HU195821B - Process for producing new thieno-triazolo-1,4-diazepine-alkanecarboxylic acids - Google Patents

Process for producing new thieno-triazolo-1,4-diazepine-alkanecarboxylic acids Download PDF

Info

Publication number
HU195821B
HU195821B HU852044A HU204486A HU195821B HU 195821 B HU195821 B HU 195821B HU 852044 A HU852044 A HU 852044A HU 204486 A HU204486 A HU 204486A HU 195821 B HU195821 B HU 195821B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
compound
triazolo
diazepine
thieno
Prior art date
Application number
HU852044A
Other languages
English (en)
Inventor
Karl-Heinz Weber
Gerhard Walther
Albrecht Harreus
Jorge Casals-Stenzel
Gojki Muacevic
Wolfgang Troeger
Original Assignee
Boehringer Ingelheim Kg
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Boehringer Ingelheim Kg filed Critical Boehringer Ingelheim Kg
Publication of HU195821B publication Critical patent/HU195821B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/02—Non-specific cardiovascular stimulants, e.g. drugs for syncope, antihypotensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/30—Hetero atoms other than halogen
    • C07D333/36—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D495/14—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Description

A találmány tárgya eljárás a& (1) általános képletű új tieno-triazolo-l,4-diazepin-2-alkánkarbonsavak előállításéra.
Rí A képletben jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport
vagy ciklopropil- -csoport,
Rz jelentése adott esetben a 2-helyzetben
halogénatommal szubsztituált fenilcso-
n port, értéke 1, 2, 3, 4 , 5 vagy 6.
A halogénatom előnyösen klór- vagy
brómatom. Az alkilcsoport egyenes vagy elágazó szénláncú lehet, n értéke előnyösen 2.
Olyan, az (I) általános képletnek egyébként megfelelő vegyület, amelynek képletében n értéke 0, a 2 503 235 számú német szövetségi köztársaségbeli nyilvánosságrahozatali iratból ismert.
Az (I) általános képletű vegyületek kiindulási anyagok gyógyászatilag hatásos, megfelelő savamidok előállításéhoz (T/40441 számon nyilvénosságrahozott magyar szabadalmi bejelentés).
Az (I) általános képletű vegyületek előállítására több eljárás alkalmas.
Az a, eljárás szerint egy (II) általános képletű vegyületet - R kevés szénatomos alkilcsoport - egy (V, általános képletű vegyülettel reagáltatunk, majd a kapott vegyületet elszappanosítjuk.
Egy további, a b, eljárás szerint egy (III) általános képletű vegyületet egy (VI) vagy (VII) általános képletű vegyülettel reagáltatunk, majd a kapott vegyületet elszappanositjuk.
Mindkettőnél a zárólépés az, hogy egy (IV) általános képletű vegyületet elszappanositunk.
A találmány szerinti eljárásokat a megfelelő aldehidekből kiindulva az [A] reakcióvázlaton mutatjuk be.
A megadott képletekben R3 jelentése w-karbometoxi- vagy -karbetoxi-(l-6 szénatomos) alkilcsoport vagy w,w-dikarbometoxivagy -dikarbetoxi (1-6 szénatomos) alkilcsoport, Rí és R2 a fent megadott.
Ha a reakcióban dikarbonsavésztert alkalmazunk, az egyik karboxilcsoport az amino-keton képzésekor lehasitható.
A reakcióvázlatra hivatkozva, (5) általános képletű vegyületek előállítására egy (3) általános képletű vegyületet egy sav-hidraziddal kezelünk, vagy egy (4) általános képletű vegyületet egy savhalogeniddel vagy ortohangyasav-észterrel reagáltatunk.
Az (I) általános kepletü karbonsavak ismert módon alakíthatók a megfelelő anüdokká, például egy megfelelő aminnal, adott esetben a savhalogeniden vagy savanhidriden keresztül.
Az (I) általános képletű vegyületek előállítását részletesebben a következő példákban mutatjuk be.
1. példa
3-(4- (2- klór-fenil 1-U- nietil- 6If-tieno[3,2-fll 1,2,4 Itriazolol4,3-all l,4Jdiazepin2 ilj-propionsav
6,1 g cím szerinti sav metilészterét alkoholos-vizes kalium-hidroxid-oldattal elszappanosítva 5,7-5,8 g, cím szerinti savat kapunk, amely 196-198 °C-on olvad.
A kiindulási anyagot a kővetkező műveletekkel állíthatjuk elő:
a) 2-ainino-3-(o-klór-benzoil )-5-(2,2-dikarbe toxi-etil) - tiofén
53,9 g' (0,3 mól) o-klór-cr-ciano-aeetofenonhoz, 9,6 g kénhez és 120 ml dimetil-formamidhoz keverés közben, szobahőmérsékleten hozzáadunk 64,8 g (0,3 mól) w,w dikarbetoxi-butiraldehidet [Warner, D.T.: J. Am. Chem. Soc., 70, 3470, (1948), forráspontja ”C/10 Pa), ennek hatására a hőmérséklet 45-50 °C-ra emelkedik. Az elegyet 60-70 °C-on keverjük 2-3 óra hosszat, majd szobahőmérsékletre hütjük és 400 ml vizet adunk hozzá. A képződött tiofénszármazékot 3x x200 mi metil-(t-butil (-ketonnal kirázzuk, a szerves fázist vízzel mossuk és szárítjuk, majd bepároljuk és a maradékot izopropil-alkohol és víz 7:3 arányú elegyéből átklistalyosítjuk.
Kitermelés: 90 g (az elméleti 74%-ak, olvadáspont 96-98 C.
b) 2-amino-3-(o-klór-benzoil 1-5-(2-karbonietoxi-etiil-tiofén előállítása g 10,15 mól) a) lépésben kapott vegyületet 120 ml etanollal és 32,5 g kálium-hidroxiddal 50 ml vízben visszafolyatással forralunk 2 óra hosszat. Az elegyet csökkentett nyomáson bepároljuk, 50 ml vízzel hígítjuk és sósavval megsavanyit juk. A ragacsos alakban kiváló savat etilacetáttal többször kirézzuk. Az extraktumokat szárítjuk és bepároljuk, a maradékot 300 ml toluol és 30 ml dimetil-formamid elegyében 2 óra hosszat forraljuk visszafolyatással, majd bepároijuk körülbelül 50 ml térfogatra, így kristályos monokarbonsavat kapunk.
Kitermelés: 20,5 g. A tisztított sav olvadáspontja 171-173 “C.
A nyers savat 400 ml abszolút metanollal és 0,1 mi tömény kénsavva) szobahomersekleten 18 óra hosszat keverjük. A metanolt lepároljuk, a maradékot jegre öntjük, metilerr -kJoriddnJ kirázzuk, újra bepároljuk és izopropil-éteiból kristályosítjuk, így 15 g észtért kapunk, amelynek olvadáspontja 89 -90 cl 2- (bróm-acetil-aminol-3-(o-klór beiizoill-5 (2-karbometoxí~etil)-tioféri előállítása ϋ
27.8 g (0,09 mól) b) lépés szerint kapott észtert 700 ml toluolban szuszpendálunk és összekeverjük 10 nátrium-hidrogén-karbonát 57 ml vizzel készített oldatával. 40-50 °C hőmérsékleten keverés közben lassan hozzáadunk 7,9 ml bróm-acetil-bromidot, majd az elegyet 30 percig keverjük, vizzel mossuk, a toluolos fázist szárítjuk, csökkentett nyomáson bepároljuk és izopropil-éterböl kristályosítjuk.
Kitermelés: 35-37 g; olvadáspont: 104-106 'C.
d) 2-(amino-acetil-amino)-3-(o-klór-benzoil)-5-(2-karboiaetoxi-etH)-tiofén előállítása
35.8 g (0,08 mól) c) lépés szerint kapott bróm-acetil-szérraazékot feloldunk 700 ml acetátban és keverés közben 2-3 óra hosszat száraz ammóniagázt vezetünk bele szobahőmérsékleten. Az elegyet egy éjszakén át állni hagyjuk, jeges vízzel mossuk, szárítjuk, bepároljuk; 22-25 g olajos aminovegyületet kapunk.
el 7-t2-karbometoxi-etiI)-5-(o-klór-fenil)-tieno[3,2-f][l,4]-diazepin-2-on előállítása
21,3 g (0,056 mól) d) lépésben kapott vegyületet feloldunk 500 ml toluolban és 75 g Kieselgéllel vízleváiasztó alkalmazásával és visszafolyatás közben forraljuk 2 óra hosszat. A szllicium-dioxidot leszivatjuk és a diazepint forró metanollal extraháljuk. A metanol lepárlása után 12-15 g 160-162 °C olvadáspontú diazepint kapunk.
f) 7- (2-karbometoxi-e til)-5-(o-klór-fe nil)-tieno[ 3,2-f][ 1,4 ]-diazepin-2-tion előállítása g (0,03 mól) e) lépésben kapott diazepinont 100 ml diglymben 70-80 C hőmérsékleten 3 óra hosszat keverünk 6,8 g foszfor- pentaszulfiddal és 5 g nátrium-hidrogén-karbonáttal. A szuszpenziót jégre öntjük, 30-45 percig keverjük és a kristályokat leszivatjuk. Szárítás után 10 g 185-186 C olvadáspontú tiont kapunk.
g) 3-í4-(2-klőr-feni)-9-metil-6H-tieno[3,2-f][l,2,4 ]triazolo[4,3-a]l l,4}diazepin-2-il)-propion-metilészter előállítása
6,1 g (0,016 mól) f) lépés szerint kapott kénvegyületet feloldunk 100 ml tetrahidrofuránban, hozzáadunk 1 g hidrazin-hidrátot és 45-50 °C-on keverjük 30 percig. Az elegyet csökkentett nyomáson bepároljuk, így 5-5,2 g olajat kapunk, amelyet izopropil-éterból kristályosítunk (olvadáspont 175-177 °C).
A hidrazinovegyületet 35 ml orto-ecetsavészterben 80 flC-ra hevítjük, és metilén-klorid-éterben hepároljuk, igy 3 g 114-115 nC-on olvadó triazolo-diazepint kapunk.
Ugyanezt a vegyületet előállíthatjuk a tionból ecetsav-hidraziddal is.
2. példa
3-(4-( 2-Klór-fen il)-9-ci klopropil-6H-tieno[ 3,2-f][l,2,4 ]triazolo[ 4,3-aJ[ l,4]diazepin-2-il}-] > ropjon sa v g (0,1 mól) 7-(2-metoxikarbonil-etil)~ -5-(o-klór-fenil-tieno[3,2-f][l,4]diazepin-2-tiont (op. 185-186 °C) 11 g ciklopropán-karbonsav-hidraziddal 1 óra hosszat 50 ml dioxánban visszafolyatás közben forralunk. A reakcióelegy bepárlása után és a maradék éteres eldörzsölésével 30 g vörös kristályos anyagot kapunk, amely 148-150 'C-on olvad. Ezt 1 liter toluolban 140 g kovasavgél jelenlétében 4 óra hosszat vízleválasztó alkalmazásával melegítjük. Ezután az elegyet lehűtjük, leszivatjuk és forró metanollal extraháljuk. 24 g nyúlós olajat kapunk, amelyet 250 ml 2 n alkoholos kálium-hidroxid-oldathan 1 óra hosszat forralva elszappanositunk. Feldolgozás után 15-18 g cím szerinti karbonsavat kapunk, amely 227-230 °C-on olvad.
3. példa {4-{2-Klór-fenil)-9-metil-6H-tieno[3,2-f]11,2,4 Jtriazolo[4,3-al( 1,4 ldiazepin-2-il)-ecetsav
Isiaert módon malonsav-dietilésztert és bróm-acetaldehid-acétáít reagaltatunk, igy 3,3-dikar betoxi-propionaldehidet (forráspontja 92-95 C/l kTa) kapunk, amelyet az 1. példában leírttal analóg módon 2-klór-cc-ciano-acetofenonnal és kénnel reagáltatva a megfelelő 2-amino-3-klór benzoii-5-helyettesített tiofénné alakíthatunk. Elszappanositás, dekarboxilezés és metanollal és kénsavval végrehajtott észterezés után 2-amino-3-(-o- klór-benzoil)-5- (kar bometoxi-metil)-tiofént kapunk, bróm-acetilezés, aminálás és gyűrűzárás után a megfelelő, 180-182 C olvadáspontú diazepinont nyerjük. Az ebből kapott tion 184-185 r,C-on olvad. A tiont hidrazinnal kezelve, majd orto-ecetsav-eszterrel reagáltatva triazolo-tieno- diazepin- karbonsav-nietilesztert kapunk, amelynek olvadáspontja Í39-141 végül az alkoholos-vizes káiium- hidroxiddal végzett elszappanositás a 257-259 °C olvadáspontú szabad karbonsavat eredményezi.
V»
4. példa
4-(4-(2-Klói—fenü)-0-metil-6H-tieno[3,2-f][l,2,4)triazolo[4,3-aJ[l,4]diazepin-2-il}- vaj sav
Az irodalomból ismert eljárással ciklohexanonból kiindulva enol-étert állítunk elő (Claisen, L.: Bér. dtsch. chem, Ces., 40, 3907), amelyet ozonolizisnek vetünk alá [Schmid, V., Gráfén, P.: Liebigs Ann. Chem. 656, 97, (1962)]. 5-formil-valeriánsav-metilésztert kapunk, amelyet a már leirt módon 4-[ 2-amino-3-(klór-benzoil)-tiofén-2-il] vajsavészterré alakítunk. Az ebből kapott tiofén-diazepinon 152-153 °C-on olvad. Az 1. példában leírttal analóg módon, foszfor-pentaszulfiddal végzett továbbreagáltatáe 176-178 °C olvadáspontú tiont eredményez. A hidrazinos kezelés és az orto-eceteav-észterrel végzett reagáltatás az 1. példában leírttal analóg módon a megfelelő észtert eredményezi, amelyet alkoholos kálium-hidroxiddal 257-259 °C olvadáepontú karbonsavvá alakítunk elszappanositássaL
5. példa
5-{4-(2-Klór-fenil)-9-metil-6H-tieno[3,2-f][ l,2,4]triazolo[4,3-a ][1,4 ] diazepin-2-il)-valeriánsav
A karbonsavat cikloheptanonból a 4. példában leírtakkal analóg módon a megfelelő aldehiden keresztül (forráspontja 115-120 C/1,5 mPa) majd a 119-121 °C olvadáspontú 5- (tieno-triazolo-1,4- diazepin- 2-il)-valeriánsav-metilésztert elszappanosítva kapjuk. Olvadáspontja 133-134 C.
A fentiekkel analóg módon előállított 3-(4-fenil-9-metil-6H-tieno[3,2-f][l,2,4]triazolo[4,3-a][l,4]diazepin-2-il)-propionsav 233-235 °C-on olvad.

