JPS61176591A - 新規チエノ‐トリアゾロ‐１，４‐ジアゼピノ‐２‐カルボン酸アミド - Google Patents
新規チエノ‐トリアゾロ‐１，４‐ジアゼピノ‐２‐カルボン酸アミドInfo
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は一般式
なる新規なチェノ−トリアゾロ−１，４−ジアザぎノー
２−カルだン酸アミドに関する０この式において、 Ｒ１は水素、場合によってはノ）ロデン、好ましくはＣ
ｌもしくはＢｒ、によって、又はヒドロキシによって置
換されていてもよい１〜４個の炭素原子を有する直鎖状
もしくは分校状のアルキル基、シクロゾロビル、１〜６
個の炭素原子’ｋＶするアルコキシ、好ましくはメトキ
シ、ノλロデン、好ましくは塩素もしくは臭素、ン表わ
し： Ｒ２およびＲ３は同一でも又は異っていてもよく、水素
、１〜４個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝状ア
ルキルもしくはヒドロキシアルキル基を表わ丁か、又は
２個の基Ｒ２およびＲ３は窒素原子と一緒になって、場
合によっては窒素、酸素もしくはイオウ原子さらにはヘ
テロ原子ン有していてもよい５−１６−もしくは７−員
環ン表わし、そして二番目の窒素原子は場合によっては
１〜４個の炭素原子を有するアルキル基、好ましくはメ
チル基、Ｋよって置換されていてもよく；Ｒ４はフェニ
ルン表わし、但しフェニル環は好ましくは２−位におい
てメチル、ハロゲン、好ましくは塩素もしくは臭素、ニ
トロ又はトリフルオロメチルによってｔｔ換されてもよ
く、又はＲ４にれか１つｔ表わす。
２−カルだン酸アミドに関する０この式において、 Ｒ１は水素、場合によってはノ）ロデン、好ましくはＣ
ｌもしくはＢｒ、によって、又はヒドロキシによって置
換されていてもよい１〜４個の炭素原子を有する直鎖状
もしくは分校状のアルキル基、シクロゾロビル、１〜６
個の炭素原子’ｋＶするアルコキシ、好ましくはメトキ
シ、ノλロデン、好ましくは塩素もしくは臭素、ン表わ
し： Ｒ２およびＲ３は同一でも又は異っていてもよく、水素
、１〜４個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝状ア
ルキルもしくはヒドロキシアルキル基を表わ丁か、又は
２個の基Ｒ２およびＲ３は窒素原子と一緒になって、場
合によっては窒素、酸素もしくはイオウ原子さらにはヘ
テロ原子ン有していてもよい５−１６−もしくは７−員
環ン表わし、そして二番目の窒素原子は場合によっては
１〜４個の炭素原子を有するアルキル基、好ましくはメ
チル基、Ｋよって置換されていてもよく；Ｒ４はフェニ
ルン表わし、但しフェニル環は好ましくは２−位におい
てメチル、ハロゲン、好ましくは塩素もしくは臭素、ニ
トロ又はトリフルオロメチルによってｔｔ換されてもよ
く、又はＲ４にれか１つｔ表わす。
特に記述がなければハロゲンはハロｒｙ原子フッ素、塩
素、臭素もしくはヨウ素のいずれか１つ ・を表わ丁。
素、臭素もしくはヨウ素のいずれか１つ ・を表わ丁。
ｎが０．１又は２のいずれか１っＺ表わす一般式Ｉなる
化合物、そして詳細にはｎｗａ ２の化合物が好ましい
。
化合物、そして詳細にはｎｗａ ２の化合物が好ましい
。
好ましいアルキル基はメチル、エチル、プロぎル、イソ
ゾロぎル、ブチルおよびｔθｒｔ、ブチル基である。
ゾロぎル、ブチルおよびｔθｒｔ、ブチル基である。
さらに不発＃４は新規化合物と、これらの化合物ン活性
物質として含む薬剤組成物に関する。
物質として含む薬剤組成物に関する。
新規化合物は常法にて、一般式
（式中Ｒ１およびＲ４は上記の定義と同じである）なる
相当する２−カルボン酸から、たとえばａ）カルボジイ
ミド又はカルボニルジイミダゾールの存在下に所望のア
ミンとの反応によって、ｂ）遊離酸ン酸ハロゲン化物又
は酸無水物に変換し、続いて所望のアミンと反応させる
ことによって、得られることができる。
相当する２−カルボン酸から、たとえばａ）カルボジイ
ミド又はカルボニルジイミダゾールの存在下に所望のア
ミンとの反応によって、ｂ）遊離酸ン酸ハロゲン化物又
は酸無水物に変換し、続いて所望のアミンと反応させる
ことによって、得られることができる。
遊離酸とアミンとの反応はカルボジイミド、たトエハシ
クロヘキシルカルざジイミド又はカルボニルジイミダゾ
ールの存在下に不活性溶媒たとえばジメチルホルムアミ
ド、テトラヒドロフラン、ジオキサン等ψにて、０℃と
反応混合物の沸騰点との間の一度で行われる。
クロヘキシルカルざジイミド又はカルボニルジイミダゾ
ールの存在下に不活性溶媒たとえばジメチルホルムアミ
ド、テトラヒドロフラン、ジオキサン等ψにて、０℃と
反応混合物の沸騰点との間の一度で行われる。
アミンを酸ハロゲン化物又は酸無水物と反応させる時に
は、アミンヶ酸ハロｒン化物又は酸無水物と不活性溶媒
中にて、たとえばジメチルホルムアミド、テトラヒドロ
フラン、ジオキサンもしくは適当な炭化水素たとえばベ
ンゼンもしくはトルエン中にて、環境温度と反応混合物
の沸騰点との間の温度で、場合によっては酸結合剤九と
えは炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウムもしくは第三有
機塩基、たとえばピリジンもしくはトリエチルアミン、
乞添加して反応させる。
は、アミンヶ酸ハロｒン化物又は酸無水物と不活性溶媒
中にて、たとえばジメチルホルムアミド、テトラヒドロ
フラン、ジオキサンもしくは適当な炭化水素たとえばベ
ンゼンもしくはトルエン中にて、環境温度と反応混合物
の沸騰点との間の温度で、場合によっては酸結合剤九と
えは炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウムもしくは第三有
機塩基、たとえばピリジンもしくはトリエチルアミン、
乞添加して反応させる。
もしもアミンが液体であるなら、反応ンさらにいずれの
溶媒も用いずに過剰のアミン中にて行ってもよい。
溶媒も用いずに過剰のアミン中にて行ってもよい。
酸ハロゲン化物もしくは無水＠を遊離酸から常法にて、
たとえばＭ’にハロゲン化チオニルと反応させることに
よって、又は酸のアルカリ金属塩χ塩化アセチル又はク
ロロホルム酸クロリドと反応させることによって、得て
もよい。
たとえばＭ’にハロゲン化チオニルと反応させることに
よって、又は酸のアルカリ金属塩χ塩化アセチル又はク
ロロホルム酸クロリドと反応させることによって、得て
もよい。
上記の方法ン用いて、次の終末生成物が得られる：
２−（４−（２−クロロフェニル）−９−メチル−６’
Ｈ−チェノ（３，２−ｆ〕（１，２，４）＼トリアゾロ
（４，３−１！Ｌ〕（１，４）ジアゼピン−２−イルツ
ーエタン−１−カルボン酸モルホリ ド ２−（４−（２−クロロフェニル）−９−シクロプロピ
ル−６Ｈ−チェノ（３，２−ｆ）［１。
Ｈ−チェノ（３，２−ｆ〕（１，２，４）＼トリアゾロ
（４，３−１！Ｌ〕（１，４）ジアゼピン−２−イルツ
ーエタン−１−カルボン酸モルホリ ド ２−（４−（２−クロロフェニル）−９−シクロプロピ
ル−６Ｈ−チェノ（３，２−ｆ）［１。
２．４）トリアゾロ（４，３１）（１，４）ジアゼピン
−２−イルクーエタン−１−カルボン酸モルホリド （４−（２−クロロフェニル）−９−メチル−６Ｈ−チ
ェノ（３，２−ｆ）（１，２，４３＼トリアゾロ（４，
３−ａ〕（１，４）ジアザぎノー２−イル〕−カルボン
酸モルホリド （４−（２−クロロフェニル）−９−メチル−６Ｈ−チ
ェノ（３，２−ｆ）（１、２、４） ）リアゾロ（４，
３−ａ）（１，４］ジアゼｔン−２−イル〕−カルボン
酸アミド ２−（４−（２−クロロフェニル）−９−メチル−６Ｈ
−チェノＣ６，２−ｆ）（１，２，４）ヘトリアゾロ［
４，３−ａ〕ｃ１．４）ジアゼピン−２−イルツー二タ
ンー１−カルボン酸ジエチルアミド ８−（４−（２−クロロフェニル）−９−シクロプロピ
ル−６Ｈ−チェノ（３，２−ｆ〕（１。
−２−イルクーエタン−１−カルボン酸モルホリド （４−（２−クロロフェニル）−９−メチル−６Ｈ−チ
ェノ（３，２−ｆ）（１，２，４３＼トリアゾロ（４，
３−ａ〕（１，４）ジアザぎノー２−イル〕−カルボン
酸モルホリド （４−（２−クロロフェニル）−９−メチル−６Ｈ−チ
ェノ（３，２−ｆ）（１、２、４） ）リアゾロ（４，
３−ａ）（１，４］ジアゼｔン−２−イル〕−カルボン
酸アミド ２−（４−（２−クロロフェニル）−９−メチル−６Ｈ
−チェノＣ６，２−ｆ）（１，２，４）ヘトリアゾロ［
４，３−ａ〕ｃ１．４）ジアゼピン−２−イルツー二タ
ンー１−カルボン酸ジエチルアミド ８−（４−（２−クロロフェニル）−９−シクロプロピ
ル−６Ｈ−チェノ（３，２−ｆ〕（１。
２．４））リアゾロ（４，３−ＩＬＩ（１，４）ジアゼ
ピン−２−イル］−ｎ−オクタンー１−カルボン酸モル
ホリド ２−（４−（２−クロロフェニル）−９−メチル−６Ｈ
−チェノ（３，２−ｆ）（１，２，４）ヘトリアゾロ［
４，３−ａ〕（１，４）ジアゼピン−２−イルツーエタ
ン−１−カルざン酸Ｎ、Ｎ−ジー（２−とドロキシエチ
ル）アミド２−（４−（２−クロロフェニル）−９−メ
チル−６Ｈ−チェノ（６，２−ｆ〕（１，２，４）トリ
アゾロ（４，３−ａ）（１，４］ジアゼピン−２−イル
ツーエタン−１−カルボン酸メチルアミド ２−（４−（２−クロロフェニル）−９−メチル−６Ｈ
−チェノ（３，２−ｆ）（１，２，４）＼トリアゾロ［
４，３−５Ｌ）（１，４）ジアゼピン−２−イルツー二
タンー１−カルｆノ酸イソプロピルアミド ２−（４−（２−クロロフェニル〕−９−メチル−６Ｈ
−チェノ（３，２−ｆ）（１，２，４）トリアゾロ（４
，３−ａ］（１，４］ジアゼぎノー２−イル〕−エタン
ー１−カルボン酸ジメチルアミド ２−Ｃ４−＜２−クロロフェニル）−９−メチル−６Ｈ
−チェノ［３，２−ｆ）＼［１，２，４］トリアゾロ（
４，３−５Ｌ）（１，４）ジアゼピン−２−イルツー二
タンー１−カルボンｍ＊−メチル−ｔペラジン ２−（４−（２−クロロフェニル）−９−メチル−６Ｈ
−チェノ［３，２−ｆ）（１，２，４）トリアゾロ （
４，３−ａ）（１，４）ジアザぎン′″２１ル〕−エタ
ンー１−カルボン酸ヒロリジド ２−（４１２−クロロフェニル）−９−メチル−６Ｈ−
チェノ（３，２−ｆ）（１，２，４）ヘトリアゾロ［４
，３−１！Ｌ］（１，４）ジアゼピン−２−イル〕−エ
タンー１−カルボン酸ピペリジド ２−（４−（２−クロロフェニル）−９−シクロゾロピ
ル−６Ｈ−チェノ（３，２−１（１。
ピン−２−イル］−ｎ−オクタンー１−カルボン酸モル
ホリド ２−（４−（２−クロロフェニル）−９−メチル−６Ｈ
−チェノ（３，２−ｆ）（１，２，４）ヘトリアゾロ［
４，３−ａ〕（１，４）ジアゼピン−２−イルツーエタ
ン−１−カルざン酸Ｎ、Ｎ−ジー（２−とドロキシエチ
ル）アミド２−（４−（２−クロロフェニル）−９−メ
チル−６Ｈ−チェノ（６，２−ｆ〕（１，２，４）トリ
アゾロ（４，３−ａ）（１，４］ジアゼピン−２−イル
ツーエタン−１−カルボン酸メチルアミド ２−（４−（２−クロロフェニル）−９−メチル−６Ｈ
−チェノ（３，２−ｆ）（１，２，４）＼トリアゾロ［
４，３−５Ｌ）（１，４）ジアゼピン−２−イルツー二
タンー１−カルｆノ酸イソプロピルアミド ２−（４−（２−クロロフェニル〕−９−メチル−６Ｈ
−チェノ（３，２−ｆ）（１，２，４）トリアゾロ（４
，３−ａ］（１，４］ジアゼぎノー２−イル〕−エタン
ー１−カルボン酸ジメチルアミド ２−Ｃ４−＜２−クロロフェニル）−９−メチル−６Ｈ
−チェノ［３，２−ｆ）＼［１，２，４］トリアゾロ（
４，３−５Ｌ）（１，４）ジアゼピン−２−イルツー二
タンー１−カルボンｍ＊−メチル−ｔペラジン ２−（４−（２−クロロフェニル）−９−メチル−６Ｈ
−チェノ［３，２−ｆ）（１，２，４）トリアゾロ （
４，３−ａ）（１，４）ジアザぎン′″２１ル〕−エタ
ンー１−カルボン酸ヒロリジド ２−（４１２−クロロフェニル）−９−メチル−６Ｈ−
チェノ（３，２−ｆ）（１，２，４）ヘトリアゾロ［４
，３−１！Ｌ］（１，４）ジアゼピン−２−イル〕−エ
タンー１−カルボン酸ピペリジド ２−（４−（２−クロロフェニル）−９−シクロゾロピ
ル−６Ｈ−チェノ（３，２−１（１。
２．４））リアゾロ（４，３−＆］（１，４］ジアゼピ
ン−２−イル〕−エタンー１−カルボン職ジエチルアミ
ド ２−（４−（２−クロロフェニル）−６Ｈ−チェノ［３
，２−ｆ）（１，２，４１ヘトリアゾロ［４，３−ＩＬ
）（１，４）ジアゼビ７−２−イル〕エタン−１−カル
ボン酸モルホリド ２−（４−（２−クロロフェニルツー９−ゾロモー６Ｈ
−チェノ（３，２−ｆ）［１，２，４）トリアゾロ［４
，３−ａ］ＣＩ 、４）ジアゼピン−２１ル〕−エタン
−１−カルボン酸モルホリ ド ２−［４１２−クロロフェニル）−９−メトキシ−６Ｈ
−チェノ〔３，２−ｆ）（１，２，４）ヘトリアゾロ（
４，３−＆］Ｃ１，４）ジアザぎノー２−イル〕エタン
ー１−カルボン酸モルホリド ２−〔４−フェニル−９−メチル−６Ｈ−チェノ（３，
２−ｆ）（１，２，４））リアゾロ−［４，３−ＩＬ）
（１，４）ジアゼピン−２−イル〕−エタンー１−カル
ボン酸モルホリド ２−（４−（２−ニトロフェニル）−９−メチル−６Ｈ
−チェノ−Ｃ３，２−ｆ）（１，２，４）トリアゾロ（
４，３−ａ）（１，４］ジアゼピン−２−イルツーエタ
ン−１−力Ｊボン酸モルホリ ド ２−（４−（２−メチルフェニル）−９−メチル−６Ｈ
−チェノ−（３，２−ｆ）（１，２，４）ヘトリアゾロ
［４，３−ＩＬＩ（１，４］ジアゼピン−２−４ル〕−
エタン−１−カルボン酸モルホリ ド ２− （４−（２−） ＩＪフルオロメチルフェニル）
−９−メチル−６Ｈ−チェノ−（３，２−ｆ〕［１，２
，４］）リアゾロ（４，３−４）（１。
ン−２−イル〕−エタンー１−カルボン職ジエチルアミ
ド ２−（４−（２−クロロフェニル）−６Ｈ−チェノ［３
，２−ｆ）（１，２，４１ヘトリアゾロ［４，３−ＩＬ
）（１，４）ジアゼビ７−２−イル〕エタン−１−カル
ボン酸モルホリド ２−（４−（２−クロロフェニルツー９−ゾロモー６Ｈ
−チェノ（３，２−ｆ）［１，２，４）トリアゾロ［４
，３−ａ］ＣＩ 、４）ジアゼピン−２１ル〕−エタン
−１−カルボン酸モルホリ ド ２−［４１２−クロロフェニル）−９−メトキシ−６Ｈ
−チェノ〔３，２−ｆ）（１，２，４）ヘトリアゾロ（
４，３−＆］Ｃ１，４）ジアザぎノー２−イル〕エタン
ー１−カルボン酸モルホリド ２−〔４−フェニル−９−メチル−６Ｈ−チェノ（３，
２−ｆ）（１，２，４））リアゾロ−［４，３−ＩＬ）
（１，４）ジアゼピン−２−イル〕−エタンー１−カル
ボン酸モルホリド ２−（４−（２−ニトロフェニル）−９−メチル−６Ｈ
−チェノ−Ｃ３，２−ｆ）（１，２，４）トリアゾロ（
４，３−ａ）（１，４］ジアゼピン−２−イルツーエタ
ン−１−力Ｊボン酸モルホリ ド ２−（４−（２−メチルフェニル）−９−メチル−６Ｈ
−チェノ−（３，２−ｆ）（１，２，４）ヘトリアゾロ
［４，３−ＩＬＩ（１，４］ジアゼピン−２−４ル〕−
エタン−１−カルボン酸モルホリ ド ２− （４−（２−） ＩＪフルオロメチルフェニル）
−９−メチル−６Ｈ−チェノ−（３，２−ｆ〕［１，２
，４］）リアゾロ（４，３−４）（１。
４〕ジアゼピン−２−イルツー二タンー１−カルボン酸
モルホリド ２−（４−（２−クロロフェール）−９−メトキシ−６
Ｈ−チェノＣ６，２−ｆ）［１，２，４）トリアゾロ〔
４・３−ａ）［１，４］ジアゼピン−２−イル〕−エタ
ンー１−カルボン酸ジエチルアミド ２−（４−（２−クロロフェニル）−９−メトキシ−６
Ｈ−チェノ（３，２−ｆ〕＼（１，２゜４〕トリアゾロ
（４，３１Ｌ］［１，４）ジアザぎノー２−イル〕−エ
タンー１−カルボン酸キペリジド ２−（４−（２−クロロフェニル）−９−メトキシ−６
Ｈ−チェノ（３，２−ｆ〕〜（１，２゜４〕トリアゾロ
（４，３−ａ”ｌ（１，４）シアぜビン−２−イル〕−
二タンー１−カルボン酸ソーメチルビベラシト。
モルホリド ２−（４−（２−クロロフェール）−９−メトキシ−６
Ｈ−チェノＣ６，２−ｆ）［１，２，４）トリアゾロ〔
４・３−ａ）［１，４］ジアゼピン−２−イル〕−エタ
ンー１−カルボン酸ジエチルアミド ２−（４−（２−クロロフェニル）−９−メトキシ−６
Ｈ−チェノ（３，２−ｆ〕＼（１，２゜４〕トリアゾロ
（４，３１Ｌ］［１，４）ジアザぎノー２−イル〕−エ
タンー１−カルボン酸キペリジド ２−（４−（２−クロロフェニル）−９−メトキシ−６
Ｈ−チェノ（３，２−ｆ〕〜（１，２゜４〕トリアゾロ
（４，３−ａ”ｌ（１，４）シアぜビン−２−イル〕−
二タンー１−カルボン酸ソーメチルビベラシト。
一般式■なる出発物質は大部分新規な化合物である。こ
れらは相当するアルデヒドから出発して、次の反応図式
により得られる。
れらは相当するアルデヒドから出発して、次の反応図式
により得られる。
国 リ
Ｒはアルキル鎖の中に１〜８個の炭素原子を有するメチ
ルもしくはエチルアルキルカルがキシレート又はメチル
もしくはエチルアルキルジカルボキシレート もしもジカルボン酸エステルン用いたなら、カルボキシ
ル基の１つｔアミノケトンの段階でケン化後に切り離す
。
ルもしくはエチルアルキルカルがキシレート又はメチル
もしくはエチルアルキルジカルボキシレート もしもジカルボン酸エステルン用いたなら、カルボキシ
ル基の１つｔアミノケトンの段階でケン化後に切り離す
。
Ｒ１−水素ン得るには、出発物質としてギ醪ヒドラジド
と反応させて化合物（５）Ｙ製造する化合物（６）を用
いるか、又は式（４）なる化合物ｙｏ−ギ酸エステルと
反応させるかのいずれかである。
と反応させて化合物（５）Ｙ製造する化合物（６）を用
いるか、又は式（４）なる化合物ｙｏ−ギ酸エステルと
反応させるかのいずれかである。
Ｒ１＝塩素もしくは臭素Ｙ：ｌるためＫは、まず第一に
Ｒ１＝水素の化合物ンつくり、次にこれｔピリジン中に
て塩素もしくは臭素と反応させる。
Ｒ１＝水素の化合物ンつくり、次にこれｔピリジン中に
て塩素もしくは臭素と反応させる。
１−メトキシ化合物は、上述の如く塩素もしくは臭素化
合物乞ナトリウムメトキシドと反応させることによって
得られる。
合物乞ナトリウムメトキシドと反応させることによって
得られる。
ｎが０７表わ丁化合物は、Ｄｏ８ ２５０３２３５に記
載されている如く１位にカルボキシル基ｙ！ｌ−有する
化合物から得られる：遊ｌ！ｌ＃酸ンさらに上述の如く
反応させる。
載されている如く１位にカルボキシル基ｙ！ｌ−有する
化合物から得られる：遊ｌ！ｌ＃酸ンさらに上述の如く
反応させる。
本発明の化合物はＰＡＦ−拮抗活性Ｙ：有する。
知られているように、ＰＡＦ （血小板活性化因子）は
動物および人の原炎症性（ｐｒｏｉｎｆｌａｍｍａｔｏ
ｒｙ ）細胞によって解離される有力な脂質媒体として
知られるホスホリピドアセチル−グリセリル−エーテル
−ホスホリルコリン（ＡＧＩＣＰＣ）である。これらの
細胞には炎症反応に含まれる主に好塩基性および中性好
性の顆粒球、大食細胞（血液および組織から）および血
小板が含まれる。
動物および人の原炎症性（ｐｒｏｉｎｆｌａｍｍａｔｏ
ｒｙ ）細胞によって解離される有力な脂質媒体として
知られるホスホリピドアセチル−グリセリル−エーテル
−ホスホリルコリン（ＡＧＩＣＰＣ）である。これらの
細胞には炎症反応に含まれる主に好塩基性および中性好
性の顆粒球、大食細胞（血液および組織から）および血
小板が含まれる。
薬理学的試験では、ＰＡＦは気管支狭窄、血圧降下、血
小板凝集の引金および原炎症活性ン呈丁ムＰＡＷのこれ
ら実験的に立証し得る効果から、アナフィラキシ−にお
ける、気管支喘息の病理生理学における、そして概して
炎症におけるこの媒体の考えられる作用について直接も
しくは間接的な示唆ン得ることができる。
小板凝集の引金および原炎症活性ン呈丁ムＰＡＷのこれ
ら実験的に立証し得る効果から、アナフィラキシ−にお
ける、気管支喘息の病理生理学における、そして概して
炎症におけるこの媒体の考えられる作用について直接も
しくは間接的な示唆ン得ることができる。
ＰＡＦ拮抗物質は一方ではさらに動物および人における
この媒体の病理生理学的作用乞明らかにするために、他
方ではＰＡＩＰが関係する病理学的状態および疾患ン治
療するために必要である。ＰＡＦ拮抗物質の適用例とし
ては、気管気管支の樹枝状構造の炎症過程（急性および
慢性の気管支炎、気管支喘息〕、又は腎臓の炎症過程（
糸球体腎炎）、アナフィラキシ−状態、粘膜および皮膚
のアレルギーおよび炎症（たとえば乾癖）ならひに敗血
症、菌体内毒累又４火傷によって引き起こされるショッ
ク状態が挙げられる。
この媒体の病理生理学的作用乞明らかにするために、他
方ではＰＡＩＰが関係する病理学的状態および疾患ン治
療するために必要である。ＰＡＦ拮抗物質の適用例とし
ては、気管気管支の樹枝状構造の炎症過程（急性および
慢性の気管支炎、気管支喘息〕、又は腎臓の炎症過程（
糸球体腎炎）、アナフィラキシ−状態、粘膜および皮膚
のアレルギーおよび炎症（たとえば乾癖）ならひに敗血
症、菌体内毒累又４火傷によって引き起こされるショッ
ク状態が挙げられる。
各ベンゾジアゼピンのＰＡＰ−拮抗作用は知られている
（たとえばイー、コーネツキー（Ｆｌ。
（たとえばイー、コーネツキー（Ｆｌ。
ＫＯｒｎｅＣｋｉ ）等、サイエンス２２６．１４５４
−１４５６（１９８４））。これらの化合物は市販され
ているし、またトランキライザーおよび催眠剤として証
明されているが、それらの著しいＣＮＳ隊性のため多く
の場合、治療にＰＡＦ拮抗物質として用いるのは適当で
ない。
−１４５６（１９８４））。これらの化合物は市販され
ているし、またトランキライザーおよび催眠剤として証
明されているが、それらの著しいＣＮＳ隊性のため多く
の場合、治療にＰＡＦ拮抗物質として用いるのは適当で
ない。
一方本発明の化合＠はいかなるＣＮ８活性乞も持たす、
一方ＰＡＦ拮抗活性は知られているベンゾジアゼピンの
それよりも５０倍大きい。
一方ＰＡＦ拮抗活性は知られているベンゾジアゼピンの
それよりも５０倍大きい。
薬理学的試験結果ンここに示す：
式Ｉなるいくつかの化合物のＰＡＦ−拮抗活性を、麻酔
下モルモットにおけるインヴイトロでの血小板凝集抑制
およびＰＡＦ−誘発気管支狭窄の拮抗１麻酔下ラツトに
おける血圧低下およびラットにおける皮膚鞭痕に関して
調査した。さらに−これらの化合物ン中枢神経系に対し
ての考えられる副作用について試験した。ＩＪＤ５゜ｔ
さらに急性毒性の指標として測定した。
下モルモットにおけるインヴイトロでの血小板凝集抑制
およびＰＡＦ−誘発気管支狭窄の拮抗１麻酔下ラツトに
おける血圧低下およびラットにおける皮膚鞭痕に関して
調査した。さらに−これらの化合物ン中枢神経系に対し
ての考えられる副作用について試験した。ＩＪＤ５゜ｔ
さらに急性毒性の指標として測定した。
１、 インヴイトロにおける試験二皿小板凝巣阻害物員
のＰＡＰ−拮抗作用を測定するために、インヴイトロに
おける人血小板のＰＡＦ−誘発峡果を用いる。血小板に
ｇｔｒ血しよう（ＴＲＰ） ｔ−得るため、血液を＊留
していない静脈から、５．８％のクエン酸ナトリウム溶
液を含むプラスチック製注射器を用いて堰り出す。血液
に対するクエン酸ナトリウム浴液の割合は１：９である
。注意深く混合しｔ後、クエン酸塩加血ａを２０分間ｉ
５０ＸＩＩ（１２０Ｏｒｐｍ ）で遠心分離する。血
小板凝集をボーン（Ｂｏｒｎ）およびクロス（Ｃｒｏｓ
ｓ）によって開発された方法（ジー、ディ、アール、ポ
ーン（Ｇ。
のＰＡＰ−拮抗作用を測定するために、インヴイトロに
おける人血小板のＰＡＦ−誘発峡果を用いる。血小板に
ｇｔｒ血しよう（ＴＲＰ） ｔ−得るため、血液を＊留
していない静脈から、５．８％のクエン酸ナトリウム溶
液を含むプラスチック製注射器を用いて堰り出す。血液
に対するクエン酸ナトリウム浴液の割合は１：９である
。注意深く混合しｔ後、クエン酸塩加血ａを２０分間ｉ
５０ＸＩＩ（１２０Ｏｒｐｍ ）で遠心分離する。血
小板凝集をボーン（Ｂｏｒｎ）およびクロス（Ｃｒｏｓ
ｓ）によって開発された方法（ジー、ディ、アール、ポ
ーン（Ｇ。
Ｖ、 Ｒ，Ｂｏｒｎ）およびエム、ジュー。クロス（Ｍ
、Ｊ。
、Ｊ。
Ｃｒｏｓｓ） 、ジュー。フィシオル、（Ｊ、 Ｐｈｙ
ｓｉｏｌ、）１６８．１７８（１９６３））を用いて測
定し、そしてＰＡＦをＴＲＰへ凝集が始まるまで常に攪
拌しながら添茄する。
ｓｉｏｌ、）１６８．１７８（１９６３））を用いて測
定し、そしてＰＡＦをＴＲＰへ凝集が始まるまで常に攪
拌しながら添茄する。
仮ＩｆｙＬ物質を凝集が生じる２ないし６分前に１０μ
ノの容量にて雄側する。用いる溶媒は蒸留水、エタノー
ルおヨヒ（又は）ジメチルスルホキシドのいずれかであ
る。対照混合物は所定の相当する容量のこれら溶媒であ
る。最初の吸収が記録された恢（２ないし６分後）、−
ｓがＰＡＦ （５ｘ １０−８Ｍ）で引き起こされる。
ノの容量にて雄側する。用いる溶媒は蒸留水、エタノー
ルおヨヒ（又は）ジメチルスルホキシドのいずれかであ
る。対照混合物は所定の相当する容量のこれら溶媒であ
る。最初の吸収が記録された恢（２ないし６分後）、−
ｓがＰＡＦ （５ｘ １０−８Ｍ）で引き起こされる。
＠貢の効果ｔ−ｌｆｆ１ｄ１ｉするため、最初の凝集波
の最大１区を用いる。ＰＡＦによって引き起こされる蛾
大眩収率（＝最大最果×１００％）ｔ−１各試練混合物
（二着目のチャンネル）を有し、かつ１００チ憾として
用いられる平行（ｐａｒａｌｌｅｌ）混合物（＝２−チ
ャンネルアゲレイメーター（ａｇｇｒａｇ＊ｍｅｔｅｒ
）のチャンネルの１つ中の対照混合物）において同僚に
試験する。試験物質の影響下で得られ几凝集１）［を１
００％−とする。
の最大１区を用いる。ＰＡＦによって引き起こされる蛾
大眩収率（＝最大最果×１００％）ｔ−１各試練混合物
（二着目のチャンネル）を有し、かつ１００チ憾として
用いられる平行（ｐａｒａｌｌｅｌ）混合物（＝２−チ
ャンネルアゲレイメーター（ａｇｇｒａｇ＊ｍｅｔｅｒ
）のチャンネルの１つ中の対照混合物）において同僚に
試験する。試験物質の影響下で得られ几凝集１）［を１
００％−とする。
谷試Ｍ＊質’ｔ−１ｏ−３ないし１０−８Ｍの濃度でｎ
＝４の無作為試験領域で、ＰＡＦ−誘発血小板凝集に対
する何らかの阻害効果について調査する。次に磯度活性
曲線ｔ−３檜の濃度を用い【描き、かつＩＣ５０ｔ−測
定する（５０ｅｓの縦糸阻止濃度）。一般式ｌなる化合
物のＩＣ櫃は０．１７と１．５１ＩＭとノ間にわたる。
＝４の無作為試験領域で、ＰＡＦ−誘発血小板凝集に対
する何らかの阻害効果について調査する。次に磯度活性
曲線ｔ−３檜の濃度を用い【描き、かつＩＣ５０ｔ−測
定する（５０ｅｓの縦糸阻止濃度）。一般式ｌなる化合
物のＩＣ櫃は０．１７と１．５１ＩＭとノ間にわたる。
２−［４−（２−クロロフェニル）−９−メチル−６Ｈ
−チェノＩ：ｌ、２−ｆ〕（：１．２．４’））リアゾ
ロ［４，６−ａ〕（１゜４］ゾアゼビン−２−イル〕−
二タンー１−カルボン酸ジエチルアミドおよび２−［４
−（２−クロロ−フェニル）−９−メチル−６Ｈ−チェ
ノ（３，２−ｆ）ＣＩ 、２．４）） リ ア５−
°口 〔４。
−チェノＩ：ｌ、２−ｆ〕（：１．２．４’））リアゾ
ロ［４，６−ａ〕（１゜４］ゾアゼビン−２−イル〕−
二タンー１−カルボン酸ジエチルアミドおよび２−［４
−（２−クロロ−フェニル）−９−メチル−６Ｈ−チェ
ノ（３，２−ｆ）ＣＩ 、２．４）） リ ア５−
°口 〔４。
５−ａ）［：１．４）ジアザピノ−２−イルー〕エタン
−１−カルボン酸モルホリドは谷々Ｄ、７および０．１
７のＩＣ５ｏ ＭＬ ’に持ち、脣に有力な化合物であ
ることが証明された。
−１−カルボン酸モルホリドは谷々Ｄ、７および０．１
７のＩＣ５ｏ ＭＬ ’に持ち、脣に有力な化合物であ
ることが証明された。
狭窄の拮抗
体Ｍ２Ｏ口ないし４５０ｇの自発呼吸をしている雄モル
モットに、ＰＡＦ （３Ｑ ｍｌ／ ／ （１ｃｆｉ
Ｘ分））の静脈円江入１時間前に、試験物質又は対照賦
形剤を経口投与する。次に被検動物に２■／噌のウレタ
ンを腹腔内投与することによつ【麻酔を施し、その際碩
靜脈、頚動脈および気管にカニユーレを挿入する。ＰＡ
Ｆ江入は対照動物においては強い、そして長く持続する
気・ｇ支狭窄（呼吸容量、応諾および抵抗によって測定
される）、さらには血圧の低下を引き起こす。およそ７
ないし１０分恢に死亡する。上記のＰＡＩ４°他仇物買
を用いると、これらの呼吸および血圧に対する作用なら
びに死の初’ＥＩＪが阻優さする。必要とされる投与ｊ
ｉｔは０．５ないし５■／；Ｃ９（経口投与）から０．
５ないし１．０■／ＪＣ９（静脈内投与）の範囲にわ几
る。
モットに、ＰＡＦ （３Ｑ ｍｌ／ ／ （１ｃｆｉ
Ｘ分））の静脈円江入１時間前に、試験物質又は対照賦
形剤を経口投与する。次に被検動物に２■／噌のウレタ
ンを腹腔内投与することによつ【麻酔を施し、その際碩
靜脈、頚動脈および気管にカニユーレを挿入する。ＰＡ
Ｆ江入は対照動物においては強い、そして長く持続する
気・ｇ支狭窄（呼吸容量、応諾および抵抗によって測定
される）、さらには血圧の低下を引き起こす。およそ７
ないし１０分恢に死亡する。上記のＰＡＩ４°他仇物買
を用いると、これらの呼吸および血圧に対する作用なら
びに死の初’ＥＩＪが阻優さする。必要とされる投与ｊ
ｉｔは０．５ないし５■／；Ｃ９（経口投与）から０．
５ないし１．０■／ＪＣ９（静脈内投与）の範囲にわ几
る。
る拮抗
体］１２００ないし２５０ｇのノルモトニック雄ウィス
ター系ラットに、２■／ｍのウレタンｅｌｌＪ［腔内投
与することによって麻酔を施す。頚動脈および祖靜脈に
カニユーレを押入する。対照動物では、静脈内ＰＡＦ注
入（３０ｎ、ｌｉ’／ （／＃ｘ分））ハ強力な、そし
て長く持続する血圧降下を引き起こす。
ター系ラットに、２■／ｍのウレタンｅｌｌＪ［腔内投
与することによって麻酔を施す。頚動脈および祖靜脈に
カニユーレを押入する。対照動物では、静脈内ＰＡＦ注
入（３０ｎ、ｌｉ’／ （／＃ｘ分））ハ強力な、そし
て長く持続する血圧降下を引き起こす。
投与量によっては、０．０１ないし０．５１）Ｉｇ／
Ｉｃｇの投与量範囲の上記化合物を静脈注射（蓄積投与
）することによって、これｔ転侠することができる。
Ｉｃｇの投与量範囲の上記化合物を静脈注射（蓄積投与
）することによって、これｔ転侠することができる。
本化合物ｔ−ＰＡＦ ｅＥ人開始前に蛇口もしくは静脈
内投与すると、投与量によっては、上記ＰＡＦ江入の拡
皿比作用を阻蕾することができる。
内投与すると、投与量によっては、上記ＰＡＦ江入の拡
皿比作用を阻蕾することができる。
作用
（ビー、ビー、コエルデー（Ｐ、 Ｐ、 ＫｏｅＬｚｅ
ｒ）およびケー、エイチ、ウェール（Ｋ、 Ｈ，Ｗｅｈ
ｒ） 、アルツナイム、−フォＡ／ シュ（Ａｒｚｎｅ
ｉｍ、−Ｆ’ｕｒｓｃｈ、 ） ８．１８１ （１９５
８）による修飾法フ ＰＡＦＩ’の反内圧射は、ＰＡＩＩ’−一発による血゛
ぎの透過性増加を示唆する皮Ｊｆｌｅ痕を引き起こす。
ｒ）およびケー、エイチ、ウェール（Ｋ、 Ｈ，Ｗｅｈ
ｒ） 、アルツナイム、−フォＡ／ シュ（Ａｒｚｎｅ
ｉｍ、−Ｆ’ｕｒｓｃｈ、 ） ８．１８１ （１９５
８）による修飾法フ ＰＡＦＩ’の反内圧射は、ＰＡＩＩ’−一発による血゛
ぎの透過性増加を示唆する皮Ｊｆｌｅ痕を引き起こす。
体重２５０＝ｔｈ：２０ｇの雄ウィスター系ラットの腹
壁をそる。次に１）ｄ＝／に９の１％トリパン青浴溶液
、動物へ尾の静脈を通して注射する。中心−（巌状白買
）に関して対称におよそ１．５ｃｍ離れた６点に、生理
食塩水又はＰＡＦ ｄ液ｏ、１−中１２．５ないし２５
．０■／部位）の皮下注射を行う。食塩水溶液を注射し
た場所には何らの反応もみらｎないのに反して、ＰＡＦ
は皮膚反応（鞭誠）を引き起こし、こ３はＰＡＦの投与
量によって異なる強さの彎色を呈することにより確認で
きる。上記化合物を皮肉投与により０．５ないし５ｐｌ
／部位（０，１）Ｒ１中）の投与ｊｔを、又は０．２な
いし６９／ｑの投与量を静脈門前処置によって同様に投
与することによって、このＰＡＦ −騨発反屑反応ｔ−
阻害することができる。
壁をそる。次に１）ｄ＝／に９の１％トリパン青浴溶液
、動物へ尾の静脈を通して注射する。中心−（巌状白買
）に関して対称におよそ１．５ｃｍ離れた６点に、生理
食塩水又はＰＡＦ ｄ液ｏ、１−中１２．５ないし２５
．０■／部位）の皮下注射を行う。食塩水溶液を注射し
た場所には何らの反応もみらｎないのに反して、ＰＡＦ
は皮膚反応（鞭誠）を引き起こし、こ３はＰＡＦの投与
量によって異なる強さの彎色を呈することにより確認で
きる。上記化合物を皮肉投与により０．５ないし５ｐｌ
／部位（０，１）Ｒ１中）の投与ｊｔを、又は０．２な
いし６９／ｑの投与量を静脈門前処置によって同様に投
与することによって、このＰＡＦ −騨発反屑反応ｔ−
阻害することができる。
６、中枢神経系への作用
この型の傳造をＭする物買鉱、ＰＡＦ−拮抗作用勿有す
る化合物として所望しない中枢神経作用金引き起こすこ
とが通常知られている。それゆえ、上記の化合物につい
てそれらの催眠および抗けいれん作用について、および
それらの運動に対する作用を試験する。考えられる催眠
作用を体重４００ないし４５０ｇのモルモットで試験す
る。これらの物實の２００４％ｌ／＃（経口投与）まで
の投与量では、これらの動物に何らの催眠又は頭か作用
を生じさせることはできなかつ友。抗けいれん作用はマ
タス（体Ｘ２０〜２５ｇ）におけるベンテトラゾール拮
抗作用を用いて試験され得る（エム。
る化合物として所望しない中枢神経作用金引き起こすこ
とが通常知られている。それゆえ、上記の化合物につい
てそれらの催眠および抗けいれん作用について、および
それらの運動に対する作用を試験する。考えられる催眠
作用を体重４００ないし４５０ｇのモルモットで試験す
る。これらの物實の２００４％ｌ／＃（経口投与）まで
の投与量では、これらの動物に何らの催眠又は頭か作用
を生じさせることはできなかつ友。抗けいれん作用はマ
タス（体Ｘ２０〜２５ｇ）におけるベンテトラゾール拮
抗作用を用いて試験され得る（エム。
アイ・グルツク−ｒ ン（Ｍ、 １． Ｇｌｕｃｋｍａ
ｎ 、カレントセラビューティック・リサーチ（Ｃｕｒ
ｒｅｎｔ ＴｈｅｒａｐｅｕｔｉｃＲ５５ｕｃＪ ７
： ７２１．１９６５）。二ｎらの化合吻の１００〜／
にｇ（経口後４）葦での投与瀘（ベンテトラゾール１時
間前）でに、この試験ではベンテトラゾール（１２５ｍ
９／に４Ｉ腹腔内投与、Ｌｍ）１０ｏ）が原因の死亡率
には例らの＃−曽もみらｎなかった。
ｎ 、カレントセラビューティック・リサーチ（Ｃｕｒ
ｒｅｎｔ ＴｈｅｒａｐｅｕｔｉｃＲ５５ｕｃＪ ７
： ７２１．１９６５）。二ｎらの化合吻の１００〜／
にｇ（経口後４）葦での投与瀘（ベンテトラゾール１時
間前）でに、この試験ではベンテトラゾール（１２５ｍ
９／に４Ｉ腹腔内投与、Ｌｍ）１０ｏ）が原因の死亡率
には例らの＃−曽もみらｎなかった。
マウス（体ｊＥ２０ないし２５ｇ）における板間通勤性
（委付）に対する作用は、ライトビーム（ｌｉｇｈｔ
ｂｅａｍ）ケージの中で調べることができる。
（委付）に対する作用は、ライトビーム（ｌｉｇｈｔ
ｂｅａｍ）ケージの中で調べることができる。
ライトビームが壊される回数を測定する。上記の化合吻
の６００ａダ／〜経口投与までの投与盪では、何らの１
古性もみられなかった。
の６００ａダ／〜経口投与までの投与盪では、何らの１
古性もみられなかった。
４、 マウスにおける急性毒性
経口投与後の平均致死ｉｔ （ＬＤ５０）は被検化合物
として６および４ｇ／＃であった。静脈内投与後のＬＤ
５０ ｊｌｌＬｄ ４００ないし７００Ｔｎ９／砺にわ
たった。
として６および４ｇ／＃であった。静脈内投与後のＬＤ
５０ ｊｌｌＬｄ ４００ないし７００Ｔｎ９／砺にわ
たった。
一般式Ｉなる新規化合＊は温血Ｗｈ物へ局所的に、経口
的に、非蛙口的に又は吸入によって投与され得る。本化
合物は活性物質として一般的な製剤中に、たとえば本質
的に不活性な薬剤賦形剤と有効電の活性＊買からなる組
成物、たとえば錠剤もしくは板抜錠剤、カプセル剤、ロ
ゼンジ、液剤、液剤、愁濁剤、吸入用エアゾール剤、砿
背、乳濁液剤、シロップ剤、主剤等、中に入れられる。
的に、非蛙口的に又は吸入によって投与され得る。本化
合物は活性物質として一般的な製剤中に、たとえば本質
的に不活性な薬剤賦形剤と有効電の活性＊買からなる組
成物、たとえば錠剤もしくは板抜錠剤、カプセル剤、ロ
ゼンジ、液剤、液剤、愁濁剤、吸入用エアゾール剤、砿
背、乳濁液剤、シロップ剤、主剤等、中に入れられる。
本発明の化合物の有効投与型は経口投与では１と５０と
の＋１Ｊ１）好ましくは６と２０９／投与童との閣、−
派内もしくは肋肉円投与では０．０１と５０との閾、好
１しくに０．１と１０穆／投与盪との＋ｍである。吸入
には、０．０１ないし１．０、好ましくはｏｙｌないし
０．５％の箔性吻質を含む液剤を用いる。
の＋１Ｊ１）好ましくは６と２０９／投与童との閣、−
派内もしくは肋肉円投与では０．０１と５０との閾、好
１しくに０．１と１０穆／投与盪との＋ｍである。吸入
には、０．０１ないし１．０、好ましくはｏｙｌないし
０．５％の箔性吻質を含む液剤を用いる。
次列は本発明を例証するものである：
例 １
リ ド
５．５１ （Ｑ、ｌＪ １４モル）の２−（４−（２−
クロロフェニル）−９−メチル−６Ｈ−チェ／ （５゜
２−ｆ）［１，２，４）トリアｆ”ｃ４．３−ａ）Ｌｌ
、４］ジアゼピン−２−イルツーエタン−１−刀ルボン
叡、１．８／のＮ−ヒドロキシベンゾトリアゾール（Ｈ
ＯＢ＝１つおよび６０＋ｄの熊本ジメチルホルムアミド
を１．２ｇ（０，［Ｊ １４モル）のモルホリンと、攪
拌しなから積項一度で混合し、装置な浴衣をつくる。次
に、Ｕないし５゛ｃで、５ないし１０分間のう）に、６
．５ｇの固形状ジシクロへキシル−カル、Ｉでジイミド
を添加し、温度ｔ″０ないし１０°ｃ ｖｃ ｇらに６
ないし８時間保持する。沈でんしたジシクロへキシルウ
レアを吸引ろ取し、少産の嗜ジメチルホルムアミドで洗
浄し、そしてろ液を諷圧下に蒸発濃縮する。残留物を塩
化メチレン中にとかし、５チのナトリウム浴液と氷水で
洗浄し、有機層を蒸発させて残ｗｖｌＪｔ−酢酸エチル
を用いて晶出させる。
クロロフェニル）−９−メチル−６Ｈ−チェ／ （５゜
２−ｆ）［１，２，４）トリアｆ”ｃ４．３−ａ）Ｌｌ
、４］ジアゼピン−２−イルツーエタン−１−刀ルボン
叡、１．８／のＮ−ヒドロキシベンゾトリアゾール（Ｈ
ＯＢ＝１つおよび６０＋ｄの熊本ジメチルホルムアミド
を１．２ｇ（０，［Ｊ １４モル）のモルホリンと、攪
拌しなから積項一度で混合し、装置な浴衣をつくる。次
に、Ｕないし５゛ｃで、５ないし１０分間のう）に、６
．５ｇの固形状ジシクロへキシル−カル、Ｉでジイミド
を添加し、温度ｔ″０ないし１０°ｃ ｖｃ ｇらに６
ないし８時間保持する。沈でんしたジシクロへキシルウ
レアを吸引ろ取し、少産の嗜ジメチルホルムアミドで洗
浄し、そしてろ液を諷圧下に蒸発濃縮する。残留物を塩
化メチレン中にとかし、５チのナトリウム浴液と氷水で
洗浄し、有機層を蒸発させて残ｗｖｌＪｔ−酢酸エチル
を用いて晶出させる。
梠菫：５．２１（埋舖値の８６．２チ）無色箱晶、ｍ−
ｐ、 １８９−１９０℃。
ｐ、 １８９−１９０℃。
”ＮＭＲ（ＣＤＣｊ３） 、δ−２，６４Ｃ２ｔ 、−
ＣＨ２−Ｃｏ−）、２・７１ （５ａ、ＣＨ３）、５
．１７ （２ｔｔｃＨａＬ５−３３−６．８１（８ｍ、
モルホリン）、４−９６（２８゜ＣＨ２）、６．４８（
１Ｓ、チオフェン）、７．．２８−７．６０（４ｍ、ア
リール）０ 出発物置は次のヌロくして得る：新規である。
ＣＨ２−Ｃｏ−）、２・７１ （５ａ、ＣＨ３）、５
．１７ （２ｔｔｃＨａＬ５−３３−６．８１（８ｍ、
モルホリン）、４−９６（２８゜ＣＨ２）、６．４８（
１Ｓ、チオフェン）、７．．２８−７．６０（４ｍ、ア
リール）０ 出発物置は次のヌロくして得る：新規である。
ン
５５．９ ｆｉ （０，３モル）のロークロロシアノア
セトフェノン、９．（ｌのイオウおよび１２０−のジメ
チルホルムアミドを、６４．８ｇ（０，３モル）のジカ
ルベトキシーデチルアルデヒド（デー、ティー、ワーナ
ー（Ｄ、 Ｔ、 Ｗａｒｎｅｒ） 、ゾエー、アム、ケ
ム、ササ（Ｊ、 Ａｍ、 Ｃｈｅｍ、 Ｓｕｃ、） ７
０ｓ ５°４７０（１９４８） ； Ｂｐ、 ９７”
Ｏｌｏ、１バール）と、撹拌しながら、最ｖＪは環境温
度で、しかし４５−５ｏ−ａｔで温匿を上げながら混合
する。混合物を２ないし６＃＃ｆ間６０ないし７０℃で
撹拌し、環境温Ｋｌで冷やしてから４００−の水を添加
する。
セトフェノン、９．（ｌのイオウおよび１２０−のジメ
チルホルムアミドを、６４．８ｇ（０，３モル）のジカ
ルベトキシーデチルアルデヒド（デー、ティー、ワーナ
ー（Ｄ、 Ｔ、 Ｗａｒｎｅｒ） 、ゾエー、アム、ケ
ム、ササ（Ｊ、 Ａｍ、 Ｃｈｅｍ、 Ｓｕｃ、） ７
０ｓ ５°４７０（１９４８） ； Ｂｐ、 ９７”
Ｏｌｏ、１バール）と、撹拌しながら、最ｖＪは環境温
度で、しかし４５−５ｏ−ａｔで温匿を上げながら混合
する。混合物を２ないし６＃＃ｆ間６０ないし７０℃で
撹拌し、環境温Ｋｌで冷やしてから４００−の水を添加
する。
生じたチオフェン騨導体を２００−のメチル−ｔａｒｔ
、ブチルケトンで６回抽出する。水洗および有機層の乾
燥後、これを蒸発させ、モして晶出残貿吻をインプロパ
ツール／水（７：３）から母結晶させる。
、ブチルケトンで６回抽出する。水洗および有機層の乾
燥後、これを蒸発させ、モして晶出残貿吻をインプロパ
ツール／水（７：３）から母結晶させる。
必滅：９０ｇ（理−匝の７４条）、ｍ、ｐ＊ ９６−９
８”０゜ ６６＆（Ｌｌ、１５モル）の上記化合物ｔ２時間１２１
ｍｇｃｏｚタノールオよび５０ｄの水ＩＦ５２．５Ｊの
苛性カリと一緒に還流する。混合物ｔ−減圧下に一縮し
、５０−の水で希釈し、セしてＨＣノで酸性とする。グ
リース状の醒沈奴物を酢酸エチルで数Ｌｇｌ佃出する。
８”０゜ ６６＆（Ｌｌ、１５モル）の上記化合物ｔ２時間１２１
ｍｇｃｏｚタノールオよび５０ｄの水ＩＦ５２．５Ｊの
苛性カリと一緒に還流する。混合物ｔ−減圧下に一縮し
、５０−の水で希釈し、セしてＨＣノで酸性とする。グ
リース状の醒沈奴物を酢酸エチルで数Ｌｇｌ佃出する。
佃出吻を乾燥させ、蒸発濃縮し、そして残留物を２時１
司６００ａのトルエンと６０−のジメチルホルムアミド
と一緒に還流する。およそ５０ｄｌで蒸発させてから、
モノカルボン酸の頴畠を得る。
司６００ａのトルエンと６０−のジメチルホルムアミド
と一緒に還流する。およそ５０ｄｌで蒸発させてから、
モノカルボン酸の頴畠を得る。
枢に：２０．５ｇ、梢裂酸は１７１−１７３°Ｃで融解
する。祖威を１８時間、環境温度で、４００ＪＩＩＪの
燕水メタノールとＱ、４ｄの嫌蝋戚と一緒に攪拌する。
する。祖威を１８時間、環境温度で、４００ＪＩＩＪの
燕水メタノールとＱ、４ｄの嫌蝋戚と一緒に攪拌する。
メタノールｔ−蒸発させた後、残留物を水上に注ぎ、塩
化メチレンで佃出し、そしてイソプロピルエーテルから
８魚発させた後、１５ｇのエステ／’、ｒｎ、ｐ、８９
−９０”Ｃ’ｒ：侍る。
化メチレンで佃出し、そしてイソプロピルエーテルから
８魚発させた後、１５ｇのエステ／’、ｒｎ、ｐ、８９
−９０”Ｃ’ｒ：侍る。
チオフェン
２７．８１） （０，０９モル）の上記エステルを７０
０Ｍのトルエン中に懸濁させ、そして５７−の水中１０
ｇの夏炭酸ナトリウムと混合する。７．９−のブロモア
セチルプロミドを徐々に４０ないし５０°０で攪拌しな
がら繞加し、混合物をさらに６０分間撹拌する。こｌｒ
Ｌを水洗し、トルエンを乾燥させ、減圧下に蒸発させ、
そしてイソゾロビルエーテルで晶出させる。
０Ｍのトルエン中に懸濁させ、そして５７−の水中１０
ｇの夏炭酸ナトリウムと混合する。７．９−のブロモア
セチルプロミドを徐々に４０ないし５０°０で攪拌しな
がら繞加し、混合物をさらに６０分間撹拌する。こｌｒ
Ｌを水洗し、トルエンを乾燥させ、減圧下に蒸発させ、
そしてイソゾロビルエーテルで晶出させる。
収電：３５−３７．Ｖ、ニーｐ、１０４−１０６’Ｏｄ
） ２−アミノ−アセチルアミノ−６−０−クル）チ
オフェン ５５．８ ｇ（０，０８モル）の上記ブロモアセチル化
合物ｔ７ｏｏｍの酢酸エチル中にとかし、そして乾燥ア
ンモニアを槙境温度で撹拌しながら、２ないし６時間で
尋人する。混合＊を一伎放置し、氷水で仇い、乾燥させ
、蒸発させ、モして２２−２５１）の油状アミノ化合物
を得る。
） ２−アミノ−アセチルアミノ−６−０−クル）チ
オフェン ５５．８ ｇ（０，０８モル）の上記ブロモアセチル化
合物ｔ７ｏｏｍの酢酸エチル中にとかし、そして乾燥ア
ンモニアを槙境温度で撹拌しながら、２ないし６時間で
尋人する。混合＊を一伎放置し、氷水で仇い、乾燥させ
、蒸発させ、モして２２−２５１）の油状アミノ化合物
を得る。
ｅ）７−（２−カルボメトキシエチル）−５−ノン
２１．６Ｊ（０，０５６モル）の上記化合物ｔ−５００
１のトルエン中にとかし、２時間７５．９のシリカゾル
と水分離器を用いて還流する。８ｉ０２を吸引ろ取して
と９出し、ジアゼピンを熱メタノールで抽出する。メタ
ノールを蒸発させてから、１２−１５ｇのジアゼピン、
ｍ−ｐ、１６０−１６２−０を得る。
１のトルエン中にとかし、２時間７５．９のシリカゾル
と水分離器を用いて還流する。８ｉ０２を吸引ろ取して
と９出し、ジアゼピンを熱メタノールで抽出する。メタ
ノールを蒸発させてから、１２−１５ｇのジアゼピン、
ｍ−ｐ、１６０−１６２−０を得る。
ｆ）７−（２−カルボメトキシエチル）−５−０−クロ
ロフェニル−チェノ−１，４−Ｐアｒ２ンー２−チオン １０ ｇ（０，０５モル）の上記ジアゼピノンを１００
ａのジグリム中にて６．８ｇの五蝋化りンおよび５！Ｊ
の炭酸水素ナトリウムと一緒に、６時間７０−８０°Ｃ
で攪拌する。患濁液を氷上に江ぎ、６０ないし４５分間
撹拌し、そして結晶を吸引ろ取する。乾燥後、１０ｇの
チオンｔ−得る、ｍ、ｐ。
ロフェニル−チェノ−１，４−Ｐアｒ２ンー２−チオン １０ ｇ（０，０５モル）の上記ジアゼピノンを１００
ａのジグリム中にて６．８ｇの五蝋化りンおよび５！Ｊ
の炭酸水素ナトリウムと一緒に、６時間７０−８０°Ｃ
で攪拌する。患濁液を氷上に江ぎ、６０ないし４５分間
撹拌し、そして結晶を吸引ろ取する。乾燥後、１０ｇの
チオンｔ−得る、ｍ、ｐ。
１８５−１）：ｉ６℃。
ｇ）メチル２−（４−（２−クロロフェニル）−９−メ
チル−６Ｈ−チェノ−（３，２−ｆ〕Ｌ１．２．４］）
リアゾロＣ４，６−ａ）（１。
チル−６Ｈ−チェノ−（３，２−ｆ〕Ｌ１．２．４］）
リアゾロＣ４，６−ａ）（１。
４〕ゾアゼビン−２−イル〕−二タンー１−カルボキシ
レート ６．１ ＆ （０，０１６モル）の上記イオウ化合物を
１００−のテトラヒドロフラン中にとかし、そして１ｇ
のヒドラジンＸ和物を添加俊、６０分間４５−５０”Ｃ
で攪拌する。次に混合物ｔ−減圧下に蒸発させる。５な
いし５．２ｇの油状物が残留するのでこれをイソゾロビ
ルエーテル（ｍ、ｐ−１７５−１７７”Ｃ）で晶出させ
る。
レート ６．１ ＆ （０，０１６モル）の上記イオウ化合物を
１００−のテトラヒドロフラン中にとかし、そして１ｇ
のヒドラジンＸ和物を添加俊、６０分間４５−５０”Ｃ
で攪拌する。次に混合物ｔ−減圧下に蒸発させる。５な
いし５．２ｇの油状物が残留するのでこれをイソゾロビ
ルエーテル（ｍ、ｐ−１７５−１７７”Ｃ）で晶出させ
る。
６５Ｒ１のオルト昨酸エステル中にて８０°Ｃｔで塀熱
し、かつ塩化メチレン／エーテルから蒸発させると、ヒ
ドラジノ化合物から６ｇ（Ｑトリアゾロジアゼピン、ｒ
ｎ、ｐ、１）４−１）５’Ｄ、が得られる。
し、かつ塩化メチレン／エーテルから蒸発させると、ヒ
ドラジノ化合物から６ｇ（Ｑトリアゾロジアゼピン、ｒ
ｎ、ｐ、１）４−１）５’Ｄ、が得られる。
同じ化合物がチオンから酢酸ヒドラジドで得られる。
アルコール注−水性水咳化ナトリウム暦液中にてケン化
ｄ、６．１ ｇのメチルエステルから５．７−５．８ｇ
の遊離刀ルボン酸、阻−ｐ、１９６−１９８’０が侍１
ＯｒＬる０ 例 ２ モルホリド ｉｓｇの２−１：４−（２−クロロフェニル）−９−シ
クロプロピル−６Ｈ−チェノ−〔５，２−ｆ）［Ｉｌ
、２．４］）リアゾｏ〔４，６−ａ〕（１，４）ジアゼ
ピン−２−イル〕−エタン−１−ｊ２ ル＄ ７酸、ｍ
、ｐ−２２７−２５０’Ｏ，から出発して、ジシクロへ
キシルカルボジイミドおよびモルホリンにより例１に記
載の方法を用いて題記化合＃ｌＪを得る。
ｄ、６．１ ｇのメチルエステルから５．７−５．８ｇ
の遊離刀ルボン酸、阻−ｐ、１９６−１９８’０が侍１
ＯｒＬる０ 例 ２ モルホリド ｉｓｇの２−１：４−（２−クロロフェニル）−９−シ
クロプロピル−６Ｈ−チェノ−〔５，２−ｆ）［Ｉｌ
、２．４］）リアゾｏ〔４，６−ａ〕（１，４）ジアゼ
ピン−２−イル〕−エタン−１−ｊ２ ル＄ ７酸、ｍ
、ｐ−２２７−２５０’Ｏ，から出発して、ジシクロへ
キシルカルボジイミドおよびモルホリンにより例１に記
載の方法を用いて題記化合＃ｌＪを得る。
収ｊｔ ： １５．０１） （ｍｔａ ＋１ＩｉＥの８
６．５ ％ ）、ｍ、ｐ。
６．５ ％ ）、ｍ、ｐ。
１５９−１６０”Ｏ。
”Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｊ３） ；δ＝０−９６−１．４
０ （４ｍ。
０ （４ｍ。
シクロゾロヒ／’ −ＣＨ２−、′）Ｘｌ 、９３−２
．２８ （１” ｔシクロゾロビル） ２．６４ （２
ｔ、 ｃＨ２−ｃｏ−）、６−１ ｂ （２ｔ、ＣＨ
４）、６−３１−６−７７ （８ｍ、モルホリン）、４
−９１ （２ｓ 、 ＣＨ２−７−壊） ６．４４（１
Ｓ、チオフェン）、７−２２−７−６０ （４ｍ。
．２８ （１” ｔシクロゾロビル） ２．６４ （２
ｔ、 ｃＨ２−ｃｏ−）、６−１ ｂ （２ｔ、ＣＨ
４）、６−３１−６−７７ （８ｍ、モルホリン）、４
−９１ （２ｓ 、 ＣＨ２−７−壊） ６．４４（１
Ｓ、チオフェン）、７−２２−７−６０ （４ｍ。
アリール）。
出発化合物は次の如くして侍る：
３８ｇ（０，１モル）の７−（２−カルがメトキシエチ
ル）−５−〇−クロロフェニルーチェノー１．４−ゾア
ゼビンー２−チオン（例１参照）、ｍ−ｐ−１８５−１
８６℃を１時間、５０−のジオキサン中１）ｇのシクロ
グロビルカルポキシ／ｌ／［ヒドラジドと一緒に１時間
ｊｌ［する。蒸発させた後エーテルで粉砕すると６０ｇ
の赤色結晶、ｍ、ｐ。
ル）−５−〇−クロロフェニルーチェノー１．４−ゾア
ゼビンー２−チオン（例１参照）、ｍ−ｐ−１８５−１
８６℃を１時間、５０−のジオキサン中１）ｇのシクロ
グロビルカルポキシ／ｌ／［ヒドラジドと一緒に１時間
ｊｌ［する。蒸発させた後エーテルで粉砕すると６０ｇ
の赤色結晶、ｍ、ｐ。
１４Ｂ−１５０’Ｏが残存し、こｒＬｔ−ｉＪｌ／のト
ルエン中にＣ１４０ｇのシリカダンの存在下に４時間、
水分離器を用いて加熱する。次に混合物を冷却し、吸引
ろ取し、そしてトリアゾロ化合″Ｗ’に熱メタノールで
畑出する。２４ｇの粘性油状物がｔｔａ出物かりの双函
吻として残り、この油状物を、１時間、：、：５ｏｙの
２Ｎアルコール性水戚化カリウム浴液中にて那騰するこ
とによりケン化する。常法にてｍｓし、１５−１８Ｍの
カルボキシルばｔ得、これは直接にアミドへ変保され侍
る。
ルエン中にＣ１４０ｇのシリカダンの存在下に４時間、
水分離器を用いて加熱する。次に混合物を冷却し、吸引
ろ取し、そしてトリアゾロ化合″Ｗ’に熱メタノールで
畑出する。２４ｇの粘性油状物がｔｔａ出物かりの双函
吻として残り、この油状物を、１時間、：、：５ｏｙの
２Ｎアルコール性水戚化カリウム浴液中にて那騰するこ
とによりケン化する。常法にてｍｓし、１５−１８Ｍの
カルボキシルばｔ得、これは直接にアミドへ変保され侍
る。
列 ６
６６ ｇ（０，１モル）の相当するカルボンｆＲ（ケー
、エイチ、ウニバー（ｘ、 ＨｏＷｅｂｅｒ）等ｐｏｓ
２５０６２３５．２９．７，１９７６、ｐ、１４）、ｍ
、ｐ、５０２−０をｉｏｇのモルホリンと、例１に記載
の如くジメチルホルムアミド中にてジシクロへキシルカ
ルボジイミドの存在下に反応させる。
、エイチ、ウニバー（ｘ、 ＨｏＷｅｂｅｒ）等ｐｏｓ
２５０６２３５．２９．７，１９７６、ｐ、１４）、ｍ
、ｐ、５０２−０をｉｏｇのモルホリンと、例１に記載
の如くジメチルホルムアミド中にてジシクロへキシルカ
ルボジイミドの存在下に反応させる。
６８Ｊ（理論値の８９％）の粘性油状ｖｌＪを得′る。
↓Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ）３）； δ＝２．７ ５ （
５８１ＣＨ３） 、３．７１（８８２モルホリン）、
４−９７ （２ａ 、 ＣＨ２−７−槙）６．８３（１
ｓ、チオフェン） ７．２６−７．６４（４ｍ、アリー
ル）。
５８１ＣＨ３） 、３．７１（８８２モルホリン）、
４−９７ （２ａ 、 ＣＨ２−７−槙）６．８３（１
ｓ、チオフェン） ７．２６−７．６４（４ｍ、アリー
ル）。
２−アミノ−５−（２−クロロベンゾイル）−チオフエ
ンー５−カルボン改（オー、ロマトカ（０，Ｈｒｕｍａ
ｔｋａ） 、モナシュ、ケム、 （ｊｖ４ｏｎａｔｓｈ
。
ンー５−カルボン改（オー、ロマトカ（０，Ｈｒｕｍａ
ｔｋａ） 、モナシュ、ケム、 （ｊｖ４ｏｎａｔｓｈ
。
Ｃｈｅｍ、１６４，９７５（１９７３））から出発して
、モルホリド、０ｌ−１）、２０６−２０８℃、を相当
する酸塩化物を経て得る。このモルホリドはさらに例１
にｄｄ教の方法にて題記化合物に変侠され得る。
、モルホリド、０ｌ−１）、２０６−２０８℃、を相当
する酸塩化物を経て得る。このモルホリドはさらに例１
にｄｄ教の方法にて題記化合物に変侠され得る。
例 ４
６．７ ｇ（０，０１モル）の相当するメチルカルボキ
シレート（ケー、エイチ、ウニバー（Ｋ、 Ｈ。
シレート（ケー、エイチ、ウニバー（Ｋ、 Ｈ。
Ｗａｂｅｒ）等、ＤＯ８２５０５２５５，２９，７，１
９７６゜ｐ、１４）、ａ、ｐ−２３０−２３２℃を１０
０ｍ１のメタノール中にとかし、アンモニアを環境温度
で攪拌しなから胞沌に堰するまで尋人する。次に混合’
＊’ｔ−さらに２日間２０−２５−Ｃで撹拌し、浴媒を
魚発商去し、セして５ｉｏ２ （塩化メチレン／メタノ
ール９：１で溶出する）上クロマドグ２フィーにかける
。
９７６゜ｐ、１４）、ａ、ｐ−２３０−２３２℃を１０
０ｍ１のメタノール中にとかし、アンモニアを環境温度
で攪拌しなから胞沌に堰するまで尋人する。次に混合’
＊’ｔ−さらに２日間２０−２５−Ｃで撹拌し、浴媒を
魚発商去し、セして５ｉｏ２ （塩化メチレン／メタノ
ール９：１で溶出する）上クロマドグ２フィーにかける
。
ｗ−：６．ｂｙ＜ｍ鍮櫃の９８ ％ ） 、 ｍ−ｐ
、３００℃（分解）。
、３００℃（分解）。
”Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｊ３）； δ＝２．６６ （６
８，ＣＨ３）、４．８５（２５＋ｔＣＨ２）ｔ７．５０
（Ｉ Ｂ９チオフェン）、７．５２（４Ｈ，アリール）
、７．６５および８．２５（２８゜ＮＨ２）。
８，ＣＨ３）、４．８５（２５＋ｔＣＨ２）ｔ７．５０
（Ｉ Ｂ９チオフェン）、７．５２（４Ｈ，アリール）
、７．６５および８．２５（２８゜ＮＨ２）。
例 ５
ルアミド
３．８７．５＋ （０，０１モルノの相当するカルボン
酸（例１参照）を５０−の塩化メチレン中にて、１耐の
侑衾チオニルクロリドと２時間３０−３５°Ｃにて撹拌
する。久に８１ｎＪのジエチルアミンを氷で冷却しなか
らｖＡ２ＩＯシ、混合物ｔさらに６０分間攪拌する。塩
を水洗し、塩化メチレン層を乾燥させ、ある程度ｌで蒸
発させ、そして５１０２上にてクロマトグラフィーにか
け最終相線を行う（浴出剤：４％麻加メタノールを含む
塩化メチレン）。１．８−２．０ ｇの粘性油状物を得
る。
酸（例１参照）を５０−の塩化メチレン中にて、１耐の
侑衾チオニルクロリドと２時間３０−３５°Ｃにて撹拌
する。久に８１ｎＪのジエチルアミンを氷で冷却しなか
らｖＡ２ＩＯシ、混合物ｔさらに６０分間攪拌する。塩
を水洗し、塩化メチレン層を乾燥させ、ある程度ｌで蒸
発させ、そして５１０２上にてクロマトグラフィーにか
け最終相線を行う（浴出剤：４％麻加メタノールを含む
塩化メチレン）。１．８−２．０ ｇの粘性油状物を得
る。
ＩＨ−ＮＭＲ（ＣＤＣｊ、） ；δ＝１．０９：Ｍよび
１．１２（２Ｘ３ ｔ ｓ Ｃ２Ｈ１） 、２．５２
（２ｔ、 ＣＨ２−Ｃｏ） 、２．７２ （３ｓ。
１．１２（２Ｘ３ ｔ ｓ Ｃ２Ｈ１） 、２．５２
（２ｔ、 ＣＨ２−Ｃｏ） 、２．７２ （３ｓ。
ＣＨｓ） 、３．０５−６−ｂ ６ （６ｍ ｅ Ｃ２
Ｈ５およびＣＨ２）、４．９０ （２ｓ ｔ ＣＨ２−
７−壌）、６．４４（１８，チオフェン）、７．２５−
７．５５（４ｍ、了り−ル）。
Ｈ５およびＣＨ２）、４．９０ （２ｓ ｔ ＣＨ２−
７−壌）、６．４４（１８，チオフェン）、７．２５−
７．５５（４ｍ、了り−ル）。
例 ６
２０ ｇ（０，０５４モル）のＣ４−（２−クロロフェ
ニル）−９−メチル−６Ｈ−チェノ−〔６゜２−ｆｌ（
１，２，４］ トリアゾロＣ４，５−ａｌ［：１，４］
ジアゼピン−２−イルツーメタンカルボン１．５Ｌ］Ｏ
ｄのテトラヒドロフランおよび１０ｇの１，１′−カル
ボニルジイミダゾールｔ−１時間積項鑓度で撹拌し、セ
して渭瀘になったｍ液をＵ、０６モル（５，２＃ ）の
モルホリンと混合する。
ニル）−９−メチル−６Ｈ−チェノ−〔６゜２−ｆｌ（
１，２，４］ トリアゾロＣ４，５−ａｌ［：１，４］
ジアゼピン−２−イルツーメタンカルボン１．５Ｌ］Ｏ
ｄのテトラヒドロフランおよび１０ｇの１，１′−カル
ボニルジイミダゾールｔ−１時間積項鑓度で撹拌し、セ
して渭瀘になったｍ液をＵ、０６モル（５，２＃ ）の
モルホリンと混合する。
−夜Ｊ７椀温度で撹拌し、蒸発させ、塩化メ゛チレン甲
にとかし、′ＪｊＬ灰鐵ナトリウム浴衣で洗い、そして
ＳｉＯ□のカラムを通してろ過した後、９．４１）の一
一化合物、ｍ、ｐ、１４３−１４４”Ｏｔ−酢酸エチル
から８結晶させることによって得る。
にとかし、′ＪｊＬ灰鐵ナトリウム浴衣で洗い、そして
ＳｉＯ□のカラムを通してろ過した後、９．４１）の一
一化合物、ｍ、ｐ、１４３−１４４”Ｏｔ−酢酸エチル
から８結晶させることによって得る。
’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｊ３） ： ａ ＝２．７４ （
５８＊ ＣＨ３） 、６．５６−３．８２（８ｍ、モル
ホリン）、３．８８ （２ε。
５８＊ ＣＨ３） 、６．５６−３．８２（８ｍ、モル
ホリン）、３．８８ （２ε。
ＣＨ２−Ｃｏ） 、４−９７ （２ｓ、 ＣＨ２−７−
ｊｊｔ）、６．５１（１ｓ、チオフェン）、７．２５−
７．６０（４ｍ。
ｊｊｔ）、６．５１（１ｓ、チオフェン）、７．２５−
７．６０（４ｍ。
アリール）。
カルボン酸は久の如くして得られる：
ジエチＡ／マロネー）トプロモアセトアルデヒドアセタ
ールからに、文献から仰られている方法によりジカルベ
トキシゾロビオンアルデヒド（ＢｐＯ，０１： ９２−
９５℃）が得られ、後者は例１と同様にしてクロロシア
ノアセトフェノンおよびイオウによって、相当する２−
７ミノベンゾイルチオフエンに変換さ匹得る。ケン化、
脱カルボキシル化およびメタノール／−ハとのエステル
化により２−アミノ−６−（０−クロロベンゾイル）−
５−（カルボメトキシ−メチル）−チオフェンが４られ
、ブロモアセチル化、アミノ化および環化によって相当
するジアゼピノン、ｍ、ｐ、１８０−１８２°０が・痔
ら牡る。これから侍られるチ万ンは１８４−１８５℃で
融解する。チオンをヒドラジンで処理し、次にオルト酢
酸エステルと反応させて、メチルトリアゾロチェノ−カ
ルボキシレート、ｍ−ｐ−１６９−１４１°Ｃ１−得、
続いてアルコール注水性水酸化カリウム浴液でのケン化
によって遊陥力／Ｉ／ポンｒＲ１ｍ−ｐ−２５７−２５
９℃が得られる。
ールからに、文献から仰られている方法によりジカルベ
トキシゾロビオンアルデヒド（ＢｐＯ，０１： ９２−
９５℃）が得られ、後者は例１と同様にしてクロロシア
ノアセトフェノンおよびイオウによって、相当する２−
７ミノベンゾイルチオフエンに変換さ匹得る。ケン化、
脱カルボキシル化およびメタノール／−ハとのエステル
化により２−アミノ−６−（０−クロロベンゾイル）−
５−（カルボメトキシ−メチル）−チオフェンが４られ
、ブロモアセチル化、アミノ化および環化によって相当
するジアゼピノン、ｍ、ｐ、１８０−１８２°０が・痔
ら牡る。これから侍られるチ万ンは１８４−１８５℃で
融解する。チオンをヒドラジンで処理し、次にオルト酢
酸エステルと反応させて、メチルトリアゾロチェノ−カ
ルボキシレート、ｍ−ｐ−１６９−１４１°Ｃ１−得、
続いてアルコール注水性水酸化カリウム浴液でのケン化
によって遊陥力／Ｉ／ポンｒＲ１ｍ−ｐ−２５７−２５
９℃が得られる。
例 ７
モルホリド
例６と同様にして、Ｉ Ｄ ｇ（０，０２５モル）の３
−［４−（２−クロロフェニル）−９−メチル−６−Ｈ
−チェノ（３，２−ｆ〕［：１．２．４］トリアゾロ［
４，’３−ａ〕［：１．４］−ジアザぎノー２−イル〕
−フロパンー１−カルボン酸ヲテトラヒドロフラン中に
て、モルホリンおよび１．１′−カルビニルジイミダゾ
ールと反応させ、クロマトグラフィー処理をすると、Ｉ
Ｏ，５ｇ（理論値の８９％）の粘性、はぼ無色の油状物
が得られる。
−［４−（２−クロロフェニル）−９−メチル−６−Ｈ
−チェノ（３，２−ｆ〕［：１．２．４］トリアゾロ［
４，’３−ａ〕［：１．４］−ジアザぎノー２−イル〕
−フロパンー１−カルボン酸ヲテトラヒドロフラン中に
て、モルホリンおよび１．１′−カルビニルジイミダゾ
ールと反応させ、クロマトグラフィー処理をすると、Ｉ
Ｏ，５ｇ（理論値の８９％）の粘性、はぼ無色の油状物
が得られる。
ｌＨ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） ：δ２−００ （２ｍｅ
ＣＨ２）、２−５７ （２ｒｎ ｓ ＣＨ２Ｃ０）
＋ ２−７１ （３Ｓ＊ ”Ｈ３）、２．８７
（２ｍ、 ＣＨ２）、３．２６−３．８３（８ｍ。
ＣＨ２）、２−５７ （２ｒｎ ｓ ＣＨ２Ｃ０）
＋ ２−７１ （３Ｓ＊ ”Ｈ３）、２．８７
（２ｍ、 ＣＨ２）、３．２６−３．８３（８ｍ。
モルホリン）、４．９４ （２ｓ 、 ＣＨ２−７−環
）、６．４１（１ｓ、チオフェン）、７．２４−７．６
１（４ｍ、アリール）。
）、６．４１（１ｓ、チオフェン）、７．２４−７．６
１（４ｍ、アリール）。
出発物質は次の如くして得られるニ
ジクロヘキサノンから出発し、文献（エル、クライセン
（Ｌ、 Ｃ１ａｉｓｅｎ ）、パー、ドシュ、ケム。
（Ｌ、 Ｃ１ａｉｓｅｎ ）、パー、ドシュ、ケム。
デス、 （Ｂｅｒ、 ａｔ、ｓｃｈ、 Ｃｈｅｍ、
ｅｅｓ、 ） ４０．（３９０７））から知られている
方法を用いて、次にオシ添加分解に供されるエノールエ
ーテルが得られる（ブイ。
ｅｅｓ、 ） ４０．（３９０７））から知られている
方法を用いて、次にオシ添加分解に供されるエノールエ
ーテルが得られる（ブイ。
シュミット、（ｖ、 ８ｃｈｍｉｌ ） 、ピー、グラ
７エン（ｐ、 ｏｒａｆｅｎ ）、リービッグス アン
、ケム。
７エン（ｐ、 ｏｒａｆｅｎ ）、リービッグス アン
、ケム。
（Ｌｌｅｂｉｇｓ Ａｎｎ、 Ｃｈｅｍ、 ） ６５６
．９７ （１９６２））。
．９７ （１９６２））。
メチル５−ホルミルバレレートを得、これを上述の如く
反応させて２−アミノ−ベンゾイル−チオ７エンー２−
７ｐロパンカルポン酸エステルヲ得ル。
反応させて２−アミノ−ベンゾイル−チオ７エンー２−
７ｐロパンカルポン酸エステルヲ得ル。
これから得られるチオフエンジアザｅノンは１５２−１
５６℃にて融解する。さらに例１ｆと同様にして五硫化
リンと反応さセて、チオン、ｍ、ｐ、１７６−１７８℃
、を得る。ヒドラジンおよび例１ｇのオルト酢酸エステ
ルとの反応により相当するエステルが得られ、これをア
ルコール性水酸化カリウム溶液でケン化してカルボン酸
、ｌｌ１−ｐ、２５７−２５９℃、を得る。
５６℃にて融解する。さらに例１ｆと同様にして五硫化
リンと反応さセて、チオン、ｍ、ｐ、１７６−１７８℃
、を得る。ヒドラジンおよび例１ｇのオルト酢酸エステ
ルとの反応により相当するエステルが得られ、これをア
ルコール性水酸化カリウム溶液でケン化してカルボン酸
、ｌｌ１−ｐ、２５７−２５９℃、を得る。
例 ８
ホリド
１５ＩＩ（０，０３６モル）の４−Ｃ４−＜２−クロロ
フェニル）−φ−メチルー６Ｈ−チェノ［３゜２−ｆ〕
ｎ 、２．４）−トリアゾロ−〔４，３−ａ’ＩＣ１，
４）−ジアゼｔンー２−イル〕−ブタン−１−カルボン
酸を例１と同様にしてモルホリンおよびジシクロへキシ
ルカルボジイミドと、溶媒としてのジメチルホルムアミ
ド中にて、反応させることにより、明黄色粘性油状物と
して題記化合物が得られる（収量１３ｇ−理論値の７５
％）。
フェニル）−φ−メチルー６Ｈ−チェノ［３゜２−ｆ〕
ｎ 、２．４）−トリアゾロ−〔４，３−ａ’ＩＣ１，
４）−ジアゼｔンー２−イル〕−ブタン−１−カルボン
酸を例１と同様にしてモルホリンおよびジシクロへキシ
ルカルボジイミドと、溶媒としてのジメチルホルムアミ
ド中にて、反応させることにより、明黄色粘性油状物と
して題記化合物が得られる（収量１３ｇ−理論値の７５
％）。
１）！−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ５） ；δ１−７２ （４ｍ
−−ＣＨ２−ＣＨ２−）、２．８７ （２ｍ、 ＣＨ２
Ｃ０）、２．７１ （３ａ。
−−ＣＨ２−ＣＨ２−）、２．８７ （２ｍ、 ＣＨ２
Ｃ０）、２．７１ （３ａ。
ＣＨ３）、２．８３ （２ｍｔ ＣＨ２）、３−３０
−３３−７７（８，モルホリン）、４．９３（２ｓ、Ｃ
Ｈ２−７−環）、６．４１（１ｓ、チオフェン）、７．
２１−７・５８（４ｍ、アリール）。
−３３−７７（８，モルホリン）、４．９３（２ｓ、Ｃ
Ｈ２−７−環）、６．４１（１ｓ、チオフェン）、７．
２１−７・５８（４ｍ、アリール）。
カルがキシル酸は例７と同様にして市販のシクロヘプタ
ノンから出発して相当するアルデヒド、′ｂｐ、５：
１）５−１２０℃、を経て得られ、メチルチェノトリア
ゾロ−１，４−ジアゼｔンー２−デタンーカルざ＼キシ
レート、ｍ−ｐ、 １）９−１２１℃、は後者のケン化
後に得られ、１３３−１３４℃で融解する。
ノンから出発して相当するアルデヒド、′ｂｐ、５：
１）５−１２０℃、を経て得られ、メチルチェノトリア
ゾロ−１，４−ジアゼｔンー２−デタンーカルざ＼キシ
レート、ｍ−ｐ、 １）９−１２１℃、は後者のケン化
後に得られ、１３３−１３４℃で融解する。
例 ９
ルホリド
４．４ 、Ｆ （０，００１モル）の２−Ｃ４−Ｃ２−
クロロフェニル）−６−Ｈ−チェノ−（３、２−ｆ］（
１，２，４３）リアゾロ［：４．３−ａ）（１，４）−
シアセヒン〜２−イル］−エタン−１−カルボン酸モル
ホリド、ｍ−ｐ−１８８−１８９℃（例１９参照）、を
４４−のクロロホルム中にとかシ、次に２１Ｒ１のピリ
ジンと０．７−の臭素を添加し、混合物を一夜環境温度
で攪拌する。明るい褐合の反応溶液を重炭酸ナトリウム
／水で洗浄し、有機層を乾燥させ、そして溶媒を蒸発さ
せる。エーテルを添加して３．１ ｇ（理論値の６０１
ｓ）の題記化合物を明るい灰褐♂結晶として得る、ｍ、
１）、 １８１−１８２℃。
クロロフェニル）−６−Ｈ−チェノ−（３、２−ｆ］（
１，２，４３）リアゾロ［：４．３−ａ）（１，４）−
シアセヒン〜２−イル］−エタン−１−カルボン酸モル
ホリド、ｍ−ｐ−１８８−１８９℃（例１９参照）、を
４４−のクロロホルム中にとかシ、次に２１Ｒ１のピリ
ジンと０．７−の臭素を添加し、混合物を一夜環境温度
で攪拌する。明るい褐合の反応溶液を重炭酸ナトリウム
／水で洗浄し、有機層を乾燥させ、そして溶媒を蒸発さ
せる。エーテルを添加して３．１ ｇ（理論値の６０１
ｓ）の題記化合物を明るい灰褐♂結晶として得る、ｍ、
１）、 １８１−１８２℃。
ｌＨ−ＮＭＲ（ＣＤＣＪ３ ） ：δ−２，６６（２ｔ
。
。
ＣＨ２Ｃ０）、３−１７ （２ｔ ｔ ＣＨ２）、３．
３１−３．７５（８ｍ２モルホリン）、４．９５ （２
ｓ 、 ＣＨ２）、６．４６（ｉｓ、チオフェン）、
７．３０−７．５５（４ｍ、了り−ル）。
３１−３．７５（８ｍ２モルホリン）、４．９５ （２
ｓ 、 ＣＨ２）、６．４６（ｉｓ、チオフェン）、
７．３０−７．５５（４ｍ、了り−ル）。
例１０
酸モルホリド
２．６．９ （０，５ミリモル）の例９の９−ブロモ化
金物を４００−のメタノール中３．７ｇの苛性カリの溶
液と１時間５０−６０℃にて攪拌する。メタノールを蒸
発させた後、残留物を氷水で混合し、そして塩化メチレ
ンで抽出する。有機層を乾燥させ、溶媒を減圧下に蒸発
させる。残った残留物を酢酸エチルから再結晶させて１
．８ｇ（理論値の７６％）の題記化合物、ｍ、ｐ、 １
６３−１６４℃、を得る。
金物を４００−のメタノール中３．７ｇの苛性カリの溶
液と１時間５０−６０℃にて攪拌する。メタノールを蒸
発させた後、残留物を氷水で混合し、そして塩化メチレ
ンで抽出する。有機層を乾燥させ、溶媒を減圧下に蒸発
させる。残った残留物を酢酸エチルから再結晶させて１
．８ｇ（理論値の７６％）の題記化合物、ｍ、ｐ、 １
６３−１６４℃、を得る。
ｌＨ−ＮＭＲ（ＣＤＣｊ３） ：δ−２，６２（２ｚ。
ＣＨ２）、３−１） （２ｃ ｅ ＣＨ２）、３．３２
−３．７７（８ｍ９モルホリン）、４．２７（３８，Ｃ
Ｈ３）、４．８８（２８，ＣＨ２）、６．３６（１８１
チオフェン）、７．３６ （４５１、アリール）。
−３．７７（８ｍ９モルホリン）、４．２７（３８，Ｃ
Ｈ３）、４．８８（２８，ＣＨ２）、６．３６（１８１
チオフェン）、７．３６ （４５１、アリール）。
例１）
４．６３ ｇ（０，０１モル）の相当するカルボキシル
酸を例１の方法と同様に１〜てシクロヘキシルカルボジ
イミドによりアミドに変換する。４．４ Ｆ （理論値
の８４．６ ％ ）の粘性油状物が得られる。
酸を例１の方法と同様に１〜てシクロヘキシルカルボジ
イミドによりアミドに変換する。４．４ Ｆ （理論値
の８４．６ ％ ）の粘性油状物が得られる。
ｌＨ−■（ＣＤ（Ｊ３） ；δ−１，１２−１，１４（
１２ｍ、（ＣＨ２）６）、２．７２（３ｓ、ＣＨ３）、
２．６．８ （２ｔ、 ＣＨ２−Ｃｏ ）、３．１５
（２ｔ、ＣＢ２）、３．３１−３．７８（８ｍ、モルホ
リン）、４．９゜（２ｓ、ＣＨ２）、６．４２（１ｇ、
チ、ｒ ７ ｘ ｙ ）、７．２５−７．６０（４ｍ、
了り−ル）。
１２ｍ、（ＣＨ２）６）、２．７２（３ｓ、ＣＨ３）、
２．６．８ （２ｔ、 ＣＨ２−Ｃｏ ）、３．１５
（２ｔ、ＣＢ２）、３．３１−３．７８（８ｍ、モルホ
リン）、４．９゜（２ｓ、ＣＨ２）、６．４２（１ｇ、
チ、ｒ ７ ｘ ｙ ）、７．２５−７．６０（４ｍ、
了り−ル）。
カルボキシル酸の出発化合物はメチル９−ホルミル−ノ
ナンカルボキシレート、ｂ、ｐ、。。５１ｏ１−１０４
℃、であり、これはアール、ニー、ホルタ−ｒ ン（Ｒ
，Ａ、 Ｖｏｌｋｍａｎｎ ）等、ジェー、オーグ。
ナンカルボキシレート、ｂ、ｐ、。。５１ｏ１−１０４
℃、であり、これはアール、ニー、ホルタ−ｒ ン（Ｒ
，Ａ、 Ｖｏｌｋｍａｎｎ ）等、ジェー、オーグ。
ケム、 （Ｊ、Ｏｒｇ、Ｃｈｅｍ）４８． １７６７（
１９８３）によって得られる。
１９８３）によって得られる。
次の化合物もまた上記の方法を用いて得られる：活性成
分として一般式１なる化合物を用いるいくつかの薬剤組
成物例をここに挙げる。特に１載のない限り、部は重量
部である。
分として一般式１なる化合物を用いるいくつかの薬剤組
成物例をここに挙げる。特に１載のない限り、部は重量
部である。
１、゛ 錠剤
錠剤は次の成分を有する；
式ｌなる活性物質 ０．０２０部ステアリン酸
０．０１０部総計１．９２０部 製造 物質を知られている方法にて混合し、混合物を各々重量
１．９２ｇで活性物質を２０ｍ９含む錠剤に圧縮する。
０．０１０部総計１．９２０部 製造 物質を知られている方法にて混合し、混合物を各々重量
１．９２ｇで活性物質を２０ｍ９含む錠剤に圧縮する。
２、軟膏
軟膏は次の成分からなる：
２−［４−（２−クロロフェニル）−９−メチル−６Ｈ
−チェノ−［３，２−ｆ〕（１，２，４］トリアゾロ（
４，３−ａ）（１，４）ジアゼピン−２−イル）−エタ
ン−１−カルボン酸モルホリド
５０ ｍｇネリパス軟膏（シエラツクス（Ｅ
ｌｃｈｅｒａｘ）社製） 全
量ｉｏｇ製造 活性物質を０．５ｇの軟膏基剤と研和し、残りの基剤を
１．Ｏｇづつ徐々に添加してゆき、しり力１りと混和し
て軟膏をつくる。０．５チ軟膏力；得られる。
−チェノ−［３，２−ｆ〕（１，２，４］トリアゾロ（
４，３−ａ）（１，４）ジアゼピン−２−イル）−エタ
ン−１−カルボン酸モルホリド
５０ ｍｇネリパス軟膏（シエラツクス（Ｅ
ｌｃｈｅｒａｘ）社製） 全
量ｉｏｇ製造 活性物質を０．５ｇの軟膏基剤と研和し、残りの基剤を
１．Ｏｇづつ徐々に添加してゆき、しり力１りと混和し
て軟膏をつくる。０．５チ軟膏力；得られる。
基剤中の活性物質の分散を顕微鏡で光学的に調べる。
３、 クリーム剤
組成：
２−（４−（２−クロロ７エール）−
９−メチル−６′Ｙ１−チェノ−（３、２−ｆ）−ＣＩ
、２．４］）リアゾロ〔４゜３−ａ）［１，４］ジア
ゼピン−２−イルツーエタン−１−カルボン酸モルホＩ
Ｊ、、 ５
０ＩＲ９ネリバス軟膏（シエラツクス社製） 全量 １
０ｇ製造 活性物質を０．５９のクリーム基剤と研和し、残りの塩
基を徐々に乳棒で１．Ｏｇづつ混和してゆく。
、２．４］）リアゾロ〔４゜３−ａ）［１，４］ジア
ゼピン−２−イルツーエタン−１−カルボン酸モルホＩ
Ｊ、、 ５
０ＩＲ９ネリバス軟膏（シエラツクス社製） 全量 １
０ｇ製造 活性物質を０．５９のクリーム基剤と研和し、残りの塩
基を徐々に乳棒で１．Ｏｇづつ混和してゆく。
０．５ ％のクリーム剤が得られる。基剤中の活性物質
の分散′ｆ：ｓ微鏡で光学的に調べる。
の分散′ｆ：ｓ微鏡で光学的に調べる。
４、 アンプル液剤
組成：
Ｍ）２−［４−（２−クロロフェニル）−９−メチル−
６Ｈ−チェノ−（３，２−ｆ）−（１，２，４））リア
ゾロ（４，３−ａ）［１，４）シアセビン−２−イル〕
−エタンー１−カルがン酸モルホリド
１．０岬塩化ナトリウム ４５．
０ ｍｇ注射用水 全量５．０１）
４１））２−［：４−（２−クロロフェニル）−９−メ
チル−６Ｈ−チェノ−（３，２−ｒ：）−（１，２，４
））リアゾロ（４，３−ａ〕［１，４］ジアゼピン−２
−イル］−二タンー１−カルボン酸モルホリド
５．ＯＩＩｇ塩化ナトジナトリウム
４５．Ｏ１）ｇ注射用水 全量
５．〇−ｃ）２−（４−（２−クロロフェニル）−９
−メチル−６Ｈ−チェノ−［３、２−ｆ ）−［１，２
，４〕トリアゾロ（４，３−ａｌ［１，４）ジアゼピン
−２−イルツーエタン−１−カルボン酸モルホリ）’
１．０ｍｑ塩化ナトリウム
９．０ダ注射用水 全量
１．０１ｔｌ製造 活性物質をそれ自体の−で水中にとかし、塩化ナトリウ
ムは等張性物質として添加する。得られた溶液をろ過し
て発熱物質を除去し、ろ液を無菌状態下にアンプルに移
し、次にこれを殺菌し、かつ溶融によって封をする。ア
ンプル中には１）に９．５Ｉｖおよび１）ＩＩ９の活性
物質が含まれる。
６Ｈ−チェノ−（３，２−ｆ）−（１，２，４））リア
ゾロ（４，３−ａ）［１，４）シアセビン−２−イル〕
−エタンー１−カルがン酸モルホリド
１．０岬塩化ナトリウム ４５．
０ ｍｇ注射用水 全量５．０１）
４１））２−［：４−（２−クロロフェニル）−９−メ
チル−６Ｈ−チェノ−（３，２−ｒ：）−（１，２，４
））リアゾロ（４，３−ａ〕［１，４］ジアゼピン−２
−イル］−二タンー１−カルボン酸モルホリド
５．ＯＩＩｇ塩化ナトジナトリウム
４５．Ｏ１）ｇ注射用水 全量
５．〇−ｃ）２−（４−（２−クロロフェニル）−９
−メチル−６Ｈ−チェノ−［３、２−ｆ ）−［１，２
，４〕トリアゾロ（４，３−ａｌ［１，４）ジアゼピン
−２−イルツーエタン−１−カルボン酸モルホリ）’
１．０ｍｑ塩化ナトリウム
９．０ダ注射用水 全量
１．０１ｔｌ製造 活性物質をそれ自体の−で水中にとかし、塩化ナトリウ
ムは等張性物質として添加する。得られた溶液をろ過し
て発熱物質を除去し、ろ液を無菌状態下にアンプルに移
し、次にこれを殺菌し、かつ溶融によって封をする。ア
ンプル中には１）に９．５Ｉｖおよび１）ＩＩ９の活性
物質が含まれる。
５、主剤
各全剤中の成分：
２− ［４−（２−クロロフェニル）−９−メチル−６
Ｈ−チェノ−（３，２−ｆ〕−（１，２，４））リアゾ
ロ（４，３−ａｌ（１，４］ジアゼピン−２−イル〕−
エタンー１−カルボン酸モルホリド １
．０部ココアバター（ｍ、ｐ、３６−３７℃） １２０
０．０部カルナウバ ワックス ５．０
部展造： ココアパターとカルナウバワックスを一緒に融解する。
Ｈ−チェノ−（３，２−ｆ〕−（１，２，４））リアゾ
ロ（４，３−ａｌ（１，４］ジアゼピン−２−イル〕−
エタンー１−カルボン酸モルホリド １
．０部ココアバター（ｍ、ｐ、３６−３７℃） １２０
０．０部カルナウバ ワックス ５．０
部展造： ココアパターとカルナウバワックスを一緒に融解する。
４５℃で活性物質を添加し、混合物を完全に分散するま
で攪拌する。混合物を適当な大きさの鋳型に注ぎ、主剤
を適当に梱包する。
で攪拌する。混合物を適当な大きさの鋳型に注ぎ、主剤
を適当に梱包する。
６、 吸入用液剤
組成：
ａ）２−［４−（２−クロロフェニル）−９−メチル−
６Ｈ−チェノ−（３，２−ｆ）（１，２，４］トリアゾ
ロＩ：４．３−ａ〕（１，４］ジアゼピン−２−イル〕
エタンー１−カルボン酸モルホリド
５００ ｍ９Ｈａ −ＥＤＴＡ
５０ ”９塩化ペンデルコニウム
２５ｍｇ塩化ナトリクム ８８
０〜蒸留水 全量 １０〇−製造 ９６１ｔの水をまず入れ、次にＮａ−ＥＤＴＡ、塩化ベ
ン＼デルコニウム、塩化ナトリウムおよび活性物質を順
次そこへ溶かしてゆき、清澄な溶液が生成されたら残り
の水を添加する。液を２Ｑａｌ容量の滴下バイアル中に
注ぐ。１投与量（２０滴、１）１）１）は５ｍ９の活性
物質を含む。
６Ｈ−チェノ−（３，２−ｆ）（１，２，４］トリアゾ
ロＩ：４．３−ａ〕（１，４］ジアゼピン−２−イル〕
エタンー１−カルボン酸モルホリド
５００ ｍ９Ｈａ −ＥＤＴＡ
５０ ”９塩化ペンデルコニウム
２５ｍｇ塩化ナトリクム ８８
０〜蒸留水 全量 １０〇−製造 ９６１ｔの水をまず入れ、次にＮａ−ＥＤＴＡ、塩化ベ
ン＼デルコニウム、塩化ナトリウムおよび活性物質を順
次そこへ溶かしてゆき、清澄な溶液が生成されたら残り
の水を添加する。液を２Ｑａｌ容量の滴下バイアル中に
注ぐ。１投与量（２０滴、１）１）１）は５ｍ９の活性
物質を含む。
１）） ２−（４−（２−クロロフェニル）−９−メ
チル−６Ｈ−チェノ−Ｃ３，２−ｆ〕（１，２，４］）
リアゾロ（４、３−ａ 〕（１，４）ジアゼｔンー２−
イル〕−エタン−１−カルボン酸モルホリド
５００■塩化ナトリウム
８２０〜蒸留水 全量 １００１
）Ｌｌ製造 ９６％量の水をまず入れ、次に活性物質および塩化ナト
リウムを順次そこへとかしてゆき、残りの水を添加し、
溶液を単独投与容器（４ｄ）中に移す。溶液は２０９の
活性物質を含む。
チル−６Ｈ−チェノ−Ｃ３，２−ｆ〕（１，２，４］）
リアゾロ（４、３−ａ 〕（１，４）ジアゼｔンー２−
イル〕−エタン−１−カルボン酸モルホリド
５００■塩化ナトリウム
８２０〜蒸留水 全量 １００１
）Ｌｌ製造 ９６％量の水をまず入れ、次に活性物質および塩化ナト
リウムを順次そこへとかしてゆき、残りの水を添加し、
溶液を単独投与容器（４ｄ）中に移す。溶液は２０９の
活性物質を含む。
Claims (10)
- （１）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中Ｒ＿１は水素、場合によつてはハロゲンもしくは
ヒドロキシによつて置換されていてもよい１〜４個の炭
素原子を有する直鎖状もしくは分枝状のアルキル基、シ
クロプロピル、１〜３個の炭素原子を有するアルコキシ
、ハロゲンを表わし；Ｒ＿２およびＲ＿３は同一でも又
は異つていてもよく、水素、１〜４個の炭素原子を有す
る直鎖状もしくは分枝状アルキルもしくはヒドロキシア
ルキル基、又は二つの基Ｒ＿２およびＲ＿３は窒素原子
と一緒になつて場合によつては窒素、酸素もしくはイオ
ウ原子さらにはヘテロ原子を含んでいてもよい５−，６
−もしくは７−員環を表わし、そして二番目の窒素原子
は場合によつては１〜４個の炭素原子を有するアルキル
基によつて置換されていてもよく；Ｒ＿４はフェニルを
表わし、但しフェニル環は２−位において又は２−およ
び６−位においてメチル、ハロゲン、ニトロもしくはト
リフルオロメチルによつて置換されてもよく、又はＲ＿
４はα−ピリジルを表わし、そして ｎは０、１、２、３、４、５、６、７もしくは８のいず
れか１つを表わす） なる新規チエノ−トリアゾロ−１，４−ジアゼピノ−２
−カルボン酸アミド。 - （２）Ｒ＿１、Ｒ＿２およびＲ＿３が上記の定義と同じ
であり、 Ｒ＿４がフェニル、２−クロロフェニルもしくは２−ブ
ロモフェニルを表わし、そして ｎが１、２もしくは３を表わす一般式 I なる新規チエ
ノ−トリアゾロ−１，４−ジアゼピノ−２−カルボン酸
アミド。 - （３）Ｒ＿１は水素、１〜４個の炭素原子を有する直鎖
状もしくは分枝状アルキル基、シクロプロピル、メトキ
シ、塩素もしくは臭素を表わし； Ｒ＿２およびＲ＿３は水素、メチル、エチル、ヒドロキ
シエチル又は窒素原子と一緒になつてそれらはモルホリ
ンを表わし； Ｒ＿４は２−クロロフェニルもしくは２−ブロモフェニ
ルを表わし、そして ｎは２を表わす特許請求の範囲第１項の一般式 I なる
新規チエノ−トリアゾロ−１，４−ジアゼピノ−２−カ
ルボン酸アミド。 - （４）２−〔４−（２−クロロフェニル）−９−メチル
−６Ｈ−チエノ〔３，２−ｆ〕−〔１，２，４〕トリア
ゾロ〔４，３−ａ〕〔１，４〕ジアゼピン−２−イル〕
−エタン−１−カルボン酸モルホリドである特許請求の
範囲第１項の化合物。 - （５）２−〔４−（２−クロロフェニル）−９−メチル
−６Ｈ−チエノ〔３，２−ｆ〕−〔１，２，４〕トリア
ゾロ〔４，６−ａ〕〔１，４〕ジアゼピン−２−イル〕
−エタン−１−カルボン酸ジエチルアミドである特許請
求の範囲第１項の化合物。 - （６）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中Ｒ＿１は水素、場合によつてはハロゲンもしくは
ヒドロキシによつて置換されていてもよい１〜４個の炭
素原子を有する直鎖状もしくは分枝状アルキル基、シク
ロプロピル、１〜３個の炭素原子を有するアルコキシ、
ハロゲンを表わし；Ｒ＿２およびＲ＿３は同一でも又は
異つていてもよく、水素、１〜４個の炭素原子を有する
直鎖状もしくは分枝状アルキルもしくはヒドロキシアル
キル基又は両方の基Ｒ＿２およびＲ＿３は窒素原子と一
緒になつて、場合によつては窒素、酸素もしくはイオウ
原子さらにはヘテロ原子を含んでいてもよい５−，６−
もしくは７−員環を表わし、そして二番目の窒素原子は
場合によつては１〜４個の炭素原子を有するアルキル基
によつて置換されていてもよく；Ｒ＿４はフェニルを表
わし、但しフェニル環は２−位において、又は２−およ
び６−位においてメチル、ハロゲン、ニトロもしくはト
リフルオロメチルによつて置換されてもよく、又はＲ＿
４はα−ピリジルを表わし、そして ｎは０、１、２、３、４、５、６、７もしくは８のいず
れか１つを表わす新規チエノ−トリアゾロ−１，４−ジ
アゼピノ−２−カルボン酸アミドの製造において、一般
式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中Ｒ＿１およびＲ＿４は上記の定義と同じである）
なる相当する２−カルボン酸を、 ａ）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（III） （式中Ｒ＿２およびＲ＿３は上記の定義と同じである）
なるアミンと反応させるか、又は ｂ）一般式IIなるカルボン酸を常法にて酸ハロゲン化物
又は酸無水物に変換し、次にこれを式IIIなる所望のア
ミンと反応させることを特徴とするその製造方法。 - （７）活性物質として一般式 I なる化合物を通常の賦
形剤および（又は）担体と一緒に含む薬剤。 - （８）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（II） （式中Ｒ＿１は水素、場合によつてはハロゲンもしくは
ヒドロキシによつて置換されていてもよい１〜４個の炭
素原子を有する直鎖状もしくは分枝状アルキル基、又は
シクロプロピル、１〜３個の炭素原子を有するアルコキ
シもしくはハロゲンを表わし、そして Ｒ＿４はフェニル、但しフェニル環は２−位において、
又は２−および６−位においてメチル、ハロゲン、ニト
ロもしくはトリフルオロメチルによつて置換されてよく
、又はＲ＿４はα−ピリジルを表わし、そして ｎは１、２、３、４、５、６、７および８のうちいずれ
か１つを表わす） なる新規チエノ−トリアゾロ−１，４−ジアゼピノ−２
−カルボン酸。 - （９）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（II） （式中Ｒ＿１は水素、場合によつてはハロゲンもしくは
ヒドロキシによつて置換されていてもよい１〜４個の炭
素原子を有する直鎖状もしくは分枝状アルキル基、又は
シクロプロピル、１〜３個の炭素原子を有するアルコキ
シ又はハロゲンを表わし、そして Ｒ＿４はフェニル、但しフェニル環は２−位において又
は２−および６−位においてメチル、ハロゲン、ニトロ
もしくはトリフルオロメチルによつて置換されてよく、
又はＲ＿４はα−ピリジルを表わし、そして ｎは１、２、３、４、５、６、７および８のうちいずれ
か１つを表わす） なる新規チエノ−トリアゾロ−１，４−ジアゼピノ−２
−カルボン酸の製造において、 ａ）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中Ｒ＿４およびｎは上記の定義と同じであり、そし
てＲは低級アルキル基を表わす） なる化合物を、一般式 Ｒ＿１−ＣＯ−ＮＨ−ＮＨ＿２ （式中Ｒ＿１は上記の定義と同じである） なる化合物と反応させるか、又は ｂ）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中Ｒ、Ｒ＿４およびｎは上記の定義と同じである） なる化合物を、一般式 Ｒ＿１−ＣＯＣｌ 又は ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中Ｒ＿１は上記の定義と同じである） なる化合物と反応させ、そして方法ａ）もしくはｂ）に
続いて脱エステル化を行うことによるその製造方法。 - （１０）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（II） （式中Ｒ＿１は水素、場合によつてはハロゲンもしくは
ヒドロキシによつて置換されていてもよい１〜４個の炭
素原子を有する直鎖状もしくは分枝状アルキル基、又は
シクロプロピル、１〜３個の炭素原子を有するアルコキ
シ又はハロゲンを表わし、そして Ｒ＿４はフェニル、但しフェニル環は２−位において、
又は２−および６−位においてメチル、ハロゲン、ニト
ロもしくはトリフルオロメチルによつて置換されていて
もよく、又はＲ＿４はα−ピリジルを表わし、そして ｎは１、２、３、４、５、６、７および８のいずれか１
つを表わす） なる新規チエノ−チアゾロ−１，４−ジアゼピノ−２−
カルボン酸を、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（II） （式中Ｒ＿１、Ｒ＿４およびｎは上記の定義と同じであ
り、そしてＲは低級アルキル基を表わす）なる化合物の
脱エステル化によつて製造する方法。
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