil, Rl helyzete-4; olvadáspontja: 82 ‘C (bomlik)
62. (A) típus, Ri-metil, Ri-hidroxi-metil, Rl helyzete-4; amorf
63. (B) típus, Ri-metil, Ri-hidroxi-metil, Rl helyzete-3; olvadáspontja: 95 ’C (bomlik)
64. (B) típus, Ri-metil, Rí-morfolino- metil, Rl helyzete-3; olvadáspontja: 177-178 ’C
65. (B) típus, Ri-metil, Ri-metil-szulfonil-oxi-metil, Rl helyzete-3; olaj
66. (B) típus, Ri-hidrogén, Rí-metil-karbonil-oxi-metil, Rl helyzete-3; olvadáspontja: 161-162 ’C
67. (B) típus, Ri-hidrogén, Ri-metil-szulfonil-oxi-metil, Rl helyzete-3; olvadáspontja: 163-165 'C
68. (B) típus, Ri-hidrogén, Rí-morfolino-metil, Rl helyzete-3; olvadáspontja: 162-163 ’C
69. (B) típus, Ri-hidrogén, Ri-N,N-dietil-amino-metil, Rl helyzete-3; olvadáspontja: 130-133 ’C
70. (B) típus, Ri-metil, Rí~2,6-dimetil-morfolino-metil, Rl helyzete-3; olvadáspontja: 175 ’C
71. (B) típus, Ri-bróm, Ri-morfolino-metil, Rl helyzete-3
72. (B) típus, Ri-metoxi, Rí-morfolin-metil, Rl helyzete-3
73. (B) típus, Ri-bróm, Rí-N,N-dietil-amino-metil, Rl helyzete-3
74. (B) típus, Ri=metoxi, Ri=N,N-dietil-amino-metil, Rl helyzete-3
75. (B) típus, Ri-metil, Ri-N,N-dietil-amino-metil, Rl helyzete-3; amorf
76. (B) típus, Ri-metil, Rí-N-metil-N-izopropil-amino-metil, Rl helyzete-3; amorf
77. (A) típus, Ri-metil, Rí-2-oxazolin-2-il, Rl helyzete-4; olvadáspontja: 213 ’C
78. (A) típus 1:1 arányú diasztereomer-elegye, Ri-metil, Rí»4-metil-2-oxazolin-2-il, Rí helyzete-4; olvadáspontja: 212-213 ’C
79. (A) típus 1:1 arányú diasztereomer-elegye, Ri-metil, Rí-5-metil-2-oxazolin-2-il, Rl helyzete-4; olvadáspontja: 225-226 ’C
80. (B) típus, Ri-metil, Rí-4,4-dimetil-2-oxazolin-2il, Rl helyzete-3; olvadáspontja: 228-229 ’C
81. (A) típus, Ri-metil, Rí-4,4-diemtil-2-imidazolin2-il, Rí helyzete-4; olvadáspontja: 272 ’C
82. (A) típus, Ri-metil, Ri-l,4,4-trimetil-2-imidazolin-2-il, Rí helyzete-4; olvadáspontja: 215-217 ’C
83. (A) típus 1:1 arányú diasztereomer-elegye, Ri-metil, Rí-4-izopropil-2-oxazolin-2-il, RJ helyzete-4; olvadáspontja: 197-200 ’C
84. 3-(Acetil-amino-metil-karbonil)-6-(2-klór-fenil)ll-metil-2,3,4,5-tetrahidro-8H-pirido[4’,3’:4,5]tieno[3,2-f|[ 1,2,4]triazolo[4,3-a][ 1,4]diazepin, olaj
85. 3-(Morfolino-karbonil-metil)-6-(2-klőr-fenil)-ll-metil-2,3,4,5-tetrahidro-8H-pirido[4’,3’:4,5]tieno [3,2-f][l,2,4]triazolo[4,3-a][l,4]diazepin, olvadáspontja; 125-128 ’C
86. (A) típus, Ri-metil, Rí-2-imidazolin-2-il, Rí helyzete-4; előállítása: 4. példa szerint; olvadáspontja: 250-252 ’C
87. (A) típus, Ri-metil, Ri-N-izopropil-amino-karbonil, Rí helyzete-4; előáUítása: 1. példa szerint; olvadáspontja: 280 ’C
88. (A) típus, Ri-metil, Rí«N,N-diizopropil-aminokarbonil, Rí helyzete-4; előállítása: 1. példa szerint; olvadáspontja: 209 ’C
89. (A) típus, Ri-metil, Rí-N-terc-butil-amino-karbonil, Rí helyzete-4; előállítása: 1. példa szerint; olvadáspontja: 273 ’C
90. (A) típus, Ri-metil, Ri-5,5-dimetil- 3,4,5,6-tetrahidro-pirimidin-2-il, Rí helyzete-4; előállítása: 4. példa szerint; olvadáspontja: 257 ’C
91. (A) típus, Ri-metil, Rí-3-metil-3,4,5,6-tetrahidropirimidin-2-il, Rí helyzete-4; előállítása: 4. példa szerint; olvadáspontja: 197 ’C
92. (A) típus, Ri-metil, Rí-1-izopropil- 4,4-dimetil-2imidazolin-2-il, Rí helyzete-4; előállítása: 4. példa szerint; olvadáspontja: 206 ’C
93. (A) típus, Ri-metil, Rí-4,4-dimetil-2-imidazolin2-il, Rl helyzete-4; előállítása: 4. példa szerint; olvadáspontja: 212-213 ’C
94. (A) típus, Ri-metil, Ri=l-izopropil-2-imidazolin2-il, Rí helyzete-4; előállítása: 4. példa szerint; olvadáspontja: 186 ’C
95. (A) típus, Ri-metil, Rí-l-etil-2-imidazolin-2-il, Rí helyzete-4; előállítása: 4. példa szerint; olvadáspontja: 198-199 ’C
96. (A) típus, Ri-metil, Rí-N-[2-(N-etil-amino)-etil]amino-karbonil, Rí helyzete-4; előállítása: a 95. példa mellékterméke; olvadáspontja: 166-167 ’C
97. (A) típus, Ri-metil, Rí-N1 JÉ-di(n-butil)-amidino, Rí helyzete-4; előállítása: 4. példa szerint; amorf hidrátjának olvadáspontja: 80-85 ’C
98. (A) típus, Ri-metil, Rí-benzimidazol-2-il, Rí helyzete-4; előállítása: 4. példa szerint; olvadáspontja: 319 ’C
99. (A) típus, a képletben X—CH, Ri-metil, Rí-Nterc-butil-amino-karabonil, Rí helyzete-4; olvadáspontja 278 ’C
100. (A) típus, Ri-metil, Ri-anilino- karbonil, Rí helyzete-4; olvadáspontja: 270 ’C
101. (B) típus, Ri-metil, Rí-N-etil-amino-metil, Rl helyzete-3; olaj
102. (B) típus, Ri-metil, Rí-N-etil-N-(acetil-amino)metil, Rí helyzete-3; amorf
-201
HU 203 354 Β
103. (B) típus, R|-metil, Ri-N-[2-(N,N-dimetil-amino)-etil]-amino-metil-dihidroklorid, Ri helyzete-3; amorf
104. (B) típus, Ri-metil, Rf-N-(2-morfolino-etil)-amino-metil, Ri helyzete-3; olaj
105. (B) típus, Ri-metil, Rí«N-[2-(N,N-dimetil-amino)-etil]-N-acetil-amino-metil, Ri helyzete-3; amorf
106. (B) típus, Ri-metil, Rf-N-(2- morfolino-etil)-Nacetil-amino-metil, Ri helyzete-3; amorf
107. (B) típus, Ri-metil, Ri-piperazino- metil, Ri helyzete-3; olaj H
108. (B) típus, a képletben X--CH, Ri-metil, Rf-acetil-oxi-metil, Ri helyzete-3; olaj
109. (B) típus, a képletben X—CH, Ri-metil, Rf-morfolino-metil, Ri helyzete-3 ;b amorf
110. (B) típus, a képletben X--CH, Ri-metil, Rf-Ν,Νdietil-amino-metil, Ri helyzete-3; olaj
111. (B) típus, Ri-metil, Rí-N-[2-(indol-3-il)-etil]amino-metil, Ri helyzete-3; amorf
112. (B) típus, Ri-metil, Rf-metoxi-metil, Ri helyzete-3
113. (B) típus, Rj-metil, Rf-fenoxi-metil, Ri helyzete-3; olaj
113. a (B) típus, Ri-metil, R3-fenil, Ri-metoxi-karbonil, Rj helyzete-3; olvadáspontja: 180 ’C
114. (B) típus, Ri-metil, R3-fenil, Rí-hidroxi-metil, Rí helyzete-3; olvadáspontja: 235-236 ’C
115. (B) típus, Ri-metil, R3-fenil, Rí-morfolino-metil, Rí helyzete-3; olvadáspontja: 205-207 ’C
116. (B) típus, Ri-metil, Rí-3,4-(metilén- dioxi)-fenoxi-metil, Rí helyzete-3; olvadáspontja: 206207 ’C
117. (B) típus, Ri-metil, Rí-3-piridil-oxi- metil, Rí helyzete-3; olvadáspontja: 200-205 ’C
118. (B) típus, Ri-metil, Rí-imidazol-l-il- metil, Ri helyzete-3; olvadáspontja: 222-225 ’C 119. (B) típus, Ri-metil, Rí-lH-l,2,4-triazol-l-il-metil, Rí helyzete-3; olvadáspontja: 205-210 ’C
120. (B) típus, Ri«metil,Rí«lH-l,2,4- triazol-3-il-tiometil, Rí helyzete-3; olaj
121. (B) típus, Ri-metil, Rí-bróm-metil, Rí helyzete-3; olaj
122. (B) típus, Ri-metil, Rf-ciano-metil, Ri helyzete-3; olvadáspontja: 227-230 ’C
123. (A) típus, Ri-metil, Rí-hidroxi, Rí helyzete-3; előállítása: 16. példa szerint; olvadáspontja: 144— 146’C
124. (A) típus, Ri-metil, Rí-acetil-oxi-metil, Rf helyzete-3; olvadáspontja: 179-182 ’C