Claims (3)

1. Eljárás az (11 általános képletű tieno-triazolo-1,4 - diazepin-2-alkánkar bonsavak
5 előállítására - a képletben
Rj jelentése 1-4 szériatojnos alkilcsoport vagy ciklopropilcsoport;
R; jelentése adott esetben a 2-helyzetben halogénatommal szubsztituált fenilcso10 port, és n értéke 1, 2, 3, 4, 5 vagy 6 azzal jellemezve, hogy egy (XV) általános képletű vegyületet - Rí, R2 és n a fenti jelentésűek és R kevés szénatomos alkilcso15 port - elszappanosítunk. (Elsőbbsége: 1986.
01. 24.)
2. Eljárás az (I) általános képletű tieno-triazolo-l,4-diazepin-2-alkánkarbonsavak előállításéra - a képletben
20 ,Rí jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy ciklopropilcsoport,
Rz jelentése adott esetben klór- vagy brómatommal 2-helyzetben szubsztituált fenilcsoport, és
25 n értéke 1, 2, 3, 4, 5 vagy 6 azzal jellemezve, hogy
a) egy (XI) általános képletű vegyületet Rz és n a fenti jelentésű, R kevés szénatomos alkilcsoport - egy (V) általános képletű
30 vegyülettel - Rí a fenti jelentésű - reagáltatunk, majd a kapott terméket elszappanositjuk, vagy bt egy (III) általános képletű vegyületet - R, R2 és n a fenti jelentésűek - egy (VI)
35 vagy (VII, általános képletű vegyülettel - Rí a fenti jelentésű - reagáltatunk, majd a kapott vegyületet elszappanosítjuk. (Elsőbbsége: 1985. 01. 25.)
3. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan
40 (i, általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében Rí az 1. igénypontban megadott, R2 fenil-, 2-klór-fenil- vagy 2-bróm-fenilcsoport és n értéke 1, 2 vagy .3, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesíts tett kiindulási vegyületeket reagáltatunk.
HU852044A 1985-01-25 1986-01-24 Process for producing new thieno-triazolo-1,4-diazepine-alkanecarboxylic acids HU195821B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19853502392 DE3502392A1 (de) 1985-01-25 1985-01-25 Neue thieno-triazolo-1,4-diazepino-2- carbonsaeureamide, verfahren zu ihrer herstellung und pharmazeutische zusammensetzungen

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HU195821B true HU195821B (en) 1988-07-28

Family

ID=6260695

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU86356A HU193624B (en) 1985-01-25 1986-01-24 Process for production of new tieno-triasolo-/1,4/-diazephino-amides of carbonic acid
HU852044A HU195821B (en) 1985-01-25 1986-01-24 Process for producing new thieno-triazolo-1,4-diazepine-alkanecarboxylic acids

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU86356A HU193624B (en) 1985-01-25 1986-01-24 Process for production of new tieno-triasolo-/1,4/-diazephino-amides of carbonic acid

Country Status (28)

Country Link
US (3) US4968794A (hu)
EP (1) EP0194416B1 (hu)
JP (2) JPH0633278B2 (hu)
KR (1) KR920010711B1 (hu)
AT (1) ATE42556T1 (hu)
AU (1) AU584663B2 (hu)
CA (1) CA1269373A (hu)
CS (1) CS254992B2 (hu)
CZ (1) CZ410791A3 (hu)
DD (3) DD265799A5 (hu)
DE (2) DE3502392A1 (hu)
DK (2) DK165323C (hu)
ES (3) ES8704949A1 (hu)
FI (1) FI86851C (hu)
GR (1) GR860189B (hu)
HK (1) HK75792A (hu)
HU (2) HU193624B (hu)
IE (1) IE58728B1 (hu)
IL (1) IL77702A (hu)
MX (1) MX9203258A (hu)
NO (2) NO164029C (hu)
NZ (1) NZ214926A (hu)
PL (1) PL144948B1 (hu)
PT (1) PT81898B (hu)
SG (1) SG44292G (hu)
SU (1) SU1402265A3 (hu)
YU (2) YU44280B (hu)
ZA (1) ZA86542B (hu)

Families Citing this family (40)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3502392A1 (de) * 1985-01-25 1986-07-31 Boehringer Ingelheim KG, 6507 Ingelheim Neue thieno-triazolo-1,4-diazepino-2- carbonsaeureamide, verfahren zu ihrer herstellung und pharmazeutische zusammensetzungen
ES2037013T3 (es) * 1986-01-21 1993-06-16 Boehringer Ingelheim Kg Procedimiento para preparar tieno-1,4-diazepinas.
DE3610848A1 (de) * 1986-04-01 1987-10-15 Boehringer Ingelheim Kg Neue 1,4-diazepine
PH30676A (en) * 1986-07-22 1997-09-16 Boehringer Ingelhein Kg Hetrazepine compounds which have useful pharmaceutical utility
DE3745135C2 (de) * 1986-10-21 1999-05-12 Korth Ruth Verwendung von hydrophilen Triazolothieno-diazepinen zur Behandlung von Arteriosklerose
EP0268242B1 (en) * 1986-11-17 1992-03-18 Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. Paf-antagonistic thienotriazolodiazepine compounds and pharmaceutical uses thereof
DE3725130C2 (de) * 1987-07-29 1996-12-12 Boehringer Ingelheim Kg Tritium-oder ·1··4·C-markiertes 4-(2-Chlorphenyl)-9-methyl-2-[3-(4-morpholinyl)-3-propanon-1-yl]-6H-thieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung als Radiorezeptorassay sowie zu diagnostischen Zwecken
US5895785A (en) * 1987-10-20 1999-04-20 Ruth Korth Treatment and prevention of disorders mediated by LA-paf or endothelial cells
US4959361A (en) * 1987-12-18 1990-09-25 Hoffmann-La Roche Inc. Triazolo(4,3-A)(1,4)benzodiazepines and thieno (3,2-F)(1,2,4)triazolo(4,3-A)(1,4)diazepine compounds which have useful activity as platelet activating factor (PAF) antagonists
CA1324863C (en) * 1988-01-30 1993-11-30 Minoru Moriwaki Thienotriazolodiazepine compounds and pharmaceutical uses thereof
EP0338993A1 (en) * 1988-04-21 1989-10-25 Sandoz Ag 6-Aryl-substituted-4h-thieno[2,3-e][1,2,4]triazolo [3,4-c][1,4]diazepines
US5334592A (en) * 1988-04-27 1994-08-02 Schering Corporation Certain PAF antagonist antihistamine combinations and methods
ATE84724T1 (de) * 1988-04-27 1993-02-15 Schering Corp Gewisse paf-antagonist/antihistamin-mischungen und verfahren.
CA1322367C (en) * 1988-05-17 1993-09-21 Yoshitomi Pharmaceutical Industries Ltd. Thienotriazolodiazepine compounds and pharmaceutical uses thereof
US5382579A (en) * 1988-10-31 1995-01-17 Eisai Co., Ltd. Triazolo-1,4-diazepine derivatives and their use in pharmaceuticals
FI95708C (fi) * 1988-10-31 1996-03-11 Eisai Co Ltd Analogiamenetelmä 1,4-diatsepiinijohdannaisen ja sen farmaseuttisesti sopivan suolan valmistamiseksi
US5221671A (en) * 1988-10-31 1993-06-22 Eisai Co., Ltd. Triazolo-1,4-diazepine derivatives and their use in pharmaceuticals
US5468740A (en) * 1988-10-31 1995-11-21 Eisai Co., Ltd. 1,4-diazepine derivative and its pharmaceutical use
RU2117670C1 (ru) * 1988-10-31 1998-08-20 Эйсай Ко., Лтд. Производные триазоло[1,4]диазепина и способы их получения
US5304553A (en) * 1988-10-31 1994-04-19 Eisai Co., Ltd. 1,4-diazepine derivative and its pharmaceutical use
EP0387613A1 (de) * 1989-03-03 1990-09-19 Boehringer Ingelheim Kg Neue Thienodiazepine
DE4010528A1 (de) * 1990-04-02 1991-10-17 Boehringer Ingelheim Kg Praeparativ chromatographisches trennverfahren zur herstellung enantiomerenreiner hetrazepine
EP0532512B1 (en) * 1990-05-31 1996-12-11 Allergan, Inc. Use of platelet activating factor antagonists as anti-pruritic agents
DE4027470A1 (de) * 1990-08-30 1992-03-05 Boehringer Ingelheim Kg Neue hetrazepinoide amide
DE4128579A1 (de) * 1991-08-28 1993-03-04 Boehringer Ingelheim Kg Verwendung von 4-(2-chlorphenyl)-9-methyl-2-(3(4-morpholinyl)-3-propanon-1-y1)-6h-thieno-(3,2-f)(1,2,4)triazolo(4,3-a)(1,4)diazepin zur behandlung der allergischen rhinitis
ES2181665T3 (es) * 1991-11-04 2003-03-01 Ruth-Maria Korth Tratamiento y prevencion de enfermedades mentales, acompañadas por unos elevados niveles de liso paf, con los antagonistas de paf.
TW219935B (hu) * 1991-12-25 1994-02-01 Mitsubishi Chemicals Co Ltd
DE4200619A1 (de) * 1992-01-13 1993-07-15 Boehringer Ingelheim Kg Verwendung von 4-(2-chlorphenyl)-9-methyl-2-/3(4-morpholinyl)-3-propanon-1-yl/-6h-thieno-/3,2-f//1,2,4/ triazolo/4,3-a//1,4/diazepin zur behandlung der dysmenorrhes
GB9207645D0 (en) * 1992-04-08 1992-05-27 Smithkline Beecham Corp Methods
EP0656004A1 (en) * 1992-08-20 1995-06-07 Cytomed, Inc. Dual functional anti-inflammatory and immunosuppressive agents
US5288514A (en) * 1992-09-14 1994-02-22 The Regents Of The University Of California Solid phase and combinatorial synthesis of benzodiazepine compounds on a solid support
US5302590A (en) * 1992-12-18 1994-04-12 Hoffmann-La Roche Inc. Compounds useful as dual antagonists of platelet activating factor and leukotriene D4
AU699354B2 (en) * 1994-11-08 1998-12-03 Takeda Chemical Industries Ltd. Thienopyridine or thienopyrimidine derivatives useful as anti-inflammatory agents or in the treatment of osteoporosis
WO1998058930A1 (fr) 1997-06-25 1998-12-30 Nikken Chemicals Co., Ltd. Composes de triazolo-1,4-diazepine et composition medicinale les contenant
CA2753318A1 (en) 2003-05-30 2004-12-09 Ranbaxy Laboratories Limited Substituted pyrrole derivatives
US7223167B2 (en) * 2005-04-01 2007-05-29 Cnh America Llc Anti-wind wiper with adjustable extension
SG166829A1 (en) 2005-11-08 2010-12-29 Ranbaxy Lab Ltd Process for (3r, 5r)-7-[2-(4-fluorophenyl)-5-isopropyl-3-phenyl-4- [(4-hydroxy methyl phenyl amino) carbonyl]-pyrrol-1-yl]-3, 5-dihydroxy-heptanoic acid hemi calcium salt
US9638493B2 (en) 2011-11-26 2017-05-02 Orval E. Bowman Pointing devices, apparatus, systems and methods for high shock environments
CA3200710A1 (en) 2020-11-16 2022-05-19 Boehringer Ingelheim International Gmbh Cyclopentathiophene carboxamide derivatives as platelet activating factor receptor antagonists
US11992494B2 (en) 2021-12-22 2024-05-28 Boehringer Ingelheim International Gmbh Cyclopentathiophene carboxamide derivatives as platelet activating factor receptor antagonists

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PH12303A (en) * 1973-02-08 1979-01-16 Hoffmann La Roche Thienotriazolodiazepine derivatives
DE2503235A1 (de) * 1975-01-27 1976-07-29 Boehringer Sohn Ingelheim Neues verfahren zur herstellung von 8-brom-thieno-triazolo-1,4-diazepinen
US4201712A (en) * 1975-07-16 1980-05-06 Boehringer Ingelheim Gmbh Process for preparation of 6-aryl-4H-s-triazolo-[3,4-c]-thieno-[2,3-e]-1,4-diazepines
AU518438B2 (en) * 1978-04-26 1981-10-01 Boehringer Ingelheim International Gmbh Substituted 6-aryl-4h-s-triazolo-3,4-c-thieno-2,3-e-1,4-diazepines
AU520063B2 (en) * 1978-07-13 1982-01-14 Boehringer Ingelheim International Gmbh Substituted 4h-s-triazolo(3,4-c)thieno(2,3-e)1,4-diazepines
DE3435973A1 (de) * 1984-10-01 1986-04-10 Boehringer Ingelheim KG, 6507 Ingelheim Diazepine enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen mit paf-antagonistischer wirkung
DE3502392A1 (de) * 1985-01-25 1986-07-31 Boehringer Ingelheim KG, 6507 Ingelheim Neue thieno-triazolo-1,4-diazepino-2- carbonsaeureamide, verfahren zu ihrer herstellung und pharmazeutische zusammensetzungen
ES2037013T3 (es) * 1986-01-21 1993-06-16 Boehringer Ingelheim Kg Procedimiento para preparar tieno-1,4-diazepinas.
ATE86256T1 (de) * 1987-05-28 1993-03-15 Yoshitomi Pharmaceutical Thieno(triazolo)diazepinverbindungen, und medizinische verwendung derselben.
US4959361A (en) * 1987-12-18 1990-09-25 Hoffmann-La Roche Inc. Triazolo(4,3-A)(1,4)benzodiazepines and thieno (3,2-F)(1,2,4)triazolo(4,3-A)(1,4)diazepine compounds which have useful activity as platelet activating factor (PAF) antagonists
US4914096A (en) * 1988-04-21 1990-04-03 Sandoz Pharmaceuticals Corp. 6-aryl-substituted-4H-thieno(2,3-e)(1,2,4)triazolo(3,4-c)(1,4)diazepines

Also Published As

Publication number Publication date
GR860189B (en) 1986-05-26
FI86851B (fi) 1992-07-15
DD265899A5 (de) 1989-03-15
PL144948B1 (en) 1988-07-30
KR860005822A (ko) 1986-08-13
JPS61176591A (ja) 1986-08-08
EP0194416A1 (de) 1986-09-17
US5155103A (en) 1992-10-13
EP0194416B1 (de) 1989-04-26
IE860209L (en) 1986-07-25
NZ214926A (en) 1989-04-26
YU46049B (sh) 1992-12-21
AU5272886A (en) 1986-07-31
ES557344A0 (es) 1988-07-16
HUT40441A (en) 1986-12-28
PT81898B (pt) 1988-05-27
ES8802426A1 (es) 1988-06-01
DK36786A (da) 1986-07-26
IE58728B1 (en) 1993-11-03
NO855260L (no) 1986-07-28
ES551198A0 (es) 1987-04-16
YU7886A (en) 1987-10-31
NO166646C (no) 1991-08-21
DK46292A (da) 1992-04-06
DK36786D0 (da) 1986-01-24
DD265799A5 (de) 1989-03-15
DD263063A5 (de) 1988-12-21
US4968794A (en) 1990-11-06
JPH02191281A (ja) 1990-07-27
NO164029C (no) 1990-08-22
DK165323C (da) 1993-03-29
NO894640L (no) 1986-07-28
NO166646B (no) 1991-05-13
SU1402265A3 (ru) 1988-06-07
JPH0651704B2 (ja) 1994-07-06
US5082839A (en) 1992-01-21
PL257602A1 (en) 1987-05-04
SG44292G (en) 1992-09-04
ES8802523A1 (es) 1988-07-16
ES8704949A1 (es) 1987-04-16
HU193624B (en) 1987-11-30
YU44280B (en) 1990-04-30
ATE42556T1 (de) 1989-05-15
FI86851C (fi) 1992-10-26
HK75792A (en) 1992-10-09
MX9203258A (es) 1992-07-01
ES557343A0 (es) 1988-06-01
DK46292D0 (da) 1992-04-06
ZA86542B (en) 1987-09-30
KR920010711B1 (ko) 1992-12-14
NO164029B (no) 1990-05-14
AU584663B2 (en) 1989-06-01
DK165323B (da) 1992-11-09
NO894640D0 (no) 1989-11-22
DE3663028D1 (en) 1989-06-01
CA1269373A (en) 1990-05-22
FI860296A (fi) 1986-07-26
JPH0633278B2 (ja) 1994-05-02
IL77702A (en) 1989-02-28
YU79987A (en) 1988-06-30
PT81898A (de) 1986-02-01
CS254992B2 (en) 1988-02-15
DE3502392A1 (de) 1986-07-31
CZ410791A3 (en) 1993-04-14
FI860296A0 (fi) 1986-01-22

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU195821B (en) Process for producing new thieno-triazolo-1,4-diazepine-alkanecarboxylic acids
US3275644A (en) Certain 1-azolylindol-3-ylaliphatic acids
US3810906A (en) N1-heteroacylated phenylhydrazines
US3984431A (en) Derivatives of pyrazole-5-acetic acid
IL32091A (en) History of Puran, Pirul and Thiopen
HU191850B (en) Process for preparing 1,2-dihydro-3h-pyrrolo/1,2-a/ pyrrole-1-carboxylic acid nitriles
US3564009A (en) Process for producing 1-acylindole derivatives
WO1986001510A1 (en) Tricyclic oxindole antiinflammatory agents
CA2151157A1 (en) Oxazolinone derivatives having cytosolic phospholipase a2 inhibitor activity
US3634402A (en) Process for producing 1 4-benzodiazepine derivatives and their salts
EP0362942B1 (en) Benzoxazepinone process
US3773778A (en) Sulfur derivatives of pyrazolo (3,4-b)pyridines
US3862160A (en) Derivatives of 9h-pyrido(3,4-b) indole and process of preparation
US3828027A (en) Process for preparing benzodiazepine derivatives
US3754004A (en) Process for preparing 3-indolyl aliphatic acid derivatives
US4988822A (en) Intermediates for preparing 5-aroyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo(1,2-A)pyrrole-1,1-dicarboxylates
JPS6016954B2 (ja) ５，６−ジヒドロ−２−メチル−１，４−オキサチイン誘導体を製造する方法
Potikha et al. Heterocyclizations Based on γ-halo-α, β-Unsaturated Ketones
Broggini et al. Efficient approach to the unknown isoxazolo [3, 4-d] thieno [2, 3-b] pyridine system by regioselective intramolecular nitrone cycloadditions
Taylor et al. Efficient synthesis of 5‐substituted‐4, 5‐dihydro‐1, 2, 4‐triazin‐6‐ones and 5‐substituted‐1, 2, 4‐triazin‐6‐ones
US3723461A (en) 2-aminomethyl-3-haloplenylindoles
US3632573A (en) Method for producing benzodiazepine derivatives
US3564008A (en) Process for preparing 1-acyl-2-phenyl-3-indolylaliphatic acid derivatives
HUT55372A (en) Process for producing substituted isoxazole and isothiazole derivatives
JPH02289581A (ja) 光学的に純粋なヘトラゼピン類の改良された製造方法

Legal Events

Date Code Title Description
HU90 Patent valid on 900628
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee