JPH0655673B2 - Ｐａｆ拮抗薬‐抗ヒスタミン剤の組合せ及び使用方法 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 発明の背景 本発明は、あるジアリールテトラヒドロフラン、ジアリ
ールテトラヒドロチオフエン、トリアゾーロベンゾジア
ゼピン又はチエノトリアゾーロジアゼピン誘導体と抗ヒ
スタミン剤と組合せ及びアレルギー反応治療へのそれら
の使用に関する。

広範スペクトルの強力な生物学的活性を有するいくつか
の仲介体がアレルギー反応中に放出される。これらの仲
介体の中で主要なものはヒスタミン、ロイコトリエン及
び血小板活性化因子（ＰＡＦ）である。

従って、仲介体の効果を抑制する化合物がアレルギー反
応の治療に関心をもたれている。例えば、数多くの抗ヒ
スタミン剤が技術上公知である。クロルフエニラミン、
ブロムフエニラミン、クレマスチン、ケトチフエン、ア
ザタデイン、ロラタデイン及びテルフエナデインは、市
販の又はまもなく入手可能になる抗ヒスタミン剤の例で
ある。

様々な化合物がＰＡＦ拮抗薬として開示されている。例
えば、式Ｉａ又はＩｂの化合物： （式中Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８、Ｒ^９、Ｒ
¹⁰及びＲ¹¹は下記に定義する）は、サイエンス（Seienc
e）、２２６巻１４５４頁（１９８４）及びドイツ公開
公報第３５０２３９２Ａ１号にＰＡＦ拮抗剤として開示
されている。

式IIの化合物： （式中、Ｒ¹²Ｒ¹³、Ar、Ar¹及びＸは、下記に定義す
る）も又、ビフツ（Biftu）等の米国特許第４，５３
９，３３２号、第４，５９５，６９３号及びヨーロツパ
特許出願第０１５４８８７Ａ１号にＰＡＦ拮抗剤として
開示されている。

抗ヒスタミン剤は、季節性鼻炎のようなある種のアレル
ギー性障害の治療に有用であることが実証されている。
しかし、抗ヒスタミン療法は、ぜん息のような複雑なア
レルギー障害に無効である。このことは、ヒスタミンが
アレルギー反応中に放出されるいくつかの仲介体の１つ
にすぎないことを示している。実際、モルモツトにおい
てアレルギー性気管支痙攣は、ヒスタミン、ロイコトリ
エン及びＰＡＦによつて別々に仲介される３種類の要素
から成るように思われる。

ＰＡＦは、ヒスタミンと同様、気管支痙攣及び血管透過
性亢進を生ずる可能性を有する。さらに、ＰＡＦは、ヒ
トならびに動物において非特異的気管支反応亢進を誘発
する。

タウベイ（Touvay）等のプロスタグランジンに関する第
６回国際会議録（イタリア、フローレンスにおいて１９
８６年６月３〜６日開催、９１４頁）は、ＢＮ１２６７
及び次の一般式の関係化合物を開示している： この化合物は、抗ヒスタミン活性を示すといわれてい
る。の発表は、又“ＰＡＦアセサー（ＰＡＦ−acethe
r）１時間前に投与した、非活性用量の特異的ＰＡＦ−
レセプター拮抗薬ＢＮ５２０２１（２mg／kgｐ．ｏ．に
おいて〜１０％）とこの用量（１０mg／kgｐ．ｏ．）の
ＢＮ１２６７の結合は、有意に気管支痙攣を阻害した
（−４５％ｐ＜0.01）”と述べている。ＢＮ５２０２１
は次の構造を有するギングゴライド（qinkgolide）Ｂで
ある： 上記のＰＡＦ拮抗薬の代表的な例がＰＡＦ誘導死亡を防
止することが判明したが、オバルブミン感作ウスのよう
な感作哺乳動物におけるアレルギー死亡（アナフイラキ
シーシヨツク）を防止しないことも明らかになつた。

クロルフエニラミン、クレマスチン及びケトチフエンの
ような抗ヒスタミン剤は、オバルミン誘導死亡を一部の
み防止した。

発明の概要 今回、哺乳動物における抗体誘導死のようなアレルギー
反応に対する完全な保護又は少なくとも強化された保護
が、このような哺乳動物に抗アレルギー有効量の次の成
分を投与することによつて達成されることが意外にも判
明した： (1)ＰＡＦ−拮抗薬 (a)式Ｉａ又はＩｂ： 〔式中、Ｒ^１はＨ、炭素数１〜４の低級アルキル、シク
ロプロピル、メトキシ、クロロ又はブロモ、 Ｒ^２は 又はハロを表わし、 Ｒ^３はＨ、クロロ又はブロモを表わし、 Ｒ^４及びＲ^５は同じ又は異なる基であり、それぞれＨ、
炭素数１〜４のアルキル又は炭素数１〜４を有するヒド
ロキシルアルキルから成る群から独立的に選択する、又
は Ｒ^４及びＲ^５はそれらが結合した窒素原子とに、５、６
又は７員飽和環を表わし、この環は任意に−Ｏ−、−Ｓ
−、−ＮＨ−又は−Ｎ（ＣＨ_３）−から選択したヘテロ
原子又はヘテロ基を含有する； ｎは０、１、２、３、４、５、６、７又は８を表わす； Ｒ^６はＨ、炭素数１〜３の低級アルキル、フエニル、ベ
ンジル又はＣＯＯＲ′を表わす； Ｒ^７はＨ又は炭素数１〜３のアルキルを表わし； Ｒ^８、Ｒ^９、Ｒ¹⁰及びＲ¹¹は同じ又は異なる基であり、
それぞれＨ、炭素数１〜３のアルキル、ハロ、ニトロ、
シアノ、トリフルオロメチル、アルコキシ、アルキルチ
オ、アルキルスルフイニル、アルキルスルホニル、アル
カノイルアミノ又はジアルキルアミノを独立的に表し、
ここでアルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフイニ
ル、アルキルスルホニル、アルカノイルアミン又はジア
ルキルアミノの各アルキル部分は、炭数１〜３を含む、 Ｒ′は炭素数１〜４のアルキルを表す〕 で示される化合物、又はその薬剤学的に受容される塩又
は溶媒和物；又は (b)式II： 〔式中、ＸはＯ、Ｓ、ＳＯ、又はＳＯ_２であり、 Ｒ¹²及びＲ¹³は同じ又は異なる基であり、それぞれＨ、
炭素数１〜６の級アルキル、ハロ、炭素数１〜６のハロ
低級アルキル、ＣＯＮＲ¹⁴Ｒ¹⁵、炭素数１〜６の低級ア
ルケニル、炭素数１〜６の低級アルキニル、ＣＯＲ¹⁴、
ＣＯＯＲ¹⁴、ＣＨ_２ＯＲ₁₄、ＣＨ_２ＮＲ¹⁴Ｒ¹⁵、ＣＨ_２
ＳＲ¹⁴、＝Ｏ又はＯＲ¹⁵を独立的に表す、 Ar及びAr¹は同じ又は異なる基であり、それぞれピリ
ル、フリル、ピリジル、チエニル、シクロヘキシル、ナ
フチル又は次式の基を独立的に表す、 Ｒ¹⁴及びＲ¹⁵は同じ又は異なる基であり、各々はＨ、又
は炭素数１〜６の低級アルキルを独立的に表す； Ｒ¹⁶、Ｒ¹⁷、Ｒ¹⁸、Ｒ¹⁹及びＲ²⁰は同じ又は異なる基で
あり、各々はＨ、−ＯＲ¹⁴、−ＳＲ¹⁴、−ＳＯＲ¹⁴、−
ＳＯ_２Ｒ¹⁴、−ＯＣＦ_３、−ＳＣＦ_３−ＮＲ¹⁴Ｒ¹⁵、−
ＯＣＨ_２ＣＯ_２Ｒ¹⁴、−ＳＯ_２ＮＲ¹⁴Ｒ¹⁵、−ＣＯ_２Ｒ
¹⁴、−Ｎ（Ｒ¹⁴）ＳＯ_２Ｒ¹⁵、ＣＯＲ¹⁴、ＮＯ_２又はＣ
Ｎを独立的に表し、又はＲ¹⁶とＲ¹⁷、Ｒ¹⁷とＲ¹⁸、Ｒ¹⁸
とＲ¹⁹又はＲ¹⁹とＲ²⁰は共に−ＯＣＨ_２Ｏ−、−ＯＣＨ
_２ＣＨ_２Ｏ−又は−ＯＣＨ_２ＣＨ_２ＮＲ¹⁴−架橋を共に
表す〕 で示される化合物；および (2)クロルフエニラミン、ブロムフエニラミン、クレマ
スチン、ケトチフエン、アザタジン、ロラタジン、ター
フエナジン、セチリジン、アステミゾール、タジフイリ
ン、レボカバスチン、ジフエニヒドラミン、テトラスチ
ン、エトロチフエン、アクリバスチン、アゼラスチン、
エバスチン、メクイタジン、及び３−アミノ−９，１３
ｂ−ジヒドロ−１Ｈ−ジベンズ〔ｃ，ｆ〕イミダゾ
〔１，５−ａ〕アゼピン〔ＷＡＬ−８０１ＣＬ〕、 １−（２−エトキシエチル）−２−（４−メチル−１−
ホモピペラジニル）ベンズイミダゾール〔ＫＢ−２４１
３〕、 ２−（ジメチルアミノ）エチル−２，３−ジヒドロ−４
−メチルピリド−〔３，２−ｆ〕−１，４−オキサゼピ
ン−５（４Ｈ）チオン〔ＡＨＲ１１３２５〕、またはこ
のような化合物の薬剤学的に受容される塩 から成る群から選択することが好ましい抗ヒスタミン
剤。

本発明はこのような組合せを薬剤学的に受容されるキヤ
リヤーと共に含む薬剤学的組成物及び前記組成物の製造
方法に関する。

式Ｉａ、ＩｂはII（上記）のＰＡＦ拮抗薬を抗ヒスタミ
ン剤と組合せて、アレルギー治療薬の製造に用いること
も本発明に含まれる。

式Ｉａの化合物では、Ｒ^１は好ましくはＣＨ_３であり、
Ｒ^３は好ましくはクロロ又はブロモである。Ｒ^２は好ま
しくはＢｒ又はＲ^４Ｒ^５ＮＣＯ（ＣＨ_２）_ｎである。Ｒ
^４とＲ^５はＨ、メチル、エチル又はヒドロキシエチルか
ら選択するか、又はＲ^４とＲ^５は一緒にモルホリノであ
ることが好ましく、ｎは好ましくは２である。

本発明の方法又は組成物の１実施態様では式Ｉａ又はＩ
ｂの化合物は次の化合物から選択する： ８−クロロ−１−メチル−６−フエニル−４Ｈ−ｓ−ト
リアゾロ〔４，３−ａ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン、 ８−クロロ−１−メチル−６−（ｏ−フルオロフエニ
ル）−４Ｈ−ｓ−トリアゾロ〔４，３−ａ〕〔１，４〕
ベンゾジアゼピン、 １−メチル−６−フエニル−４Ｈ−ｓ−トリアゾロ
〔４，３−ａ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン、 ８−クロロ−１−プロピル−６−フエニル−４Ｈ−ｓ−
トリアゾロ〔４，３−ａ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピ
ン、 ８−クロロ−１−イソプロピル−６−フエニル−４Ｈ−
ｓ−トリアゾロ〔４，３−ａ〕〔１，４〕ベンゾジアゼ
ピン、 ８−クロロ−１−エチル−６−フエニル−４Ｈ−ｓ−ト
リアゾロ〔４，３−ａ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピン、 １−メチル−６−フエニル−８−（トリフルオロメチ
ル）−４Ｈ−ｓ−トリアゾロ〔４，３−ａ〕〔１，４〕
ベンゾジアゼピン、 ８−クロロ−１−メチル−６−（ｏ−クロロフエニル）
−４Ｈ−ｓ−トリアゾロ〔４，３−ａ〕〔１，４〕ベン
ゾジアゼピン、 ４−（２−クロロフエニル）−９−メチル−６Ｈ−チエ
ノ〔３，２−ｆ〕〔１，２，４〕トリアゾロ〔４，３−
ａ〕〔１，４〕ジアゼピン−２−プロピオン酸モルホリ
ド、 ４−（２−クロロフエニル）−９−メチル−６Ｈ−チエ
ノ〔３，２−ｆ〕〔１，２，４〕トリアゾロ〔４，３−
ａ〕〔１，４〕ジアゼピン−２−プロピオンアミド、 ４−（２−クロロフエニル）−９−シクロプロピル−６
Ｈ−チエノ〔３，２−ｆ〕〔１，２，４〕トリアゾロ
〔４，３−ａ〕〔１，４〕ジアゼピン−２−プロピオン
酸モルホリド、 又は ４−（２−クロロフエニル）−９−メチル−６Ｈ−チエ
ノ〔３，２−ｆ〕〔１，２，４〕トリアゾロ〔４，３−
ａ〕〔１，４〕ジアゼピン−２−プロピオン酸ジエチル
アミド、 式Ｉａ又はＩｂの化合物が、 ４−（２−クロロフエニル）−９−メチル−６Ｈ−チエ
ノ〔３，２−ｆ〕〔１，２，４〕トリアゾロ〔４，３−
ａ〕〔１，４〕ジアゼピン−２−プロピオン酸モルホリ
ド〔ＷＥＢ２０８６〕、 ８−クロロ−６−（２−クロロフエニル）−１−メチル
−４Ｈ−ｓ−トリアゾロ〔４，３−ａ〕〔１，４〕ベン
ゾジアゼピン（トリアゾラム）、又は ８−クロロ−１−メチル−６−フエニル−４Ｈ−ｓ−ト
リアゾロ〔４，３−ａ〕〔１，２〕ベンゾジアゼピン
（アルプラゾラム） であることが好ましい。

本発明の組成物の他の実施態様では、ＰＡＦ拮抗薬が式
IIａ、IIｂまたはIIｅで示される： 〔式中、Ｘ、Ｒ¹²、Ｒ¹³、Ar及びAr¹は上記で定義した
通りである〕 ArとAr¹独立的に２，４−ジメトキシフエニル又は３，
４，５−ジメトキシフエニルを表すことが好ましい。Ｘ
は好ましくは０又はＳ、最も好ましくはＳである。

Ｒ¹²とＲ¹³は独立的にＨ又はＣＨ_３を表すことが好まし
い。

本発明の方法と組成物に用いるために適切な式IIの化合
物には、好ましくはそれらのそれぞれのトランス形の
２，５−ビス（３，４−ジメトキシフエニル）テトラヒ
ドロフラン、２，５−ビス（３，４，５−トリメトキシ
フエニル）テトラヒドドロフラン、２，５−ビス（３，
４，５−トリメトキシフエニル）テトラヒドロチオフエ
ン、及び２−（３−メトキシ−５−メチルスルホニル−
４−プロポキシフエニル）−５−（３，４，５−トリメ
トキシフエニル）テトラヒドロフランがある。このよう
な化合物の３，４−ジメチル化形も考えられる。好まし
い化合物の１つはトランス−２，５−ビス（３，４，５
−トリメトキシフエニル）テトラヒドロフラン（Ｌ−６
５２，７３１）である。

本発明の方法と組成物に用いられる抗ヒスタミン剤はク
ロルフエニラミン、ケトチフエニン、ロラタジン、ター
フエナジン、クレマスチン及びアステミゾールから成る
群から選択することが好ましい。

発明の詳細な説明 式ＩａとＩｂの化合物はそれらの製造方法と同様に、例
えばドイツ公開公報第３５０２３９２Ａ１号及び米国特
許第３，９８７，０５２号と第３，９８０，７９０号か
ら公知である。

式IIの化合物とこのような化合物の製造方法も例えば米
国特許第４，５９５，６９３号と第４，５３９，３２２
号及びヨーロッパ特許出願第０１５４８８７Ａ１号から
公知である。

本発明には如何なる抗ヒスタミン剤も使用できる。適当
な抗ヒスタミン剤には、クロルフエニラミン、ブロモフ
エニラミン、クレマスチン、ケトチフエン、アザタジ
ン、ロラタジン、ターフエナジン、セチリジン、アステ
ミゾール、タジフイリン、レボカバスチン、ジフエンヒ
ドラミン、テメラスチン、エトラチフエン、アクリバス
チン、アゼラスチン、エバスチン、メクイタジン及び次
の化合物、３−アミノ−９，１３ｂ−ジヒドロ−１Ｈ−
ジベンズ〔ｃ，ｆ〕イミダゾ〔１，５−ａ〕アゼピン
〔ＷＡＬ−８０１ＣＬ〕、 １−（２−エトキシエチル）−２−（４−メチル−１−
ホモピペラジニル）ベンズイミダゾール〔ＫＢ−２４１
３〕、２−（ジメチルアミノ）エチル−２，３−ジヒド
ロ−４−メチルピリド−〔３，２−ｆ〕−１，４−オキ
サゼピン−５（４Ｈ）−チオン〔ＡＨＲ−１１３２５〕 またはこのような化合物の薬剤学に受容される塩があ
る。

本発明の組成物と方法を用いて、例えば季節的鼻炎、四
季を通じての血管性鼻炎、急性じんま疹、慢性じんま
疹、アトピー皮膚炎、接触皮膚炎、そう痒症、血管性浮
腫、結膜炎、慢性気管支炎、全身性アナフイラキシー、
血清病、及び気管支ぜん息のようなアレルギー性障害の
治療に用いられる。

慢性気管支炎及びアレルギー性鼻炎を有する患者に生ず
るぜん息の特徴の１つは、気道が物理的、化学的および
薬理学的作用用剤に対して特に感受性であることであ
る。（気道反応過度）。このような患者は広範囲な刺激
に対して健康な被検者よりも大きな程度の気管支痙攣を
発現する。ＰＡＦはヒトにおける急性気管支痙攣のみで
なく、非特異性持続性気道反応過度をも惹起する。肺炎
（lung inflammation）は気道反応過度の確立に重要で
あると考えられる。ＰＡＦは炎症の強力な仲介体であ
り、ヒスタミンは血管透過を生生ずる能力のために、Ｐ
ＡＦによって開始される炎症過程を悪化させる。従つ
て、単独のまたはヒスタミンと組合たＰＡＦはぜん息と
関連障害との病因に重要な役割を果たすと考えられる。

我々の研究結果から明らかなように、ＰＡＦの抑制は抗
ヒスタミン療法の効力を高めるのみでなく、抗ヒスタミ
ン剤の付加的な新しい有用性を提供する。例えば、抗Ｐ
ＡＦと抗ヒスタミン剤との併用はぜん息の原因の治療に
有用であると考えられる。

本発明のＰＡＦ拮抗薬と抗ヒスタミン剤との組合せの抗
アレルギー効果は、下記試験方法によつて実証される： マウスにおけるＰＡＦ誘導死亡率と種々な薬剤のインビ
ボ抗ＰＡＦ活性の評価： スイス−ウエブスター（Swiss−Webster）雌ＣＦＷマウ
ス〔チヤールス リバー（Charles River）〕５〜１０
匹／群に尾静脈からウシ血清アルブミン含有生理食塩水
0.5ml中のＰＡＦを注入し、死亡を記録した。１００μ
ｇ／kg、１５０μｇ／kg及び２００μｇ／kg用量のＰＡ
Ｆがそれぞれ0.60％及び１００％死亡率を生じ、死亡は
３０分間以内に生じた。Ｌ−６５２，７３１（Ａ）、Ｗ
ＥＢ２０８６（Ｂ）、クロルフエニラミン（Ｃ）及びケ
トチフエン（Ｄ）懸濁0.4％メチルセルロースビヒクル
を、ＰＡＦ注入の３０分間前に腹腔内に注入した（0.5m
l）。ＰＡＦ試験後１時間以内に生じた死亡を記録し、
結果は死亡率（％）として下記第Ｉ表に表す。

マウスの感作とアナフイラキシー死亡の誘導： チヤールス リバーからのスイス−ウエブスター雌ＣＦ
Ｗウス（２０〜３０ｇ）を７〜１４日間順化させた。Ａ
ｌ（ＯＨ）_３ゲル１００mgに吸着させたオバルブミン1.
6mgを含む生理食塩水0.5mlを腹腔内に注入することによ
つて、動物を感作した。感作の１０〜１５日間後に、ウ
ス（少なくとも６匹／群）に生理食塩水0.5ml中のオバ
ルブミン1.6mgを尾静脈から静脈内注入した。感作した
動物の１００％が１０〜２０分間内に死亡した。正常マ
ウスへのオバルブミン注入は死亡を生じなかつた。化合
物Ｌ−６５２，７３１（Ａ）、ＷＥＢ２０８６（Ｂ）、
クロルフエニラミン（Ｃ）、ケトチフエン（Ｄ）及びク
レマスチン（Ｅ）、ならびに組合せＡ＋Ｃ、Ｂ＋Ｃ、Ａ
＋Ｄ、Ｂ＋Ｄ、Ａ＋Ｅ及びＢ＋Ｅを0.4％メチルセルロ
ースビヒクルに懸濁させた。組成物（下下記第II表の左
側欄に記載した量で投与）はアルブミンによる試験の３
０分前に個別にまたは指定組合せで感作マウスに腹腔内
投与した。試験の１時間後に死亡を記録た。結果は下記
第II表に記載する。

上記結果はＰＡＦ（２００μｇ／kg）の静脈内投与がウ
スの１００％死亡を誘導したことを実証する。腹腔内投
与したＰＡＦ拮抗薬ＡとＢはそれぞれ２０μｇ／kgと1.
5μｇ／kgのＥＤ₅₀値によるＰＡＦ誘導死亡に対する保
護を与えた（第Ｉ表〕。

クロルフエニラミン、クレマスチン及びケトチフエンの
いずれもＰＡＦ誘導死亡率に影響を与えなかつた（第Ｉ
表）。

感作動物をオバルブミン静脈内注入によつて試験した場
合に、動物の殆んど１００％が１０〜２０分以内に死亡
した。それぞれ５０mg／kgと２０mg／kg程度の用量で腹
腔内投与した抗ＰＡＦ剤ＡとＢはこれらの動物の死亡か
らの保護にまつたく無効であつた（第II表）。個別に投
与した抗ヒスタミン剤クロロフエニラミン、クレマスチ
ン及びケトチフエンは有意な保護を与えた（第II表）。
この保護は化合物、用量及び動物のバツチに依存して３
０％〜７０％の範囲であつた。

非有効量のＰＡＦ拮抗薬を半有効量のクロロフエニラミ
ン、クレスチンまたはケトチフエニンと同時投与した場
合に、感作動部は抗原誘導死亡から完全に保護された
（第II表）。非有効量のＰＡＦ拮抗薬Ｂを半有効量の個
々の抗ヒスタミン剤と組合せた場合にも同様な相乗保護
が見られた（第II表）。

ＰＡＦ拮抗薬を抗ヒスタミン剤と一緒にまたは別々に用
いることによつて、本発明の組成物を投与することがで
きる。一回量形を用いるのが好ましい。抗ヒスタミン剤
の投与量は好ましくは抗ヒスタミン剤の通常量すなわち
有効量（ＥＤ₅₀）の約３５〜約１００％であり、より好
ましくは抗ヒスタミン剤有効量の約５０〜約１００％で
ある。ＰＡＦ拮抗薬はＰＡＦ拮抗薬の有抗量（ＥＤ₅₀）
の好ましくは３５〜２００％の量で、より好ましくは約
５０〜約１５０％の量で投与する。例えば、上記化合物
Ｂはモルモツト（ＰＡＦ誘導気管支痙攣）において0.1
μｇ／kgのＥＤ₅₀（ｐ．ｏ．）を有する。同様に、上記
化合物Ａとアルプラゾラムはモルモツトにおいてそれぞ
れ0.4μｇ／kgと３mg／kgのＥＤ₅₀（ｐ．ｏ．）を有す
る。

組成物は経口投与、静脈内投与等をすることができ、一
般に個々の成分を投与する作用形式で投与することがで
きる。用量は使用する個々の化合物、投与形式及び、被
治療患者の症状の程度と重症度、年令及び全身状態のよ
うな要素（factor）に依存する主治医の判断に応じて、
当然調節される。

本発明の組成物は例えば錠剤、カプセル、ピピル、粉
末、顆粒、減菌非経口用溶液もしくはサスペンジヨン、
座薬、経皮用組成物等のような単位剤形で投与すること
ができる。このような剤形は技術上周知の標準方法に従
つて製造することができる。

本発明が述べる化合物から薬剤学的組成物を製造するた
めに、不活性な、薬剤学的に受容されるキヤリヤーは固
体または液体のいずれかである。固体形製剤には粉剤、
錠剤、分散性顆粒剤、カプセル剤、カシュ剤及び座薬が
ある。固体キャリヤーは希釈剤、風味剤、可溶化剤、滑
沢剤、懸濁化剤、結合剤または錠剤崩壊剤としても作用
しうる、１種類以上の物質である。これはまた、被包剤
（encapsulating agent）でもありうる。粉剤では、キ
ヤリヤーは微粉状活性物質と混合される微粉状固体であ
る。錠剤では、活性化合物を必要な結合性を有するキヤ
リヤーと、適当な割合で混合して、目的の形状とサイズ
に圧縮成形する。粉剤と錠剤は活性成分を５〜約７０％
含むことが好ましい。適当な固体キャリヤーは炭酸グネ
シウムム、ステアリン酸グネシウム、タルク、糖、ラク
トース、ペクチン、デキストリン、殿粉、ゼラチン、ト
ラガカントゴム、メチルセルロース、ナトリウムカルボ
キシメチル−セルロース、低融点ワツクス、カカオバタ
ー等である。「製剤（preparation）」なる用語は、活
性化合物とカプセル形成キヤリヤーとしての被色剤との
組成物であつて活性成分（他のキヤリヤーを含むまたは
含まない）がキャリヤーによつて囲まれ、キヤリヤーと
会合している組成物を含むものとする。カシュ剤も同様
に含まれる。錠剤、粉剤、カシュ剤及びカプセル剤は経
口投与した固体剤形として用いられる。

座薬の製造のためには、例えば脂肪酸グリセリド又はカ
カオオバターの混合物のような低融点ワツクスを最初に
溶融し、この中に例えば撹拌によつて、活性成分を均一
に分散される。次に溶融均質混合物を便利なサイズの型
に流し入れ、冷却させて凝固させる。

液体形製剤には、サスペンジヨン及びエルジヨンがあ
る。例としては、非経口的注入用の水溶液又は水−プロ
ピレングリコール溶液が挙げられる。液体製剤は、水を
含むこともあるポリエチレングリコール及び／又はプロ
ピレングリコール中の溶液として調合することもでき
る。経口用に適した水溶液は水に活性成分を加え、適当
な着色剤、フレーバー、安定剤、甘味剤、可溶化剤及び
増粘剤を任意に加えることによつて製造される。経口用
に適した水性サススペンジヨンは微粉状活性成分を粘調
な物質と共に、すなわち天然ゴム、合成ゴム、樹脂、メ
チルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロー
スまたはその他の周知の懸濁化剤と共に水中に分散させ
ることによつて製造される。

使用直前に経口投与用又は非経口投与用の液体形製剤に
転化されるような固体形製剤も含まれる。このような液
体形には溶液、サスペンジヨン及びエルジヨンがある。
これらの特定の固体形製剤は単位剤形に形成して、この
ようなものとして用いて、一回液体量単位を形成するの
おが最も便利である。または、液体形への転化後に注射
器、茶サジまたは他の計量容器によつて予定量の液体形
製剤を測定することによつて、複数回分の液体量が得ら
れるように、充分な固体を形成することもできる。複数
回分の液体量をこのように製造するには、前記液体量の
未使用部分は可能な分解を遅らせるために、低温に（す
なわち冷蔵下に）維持することが好ましい。液体形に転
化することを意図した固体形製剤は、活性成分の他に、
風味剤、着色剤、安定剤、人工及び天然甘味剤、分散
剤、増粘剤、可溶化剤等を含むことができる。液体形成
剤の製造に用いる溶媒は水、等張性水、エタノール、グ
リセリン、プロピレングリコール等ならびにこれらの混
合物である。用いる溶媒は当然投与経路に関して選択さ
れる；例えば多量のエタノールを含む液体は非経口用に
適さない。

薬剤学的製剤は単位剤形であることが好ましい。このよ
うな剤形で、製剤は適当量の活性成分を含む単位量に分
離される。単位剤系は包装製剤であり、包装は個別量の
製剤、例えば包装錠剤、カプセル及び、バイアルまたは
アンプルに入つた粉剤である。単位剤形はカプセル、カ
シユ剤または錠剤自体であるか、またはこれらのいずれ
かの適当数を包装した形でもありうる。

組成物は任意に他の治療剤も含みうる。

投与量は患者の必要条件、被治療症状の重症度及び用い
る特定化合物に依存して変化する。特定の状況に対する
適当用量の決定は技術上の熟練の範囲内である。一般に
治療は化合物の最適量未満である少量で開始する。その
後、状況下で最適効果が得られるまで用量を少量ずつ増
加させる。便利には、総一日量を任意に数回に分けて、
一日中に投与することができる。

上記の特定実施態様に関連して、本発明を説明したが、
これの多くの代替、変更及び変化は当業者に明らかであ
ろう。このような代替、変更及び変化のすべては本発明
の精神及び範囲内に入ることになる。

Claims (3)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】抗−アレルギー有効量の以下の（１）ＰＡ
   Ｆ拮抗薬と（２）抗ヒスタミン剤との組み合わせかなる
   哺乳動物のアレルギー治療用医薬組成物： （１）（ａ）下記式Ｉａの化合物またはその薬剤学的に
   受容される塩もしくは溶媒和物： ［式中、Ｒ^１は炭素数１〜４の低級アルキル； Ｒ^２はＲ^４Ｒ^５ＮＣＯ（ＣＨ_２）_ｎ−； Ｒ^３はクロロまたはブロモ； Ｒ^４およびＲ^５はそれらの結合した窒素原子と
   共に、任意にヘテロ原子−Ｏ−を含む６員飽和環を表
   し；そして ｎは０、１、２または３を表す］； あるいは （ｂ）下記式IIの化合物： ［式中、ＸはＯ； Ｒ¹²およびＲ¹³はＨ；そして ＡｒおよびＡｒ^１は下記式： （ここでＲ¹⁶、Ｒ¹⁷、Ｒ¹⁸、Ｒ¹⁹およびＲ²⁰は同一また
   は異なる基であり、それぞれ独立的にＨ、または−ＯＲ
   ¹⁴を表し、Ｒ¹⁴はＨまたは炭素数１〜６の低級アルキル
   である）を表す］ であるＰＡＦ拮抗薬；および （２）クロルフェニラミン、クレマスチンおよびケトチ
   フェンから選択される抗ヒスタミン剤。
2. 【請求項２】ＰＡＦ拮抗薬が４−（２−クロロフェニ
   ル）−９−メチル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，
   ２，４］トリアゾロ［１，３−ａ］［１，４］ジアゼピ
   ン−２−プロピオン酸モルホリドまたは２，５−ビス
   （３，４，５−トリメトキシフェニル）テトラヒドロフ
   ランである請求項１に記載の医薬組成物。
3. 【請求項３】以下の組み合わせ： （ａ）４−（２−クロロフェニル）−９−メチル−６Ｈ
   −チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ
   ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−２−プロピオン
   酸モルホリドおよびクロルフェニラミン、 （ｂ）４−（２−クロロフェニル）−９−メチル−６Ｈ
   −チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ
   ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−２−プロピオン
   酸モルホリドおよびクレマスチン、 （ｃ）４−（２−クロロフェニル）−９−メチル−６Ｈ
   −チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ
   ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−２−プロピオン
   酸モルホリドおよびケトチフェン、 （ｄ）２，５−ビス（３，４，５−トリメトキシフェニ
   ル）テトラヒドロフランおよびクロルフェニラミン、 （ｅ）２，５−ビス（３，４，５−トリメトキシフェニ
   ル）テトラヒドロフランおよびクレマスチン、 （ｆ）２，５−ビス（３，４，５−トリメトキシフェニ
   ル）テトラヒドロフランおよびケトチフェン、 から選択される請求項１に記載の医薬組成物。