125. (A) típus, Ri-metíl, Rí-morfolino-metil, Rf helyzete-3; olaj
126. (A) típus, Ri-metíl, Rí-hidroxi-metil, Rf helyzete-3; amorf
127. (A) típus, Ri-metíl, Rf-NJí-dipropil- amino-karbonil, Rí helyzete-4; olvadáspontja: 224-226 ’C
128. (A) típus, a képletben. X—CH, Ri-metil, Ri-N Jí-diallil-amino-karbonil, Rf helyzete-4; olaj
129. (A) típus, a képletben X—CH, Ri-metil, RfNJí-dipropil-amino-karbonil, Rf helyzete-4; olaj
130. (A) típus, Ri-metil, Rf~N,N-diallil-amino-kart>onil, Ri helyzete-4; olaj
131. (A) típus, Ri-klór-metil, Rí-morfolino-kaibonil, Rí helyzete-4; olvadáspontja: 240 ’C
132. (A) típus, Ri-hidroxi-metil, Ri-morfolino-karbonil, Rí helyzete-4; olvadáspontja: 242 ’C
133. (B) típus, Ri-metil, Rí~N,N-diallil-ammo-karbonil, Rí helyzete-3; amorf
134. (B) típus, Ri-metil, Rí-N,N-di(n- oktil)-aminokarbonÜ, Rí helyzete-3; olaj
135. (B) típus, Ri-metil, Ri-NJ4-dipropil- amino-karbonil, Rf helyzete-3; olaj
136. (B) típus, a képletben X—CH, Ri-metil, Rí-NJídipropil-amino-karbonil, Rf,helyzete-3; olaj
137. (B) típus, a képletben X—CH, Ri-metil, RJ-NJ4diallil-amino-karbonil, Rí hjlyzete-3; olaj
138. (B) típus, a képiében X—CH, Ri-metil, Rf-morfolino-karbonil, Rí helyzete-3 ; olvadáspontja : 95 ’C-tól bomlik
139. (B) típus, a képletben X—CH, Ri-bróm, Rj-morfolino-karbonil, Rf helyzete-3; olvadáspontja:
135 ’C-tól bomlik
140. (B) típus, a képletben X—C-CH3, Ri-hidrogén, Ri-morfolino-karbonil, Rí helyzete-3; olvadáspontja: 85 ’C-tól bomlik (
141. (B) típus, a képletben X—CH, Ri-metil, Rf-morfolino-karbonil, Rí helyzete-3; olvadáspontja: 130-131 ’C
142. (B) típus, Ri-metil, Rf-N-(n-hexadekanil)-amino-karbonil, Rí helyzete-3; olaj
143. (B) típus, Ri-metil, Rf-karboxi-metil, Rf helyzete-3; olvadáspontja: 233-234 ’C
144. (B) típus, Ri-metil, Rf-morfolino-karbonil-metil, Rí helyzete-3; amorf
145. (B) típus, Ri-metil, Rí-metoxi-karbonil-metil, Ri helyzete-3
146. (B) típus, Ri-metil, Rf-N-n-oktadekanil-aminometil, Rí helyzete-3 g
147. (B) típus, a képletben X—CH, Ri-metil, Rí-hidroxi-metil, Ri helyzete-3; világos olaj
148. (B) típus, a képletben X—CH, Ri-metil, Rf-metil-szulfonil-oxi-metil, Rf helyzete-3; sárga olaj
149. (B) típus, Rj-metil, Rf-N-(m-klór-fenil)-aminokarbonÜ, Rí helyzete-3; olvadáspontja: 285 ‘C
Π. táblázat
A táblázat a (C), illetve (D) általános képletű köztitermékek szubsztituensek és a vegyületek fizikai állandóit tartalmazza.
1. szám (D) típus, Rj-klór, Rí-metoxi-karbonil, Ζ,,-0,
R2 helyzete-5; olvadáspontja: 121-122 ’C
2. szám (D) típus, R3-klór, Rí-hidroxi, Zn-metílén,
RjZb helyzete-5; előállítása: 1. számú köztitermék lítium-alumínium-hidrides redukciójával; amorf
3. szám (D) típus, R3-klór, Ry-mezil, Zn-ieetilén,
RíZ» helyzete-5; olaj
-211
HU 203 354 Β
4. szám (D) típus, Rj-klór, R^morfolino, Zn-metilén,
RíZn helyzete-5; olvadáspontja: 184-186 °C
5. szám (D) típus, Rj-hidroxi, Rí-metoxi-karbonil,
Zn-0, R2 helyzete-5; olvadáspontja: 133135 ’C
6. szám (C) típus, R3-klór, R2-metoxi-karbonil, Z„-0,
R2 helyzete-5; olvadáspontja: 136-137 ’C
7. szám (C) típus, R3-klór, R2-metoxi-karbonil, Zn-0,
R2 helyzete-6; olvadáspontja: 167-168 ’C
8. szám (C) típus, R3-klór, R2-morfolino-karbonil,
Zn-0, R2 helyzete-5
9. szám (D) típus, R3-klór, R^NJ^-difn-propil)- amino-karbonil, Zn-0, R2 helyzete-5
ΠΙ. táblázat
A táblázat egyes vegyületek Ή-NMR spektrumát sorolja fel:
19. példa
Ή-NMR spektruma (deuterokloroformban): δ 7,17—
7,56 (m, 4H, aril); 4,94 [(s, széles, -CH2- (7-es gyűrű)]; 3,98 (d, J-6 Hz, 2H, -OCH2-); 1,93-3,33 (m, 5H, 5ös gyűrű); 2,70 (s, 3H, CH3-triazol); 2,02 (s, 3H, CH3C-O).
20. példa
Ή-NMR spektruma (deuterokloroformban): δ 7,18—
7,62 (m, 4H, aril-H); 5,59, 4,22 [AB-rendszer, Jab-13 Hz, 2H, -CH2- (7-es gyűrű)]; 3,98 (d, J-5 Hz, 2H, -CH2- ); 2,92 (S, 3H, CH3-SO2); 2,(69 (s, 3H, CH3triazol); 1,31-3,00 (m, 7H, -CH2-, -CH, 6-os gyűrű).
22. példa
Ή-NMR spektruma (deuterokloroformban): δ 7,627.91 (m, 4H, aril-ftálimid); 7,18-7,56 (m, 4H, aril-H);
4.92 [széles, 2H, -CH2- (7-es gyűrű)]; 4,13 (d, J-6 Hz, 2H, >NCH2-); 2,69 (s, 3H, CH3-triazolgyűrú); 1,603,33 (m, 5H, -CH2-, -CH, 5-ös gyűrű).
23. példa ‘H-NMR spektruma (deuterokloroformban): δ 7,207,58 (m, 4H, aril-H); 4,92 [s, széles, 2H, -CH2- (7-es gyűrű)]; 2,69 (s, 3H, CH3-triazolgyűrű); 1,71 (s, 2H, -NH2); 1,56-3,20 (m, 7H, -CH2- -CH, 5-ös gyűrű, > NCH2-).
24. példa ‘H-NMR spektruma (deuterokloroformban): δ 7,22756 (m, 4H, aril); 5,73 (t, J-6 Hz, 1H, YNH); 4,91 [s, széles, 2H, -CH2- (7-es gyűrű)]; 3,22 (m, 2H, i NCH2); 2,68 (s, 3H, CH3-triazolgyŰrű); 1,94 (s, 3H, CH3C-O); 1,89-3,09 (m, 5H, -CH2-, -CH, 5-ös gyűrű).
27. példa ‘H-NMR spektruma (deuterokloroformban): δ 7,18— 755 (m, 4H, aril-H); 5,45/4,22 [2s, széles, 2H, -CH2(7- es gyűrű)]; 4,22 (qu, J-7 Hz, 2H, -OCH2-); 3,91 (s, 2H, -N-CH2-C-C); 3,43 (s, 2H, -N-CH2C-O); 2,78 (m, 2H, > NCH2CH2-); 2,70 (s, 3H, CH3-triazol); 1,98 (m, 2H, > N-CH2CH2-); 1,30 (t, J-7 Hz, CH3CH2-).
28. példa ‘H-NMR spektruma (deuterokloroformban): δ 7,047,67 (m, 4H, aril-); 6,87 (qu, J<1 Hz, 1H, CH-); 5,38 és 4,07 [AB-rendszer, Jab-13 Hz, 2H, -CH2- (7-es gyűrű)]; 4,06 (qu, J-8 Hz, 2H, -OCH2-); 2,41 ,(d, J<1 Hz, 3H, CH3-C-); 1,48-3,07 (m, 7H, - CH2-, -CH 6-os gyűrű); 1,17 (t, J-8 Hz, -CH2CH3).
62. példa ‘H-NMR spektruma (deuterokloroformban): δ 7,17— 7,64 (m, 4H, aril-H); 6,87 (qu, J<1 Hz, 1H, HC-); 5,37/4,09 [AB-rendszer, Jab-12 Hz, 2H, -CH2- (7-es gyűrű)]; 3,37 (d, J-6 Hz, 2H, -CH2-); 2,41 (d, J<1 Hz, 3H, CH3-imidazolgyúrű); 1,04-2,86 (m, 7H, -CH2-, CH, 6- os gyűrű).
65. példa ‘H-NMR spektruma (deuterokloroformban): δ 7,227,63 (m, 4H, aril-H); 4,97 [s, széles, 2H, -CH2- (7-es gyűrű)]; 4,12 (d, J-6 Hz, 2H, -OCH2-); 2,98 (s, 3H, CH3-SO2-); 2,76 (s, 3H, CH3-triazolgyűrű); 1,58-3,37 (m, 5H, -CH2-, -CH, 5-ös gyűrű).
72. példa ‘H-NMR spektruma (deuterokloroformban): δ 7,257,48 (4H, m, aril-H); 4,85 (2H, AB-rendszer, Jab-12 Hz, -CH2-, 7-es gyűrű); 4,28 (3H, s, -OCH3); 3,64 (4H, m, -OCH2-, morfolinil); 2,35 (4H, m, - NCH2- morfolinil); 1,43-3,28 (7H, m, ciklopentanil-H, N-CH2-),
75. példa ‘H-NMR spektruma (deuterokloroformban): δ 7,197,60 (m, 4H, aril-H); 4,92 (s, széles, 2H, -CH2-, 7-es gyűrű); 2,70 (s, 3H, CH3-triazol); 2,47 [qu, (J-7 Hz, 4HJN- (CH2)2]; 1,47-3,18 (m, 7H, -CH2-, -CH, 5-ös gyűrű,XNCH2-); 0,93 [t, J-7 Hz, 6H, (CH3CH2)2-N].
76. példa
Ή-NMR spektruma (deuterokloroformban); δ 7,20754 (4H, m, aril-H); 4,92 (2H, s, széles, -CH2-, 7-es gyűrű); 2,68 (3H, s, CH3C-N-); 2,15 (3H, s, CHaN-); 1,46-3,24 (8H, m, H-ciklopentanil, N-CH); 0,92 (6H, 2d, J-7 Hz, CH3-izopropil).
84. példa ‘H-NMR spektruma (deuterokloroformban): δ 7,23— 7,62 (m, 4H, aril-H); 656 (t, J-4 Hz, 1H, Y NH); 5,62/4,31 (AB-rendszer, széles, 2H, -CH2-, 7-es gyűrű); 4,67 (s, 2H, > NCH2-tiofén); 4,07 (d, J-4 Hz, 2H, -CH2NH); 3,51 (s, széles, 4H, -CH2-, 6-os gyűrű); 2,70 (s, 3H, CH3- triazol); 2,06 (s, 3H, CH3C-O).
101. példa ‘H-NMR spektruma (deuterokloroformban): δ 7,18— 759 (4H, m, aril-H); 4,93 ,(2H, s, széles, -CH2-, 7-es gyűrű); 2,69 (3H, s, CH3-C-N-); 2,61 (2H, qu, J-7 Hz, CH3CH2-N-); 1,44-3,29 (8H, m, -CH2-(ciklopentanil,'-NH); 1,05 (3H, t, J-7 Hz, CH3CH2-N).
-221
HU 203 354 Β
702. példa ‘Η-NMR spektruma (deuteroklorofoimban): 7,22756 (4H, m, aril-H); 4,93 (2H, s, széles, -CH2-, 7-es gyűrű); 2,68 (3H, s, CH3C-N-); 2,06 (3H, s, CH3C-O); 1,47-3,76 (9H, m, H-ciklopentanil, -NCH2-); 1,13 (3H, t, J-7 Hz, CH3CH2-).
703. példa ’H-NMR spektruma (deuteroklorofoimban)·. δ 7,057,61 (4H, m, aril-H); 4,92((2H, s, széles, -CH2-, 7-es gyűrű); 2,69 (3H, s, CH3-C-N-); 2,22 [6H, s, (CH3)2N-]; 1,53—3,35 [12H, m, ciklopentanil-H, -(CH2)2-, >NH-].
104. példa
Ή-NMR spektruma (deuterokloroformban): δ 7,22758 (4H, m, aril-H); 4,93 (2H, s, széles, -CHr, 7- es gyűrp); 3,67 (4H, m, -CH2O-morfolinil); 2,67 (3H, s, CH3C-N-); 2,41 (4H, m, -N-CH2- morfolinil); 1513,30 (12H, m, NCHjCHzN-, -CHr, ciklopentanil, > NH-).
705. példa ‘Η-NMR spektruma (deuterokloroformban): δ 7,187.60 (4H, m, aril-H); 4,94 (2H, s, széles, -CHr, 7- es gyűrű); 2,70 (3H, s, CHjQ-N-); 2,25 [6H, s, (CH3)2-N-); 2,12 (3H, s, CHjC-O);, 1,16-3,79 (11H, m, -CHrciklopentanil, DNCH2CH2N-).
106. példa ’H-NMR spektruma (deuterokloroformban): δ 7,17—
7.61 (4H, m, aril-H); 4,95 (2H, s, széles, -CHr, 7- es gyűrű);(3,71 (4H, m, -OCH2-, morfolinil-H); 2,69 (3H, s, CH3C-N-); 2,45 (4H, m, > NCHrmorfolinil); 2,10 (3H, s, CHjC-O); 1,47-356 (11H, m, -CHrciklopentanil, DNCHzCHjN-).
707. példa
Ή-NMR spektruma (deuterokloroformban): δ 7,177.60 (4H, m, aril-H); 4,94 (2H, s, széles, -CHr, 7-es gyűrű); 2,69 (3H, s, CH3C-N-); 1,46-3,25 (16H, m, CH2-ciklopentanil, -CH2-piperazin, ^NH-).
108. példa
Ή-NMR spektruma (deuterokloroformban): 8,7,107,59 (4H, m, aril-H); 6,89 (ÍH, qu, J<2 Hz, CH-); 4,90 (2H, s, széles, -CHr, 7-es gyűrű); 3,98 (2H^ d, J-6 Hz, -OCHr); ,2,45 (3H, d, J<2 Hz, CH3-C-C-); 2,03 (3H, s, CHj-C-O); 159-3,35 (5H, m, ciklopentanil-H).
709. példa
Ή-NMR spektruma (deuterokloroformban): δ 7,23—
7.61 (4H, m, aril-H); 6,90 (ÍH, qu, J<2 Hz, CH-); 4,82 (2H, s, széles, -CHr, 7-es gyűrű); 3,66 (4H, m, -OCHr, morfolinil); 2,44 (3H, d, J<2 Hz, CHj-C-C);
2,37 (4H, m, -NCHrmorfolinil); 1,46-3,26 (7H, m, -CHrciklopentanil).
770. példa
Ή-NMR spektruma (deuteroklorofoimban): δ 7,207.59 (4H, m, aril-H); 6,88 (ÍH, qu, J<2 Hz, CH-); 4,78 (2H, s, széles, -CH2-, 7-es gyűrű); 2,46 [4H, 2qu, J-7 ,Hz, -N-ÍOhCftW; 2,45 (3H, d, J<2 Hz, CH3C-C-); 155-3,15 (7H, m, -CH2- ciklopentanil); 0,93 [6H, t, J-7 Hz, - N-(CH2CH3)2].
J7J. példa ’H-NMR spektruma (deuterokloroformban): δ 8,23 (ÍH, s, i NH-indol); 6,97-7,75 (9H, m, aril, indolilH); 4,90 (2H, s, széles, -CHr, 7-es gyűrű); 2,93 (4H, s,>NCH2CH2-); 2,68 (3H, s, CH3C-N-); 1,49-3,10 (8H, m, -CHrciklopentanil, NH).
772. példa
Ή-NMR spektruma (deuteroklorofoimban): δ 7,237.60 (4H, m, aril-H); 4,96 (2H, s, széles, -CHr, 7- es gyűrű); 3,31 (3H, s, -OCH?); 3,30 (2H, d, J-6 Hz, -OCHr); 2,70 (3H, s, CH3C-N-); 156-3,39 (5H, m, ciklopentanil-H).
113. példa ’H-NMR spektruma (deuterokloroformban): δ 6,717.61 (9H, m, aril-H); 4,95 (2H, s, széles, -CH2-, 7- es gyűrű); 3,90 (2H, d, J-6 Hz, -OCHr); 2,72 (3H, s, CH3C-N-); 1,58-3,40 (5H, m, ciklopentanil-H).
720. példa ’H-NMR spektruma (deutero-dimetil-szulfoxidban): δ 8,48 (ÍH, s, széles, -CH-); 7,41-7,62 (4H, m, arilH); 5,00 (2H, s, széles, CHr, 7-es gyűrű); 3,16-3,26 (2H, m, -CH2-S-); 2,63 (3H, s, CH3-C-N-); 1,40-3,16 (5H, m, H-ciklopentanil);)NH nincs kimutatva
727. példa ’H-NMR spektruma (deuterokloroformban): δ 7,227.62 (4H, m, aril-H); 4,93 (2H, s, széles, -CHr, 7- es gyűrű); 3,42 (2H, d, J-10 Hz, -CH2Br); 2,70 (3H, s, CH3-C-N); 1,64-3,33 (5H, m, H-ciklopentanil).
722. példa ’H-NMR spektruma (deuteroklorofoimban): δ 7,347.63 (4H, m, aril-H); 4,92 (2H, s, széles, -CH2-, 7- es gyűrű); 2,74 (3H, s, CH3C-N-); 2,47 (2H, d, J-8 Hz, - CH2C=N); 1,61-3,32 (5H, m, H-ciklopentanil).
725. példa
Ή-NMR spektruma (deuteroklorofoimban): δ 7,10—
7.61 (m, 4H-aril); 5,56/4,24 (AB-rendszer, Jab-12 Hz, -CH2-, 7-es gyűrű); 3,52-3,93 (m, 4H, -OCH2- morfofin); 2,68 (s, 3H, CH3-triazolgyűrű); 2(25-2(55 (m, 4H, > N-CH2-morfolin); 1,07-3,20 (m, 9H, -CH2-,
-CH, 6- os gyűrű, > N-CHr).
126. példa ’H-NMR spektruma (deuteroklorofoimban): δ 7,157.62 (m, 4H-aril); 5,56/4,17 (AB-rendszer, Jab-12 Hz, -CHr, 7-es gyűrű); 359 (d, 2H, J-6 Hz, -CH2O-); 2,66 (s, 3H, CH3-triazolgyúfű).
-231
HU 203 354 Β
128. példa
Ή-NMR spektruma (deuterokloroformban): δ ,7,18— 7,72 (4H, m, aril-H); 6,89 (ÍH, qu, J<2 Hz, CH-); 4,80-6,00 (6H, m, CH2-CH-); 5,39/4,10 (2H, ABrendszer, Jab-12 Hz, -CH2-, 7-es gyűrű); 3,73-4,01 (4H, m, NCH2-); 3,50-3,73 (ÍH, m, ciklohexenilH); 2,41 (3H, d, J<2 Hz, CH3C-C-); 1,58-2,00 (6H, m, - CH2-ciklohexenil).
129. példa
Ή-NMR spektruma (deuterokloroformban): δ ,7,117,64 (4H, m, aril-H); 6,90 (ÍH, qu, J<2 Hz, CH-); 5,42/4,12 (2H, AB-rendszer, Jab-12 Hz, -CH2-, 7-es gyűrű); 2,42 (3H, d, J<-2 Hz, CH3-C-C-); 1,08-3,48 [15H, m, ciklohexenil-H, -N-(CH2CH2)2-]; 0,83 [6H, 2t, J-7 Hz, (- CH2CH2CH3)2].
130. példa
Ή-NMR spektruma (deuterokloroformban): δ 7,207,60 (4H, m, aril-H); 4,80-5,97 (6H, m, CH2«CH-); 4,21/5,17 (2H, AB-rendszer, Jab-,12 Hz, -CH2-, 7-es gyűrű); 3,54-4,01 (5H, m, -CH2N-, -CH, ciklohexenil); 2,67 (3 HC-N-); 1,56-3,04 (6H, m, -CH2-ciklohexenil).
133. példa
Ή-NMR spektruma (deuterokloroformban): δ 7,217,56 (4H, m, aril-H); 4,67-6,09 (6H, m, CHj-CH-); 4,89 (2H, s, széles, -CHj-, 7-es gyűrű); 1,89-4,13 (9H, m, 1JíCH2-, ciklopentanil-H); 2,68 (3H, s, ch3-c-n-).
134. példa
Ή-NMR spektruma (deuterokloroformban): δ 7,33— 7,55 (4H, m, aril-H); 4,92 ((2H, s, széles, -CH2-, 7- es gyűrű); 2,74 (3H, s, CH3C-N-); 1,04-3,81 (33H, m, oktilamin-CH2-, ciklopentenil-H); 0,89 (6H, 2t, J-6 Hz, CH3-ciklooktil).
735. példa
Ή-NMR spektruma (deuterokloroformban): δ 7,227,58 (4H, m, aril-H); 4,94t(2H, s, széles, -CH2-, 7- es gyűrű); 2,68 (3H, s, CH3C-N-); 1,23-3,41 (13H, m, -N- CH2CH2CH3, ciklopentenil-H); 0,82 (6H, t, J-7 Hz, -N-CH2CH2CH3).
136. példa
Ή-NMR spektruma (deuterokloroformban): δ )(221(56 (4H, m, aril-H); 6,91 (ÍH, qu, J<2 Hz, CH-); 4,80 (2H, s, széles, -CHrgyúrű); 1,22-3,93 (13H, m, >N-CH2CH?CH3, ciklopentenil-H); 2,43 (3H, d,
J<2 Hz, CH3C-C-); 0,84 (6H, t, J-7 Hz, ^N-CH2CH2CH3).
137. példa
Ή-NMR spektruma (deuterokloroformban): δ 7,197,51 (4H, m, aril-H); 6,88 (ÍH, qu, J<2 Hz, CH-); 4,90-5,99 (6H, m, CHj-CH-); 4,70 (2H, s, széles, CH2-, 7-es gyűrű); 131-4,06 (9H, m, - NCH2- ciklopentenil-H); 2,42 (3H, d, J<2 Hz, CH3-C-C-).
138. példa
Ή-NMR spektruma (deuterokloroformban): δ 7,287,54 (4H, m, aril-H); 7,28; 7,20 (2H, 2d, J<2 Hz, -CH-CH-); 4,98; 4,82 (2H, AB-rendszer, Jab-15 Hz, -CH2-, 7-es gyűrű); 1,93-3,93 (13H, m, ciklopentenilH, morfolin-H).
139. példa
Ή-NMR spektruma (deuterokloroformban): δ 7,207,53 (4H, m, aril-H); 5,22 ((2H, s, széles, -CH2-, 7- es gyűrű); 2,25 (3H, s, CH3-C-C-); 1,86-3,87 (13H, m, ciklopentenil-H, morfolin-H).
140. példa
Ή-NMR spektruma (deuterokloroformban): δ,7,18—
7,53 (4H, m, aril-H); 7,00 (ÍH, qu, J<2 Hz, CH-); 4,83 (2H, s, széles, -CH2-, 7-es gyűrű); 1,91-3,87 (13H, m, ciklopentenil-H, morfolin-H); 2,26 (3H, d, J<2 Hz, CHj-C-C-).
142. példa
Ή-NMR spektruma (deuterokloroformban): δ 1(267,53 (4H, m, aril-H); 5,96 (ÍH, t, J-7 Hz, NH); 4,86 ,(2H, s, széles, -CH2-, 7-es gyűrű); 2,71 (3H, s, CH3C-N-); 1,39-3,43 (7H, m, ciklopentenil-H, (F NCH2-); 1,26 (28H, s, hexadekanil); 0,88 (3H, t, J-6 Hz, 3H, CH3-hexadekanil).
Példák a gyógyszerkészítmények előállítására:
1. Tabletták tabletta tartalmaz:
(Ia)/(Ib) általános képletű hatóanyag 0,02 tömegrész Sztearinsav 0,01 tömegrész
Dextróz 1,89 tömegrész
1,92 tömegrész
Előállítása:
A komponenseket ismert módon összekeverjük, és az elegyből 1,92 g tömegű, 20 mg hatóanyagot tartalmazó tablettákat préselünk.
2. Kenőcs
A kenőcs a következő komponensekből áll:
(Ia)/(Ib) általános képletű hatóanyag 50 mg
Neribas kenőcs (Scherax kereskedelmi áru) ad 10 g
Előállítása:
A hatóanyagot 0,5 g kenőcsalapanyaggal elkeverjük, majd az elegyhez grammonként újabb kenőcsalapanyagot adva, és minden hozzáadás után újból elkeverve végül 0,5%-os kenőcsöt kapunk. A hatóanyagnak a kenőcsalapanyagban való egyenletes eloszlását mikroszkóp alatt, optikai úton ellenőrizzük.
3. Krém Összetétel:
(Ia)/(Ib) általános képletű hatóanyag 50 mg
Neribas krém (Scherax kereskedelmi áru) ad 10 g
-241
HU 203 354 Β
Előállítása:
A hatóanyagot 0,5 g krémalapanyaggal elkeverjük, majd az elegyhez grammonként újabb krémalapanyagot adva, és minden hozzáadás után újból elkeverve végül 0,5%-os krémet kapunk. A hatóanyagnak a krémalapanyagban való egyenletes eloszlását mikroszkóp alatt, optikai úton ellenőrizzük.
4. Injekciós oldat Összetétel:
(Ia)/(Ib) általános képletű hatóanyag 1,0 mg
Nátrium-klorid 45,0 mg
Aqua pro inj. ad 5,0 ml
Előállítása:
A hatóanyagot saját pH-ján, vagy adott eseben 5,56,5 pH érték. között a vízben oldjuk, és az oldatban feloldjuk a nátrium- kloridot. Az igy kapott oldatot pirogén anyagoktól mentesre szűrjük, és a szűrletet aszeptikus körülmények között ampullákba töltjük, amit végül sterilizálunk és lezárunk. Az ampullák 1, 5 vagy 10 mg hatóanyagot tartalmaznak.
5. Kúpok kúp tartalmaz:
(Ia)/(Ib) általános képletű hatóanyag 1,0 tömegrész
Kakaóvaj (olvadáspontja: 36-37 ’C) 1200,0 tömegrész
Kamaubaviasz 5,0 tömegrész
Előállítása:
A kakaóvajat és a kamaubaviaszt összeolvasztjuk. Amikor az elegy 45 'C-os, hozzáadjuk a hatóanyagot, és addig keveqük, amíg a diszperzió teljesen egyenletes lesz. A kész elegyet a méretnek megfelelő kúpformákba öntjük, és a kész kúpokat célszerűen csomagoljuk
6. Inhalációs oldatok
a) Összetétel:
(Ia)/(Ib) általános képletű hatóanyag 500 mg
Na-EDTA 50 mg
Benzalkónium-klorid 25 mg
Nátrium-klorid 880 mg
Desztillált víz ad 100 ml
Előállítása:
A vízmennyiség 96%-ában a komponenseket a következő sorrendben teljesen feloldjuk: Na-EDTA, benzalkónium-klorid, nátrium-klorid, hatóanyag. A kapott oldatot a maradék vízzel a megadott térfogatra feltöltjük. A kész oldatot 20 ml-es csepegtetős üvegekbe töltjük. Egy dózis (20 csepp, 1 ml) 5 mg hatóanyagot tartalmaz.
b) Összetétel:
(Ia)/(Ib) általános képletű hatóanyag 500 mg
Nátrium-klorid 820 mg
Desztillált víz ad 100 ml
Előállítása:
A vízmennyiség 96%-ában teljesen feloldjuk a hatóanyagot és a nátrium-kloridot. a kapott oldatot a maradék vízzel a megadott térfogatúra feltöltjük A kész oldatot dózis-adagolóval ellátott tartályba töltjük (4 ml). Az oldat 20 mg hatóanyagot tartalmaz.

Claims (6)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. Eljárás az (la) és (Ib) általános képletű kondenzált tienotriazolo- és tienoimidazolo-diazepin-származékok - a képletben
    A egy, a bejelölt helyen telítetlen kötést tartalmazó
    5-, 6- vagy 7-tagú karbociklusos gyűrűt jelent, amelyben egy szénatomot egy karbonilcsoport helyettesíthet, ha n értéke nulla és Rí hidrogénatomot jelent, vagy A (a) általános képletű gyűrűt jelent, a képletben R* jelentése acetil-aminoacetil-, acetil-, tioacetil-, etoxikarbonil-metil-, metoxikarbonil-metil-, morfolinokarbonil-metil- vagy dietil-aminokarbonil-metil-csoport;
    Zn n szénatomszámú egyenes vagy elágazó szénláncú alkiléncsoportot jelent, n értéke 0, 1, 2, 3 vagy 4,
    X és Y azonosan nitrogénatomot vagy X ^CH vagy * C-CH3 csoportot és Y nitrogénatomot jelent,
    Rí jelentése hidrogén- vagy halogénatom, adott esetben egy hidroxicsoporttal vagy halogénatommal szubsztituált 1-4 szénatomos, egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoport, 3-5 szénatomos cikloalkilcsoport vagy 1-4 szénatomos, egyenes vagy elágazó szénláncú alkoxicsoport;
    Rí jelentése hidroxi-, karboxi-, cianocsoport, 1-4 szénatomos, egyenes vagy elágazó szénláncú alkoxi-karbonil-csoport;
    (b) általános képletú csoport, a képletben Rs és R« jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 118 szénatomos, egyenes vagy elágazó szénláncú alkil- vagy 2-5 szénatomos alkenilcsoport, az alkilcsoportokat hidroxi-, amino-, 1-4 szénatomos alkil-amino-csoport, vagy ha R« hidrogénatomot jelent, (c) általános képletű csoport szubsztituálhatja, a képletben R’j, illetve R’e jelentése a nitrogénatommal együtt morfolinocsoport; vagy Rs hidrogénatom és R« adott esetben halogénatommal szubsztituált fenilcsoport vagy tiaziolin-2-ilgyűrű, amely gyűrűt egy 1-4 szénatomos, egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoport szubsztituálhat vagy Rs és Re a köztük levő nitrogénatommal együtt telített 5- vagy 6-tagú heterociklusos gyűrűt képez, amely gyűrűt egy vagy két 1-4 szénatomos, egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoport szubsztituálhat és a gyűrű további heteroatomként egy oxigén- vagy egy nitrogénatomot tartalmazhat; Rí további jelentése benzimidazolil-csoport, (f), (d) vagy (e) általános képletű csoport, a képletekben B oxigénatomot, adott esetben 1-4 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált iminocsoportot jelent, D -(CR«Rí)n- általános képletű csoportot jelent, a képletben n’ értéke 0 vagy 1 lehet, IL 1-6 szén25
    -251
    HU 203 354 Β atomos alkilcsoportot jelent, R’„ Rb, Rc, Rj, Re és Rt hidrogénatomot vagy 1-5 szénatomos alkilcsoportot jelent, R7 hidrogénatomot jelent, R» hidrogénatomot, 1-4 szénatomos alkoxi-karbonil- vagy alkil-karbonil-csoportot, az alkilrészben 6-18 szénatomos alkilcsoportot jelent, vagy
    R7 és Rg egyike vagy mindkettő adott esetben di(l— 4 szénatomos alkil)-amino-, morfolino- vagy indolücsoporttal szubsztituált 1-5 szénatomos, egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoportot, másikuk emellett hidrogénatomot vagy 1-4 szénatomos, egyenes vagy elágazó szénláncú alkil-karbonilcsoportot jelent, vagy R? és Rí a köztük levő nitrogénatommal együtt piperazino-gyűrűt vagy olyan morfolino- gyűrűt képez, amelyet adott esetben egy vagy több 1-4 szénatomos, egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoport szubsztituálhat;
    R2 jelentése továbbá hidrogénatom, ha A gyűrűtagként karbonücsoportot vagy nitrogénatomot tartalmaz; illetve ha n értéke O-tól eltérő, R2 jelentése halogénatom, tolil-szulfonü-oxi- vagy fenü-szulfonil-oxicsoport, 1-4 szénatomos, egyenes vagy elágazó szénláncú alkil-szulfonil-oxi-csopoit; 1-4 szénatomos alkanoiloxi-csoport; 1-4 szénatomos, egyenes vagy elágazó szénláncú alkoxicsoport; adott esetben metilén-dioxi-csoporttal helyettesített fenoxicsoport, ftálimido-, triazolil- vagy egy oxigén- vagy kénatomon át kapcsolódó, aromás, 1-3 N- atomot tartalmazó 5- vagy 6-tagú heterociklusos gyűrű is lehet;
    R3 jelentése fenücsoport, amelyet halqgénatom szubsztituálhat racemátjaik, enantiomerjeik, diasztereomerjeik vagy ezek elegyei, adott esetben fiziológiásán elfogadható savaddíciós sóik alakjában való előállítására, azzal jellemezve, hogy olyan (la) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében R3, A Z„ és n a fenti jelentésűek, R2 hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkoxi-karbonilcsoport, karbamoilcsoport, 1-4 szénatomos alkoxivagy fenoxicsoport, és A-ban R’ tioacetilcsoport, egy (H) általános képletű vegyületet - R2, R3, A, Z„ és n a fenti jelentésűek a) ha az (la) általános képletben X és Y nitrogénatom, aa) egy (ΙΠ) általános képletű savhidraziddal - Rj a fenti - reagáltatunk, vagy ab) hidrazinnal reagáltatunk, és a kapott (TV) általános képletű vegyületet - R2, Zn, A, R3 és n a fenti - egy (V) általános képletű savhalogeniddel vagy egy (VI) általános képletű ortoészterrel - Hal halogénatom, Rí a fenti és R’ kevés szénatomos alkilcsoport - reagáltatjuk, vagy
    b) ha az (la) általános képletben X CH vagy
    3C-CH3 csoport, és ba) Rí jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, egy (VH) általános képletű aminovegyülettel - Ru hidrogénatom vagy 1-3 szénatomos alkilcsoport -, vagy bb) Rí jelentése hidrogénatom, 3-5 szénatomos cikloalkilcsoport, adott esetben egy halogénatom26 mai vagy hidroxicsoporttal szubsztituált 1—4 szénatomos alkilcsoport, egy (VHI) általános képletű α-amino-aldehid- alküacetállal vagy a-amino-keton-alkilketállal - Rí jelentése a fenti, R’ kevés szénatomos alkilcsoport vagy a két R’ együtt kevésszénatomos alkiléncsoport - reagáltatunk, majd kívánt esetben
    i) olyan (la) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében R2 karboxicsoportot jelent, egy olyan kapott (la) általános képletű vegyületet, amelynek képletében R2 1-4 szénatomos alkoxi-karbonil-csoport, elszappanosítunk; és kívánt esetben
    a) olyan (la) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében R2 (b) általános képletű csoportot jelent, egy kapott olyan (la) általános képletű vegyületet, amelynek képletében R2 karboxicsoportot vagy egy ebből készített savkloridot jelent, egy (IX) általános képletű aminnal reagáltatunk, adott esetben szulfonil-diimidazol, karbonildiimidazol vagy diciklohexü-karbodiimid jelenlétében; vagy
    β) egy kapott karbonsavat aziddá alakítunk, majd azt Curtius-lebontással R2 helyén aminocsoportot tartalmazó vegyületté, melyet kívánt esetben acilezéssel 1-4 szénatomos alkanoil- vagy alkoxi-karbonil-vegyületté reagáltatunk;
    γ) olyan (la) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében R2 (d) általános képletű csoportot jelent, egy megfelelő olyan (la) általános képletű vegyületet, amelynek képletében R2 karboxicsoportot jelent, vagy egy ebből képzett reakcióképes származékot egy H2N- C(R’„Rb)-C(Rc,R<i)D-BH általános képletű, két funkciós csoportú aminnal reagáltatunk - a képletben R’„ Rb, Rc, Rd, D és B jelentése a fent megadott - trifenil-foszfm, szén-tetraklorid és bázis jelenlétében; vagy δ) olyan (la) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében R2 (e) általános képletű csoportot vagy benzimidazolilcsoportot jelent, egy kapott olyan (la) általános képletű vegyületet, amelynek képletében R2 karboxicsoportot jelent, vagy ebből képzett reakcióképes származékát egy R,NH2 általános képletű aminnal, illetve o-feniléndiaminnal reagáltatjuk; és/vagy ii) olyan (la) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében R2 cianocsoportot jelent, egy kapott megfelelő olyan (la) általános képletű vegyületet, amelynek képletében R2 -CONH2 képletű csoportot jelent, foszfor-oxi-kloriddal reagáltatunk; majd kívánt esetben olyan (la) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében R2 adott esetben egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoportokkal szubsztituált 2-imidazolinü-csoportot jelent, a kapott ciano-vegyületet etanolos sósavval a megfelelő imido-etil-észterré alakítjuk át, majd ezt adott esetben egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoportokkal szubsztituált etiléndiaminnal reagáltatjuk, és kívánt esetben a szabad 3 N-H csoportot egy alkilezőszerrel alkilezük; vagy
    -261
    HU 203 354 Β iü) olyan (la) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében R2 hidroxicsoportot jelent, egy kapott megfelelő (la) általános képletű karbalkoxi-vegyületet lítium- alanáttal vagy nátrium-bór-hidriddel szelektíven hidroxi-alkil-vegyületté redukálunk, illetve, ha n-0, úgy a megfelelő karbonil-vegyületet redukáljuk; majd kívánt esetben az olyan (la) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében R2 1-4 szénatomos alkanoiloxi-, alkil-szulfonil-oxivagy tolil-, illetve fenil-szulfonil-oxi-csoportot jelent, egy kapott (la) általános képletű alkoholt egy alkánsavval vagy annak reakcióképes származékával, egy alkil-szulfonil-halogeniddel vagy tolil-, illetve fenilszulfonil-halogeniddel reagáltatunk, savmegkötő szer jelenlétében, és ezt követően kívánt esetben
    a) egy toziloxi-vegyflletet egy halogénezőszerrel
    R2 helyén halogént tartalmazó vegyületté alakítunk; vagy
    β) olyan (la) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében R2 triazolilcsoportot, (f) általános képletű csoportot vagy ftálimidocsoportot jelent, egy kapott megfelelő (la) általános képletű mezilátot triazollal vagy egy (XI) általános képletű aminnal - R7 és Rg a fenti - vagy ftálimiddel vagy alkálifémsójával reagáltatunk, illetve a mezilátot először egy alkálifém-aziddal reagáltatjuk, majd hidrogénezzük; és kívánt esetben az olyan (la) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében R2 aminocsoportot jelent, egy kapott megfelelő (la) általános képletű ftálimidet hasítunk; majd kívánt esetben az olyan (la) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében R2 olyan (f) általános képletű csoportot jelent, amelyben R7 vagy R« 1-4 szénatomos alkilkarbonil-csoportot jelent, a kapott megfelelő (la) általános képletű amint egy (X) általános képletű karbonsavból levezethető savszármazékkal reagáltatjuk; vagy
    γ) olyan (la) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében R2 a tárgyi kör szerinti alkoxi-, fenoxi-, Het-O- vagy Het-S- csoportot jelent, egy kapott megfelelő (la) általános képletű mezilátot a megfelelő alkohollal, fenollal vagy hetero-vegyülettel reagáltatunk az alkohol, fenol vagy tiol feleslegében, vagy alkálifém-sóikkal reagáltatjuk inért szerves oldószerben; és/vagy iv) olyan (la) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében A (a) általános képletű csoportot jelent, amelyben R’ jelentése a tárgyi körben megadott a tioacetil- csoport kivételével, a kapott olyan (la) általános képletű vegyületet, amelynek képletében R* tioacetil-csoportot jelent, dezacilezzük, majd alkilezzük, illetve acilezzük; és/vagy
    v) egy olyan kapott (la) általános képletű vegyületet, amelynek képletében Rí hidrogénatomot jelent, klórral vagy brómmal bázis jelenlétében a megfelelő olyan (la) általános képletű vegyületté alakítunk át, amelynek képletében Rí klór- vagy brómatomot jelent; és kívánt esetben egy kapott (la) általános képletű halogénvegyületet a megfelelő alkoholáttal reatgáltatva a megfelelő olyan (la) általános képletű vegyületté alakítunk át, amelynek képletében Rí 1-4 szénatomos alkoxicsoportot jelent; és/vagy vi) egy kapott (la) általános képtetű vegyületet szelektív redukcióval (Ib) általános képtetű vegyületté alakítunk át; és/vagy kívánt esetben egy bármely fenti módon nyert (la) vagy (Ib) általános képtetű vegyületet fiziológiásán elfogadható szerves vagy szervetlen savval képzett savaddíciós sóvá alakítunk át; és/vagy kívánt esetben egy így nyert (la) vagy (Ib) általános képletű vegyületet optiakilag aktív formáira választunk szét (Elsőbbége: 1987. 07. 21.)
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás 3-(morfolino-karbonil)-5-(2-klór-fenil)-10-metil-3,4-dihidro-2H,7H-ciklopenta[4,5]tieno[3,2-f][l,2,4]triazolo[4,3-a] [l,4]diazepin, optikailag aktív formáinak és/vagy fiziológiásán elfogadható savaddíciós sóinak az előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási vegyületeket reagáltatjuk. (Elsőbbsége: 1987. 07. 21.)
  3. 3. Eljárás az 1. igénypontban meghatározott (la), illetve (Ib) általános képletű vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy az 1. igénypont szerinti bármely eljárással előállított hatóanyagot a gyógyszerkészítményekben szokásos hordozó-, hígító-, töltő- és/vagy egyéb segédanyaggal együtt kikészítjük. (Elsőbbsége: 1987. 07. 21.)
  4. 4. Eljárás az (la) és (Ib) általános képletű kondenzált tienotriazolo- és tienoimidazolo-diazepin-származékok - a képletben
    A egy, a bejelölt helyen telítetlen kötést tartalmazó,
  5. 5-, 6- vagy 7-tagú karbociklusos gyűrűt jelent, amelyben egy szénatomot egy karbonilcsoport helyettesíthet, ha n értéke nulla és R2 hidrogénatomot jelent, vagy A (a) általános képletű gyűrűt jelent, a képletben R* jelentése acetil-aminoacetil-, acetil-, tioacetil-, etoxikarbonil-metil-, metoxikarbonil-metil-, morfolinokarbonil-metil- vagy dietil-aminokarbonil-metil-csoport;
    Zo n szénatomszámú egyenes vagy elágazó szénláncú alkiléncsoportot jelent, n értéke 0, 1, 2, 3 vagy 4,
    X és Y azonosan nitrogénatomot vagy X *CH vagy * C-CHj csoportot és Y nitrogénatomot jelent,
    Rí jelentése hidrogén- vagy halogéntom, adott esetben egy hidroxicsoporttal vagy halogénatommal szubsztituált 1-4 szénatomos, egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoport, 3-5 szénatomos cikloalkilcsoport vagy 1-4 szénatomos, egyenes vagy elágazó szénláncú alkoxicsoport;
    R2 jelentése hidroxi-, karboxi-, cianocsoport, 1-4 szénatomos, egyenes vagy elágazó szénláncú alkoxi-karbonil-csoport;
    (b) általános képletű csoport, a képletben Rj és Re jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, ΙΙΟ szénatomos, egyenes vagy elágazó szénláncú alkil- vagy 2-5 szénatomos alkenilcsoport, az alkilcsoportokat hidroxi-, amino-, 1-4 szénatomos al27
    -271
    HU 203 354 Β kil-amino-csoport, vagy ha Rí hidrogénatomot jelent, (c) általános képletű csoport szubsztituálhatja, a képletben R’j, illetve R’e jelentése a nitrogéantommal együtt morfolinocsoport; vagy Rj hidrogénatom és Rí adott esetben halogénatommal szubsztituált fenilcsoport vagy tiaziolm-2-ilgyárű, amely gyűrűt egy 1-4 szénatomos, egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoport szubsztituálhat vagy Rj és R« a köztük levő nitrogénatommal együtt telített 5- vagy 6-tagú heterociklusos gyűrűt képez, amely gyűrűt egy vagy két 1-4 szénatomos, egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoport szubsztituálhat és a gyűrű további heteroatomként egy oxigén- vagy egy nitrogénatomot tartalmazhat; R2 további jelentése (f), vagy (d) általános képletű csoport; a képletekben B oxigénatomot, adott esetben 1-4 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált iminocsoportot jelent, D -(CKRf)„- általános képletű csoportot jelent, a képletben n’ értéke 0 vagy 1 lehet, R’„ Rb, Rc, Rd, K és Rf hidrogénatomot vagy 1-5 szénatomos alkilcsoportot jelent, R-, hidrogénatomot jelent, Rg hidrogénatomot, 1-4 szénatomos alkoxi-karbonil- vagy alkil-karbonil-csoportot, az alkilrészben 6-10 szénatomos alkilcsoportot jelent, vagy
    R? és Rg egyike vagy mindkettő adott esetben di(l— 4 szénatomos alkil)-amino-csoporttal szubsztituált 1-5 szénatomos, egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoportot, másikuk emellett hidrogénatomot vagy 1-4 szénatomos, egyenes vagy elágazó szénláncú alkil-karbonil-csoportot jelent, vagy R7 és Re a köztük levő nitrogénatommal együtt morfolinogyűrűt képez, amelyet egy vagy több 1-4 szénatomos, egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoport szubsztituálhat;
    R2 jelentése továbbá hidrogénatom, ha A gyúrűtagként karbonilcsoportot vagy nitrogénatomot tartalmaz; illetve ha n értéke O-tól eltérő, R2 jelentése halogénatom, tolil- szulfonil-oxi- vagy fenil-szulfonil-oxi-csoport, 1-4 szénatomos, egyenes vagy elágazó szénláncú alkil-szulfonil-oxi-csoport; 1-4 szénatomos alkanoiloxi-csoport, ftálimido- vagy triazolil-csoport is lehet;
    R3 jelentése fenilcsoport, amelyet halogénatom szubsztituálhat racemátjaik, enantiomerjeik, diasztereomerjeik vagy ezek elegyei, adott esetben fiziológiásán elfogadható savaddíciós sóik alakjában való előállítására, azzal jellemezve, hogy olyan (la) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében Rj, A, Z„ és n a fenti jelentésűek, R2 hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkoxi-karbonilcsoport, karbamoilcsoport, és A-ban R’ tioacetilcsoport, egy (II) általános képletű vegyületet - R2, R3, A, Z„ és n a fenti jelentésűek a) ha az (la) általános képletben X és Y nitrogénatom, aa) egy (ΙΠ) általános képletű savhidraziddal - Rí a fenti - reagáltatunk, vagy ab) hidrazinnal reagáltatunk, és a kapott (IV) általános képletű vegyületet - Rj, Z„, A, R3 és n a fenti
    - egy (V) általános képletű savhalogeniddel vagy egy (VI) általános képletű ortoésztenel - Hal halogénatom, Rí a fenti és R’ kevésszénatomos alkilcsoport - reagáltatjuk, vagy
    b) ha az (la) általános képletben X CH vagy C-CH3 csoport, és ba) Rí jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, egy (VB) általános képletű aminovegyülettel - Rn hidrogénatom vagy 1-3 szénatomos alkilcsoport -, vagy bb) Rí jelentése hidrogénatom, 3-5 szénatomos cikloalkil- csoport, adott esetben egy halogénatommal vagy hidroxicsoporttal szubsztituált 1-4 szénatomos alkilcsoport, egy (VIII) általános képletű α-amino-aldehid-alkilacetállal vagy a-amino-keton-alkilketállal - Rí jelentése a fenti, R’ kevés szénatomos alkilcsoport vagy a két R’ együtt kevésszénatomos alkiléncsoport - reagáltatunk, majd kívánt esetben
    i) olyan (la) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében R2 karboxicsoportot jelent, egy olyan kapott (la) általános képletű vegyületet, amelynek képletében R2 1-4 szénatomos alkoxi-karbonil-csoport, elszappanosítunk; és kívánt esetben
    a) olyan (la) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében R2 (b) általános képletű csoportot jelent, egy kapott olyan (la) általános képletű vegyületet, amelynek képletében R2 karboxicsoportot vagy egy ebből készített savkloridot jelent, egy (IX) általános képletű aminnal reatgáltatunk, adott esetben szulfonil- diimidazol, kaibonildiimidazol vagy diciklohexil-karbodiimid jelenlétében; vagy
    β) egy kapott karbonsavat aziddá alakítunk, majd azt Curtius-lebontással R2 helyén aminocsoportot tartalmazó vegyületté, melyet kívánt esetben acilezéssel 1-4 szénatomos alkanoil- vagy alkoxi-karbonil-vegyületté reagáltatunk; vagy γ) olyan (la) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében R2 (d) általános képletű csoportot jelent, egy megfelelő olyan (la) általános képletű vegyületet, amelynek képletében R2 karboxicsoportot jelent, vagy egy ebből képzett reakcióképes származékot egy H2N-C(R’,d<b)-C(Rc,R<i)D-BH általános képletű két funkciós csoportú aminnal reagáltatunk - a képletben R’,, Rb, Rc, Rd, D és B jelentése a fent megadott - trifenil-foszfín, szén-tetraklorid és bázis jelenlétében; és/vagy ii) olyan (la) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében R2 cianocsoportot jelent, egy kapott megfelelő olyan (la) általános képletű vegyületet, amelynek képletében R2 -CONH2 képletű csoportot jelent, foszfor-oxi-kloriddal reagáltatunk; majd kívánt esetben olyan (la) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében R2 adott esetben egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoportokkal szubsztituált 2-imidazolinil-csoportot jelent, a kapott ciano-vegyületet etanolos sósavval a megfelelő imido-etil-észterré alakítjuk át, majd
    -281
    HU 203 354 Β ezt adott esetben egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoportokkal szubsztituált etilén-diaminnal reagáltatjuk, és kívánt esetben a szabad 7 N-H csoportot egy alkilezőszerrel alkilezzük; vagy 5 iii) olyan (la) általános képletú vegyületek előállítására, amelyek képletében Rí hidroxicsoportot jelent, egy kapott megfelelő (la) általános képletű karbalkoxi-vegyületet lítium- alanáttal vagy nátrium-bór-hidriddel szelektíven hidroxi-alkil-vegyületté redukálunk, 10 illetve, ha n**0, úgy a megfelelő karbonil- vegyületet redukáljuk; majd kivánt esetben az olyan (la) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében Rí 1-4 szénatomos alkanoiloxi-, alkil-szulfonil-oxivagy tolil-, illetve fenil-szulfonil-oxi-csoportot jelent, 15 egy kapott (la) általános képletű alkoholt egy alkánsavval vagy annak reakcióképes származékával, egy alkil-szulfonil-halogeniddel vagy tolil-, illetve fenilszulfonil-halogeniddel reagáltatunk, savmegkötő szer jelenlétében, és ezt követően kivánt esetben 20
    a) egy toziloxi-vegyületet egy halpgénezőszerrel
    Rí helyén halogént tartalmazó vegyületté alakítunk; vagy
    β) olyan (la) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében Rj triazolilcsoportot, (f) 25 általános képletű csoportot vagy ftálimidocsoportot jelent, egy kapott megfelelő (la) általános képletű mezilátot triazollal vagy egy (XI) általános képletú aminnal - R? és Rg a fenti - vagy ftálimiddel vagy alkálifémsójával reagáltatunk, illetve a mezilátot 30 először egy alkálifém-aziddal reagáltatjuk, majd hidrogénezzük; és kívánt esetben az olyan (la) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében Rí aminocsoportot jelent, egy kapott megfelelő (la) általános képletű ftálimidet hasi- 35 tünk; majd kívánt esetben az olyan (la) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében Rí olyan (f) általános képletű csoportot jelent, amelyben R7 vagy R« 1-4 szénatomos alkil- karbonil-csoportot jelent, a kapott megfelelő (la) álta- 40 lános képletű amint egy (X) általános képletű karbonsavból levezethető savszármazékkal reagáltatjuk; és/vagy iv) olyan (la) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében A (a) általános képletű csoportot jelent, amelyben R* jelentése a tárgyi körben megadott a tioacetilcsoport kivételével, a kapott olyan (la) általános képletű vegyületet, amelynek képletében R’ tioacetilcsoportot jelent, dezacilezzük, majd alkilezzük, illetve acilezzük; és/vagy
    v) egy olyan kapott (la) általános képletű vegyületet, amelynek képletében Rj hidrogénatomot jelent, klórral vagy brómmal bázis jelenlétében a megfelelő olyan (la) általános képletű vegyületté alakítunk át, amelynek képletében Rí klór- vagy brómatomot jelent; és kivánt esetben egy kapott (la) általános képletű halogénvegyűletet a megfelelő alkoholáttal reagáltatva a megfelelő olyan (la) általános képletű vegyületté alakítunk át, amelynek képletében Rí 1-4 szénatomos alkoxicsoportot jelent; és/vagy vi) egy kapott (la) általános képletű vegyületet szelektív redukcióval (Ib) általános képletű vegyületté alakítunk át; és/vagy kivánt esetben egy bármely fenti módon nyert (la) vagy (Ib) általános képletű vegyületet fiziológiásán elfogadható szerves vagy szervetlen savval képzett savaddíciós sóvá alakítunk át; és/vagy kívánt esetben egy így nyert (la) vagy (Ib) általános képletű vegyületet optikailag aktív formáira választunk szét (Elsőbbsége: 1986. 07. 22.)
    5. A 4. igénypont szerinti eljárás 3-(morfolino-karbonil)-5-(2-klór-fenil)-10-metil-3,4-dihidro-2H,7H-ciklopenta[4,5]tieno[3,2-f][ 1,2,4]triazolo[4,3-a] [l,4]diazepin, optikailag aktív formáinak és/vagy fiziológiásán elfogadható savaddíciós sóinak az előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási vegyületeket reagáltatjuk. (Elsőbbsége: 1986. 07. 22.)
  6. 6. Eljárás a 4. igénypontban meghatározott (la), illetve (Ib) általános képletű vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy a 4. igénypont szerinti bármely eljárással előállított hatóanyagot a gyógyszerkészítményekben szokásos hordozó-, hígító-, töltő- és/vagy egyéb segédanyaggal együtt kikészítjük. (Elsőbbsége: 1986. 07. 22.)
HU873355A 1986-07-22 1987-07-21 Process for producing new, condensed thienotriazolo and thienoimidazolo-diazepines and pharmaceutical compositions comprising same HU203354B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE3624647 1986-07-22

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HUT50830A HUT50830A (en) 1990-03-28
HU203354B true HU203354B (en) 1991-07-29

Family

ID=6305650

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU873355A HU203354B (en) 1986-07-22 1987-07-21 Process for producing new, condensed thienotriazolo and thienoimidazolo-diazepines and pharmaceutical compositions comprising same

Country Status (26)

Country Link
US (1) US5532233A (hu)
EP (1) EP0254245B1 (hu)
JP (1) JPH085895B2 (hu)
KR (1) KR950013564B1 (hu)
AT (1) ATE112280T1 (hu)
AU (1) AU609408B2 (hu)
CA (1) CA1338287C (hu)
CS (3) CS277446B6 (hu)
CZ (1) CZ284052B6 (hu)
DD (1) DD281389A5 (hu)
DE (1) DE3750599D1 (hu)
DK (1) DK379787A (hu)
ES (1) ES2061452T3 (hu)
FI (1) FI873180A (hu)
HU (1) HU203354B (hu)
IE (1) IE65111B1 (hu)
IL (1) IL83270A0 (hu)
MX (1) MX7463A (hu)
NO (1) NO166942C (hu)
NZ (1) NZ221153A (hu)
PH (1) PH30676A (hu)
PL (2) PL153970B1 (hu)
PT (1) PT85373B (hu)
SU (1) SU1738089A3 (hu)
YU (1) YU136187A (hu)
ZA (1) ZA875333B (hu)

Families Citing this family (48)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS60219955A (ja) * 1984-04-16 1985-11-02 Matsushita Electric Works Ltd ステツプモ−タ
ES2037013T3 (es) * 1986-01-21 1993-06-16 Boehringer Ingelheim Kg Procedimiento para preparar tieno-1,4-diazepinas.
US5895785A (en) * 1987-10-20 1999-04-20 Ruth Korth Treatment and prevention of disorders mediated by LA-paf or endothelial cells
US4959361A (en) * 1987-12-18 1990-09-25 Hoffmann-La Roche Inc. Triazolo(4,3-A)(1,4)benzodiazepines and thieno (3,2-F)(1,2,4)triazolo(4,3-A)(1,4)diazepine compounds which have useful activity as platelet activating factor (PAF) antagonists
CA1324863C (en) * 1988-01-30 1993-11-30 Minoru Moriwaki Thienotriazolodiazepine compounds and pharmaceutical uses thereof
DE3810848A1 (de) * 1988-03-30 1989-10-19 Boehringer Ingelheim Kg Neue 2,3,4-substituierte imidazole und 3,4,5-substituierte 1,2,4-triazole, ihre herstellung und verwendung
CA1322367C (en) * 1988-05-17 1993-09-21 Yoshitomi Pharmaceutical Industries Ltd. Thienotriazolodiazepine compounds and pharmaceutical uses thereof
IL91386A0 (en) * 1988-08-24 1990-04-29 Boehringer Ingelheim Kg Method for treating autoimmune diseases by using a paf antagonist and pharmaceutical compositions comprising it
FI95708C (fi) 1988-10-31 1996-03-11 Eisai Co Ltd Analogiamenetelmä 1,4-diatsepiinijohdannaisen ja sen farmaseuttisesti sopivan suolan valmistamiseksi
US5468740A (en) * 1988-10-31 1995-11-21 Eisai Co., Ltd. 1,4-diazepine derivative and its pharmaceutical use
RU2117670C1 (ru) * 1988-10-31 1998-08-20 Эйсай Ко., Лтд. Производные триазоло[1,4]диазепина и способы их получения
US5221671A (en) * 1988-10-31 1993-06-22 Eisai Co., Ltd. Triazolo-1,4-diazepine derivatives and their use in pharmaceuticals
US5304553A (en) * 1988-10-31 1994-04-19 Eisai Co., Ltd. 1,4-diazepine derivative and its pharmaceutical use
US5382579A (en) * 1988-10-31 1995-01-17 Eisai Co., Ltd. Triazolo-1,4-diazepine derivatives and their use in pharmaceuticals
EP0384421A3 (de) * 1989-02-23 1992-02-12 Boehringer Ingelheim Kg Verwendung von PAF-Antagonisten zur Behandlung von pathologischen Blutgasveränderungen
GB8907256D0 (en) * 1989-03-31 1989-05-17 Rech Et D Applic Scient Scras New derivatives of hetrazepine as anti-asthmatic anti-allergic and gastro-intestinal protectors
GB8907257D0 (en) * 1989-03-31 1989-05-17 Rech Et D Applic Scient Scras New derivatives of hetrazepine as anti-paf and anti-ischemic agents
AT394562B (de) * 1989-03-31 1992-05-11 Scras Verfahren zur herstellung neuer thieno-triazolodiazepine
GB8911030D0 (en) * 1989-05-13 1989-06-28 Scras Hetrazepine derivatives
GR1000393B (el) * 1990-03-08 1992-06-30 Sod Conseils Rech Applic Μεθοδος παρασκευης νεων θειενο-τριαζολο-διαζεπινων.
NL9000627A (nl) * 1990-03-29 1991-10-16 Scras Werkwijze ter bereiding van nieuwe thienotriazolo-diazepines.
DE4010528A1 (de) * 1990-04-02 1991-10-17 Boehringer Ingelheim Kg Praeparativ chromatographisches trennverfahren zur herstellung enantiomerenreiner hetrazepine
OA09202A (fr) * 1990-04-02 1992-06-30 Sod Conseils Rech Applic Procédé de préparation des nouveaux dérivés de la thiéno-triazolo-diazépine.
GR1000348B (el) * 1990-04-27 1992-06-25 Sod Conseils Rech Applic Μεθοδος παρασκευης θειενο-τριαζολο-διαζεπινο-παραγωγων.
AT394563B (de) * 1990-05-09 1992-05-11 Scras Verfahren zur herstellung von thieno-triazolodiazepinderivaten
DE4027470A1 (de) * 1990-08-30 1992-03-05 Boehringer Ingelheim Kg Neue hetrazepinoide amide
DE4107521A1 (de) * 1991-03-08 1992-09-10 Boehringer Ingelheim Kg Neue acylaminosubstituierte hetrazepine
DE4128579A1 (de) * 1991-08-28 1993-03-04 Boehringer Ingelheim Kg Verwendung von 4-(2-chlorphenyl)-9-methyl-2-(3(4-morpholinyl)-3-propanon-1-y1)-6h-thieno-(3,2-f)(1,2,4)triazolo(4,3-a)(1,4)diazepin zur behandlung der allergischen rhinitis
ES2181665T3 (es) * 1991-11-04 2003-03-01 Ruth-Maria Korth Tratamiento y prevencion de enfermedades mentales, acompañadas por unos elevados niveles de liso paf, con los antagonistas de paf.
WO1995032963A1 (fr) * 1994-06-01 1995-12-07 Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. Compose de thienylazole et compose de thienotriazolodiazepine
US5714262A (en) * 1995-12-22 1998-02-03 E. I. Du Pont De Nemours And Company Production of poly(ethylene terephthalate)
WO1998043638A1 (fr) * 1997-03-27 1998-10-08 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Agent therapeutique pour maladies auto-immunes
JP4019157B2 (ja) * 1997-07-31 2007-12-12 宇部興産株式会社 Ｎ−アシルアミノ酸アミド化合物及びその製造中間体
US5939432A (en) 1997-10-29 1999-08-17 Medco Research, Inc. Thiophenes useful for modulating the adenosine receptor
US6727258B2 (en) * 1997-10-29 2004-04-27 King Pharmaceutical Research & Development, Inc. Allosteric adenosine receptor modulators
US6323214B1 (en) 1997-10-29 2001-11-27 Medco Research, Inc Allosteric adenosine receptor modulators
US20060165700A1 (en) * 2002-09-04 2006-07-27 Ostroff Gary R Cancer therapy using whole glucan particles and antibodies
KR102074089B1 (ko) 2009-12-04 2020-02-05 선오비온 파마슈티컬스 인코포레이티드 다환형 화합물 및 이의 사용 방법
MA45795A (fr) 2016-07-29 2019-06-05 Sunovion Pharmaceuticals Inc Composés et compositions, et utilisations associées
EA201990400A1 (ru) 2016-07-29 2019-07-31 Суновион Фармасьютикалз, Инк. Соединения и композиции и их применение
KR102605854B1 (ko) 2017-02-16 2023-11-23 선오비온 파마슈티컬스 인코포레이티드 조현병의 치료방법
EP3661929B1 (en) 2017-08-02 2021-07-14 Sunovion Pharmaceuticals Inc. Isochroman compounds and uses thereof
MX2020008537A (es) 2018-02-16 2021-01-08 Sunovion Pharmaceuticals Inc Sales, formas cristalinas y metodos de produccion de las mismas.
US11136304B2 (en) 2019-03-14 2021-10-05 Sunovion Pharmaceuticals Inc. Salts of a heterocyclic compound and crystalline forms, processes for preparing, therapeutic uses, and pharmaceutical compositions thereof
CN115380034A (zh) 2020-03-31 2022-11-22 豪夫迈·罗氏有限公司 作为GABA Aγ1 PAM的苯并二氮杂䓬衍生物
CN115734785A (zh) 2020-04-14 2023-03-03 桑诺维恩药品公司 (S)-(4,5-二氢-7H-噻吩并[2,3-c]吡喃-7-基)-N-甲基甲胺用于治疗神经和精神方面的病症
AU2021379248A1 (en) 2020-11-16 2023-06-22 Boehringer Ingelheim International Gmbh Cyclopentathiophene carboxamide derivatives as platelet activating factor receptor antagonists
US11992494B2 (en) 2021-12-22 2024-05-28 Boehringer Ingelheim International Gmbh Cyclopentathiophene carboxamide derivatives as platelet activating factor receptor antagonists

Family Cites Families (25)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES393101A1 (es) * 1971-07-09 1974-05-16 Made Labor Sa Procedimiento para la preparacion de derivados de tieno- diazepina.
JPS5438116B2 (hu) * 1972-03-22 1979-11-19
JPS5116063B2 (hu) * 1972-05-30 1976-05-21
JPS5342400B2 (hu) * 1973-05-30 1978-11-10
US3902679A (en) * 1974-01-07 1975-09-02 Charles H Bost Wire dispenser
JPS50100096A (hu) * 1974-01-08 1975-08-08
JPS5747677B2 (hu) * 1974-03-01 1982-10-12
AT338799B (de) * 1974-03-02 1977-09-12 Boehringer Sohn Ingelheim Verfahren zur herstellung neuer substituierter 6-aryl-4h-s-triazolo-(3,4c)-thieno-(2,3e)-1,4-diazepine und ihrer salze
ZA755418B (en) * 1974-09-11 1977-06-29 Hoffmann La Roche Diazepine derivatives
US4118386A (en) * 1977-04-04 1978-10-03 Hoffmann-La Roche Inc. Synthesis of imidazo[1,5-a]diazepine-3-carboxylates
DE3435973A1 (de) * 1984-10-01 1986-04-10 Boehringer Ingelheim KG, 6507 Ingelheim Diazepine enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen mit paf-antagonistischer wirkung
DE3502392A1 (de) * 1985-01-25 1986-07-31 Boehringer Ingelheim KG, 6507 Ingelheim Neue thieno-triazolo-1,4-diazepino-2- carbonsaeureamide, verfahren zu ihrer herstellung und pharmazeutische zusammensetzungen
ES2037013T3 (es) * 1986-01-21 1993-06-16 Boehringer Ingelheim Kg Procedimiento para preparar tieno-1,4-diazepinas.
DE3610848A1 (de) * 1986-04-01 1987-10-15 Boehringer Ingelheim Kg Neue 1,4-diazepine
EP0268242B1 (en) * 1986-11-17 1992-03-18 Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. Paf-antagonistic thienotriazolodiazepine compounds and pharmaceutical uses thereof
US4960770A (en) * 1987-05-28 1990-10-02 Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. 2-alkyl thieno(triazolo)diazepine compounds and pharmaceutical uses thereof
WO1988009792A1 (en) * 1987-06-08 1988-12-15 Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. Ester-substituted thienotriazolodiazepine compounds and their medicinal use
DE3735525C2 (de) * 1987-10-20 1997-02-20 Korth Ruth Maria Verfahren zur Bestimmung der Wirksamkeit von paf-Acether-Rezeptor-Antagonisten
MC1999A1 (fr) * 1987-12-18 1990-01-26 Hoffmann La Roche Composes tricycliques
CA1324863C (en) * 1988-01-30 1993-11-30 Minoru Moriwaki Thienotriazolodiazepine compounds and pharmaceutical uses thereof
EP0338993A1 (en) * 1988-04-21 1989-10-25 Sandoz Ag 6-Aryl-substituted-4h-thieno[2,3-e][1,2,4]triazolo [3,4-c][1,4]diazepines
JPH0655673B2 (ja) * 1988-04-27 1994-07-27 シェリング・コーポレーション Ｐａｆ拮抗薬‐抗ヒスタミン剤の組合せ及び使用方法
CA1322367C (en) * 1988-05-17 1993-09-21 Yoshitomi Pharmaceutical Industries Ltd. Thienotriazolodiazepine compounds and pharmaceutical uses thereof
FI95708C (fi) * 1988-10-31 1996-03-11 Eisai Co Ltd Analogiamenetelmä 1,4-diatsepiinijohdannaisen ja sen farmaseuttisesti sopivan suolan valmistamiseksi
GB8907256D0 (en) * 1989-03-31 1989-05-17 Rech Et D Applic Scient Scras New derivatives of hetrazepine as anti-asthmatic anti-allergic and gastro-intestinal protectors

Also Published As

Publication number Publication date
IL83270A0 (en) 1987-12-31
NO873041L (no) 1988-01-25
IE871983L (en) 1988-01-22
CS277445B6 (en) 1993-02-17
PL153970B1 (en) 1991-06-28
NO166942B (no) 1991-06-10
ATE112280T1 (de) 1994-10-15
PT85373A (de) 1987-08-01
YU136187A (en) 1991-06-30
FI873180A (fi) 1988-01-23
EP0254245B1 (de) 1994-09-28
NO166942C (no) 1991-09-18
NZ221153A (en) 1990-07-26
FI873180A0 (fi) 1987-07-20
KR950013564B1 (en) 1995-11-09
PT85373B (pt) 1990-04-30
US5532233A (en) 1996-07-02
MX7463A (es) 1993-10-01
AU609408B2 (en) 1991-05-02
AU7601587A (en) 1988-01-28
PL266884A1 (en) 1988-09-15
CZ284052B6 (cs) 1998-08-12
NO873041D0 (no) 1987-07-21
EP0254245A1 (de) 1988-01-27
DD281389A5 (de) 1990-08-08
CS277446B6 (en) 1993-03-17
JPH085895B2 (ja) 1996-01-24
CS274456B2 (en) 1991-04-11
JPS6333382A (ja) 1988-02-13
CA1338287C (en) 1996-04-30
IE65111B1 (en) 1995-10-04
CS550887A2 (en) 1990-09-12
DK379787A (da) 1988-01-23
PH30676A (en) 1997-09-16
KR880001663A (ko) 1988-04-26
DK379787D0 (da) 1987-07-21
DE3750599D1 (de) 1994-11-03
HUT50830A (en) 1990-03-28
ZA875333B (en) 1989-03-29
SU1738089A3 (ru) 1992-05-30
PL157209B1 (pl) 1992-05-29
ES2061452T3 (es) 1994-12-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU203354B (en) Process for producing new, condensed thienotriazolo and thienoimidazolo-diazepines and pharmaceutical compositions comprising same
JP3782475B2 (ja) 三環式ジアゼピンバソプレシン拮抗薬およびオキシトシン拮抗薬
US4900729A (en) Thieno-1,4-diazepines
RU2139873C1 (ru) Имидазодиазепины, способ их получения и лекарственное средство
US20030069267A1 (en) Modulators of protein tyrosine phosphatases (PTPases)
CZ410791A3 (en) Amides of thieno-triazolo-1,4-diazepino-2-carboxylic acid, process of their preparation and pharmaceutical preparation based thereon
EP0368175A1 (de) 3S,7S-3-(Morpholinocarbonyl)-5-(2-chlorphenyl)-7,10-dimethyl-3,4-dihydro-2H,7H-cyclopenta[4,5]thieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin.
AU2713599A (en) Modulators of protein tyrosine phosphatases (ptpases)
JP4890446B2 (ja) ドーパミンｄ３受容体に対してアフィニティーを有する化合物およびその使用
CZ2003616A3 (cs) Bicyklické pyrrolylamidy jako inhibitory glykogenfosforylázy a farmaceutická kompozice, která je obsahuje
AU598526B2 (en) 1,4-diazepines
DE3724031A1 (de) Neue hetrazepine und verfahren zu ihrer herstellung
DE3936828A1 (de) Neue hetrazepine
US4831013A (en) 2-substituted-e-fused-[1,2,4]triazolo[1,5-c]pyrimidines, pharmaceutical compositions, and uses thereof
HU197011B (en) Process for producing new imidazo- and triazolo-1,4-benzodiazepines and pharmaceuticals comprising the same
EP0268242A1 (en) PAF-antagonistic thienotriazolodiazepine compounds and pharmaceutical uses thereof
US5885986A (en) Oxazolyl- and thiazolylimidazo-benzo- and thienodiazepines and their use as medicaments
FI88036B (fi) Foerfarande foer framstaellning av saosom bensodiazepinreceptoragonister/antagonister anvaendbara 2-aryl-tetrahydro(pyrido- och pyrrolo)/e//1,2,4/triazolo/1,5-c/pyrimidoner
CZ20003228A3 (cs) Modulátory proteinu tyrosin fosfatázy
MXPA00008927A (en) Modulators of protein tyrosine phosphatases (ptpases)

Legal Events

Date Code Title Description
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee