SU1739848A3

SU1739848A3 - Способ получени производных тианафтена или их фармацевтически приемлемых солей

Info

Publication number: SU1739848A3
Application number: SU874028995A
Authority: SU
Inventors: Терада Ацусуке; Амения Есия; Мацуда Кейити; Осима Такаси
Original assignee: Санкио Компани Лимитед (Фирма)
Priority date: 1986-01-28
Filing date: 1987-01-27
Publication date: 1992-06-07
Also published as: FI95252C; IE59655B1; US4847272A; AU591750B2; DK45987A; FI95252B; AU6811487A; EP0240107B1; NO166644C; CA1301172C; CN87102672A; NO870319D0; EP0240107A1; ES2038654T3; KR870007153A; IE870217L; DE3772235D1; CN1023013C; HU207313B; KR920002129B1

Abstract

Изобретение касаетс произ- в одных тианафтена, в частности получени -соединений общей- ф-лы 4 .лс AI s. где один из А и А2 - имидазолилме- тил или- пиридилметил, в которых ме- тил м.б, замещен С -С -алкилом или Cg-C10-арилом (он м.б. замещен С(. талкилом (или алкоксилом, или галогеном ), а другой из А и А2 - карбоксил , причем А находитс в 5 или 6-м положении тианафтена , пунктирна лини - проста или двойна св зь между положени ми ; и 5 или 6 и 7 при условии, что, если А Ј находитс в положении, то между fe - /v - 2 .«ks положени ми 6 и 7 находитс проста св зь, или если АЈ находитс в 6-м положении, то между положени ми Ц и 5 находитс проста св зь,или их фармацевтически приемлемых солей, способных ингибировать агрегацию тромбоцитов в крови, а также биосинтез тромбоксана Аг, Цель - .создание новых более активных веществ указанного класса. Синтез ведут реакцией ими- дазола или пиридина с соединением указанной ф-лы, в котором вместо заместителей А и Аг наход тс группы В,, и из которых не- или защищенна карбоксильна группа, а друга - ZP, где Р - реакционноспособна отщепл ема группа, Z - метилен, который м.б, замещен С -С -алкилом или арилом-С -С 0 (он м.б. замещен С (-С4 алкилом, -алкоксилом или галогеном ) , с последующим при необходимости восстановлением, и/или гидролизом , и/или удалением защитных групп в полученном веществе и выделением целевого продукта в свободном виде или в виде нужной соли. Новые вещества более активны-(в 20 раз в срав- нении с дазоксибеном) в отношении биосинтеза тромбоксана А и в отношении антитромбического действи (в 5-10 раз в сравнении с дазоксибеном) при малой токсичности. Кроме того, новые вещества про вл ют весьма малое ингибирование циклооксигеназы и простациклиновой синтетазы. 3 табл. (О (О | со со оо 4 оо см

Description

Изобретение относитс к способу получени новых производных тианафтена или их .фармацевтически приемлемых солей, которые про вл ют способность ингибировать агрегацию тромбоцитов в крови и ингибировать биосинтез тромбоксана Л (ТХА2).

Целью изобретени вл етс разработка способа полумени новых производных тианафтена, которые бы обладали большей активностью, чем известный аналог по действию дазоксибен (1-имидазолил)|этоксибензойной кислоты.

Пример 1. Метиловый эфир , 5 Дигидро-2(1-имидазолил)метилтиа- нафтен-6-карбоновой кислоты.

А. Добавл ют О, Т г боргидрида натри к раствору 0,75 г метилового эфира 2-формил-,5-ДИгидротианафтен- -6-карбоновой кислоты в смеси метанола (4 мл) и тетрагидрофурана (Ь мл) при 3°С и перемешивают в течение 30 мин. В конце этого периода реакционную смесь концентрируют путем выпаривани при пониженном давлении. Остаток экстрагируют водным этилаце- татом, и экстракт промывают водным раствором хлорида натри , сушат над безводным сульфатом натри , фильтруют и выпаривают насухо при пониженном давлении, получа 0,75 г метилового эфира ,5-ДИгидро-2-гидроксиме- тилтианафтен-6-карбоновой кислоты.

Б. 0,73 мл тионилхлорида в растворе 10 мл метиленхлорида добавл ют по капл м к раствору 2,98 г имидазола и 20 мг -диметиламинопиридина в 60 мл метиленхлорида и перемешивают в течение 30 мин, В этот раствор по капл м добавл ют рэ створ 0,75 г метилового эфира (,5-Дигидро-2.-гидрокси- метилтианафтен-6-карбоновой кислоты (получен аналогично описанному) в 10 мл метиленхлорида, и реакционную смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре, Затем реакци- онную смесь концентрируют посредством выпаривани при пониженном давлении . Остаток экстрагируют водным этилацетатом, экстракт промывают водным раствором хлорида натри , сушат над безводным сульфатом натри ,фильтруют и выпаривают насухо при пониженном давлении, получа 0,75 г метилового эфира ,5-ДИгидро-2-гидрокси- метилтианафтен-6-карбоновой кислоты,

17

В. 0,73 мл тионилхлорида в растворе 10 мл метиленхлорида добавл ют по капл м к раствору 2,98 г имидааола и 20 мг -диметиламинопиридина в 60 мл метиленхлорида и перемешивают

а и .

а

15

20

в течение 30 мин. В этот раствор по капл м добавл ют раствор 0,75 г метилового эфира ,5-дигидро-2-гидрокси- метил тианафтен-6-карбоновой кислоты (получен аналогично описанному) в 10 мл метиленхлорида, и реакционную смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Затем ре- JQ акционную смесь концентрируют посредством выпаривани при пониженном давлении . Остаток экстрагируют смесью. насыщенного водного раствора бикарбоната натри и этилацетата. Экстракт промывают раз водой, сушат над безводным сульфатом натри , фильтруют и концентрируют путем выпаривани при пониженном давлении, Образовавшиес сиропообразное вещество очищают путем хроматографировани на колонке с силикагелем, которую элю- ируют смесью 50:1:1 (по объему) этил- ацетата, этанола и триэтиламина, получа 0,21 г указанного соединени 25 в виде масл нистого вещества.

Спектр ЯМР (в дейтерохлороформе), S1 , м.д.: 3,80 (ЗН, синглет) ; 5,22 (2Н, синглет).

Пример 2. Натриева соль k,5 дигидро-2-(1-имидазолил)метил- тианафтен-6-карбоновой кислоты и ее гидрат.

Метиловый эфир ,5 дигидро-2-(1- -имидазолил)метилтианафтен-6-кар- боновой кислоты (0,21 г, приготовлен аналогично по примеру 1) гидро- лизуют в растворе гидроксида натри в водном этаноле. Этанол отгон ют при пониженном давлении. Образовав- шийс водный раствор промывают ди- этиловым эфиром и затем выпаривают досуха, Образовавшийс твердый остаток повторно осаждают из смеси метанола и диэтилового эфира, чтобы получить 0,12 г указанного в заголовке вещества в виде светло-желтого аморфного порошка. Спектр ИК- поглощени (в масле Нуджол, торговый знак Мулл), YMqKC .: 1650, 1550 .

50 Вычислено, %: С 51,99, Н 3,79, N 9,3, S 10,68.

С ,ЭН v,N2OzSNa

Найдено,.%: С 52,11, Н 3,78, N 9,43, S 10,25.

30

35

40

45

Аморфное твердое вещество, полученное как описано выше, подвергают перекристаллизации из 80 -ного (по объему) водного метанолацетона, получа соответствующим ангидрид в виде светло-желтых иголок (т, пл,

выше 300°С) .

Вычислено, %: С 55,31, Н 3,93, N 9,92, S 11,36.- ,

N2OzSNa

Найдено, %: С 55,53, Ы 3,96, N 10,08, S 11,24.

Пример 3. Метиловый эфир k, 5 -дигидро-2- альфа- (1 -имидазолил) -бензил тианафтен-6-карбоновой кислоты .

Метиловый эфир 2-6ензоил- гидротианафтен 6-карбоновой кислоты восстанавливают боргидридом натри по примеру 1А, затем ввод т имида золильную группу по методу, описанному в примере 1Б, Реакционную смес концентрируют путем выпаривани при пониженном давлении.. Остаток экстрагируют смесью насыщенного водного раствора бикарбоната натри и этил- ацетата. Экстракт промывают 5-6 раз водой, сушат над безводным сульфатом натри , фильтруют и концентрируют посредством выпаривани при пониженном давлении. Образовавшеес сырое масл нистое вещество, полученное таким образом, подвергают хр,о- матографированию на колонке с сили- кагелём, использу этилацетат в кач стве элюента. Получают 0,21 г указанного в заголовке вещества.

Спектр ЯМР (дейтерохлороформ), &, м,д..: 3,79 (ЗН, синглет), 6,65 (2Н, синглет) ,

Пример k. Натриева соль k, 5 дигидро-2- альфа- (1 -имидазолил) бензил тианафтен-6-карбоновой кислоты , тригидрат.

Метиловый эфир 4,5 Дигидро-2- -Га ьфа-(1-имидазолил)бензил тианаф тен-6-карбоновой кислоты (0,21 г, получен аналогично примеру 3) гид- ролизуют в растворе гидроксида натри в водном этаноле. Этанол затем отгон ют при пониженном давлении. Образовавшийс водный раствор промывают диэтиловым эфиром и затем выпаривают досуха. Образовавшийс порошок повторно осаждают из смеси этанолдиэтиловый эфир, чтобы получить 70 мг указанного соединени в виде бесцветного аморфного порошка,

ИК-спектр поглощени (Нуджол- Мулл),}ма„0 : 1690, см-1.

Вычислено, I: С 55,33; Н 5,13, N 6,79; S 7,77.

20

398J+8б

CnH,N2OzSNa - ЗН20 Найдено, % С 55,23; Н 4,85; N 7,05; S 7,79,

Пример 5. Метиловый эфир 5 2- 2- (2-имидазолил),5-дигид- ротианафтен-6-карбоновой кислоты.

f

А. Метиловый эфир 2-Ј2-(1-имидазолил ) -1-оксоэтил -Ц,5-ДигидротианафЮ тен-6-карбоновой кислоты.

Провод т реакцию Фридел -Крафтса, использу 15,0 г метилового эфира 1, 5 Дигидротианафтен-6-карбоновой кислоты, 20,6 г хлорида алюмини и

15 8,3 мл бромацетилхлорида, Затем ре- . акционную смесь выливают в воду со льдом и перемешивают в течение 1 ч. Затем смесь экстрагируют метиленхло- ридом. Экстракт промывают водным раствором хлорида натри , сушат над безводным сульфатом натри , фильтруют и затем выпаривают досуха при пониженном давлении, получа неочищенное кристаллическое вещество, содер :жащее метиловый эфир 2-(2-бром-1- -оксоэтил)-k,5-дигидротианафтен-6- -карбоновой кислоты. Полученное таким образом неочищенное кристаллическое вещество раствор ют в смеси 300 мл

30 метанола и 150 мл тетрагидрофурана. , К полученному раствору добавл ют 18, г имидазола и смесь нагревают с обратным холодильником в течение 2 ч, В конце этого периода реакционную

,, смесь концентрируют путем выпаривани при пониженном давлении. Остаток раствор ют в этилацетате, и образовавшийс раствор последовательно промывают насыщенным водным раствором би4Q карбоната натри и водным раствором хлорида натри . Затем раствор фильтруют и концентрируют путем выпаривани при пониженном давлении. Образо- вавЪийс остаток подвергают хроматоде графической очистке на колонке с си- ликагелем,использу в качестве элюента смесь А0:1:1 (по объему) этил- ацетата .-этанола: триэтиламина, чтобы получить 20,16 г указанного соеди5Q нени в виде масл нистого вещества.

Спектр ЯМР (дейтерохлороформ), 8, м.д.: 3,85 (ЗН, синглет); 5,20 (2Н, синглет) ,

Б, Метиловый эфир 2-Ј 0-имидазолил ) -1-метилтио(тиокарбонил)окси- ,5-Дигидрот-ианафтен-6-карбоно вой кислоты.

Метиловый эфир (1 -имидазолил ) -1 -оксоэткп -1, 5-ДИГидротианаф55

тен-6-карбоновой кислоты (2,01 г, приготовлен аналогично описанному) восстанавливают боргидридом натри по примеру 1А, получа 1,72 г спирта Этот спирт растворлют в тетрагидро- фуране, добавл ют к образовавшемус раствору при 3°С 0,30 г гидрида нат

1

ри ,

и смесь перемешивают

1

ч при

50UC, Затем смесь охлаждают, дава ей высто тьс при комнатной температуре . Добавл ют в указанном пор дке 1,7 мл дисульфида углерода и 1,76 мл метилиодида, и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 20 мин, В конце этого периода реакционную смесь выливают в смесь воды со льдом и 0,39 мл лед ной уксусной кислоты и экстрагируют этил- ацетатом. Экстракт промывают последовательно насыщенным водным раствором бикарбоната натри и водным раствором хлорида натри . Затем раствор сушат над безводным сульфатом натри и концентрируют путем выпаривани при пониженном давлении. Образовавшийс остаток подвергают хроматогра- фической очистке на колонке с сили- кагелем, использу смесь 8:1:1 (по объему) этилацетат:этанол:триэтил- амин в качестве элюента; получают 1,03 г указанного соединени в виде масл нистого вещества.

Спектр ЯИР (дейтерохлороформ),Ј , м.д.: 2,М) (ЗН, синглет), 3,79 (ЗН, синглет),

В, Метиловый эфир (1-имида- золил) -4,5 дигидротианафтен-6- -карбоновой кислоты.

Метиловый эфир 2-р-(1-имидазо- лил)-1-метилтио(тиокарбонил)окси- этилЗ-4, 5 дигидротианафтен-6-карбо- новой кислоты (1,00 г приготовлен аналогично описанному на стадии Б) раствор ют в смеси 15 мл тетрагидро- фурана и 10 мл толуола, К раствору добавл ют 1,0 мл гидрида трибутил- олова в присутствии каталитического количества азобисизобутиронитрила и смесь нагревают с обратным холодильником в течение 1 сут под атмосферой азота, В конце этого периода реакционную смесь концентрируют путем отгонки растворител при пониженном давлении, а раствор остатка в ацетонитриле промывают гексаном. Затем ацетонитрил удал ют перегонкой при пониженном давлении, и остаток подвергают хроматографической очист

ке

8

ь

5

10

5

20

25

на колонке с силикагелем, использу в качестве элюента смесь 30:1:1 (по объему) этилацетат:этанол:три- этиламин, чтобы получить 0,51 г указанного соединени в виде масл нистого вещества.

Спектр ЯМР (дейтерохлороформ), а, м.д,: 3,16 (2Н, триплет); 3,бО (2Н, синглет); 4,19 (2Н, триплет)1, 7,2 (1Н, синглет).

Пример 6, Натриева соль (1-имидазолил),5 дигид- ротианафтен-6-карбоновой кислоты.

Метиловый эфир (1-имидазолил ) ,5-дигидротианафтен-6- -карбоново# кислоты (0,5 г, приготовлен по примеру 5) гидролизуют гид роксидом натри по методике примера 2, получа твердое вещество, которое повторно осаждают из метанола и ди- этилового эфира. Получают 0,37 г указанного соединени в виде бесцветного аморфного порошка,

ИК-спектр поглощени (Нуджол- Мулл),)макс : 1630, 1560 см-1.

Вычислено, %: С 56,75; Н 4,42; N 9,45; S 10,82.

CuH(3NzOzSNa

Найдено, %: С 56,58; Н 4,70; N 9,44; S 10, 59.

Пример 7, Метиловый эфир k,5,6,7-тетрагидро-2-(1-имидазолил)- метилтианафтен-6-карбоновой кислоты.

Использу методику по примеру 1, получают 0,20 г указанного соединени в виде масл нистого вещества из- 0,3 г 2-формил-4,5,6,7-тетрагидро- тианафтен-6-карбоксилата.

ЯМР-спек-тр (дейтерохлороформ) , 8 , 40м.д.: 3,77 (ЗН, синглет); 5,20 (2Н, синглет),

Пример 8, Натриева соль , 5,6,7 тетрагидро-2- (1 -имидазолил) - -метилтианафтен-6-карбоновой кислоты.

Метиловый эфир ,5,6,7 тетрагид- ро-2-(1-имидазолил)метилтианафтен-6- -карбоновой кислоты (0,30 г, приготовлен по примеру 7) гидролизуют гид- роксидом натри по примеру 2, чтобы SO получить 0,19 г указанного соединени в виде бесцветного, аморфного порошка,

ИК-спектр поглощени (Нуджол-Мулл), MaMv 1560 .

С 54,92; Н 46,09;

30

35

45

55

Вычислено, %: N 9,85; S 11,28.

CviHrjNj-OzSNa

Найдено, %: С 54,68; Н 45,87; N 9,9Г, S 11,45.

Пример 9. Метиловый эфир 2- L 0 имиДазолил),5,6, рагидротианафтен-6-карбоновой кислоты ,

A.Метиловый эфир (1-имида- золил) -1 -оксоэтил -ч, 5,6,7 тетрагид- ротианафтен-6-карбоновой кислоты.

Использу методику по примеру 5А, получают 0,5ч г указанного соединени в виде масл нистого вещества из 0,80 г метилового эфира ч,5,6,7-тет- рагидротианафтен-б-карбоновой кислоты .

Спектр ЯМР (дейтерохлороформ),о , м.д: 3.71 (ЗН, синглет); 5,22 (2Н, синглет).

Б, Метиловый эфир (1-имидазо лил)-1-метилтио(тиокарбонил)окси- ,5,6,7-тетрагидротианафтен- -6-карбоновой кислоты.

Использу методику по примеру 5Б,получают 0,ч2г указанного соединени в виде масл нистого вещества из 0, 5 г ке тона, приготовленного, как описано выше на стадии А.

Спектр ЯМР (дейтерохлороформ), $, м.д.: 2,38 (ЗН, синглет); 3,77 (ЗН, синглет) ,

B.Метиловый эфир (1-имидазо лил) ,5,6 ,7-тетрагидротианафтен-6-карбоновой кислоты.

0,ч1 г сложного ксантанового эфира (приготовлен, как описано выше на стадии Б) подвергают свободно- радикальному восстановлению гидридом трибутилолова по примеру 5В, получа 0,28 г указанного соединени .

Спектр ЯМР (дейтерохлороформ), Ј, м.д;: 3,18 (2Н, триплет); 3,79 (ЗН, синглет); ч,20 (2Н, триплет). Пример 10. (1-Имида- золил),5,6,7-тетрагидротианаф тен-6-карбонова кислота, гидрохла- рид.

Раствор 0,25 г метилового эЛира (1 -имидазолил) эти ,5,6,7 -тетрагидротианафтен-С-карбоновой кислоты (приготовлен по примеру 9) в смеси 5 мл концентрированной сол ной кислоты и 5 мл лед ной уксусной кислоты нагревают с обратным холодильником в течение 4 ч. В конце этого периода реакционную смесь выпаривают досуха путем отгонки растворител при пониженном давлении, и образовавшийс твердый остаток подвергают перекристаллизации из смеси этанола и диэтилового эфира, получа

0

5

0

5

0,19 г указанного соединени в виде бесцветного аморфного порошка.

ИК-спектр поглощени (Нуджол-Мулл),

макс

1720 см

-

Вычислено, %: С 53,76; Н 5,48; N 8,96; S 10,25; С1 11,33.

Cl4H16N2OzS- НС1

Найдено, %: С 53,72; Н 5,73, N 9,01; S 9,95; С1 11,30.

П р.и мер 11. 4,5,6,7-Тетра- гидро-2-(1-имидазолил)метил-6-меток- сикарбонилметилидентианафтен.

Использу методику по примеру 1, получают 0,39 г указанного соединени в виде масл нистого вещества из 1,50 г 2-формил-ч,5,6,7 тетрагидро- -6-метоксикарбонилметилидентианафтен.

Спектр ЯМР (дейтерохлороформ), Ј, м.д;: 3,68 (ЗН, синглет); 5,20 (2Н, синглет); 6,25 (1Н, синглет)| 6,73 (1Н, синглет).

Пример 12. Натриева соль 4,5,6,7 тетрагидро-2-(1-имидазолил)- 5 метил-6-карбоксиметилидентианафтена.

0,29 г ч,5,6,7-тетрагидро-2-(1- -имидазолил)метил-6-метоксикарбонил- метилидентианафтена (приготовлен, как в примере 11) гидролизуют гидрокси- дом натри по примеру 2, чтобы получить твердое вещество, которое повторно осаждают из смеси этанола и диэтилового эфира, получа 0,20 г указанного соединени в виде светло-желтого аморфного порошка.

ИК-спектр поглощени (Нуджол- Мулл),макс : 1580 .

Вычислено, %: С 56,75; Н 4,42; 9,45; S 10,82,

N

C,q.P13N202SNa

N

Найдено, И: С 57,03; Н 4,18; 9,40; S 11,08.

Пример 13. Метиловый эфир 4,5,6,7 тетрагидро-2- ХЗ-пиридил)ме- тил тианафтен-6-карбоновой кислоты.

А. Метиловый эфир Ч,5 Дигидро-2- Ј(гидрокси) (3-пиридил)мети/Г тианаф- тен-6-карбоновой кислоты.

Добавл ют 12 мл 15%-ного (вес/ /объем) раствора бутиллити в гекса- не к раствору 2,17 мл 3 бромпиридина в 40 мл диэтилового эфира при -78°С в атмосфере азота и перемешивают в течение 30 мин. Затем по капл м добавл ют раствор 2,5 г метилового эфира 2-формил-ч,5-дигидротианафтен-6-кар- боновой кислоты в смеси диэтилового эфира и тетрагидрофурана (по 20 мл каждого). Затем смесь нагревают до

комнатной температуры в течение приблизительно 1 ч и выливают в водный раствор хлорида аммони . Смесь экстрагируют этилацетатом, и экстракт прмывают водным раствором хлорида натри , сушат над безводным сульфатом натри и концентрируют путем выпаривани при пониженном давлении. Остаток подвергают хроматографической очистке на колонке с силикагелем, использу в качестве элюента этилаце- тат. Получают 1,61 г указанного соединени в виде масл нистого вещества

Спектр ЯМР (дейтерохлороформ), $, м.д:: 3,80 (ЗН, синглет); 5,9 (1Н, синглет), 6,65 (1Н, синглет).

Б, Метиловый эфир 4,5,6,7-тетра- гидро-2-Ј(3 пиридил)метил 1тианафтен- -6-карбоновой кислоты.

Восстанавливают 1,0 г метилового эфира 4,5-Дигидро-2- (гидрокси) ( ридил)метил тианафтен-6-карбоновой кислоты (приготовлен, как описано на стадии А в)растворе этанола в присутствии мл 1 н. водного раствора хлористоводородной кислоты над 2,0 г катализатора - 10 весД паллади на угле - и в атмосфере водорода . Когда восстановление завершено , то реакционную смесь подщелачивают до значени рН 8 посредством добавлени водного раствора бикарбоната натри . Затем смесь фильтруют, и фильтрат концентрируют выпариванием при пониженном давлении. Образовавшийс остаток раствор ют в этил ацетате, и раствор промывают водным раствором хлорида натри . Затем раствор сушат над безводным сульфатом натри , фильтруют и концентрируют , путем выпаривани при пониженном давлении.

Образовавшийс остаток очищают хроматографически на колонке с силикагелем , использу в качестве элюента смесь 1:2 (по объему) гексана и этилацетата. Получают 0,15 г указанного соединени в виде масл нистого вещества.

Спектр ЯНР (дейтерохлороформ), Ј, м.д;: 3,71 (ЗН, синглет); 4,08 (2Н, синглет), 6,44 (1Н синглет).

П р им е р 1, 4,5,6,7-Тетра- гидро-2- Г(3-пиридил)метил1тианафтен -6-карбоксилат, гидрохлорид.

г Метиловый эфир 4,5,6,7-тетрагидрой- ((3-пиридил)метил) тианафтен-6- |карбоновой кислоты (приготовлен, как

5

0

5

0

5

0

5

0

5

описано в примере 13) (0,15 г) раствор ют в смеси 2 мл концентрированной хлористоводородной кислоты и 2 мл лед ной уксусной кислоты, и смесь нагревают с обратным холодильником в течение 9 ч. В конце этого периода реакционную смесь выпаривают досуха при пониженном давлении, и образовавшийс остаток перекристаллизовывают из смеси этанола и диэтилового эфире. Получают 0,12 г указанного соединени в виде бесцветных иголок, плав щихс при 205-208 С.

Вычислено, %: С 58715; Н 5,21; N 4,52; S 10,35; С1 11,48. Ci5H,sNtOiS НС1 Найдено, %: С 57,89; F 5,45; N 4,50; S 10,41, С1 11,55.

Пример 15. Метиловый эфир (1-имидазолил)винилен -Ц, гидротианафтен-6-карбоновой кислоты.

Метиловый эфир 2(2-(1-имидазолил)- -1 -оксоэтил -4, 5 ДигидротианаФтен-6- . -карбоновой кислоты (5,02 г, приготовлен по примеру 5А) восстанавливают боргидридом натри по примеру 1, чтобы получить 0,87 г соответствующего спирта. Раствор этого спирта в 100 мл толуола нагревают с обратным холодильником в течение 2 ч в присутствии 0,59 г моногидрата паратолу- олсульфокислоты, В конце этого периода реакционную смесь выливают в насыщенный водный раствор бикарбоната натри и экстрагируют этилацетатом. Экстракт промывают водным раствором хлорида натри , сушат над безводным сульфатом на-три , фильтруют и концентрируют путем выпаривани при пониженном давлении. Образовавшийс остаток подвергают очистке на хроматографической колонке с силикагелем, использу в качестве элюента смесь 40:1:1 (по объему) этилацетат : этанол : триэтиламин. Получают 0,58 г указанного вещества в виде масла. Спектр ЯМР (дейтерохлороформ), $, м.д.: 3,79 (ЗН, синглет); 6,5- 7,3 (6Н, мультиплет);. 7,75 (1Н, синглет),

Пример 16. Натриева соль (1-имидазолил)винилен -4, гидротианафтен-6-карбоновой кислоты.

Метиловый эфир (1-имидазолил ) винилен -1, 5-дигидротианафтен- -6-карбоновой кислоты (0,38 г, приготовлен по примеру 15) гидролизуют гидроксидом натри по примеру 2, и твердый продукт повторно осаждают

N

из смеси этанола и диэтилового эфира Получают 0,29 г указанного соединени в виде бесцветного аморфного порошка .

ИК-спектр поглощени (Нуджол-Мулл кс: 1635, 1560 см

Вычислено, %: С 57,14; Н 3,77; N 9,52, S 10,89. С14Н MN202SNa

Найдено, %: С 56,89; Н 3,88; N 9,56; S 11,21.

Пример 17. Гидрохлорид 6- ,5,6,7 тетрагидро-2-(1-имидазолил ) метилтианафтен 7карбоновой кислоты .

Раствор 2,90 г метилового эфира 4,5,6,7 тетрагидро-2-(1-имидазолил) метилтианафтен-6-карбоновой кислоты (получен по примеру 7) в 30 мл концентрированной хлористоводородной кислоты и 30 мл лед ной уксусной кислоты нагревают с обратным холодильником в течение 3 м. В конце этого периода реакционную смесь выпаривают досуха при пониженном давлении, и остаток обрабатывают, получа неочищенное кристаллическое вещество, которое затем кристаллизуют из смеси 95% (по объему) водного этанола и ацетона. Получают 22,55 г указанного соединени в виде бесцветных иголок , плав щихс при 197 1980С,

ИК-спектр поглощени (KBr) , Ma)cC

Вычислено, %: С 52,26; Н 5,06; 9,38; S 10,73; С1 11,87,

C,,H-WN20,

,15, H 5,09; 11,77. Метиловый эфир

НС1

Найдено, %: С 52, N 9,31; S 1-0,63; С1

Пример 18.

6,7 Дигидро-2-(1-имидазолил)метил тианафтен-5-карбоновой кислоты,

Раствор 0,78 мл тионилхлорида в 4 мл метиленхлорида добавл ют к раствору 2,91 г имидазола в метилен- хлориде, и смесь перемешивают в течение 30 мин. Раствор 0,96 г метилового эфира 6,7-Дигидро-2-(гидрокси- метил)тианафтен-5-карбоновой кислоты в 15 мл метиленхлорида добавл ют после этого по капл м в первый раствор . Реакционную смесь перемешивают в течение 15 ч при комнатной температуре , после чего растворитель , удал ют отгонкой при пониженном давлении . Полученный остаток раствор ют в этилацетате, и раствор промывают последовательно водным раствором би- .карбоната натри и водным раствором

o

5

0

хлорида натри . Затем раствор сушат над безводным сульфатом натри . Растворитель удал ют выпариванием при пониженном давлении, и остаток очищают хроматографически на колонке с силикагелем, использу смесь 20:1:1 (по объему) этилацетатгэтанол:три- этиламин в качестве элюента. Получают 0,76 г указанного соединени . Этот продукт перекристаллизовывают из смеси ацетона и гексана, получа светло-желтые иголки, плав щиес при 87-89°С.

Пример 19, Натриева соль 5 б-дигидро-2- X1-имидазолил)ме- ; тил тианафтен1карбоновой кислоты, полугидрат.

Метиловый эфир 6,7 Дигидро-2-(1- -имидазолилметил)тианафтен-5 карбоновой кислбты (приготовлен по примеру 18) (0,13 г) гидролизуют гид- роксидом натри в этаноле по традиционной методике. Этанол отгон ют 5 при пониженном давлении, а остаточную водную фазу промывают диэтило- вым эфиром и затем выпаривают досуха при пониженном давлении. Полученный продукт подвергают перекристаллизации из смеси метанола и ацетона , получа 0,10 г указанного соединени в виде светло-зеленых иго- лок, не плав щихс при 2бО°С,

Вычислено, %: С 53,60; Н 4,15J N 9,62J S 11,01.

СПНК NaPiSNaM/ZHjip

Найдено, %: С 53,77; Н 3,97; N 9,19; S 11,01.

Пример 20, Метиловый эфир 4,5.6,7-тетра гидро-2-Q1-имидазо- ® лил)метил тианафтен-5-карбоновой кислоты .

Метиловый эфир 6,7 Дигидро-2-Ј(1- -имидазолил)метилЗтианафтен-5 карбо- новой кислоты (0,30 г, приготовлен- 5 по примеру 18) подвергают каталитическому гидрированию в присутствии 1,0 г катализатора - 10 вес.% паллади на угле - и 1,15 мл 1 н. водной сол ной кислоты в атмосфере водорода , В конце этого периода реакционную смесь подщелачивают до значени рН 8 путем добавлени водного раствора бикарбоната натри , и затем смесь фильтруют. Фильтрат концент- 5 рируют путем выпаривани при пониженном давлении, и остаток раствор ют в этилацетате. Образовавшийс раствор промывают водным раствором хлорида натри и сушат над безводным

0

5

0

сульфатом натри . Затем раствор фильтруют и концентрируют путем выпаривани при пониженном давлении, получа 0,12 г указанного соединени в виде масл нистого вещества,

Спектр ЯМР (дейтерохлороформ), 0 м.д,: 3,70 (ЗН, синглет); 5,1 (2Н, синглет); 6,65 (1Н, синглет).

П р и MJS р 21. 5-,5,6,7-Тетin м -ъ n I J r-t I л. 1-1 I Л

to

30

рагидро-2-С(1-имидазолил)метил тиа нэфтенЯкарбонова кислота, гидрохлорид , 1/1 гидрат.

Раствор 0,12 г метилового эфира k,5,6,7 тетрагидро-2-(1-имидазолил)- метил тианафтен-5-карбоновой кислоты (приготовлен . по примеру 20) в 3 мл концентрированной хлористоводородной кислоты и 3 мл уксусной кислоты нагревают с обратным холодильником в течение 5 ч. В конце этого периода реакционную смесь выпаривают досуха путем отгонки растворител при пониженном давлении. Остаток подвергают перекристаллизации из смеси этанола и диэтилового эфира, получа 0,09 г указанного Соединени в виде бесцветных чешуйчатых крис таллов, плав щихс при С,

Вычислено, %: С 51,48; Н 5,15; N 9,23; S 10,57; С1 11,69.

Ct HwN2OzS-HCl

Найдено, %: С 51,17; Н 5,16; N 9,09, S 10,40| С1 11,82.

П р и м е р 22. Метиловый эфир р „,

6,7-Дигидро-2- альфа(1-имидазолил)бен-35 диэтилового эфира и 20 зил тианафтен-5-карбоновой кислоты.

Раствор 1,22 мл тионилхлорида в 10 мл метиленхлорида добавл ют к раствору 4,92 г имидазола в 20 мл метиленхлорида и, спуст 30 мин, по капл м добавл ют туда раствор 11,67 г метилового эфира 2- Ј(гидрокси)(фенил ) метил тианафтен-А-карбоновой кислоты в 30 мл метиленхлорида в атмосфере азота. Через 10 мин реакционную смесь концентрируют и обрабатывают по примеру 18. Полученный остаток подвергают хроматографической очистке на колонке с силикагелем, использу в качестве элюента этил- ацетат. Получают 1,26 г указанного соединени в виде светло-коричневого масл нистого вещества,

ЯМР-спектр (дейтерохлороформ), о, м.д.: 3,77 (ЗН синглет); 6, и 6,70 (каждый 1Н, оба синглеты).

Пример 23. Натриева соль 5-Гб, 7-Дигидро-2- {Тал ьфа (1 -имидазолил ) бeнзилJ тианафтен1к лдты, дигидрат.

Использу методику п фолизуют 0,15 г метилов -дигидро-2- Ц1 -имидазо тианафтен-5-карбоновой готовлен по примеру 22 натри , и продукт повт из смеси этанола и диэ ра, получа 0,09 г ука динени в виде бесцвет порошка.

ИК-спектр поглощени Умакс 1550 см

Вычислено, %: С 57, N 7,10; S 8,13.

C19H15N20-,

Найдено, %: С 57,49 20 N 6,89, S 8,01.

Пример 2k. Ме ,5,6,7-тетрагидро-2-Ј тил }тианафтен-5-карбон

А. Метиловый эфир 6 25 -2-(гидрокси)(3-пирид нафтен-5-карбоновой ки

Добавл ют 12 мл 15% /объем) раствора бутил не к раствору 2,17 мл в 0 мл диэтилового эф в атмосфере азота и пе течение 30 мин. Туда ж добавл ют раствор 2,5 эфира 2-формил-6, -5-карбоновой кислоты

фурана. Реакционную сме гревают до комнатной те течение 1 ч и выливают створ хлорида аммони . экстрагируют этилацетат промывают водным раство натри , сушат над безво том натри и концентрир выпаривани при понижен Остаток подвергают очис тографической колонке с использу в качестве эл тат. Получают 1,61 г ук динени в виде светло-к масл нистого вещества.

Спектр ЯМР (дейтерох Ј, м.д;: 3, (ЗН, -синг ( 1Н, синглет); 6,67 (1H

Б. Метиловый эфир рагидро-2-и(3-пиридил)м тен-5-карбоновой кислот

Метиловый эфир 6, -Ј(гидрокси) (3-пиридил

40

45

50

0

р „,

5 диэтилового эфира и 20

лил) бeнзилJ тианафтен1карбоновой кис- лдты, дигидрат.

Использу методику по примеру 19,гид- фолизуют 0,15 г метилового 6,7- , -дигидро-2- Ц1 -имидазолил) бензил) тианафтен-5-карбоновой кислоты (приготовлен по примеру 22) гидроксидом натри , и продукт повторно осаждают из смеси этанола и диэтилового эфира , получа 0,09 г указанного соединени в виде бесцветного аморфного порошка.

ИК-спектр поглощени (Куджол-Мулл). Умакс 1550 см

Вычислено, %: С 57,86; Н 4,86; N 7,10; S 8,13.

C19H15N20-,

Найдено, %: С 57,49; Н 4,11; N 6,89, S 8,01.

Пример 2k. Метиловый эфир ,5,6,7-тетрагидро-2-Ј(3-пиридил)ме- тил }тианафтен-5-карбоновой кислоты,

А. Метиловый эфир 6,7-дигидро- 5 -2-(гидрокси)(3-пиридил)метил тиа- нафтен-5-карбоновой кислоты.

Добавл ют 12 мл 15%-ного (вес/ /объем) раствора бутиллити в гекса- не к раствору 2,17 мл 3-бромпиридина в 0 мл диэтилового эфира при -78°С в атмосфере азота и перемешивают в течение 30 мин. Туда же по капл м добавл ют раствор 2,5 г метилового эфира 2-формил-6,7 дигидротианафтен- -5-карбоновой кислоты в смеси 20 мл

мл тетрагидрофурана . Реакционную смесь затем нагревают до комнатной температуры в течение 1 ч и выливают в водный раствор хлорида аммони . Затем его экстрагируют этилацетатом. Экстракт промывают водным раствором хлорида натри , сушат над безводным сульфатом натри и концентрируют путем выпаривани при пониженном давлении. ( Остаток подвергают очистке на хрома- тографической колонке с силикагалем использу в качестве элюента этилаце- тат. Получают 1,61 г указанного соединени в виде светло-коричневого масл нистого вещества.

Спектр ЯМР (дейтерохлороформ), Ј, м.д;: 3, (ЗН, -синглет); 5,95 (1Н, синглет); 6,67 (1H, синглет).

Б. Метиловый эфир ,5,6,7-тет- рагидро-2-и(3-пиридил)метил тионаф- тен-5-карбоновой кислоты.

Метиловый эфир 6,7 Дигидро-2- -Ј(гидрокси) (3-пиридил)метил тианаф0

5

0

тен 5 карбоновой кислоты (1,0 г,приготовлен аналогично описанному на стадии Л) восстанавливают каталитически в присутствии 2 г паллади (10 вес Л) на угле и 3,8 мл 1 н. раствора сол ной кислоты в атмосфере водорода. Реакционную смесь затем обрабатывают по примеру 20. Продукт подвергают хроматографичес- кой очистке на колонке с силикаге- лем, использу в качестве элюента смесь 1:2 (по объему) гексан-этил- ацетат. Получают 0,12 г Указанного соединени в виде светло-коричневого масл нистого вещества.

Спектр ЯМР (дейтерохлороформ), О, м.д.: 3,71 (ЗН, синглет); k,Q3 (2Н, синглет); 6,7 Он, синглет).

Пример 25. 5-{2-(3-Пири- дил) метил -,5,6,7-тетра гидротианаф- тенЧкарбонова кислота, гидрохлорид, /k гидрат.

Раствор 0,12 г метилового эфира Ц,5,6,7-тетрагидро-2- (З-пиридил)ме- нафтен-5-карбоновой кислоты (приготовлен по примеру ) в смеси 2 мл концентрированной хлористоводородной кислоты и 2 мл лед ной уксусной кислоты нагревают с обратным холодильником в течение 10 ч. В конце этого периода реакционную смесь выпаривают досуха. Полученный остаток подвергают перекристаллизаци из смеси этанола и диэтилового эфира . получа 0,10 г указанного соединени в виде бесцветных иголок, плав щихс при 227L229°C,

Вычислено, %: С 57,32; Н 5,29; N 4,46; S 10,20; С1 11,28,

HC1 1/4HZ0

Найдено, %: С 57,70; Н 5,38;

N 4,23; s ю,оз; ci 11,50.

Пример 26. Метиловый эфир (1-имидазолил),7-Дигид- ротианафтен-5-карбоновой кислоты,

Раствор 200 мг имидазола в k мл диметилформамида по капл м добавл ют к суспензии 70 мг гидрида натри (в виде 55%-ной (по весу) суспензии в минеральном масле) в 2 мл диметилформамида при комнатной температуре в атмосфере азота. Спуст 15 мин, (Туда же по капл м доЬавл ют раствор 0,19 г метилового эфира 2-(1-метан- сульфонилоксиэтил) -6,7-дигидроти.анафтен-5-карбоновой кислоты в k мл диметилформамида и перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч. В конце этого периода реакционную

5

0

5

смесь выливают в воду со льдом и пере чешивают в течение 1 У Затем смесь экстрагируют этилацетатом. Экстракт хорошо промывают водой, сушат над безводным сульфатом натри , фильтруют и концентрируют выпариванием при пониженном давлении. Образовавшийс остаток подвергают очистке на хрома- тографической колонке с силикагелем, использу в качестве элюента смесь 10:1:1 этилацетат : этанол:: три- этиламин. Получают 90 мг указанного соединени в виде светло-коричневого вещества.

масл нистого

ЯМР-спектр (дейтерохлороформ), 8 , м„ д.: 3,80 (ЗН, синглет); 6,56 (1Н, синглет),

Пример 27 Натриева соль 5 { 2-Ј2- (1 имидазолил) этил -6, гидротианафтен карбоновой кислоты.

Использу методику по примеру 19, гидролизуют 30 мг метилового эфира (1-имидазолил),7 Дигидро тианафтен-5 карбоновой кислоты (приготовлен по примеру 26) гидроксидом натри , и продукт подвергают перекристаллизации из смеси этанола и диэтило- Получают 20 мг указанного в виде бесцветных иголок, при 180-183°С (с

вого эфира, соединени плав щихс нием),

Прим

рэзложее р 28. ,5,6,7-Тетрагид- (1 -имидазоил)метил }-5-метокси- карбонилметилидентианафтен.

Использу методику по примеру 18, получают 0,29 г указанного соединени в виде светло-коричневого масл нистого вещества из 1,2 г 4,5,6, « рагидро-2-гидроксиметил 5 метоксикар- бонилметилидентианафтена,

Спектр ЯМР (дейтерохлороформ), , м.д.: 3,71 (ЗН, синглет); 5,16 (2Н, синглет); 6, (1Н, синглет), 6,70 (1Н, синглет) .

Пример 29. Натриева соль (1 -имидазолил)метилТ 5 карСокси- метилидентианафтена.

Использу методику по примеру 19,гид- 0 ролируют 0,29 г 4,5,6,7-тетрагидро-2- -р1-имида зоил) метил./-5-метоксикарбо- нилметилидентианафтена (приготовлен по примеру 28) гидроксидом натри , и продукт подвергают перекристаллизации из смеси этанола и диэтилового эфира. Получают 0,20 г указанного соединени в виде светло-желтого порошка , плав щегос при С (с разложением).

5

19

Пример 30. Метиловый эфир 2-Ј1 -(1-имидазолил)-2,2-диметилпро- пил1-6,7 дигидротианафтен-5 карбоно вой кислоты,

Использу методику по примеру 22, получают 0,95 г указанного соединени в виде светло-коричневого масл нис- того вещества из 1,05 г метилового эфира 2-(2,2-диметил-1-гидроксипро- пил)-6,7 дигидротианафтен-5-карбо- новой кислоты.

Спектр ЯМР (дейтерохлороформ), Ј, м.д«: 1,06 (9Н, синглет); 3,80 (ЗН, синглет); 6,91 (1Н, синглет).

Пример 31. Натриева соль ,7 Дигидро-2- Ј1 -(1-имидазолил)- -2,2-диметилпропилЗтианафтен|карбо- новой кислоты, 3/2 гидрат.

Использу методику по примеру 19, гидролизуют 0,95 г метилового эфира 2- П - (1-имидазолил)-2,2-диметилпро- пил1-6,7 дигидротианафтен-5 карбо- новой кислоты, и продукт повторно осаждают из смеси метанола и диэти- лового эфира. Получают 0,71 г указанного соединени в виде бесцветного аморфного порошка.

ИК-спектр поглощени (Нуджол Мулл }MQ1CO: 1620, 1560 .

Вычислено, %: С 55,88; Н 6,07; N 7,67; S 8,77.

C,7Ht,,N202SNa. 3/2H20

Найдено, %: С 55,56; Н 5,76; N 7,24; S 8,62.

Пример 32 Метиловый эфир 6,7 дигидро-2-Ј(циклогексил)(1-имидазолил )метил тианафтен-5-карбоно- вой кислоты.

Использу методику по примеру 22, получают 0,1 г указанного соединени в виде светло-коричневого масл нистого вещества из 1,2 г метилового эфира 6,7 ДИГидро-2- Ј(циклогек- сил) (гидрокси)метил ианафтен-5 кар боновой кислоты (приготовлена по примеру 25),

ЯМР-спектр (дейтерохлороформ), о, м.д,:-3,77 (ЗН, синглет),

Пример 33. Натриева соль ,7 дигидро 2- (циклогексил)(1 - -имидазолил) метил | тианафтен карбоно- вой кислоты, 3/2 гидрат.

Использу методику по примеру 19, гидролизуют 0,1 г метилового эфира 6,7-дигидро-2-Ј(циклогексил)(1-имидазолил ) метил тианафтен-5 карбоновой кислоты (получена по примеру 32), и продукт повторно осаждают из смеси метанола и диэтилового эфира, Полу

/ i

,

чают 0,25 г указанного соединени в виде бесцветного аморфного порошка.

ИК-спектр поглощени (Нуджол-Мулл), , мачо 1625, 1560 см 1.

Вычислено, %: С 58,30; Н 6,18; N 7,16; S 8,19.

C)H2(Nz02SNa 3/2Н20 Найдено, %-. С 58,39; Н 6,19; ,0 N 6,92; S 8,31,

Пример 3. Метиловый эфир ,5,6,7 тетрагидро-2-(циклогексил) (1-имидазолил)метил7тианафтен-5 кар- боновой кислоты,

( Использу методику по примеру 22,получают 0,39 г указанного соединени в виде светло-коричневого масл нистого вещества из 0,52 г метилового эфира , 5, б,7 тетрагидро-2- (Чциклогексил)(гид- 20 poкcи)мeтилJ тианафтенкарбоновой кислоты (получен по примеру , но при использовании в качестве исходного материала метилового эфира 2-формид- -6,7 дигидротианафтен 5 карбоновой 25 кислоты).

ЯМР-спектр (дейтерохлороформ), $, м.д,: 3,70 (ЗН, синглет); 6,63 (1Н, синглет).

Пример 35. 5-{,5,6,7-Тет- рагидро-2-(циклогексил)(1-имидазолил )метилЗтиёнафтен|карбонова кислота , гидрохлорид, гидрат.

. Использу методику по примеру 21, гидролизуют 0,38 г метилового эфира ,5,6,7 тетрагидро-2-(циклогексил) 35 (1 -имидазолил) метил |тианафтен-5-кар- боновой кислоты, и продукт подвергают перекристаллизации из смеси метанола и диэтилового эфира. Получают 0,19 г указанного вещества , в виде ® бесцветных иголок, плав щихс при 202-20 °С.

Вычислено, %: С 57,20; Н 6,82;,

N 7,02; S 8,05; С1 8,89. 45 CnH2,N2OzS-HCbHzO

Найдено, %: С 56,77; Н 6,69; N 7,45; S 8,25; С1 9,10.

Пример 36, Метиловый эфир 5- (1 -имидазолил) метил- ,5,6, 50 рагидротианафтен-2-карбоксилат,

Раствор 0,35 г имидазола в 10 мл диметилформамида добавл ют по капл м при комнатной .температуре к суспензии 0,12 г гидрида натри (в ви- tc де суспензии в минеральном масле, 55 весД) в 10 мл диметилформамидэ в атмосфере азота. Спуст 30 мин туда же по капл м добавл ют раствор 0,78 г метилового эфира

21

тансульфонилоксиметил-, 5,6, рагидротианафтен-2-карбоновой кислоты (приготовлена по препаративному примеру 6) в 20 мл диметилформами- да, и смеси дают провзаимодейство- вать в течение 2 ч при нагревании

|0

до 50 С. В конце этого периода реакционную смесь выливают в воду со льдом, содержащую 0,17 мл лед ной уксусной кислоты. Смесь после этого подщелачивают до значени рН 8 путем добавлени водного раствора бикарбоната натри и экстрагируют этил- ацетатом. Экстракт промывают водным раствором хлорида натри , сушат над безводным сульфатом натри , фильтруют и концентрируют путем выпаривани при пониженном давлении, Образовавшийс остаток подвергают очистке на хроматографической колонке с си- ликагелем, элюируемой смесью 20:1:1 (по объему) этилацетата, этанола и триэтиламина. Получают 0,9 г указанного соединени в виде масл нистого вещества.

Спектр ЯМР (дейтерохлороформ), $, м.д;: 3,85 (ЗН, синглет); 3,95 (2Н, дублет, J 0,6 Гц); 6,85-7,6 (4Н, мультиплет),

Пример 37. Гидрохлорид 2- 5(1-имидазолил)метил-А,5,6, рагидротианафтен карбоновой кислоты.

17398 8 п .

виде масл нистого вещества изО,63 г метилового эфира 5 метансульфонилокси- метил-6,7 дигидротианафтен-2-карбо- г новой кислоты (приготовлен по препаративному примеру .

Спектр ЯМР (дейтерохлороформ), &, м.д.: 3,88 (ЗН, синглет); 4,63 (2Н, синглет), 6,5-7,6 (5Н, мульти- 10 плет) .

Пример 39. (1-Имидазо- лил)метил-6,7-ДИгидротианафтен карбо- нова кислота, гидрохлорид.

Использу методику по примеру 37, 15 получают 0,27 г указанного вещества в виде бесцветного аморфного порошка из 0,31 г метилового эфира 5( дазолил)метил-6,7 Дигидротианафтен- -2-карбоновой кислоты (приготовлен 20 по примеру 38),

ИК-спектр поглощени (КВг) ,. : 1690 см- .

Вычислено, %: С 52,61; Н 4,42; N 9,44; S 10,80; С1 11,95. С„Н,о N,0,S-HC1

25

30

оп гмгигй

Найдено, %: С 52,77; Н 4,44;

N 9,20; s и,оз; ci 12,01.

Пример 0. Метиловый эфир 6-(1-имидазолил) метил-, 5,6,7-тетра- гидротианафтен-2-карбоновой кислоты.

Использу методику по примеру 36, получают 0,87 г указанного соединени в виде бесцветного аморфного порошка

Раствор ют 0,(7 г метилового эфира Ј5 (1 -имидазолил) метил -Ь, 5,6,7 тетрагидротианафтен-2-карбоновой кислоты 35 из метилового эфира 6-метансуль- (приготовлен по примеру 36) в смеси 5 мл лед ной уксусной кислоты и 5 мл концентрированной сол ной кислоты, и смесь нагревают с обратным холодильником в течение 6ч. В конце этого периода реакционную смесь выпаривают досуха при пониженном давлении, и образовавшийс остаток повторно осаждают из смеси изопропилового спирта и диэтилового эфира. Получают

0, г указанного вещества в виде бесцветного аморфного порошка.

ИК-спектр поглощени (КВг) , дддце 1680 см- .

Вычислено, % . С 52,26; Н 5,06; N 9,38; S 10,73; С1 11,87.

(Ј,NZ0ZS- HC1

Найдено, %: С 52,38; Н 5,13; N 9,16; S 10,55; С1 12,01.

Пример 38. Метиловый эфир 5(t-имидазолил)метил-6,7-дигидротиа- нафтен-2-карбоновой кислоты.

Использу методику по примеру 36,получают 0,39 г указанного соединени в

фонилоксиметил-,5,6,7-тетрагидро- тианафтен-2-карбоновой кислоты (приготовлена по примеру 38),

ЯМР-спектр (дейтерохлороформ), Ј, м.д.: 3,83 (ЗН, синглет); 3,96 (2Н, дублет, J 6,0 Гц); 6,9-7,6 (Н, мультиплет).

Пример П. 2-Јб- (1 -Имидазолил ) метил-4,5,6,7-тетрагидротианаф- 45 тен карбонова кислота, гидрохлорид,

40

Использу методику по примеру 37, получают 0,51 г указанного вещества в виде бесцветного аморфного порошка из 0,7 г метилового эфира 6-(1- 50 -имидазолил)метил- ,5,6,7 тетрагид- ротианафтен-2-карбоновой кислоты (приготовлен по примеру 0).

ИК-спектр поглощени (КВг),у/иокс 1685 .

Вычислено, %: С 52,26; Н 5,06; N 9,38, S 10,73; С1 11,87.

ci3Hiq-Nz°2.s HC1

Найдено, %: С 52,03; Н 4,99;

N 9,53; S 10,71J Cl 11,72.

55

7398 8 п .

ИК-спектр поглощени (КВг) ,. : 1690 см- .

25

30

оп гмгигй

Найдено, %: С 52,77; Н 4,44;

N 9,20; s и,оз; ci 12,01.

из метилового эфира 6-метансуль-

Пример П. 2-Јб- (1 -Имидазолил ) метил-4,5,6,7-тетрагидротианаф- тен карбонова кислота, гидрохлорид,

Использу методику по примеру 37, получают 0,51 г указанного вещества в виде бесцветного аморфного порошка из 0,7 г метилового эфира 6-(1- -имидазолил)метил- ,5,6,7 тетрагид- ротианафтен-2-карбоновой кислоты (приготовлен по примеру 0).

ИК-спектр поглощени (КВг),у/иокс 1685 .

Вычислено, %: С 52,26; Н 5,06; N 9,38, S 10,73; С1 11,87.

ci3Hiq-Nz°2.s HC1

Найдено, %: С 52,03; Н 4,99;

N 9,53; S 10,71J Cl 11,72.

N

из

тансульфонилоксиметил-4,5,6,7-тетра гидротианафтен-2-карбоновой кислоты (приготовлен по препаративному примеру 30).

ЯМР-спектр (дейтерохлороформ), Ј, м.д.: 3,90 (ЗН, синглет); 4,05 (2Н, триплет, J 6,5 Гц); 6,9-7,6 (4Н, мультиплет).

Пример 45. 2-{5- 2-(1-Имидазолил ) этил -4,5,6 р 7-тетрагидротиа нафтен1карбонова кислота, гидрохлорид .

Использу методику по примеру 37 получают 0,27 г указанного соединени в виде бесцветного аморфного порошка из 1,00 г метилового эфира 5- 2-(t-имидазолил) ,5,6,7-тет рагидротианафтен-2-карбоновой кислоты (приготовлен по примеру 44),

23

Пример 42. Метиловый эфир 6-(1-имидазолил)метил-4,5-дигидроти нафтен-2-карбоновой кислоты.

Использу методику по примеру 36 получают 0,29 г указанного соединени в виде.бесцветного аморфного порошка из 0,35г метилового эфира 6-метансульфонилоксиметил-4,5-Дигид ротианафтен-2-карбоновой кислоты (приготовлена по препаративному примеру 42) .

Спектр ЯМР (дейтерохлороформ), $, м.д.: 3,8 (ЗН, синглет), 4,68. (2Н, синглет); 6,,6 (4Н, мультиплет ) ,

Пример 43. Гидрохлорид 2- - (1 -имидазолил) метил-, 5-ДИгидротиа нафтен карбоновой кислоты.

Использу методику по примеру 37 получают 0,23 г указанного вещества в виде бесцветного аморфного поро,ш- ка из 0,29 г метилового эфира 6-(1- -имидазолил) метил-, 5 дигидротианаф тен-2-карбоновой кислоты (приготовлен по примеру 42) .

ИК-спектр поглощени (KBr),vMat 1690 см-1.

Вычислено, %: С 52,61; Н 4,42| 9,44. S 10,80; С1 11,95.

C,3H,2.N2OiS HC1 Найдено, %: С 52,40; Н 4,32; 9,60; S 10,59, С1 11,88.

Пример 44. Метиловый эфир (1-имидазолил),5,6,7- -тетрагидротианафтен-2-карбоновой

кислоты.

Использу методику по примеру 36 получают 1,28 г указанного-соединени в виде масл нистого вещества 1,50 г метилового эфира

5

0

5

0

5

N

48

24

ИК-спектр поглощени (KBr),MaKC 1690 см 1.

Вычислено, %: С 53,76; Н 5,48; 8,96, S 10,25; С1 11,33, CUH 6N202.S HC1

Найдено, %: С 53,70; Н 5,5Г,

9,13; S 10,39; С1 11,27. Пример 46, Натрий-2- 1-(1-имидазолил )(2,4-дихлорфенил)метилЗ- -4,5-Дигидротианафтен-6-карбоксилат. К раствору 20,0 г метил-2-(2,4- -дихлорфенил)(окси)метил -4,5-дигид- ротианафтен-6-карбоксилата, раство- ренного в смеси 200 мл дихлорметана и 4,3 мл пиридина, добавл ют по капл м раствор 11,6 мл тионилхлорида в 60 мл дихлорметана. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч. После завершени реакции реакционную смесь выливают в водный охлажденный раствор, насыщенный бикарбонатом натри . Водный слой экстрагируют этилацетатом. Экстракты промывают водным раствором, насыщенным карбонатом натри , и сол ной раствор сушат над безводным сульфатом натри и концентрируют до получени 21,2 г желаемого эфира.

Неочищенный сироп, полученный аналогично описанному, раствор ли в 60 мл диметилформамида. Раствор добавл ли , по капл м к имидазолу натри , который готовили из 2,38 г гидрида натри (суспензи в масле) и 4,42 г имида- зола в 210 мл диметилформамида в атмосфере азота. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение -, 30 мин, После завершени реакции реакционную смесь выливали в лед ную воду и экстрагировали этилацетатом. Экстракты промывали насыщенным сол ным раствором, сушили над безводным сульфатом натри и удал ли растворитель . Получающийс остаток очищагм на хроматографической колонке через си-, ликагель (элюировали смесью 50:1:1. этилацетата, этанола и триэтиламина), получа 14,0 мг метил-2-Ј(1-имидазо- лил) (2,4-дихлорфенил) метил -4, гидротианафтен-6-карбоксилата.

Эфир (14 г), полученный аналогично описанному, гидролизовали гидрок- сидом натри в водном этаноле. После того, как этанол был удален под пони5 женным давлением, водный с-лой промывали эфиром и концентрировали до получени твердого материала, который раствор ли в этаноле и переосаждали добавлением эфира до получени

251

6,5 г названного соединени как бесцветного аморфного вещества.

Пример 47. Натрий-2- Ј(1-имидазолил ) (4-метоксифенил)метил Т-4,5 -дигидронафтен-6-карбоксилат.

К раствору 18,5 г метил-2-(4-ме- токсифенил) (окси) метил -4,5-дигидро- тианафтен-6-карбоксилату, растворенному в смеси 200 мл дихлорметана и 4,2 мл пиридина, добавл ли по капл м раствор 11,5 мл тионилхлорида в 60 м .дихлорметана. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. После завершени реакции реакционную смесь выливали в охлажденный водный раствор, насыщенный бикарбонатом натри , и водный слой экстрагировали этилацетатом. Экстракты промывали последовательно водным раствором, насыщенным карбонатом нат

ри , и насыщенным сол ным раствором, сушили над безводным сульфатом натри и концентрировали до получени 16,5 г сиропа.

Неочищенный сироп, приготовленный как указано выше, раствор ли в 60 мл диметилформамида. Раствор добавл ли по капл м к раствору натрий имидазо- ла, который получали из 2,38 г гидрида натри , суспендированного в масле , и имидазола 4,42 г в 210 мл диметилформамида в атмосфере азота. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. После завершени реакции реакционную смесь выливали в лед ную воду и водный слой экстрагировали этилацетатом. Экстракты промывали последовательно насыщенным сол ным раствором, сушили над безводным сульфатом натри и концентрировали . Получающийс осадок очищали на хроматографической колонке через силикагель (элюировали смесью 50:1:1 этилацетата, этанола и три- этиламина) до получени 11,8 г ме- тил-2-jj( 1 -имидазолил) (4-метоксифе- нил)метил -4,5 дигидротианафтен-6- -карбоксилата.

Эфир (11,8 г), приготовленный как указано выше, гидролизуют раствором гидроксида натри в водном этаноле . После завершени реакции из ре-1- акционной смеси удал ли этанол, водный слой промывали эфиром и концент-; рировали до получени твердого вещества , которое раствор ли в этаноле | и переосаждали, добавл эфир до получени 4,8 г названного соединени как бесцветного аморфного вещества.

26

5

Пример 48. Натрий-2- Ј( 1-имидазолил ) (2, ,6-триметилфенил) метил - 5 ди гид ротианафтен-6- карбоксила т . К раствору 19,5 г метил-2-(окси) (2,4,6-триметилфенил)метил }-4,5-дигид ротианафтен-6-карбоксилата, растворенного в смеси 300 мл дихлорметана и 4,2 мл пиридина, добавл ли по капл м раствор 11,5 мл тионилхлорида в 60 мл дихлорметана. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч, После завершени реакции реакционную смесь выливали в холодный водный раствор, насыщенный бикарбонатом натри , и водный слой экстрагировали этилацетатом. Экстракты промывали последовательно водным раствором, насыщенным карбонатом натри , и насыщенным сол ным раствором, сушили над безводным сульфатом натри и концентрировали до получени 18,0 г хлоропроизводного в виде сиропа.

Получающийс в результате неочищенный сироп, приготовленный как указано выше, раствор ют в 40 мл диметилформамида. Раствор добавл ют nb капл м к раствору натри имидазола , который получают из 2,38 г гидрида натри , суспендированного в масле, и 4,42 г имидазола в 210 мл диметилформамида в атмосфере азота, Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин. После завершени реакции реакционную смесь выливают в лед ную воду и водный слой экстрагируют этилацетатом. Экстракты промывали насыщенным сол ным раствором , сушили над безводным сульфатом натри и концентрировали. Остаток очищали на хроматографической колонке через силикагель (элюировали смесью 50:1:1 этилацетата, этанола и триэтиламина) с последующей рекрис- 5 таллизацией из смеси эфира и гексана до получени 12,9 г метил-2-Ql-имидазолил ) (2,4,6-триметилфенил) метил - -4,5-дигидротианафтен-6-карбоксилата.

Получающийс эфир (12,9 г), приготовленный как указано выше, гидро- лизовали гидроксидом натри в водном этаноле. После завершени реакции из реакционной смеси удал ли этанол и водный слой промывали эфиром и концентрировали до образовани твердого вещества, которое раствор ли в этаноле и переосаждали добавлением эфира до получени 9.1 г названного веще0

5

0

I

0

5

27

ства в виде аморфного твердого вещества ,,

Пример 49. метил-2-П.О имиДа золил) (о(Нафтил)метил -, 5 дигидро- тианафтен-6-карбоксилат.

К раствору 2,0 г метил-2-Ј(о(,-наф- тил) (окси)метил -4,5 дигидротианаф- тен-6-карбоксилата, растворенного в смеси 30 мл дихлорметана и 0,5 мл пиридина, добавл ли по капл м раствор 1,2 мл тионилхлорида в 10 мл дихлорметана . Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. После завершени реакции выливали в холодный водный раствор, насыщенный бикарбонатом натри . Водный слой экстрагировали этилацетатом. Экстракты промывали последовательно водным раствором , насыщенным карбонатом натри , и насыщенным сол ным раствором, сушили над безводным сульфатом натри и концентрировали до получени 2,1 г хлоропроизводного соединени в виде сиропа.

Неочищенный сироп, приготовленный как описано выше, раствор ли в 10 мл диметилформамида. Этот раствор добавл ли по капл м к раствору натриевой соли имидазола, которую получают из 0,25 г гидрида натри , суспендированного в масле, и 0,45 г имидазола в 20 мл диметилформамида в атмосфере азота. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин. После завершени реакции реакционную смесь выливают в лед ную воду и водный слой экстрагируют этил- ацетатом. Экстракты промывают последовательно насыщенным сол ным раствором , сушат над безводным сульфатом натри и концентрируют. Получающийс в результате остаток очищали на хро- матографической колонке через силика- гель (элюировали смесью 50:1:1 этил- ацетата, этанола и триэтиламина) с последующей рекристаллизацией из смеси эфир,а и гексана до получени 1,5 г метил-2-Ј(-1-имидазолил-оЈ-наф- тил)метигГ|- |5-Дигидронафтен-6-карбок силата.

173

Эфир (1,3 г), приготовленный как указано, выше, гидролизовали гидрокси- дом в водном этаноле. После из реакционной смеси удал ли этанол, водный слой промывали эфиром и удал ли растворитель до получени твердого вещества , которое раствор ли в этаноле

-

15

20

984828

и гтереосаждали, добавл эфир, до по лучени 0,8 г названного соединени . Пример 50. Натрий-2-f(1-ими- , дазолил) (2-фторфенил)метил -4,5,6,7- -тетрагидротианафтен-6-карбоксилат,

К раствору 18,5 г метил-2-Ј(хлор) (2-фторфенил)метил -4,5,6,7ттетрагид- ротианафтен-6-карбоксилата в 40 мл ди- Ю метилформамида добавл ли по капл м раствору натриевой соли имидазола, кото0ый получали из 2,38 г гидрида натри , суспендированного в масле,

и 4,42 г имидазола в 210 мл диметилформамида в атмосфере азота. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. После завершени реакции реакционную смесь выливали в лед ную воду и водный слой экстрагировали этилацетатом. Экстракты последовательно промывали насыщенным сол ным раствором, сушили над безводным сульфатом натри и концентрировали . Получившийс остаток очища25 ли на хроматографической колонке через силикагель (элюировали 50:1:1 смесью этилацетата,,этанола и триэтиламина ) с последующей рекрис- . таллизацией из смеси эфира и гекса- на до получени 11,8 г метил-2-Ј(1- -имидазолил)(2-фторфенил)метил 4,5,6, 7-тетрагидронафтен-6-карбоксилата. Эфир (11 г), -приготовленный как указано выше, гидролизовали гидрокси- дом натри в водном спирте. После

35 реакционную смесь освобождали от этанола, водный слой промывали эфиром и удал ли растворитель до получени твердого вещества, которое раствор ли в метаноле и переосажда40 ли добавлением эфира до получени 7i5 г названного соединени в виде аморфного твердого вещества.

Пример 51. Натрий-2-Ј(1-имидазолил ) (2-метилфенил)метил -4,545 6,7-тетрагидротианафтен-6-карбокси- лат.

К раствору 19,0 г метил-2-f(хлор) (2-метилфенил)меткп -4,5 ,6,7-тетрагид ротианафтен-6-карбоксилата, раство50 ренному в 40 мл диметилформамида, добавл ют по капл м раствор натриевой соли имидазола, который получают из 2,38 г гидрида натри , суспендированного в масле, и 4,42 г имида55 зола-в 210 мл диметилформамида в атмосфере азота. Смесь перемешивают в течение 30 мин при комнатной тем- (пературе. После завершени реакции реакционна смесь выливаетс в лед ную воду и водный слой экстрагируют этилацетатом. Экстракты последовательно промывали насыщенным раствором соли, сушили над безводным сульфатом натри и концентрировали. Полу ценный остаток очищали на хроматографической колонке через силикагелг ( элюировали 50:1:1 смесью этилацета та, этанола и триэтиламина) с последующей рекристаллизацией из смеси эфира и гексана до получени 17,3 г метил-2- Ч1-имидазолил)(2-метилфе- нил)метил -4,5,6,7-тетрагидротианаф- тен-6-карбоксилата.

Эфир, приготовленный как указано выше, гидролизовали гидроксидом натри в водном этаноле. Затем реакционную смесь освобождали от этанола под пониженным давлением, водный сло промывали эфиром и концентрировали до получени твердого вещества, которое раствор ли в метаноле и переосаждали добавлением эфира до образовани 12,3 г названного соединени в виде аморфного твердого вещества.

Пример 52. Метил-2-(1-оксо- этил)-4,5-дигидротианэфтен-6-карбок- силат.

К суспензии 17,0 г хлористого алюмини в 80 мл дихлорметана добавл ют по капл м раствор 12,4 г метил- 5-дигидротианафтен-6-карбоксилата в 50 мл дихлорметана при - 10°С в атмосфере азота. После дес ти минут раствор 6,8 мл ацетилхлорида в 30мл дихлорметана добавл ют по капл м к .этой смеси на прот жении 1 ч. После завершени реакции реакционную смесь выливают в лед ную воду, содержащую 10 мл концентрированной сол ной кислоты , с последующим перемешиванием в течение З О мин. Смесь экстрагируют дихлорметаном и экстракт концентрируют . Получающийс в результате остаток очищают на хроматографической колонке через силикагель (элюируют смесью гексана и этилацетата) до образовани 14,1 г названного соединени в виде масла.

Пример 53. Метил-2-(1-окси- этил)-4,5 Дигидротианафтен-6-карбок- силат.

К раствору 14,1 г метил-2-(оксо- эгил)-4(5-дигидротианафтен-6-карбок- силата, приготовленного по примеру 52, растворенного в смеси 150 мл метанола и 150 мл тетрагидрофурана, добавл ли 2,26 г боргидрида натри при 3°С. Смесь перемешивали в течение 30 мин. После завершени реакции добавл ли избыток сухого льда к реакционной смеси с последующим концентрированием . Получающийс в результате остаток раствор ли в этилацетате и экстракты сушили насыщенным сол ным раствором. Органический слой сушили над сульфатом натри и концентрироваQ ли до получени 14,2 г названного вещества в виде масла.

Пример 54. Метил 2-jj-(l-. -имидазолил),5-дигидротианаф- тен-6-карбоксилат,

К раствору 13,1г имидазола и 90 мг 4-диметиламинопиридина, растворенных в 250 мл дихлорметана, добавл ют по капл м раствор 3,25 мл тионилхло- рида в 40 мл дихлорметана при комнат0 ной температуре. атем смесь встр хивают в течение 30 мин, раствор 3,54 г спирта, приготовленного в примере 53, раствор ют в 40 мл дихлорметана , добавл ют по капл м к ней с

5 последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь концентрируют под пониженным давлением и образующийс остаток раствор ют в этилацетате. Раствор последовательно промывают водным раствором, насыщенным бикарбонатом натри , сушат над безводным сульфатом и концентрируют. Остаток очищают на хроматографической колонке через силикагель (элюируют 50:1:1 смесью

5 этилацетата, этанола и триэтиламина) до получени 3,08 г названного соединени в виде масла.

Пример 55, Метил-2-(2-хлор- -1-оксобутил)-4,5 дигидротианафтен0 -6-карбоксилат,

К суспензии 4,09 г хлористого алюмини в 20 мл дихлорметана добавл ют по капл м раствор 2,98 г 4,5-ДИгидро- тианафтен-6-карбоксилата в 20 мл ди5 хлорметана при -10°С в атмосфере

азота. Через 10 мин раствор ; 3,24 г 2-хлорбутирилхлорида в 20 мл дихлорметана добавл ют по капл м к этой смеси на прот жении 1 ч,

0 После завершени реакции реакционную смесь выливали в лед ную воду, содержащую 5 мл концентрированной сол ной кислоты, с последующим пере мешиванием в течение 30 мин. После

5 экстракции дихлорметаном экстракты сушили над сульфатом натри и концентрировали . Получающийс в результате остаток очищали на хроматографической колонке через силикагель

0

31

(элюировали смесью гексана и этил- ацетата) до получени 4,27 г названного соединени в виде масла.

Пример 56. Метил-2- - |- -имидазолил) -1 -оксобутил -4, 5-дигид- ротианафтен-6-карбоксилат.

К суспензии 0,66 г гидрида натри (55%-на суспензи в масле) в 10 мл диметилформамида добавл ют по капл м раствор 1,0/ г имидазола в 5 мл диметилформамида при комнатной температуре в атмосфере азота. Через 30 мин раствор 4,08 г хлорного соединени , приготовленного по примеру 55, в 5 мл диметилформамида добавл ют по капл м к вышеуказанной смеси с последующим перемешиванием при 400С в течение 5 ч. После завершени реакции реакционную смесь выливают в лед ную воду и экстрагируют этилаце- татом. Экстракты промывают тщательно насыщенным сол ным раствором, сушат над сульфатом натри и концентрируют Остаток очищают на хроматографичес- кой колонке через силикагель (элюи- руют смесью этилацетата, этанола и триэтиламина) до получени г названного соединени в виде масла.

Пример 57. Метил-2- 1-окси- -2-(1-имидазолил)бутил -4,5 дигидро- тианафтен-6-карбоксилат

К раствору 2,94 г кетона, приготовленного по примерам 8-2, растворенного в 30 мл 90%-ного водного тет рагидрофурана, добавл ют 0,34 г бор- гидрида натри при 3 С, Смесь перемешивают в течение 30 мин. После завершени реакции добавл ют.избыток сухого льда к реакционной смеси с последующим концентрированием. Получающийс в результате остаток раствор ю в этилацетате и раствор промывают насыщенным раствором соли, сушат над сульфатом натри и концентрируют, получа 2,94 г названного соединени в виде масла.

П р И мер 58. Метил-2- 2-(1-им дазолил)бутилЗ-4,5-Дигидронафтен-6-карбо .ксилат, I

К раствору 1,03 г спирта, приготовленного по примеру 57, растворенного в тетрагидрофуране, добавл ют 0,14 г гидрида натри (55%-на суспензи в масле). Смесь перемешивают при 50°С в течение 1 ч. Затем охлаждают до комнатной температуры, последовательно добавл ют к смеси 0,37 сероуглерода и 0,39 мл йодистого ме17

л 3984832

тила с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 20 мин, После завершени реакции смесь выливают в лед ную воду и экстрагируют этилацетатом. Экстракты промывают насыщенным сол ным раствором, сушат над безводным сульфатом натри и концентрируют до получени 1,29 г метил- 10 (1 -имидазолил) -1 -метилтиотиокарбонилоксибутил -4 ,5-Лигилротиа- нафтен-6-карбоксилата в виде масла. Затем 1,29 г ксантогената, приготовленного аналогично описанному, раст15 вор ют в смеси толуола и тетрагидро- фурана по 20 мл каждого, к этому раствору добавл ют 1,64 мл трибутилоло- ва гидрида в присутствии каталитических количеств {xSo -азобисизобу20 тиронитрила. Смесь кип тили в течение ночи в атмосфере азота. После завершени реакции реакционную смесь концентрировали под уменьшенным давлением и остаток раствор ли в аце25 тонитриле. Раствор тщательно промыва-, ли н-гептаном с последующим концентрированием . Остаток очищали на хрома- тографической колонке через силикагель (элюировали смесью этилацетата,

зд этанола и триэтиламина) до получени 0,82 г желаемого продукта в виде масла,

Пример 59. Натрий-2- 2-(1- -имидазолил) бутил -4,5-ДИгидротианаф- тен-6-карбоксилат,

35 к раствору 0,75 г эфира, приготовленного по примеру 58, растворенного в 15 мл метанола, добавл ли 4,8 мл 0,5 R. NaOH раствора, Смесь перемешивали при 40°С в течение 6 ч. Реак ® ционную смесь концентрировали под уменьшенным давлением с последующим растворением в воде и промывкой эфиром . Водный слой концентрировали под пониженным давлением и добавл ли

$$ к остатку метанол и ацетон до осаж- - дени 0,61 г названного соединени в виде бесцветного аморфного твер- д ого вещества.

Пример 60. Метил-2-Ј(2-(150 -имидазолил-1-бутени .,5-ди гидро- тианафтен-6-карбоксилат,

Раствор 1,80 г спирта, приготовленного по примеру 8-3,и 1,18 г моногидрата n-толуолсульфокислоты, ра55 створенной в 200 мл толуола, кип тили с обратным холодильником при азео- тропных услови х в течение 2 ч. После завершени реакции реакционную смесь концентрировали под уменьшенным

33

давлением и остаток раствор ли в этилацетате. Раствор последовательно промывали водным раствором, насыщенным бикарбонатом натри , и насыщенным сол ным раствором, органический слой сушили над сульфатом натри и концентрировали. Остаток хромато- графировали через силикагель (элюиро вали смесью этилацетата, этанола и триэтиламина) до получени 1,07 г названного соединени в виде масла.

Пример 61. Натрий-2- 2-(1 - -имидазолил-1-бутенил)-- , 5-ДИгидро- тианафтен-6-карбоксилат.

Смесь 1,00 г эфира, приготовленного по примеру 60, 20 мл этанола и 3 мл 1 н. NaOH водного раствора перемешивали при 40 С в течение 5 ч, После реакционную смесь концентрировали под уменьшенным давлением и раствор ли в воде с последующей сушкой эфиром. Водный слой концентрировали под уменьшенным давлением и метанол и эфир добавл ли к этому остатку до осаждени 0,81 г названного соединени в виде бесцветного аморфного твердого тела.

Пример 62, Метил-2-j/l-p- -окси-1-(1-имидазолил)метил бутилj- ,5 дигидротианафтен-6-карбоксилат.

К раствору 5,30 г метил-2- 2-(1- -имидазолил-1 -оксоэтилУ - (,5-Дигид- ротианафтен-6-карбоксилата в тетра- гидрофуране (150 мл) добавл ют по капл м 20 мл 1 М тетрагидрофурано- вого раствора н-пропилмагни бромида -при -20° С на прот жении 30 мин в атмосфере азота. После перемешивани смеси при 0°С в течение 1 ч к ней добавл ют водный раствор, насыщенный хлористым алюминием, чтобы остановить реакцию. Затем нерастворимый материал отфильтровывают, фильтрат концентрируют под уменьшенным давлением , Остаток раствор ют в этил- ацетате. Раствор промывают насыщенным сол ным раствором, сушат над сульфатом натри и концентрируют. Остаток хроматографируют на колонке через силикагель (элюируют смесью этилацетата, этанола и триэтиламина) до получени 4,39 г названного соединени в виде масла.

Пример 63. Метил-2-(1-(1- -имидазолил)метил бутил1-4,5 Дигидро нафтен-6-карбоксилат,

К раствору 2,00 г спирта, приготовленного по примеру 62, растворенному в 20 мл тетрагидрофурана до-

ю

20

бавл ют 0,30 г гидрида натри (55% на суспензи в масле) при 3°С, Смесь перемешивают при 60°С в течение 1 ч, Ратем охлаждают до комнатной температуры , добавл ют последовательно / 0,69 мл сероуглерода и 0,72 мл йодистого метила к реакционной смеси с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 30 мин. После завершени реакции реакционную смесь выливают в лед ную воду с последующей экстракцией этил- ацетатом. Экстракты промывают насы- 15 щенным сол ным раствором, сушат над сульфатом натри и концентрируют до получени 2,48 г (1 имидазолил) метил-1-метилтиокарбоксилокси -бутил- -4,5-дигидротианафтен-6-карбоксилата в виде масла. К раствору 2,48 г

5

0

указано выше, растворенного в смеси толуола и тетрагидрофурана по 25 мл каждого, добавл ют 3,1 мл трибутил- оловогидрида в присутствии каталитического количества о(.,о -азобисизобу- тиронитрила в атмосфере азота. атем смесь кип т т в течение 5 ч, концентрируют под уменьшенным давлением. Остаток раствор ют в ацетонитриле и раствор тщательно сушат н-гексаном, Ацетонитрильный слой концентрируют под уменьшенным давлением и остаток хроматографируют на колонке через силикагель (элюируют смесью этилацетата,

5 этанола и триэтиламина) до получе- ч ни 1,13 г названного соединени в виде масла.

Пример 6k, Натрий-2- Г1-(1 -имидазолил)метил бутилЛ-4,5-дигидро0 тианафтен-6-карбоксилат.

К раствору 0,94 г эфира, приготовленного по примеру 63, растворенного в 10 мл метанола, добавл ют 2f80 мл 1 н, NaOH водного раствора. Смесь

5 перемешивают при 40°С в течение 5 ч. После концентрировани ее под уменьшенным давлением остаток раствор ют в воде с последующей промывкой ди- . этиловым эфиром. Водный слой концент0 рируют под уменьшенным давлением и добавл ют этанол и эфир, чтобы осадить 0,77 г названного соединени в виде бесцветного аморфного вещества ,

Пример 65, Метил-2- 1-этил- -1 -окси-3- (1 -имидазолил) пропил -4,5 -дигидротианафтен-6-карбоксилат,,

К раствору ,1б г метил-2-Јз(1- -имидазолил) -1 -оксопропил -, 5-ДИ35173984836 ,

гидротианафтен-6-карбоксилата, раст- давлением. Остаток хромато- воренного в тетрагидрофуране (150 мл), Графировали на колонке через сили- добавл ют по капл м 16 мл 1 М тетра- кагель (элюировали смесью Этилацетата, г«дрофуРанового.раствора этилмагнии- этанола и триэтиламина) до получени

бромида при -20°С в течение 30 мин в атмосфере азота. Затем реакционную смесь перемешивают в течение 1 ч при 0°С, добавл ют к ней насыщенный водный раствор хлористого алюмини дл того, чтобы остановить реакцию. Затем нерастворимые материалы отфильтровывают , фильтрат концентрируют под., уменьшенным давлением и остаток раствор ют в этилацетате. Раствор промы- . вают насыщенным сол ным раствором, сушат над сульфатом натри и концентрируют . Остаток хроматографируют на колонке через силикагель (элюируют смесью этилацетата, этанола и триэтиламина ) до получени 3,62 г названного соединени в виде масла.

Пример ,66, Метил-2-Ј1-этил- 3(1-имидазолил)пропил -4,5-Дигидро- тианафтен-6-карбоксилат,

К раствору 1,93 г спирта, приготовленного по примеру 65, растворенного в 20 мл тетрагидрофурана, добавл ли 0,27 г гидрида натри (55%- на суспензи в масле), Смесь перемешивали при 60°С в течение 1 ч. Затем охлаждали до комнатной температуры , последовательно добавл ли 0,67 мл сероуглерода и 0,35 мл йодистого метила к реакционной смеси с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 30 мин. После завершени реакции реакционную смесь выливали в лед ную воду с последующей экстракцией этилацетатом. Экстракты промывали насыщенным сол ным раствором, сушили над сульфатом натри и концентрировали до получени 2,39 г 2-Ј1-этил-3(1-имидазолил ) 1-метилтиотиокарбонилоксипро10

15

20

15

30

35

1,63 г названного соединени в виде масла.

Пример 67. Натрий-2-Ј1-этил 3-(1-имидазолил)пропил}-4,5 дигидротианафтен-6-карбоксилат ,

К раствору 1,45 г эфира, приготовленного по примеру 66, растворенного в 15 мл метанола, добавл ют 4,25 мл 1 н. NaOH водного раствора, Смесь перемешивают при 40°С в течение 6 ч с последующим концентрированием при пониженном давлении. Остаток раствор ют в воде и раствор промывают ди- этиловым эфиром. Водный слой концентрируют при пониженном давлении и добавл ют к остатку этанол и эфир дл того, чтобы переосадить 1,03 г названного соединени в виде бесцветного аморфного твердого тела.

Пример 68, Метил-2-р-(1- -имидазолил)-1-пропилвинилен -4,5- -дигидротианафтен-6-карбоксилат.

Раствор 2,10 г спирта, приготовленного по примеру 62, и 1,22 г моногидрата n-толуолсульфокислоты, растворенной в 200 мл толуола, кип тили с обратным холодильником при азе отропных услови х при перемешивании в течение 2 ч. После завершени реакции реакционную смесь концентрировали под уменьшенным давлением. Остаток раствор ли в этилацетате и раствор последовательно промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натри и насыщенным сол ным раствором , сушили. над сульфатом натри и концентрировали. Остаток хро- матографировали на колонке через силикагель (элюировали смесью этилацепил }-4 ,5 дигидротианафтен-6-карбокси- -. тата, этанола и триэтиламина) до поJtf ... п

лата в виде масла, К раствору 2,39 г ксантогената, приготовленного как указано выше, растворенному в смеси толуола и тетрагидрофурана по 25 мл каждого, добавл ли раствор 2,95 мл трибутилоловогидрида в присутствии каталитического количества сЈ , бисизобутиронитрила -в атмосфере азота. атем реакционную смесь кип тили с обратным холодильником в течение 6 ч и концентрировали. Остаток раствор ли в ацетонитриле и раствор тщательно промывали н-гексаном с последующей концентрацией под пони55

лучени 1,03 г названного соединени в виде масла.

Пример 69. Натрий-2-Ql-имидазолил )-1-пропилвинилен -4,5-дигид- ротианафтен-6-карбоксилат,

К раствору 0,83 г эфира, приготовленного по примеру 68, добавл ли 10 мл метанола и 2-,49 мл 1 н, NaOH водного раствора и перемешивали при 40°С в течение 25 ч. Реакционную смесь концентрировали под уменьшенным давлением с последующим растворением в воде. Водный раствор промывали эфиром и концентрировали под

5

0

5

0

5

1,63 г названного соединени в виде масла.

Раствор 2,10 г спирта, приготовленного по примеру 62, и 1,22 г моногидрата n-толуолсульфокислоты, растворенной в 200 мл толуола, кип тили с обратным холодильником при азе отропных услови х при перемешивании в течение 2 ч. После завершени реакции реакционную смесь концентрировали под уменьшенным давлением. Остаток раствор ли в этилацетате и раствор последовательно промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натри и насыщенным сол ным раствором , сушили. над сульфатом натри и концентрировали. Остаток хро- матографировали на колонке через силикагель (элюировали смесью этилаце . тата, этанола и триэтиламина) до п

5

уменьшенным давлением. К остатку добавл ли метанол и эфир, чтобы переосадить 0,59 г названного соединени в виде бесцветного аморфного вещества.

Пример 70, Метил-2-Ј1-окси- -2-(1 -имидазолил)-1-фенилэтил -,5 -дигидротианафтен-6 карбоксилат.

К раствору 5,90 г метил-2- 2-(1- -имидазолил) -1 -оксоэтил -, идро- тианафтен-6-карбоксилата в тетрагид- рофуране (180 мл) по капл м добавл ли 23 мл 1 М тетрагидрофуранового раствора фенилмагнийхлорида при -20 С в течение 30 мин в атмосфере азота. После перемешивани при 0°С в течение 1 ч к реакционной смеси добавл ли насыщенный водный раствор хлористого алюмини , дл того чтобы остановить реакцию, Затем нерастворимые материалы отфильтровывали, фильтрат концентрировали под уменьшенным давлением и остаток раствор ли в этилацетате. Раствор промывали насыщенным раствором соли, сушили над сульфатом натри и концентрировали. Остаток хроматографировали на колонке через силикагель (элюировали смесью этилацетата, этанола и триэтил- амина) до получени 5,56 г названного соединени в виде масла,

Пример 71, Метил-2- 2-(1- -имидазолил)-1-фенилэтил -k,5-дигид- ротианафтен-6-карбоксилат,

К раствору 2,03 г спиота, приготовленного по примеру 70, растворен- .ного в 20 мл тетрагидрофурана, добавл ли 0,26 г гидрида натри (55% на суспензи в масле) при 3°С. Смесь перемешивали при 60°С в течение 1 ч. После охлаждени до комнатной температуры в смесь последовательно добавл ли 0,6 мл сероуглерода и .. 0,33 мл йодистого метила, Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин, После завершени реакции смесь выливали в лед ную воду и экстрагировали этилацетатом. Экстракты промывали насыщенным сол ным раствором, сушили над сульфатом натри и концентрировали до получени 2,3 г 2-Ј2-(1-имидазолил)-1-ме- тил-тиакарбонилокси-1 -фенилэтил - , 5 пдигидротианафтен-6-карбоксилата в

вору в присутствии каталитического количества оЈ,о -азобисизобутиронитр ла в атмосфере азота. Затем смесь кип тили в течение 6 ч, концентриро вали под уменьшенным давлением. Остаток раствор ли в ацетонитриле и р створ тщательно промывали н-гексано Ацетонитрильный слой концентрировал

10 П°Д уменьшенным давлением до получе ни остатка, который, хроматографи- ровали на колонке через силикагель (элюировали смесью этилацетата, эта нола и триэтиламина) до образовани

15 г названного соединени в виде масла,

Пример 72, Натрий-2- 2-(1- -имидазолил)-1-фенилэтил -4,5 дигид ротианафтен-6-карбоксилат.

20 К раствору 0,9 г эфира, приготовленного по примеру 71, растворенного в 10 мл метанола, добавл ют 2,50 мл 1 н, NaOH водного раствора и перемешивают при 45°С в течение

25 5ч, Реакционную смесь концентрировали под пониженным давлением и остаток раствор ли в воде с последующей промывкой диэтиловым эфиром. Во ный слей концентрировали под уменьзд шенным давлением. Этанол и эфир добавл ли к остатку, чтобы переосадит 0,79 г названного соединени в виде бесцветного аморфного вещества.

Пример 73. Метил-2- 2-(1- -имидазолил) -1 -фенилвинилен -, 5

3$ -дигидротианафтен-6-карбоксилат.

Раствор 1,93 г спирта, приготовленного по примеру 70, и 1,06 г моногидрата п-толуолсульфокислоты, ра створенные в 200 мл толуола, кип т ® при азеотропных услови х в течение 2 ч5 После завершени реакции ционную смесь концентрируют под уменьшенным давлением до получени остатка, который раствор ют в этил § ацетате. Раствор промывают последовательно водным раствором, насыщенным бикарбонатом натри , и насыщенным сол ным раствором. Органичес кий слой сушат над сульфатом натри

$® и концентрируют. Остаток хромато- графируют на колонке через силикагель (элюируют смесью этилацетата, этанола и триэтиламина) до получени

., 1.00 г названного соединени в вивиде масла. Затем 2,чЗ г ксантогената, ее

де масла,

приготовленного как указано выше, ра- Пример 74в Натрий-2-Г2-(1- створ ют в смеси толуола и тетрагид--

рофурана по 25 мл каждого, добавл ют .2,78 мл трибутилоловогидрида к раст-имидазолил ) -1 -фенилвинилен - , гидротианафтен-6-карбоксилат,

вору в присутствии каталитического количества оЈ,о -азобисизобутиронитри ла в атмосфере азота. Затем смесь кип тили в течение 6 ч, концентрировали под уменьшенным давлением. Остаток раствор ли в ацетонитриле и раствор тщательно промывали н-гексаном. Ацетонитрильный слой концентрировали

0 П°Д уменьшенным давлением до получени остатка, который, хроматографи- ровали на колонке через силикагель (элюировали смесью этилацетата, этанола и триэтиламина) до образовани

5 г названного соединени в виде масла,

Пример 72, Натрий-2- 2-(1- -имидазолил)-1-фенилэтил -4,5 дигид- ротианафтен-6-карбоксилат.

К раствору 0,9 г эфира, приготовленного по примеру 71, растворенного в 10 мл метанола, добавл ют 2,50 мл 1 н, NaOH водного раствора и перемешивают при 45°С в течение

5 5ч, Реакционную смесь концентрировали под пониженным давлением и остаток раствор ли в воде с последующей промывкой диэтиловым эфиром. Водный слей концентрировали под уменьд шенным давлением. Этанол и эфир добавл ли к остатку, чтобы переосадить 0,79 г названного соединени в виде бесцветного аморфного вещества.

$ -дигидротианафтен-6-карбоксилат.

Раствор 1,93 г спирта, приготовленного по примеру 70, и 1,06 г моногидрата п-толуолсульфокислоты, растворенные в 200 мл толуола, кип т т ® при азеотропных услови х в течение 2 ч5 После завершени реакции ционную смесь концентрируют под уменьшенным давлением до получени остатка, который раствор ют в этил§ ацетате. Раствор промывают последовательно водным раствором, насыщенным бикарбонатом натри , и насыщенным сол ным раствором. Органический слой сушат над сульфатом натри

® и концентрируют. Остаток хромато- графируют на колонке через силикагель (элюируют смесью этилацетата, этанола и триэтиламина) до получени

Пример 74в Натрий-2-Г2-(1- -

-имидазолил) -1 -фенилвинилен - , гидротианафтен-6-карбоксилат,

3917398 8

К 0,89 г эфира, приготовлен- Ри ого по примеру 73, добавл ют 10 мл етанола и ,35 мл 1н. NaOH водно2 ,3 тил фен -ка вор тов си 25 бут тал бис та. кон ние рил н-г аце

го раствора. ,чатем смесь перемеши- . вают при 0°С в течение 5 ч с последующей концентрацией, остаток раствор ли в воде и раствор промывали эфиром. Водный слой концентрировали под уменьшенным давлением и к остатку добавл ли метанол и эфир, дл того чтобы переосадить 0,51 г названного соединени в виде бесцветного аморфного вещества.

Пример 75. Метил-2- 1-окси-2- - (1 -имидазолил) -1 - (3-хлорфенил) -Ц,5-дигидротианафтен-6-карбоксилат.

К раствору 3,51 г метил-2- 2-(1- -имидазолил)-1-оксоэтил -,5-Дигидро- тианафтен-6-карбоксилата в тетрагидро- jg руют на колонке через силикагель фуране (100 мл) добавл ют по капл м (элюируют смесью этилацетата, этано15

и концентрируют до получени 2,38 г метил-2- 2-(1 -имидазолил) -Mt- тилтиотиокарбонилокси-1-(3 хлор- фенил),5 дигидротианзфтен-6- -карбоксилата в виде масла. К раствору 2,38 г ксантогената, приготовленного выше, растворенного в сме си толуола и тетрагидрофурана по 25 мл каждого, добавл ли 2,65 мл три бутилоловогидрида в присутствии каталитического количества оЈ, бисизобутиронитрила в атмосфере азота . Смесь кип т т в течение 5 ч и концентрируют под уменьшенным давлением . Остаток раствор ют в ацетонит- риле и раствор тщательно промывают н-гексаном с последующим испарением ацетонитрила. Остаток хроматографила и триэтиламина) до получени 1,72 названного соединени в виде масла.

мл и 1 М тетрагидрофуранового раствора 3 хлорфенилмагнийбромида при -20°С на прот жении 30 мин в атмосфере азота. После перемешивани при 0°С в течение 1 ч добавл ют насы щенный водный раствор хлористого алюмини к реакционной смеси, дл toro чтобы остановить реакцию. Нерастворимые материалы отфильтровывают , и фильтрат концентрируют под уменьшенным давлением. Остаток раствор ют в этилацетате и раствор про- мывают насыщенным сол ным раствором, сушат над сульфатом натри и концентрируют . Остаток хроматографировали на колонке через силикагель (элюи- ровали смесью этилацетата, этанола и триэтиламина) до получени ,53 г названного соединени в виде масла. Пример 76, Метил-2-Ј2-(1- -имидазолил) at- (З-хлорфенил) с 5 дигидротианафтен-6-карбоксилат К раствору 2,04 г спирта, приготовленного по примеру 75, растворенному в 20 мл тетрагидрофурана, добавл ют 0,2 г гидрида натри (55%-на суспензи в масле) при 3°С, Смесь перемешивают при 60°С в течение 1 ч. Затем охлаждают до комнатной температуры , последовательно добавл ют 0,59 г сероуглерода и 0,61 мл йодистого метила к реакционной смеси с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 30 мин. После завершени реакции реакционную смесь выливают в лед ную воду и экстрагируют этилацетатом. Экстракты промывают насыщенным сол ным раствором, сушат над сульфатом нат40

Ри

руют на колонке через силикагель (элюируют смесью этилацетата, этано

и концентрируют до получени 2,38 г метил-2- 2-(1 -имидазолил) -Mt- тилтиотиокарбонилокси-1-(3 хлор- фенил),5 дигидротианзфтен-6- -карбоксилата в виде масла. К раствору 2,38 г ксантогената, приготовленного выше, растворенного в смеси толуола и тетрагидрофурана по 25 мл каждого, добавл ли 2,65 мл три- бутилоловогидрида в присутствии каталитического количества оЈ, бисизобутиронитрила в атмосфере азота . Смесь кип т т в течение 5 ч и концентрируют под уменьшенным давлением . Остаток раствор ют в ацетонит- риле и раствор тщательно промывают н-гексаном с последующим испарением ацетонитрила. Остаток хроматографируют на колонке через силикагель (элюируют смесью этилацетата, этанола и триэтиламина) до получени 1,72 г названного соединени в виде масла.

Пример 77. Натрий-2- 2-(1- -имидазолил)-1 -(3-хлорфенил) b 15 дигидротианафтен-6-карбоксилат,

К раствору 1,65 г эфира, приготовленного по примеру 76, растворенного в 15 мл метанола, добавл ют 1 н.

NaOH водного, раствора в количестве

,00 мл. Смесь перемешивают при АО С в течение 26 ч. Затем реакционную смесь концентрируют под уменьшенным давлением, остаток раствор ют в воде и раствор промывают диэтиловым эфиром . Водный слой концентрировали снова под уменьшенным давлением и добавл ли этанол и эфир к остатку ,дл того чтобы переосадить 1,01 г наз- ванноЛо соединени в виде бесцветного

аморфного вещества.

Пример 78. Метил-2- 2-(1- -имидазолил)-1-(3 хлорфенил)винилен -Ь,5 дигидротианафтен-6-карбоксилат, Раствор 2,00 г спирта, приготчвленного по примеру 75, и 1,01 г моногидрата n-толуолсульфокислоты, растворенные в 200 мл толуола, кип тили при азеотропных услови х в течение 2 ч. После завершени реакции

реакционную смесь концентрировали при уменьшенном давлении и остаток раствор ли в этилацетате. Раствор последовательно промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натри и насыщенным сол ным раствором. Органический слой сушили над сульфатом натри и концентрировали. Остаток хроматографировали на колонке через силикагель (элюировали смесью

этилацетата, этанола и триэтиламина) до получени 0,92 г названного соединени в виде масла.

Пример 79. Натрий-2- 2-(1 - -имидазолил)-1-(3 хлорфенил)винилен - 4,5-дигидротианафтен-6 карбоксилат,

К раствору 0,80 г эфира, приготовленного по примеру 78, растворенного в 8 мл метанола, добавл ют 1,98 мл V н. NaOH водного раствора и перемешивают при 40 С в течение 5 ч. Затем реакционную смесь концентрируют под уменьшенным давлением, остаток раствор ют в воде и раствор промывают эфиром. Водный слой концентрируют снова под уменьшенным давлением и к остатку добавл ют метанол, дл того чтобы переосадить 0,43 г названного соединени в виде бесцветного аморфного твердого вещества.

Пример 80,Метил-2-Ј2-(1-ими- дазол)-1-оксо-2-фенилэтил -4,5 дигид- ротианафтен-6-карбоксилат.

К раствору 8,93 г метил-2-(2-хл ор- -1-оксо-2-фенилэтил)-4,5 Дигидротиа- нафтен-6-карбоксилата и 3,51 г ими- дазола, растворенных в 10 мл метанола , добавл ют 4,33 гбикарбоната натри и эту смесь кип т т в течение 5 ч. После завершени реакции смесь концентрируют под уменьшенным давлением и остаток раствор ют в этилацетате. Раствор тщательно промывают насыщенным сол ным раствором. Органический слой сушат над сульфатом натри и остаток хроматографируют на колонке через силикагель (элюировали смесью этилацетата, этанола и триэтиламина) до получени 8,03 г названного соединени в виде масла.

Пример 81. Метил .-гидрок- си-2-(1 -имидазолил) -2- фенилэтил -4,5- -дигидротианафтен-6-карбоксилат.

К раствору 7,58 г кетона, полученного в препаративном примере 17, растворенному в 50 мл 90%-ного водного тетрагидрофурана, прибавл ют 0,76 г борогидрида натри при температуре 3°С, И смесь перемешивают в течение 30 мин. После завершени реакции избыток сухого льда прибавл ют в реакционную смесь с последующим концентрированием при пониженном давлении. Остаток раствор ют в этилацетате и раствор промывают насыщенным солевым раствором, сушат в присутствии сульфата натри и концентрируют с получением 7,60 г ука- занного соединени в виде масла.

0

5

0

5

Пример 82. Метил-2- 2-(1- -имидазол)-2 фенилэтил |-4,5-Дигид- ротизнафтен-6-карбоксилат.

К раствору 2,43 г спирта, приготовленного по примеру 81, растворенного в 50 мл тетрагидрофурана, добавл ют 0,31 г гидрида нгтри (55%-на суспензи в масле) при 3°С. Смесь перемешивают при 50°С в течение 1 ч. После охлаждений до комнатной температуры 0,77 г сероуглерода и 0,79 г йодистого метила последовательно добавл ли к смеси с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 20 мин. После завершени реакции реакционную смесь выливали в лед ную воду и экстрагировали этил- ацетатом. Экстракты промывали насыщенным сол ным раствором, сушили над сульфатом натри и концентрировали до получени 2,91 г метил-2- 2-(1- -имидазолил)-1-метилтиотиокарбокси- -2-фенилэтил -4,5 дигидротианафтен- -6-карбоксилата. Затем 2,91 г ксан- тогената, приготовленного как указано выше, раствор ли в смеси толуола и тетрагидрофурана по 30 мл каждого, 3,33 мл трибутилоловогидрида добавл ли к раствору в присутствии каталитического количества ,(Х -азобисизобу- тиронитрила в атмосфере азота. Смесь кип тили в течение ночи. После завершени реакции реакционную смесь концентрировали под уменьшенным давлением и остаток раствор ли в ацето- нитриле. Раствор тщательно промывали н-гексаном и концентрировали. Остаток хроматографировали на колонке через силикагель (элюировали смесью этилацетата, этанола и триэтиламина) до получени 1,83 г названного соединени в виде масла.

Пример 83, Натрий-2-Ј2-(1- -имидазолил) -2-фенилэтил | -Ц, 5 дигидро5 тианафтен-6-карбоксилат,

К раствору 1,50 г эфира, приготовленного по примеру 82, растворенного в 30 мл метанола, добавл ли 4,05 мл 1 н, NaOH водного раствора

о и смесь перемешивали при 40°С в течение 6 ч. После завершени реакции реакционную смесь концентрировали под уменьшенным давлением и остаток раствор ли в воде с последующей промывкой

, эфиром, Водный слой концентрировали снова под уменьшенным давлением и добавл ли метанол и эфир к осадку, дл того чтобы переосадить 1„12 г названного соединени в виде бесцветного аморфного вещества.

0

5

0

3 Пример 8Д. Метил-2- 2-(117398 8

Пример

М

87.

Метил-2- 2-(1

имидазолил)-2-фенилвинилен -А,5-Ди- -имидазолил)-2-(-метоксифенил) этил идротианафтен-6-карбоксилат ,

Раствор 3|03 г спирта, приготов1енного как в примере 81, и 1,67 г моногидрата п-толуолсульфокислоты, растворенного в 300 мл толуола, кип т т при азеотропных услови х в течение 2 ч. После завершени реакции смесь концентрировали под уменьшенным давлением и остаток раствор ли в лтилацетате. Раствор последовательно промывают насыщенным водным раствором С икэрбоната натри и насыщенным сол ным раствором. Органический слой сушили над сульфатом натри и концентрировали . Остаток хроматографи- ровали на колонке через силикагель (элюировали смесью этилацетатэ, этанола и триэтиламина) до получени

1.19г названного соединени в виде масла.

Пример 85. Натрий-2- 2-(1- -имидазслил}-2-фенилвинилен -ч,5- -дигидротианафтен-6-карбоксилат.

К раствору 1,19 г эфира, приготовленного по примеру 8А, растворенному в 10 мл метанола, добавл ли

3.20мл 1 н. NaOH водного раствора и эту смесь перемешивали при 40°С

в течение 5 ч. После концентрировани под уменьшенным давлением остаток раствор ли в воде и раствор промывали эфиром. Водный слой сконцентрировали снова под уменьшенным давлением и к остатку добавл ли метанол и эфир, дл того, чтобы переосадить 0,81 г названного соединени в виде бесцветного аморфного вещества.

Пример 86. Метил-2- 1-окси- -2-(1-имидазолил)-2-(4-метоксифенил)- этил -Ц, 5-дигидротианафтен-6-карбок- силат.

К раствору ,93 г метил-2- 2-(1- -имидазолил)-1-оксо-2-(4-метоксифе- нил),5-Дигидротианафтен-6- -карбокоилата, растворенного в 25 мл 90%-ного водного тетрагидрофу- рана, добавл ли 0,5 г боргидрида натри при 3°С смесь перемешивали в течение 30 мин, После завершени реакции избыток сухого льда добавл ли к реакционной смеси с последующим концентрированием. Остаток раствор ли в этилацетате и раствор промывали насыщенным сол ным раствором, сушили над сульфатом натри и кон- центрировали до получени 4,93 г названного соединени в виде масла.

10

15

30

-4,5-Дигидротианафтен-6-карбоксилат. К раствору 3,05 г спирта, приготовленного по примеру 85, растворен ного в 60 мл тетрагидрофурана, добавл ют 0,35 г гидрида натри (55% на успенаи в масле), смесь перемешивают при 50°С в течение 1 ч. После охлаждени до комнатной температуры последовательно добавл ли 0,89 мл сероуглерода и 0,92 мл йодистого метила к смеси с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 20 мин. После завершени реакции смесь выливали в лед ную воду и экстрагировали этилаце- татом. Экстракты промывали насыщен2о |ным сол ным раствором, сушили над сульфатом натри и концентрировали до получени 3,69 г метил-2- 2-(1- -имидазолил)-1-метилтиотиокарбонил- окси-2- (4-метоксифенил) этил -Ь f 5

25 -Дигидротианафтен-6-карбоксилата. Затем 3,69 г ксантогената, приготовленного как выше указано, раствор ли в смеси толуола и тетрагидрофу- рана по 35 мл каждого и смешивали с 4,0 мл трибутилоловогидрида в присутствии каталитического количества 0,(/ -азобисизобутиронитрила. Смесь кип тили в течение ночи в атмосфере азота. После завершени реакции реакционную смесь концентрировали под

35 уменьшенным давлением и остаток раствор ли в ацетонитриле. Раствор тщательно промывали н-гексаном и концентрировали , Остаток хроматографи- ровали на колонке через силикагель

48 (элюировали смесью этилацетата, этанола и триэтиламина) до получени 1,91 г названного соединени в виде масла,

Пример 88. Натрий-2- 2-(43 -имидазолил)-2-(4-метоксифенил)этил -. Ъ,5-Дигидротианафтен-6-карбоксилат.

К раствору 1,73 г эфира, приготовленного по примеру 87, растворенного в 15 мл метанола, добавл ли ,30 мл

SS 1 н, NaOH водного раствора и смесь перемешивали при 40°С в течение 6 ч, После завершени реакции смесь концентрировали под уменьшенным давлением с последующим растворением в

55 воде, Затем водный слой промывали эфиром, снова концентрировали под уменьшенным давлением и к осадку добавл ли метанол и ацетон, дл переосаждени 1,05 г названного соедиПример

М

87.

Метил-2- 2-(1

идазолил)-2-(-метоксифенил) этил

-имидазолил)-2-(-метоксифенил) этил

5

0

-4,5-Дигидротианафтен-6-карбоксилат. К раствору 3,05 г спирта, приготовленного по примеру 85, растворен ного в 60 мл тетрагидрофурана, добавл ют 0,35 г гидрида натри (55% на успенаи в масле), смесь перемешивают при 50°С в течение 1 ч. После охлаждени до комнатной температуры последовательно добавл ли 0,89 мл сероуглерода и 0,92 мл йодистого метила к смеси с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 20 мин. После завершени реакции смесь выливали в лед ную воду и экстрагировали этилаце- татом. Экстракты промывали насыщено |ным сол ным раствором, сушили над сульфатом натри и концентрировали до получени 3,69 г метил-2- 2-(1- -имидазолил)-1-метилтиотиокарбонил- окси-2- (4-метоксифенил) этил -Ь f 5

5 -Дигидротианафтен-6-карбоксилата. Затем 3,69 г ксантогената, приготовленного как выше указано, раствор ли в смеси толуола и тетрагидрофу- рана по 35 мл каждого и смешивали с 4,0 мл трибутилоловогидрида в присутствии каталитического количества 0,(/ -азобисизобутиронитрила. Смесь кип тили в течение ночи в атмосфере азота. После завершени реакции реакционную смесь концентрировали под

5 уменьшенным давлением и остаток раствор ли в ацетонитриле. Раствор тщательно промывали н-гексаном и концентрировали , Остаток хроматографи- ровали на колонке через силикагель

8 (элюировали смесью этилацетата, этанола и триэтиламина) до получени 1,91 г названного соединени в виде масла,

Пример 88. Натрий-2- 2-(3 -имидазолил)-2-(4-метоксифенил)этил -. Ъ,5-Дигидротианафтен-6-карбоксилат.

S 1 н, NaOH водного раствора и смесь перемешивали при 40°С в течение 6 ч, После завершени реакции смесь концентрировали под уменьшенным давлением с последующим растворением в

5 воде, Затем водный слой промывали эфиром, снова концентрировали под уменьшенным давлением и к осадку добавл ли метанол и ацетон, дл переосаждени 1,05 г названного соедиА5

нени в виде бесцветного аморфного вещества.

Пример 89. Метил-2-Ј2-(1- -имидазолил)-2-(А-метоксифенил)ви- нилен -2,А-дигидротианэфтен-6-кар- боксилат,

Раствор 1,63 г спирта,, приготов-- ленного как в примере 86, и 0,89 г моногидрата п-толуолсульфокислоты, растворенной в 200 мл толуола, кип тили при азеотропных услови х в течение 2 ч. После завершени реакции смесь концентрировали под уменьшенным давлением и остаток раствор ли в этилацетате. Раствор последовательно промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натри и насыщенным сол ным раствором. Органический слой сушили над сульфатом натри и концентрировали. Остаток хроматографировали на колонке через силикагель (элюировали смесью этил- ацетата, этанола и триэтиламина) до получени 0,92 г названного соединени в виде масла.

Пример 90. Натрий-2- 2-(1- -имидазолил)-2- Ci-метоксифенил) вини- лей -А,5 дигидротианафтен-6-карбок- силат,

К раствору 0,92 г эфира, приготовленного по примеру 89, растворенного в 10 мл метанола, добавл ли 2,35 мл 1 н. NaOH водного раствора и смесь перемешивали при 0°С в течение 5 ч. После концентрировани под уменьшенным давлением остаток раствор ли в воде и раствор промывали эфиром. Водный слой снова концентрировали под уменьшенным давлением и к остатку добавл ли метанол и эфир, дл того чтобы переосадить 0,55 г названного соединени в виде бесцветного аморфного вещества.

Пример 91. Метил-2- Ј(1-ими- дазолил)(2-тиенил)метил -k,5-Дигид- ротианафтен-6-карбоксилат,

К раствору 1,6 г имидазола и 0,10 г А-диметиламинопиридина, растворенных в 250 мл дихлорметана, по капл м добавл ли раствор 3,60 мл тионилхлорида в 40 мл дихлорметана при комнатной температуре с последующим перемешиванием в течение 30 ми К этой суспензии добавл ют раствор 5,Об г метил-2- Ј(2-тиенил)оксиметил -А,5 дигидротианафтен-6-карбоксилата который приготавливают восстановлением метил-2- Ј( 2-тиенил)оксометил -А,5739М846

-дигидротианафтен-6-карбоксилата в 0 мл дихлорметана. Смесь перемешивали при комнатной температуре в тече- ние ночи. Реакционную смесь концепт- I рировали под уменьшенным давлением и остаток раствор ли в этилацетате, Раствор промывали последовательно насыщенным водным раствором бикарбоJQ ната натри и насыщенным сол ным раствором , сушили над сульфатом натри и концентрировали. Остаток хроматографировали на колонке через силикагель (элюировали смесью этилацетэта,

15 этанола и триэтиламина) до получени г названного соединени в г де масла.

Пример 92, Натрий-2-(1- -имидазолил)(2-тиенил)метил -А, гидротианафтен-6-карбоксилат.

К раствору 2,19 г эфира, приготовленного по примеру 91, растворенному в 20 мл метанола, добавл ют 6,05 мл 1 н. NaOH водного раствора и смесь перемешивают при АО°С в течение 25 ч. Затем реакционную смесь концентрируют под уменьшенным давле20

25

0

5

0

нием, остаток раствор ют в воде и раствор промывают эфиром. Водный слой концентрируют снова под уменьшенным давлением и к остатку добавл ют смесь метанола и эфира, дл того чтобы переосадить 1,13 г названного соединени в виде бесцветного аморфного твердого тела.

Пример 93. Метил-2-(1-оксо- этил)-А,5,6,7 тетрагидротианафтен-6- -карбоксилат.

К суспензии 26,6 г хлористого алюмини в 125 мл дихлорметана добавл ют по капл м раствор 19,А г метил- -,5,6,7-тетрагидротианафтен-6-кар- боксилата в 50 мл дихлорметана при 10°С в атмосфере азота. Через 10 мин раствор 10,6 мл ацетилхлорида в 50мл 5 дихлорметана добавл ют по капл м к смеси на прот жении часа. После завершени реакции реакционную смесь выливают в лед ную воду, содержащую 20 мл концентрированной сол ной кислоты, с последующим перемешиванием в течение 30 мин. Смесь экстрагируют дихлорметаном и экстракты концентрируют. Получающийс в результате остаток очищают хромато- графированием на колонке через силикагель (элюируют смесью гексана и этилацетата) до получени 22,0 г названного соединени в виде масла.

0

5

Пример Метил-2-(1-окси- этил) -4,5,6,7-тетрагидротианафтен-6- -карбоксилат.

К раствору 13,9 г метил-2-(1-оксо этил)-4,5,6,7-тетрагидротианафтен-6- -карбоксилата, приготовленного по примеру 93, растворенного в смеси 150 мл метанола и 150 мл тетрагидро- фурана, добавл ли 2,22 г боргидрида натри при 3°С. Смесь перемешивали в течение 30 мин. После завершени реакции к реакционной смеси добавл ли избыток сухого льда с последующим концентрированием. Получающийс в результате остаток раствор ли в этил- ацетате и экстракты промывали насыщенным раствором соли. Органический слой сушили над сульфатом натри и

концентрировали до получени 14,0 г названного соединени в виде масла.

Пример 95. Метил-2- 1-(1- -имидазолил),5,6,7-тетрагидро- тианафтен-6-карбоксилат.

К раствору 7,46 г имидазолила и 50 мг -диметиламинопиридина, растворенных в 150 мл дихлорметана, добавл ют по капл м раствор 1,85 мл . тионилхлорида в 20 мл дихлорметана при комнатной температуре. Затем смесь перемешивают в течение 30 мин, добавл ют к ней по капл м раствор 2,02 г спирта, приготовленного по примеру 22-2, растворенного в 20 мл дихлорметана, с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь концентрируют под уменьшенным давлением и результирующий остаток раствор ют в этилацетате. Раствор последовательно промывают водным насыщенным раствором натри и насыщенным сол ным раствором, сушат над безводным сульфатом натри и концентрируют, Остаток очищают хроматографированием через силикагель (элюируют смесью 50:1:1 этилацетата, этанола и три- этиламина) до получени 1,76 г названного соединени в виде масла.

Пример 96. Натрий-2- 1-(1- -имидазолилЭэтил б -тетрагидро нафтен-6-карбоксилат.

К раствору 1,68 г эфира, приготовленного по примеру 95, растворенному в 15 мл метанола, добавл ют 5,75 мл 1 н, NaOH водного раствора, Смесь перемешивают при 40°С в течение 5ч, После концентрировани реакционной смеси остаток раствор ют в воде и

5

0

раствор промывают эфиром. Водный слой, концентрируют под уменьшенным дав- лением и к остатку добавл ют метанол и эфир, дл того чтобы переосадить 1,28 г названного соединени в виде бесцветного аморфного твердого тела, Пример 97. Метил-2-(2-хлор- -Т-оксобутил)- , 5,6,7-тетрагидротиа- нафтен-6-карбоксилат ,

К суспензии 4,95 г хлористого алюмини в 25 мл дихлорметана добавл ют по капл м раствор 3,61 г 4,5, 6,7-тетрагидротианафтен-6-карбоксила- та в 25 мл дихлорметана при -10аС в атмосфере азота. Через 10 мин раст- втэр 3,92 г 2-хлорбутирилхлорида в 25 мл дихлорметана добавл ют по капл м к смеси на прот жении 1 ч. После завершени реакции реакционную смесь выливают в лед ную воду, содержащую 6 мл концентрированной сол ной кислоты с последующим перемешиванием в течение 30 мин. После 5 экстракции дихлорметаном экстракты сушили над сульфатом натри и концентрировали . Получающийс в резуль- , тате остаток очищают на хромэтогра- фической колонке через силикагель (элюировали смесью гексана и этил- ацетата) до получени 5,17 г названного соединени в виде масла.

Пример 98, Метил-2- 2-(1- -имидазолил)-1-оксобутил -,5,6,7- -тетрагидротианафтен-6-карбоксилат.

К суспензии 0,68 г гидрида натри (55%-на суспензи в масле) в 10 мл диметилформамида добавл ют по капл м раствор 1,09 г имидазола в 5 мл диметилформамида при комнатной температуре в атмосфере. Через 30 мин раствор 4,17 г хлорного соединени , приготовленного по примеру 23-1, в 5 мл диметилформамида добавл ют по капл м к упом нутой смеси с последующим перемешиванием при 0°С в течение 5 ч. После завершени реакции реакционную смесь выливают в лед ную воду и экстрагируют этилацетатом. Экстракты тщательно промывают насыщенным раствором соли, сушат над сульфатом натри и концентрируют. Остаток очищают хроматографированием на колонке через силикагель (элюировали смесью этилацетата, этанола и три- 5 этиламина) до получени 3,22 г названного соединени в виде масла.

Пример 99, Метил-2-р-окси- -2-(1-имидазолил)бутил -4,5,6,7-тет- рагидротианафтен-6-карбоксилат,

0

5

0

5

0

9 1

К раствору 2,91 г кетона, приготовленного по примеру 98, растворенного в 30 мл 90%-ного водного тет- рагидрофурана, добавл ют 0,34гбор- гидрида натри при 3°С. Смесь перемешивают в течение 30 мин. После завершени реакции избыток сухого льда добавл ют к реакционной смеси с последующим концентрированием. Получающийс в результате остаток раствор ют в этилацетате и раствор промывают насыщенным сол ным раствором, сушат над сульфатом натри и концентрируют до получени 2,91 г названного соединени в виде масла,

Пример 100. Метил-2- 2-(1- -имидазолил)бутил -4,5,6г 7-тетрагид- ротианафтен-6-карбоксилат,

К раствору 1,03 г спирта, приготовленного по примеру 99, растворенного в тетрэгидрофуране, добавл ют 0,14 г гидрида натри (55%-на суспензи в масле). Смесь перемешивают при 50°С в течение 1 ч. Затем охлаждают до комнатной температуры, последовательно добавл ют к смеси 0,37 мл сероуглерода и 0,39 мл йодистого метила с последующим перемешиванием пр комнатной температуре в течение 20 мин. После завершени реакции смесь выливают в лед ную воду и экстрагируют этилацетатом. Экстракты промывают насыщенным сол ным раствором, сушат над безводным сульфатом натри и концентрируют до получени 1,29 г метил 2- 2-(1-имидазолил)-1-метилтио тиокарбонилоксибутил)-4,5,6,7-тетра- гидротианафтен-6-карбоксилата в виде масла. Затем 1,29 г ксантогената, . приготовленного выше, раствор ли в смеси толуола и тетрагидрофурана по 20 мл каждого и добавл ли к раствору 1,64 мл трибутилоловогидрида в присутствии каталитического количества {, о -азобисизобутиронитрила. Смесь кип т т в течение но.чи в атмосфере азота,

После завершени реакции реакцион ную смесь концентрируют под уменьшенным давлением и остаток раствор ют в ацетонитриле. Раствор тщательно промывают н-гексаном с последующим концентрированием. Остаток очищают хроматографированием на колонке через силикагель (элюируют смесью этилацетата, этанола и триэтиламина) до получени 0,82 г желаемого продукта в виде масла.

50

0

5

Пример 101. Натрий 2-Ј2-(1- имидазолил)бутил -4,5,6,7-тетрагид- ротианафтен-6-карбоксилат.

К раствору 0,75 г эфира, приготовленного по примеру 100, растворенного в 15 мл метанола, добавл ют 4,8 мл 0,5 н. NaOH раствора. Смесь перемешивают при 40°С в течение 6 ч. Реакционную смесь концентрируют под уменьшенным давлением с последующим растворением в воде и промывкой эфиром. Водный слой концентрируют под уменьшенным давлением и добавл ют метанол и ацетон к осадку, дл того чтобы осадить 0,61 г названного соединени в виде бесцветного аморфного твердого тела.

Пример 102, Метил-2- 2-(10 имидазолил)-1-бутенил -4,5,6, рагидротианафтен-6-карбоксилат.

Раствор 1,67 г спирта, приготовленного как в примере 99, и 1,09 г моногидрата п-толуолсульфокислоты,

5 растворенные в 200 Мл толуола, кип тили при азеотропных услови х в течение 2 ч. После завершени реакции реакционную смесь концентрировали под уменьшенным давлением и остаток

Q раствор ли в этилацетате. Раствор последовательно промывали водным насыщенным раствором бикарбоната натри и насыщенным сол ным раствором. Органический слой сушили над сульфатом натри и концентрировали. Ос5 таток хроматографировали через силикагель (элюируют смесью этилацетата, этанола и триэтиламина) до получени 0,99 г названного соединени в виде масла.

0 Пример 103. Натрий-2-С2-(1- -имидазолил)-1-бутенил -4,5,6, рагидротианафтен-6-карбоксилат.

Смесь 0,80 г эфира, приготовленного по примеру 102, в 20 мл этано5 ла и 2,4 мл. 1 н. NaOH водного раствора перемешивали при 40°С в течение 5 ч. Затем реакционную смесь концентрировали под уменьшенным давлением , остаток раствор ли в воде с

последующим промыванием эфиром. Водный слой концентрировали под уменьшенным давлением и добавл ли метанол и эфир к осадку, дл того чтобы осадить 0,65 г названного соединени

5 в виде аморфного бесцветного твер- , дого тела.

Пример 104. Метил-2-Ј1-Ј(ок- си)-(1-имидазолил)метил бутил -4,5,

511739848

6,7-тетрагидротианафтен-6-карбоксилат .

К раствору 6,19 г метил-2- 2-(1- -имидазолил)-1-оксоэтил -4,5,6,7-

-тетрагидротианафтен-6-карбоксила- та в тетрагидрофуране (150 мл) по .ч капл м добавл ют 23 мл 1 М тетрагид- рофуранового раствора н-пропилмагний бромида при - 20е С на прот жении 30 мин в атмосфере азота. Затем смес перемешивали при О С в течение 1 ч, к ней, чтобы остановить реакцию, добавл ли водный насыщенный раствор хлористого алюмини . Затем нерастЁо- римый материал отфильтровывали, фильтрат концентрировали под уменьшенным давлением. Остаток раствор ли в этилацетате. Раствор промывали насыщенным сол ным раствором, сушили над сульфатом натри и концентрировали . Остаток хроматографировали на колонке через силикагель (элюирова- ли смесью этилацетата, этанола и три этиламина) до получени 5,13 г названного соединени в виде масла.

Пример 105. Метил-2-{1-(1- -имидазолил)метил бутил}-4,5,°,7 -тетрагидротианафтен-6-карбоксилэт,

К раствору 2,00 г спирта, приготовленного по примеру 104, растворенного в 20 мл тетрагидрофурана, добавл ют 0,30 г гидрида натри (55%-на суспензи в масле) при 3°С, Смесь перемешивали при 60°С в течение 1 ч. После охлаждени до комнатной температуры 0,69 мл сероуглерода и 0,72 мл йодистого метила последовательно добавл ют к реакционной смеси с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 30 мин. После завершени реакции реакционную смесь выливали в лед ную воду с последующей экстракцией этил- ацетатом, Экстракты промывали насыщенным сол ным раствором, сушили на сульфатом натри и концентрировали до получени 2,48 г (1-имидазолил )метил-1-метилтиокарбоксилокси бутил-4, 5,6 г7-тетрагидротианафтен-6- -карбоксилата в виде масла, К раствору 2,48 г ксантогената, приготовленного выше, растворенного в смеси толуола и тетрагидрофурана по 25 мл каждого, добавл ли 3,1 мл трибутил- оловогидрида в присутствии каталитического количества ,о азобисизобу- ткронитрила в атмосфере азота. Затем смесь кип тили в течение 5 ч, кон52

5

центрировали под уменьшенным давлением . Остаток раствор ли в ацетонит- риле и раствор тщательно промывали

н-гексаном. Ацетонитрильный слой концентрировали под уменьшенным давлением и остаток хроматографировали на колонке через силикагель (элюиро- вали смесью этилацетата, этанола и

триэтиламина) до получени 1,13 г названного соединени в виде масла,

Пример 106. Натрий-2-fl-Ql- -имидазолил)-метил бутил|-4, 5,6,7 -тетрагидротианафтен-6-карбоксила г,

К раствору 0,9 г эфира,приготовленного по примеру 105, растворенного в 10 мл метанола, добавл ют 2,80 мл 1 н, NaOH водного раствора, Смесь перемешивают при 40°С в течед ние 5 ч. После концентрировани ее под уменьшенным давлением остаток раствор ют в воде с последующей промывкой диэтиловым эфиром. Водный слой концентрируют под уменьшенным давлением и добавл ют к остатку этанол и эфир, дл того чтобы осадить 0,77 г названного соединени в виде бесцветного аморфного твердого тела,

П р .и м е р 107. Метил-2-)-этил- -1 -окси-3-(2-имидазолил) пропил -4,5,

0 6,7-тетрагидротианафтеи-6-карбокси- лат,

К раствору 4,45 г метил-2-Q-(1- -имидазолил) -1 -оксопропил -4,5,6,7 -тетрагидротианафтен-6-карбоксилата,

5 растворенного в тетрагидрофуране (150 мл), по капл м добавл ют 16 мл 1 М тетрагидрофуранового раствора этилмагнийбромида при - 20°С на прот жении 30 мин в атмосфере азота, За0 тем реакционную смесь перемешивают при 0°С в течение 1 ч, добавл ют водный растаор, насыщенный хлористым алюминием, дл того чтобы остановить реакцию, Затем нерастворимые

5 материалы отфильтровывают, фильтрат концентрируют под уменьшенным давлением и остаток растЁор ют в этил- ацетате. Раствор промывают насыщенным сол ным раствором, сушат над

0 сульфатом натри и концентрируют. Остаток хроматографируют через силикагель (элюируют смесью этилацетата, этанола и триэтиламина) до получени :3|87 г названного соединени в виде

5 масла.

Пример 108. Метил-2- 1-этил- -3-(1-имидазолил)пропил}-4,5,6,7-тет- рагидротианафтен-6-карбоксилат.

531

К раствору 2,25 г спирта, приготовленного по примеру 107, растворенного в 20 мл тетрагидрофурана, добавл ют 0,31 г гидрида натри ( суспензи в масле). Смесь перемешивают при 60еС в течение 1 ч. После охлаждени до комнатной температуры 0,78 мл сероуглерода и 0,41 м йодистого метила последовательно добавл ют к реакционной смеси с .последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 30 мин. После завершени реакции реакционную смесь выливают в лед ную воду с последующей экстракцией этилацетатом. Экстракты промывали насыщенным сол ным раствором, сушили над сульфатом натри и концентрировали до получени 2,39 г 2-Гэтил-3-0 имидазолил)-1

-метилтиокарбонилоксипропил -4 ,5,6,7 -тетрагидротианафтен-6-карбоксилата в виде масла. К раствору 2,39 г ксан тогената, приготовленного выше, раст воренного в смеси толуола и тетрагидрофурана по 25 мл каждого, добав- /1 ли 3,50 мл трибутилоловогидрида в присутствии каталитического количества о О -азобисизобутиронитрила в атмосфере азота, После того как реакционную смесь кип т т в течение 6 ч, ее концентрируют. Остаток раствор ют в ацетонитриле и раствор тщательно промывают н-гексаном с последующим концентрированием под уменьшенным давлением, Остаток хроматографируют на колонке через силикагель (элюируго смесью этилацетата, этанола и три- этиламина) до получени 1,90 г названного соединени в виде масла,

Пример 109, Натрий-2-tl-этил-3 (1 -имидазолил )пропил -4,5,6, тетрагидротианафтен-6-карбоксилат.

i К раствору 1,45 г эфира, приготовленного по примеру 108, растворенного в 15 мл метанола, добавл ют 4,25 мл 1 н, NaOH водного раствора. Смесь перемешивают при 40°С в течение 6 ч с последующим концентрированием под уменьшенным давлением. Остаток раствор ли в воде и раствор промывали диэтиловым эфиром. Водный слой концентрировали под уменьшенным давлением и добавл ли к осадку этанол и эфир, дл того чтобы переосадить 1,03 г названного соединени в виде бесцветного аморфного твердого тела,

54

5

Пример 110. Метил-2-Ј2-(1- -имидазолил) -2-пропилвинилен -4, 5,6,7 тетрагидротианафтен-6-карбоксилат. Раствор 2,01 г спирта, приготовленного как в примере 104, и 1,22 г моногидрата п-толуолсульфокислоты, растворенной в 200 мл толуола, кип т т при азеотропных услови х в течение 2 ч при перемешивании. После завершени реакции реакционную смесь концентрируют под уменьшенным давлением . Остаток раствор ют в этил- ацетате и раствор последовательно . промывают водным насыщенным раствором бикарбоната натри и насыщенным сол ным раствором, сушат над сульфатом натри и концентрируют. Остаток хроматографировали на колон0 ке через силикагель (элюиругот смесью этилацетата, этанола и триэтиламина) до получени 0,99 г названного соединени в виде масла.

Пример 111, Натрий-2- 2-(15 имидазолил)-1 -пропилвинилен }-4,5,6,7 тетрагидротианафтен-6-карбоксилат, К 0,83 г эфира, приготовленного по примеру 110, добавл ют 10 мл метанола и 2,49 мл 1 н, NaOH водного раствора и смесь перемешивают при 40°С в течение 25 ч. Реакционную смесь концентрируют под уменьшенным давлением с последующим растворением в воде . Водный раствор промывают эфиром и концентрируют под уменьшенным дав5 лением. Метанол и эфир добавл ют к осадку, дл того чтобы переосадить 0,59 г названного соединени в виде бесцветного аморфного твердого тела. Пример 112, Метил-2- (1-окси0 -2-(1-имидазолил)-1-фенилэтил -4,5, 6,7-тетрагидротианафтен -6-карбокси- лат.

К раствору 5,90 г метил-2-Ј2-(1- -имидазолил)-1-оксоэтил -4,5,6,7

S -тетрагидротианафтен-6-карбоксилата в тетрагидрофуране (150 мл) по капл м добавл ют 23 мл 1 М тетрагидро- фуранового раствора фенилмагнийхло- рида при 20°С на прот жении 30 мин

0 в атмосфере азота. После перемешивани при 0°С в течение 1 ч водный раствор, насыщенный хлористым алюминием, добавл ли к реакционной смеси, дл того чтобы остановить

5 реакцию. Затем нерастворимые материалы отфильтровывали, фильтрат концентрировали под уменьшенным давлением и остаток раствор ли в этил- ацетате. Раствор промывали насыщен0

10

20

25

55

ным сол ным раствором, сушили над сульфатом натри и концентрировали. Остаток хроматографировали на колонке через силикагель (элюировали смесью этилацетата, этанола и три- этиламина)-до получени г названного соединени в виде масла.

Пример 113. Метил-2- 2-(1- -имидазолил)-1-фенилэтил -Ц,5,6,7 -тетрагидротиэнафтен-6-карбоксилат.

К раствору 2,63 г спирта, приготовленного по примеру 112, растворенного в 25 мл тетрагиррофурана, добавл ли 0, г гидрида натри (55% на суспензи в масле) при 3°С. Смесь перемешивали при 60°С в течение 1 ч. После охлаждени до комнатной температуры к ней добавл ли последовательно 0,83 мл сероуглерода и 0,3 мл йодистого метила. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин, После завершени реакции смесь выливали в лед ную воду и экстрагировали этилацетатом Экстракты промывали насыщенным сол ным раствором, сушили над сульфатом натри и концентрировали до получени 2,3 г 2-{2-(1-имидазолил)-1-метил- -тиокарбонилокси-1 -фенилэтил -А, 5,6 7 -тетрагидротианафтен-6-карбоксилзта в виде масла. Затем 3,15 г ксанто- гената, приготовленного выше, раствор ли в смеси толуола и тетрагид- рофурана по 30 мл каждого, добавл ли 3,60 мл трибутилоловогидрида к раствору в присутствии каталитического количества 0 ,ьЈ-азобисизобутиронит- рила в атмосфере азота. После того как смесь кип тили в течение 6 ч, ее концентрировали под уменьшенным дав лением. Остаток раствор ли в ацето- нитриле и раствор тщательно промывали н-гексаном. Ацетонитрильный слой концентрировали под уменьшенным давлением до получени остатка, который хроматографировали на колонке через силикагель (элюировали смесью этил- ацетата, этанола и триэтиламина) до получени 1,52 г названного соединени в виде масла.

Пример 1Н. Натрий-2- 2-(1- -имидазолил)-1-фенилэтил -Ц,5,6,7 -тетрагидротианафтен-6-карбоксилат.

К раствору 0,94 г эфира, приготовленного по примеру 113, растворенного в 10 мл метанола, добавл ют 2,50 мл 1 н, NaOH водного раствора и смесь перемешивают при 5°С в течение 5 ч. Реакционную смесь концент17398 8 56

рируют под уменьшенным давлением и остаток раствор ют в воде с последующим промыванием диэтиловым эфиром. Водный слой концентрируют под уменьшенным давлением. Этанол и эфир до- - бавл ют к остатку, дл того чтобы переосадить 0,78 г названного соединени в виде бесцветного аморфного твердого тела.

Пример 115. Метил-2-LO-ими- дазолил)-1-фенилвиниленЗ-k,5,6,J- -тетрагидротианафтен-6-карбоксилат.

Раствор 1,93 г спирта, приготовленного по примеру 112, и 1,06 г моногидрата n-толуолсульфокислоты, растворенный в 200 мл толуола, киплт т при азеотропных услови х в течение 2 ч. После завершени реакции реакционную смесь концентрируют под уменьшенным давлением до получени остатка, который раствор ют в 3fил- ацетате. Раствор последовательно промывают насыщенным водным раствором бикарбоната натри и насыщенным сол ным раствором. Органический слой сушат над сульфатом натри и концентрируют . Остаток хроматографи- руют на колонке через силикагель (элюируют смесью этилацетата, этанола и триэтиламина) до получени 1,00 г названного соединени в виде масла,

Пример 116. Натрий-2- 2-(1- -имидазолил)-1-фенилвинилен -,5,6,7- -тетрагидротианафтен-6-карбоксилат,

К 0,61 г эфира, приготовленного по примеру 115, добавл ют 10 мл метанола и 1,62 мл 1 н, NaOH водного раствора . Затем смесь перемешивают при 0°С в течение 5 ч с последующей концентрацией , остаток раствор ют в воде и раствор промывают эфиром. Водный слой концентрируют под уменьшенным давлением и к остатку добавл ют метанол и эфир, дл того чтобы переосадить 0,35 г названного соединени в виде бесцветного аморфного твердого тела.

Пример 117. Метил-2- j-окси- -2-(1-имидазолил)-1-(3-хлорфенил)- 50 этил ,5 6,7-тетрагидротианафтенш-6- -карбоксилат,

К раствору 3,59 г (1-имидазолил ) -1-оксоэтилЛ-,5,6,7-тетра гидро- тйанафтен-6-карбоксилата в тетрагид- 55 рофуране (100 мл) по капл м добавл ют 1 мл 1 М тетрагидрофуранового раствора 3 хлорфенилмагнийбромида при -20 С на прот жении 30 мин в атмосфере азота, После перемешивани

30

35

45

10

15

20

5717398 8

прРГОТ в течение 1 ч к реакционной смеси добавл ют насыщенный водный раствор хлористого алюмини , дл того чтобы остановить реакцию. Нерастворимые материалы отфильтровывают и фильтрат концентрируют под уменьшенным давлением. Остаток раствор ют в этилацетате и раствор промывают насыщенным сол ным раствором, сушат над сульфатом натри и концентрируют . Остаток хроматографируют на колонке через силикагель (элюируют смесью этилацетата, этанола и триэтиламина ) до получени А,53 г названного соединени в виде масла,

Пример 118, Метил-2- 2-(1- -имидазолил)-1 -(З-хлорфенил) -Ц,5,6,7-тетрагидротианафтен-6-кар- боксилат,

К раствору 2,13 г спирта, приготовленного по примеру 117, растворенного в 20 мл тетрагидрофурана, добавл ли 0,25 г гидрила натри (55% на суспензи в масле) при 3°С, Смесь перемешивали при 60°С в течение 1 ч. После охлаждени до комнатной температуры 0,62 мл сероуглерода и 0,63 мл йодистого метила последова- телцно добавл ют к реакционной смеси с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 30 мин. После завершени реакции реакционную смесь выливают в лед ную воду и экстрагируют этилацетатом. Экстракты промывают насыщенным сол ным раствором, сушат сульфатом натри и концентрируют до получени 2,38 г метил-2- 2-(1-имидазолил)-1-метил- тиотиокарбонилокси-1-(3-хлорфенил) этил -1,5,6,7-тетра гид ротианафтен-6- -карбоксилата в виде масла. К раствору 2,38 г ксантогената, приготовленному выше, растворенного в смеси толуола и тетрагидрофурана по 25 мл

58

Пример 119. Натрий-2-р-О- -имидазолил)-1 -(3-хлорфенил)этил - 5,6,7-тетрагидротианафтен-6-кар- боксилат.,

К раствору 1,60 г эфира, приготовленного по примеру 118, растворенного в 15 мл метанола, добавл ют 3,80 мл 1 н. NaOH водного раствора . Смесь перемешивают при 0°С в течение 26 ч. Затем реакционную смесь концентрируют под уменьшенным давлением, остаток раствор ют в воде и раствор промывают диэтиловым эфиром . Водный слой концентрируют снова под уменьшенным давлением и добавл ют к остатку этанол и эфир, дл того чтобы переосадить 0,91 г названного соединени в виде бесцветного аморфного твердого тела.

Пример 120. Метил-2- 2-(1- -имидазолил)-1 -(3-хлорфенил)винилен - -, 5,6, 7-тетрагидротианафтен-6-кар- боксилат.

Раствор 2,00 г спирта, приготовленного как в примере 117, и 1,01 г моногидрата п-толуолсульфокислоты, растворенные в 200 мл толуола, кип тили при азеотропных услови х в течение 2 ч.

После завершени реакции реакционную смесь концентрировали под уменьшенным давлением и остаток раствор ли в этилацетате. Раствор последовательно промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натри и насыщенным сол ным раствором. Органический слой сушили над сульфатом натри и концентрировали. Остаток хроматографировали на колон- № ке через силикагель (элюировали смесью этилацетата, этанола и три- этиламина) до получени 0,92 г названного соединени в виде масла.

Пример 121. Натрий-2- 2-(125

30

35

каждого, добавл ют 2,65 мл трибутил- .45 -имидазолил)-1-(3 хлорфенил)винилен - оловогидрида в присутствии катали- -,5,6,7-тетрагидротианафтен-б-кар- тического количества оЈ,о -азобисизо- боксилат.

бутиронитрила в атмосфере азота. Смесь К раствору 0,89 г эфира, приготов- кип т т в течение 5 ч и концентриру- ленного по примеру 120, растворенного

50 в 8 мл метанола, добавл ют 2,15 мл 1 н. NaOH водного раствора, смесь перемешивают при 0°С в течение 5 ч, После реакционную смесь концентрируют под уменьшенным давлением, осют под уменьшенным давлением. Остаток раствор ют в ацетонитриле и раствор тщательно промывают н-гексаном с последующим испарением ацетонит- рйла. Остаток хроматографируют на колонке силикагель (элюируют смесью этилацетата, этанола и триэтиламина) до получени 1,62 г названного соединени в виде масла.

58

0

5

0

После завершени реакции реакционную смесь концентрировали под уменьшенным давлением и остаток раствор ли в этилацетате. Раствор последовательно промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натри и насыщенным сол ным раствором. Органический слой сушили над сульфатом натри и концентрировали. Остаток хроматографировали на колон- ке через силикагель (элюировали смесью этилацетата, этанола и три- этиламина) до получени 0,92 г названного соединени в виде масла.

Пример 121. Натрий-2- 2-(15

0

5

5 -имидазолил)-1-(3 хлорфенил)винилен - -,5,6,7-тетрагидротианафтен-б-кар- боксилат.

К раствору 0,89 г эфира, приготов ленного по примеру 120, растворенног

в 8 мл метанола, добавл ют 2,15 мл 1 н. NaOH водного раствора, смесь перемешивают при 0°С в течение 5 ч, После реакционную смесь концентрируют под уменьшенным давлением, остаток раствор ют в воде и раствор промывают эфиром. Водный слой концентрируют снова под уменьшенным давлением и к осадку добавл ют ме

591

танол и эфир, дл того чтобы переосадить 0,43 г названного соединени в виде бесцветного аморфного твердого тела.

Пример 122. Метил-2- 2-(1- -имидазоли л) -1-оксо-2-фенилэтил2- ,6,7 тетрагидротианафтен-6-кар- боксилат,

К раствору 8,93 г метил-2-(2-хлор -1-оксо-2-фенил)-4,5,6,7 тетрагид- ротианафтен-6-карбоксилата и 3,51 г имидазола, растворенного в 100 мл метанола, добавл ют 4,33 г бикарбоната натри и смесь кип т т в течение 5 ч. После завершени реакции смесь концентрируют под уменьшенным давлением и остаток раствор ют в этилацетате. Раствор тщательно промывают насыщенным сол ным раствором. Органический слой сушат над сульфато натри и остаток очищают хроматограф рованием на колонке над силикагелем (элюируют смесью этилацетата, этанола , триэтиламина) до получени 8,03 г названного соединени в виде масла.

Пример 123. Метил-2-р-окси -2- (1 -имидазолил) -2-фенилэтил -4,5 6,7 тетрагидротианафтен-6-карбоксила

К раствору 7,68 г кетона, приготовленного по примеру 122, растворенного в 50 мл 90%-ного водного тетра- гидрофурана, добавл ют 0,76 г бор

гидрида натри при 3 С и смесь перемешивают в течение 30 мин. После завершени реакции к реакционной смеси добавл ют избыток сухого льда с последующей концентрацией под уменьшенным давлением. Остаток раствор ют в этилацетате и раствор промывают насыщенным сол ным раствором, сушат над сульфатом натри и концентрируют до получени 7,68 г названного соединени в виде масла.

Пример 124, Метил-2- 2-(1- -имидазолил)-2-фенилэтил -4,5,6,7- -тетрагидротиэнафтен-6-карбоксйлат.

К раствору 2,43 г спирта, приготовленного по примеру 123, растворенного в 50 мл тетрагидрофурана,

К раствору 1,50 г эфира, пригот ленного по примеру 124, растворенн го в 30 мл метанола, добавл ют 4,0 1 н, NaOH водного раствора и смесь перемешивают при 40°С в течение 6 После завершени реакции реакционн 35 смесь концентрируют под уменьшенн давлением и остаток раствор ют в в с последующей промывкой эфиром. Во ный слой концентрируют снова под уменьшенным давлением и к осадку 40 добавл ют метанол и эфир, дл того чтобы переосадить 1,02 г названног соединени как бесцветное аморфное вещество.

Пример 126. Метил-2-Ј2-(1 45 -имидазолил) -2-фенилвинилен |-4,5,6 -тетрагидротианафтен-6-карбоксилат

Раствор 3,03 г спирта, приготов ленного как в примере 123, и 167 г моногидрата п-толуолсульфокислоты,

добавл ют 0,31 г гидрида натри (55%- 50 растворенные в 300 мл толуола, ки- на суспензи в масле) при 3°С. Смесь

перемешивают при 50°С в течение 1 ч. После охлаждени до комнатной температуры 0,77 мл сероуглерода и 0,79мл йодистого метила добавл ют последовательно к смеси с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 20 мин. После завершени реакции реакционную смесь выливают

п т т при азеотропных услови х в т чение 2 ч. После завершени реакци смесь концентрируют под уменьшенны даолением и остаток раствор ют в 55 этилацетате. Раствор промывают последовательно насыщенным раствором бикарбоната натри и насыщенным сол ным раствором. Органический слой су шат над сульфатом натри и концент

48

60

в лед ную воду и экстрагируют этил- ацетатом. Экстракты промывают насыщенным сол ным раствором, сушат над сульфатом натри и концентрируют до получени/1 2,91 г метил-2-Ј2- (1 -имидазолил ) -1-метилтиотиокарбонилокси-2фенилэтил -4 ,5,6,7-тетрагидротианаф- тен 6-карбоксилата. После 2,91 г

5

ксантогената, приготовленного выше, раствор ют в смеси толуола и тетрагидрофурана по 30 мл каждого, добавл ют к раствору 3,33 мл трибутилоло- вогидрида в присутствии каталитического количества еЈ ,о -азобисизобутиро- нитрила в атмосфере азота. Смесь кип т т в течение ночи, После завершени реакции реакционную смесь концентрируют под уменьшенным давлением 0 и остаток раствор ют в ацетонитриле. Раствор тщательно промывают н-гекса- ном и концентрируют. Остаток хромато- графируют на колонке силикагелем (элюируют смесью этилацетата, этанола и триметиламинаУ до получени 1,80 г названного соединени в виде масла,

Пример 125, Натрий-2-С2-(1- -имидазолил)-2-фенилэтил -4,5,6,7 тетрагидротианафтен-6-карбоксилат,

К раствору 1,50 г эфира, приготовленного по примеру 124, растворенного в 30 мл метанола, добавл ют 4,05мл 1 н, NaOH водного раствора и смесь перемешивают при 40°С в течение 6 ч. После завершени реакции реакционную 5 смесь концентрируют под уменьшенным давлением и остаток раствор ют в воде с последующей промывкой эфиром. Водный слой концентрируют снова под уменьшенным давлением и к осадку 0 добавл ют метанол и эфир, дл того чтобы переосадить 1,02 г названного соединени как бесцветное аморфное вещество.

Пример 126. Метил-2-Ј2-(1- 5 -имидазолил) -2-фенилвинилен |-4,5,6,7- -тетрагидротианафтен-6-карбоксилат.

Раствор 3,03 г спирта, приготовленного как в примере 123, и 167 г моногидрата п-толуолсульфокислоты,

0

0 растворенные в 300 мл толуола, ки-

растворенные в 300 мл толуола, ки-

п т т при азеотропных услови х в течение 2 ч. После завершени реакции смесь концентрируют под уменьшенным даолением и остаток раствор ют в этилацетате. Раствор промывают последовательно насыщенным раствором бикарбоната натри и насыщенным сол ным раствором. Органический слой сушат над сульфатом натри и концентрируют . Остаток хроматографируют на колонке через силикагель (элюируют смесью этилацетата, этанола и три- этиламина) до получени 1,29 г названного соединени в виде масла.

Пример 127. Натрий-2- 2-(1- -имидазолил) -2-фенилвинилен -4, 5,6,7 -тетрагидротианафтен-6-карбоксилат.

К раствору 1,19 г эфира, приготовленного по примеру 8, растворенного в 10 мл метанола, добавл ют 1 н, NaOH водного раствора и смесь перемешивают при 40°С в течение 5 ч. После концентрировани при пониженном давлении остаток раствор ют в воде и раствор промывают эфиром. Водный слой концентрируют снова под уменьшенным давлением и к осадку добавл ют метанол и эфир, дл того чтобы переосадить 0,81 г названного соединени в виде бесцветного аморфного твердого тела.

Пример 128. Метил-2- l-окси -2-(1-имидазолил)-2-(4-метоксифе- нил),5,6,7-тетрагидротианаф- тен-6-карбоксилат.

К раствору 3,93 г метил-2-Ј2-(1- -имидазолил)-1-оксо-2-(4-метоксифе- нил) этил -4, 5,6, 7-тетрагидротианаф- тен-6-карбоксилата, растворенного в 25 мл 90%-ного водного тетрагидро- фурана, добавл ют 0,35 г боргидрида натри при 3°С и смесь перемешивают в течение 30 мин. После завершени реакции к реакционной смеси добавл ют избыток сухого льда с последующим концентрированием. Остаток раствор ют в этилацетате и раствор промывают насыщенным сол ным раствором, сушат над сульфатом натри и концентрируют до получени 3,93 г названного соединени в виде масла.

Пример 129. Метил-2- 2-(1- -имидазолил) -2-(4-метоксифенил)этил 5,6,7-тетрагидротианафтен-6-карбоксила т,

К раствору 1,05 г спирта, приготовленного по примеру 128, растворенного в 60 мл тетрагидрофурана, добавл ют 0,12 г гидрида натри ( на суспензи в масле) и смесь перемешивают при 50°С в течение 1 ч. После охлаждени до комнатной температуре 0,31 мл сероуглерода и 0,32 мл йодистого метилена последовательно добавл ют к смеси с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 20 мин, После завершени реакции смесь выливают в лед ную вод

и экстрагируют этилацетатом. Экстракты промывают насыщенным сол ным раствором , сушат над сульфатом натри и

концентрируют до получени 1,27 г метил-2- 2-(1-имидазолил)-1-метилтио- тиокарбонилокси-2-(4-метоксифенил) этил -4,5,6,7-тетрагидротианафтен- -6-карбоксилата. После 1,27 г ксанто0 гената, приготовленного выше, раство- р ют в смеси толуола и тетрагидрофурана по 35 мл каждого, 1,3Ј мл три- бутилоловогидрида добавл ют к раствору в присутствии каталитического

5 количества с ,0 -азобисизобутиронит- рила. Смесь кип т т в течение ночи в атмосфере азота. После завершени реакции реакционную смесь концентрируют под уменьшенным давлением и

0 остаток раствор ют в ацетонитриле. Раствор тщательно промывают н-гекса- ном и концентрируют. Остаток хроматографируют на колонке через силикагель (элюируют смесью этилацетата,

5 этанола и триэтиламина) до получени 0,61 г названного соединени в виде масла.

Пример 130, Натрий-2-С2-(1- -имидаэолил) -2- (4-метоксифенил) этил} 0 6 7-тетрагидротианафтен-6-кар- боксилат,

К раствору 0,61 г эфира, приготовленного по примеру 129, растворенного в 5 мл метанола, добавл ют 1,50 мл 1 н, NaOH водного раствора

5 и смесь перемешивают при 40°С в течение 6 ч, После завершени реакции реакционную смесь концентрируют под уменьшенным давлением с последующим растворением в воде. После водный

0 слой промывают эфиром, концентрируют снова под уменьшенным давлением и к остатку добавл ют метанол и ацетон , дл того чтобы переосадить 0,43 г названного соединени в виде

5 бесцветного аморфного твердого тела, П р и м е р 13U Метил-2- 2-(1- -имидазолил)-2-(4-метоксифенил)вини- ,5,6,7-тетрагидротианафтен-6- -карбоксилат.

0 Раствор 1,63 г спирта, приготовленного по примеру 126, и 0,83 г моногидрата п-толуолсульфокислоты, растворенные в 200 мл толуола, кип т т при азеотропных услови х в те5 чение 2 ч. После завершени реакции смесь концентрируют под уменьшенным давлением и остаток раствор ют в этилацетате. Раствор последовательно промывают насыщенным водным раст

63173

вором бикарбоната натри и насыщенным сол ным раствором. Остаток хро матографируют на колонке под силика- гелем (элюируют смесь этилацетата, этанола и триэтиламина) до лолуче-. ни 0,92 г названного соединени в виде масла.

Пример 132. Натрий-2-Г2-(1- -имидазолил)-2- Ci-метоксифенил)вини- , 5,6,7 тетрагидротианафтен- -6-карбоксилат.

К раствору 0,92 г эфира, приготовленного по примеру 131, растворенного в 10 мл метанола, добавл ют 2,20 мл 1 н. NaOH водного раствора и смесь перемешивают при в течение 5 ч. После концентрировани под уменьшенным давлением.остаток раствор ют в воде и раствор промывают эфиром. Водный слой концентрируют снова под уменьшенным давлением и метанол и эфир добавл ют к осадку, дл того чтобы переосадить 0,55 г названного соединени в виде бесцветного аморфного твердого тела.

Пример 133. Метил-2 С(1-ими- дазолил) - (2-тиенил)метил)- «, -тетрагидротианафтен-6-карбоксилат,

К раствору 1,6 г имидазола и 0,10 г -диметиламинопиридина, растворенных в 250 мл дихлорметана, добавл ют по капл м раствор мл тионилхлорида в 0 мл дихлорметана при комнатной температуре с последующим перемешиванием в течение 30 мин. К суспензии добавл ют раствор 5,06 г метил-2- Ј(2-тиенил) оксиметил) ,5,6, 7 тетрагидротианафтен 6-карбоксилата, который приготавливают восстановлением метил-2- Ј(2-тиенил)-оксо- -метил -, 5,6,7-тетрагидротианафтен- -6-карбоксилата, в +0 мл дихлорметана Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь концентрируют под уменьшенным давлением и остаток раствор ют в этилацетате Раствор последовательно промывают насыщенным водным раствором бикарбоната натри и насыщенным сол ным раствором, сушат над сульфатом на колонке через сили- кагель (элюируют смесью этилацетата, этанола и триэтиламина) до получени ,29 г названного соединени в виде масла о

I

Пример . Натрий-2-(1т

-имидазолил)-(2-тиенил)метил -,5,6, -тетрагидротианафтен-6-карбоксил т,

5

48

0 ,

5 0 S §0

0

64

К раствору 2,19 г эфи ра, приготовленного в примере 133, растворенного в 20 мл метанола, добавл ют 6,05 мл 1 н, NaOH водного раствора и смесь перемешивают при 0°С в течение 25 ч. После реакционную смесь концентрируют под уменьшенным давлением, остаток раствор ют в воде и раствор промывают эфиром. Водный слой концентрируют снова под уменьшенным давлением и смесь метанола и эфира добавл ют к остатку, дл того чтобы переосадить 1,33 г названного соединени в виде бесцветного аморфного твердого тела.

Пример 1 (препаративный),

Метиловый эфир 4,5-Дигидротианаф- тен-6-карбоновой кислоты.

Раствор 20 г k,5,6,7-тетрагидро- 7 кетотианафтена в диметилформамиде добавл ют по капл м к суспензии 6,31 г гидрида натри .(в виде 55%-ной суспензии в минеральном масле) в 100 мл диметилформамида при комнатной температуре и смесь перемешивают в течение 10 мин. Затем по капл м при 5 С в реакционную смесь добавл ют 33 мл диметилкарбоната и реакционную смесь перемешивают в течение 90 мин. Затем ее выливают в смесь воды со льдом и 8,7 мл лед ной уксусной кислоты и фильтруют. Собирают осадок , получа 31,6 г неочищенного продукта , содержащего метиловый эфир , 5,6,7 тетрагидро- -оксотианафтен- -6-карбоновой кислоты. Раствор этого неочищенного продукта в смеси 100 мл тетрагидрофурана и 100 мл метанола охлаждают до -15°С и туда же добавл ют 4,96 г боргидрида натри в течение 1 ч. В конце этого периода реакционную смесь концентрируют путем выпаривани при пониженном давлении . Остаток экстрагируют смесью насыщенного водного раствора бикарбоната натри и этилацетата, Экстракт промывают раз водой, сушат над безводным сульфатом натри , фильтруют и концентрируют выпариванием при пониженном давлении. Образовавшийс осадок раствор ют в 500 мл бензола, к раствору добавл ют 2,5 г моногидрата паратолуолсульфокислоты, и смесь подвергают азеотропной перегонке посредством нагревани в течение 30 мин, дл того чтобы удалить образовавшуюс водуе В конце этого периода реакционную смесь выливают в насыщенный водный раствор бикарбоу

65 ната натри и экстрагируют этилаце- татом. Экстракт промывают водным раствором хлорида натри , фильтруют и концентрируют вывариванием при пониженном давлении, Продукт подвергают очистке на хроматографической колонке с силикагелем, использу в качестве элюента смесь 1:1 (по объему гексана и этилацетата, получают . 20,1 г указанного соединени в виде масл нистого вещества.

ЯМР-спектр (дейтерохлороформ), 8, м.д.: 3,80 (ЗН, синглет); 6,86 и 7,29 (каждый 1Н, оба дублеты,,J 5,0 Гц); 7,5 (1Н, синглет).

Пример 2 (препаративный)

Метиловый эфир 2-формил-, гидротианафтен-6-карбоновой кислоты

Раствор (30 мл) 7,5 г ,5-дигидр тианафтен-6-карбоновой кислоты по капл м добавл ют к суспензии 10,3 г хлорида алюмини в 50 мл метилен- хлорида при температуре - 10°С в атмосфере азота. Спуст 10 мин туда же по капл м добавл ют раствор 5,2 простого дихлорметилметилового эфир в 30 мл метиленхлорида в течение 1 и реакционную смесь концентрируют впариванием при пониженном давлении, Остаток раствор ют в этилацетате, и образовавшийс раствор после этого последовательно промывают насыщенны водным раствором бикарбоната натри и водным раствором хлорида натри . Затем его сушат над безводным сульфатом натри , фильтруют и концентри р уют выпариванием при пониженном далении . Остаток подвергают очистке на хроматографической колонке с силикагелем , использу в качестве элюента смесь 2:1 (по объему) гексана и этилацетата, получают 8,21 г указанного соединени в виде масл нистого вещества.

ЯМР-спектр (дейтерохлороформ), S, м.д;: 3,83 (ЗН, синглет); 7,50 и 7,57 (каждый 1Н, оба синглеты)J 9,86 (1Н, синглет).

Пример 3-(препаративный).

Метиловый эфир 2-бензоил-4,5-ДИ- гидротианафтенкарбоновой кислоты.

Использу методику по препаративному примеру 2, получают 1,65 г указанного соединени в виде масл нистого вещества из 1,78 г хлорида алюмини , 1,17 мл бензоилхлорида и 1,30 г метилового эфира , 5-Дигидро тианафтен-6-карбоновой кислоты.

66

48

ЯМР-спектр (дейтерохлороформ), Ь, м.д.: 3,81 (ЗН, синглет).

Пример Ц (препаративный). Метиловый эфир 4,5,6,7-тетрагид- ротианафтен-6-карбоновой кислоты.

Метиловый эфир 4,5-дигидротианаф- тен-6-карбоновой кислоты (1,63 г) подвергают каталитическому восстанов- лению в присутствии 1,6 г катализатора - 10 мас.% паллади на угле в атмосфере водорода при встр хивании раствора в течение А ч. В конце этого периода реакционную смесь выпаривают досуха при пониженном давлении, и остаток подвергают очистке на хроматографической колонке с силикагелем , использу в качестве элюента смесь 10:1 (по объему) гексана и этилацетата. Получают 1,31 г указанного соединени в виде масл нистого вещества.

ЯМР-спектр (дейтерохлороформ), 8, м.д;: 3,73 (ЗН, синглет); 6,75 и 7,08 (каждый 2Н, оба дублеты, J 5,0 Гц).

Пример 5 (препаративный), Метиловый эфир 2-формил-,5,6,7- -тетрагидротианафтен-6-карбоновой кислоты,

Использу методику по препаративному примеру 2, получают 0,3 г указанного соединени в виде масл нистого вещества из 0,50 г метилового эфира ,5,6,7-тетрагидротианафтен- 6-карбоновой кислоты (приготовлен по препаративному примеру ),

ЯМР-спектр (дейтерохлороформ), О, м.д;: 3,73 (ЗН, синглет); 7,5 (1Н, синглет); 9,83 (1H, синглет), Пример 6 (препаративный)

, 5,6,7-Тетрагидро-6-метоксикар- бонилметилидентианафтен.

Раствор 9,57 г 4,5,6,7-тетрагид- ро-7-кетотианафтена в 30 мл диметил- формамида добавл ют по капл м к суспензии 3,29 г гидрида натри (в виде 55%-ной суспензии в минеральном масле ) в 30 мл диметилформамида в атмосфере азота. Смесь охлаждают до 5 С, по капл м к ней добавл ют 16 мл диметилкарбоната и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч. Затем добавл ют 6,6 мл метилового эфира бромуксусной кислоты в 10 мл диметилформамида и смесь перемеривают при комнатной температуре в течение 1 ч. В конце этого периода реакционную смесь выливают в воду со льдом и экстрагируют этилацетатом . Экстракт промывают водным раствором хлорида натри и концентрируют выпариванием при пониженном давлении. Остаток раствор ют в этил- ацетате, и образовавшийс раствор последовательно промывают водой, насыщенным водным раствором бикарбоната натри и водным раствором хлорида натри . Затем промытый раствор сушат над безводным сульфатом натри , фильтруют и концентрируют выпариванием при пониженном давлении. Остаток раствор ют в смеси 200 мл концентрированной сол ной кислоты и лед ной уксусной кислоты, и раствор нагревают с обратным холодильником в течение 3 ч Затем реакционную смесь выпаривают досуха, остаток раствор ют в 500 мл метанола и 2 мл концентрированной серной кислоты, и смесь снова нагревают с обратным холодильником в течение 2 ч. В конце этого периода продукт концентрируют выпариванием при пониженном давлении. Остаток экстрагируют смесью насыщенного водного раствора бикарбоната натри и этил- ацетата. Экстракт промывают раз водой, сушат над безводным сульфатом натри , фильтруют и концентрируют выпариванием при пониженном давлении Образовавшийс остаток подвергают очистке на хроматографической колонке с силикагелем, использу в качестве элюента смесь 2:1 (по объему) гексана и этилацетата. Получают 10,13 г k,5,6,7-тетрагидро-7-кето- -6-метоксикарбонилметилтианафтена в виде масл нистого вещества.

К раствору полученного таким образом кетона (10,13 г) в 200 мл метанола добавл ют 2,0 г боргидрида натри и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин, В конце этого периода реакционную смесь концентрируют выпариванием при пониженном давлении. Остаток экстрагируют смесью насыщенного водного раствора бикарбоната натри и этил- ацетата. Экстракт промывают 5-6 раз водой, сушат над безводным сульфатом натри , фильтруют и концентрируют выпариванием при пониженном давлении. Образовавшийс остаток ацетилируют 20 мл уксусного ангидрида в 0 мл пиридина. Добавл ют 0,7 г моногидрата паратолуолсульфокислоты к раствору ацетилированного продукта в 250 мл толуола, и смесь нагревают г обратным холодильником в течение

30 мин. В конце этого периода продукт выливают в насыщенный водный раствор бикарбоната натри и экстрагируют этилацетатом. Экстракт промывают водным раствором хлорида натри , фильтруют и концентрируют выпариванием при пониженном давлении. Остаток подвергают очистке на хроматографической колонке с силикагелем, использу в качестве элюента смесь 5:1 (по объему ) гексана и этилацетата. Получают 5,50 г указанного соединени в виде масл нистого вещества. r ЯМР-спектр (дейтерохлороформ), 8, м.д;: 3,65 (ЗН, синглет); 6,3 (1Н, синглет),

Пример 7 (препаративный), 2-Формил-А,,7 тетрагидро-6-меток- 0 сикарбонилметилидентианафтен.

Использу методику по препаративному примеру 2, получают 1,50 г указанного соединени в виде масл нистого вещества из 2,50 г ,5,6,7- 5 -тетрагидро-6-метоксикарбонилметили- дентианафтена (приготовлен по препа- , ративному примеру 6),

ЯМР-спектр (дейтерохлороформ), У, м.д,: 3,72 (ЗН, синглет); 6,33 (1Н, синглет)| 9,81 (1Н, синглет). Пример 8 (препаративный). Этил-6- (1, 5-Дигидротианафтен) кар- боксилат,

А, Раствор ют 57 мл тетрахлорида олова в 600 мл метиленхлорида охлаж- 5 дают при -35 С, а затем по капл м - добавл ют раствор 60 г этил-4-(3- -тиенил)бутирата в 600 мл метилен- хлорида в атмосфере азота за 1 ч. Спуст 20 мин после завершени до- 0 бавлени к полученной смеси добавл ют по капл м раствор 35 мл дихлор- метилметилового простого эфира а 600 мл метиленхлорида за промежуток времени 1 ч,поддержива при этом тем- 5 пературу смеси при -35°С и продолжа перемешивание еще в течение 1 ч, К концу этого времени реакционную смесь обрабатывают обычным способом до получени неочищенного сиропооб- 0 разного вещества, содержащего этил- (2-формил) тиенилбутират.

Б, 18,5 мл этанола добавл ют по капл м к суспензии 13,86 г гидрида натри (в виде суспензии в 5 минеральном масле) в 500 мл толуола в атмосфере азота при комнатной температуре , затем полученную смесь нагревают до 80 С, Раствор сиропообразного вещества (полученного на

69 I стадии А) в 250 мл толуола добавл ют сразу и полученной смеси дают остыть до комнатной температуры.

Когда реакционна смесь охладитс ее обрабатывают обычным способом до получени сиропообразного вещества, которое затем перегон ют при пониженном давлении до получени 32,80 г указанного соединени с температурой кипени 125-128° С (2 мм рт.ст., 266 Па).

Спектр ЯМР (CDC13), 8, м.д.: 1,31 (триплет, 7 Гц); А,2 (7 Гц, квартет ); 6,98 и 7,29 (каждый дублет, 5 Гц); 7,5 (синглет).

Пример 9 (препаративный). Метил-6,7-дигидротианафтен-5 карбок- силат.

Раствор 20 г 1,5,6,7-тетрагидро- - -кетотианафтена в диметилформа- миде добавл ют по капл м при комнатной температуре к суспензии 6,31 г гидрида натри (в виде 55%-ной-суспензии в минеральном масле) в 100 мл диметилформамида, и полученную смесь перемешивают в течение 10 мин. К указанной реакционной смеси добавл ют 33 мл диметилкарбоната по капл м при 5°С, а затем полученную смесь перемешивают в течение 90 мин. Затем реакционную смесь выливают в смесь лед ной воды и 8,7 мл лед ной уксусной кислоты, и полученную смесь отфильтровывают до получени 31,6 г неочищеного продукта, содержашего метил-,5 6,7-тетрагидро-А-кетотианафтен-5- -карбоксилата. Раствор неочищенного родукта в смеси 100 мл тетрагид- рофурана и 100 мл метанола охлаждают до -15°С и к этому добавл ют ,98 г боргидрида натри за 1 ч. В конце этого промежутка времени реакционную смесь концентрируют, выпарива при пониженном давлении. Остаток раствор ют в этилацетате и полученный раствор промывают водным раствором хлористого натри , сушат над безводным сульфатом натри , фильтруют, а затем концентрируют, выпарива при пониженном давлении. Затем остаток раствор ют в 500 мл бензола. Затем к этому добавл ют 2,5 г моногидрата паратолуолсульфокислоты, и полученную смесь подвергают азеотропной перегонке, нагрева в течение 30 мин дл удалени образующейс воды, В конце этого промежутка времени реакционную смесь выливают в насыщенный водный раствор бикарбоната натри и экстрагируют этилацетатом. Получен

70

0

5

0

5

0

5

0

5

ныи экстракт промывают водным раствором хлористого натри ,сушат над безводным сульфатом натри , фильтруют а затем концентрируют, выпарива при пониженном давлении. Полученный остаток обрабатывают на хроматогра- фической колонке с силикагелем, использу смесь 1:1 (по объему) гек- сана и этилацетата в качестве элюен- та, до получени 20,1 г указанного соединени в виде масл нистого вещества .

Спектр ЯМР (СВСЦ),Ј, м,д.: 3,78 (ЗН, синглет), 6,93 и 7,08 (каждый 1Н, оба дублеты, J 5,0 Гц);7,52 (1Н, синглет).

Пример 10 (препаративный),

Метил-2-формил-6,7 дигидротианаф- тен-5-карбоксилат.

Раствор 7,5 г метил-6,7 дигидро- тианафтен-5-карбоксилата (полученного по препаративному примеру 9) в 30 мл метиленхлорида добавл ют по капл м при -10°С к суспензии 10,3 г алюминийхлорида в 50 мл метиленхлорида в атмосфере азота. Спуст 10 мин раствор мл дихлорметилметилово- го эфира в 30 мл метиленхлорида по капл м добавл ют за 1 ч и реакционную смесь выливают в лед ную воду и перемешивают в течение 1 ч. Затем полученную смесь экстрагируют мети- ленхлоридом. Полученный экстракт промывают водным раствором хлористого натри , сушат над безводным сульфатом натри , фильтруют и концентрируют , выпарива при пониженном давлении . Полученный остаток перекрис- таллизовывают из смеси этилацетата и гексана до получени 8,21 г указанного соединени в виде бледно- красных иглообразных кристаллов с температурой плавлени 125-127°С.

Пример 11 (препаративный).

Метил-2-ацетил-6,7-Дигидротианаф- тен-5 карбоксилат.

Раствор 2,0 г метил-6,7-Дигид- ротианафтен-5-карбоксилата (полученного по препаративному примеру 9) 0 в 30 мл метиленхлорида по капл м добавл ют при -10°С к суспензии 2,75 г алюминийхлорида в 30 мл ме- . тиленхлорида. Спуст 10 мин к этому

добавл ют раствор 1,10 мл ацетил- 5 хлорида в 10 мл метиленхлорида за 30 мин. К концу этого промежутка времени реакционную смесь обрабатывают по препаративному примеру 10 от выливани в лед ную воду до концентрировани , и полученный остаток обрабатывают на хроматограФической колонке, использу смесь 3:1 (по объему) гексана и этилацетата в качестве элюента; Полученный продукт затем перекристаллизовывают из смеси этилацетата и гексана до получени 2,25 г указанного соединени в виде бледно-желтых иглообразных кристаллов с т. пл, 11б-118°С,

Пример 12 (препаративный).

Метил-2-бензоил-6,7-дигидротиа- нафтен-5-карбоксилат,

Использу способ по препаративному примеру 11, 1,78 г алюминий- хлорида , 1,17 мл бензоилхлбрида и 1,30 г метил-6,7-дигидротианафтен- 5 карбоксилата (полученного по способу препаративного примера 9) подвергают взаимодействию. Реакционную смесь обрабатывают по препаративному примеру 10 от выливани в лед ную воду до концентрировани , и полученный остаток обрабатывают на хромато- графической колонке, использу смесь :1 (по объему) гексана и этилацетат в качестве элюента. Затем полученный продукт перекристаллизовывают из смеси этилацетатз и гексана до получени 1,65 f указанного соединени в виде бесцветных иглообразных кристаллов .с г, пл. 99-Ю1°С.

Пример 13 (препаративный).

Метил-6,7 дигидро-2-(2-метокси- винил)тианафтен-5 карбоксилат.

Раствор г метил-2-формил-6,7 -дигидротианафтен-5-карбоксилата (полученного по препаративному примеру 10) в 30 мл тетрагидрофурана по капл м добавл ют к эфирному раствору илида, полученного из 13,2 г метокс метилтрифенилфорсфориденхлорида и 19,0 мл 15%-ного раствора в гексане бутиллити в атмосфере азота, В конц этого промежутка времени реакционную смесь выливают в лед ную воду и экст рагирую Р диэтиловым эфиром. Полученный экстракт промывают водным раствором хлористого натри и сушат над безводным сульфатом натри , а растворитель удал ют, выпарива при пониженном давлении. Остаток обрабатываю на хроматографической колонке, использу смесь гексана и этилацетата в качестве элюента, до получени 1,0 г указанного соединени в виде масл нистого вещества.

Спектр ЯМР (CDClj),8 , м.д,: 3,60 и 3,73 (бН, каждый синглет),

Пример 1) (препаративный), 2-(5 Метоксикарбонил-6,7-дигидротиа- нафтенил)-ацетальдегид.

Раствор 1,0 г метил-6,7 дигидро- -2-(2-метоксивинил)тианафтен-5-карбок- силата (полученного по препаративному примеру 13) в смеси 30 мл 1%-ной сол ной кислоты и 60 мл ацетона нагревают при кип чении с обратным холодильником в течение 9 ч. Затем растворитель удал ют из реакционной сме-ч си при пониженном давлении. Остаток раствор ют в этилацетате, и полу ченный раствор промывают поочередно насыщенным водным раствором бикарбоната , натри и насыщенным водным раствором хлористого натри . Затем это сушат над безводным сульфатом

натри , а растворитель удал ют, выпарива при пониженном давлении. Остаток обрабатывают на хроматографической колонке, использу смесь 2:1 (по объему) гексана и этилацетата в

5 качестве элюента, до получени 0,24 г указанного соединени масл нистого вещества.

Спектр ЯМР (СВС13)Д, м,д.: 9,90 (1Н),

Пример 15 (препаративный). Метил-6,7 Дигидро-2-(2-оксиэтил)тиа- нафтен-5-карбоксилат,

k2 мг боргидрида натри добавл ют в раствор 0,2 г 2-(5 метоксикарбо- нил-6,7-Дигидротианафтенил)ацеталь5 дегида (полученного по препаративному примеру 1) в смеси 10 мл метанола и 10 мл тетрагидрофурана. В конце этого промежутка времени реакционную смесь концентрируют, выпари0 ва при пониженном давлении. Остаток раствор ют в этилацетате, и полученный раствор промывают водным раствором хлористого натри , сушат над безводным сульфатом натри , фильтруют,

5 а затем концентрируют, выпарива при пониженном давлении. Полученный остаток обрабатывают на хроматографической колонке с силикагелем, использу смесь 3:2 (по объему) гексана и

0 этилацетата в качестве элюента, до получени 0,17 г указанного соединени в виде масл нистого вещества.

Спектр ЯМР (ГЛ)СЦ),Ј-, м.д.: 3,80 (ЗН, синглет); 6,73 (1Н, синглет), 7Л5 (1Н, синглет).

Пример 16 (препаративный). Метил-2-(2-метансульфонилоксиэтил)- -6,7 Дигидротианафтен-5-карбоксилат.

73

Раствор 0,08 мл метансульфонил- хлорида в 3 мл диэтилового эфира добавл ют к раствору 0,17 г метил-6,7- -дигидро-2-(2-оксиэтил)тианафтен- i -5-карбоксилата (полученного по пре- паративному примеру 15) в смеси 5 мл диэтилового эфира и 0,30 мл триэтил- амина, и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в те- . чение 30 мин. К концу этого промежутка времени реакционную смесь выливают в лед ную воду, и полученную смесь экстрагируют диэтиловым эфиром, Полученный экстракт промывают поочередно насыщенным водным раствором бикарбоната натри и водным раствором нат- рийхлорида. Затем его сушат над безводным сульфатом натри , фильтруют и концентрируют, выпарива при пониженном давлении. Полученный остаток обрабатывают на хроматографической колонке , использу смесь 2:1 (по объему ) гексана и этилацетата в качестве элюента, до получени 0,19 г указанного соединени в виде масл нистого вещества.

Спектр ЯМР (СОСЦ),Ј, м,.д.: 2,97 (ЗН, синглет); 3,7Ј (ЗН, синглет).

Пример 17 (препаративный). ,,7 Тетрагидро- -кето-5-(меток- сикарбонилметил)тианафтен.

Раствор 9,57 г ,5,6,7 тетрагид- ро-4-кетотианафтена в 30 мл диметил- формамида добавл ют по капл м к суспензии г гидрида натри (в виде 55%-ной суспензии в минеральном мас- ле) в 30- мл диметилформамида в атмосфере азота. Полученную смесь охлаждают до 5°С, к ней добавл ют 16 мл диметилкарбоната и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч. Затем по капл м добавл ют 6,6 мл метилбромацетата в 10 мл диметилформамида и полученную смесь перемешивают в течение 1ч. К концу этого промежутка времени реакционную смесь выливают в лед ную воду и экстрагируют этилацетатом,. Полученный экстракт промывают насыщенным водным раствором натрийхлорида и сушат над безводным сульфатом натри . Растворитель выпаривают при пониженном давлении. Остаток.раствор ют в смеси 200 мл концентрированной водной сол ной кислоты и 200 мл лед ной уксусной кислоты и полученный раствор нагревают при -кип чении с обратным холодильником в течение 3 ч. Затем

173

i .

10

15

20

25

.7

реакционную смесь выпаривают досуха при пониженном давлении, а остаток раствор ю.т в смеси 500 мл метанола и 2 мл концентрированной серной кислоты . Раствор нагревают при кипении с обратным холодильником в течение 2 ч. .К концу этого промежутка времени растворитель выпаривают при пониженном давлении, а остаток раствор ют в этил- ацетате. Полученный раствор промывают последовательно водой, насыщенным водным раствором бикарбоната натри и насыщенным водным раствором натрий- хлорида, а затем сушат над безводным сульфатом натри . Затем растворитель выпаривают при пониженном давлении, Остаток обрабатывают на хроматографической колонке с силикагелем, использу смесь 2:1 (по объему) гексана .и этилацетата в качестве элюента до получени -10,13 г указанного соединени в виде масл нистого вещества ..

Спектр ЯМР (СОСЦ), , м.д.: 3,72 (ЗН, синглет); 7,06 и 7,38 (каждый 1Н, оба дублеты, J 6,0 Гц).

Пример 18 (препаративный), k,5,6,7 Тетрагидро-5-(метоксикарбо- нилметилиден)тианафтен.

2,0 г боргидрида натри добавл ют к раствору 10,13 г ,5,6,7-тетрагид- ро- -кето-5-(метоксикарбонилметил)- тианафтена (полученного по препара- тивному примеру 17) в 200 мл метанола и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин. К концу этого промежутка времени реакционную смесь концентрируют, выпарива при пониженном давлении, . Остаток раствор ют в этилаце.тате, а полученный раствор промывают водным раствором натри , фильтруют, а затем концентрируют, выпарива при пониженном давлении. Остаток сушат тщательно при пониженном давлении, а затем ацетилируют 20 мл уксусного ангидрида в 0.мл пиридина. К концу этого промежутка времени реакционную смесь концентрируют, выпарива 50 при пониженном давлении. Полученный остаток раствор ют в этилацетате, и раствор промывают по следовательно водой, насыщенным водным раствором бикарбоната натри и насыщенным водным раствором хлористого натри . Затем его фильтруют и концентрируют, выпарива при пониженном давлении, Полученный остаток раствор ют в- 250 мл толуола и полученный раствор

30

35

40

45

55

нагревают при кип чении с обратным холодильником в присутствии 0,7 г моногидрата паратолуолсульфокислоты в течение 30 мин. К концу этого промежутка времени реакционную смесь концентрируют, выпарива при понижен ном давлении, Остаток раствор ют в этилацетате и полученный раствор про мывают водным раствором хлористого натри , сушат над безводным сульфато натри , фильтруют, а затем концентрируют , выпарива при пониженном давлении . Полученный остаток обрабатывают на хроматографической колонке, использу смесь 5:1 гексана и этил- ацетата до получени 5,50 г указанного соединени в виде масл нистого вещества.

Спектр ЯМР (CDC13),Ј, м.д. : 3,17 (2Н, синглет); 3,67 (ЗН, синглет); 6,31 (1Н, синглет),,

Пример 19 (препаративный). 2-Формил-4,5,6,7 тетрагидро-5-(ме- токсикарбонилметилиден)тианафтен,

По способу препаративного примера 10 получают 1,50 г указанного соединени в виде масл нистого вещества из 2,50 г 4,5,6,7-тетрагидро-5-(ме- токсикарбонилметилиден)тианафтена (полученного па способу препаративного примера 17).

Спектр ЯМР (CDC13),Ј, м.д.: 3,70 (ЗН, синглет), 6,29 (1Н, синглет); 7,40 (1Н, синглет); 9,75 (1Н, синглет ) .

Пример 20 (препаративный). 4,5,6,7-Тетрагидро-2-оксиметил 5- -(метоксикарбонилметилиден)тианафтен .

0,26 г боргидрида натри добавл ют к раствору 1,47 г 2-формил- -4,5,6,7 тетрагидро-5(метоксикарбонилметилиден ) тианафтена (полученного по препаративному примеру 19) в смеси 30 мл метанола и 30 мл тет- рагидрофурана. К концу этого промежутка времени реакционную смесь концентрируют , выпарива при пониженном давлении. Остаток раствор ют в этил- ацетате, и полученный раствор промывают водным раствором хлористого натри , сушат над безводным сульфатом натри , фильтруют, а затем концентрируют , выпарива при пониженном давлении, Остаток обрабатывают на хроматографической колонке, использу смесь 3i 2 (по объему) гексана и этилацетата, до получени 1,24 г

указанного соединени в виде масл нистого вещества.

Спектр ЯМР (CDC15), ft, м.д.: 3,69 (ЗН, синглет); 6,24 (1Н, синглет);

6,67 ОН, синглет).

Пример 21 (препаративный). Метил-2-триметилацетил-6,7-Дигидро- тианафтен-5-карбоксилат.

По способу, описанному в препаративном примере 11, получают 11,47 г указанного соединени в виде масл нистого вещества, использу 3,8 г алюминийхлорида,3|0 г метил-6,7-Дигидротианафтен-5-карбоксилата (полученного по препаративному примеру 9 У и 2,7 мл пивалоилхлорида.

Спектр ЯМР (СВСЦ), Р, м.д.: 1,40 (9Н, синглет); 3,82 (ЗН, синглет);

7,62 (1Н, синглет).

Пример 22 (препаративный). Метил-2-(2,2-диметил-1-оксиэтил)- -6,7-дигидротианафтен 5-карбоксилат, По способу препаративного примеРа 15 получают 1,05 г указанного соединени в виде масл нистого вещества из 1,47 г метил-2-триметил- ацетил-6,7 дигидротианафтен-5-карбок- силата (полученного по способу, описанному в препаративном примере 14),

Спектр ЯМР (СОСЦ),Ј, м.д.: 0,95 (9Н, синглет); 3,75 (ЗН, синглет); 6,65 (1Н, синглет).

Пример 23 (препаративный). Метил-2-циклогексилкарбонил-6,7 дигидротианафтен-5 карбоксилат .

По способу препаративного примера 1 1 получают 2,79 г указанного соединени в виде масл нистого вещества , использу 2,56 г aлюминийxлopидaJ

2,0 г метил-6,7 Дигидро-нафтен-5- -карбоксилата (полученного по способу препаративного примера 9) и 1,93 мл циклогексанкарбонилхлорида,

Спектр ЯМР (CDC13),Ј, м.д.: 3,83

(ЗН, синглет), 7,52 (1Н, синглет); 7,58 (1Н, синглет).

Пример 24 (препаративный), Метил-2-циклогексилкарбонил 5 меток- сикарбонил-4,5,6,7-тетрагидронафтен 5-карбоксилат ,

1,07 г метил-2-циклогексилкарбо- нил-6,7-ДИГидротианафтен-5-карбокси- лата (полученного Но способу, описанному в препаративном примере 23)

в метаноле каталитически восстанавливают над 1,0 г 10%-ного паллади на угле в присутствии каталитического количества уксусной кислоты и в атмосфере водорода. Затем реакционную

77

смесь довод т до рН 8, добавл водный раствор бикарбоната натри . Полученный раствор фильтруют, полученный фильтрат концентрируют, выпарива пр пониженном давлении. Полученный остаток раствор ют в этилацетате, а полученный раствор сушат над безводным сульфатом натри . Фильтруют и концентрируют, выпарива при пониженном давлении до получени 0,58 г указанного соединени в виде масл нистого вещества,

Спектр ЯМР (CDC1,),Ј, м.д.: 3,75 (1Н, синглет); 7, (1Н, синглет),

Пример 25 (препаративный). Метил-6,7 Дигидро-2- {{циклогексил)(о си)метил тианафтен-5-карбоксилат.

По способу препаративного примера 15 получают 1,2 г указанного соединени в виде масл нистого вещества из 1,72 г метил-2-циклогексил- карбонил-6,7 дигидротианафтен-5 кар- боксилата (полученного по способу препаративного примера 23).

Пример 26 (препаративный). Метил- |,5,6,7-тетрагидро-2- (цикло- гексил)(окси)метил тианафтен-5-кар- боксилат.

По способу препаративного примера 2k получают 0,52 г указанного соединени в виде масл нистого вещества из 0,58 г метил-6,7тДигидро-2-(цикло- гексил)(окси)метил тианафтен-5-кар- боксилата (полученного по препаративному примеру 25).

Спектр ЯМР (CDC13),Ј , м.д.: 3,73 (ЗН, синглет); 6,60 (1Н, синглет). Пример 27 (препаративный),

35 (ЗН, синглет); 4,16 (2Н, дублет, J 5,0 Гц); 6,72 и 7,05 (каждый 1Н, оба дублеты, J 5,0 Гц).

Пример 29 (препаративный).

5-Оксиметил-4,5,6,7-тетрагидронафтен. 40 2;фоРмил.-5- етансульфонилоксиметил

4 w ,6,7-тетрагидротианафтен,

Раствор 1,18 г 5 метансульфонил- оксиметил- ,5,6,7-тетрагидротианаф- тена (полученного по препаративному примеру 28) в 35 мл метиленхлорида 45 добавл ют по капл м к суспензии 0,96 г безводного алюминийхлорида в kO мл метиленхлорида при -30°С в атмосфере азота. Затем добавл ют раствор 0, 5 мл дихлорметилметилового эфира 50 в 20 мл метиленхлорида, после этого

Раствор 3,20 г метил-4,5,6,7-тет- рагидротианафтен-5-карбоксилата в 35 мл диэтилового эфира добавл ют по капл м к суспензии 0,62 г литийэлюми- нийгидрида в 30 мл диэтилового эфира при температуре ниже 10°С. Через 10 мин добавл ют декагидрат сульфата натри , и полученную смесь перемешивают . Затем реакционную смесь фильтруют , использу в качестве фильтра Целит (Целит - торгова марка), полученный фильтрат концентрируют, выпарива при пониженном давлении, а полученный остаток обрабатывают на хроматографической колонке с силика гелем, использу в качестве элюента этилацетат до получени 2,59 г указанного соединени в виде масл нис- . того вещества,

полученную смесь перемешивают при 0°С в течение 2 ч. К концу этого промежутка времени реакционную смесь выливают в лед ную воду, перемеши- 55 вают в течение 1 ч и экстрагируют метиленхлоридом. Полученный экстракт промывают водным раствором натрийхлорида , сушат над безводным суль17398А878

Спектр ЯМР (CDC13),P, м.д.: 3,53 (2Н, дублет); 6,68 и 7,00 (каждый 1Н, оба дублеты, J 6,0 Гц). - Пример 28 (препаративный). 5-Метансульфонилоксиметил-4,5,6,7- -тетрагидротианафтен.

Раствор 1,0 мл метансульфонилхло- рида в 10 мл метиленхлорида добавл ют по капл м к раствору 1,09 г 5 -оксиметил-,5,6,7-тетрагидронафте- на (полученного по способу препаративного примера 27) в смеси 30 мл метиленхлорида и 2,71 мл триэтилами5 на с лед ной водой при охлаждении. Затем полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч, К концу этого промежутка времени реакционную смесь выливают в ле0 д ную воду и экстрагируют метилен- хлоридом. Полученный экстракт промывают поочередно насыщенным водным раствором бикарбоната натри и водным раствором натрийхлорида, затем

5 его сушат над безводным сульфатом натри , фильтруют и концентрируют, выпарива при пониженном давлении. Полученный остаток очищают на хрома- тографической колонке с силикагелем, использу смесь 3:1 (по объему) гек- сана и этилацетата в качестве элюен- та, до получени 1,38 г указанного соединени в виде масл нистого вещества .

Спектр ЯМР (CDC13),Ј, м.д,: 2,98

5 (ЗН, синглет); 4,16 (2Н, дублет, J 5,0 Гц); 6,72 и 7,05 (каждый 1Н, оба дублеты, J 5,0 Гц).

Пример 29 (препаративный).

0

полученную смесь перемешивают при 0°С в течение 2 ч. К концу этого промежутка времени реакционную смесь выливают в лед ную воду, перемеши- вают в течение 1 ч и экстрагируют метиленхлоридом. Полученный экстракт промывают водным раствором натрийхлорида , сушат над безводным суль79

фатом натри , фильтруют и концентрируют , выпарива при пониженном давлении. Полученный остаток очищают на хроматографической колонке с сили нагелем, использу смесь 1:1 (по объему) гексана и этилацетата в качестве элюента, до получени 0,85 г указанного соединени в виде масл нистого вещества.

Спектр ЯМР (СВСЦ),Ј, м.д.: 380б (ЗН, синглет); 4,24 (2Н, дублет, J 5,0 Гц); 7,46 (1Н, синглет); 9,85 (1Н, синглет).

Пример 30 (препаративный). Метил-5-метансульфонилоксиметил- -4,,7-тетрагидр.отианафтён-2- -карбоксилат,

Раствор О,ДО г натрийхлорида в

По способу препаративного примера 28 получают 1,07 г указанного сое

5 мл воды добавл ют по капл м к раст- 20 динени в виде масл нистого веществору 0,80 г 2-формил-5-метансульфо- нилоксиметил 4,5,6,7 тетрагидротиэ- нафтена (полученного по препаративному примеру 29) и 1,77 г сульфа- миновой кислоты в 48 мл смеси 5:1 (по объему) диоксана и воды при комнатной температуре. После завершени добавлени реакционную смесь концентрируют , выпарива при пониженном давлении . Полученный остаток раствор ют в этилацетате и раствор промывают водным раствором натрийхлорида, сушат над безводным сульфатом натри и фильтруют. Полученный фильтрат концентрируют, выпарива при пониженном давлении, а полученный неочищенный остаток раствор ют в 150 мл метанола, Этот раствор нагревают в течение 7 ч при кип чении с обратным холодильником в присутствии каталитического количества концентрированной серной кислоты. К концу этого промежутка времени реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении , а остаток раствор ют в этилацетате . Полученный раствор промывают поочередно водой, водным раствором бикарбоната натри и водным раствором натрийхлорида« Затем его сушат над безводным сульфатом натри , фильтруют и концентрируют, выпарива при пониженном давлении. Полученный остаток обрабатывают на хроматографи- ческой колонке с силикагелем, использу смесь 3:2 (по объему) гексана и

25

30

ва,1,14 г 5-оксиметил-6,7-Дигидро- тианафтена (полученного по препаративному примеру 31).

Спектр ЯМР (CDC18),Ј, м,д.: 3,02 (2Н, синглет); 4,31 (2Н, синглет); 6,5 ОН, триплет, J 1,5 Гц); 6,85 и 7,06 (каждый 1Н, оба дублеты, J 5,0 Гц).

Пример 33 (препаративный). 2-Формил-5-метансульфонилоксиметил- -6,7-дигидротианафтен.

По способу препаративного примера

29получают 0,82 г указанного соединени в виде масл нистого вещества из 0,99 г 5-метансульфонилоксиметил35 -6,7-дигидротианафтена (полученного по способу препаративного примера 33),

Спектр ЯМР (СВСЦ),, м.д.: 3,07 (ЗН, синглет); 4,33 (2Н, синглет); 406,46 (1Н, триплет, J 1,5 Гц); 7,49 (1Н, синглет); 9,8g (1H, синглет ) .

Пример 34 (препаративный). Метил-5-метансульфонилоксиметил-6,7- 45 -дигидротианафтен-2-карбоксилат,

По способу препаративного примера

30получают 0,69 г указанного соединени в виде масл нистого вещества из 0,75 г 2-формил 5-метансульфонил50 оксиметил-6,7 дигидротианафтена (полученного по препаративному примеру 33).

Спектр ЯМР (CDci,),Ј, м.д.: 3,02 (синглет); 3,88 (ЗН, синглет); ,30

этилацетата в качестве элюента до по-55 (2Н синглет); 6,3 (1Н, триплет, лучени 0,78 г указанного соедине- j 1f5 Гц)4, 7,50 (1Н, синглет). ни в виде масл нистого вещества. П р и м е р 35 (препаративный).

Спектр ЯМР (CDC%),S , м.д.: 3,03 6-Оксиметил-,5,6,7-тетрагидРотианаф- (2Н, синглет); 3,86 (ЗН, синглет), тен

73984880

4,22 (2Н, дублет); 7,48 (1Н, синглет ) .

Пример 31 (препаративный). 5-Оксиметил-6,7-ДИгидротианафтен,

По способу примера 27 получают 1 «65 г указанного соединени в виде масл нистого вещества из 2,07 г метил- 6,7 дигидротианафтен-5-карбокси- лата. Спектр ЯМР (СВС1з),$ , м.д.: 4,19 (2Н, дублет, J 6,0 Гц); 6,41 (1Н, триплет, J 1,5 Гц); 6,81 и 7,03 (каждый 1Н, оба дублеты, J 5,0 Гц).

Пример 32 (препаративный). 5-Метансульфонилоксиметил-6,7-ди- гйдротианафтен.

По способу препаративного примера 28 получают 1,07 г указанного сое10

15

динени в виде масл нистого вещест

По способу препаративного примера

29получают 0,82 г указанного соединени в виде масл нистого вещества из 0,99 г 5-метансульфонилоксиметил-6 ,7-дигидротианафтена (полученного по способу препаративного примера 33),

Спектр ЯМР (СВСЦ),, м.д.: 3,07 (ЗН, синглет); 4,33 (2Н, синглет); 6,46 (1Н, триплет, J 1,5 Гц); 7,49 (1Н, синглет); 9,8g (1H, синглет ) .

Пример 34 (препаративный). Метил-5-метансульфонилоксиметил-6,7- -дигидротианафтен-2-карбоксилат,

По способу препаративного примера

30получают 0,69 г указанного соединени в виде масл нистого вещества из 0,75 г 2-формил 5-метансульфонилоксиметил-6 ,7 дигидротианафтена (полученного по препаративному примеру 33).

(2Н синглет); 6,3 (1Н, триплет, j 1f5 Гц)4, 7,50 (1Н, синглет). П р и м е р 35 (препаративный).

81

По способу препаративного примера 27 получают 3,91 г указанного соединени в виде масл нистого вещества из 4,85 г метил-4,5,6,7 тетрагидро- тианафтен-6-карбоксилатэ (полученного по препаративному примеру 4).

Спектр ЯМР (CDC1),Ј , M.Q.: 3,57 (2Н, дублет, J 6,0 Гц); 6, и 7,00 (каждый 1Н, оба дублеты, J « 5,0 Гц).

Пример 36 (препаративный),

6-Метансульфонилоксиметил-4,5,6,7- -тетрагидротианафтен.

По способу препаративного примера 2 получают 4,28 г указанного соединени в виде масл нистого вещества из 3,50 г 6-оксиметил-4,5,6,7-тетра- гидротианафтена (полученного по препаративному примеру 35).

Спектр ЯМР (СВС13),8, м.д.: 2,98 (ЗН, синглет); 4,17 (2H, дублет, J 6,0 Гц), 6,72 и 7,0 Ц (каждый 1Н, оба дублеты, J 5,0 Гц).

Пример 37 (препаративный). 2-Формил-6-метансульфонилоксиметил- -4,5.6,7-тетрагидротианафтен.

По способу препаративного примера

29получают 2,92 г указанного соединени в виде масл нистого вещества и 4,11 г 6-метансульфонилоксиметил 4 ,5,6,7 тетрагидротианафтена (полученного по препаративному примеру 26

Спектр ЯМР (CDC13), Ј ,-м,д.: (ЗН, синглет); 4,24 (2H, дублет J - 5,0 Гц); 7,46 (1Н, синглет); 9,85 (1Н, синглет).

Пример 38 (препаративный), Метил 6-метансульфонилоксиметил- 4,5,6,7 тетрагидротианафтен-2-кар- боксилат.

По с.пособу препаративного примера

30получают 2,19 г указанного соединени в виде бесцветных иглообразных кристаллов с т. пл. 18В-191 С

из 2,32 г 2-формил-6-метансульфонил- оксиметил-4,5,6,7-тетрагидротианафтена (полученного по способу препаративного примера 27),

Спектр ЯМР (CDC19),Ј, м.д.: 3,05 (ЗН, синглет); 3,Б6 (ЗН, синглет); 4,20 (2Н, дублет, J 5,0 Гц); 7,48 (1Н, синглет),

Пример 39 (препаративный). 6-Оксиметил-4,5 дигидротианафтен.

По способу препаративного примера 27 получают 1,19 г указанного соединени в виде масл нистого вещества из 1,64 г метил-4,5-дигидротианаф- тен-6-карбоксилата.

3984882

Спектр ЯМР (CDC1,),Ј, м.д.: 4,22 (2Н, дублет, J 6,0 Гц); 6,43 (1Н, триплет, J 1,5 Гц), 6,71 и 7,02 5 (каждый 1Н, оба дублеты, J 5 Гц). Пример 40 (препаративный). б-Мётансульфонилоксиметил-4,5-дигид- ротианафтен.

По способу препаративного приме- JQ ра 28 получают 0,82 г указанного соединени в виде масл нистого ства из 1,03 г 6-оксиметил-4, гидротианафтена (полученного в препаративном примере 39).

fs Спектр ЯМР (CDC13),Ј, м.д.: 3,01 (ЗН, синглет); 4,33 (2Н, синглет); 6,48 (1Н, триплет, J 1,5 Гц); 6,81 и 7,06 (каждый 1Н, оба дублеты, J 5,0 Гц).

20 Пример 41 (препаративный). 2-Формил-6-метансульфонилоксиметил- -4,5-дигидротианафтен,

По способу препаративного примера

29получают 0,49 г указанного соеди- 25 нени в виде масл нистого вещества

из 0,73 г 6-метансульфонилоксиметил- -4,5-дигидротианафтена (полученного по способу препаративного примера 40).

Спектр ЯМР (CDC1J,Ј, м.д.: 3,05 (ЗН, синглет); 4,31 (1Н, синглет); 6,47 (1Н, триплет, J 1,5 Гц); 7,50 (1Н, синглет); 9,Ј8 (1Н, синглет).

Пример 42 (препаративный). Метил-6-метэнсульфонилоксиметил- 35 -4 5-дигидротианафтен-2-карбоксилат.

По способу препаративного примера

30получают 0,39 г указанного соединени в виде масл нистого вещества из 0,40 г 2-формил-6-метансульфонил40 оксиметил-4,5-дигидротианафтена (полученного по способу препаративного примера 41).

Спектр ЯМР (CDC15),Ј, м.д.: 3,02 (ЗН, синглет), 3,87 (ЗН, синглет); 45 4,29 (2Н, синглет); 6,42 (1Н, триплет , j 1,5 Гц); 7,49 (1Н, синглет ) .

Пример 43 (препаративный), 5-(2-Оксиэтил)-4,5,6,7-тетрагидротиа- 50 нафтен.

По способу препаративного примера 27 получают 3,75 г указанного соединени в виде масл нистого вещества из 4,50 г 5 метоксикарбонилметил-4,5, )5 6,7-тетрагидротианафтен,

Спектр ЯМР (СОСЦ),Ј ,-м.д.: 3,85 (2Н, квартет, J - 6,5 Гц); 6,68 и 7,00 (каждый 1И, оба дублеты, J 6,0 Гц).

Пример ЬЬ (препаративный). , 5-(2-Метансульфонилоксиэтил)-4,5,6, 7 -гетрагидротианафтенк

По способу препаративного примера

28получают 3,72 г указанного соединени в виде масл нистого вещества из 3,68 г 5-(2-оксиэтил)-4,5,6,7-тетра- гидротианафтена (полученный по способу препаративного примера 3).

Спектр ЯМР (СВС.Ц), Ј, м.д.: 2,91 (ЗН, синглет); 4,25 (2H, триплет, J 6,0 Гц); 6,73 и 7,07 (каждый 1Н, оба дублеты, -J 5,0 Гц).

Пример 45 (препаративный). 5-(2-Метансульфонилоксиэтил)-2-фор- мил-4 ,5,6,7 тетрагидротизнафтен.

По способу препаративного примера

29получают 2,29 г указанного соединени в виде масл нистого вещества из 3,51 г 5-(2-метансульфонилокси- этил)-4,5,6,7-тетрагйдронафтена (полученного по способу препаративного примера 44) ,

добавл 50 мкл 0,2 М лимонной кис лоты, а затем полученную смесь экст рагируют 1,5 мл этилацетата. Полу . ченный экстракт концентрируют, выпарива в потоке газообразного азо та, а затем обрабатывают на хромато графической колонке с силикагелем. Про вл ющим растворителем дл хро10 матографии была смесь 90:8:1:0,8 (по объему) хлороформа, метанола, уксусной кислоты и воды, Ингибирую- щую активность тестовых соединений оценивают по снижению радиоактив-.

15 ности ТХВ2 фракции (ТХА гидроли- зуют до более стабильного ТХВг), По л ученные результаты представлены в следующих табл. 1 и 2 как т.е. как концентраци , необходима

20 дл ингибировани активности синте- тазы тромбоксана на 50%.

Кроме соединений изобретени , тестировались активность известного

соединени дазоксибена, системное

Ч1 .х-ч-| -ц -|п Г1К1Л aourvv-KUJCricI , I CMI-IUC

Спектр ЯМР (CDC1,),6 , м.д.: 3,06 25 название КОТОрОГО (1 -имидазо (ЗН, синглет); Ц,19 (2Н, триплет, J 6,5 Гц); 7, (1Н, синглет); 9,88 (1Н, синглет).

Пример 6 (препаративный) . Метил-5-(2-метансульфонилоксиэтил)- -,5,6,7-тетрагидротианафтен-2-кар- боксилат.

По-способу препаративного примера 30 получают 1,93 г указанного соединени в виде масл нистого ве

лил)этокси бензойной кислоты гидро хлорид. Были использованы следующие соединени изобретени :

Л, ,5,6,7-Тетрагидро-2-(1-ими- 3Q дазолил)метилтианафтен-6-карбоно- вой кислоты гидрохлорид/гидрохло- рид,

В, Натрий-,5-Дигидро-2-(1-ими ,rl rit-IIKI/n U U rtfjf t uj wjij-iiirt ivivfcrfv.

щества из 2,13 г 5-(2-метансульфонил- 35 Дазолил)метилтианафтен-6-карбоксиоксиэтил )-2-формил- ., 5,6,7-тетрагид- . ротианафтена (полученного по способу | препаративного примера 5)

Спектр ЯМР (СВСЦ),, м.д.: 3,0if (ЗН, синглет);. 3,88 (ЗН, синглет); 4,19 (2Н, триплет,-J 6,5 Гц); 7,50 (1Н, синглет).

Эксперимент 1, Ингибирование Тром- боксан синтетазы.

Микросомную фракцию тромбоцитов 45 выдел ют из крови кролика и человека по спосрбу Needleman et. a. (Need- leman et al. Science, 193, 163,1976).

Активность микрасомной ТХА син- тетазы в присутствии различных соединений изобретени в различных концентраци х определ ли модифицированным способом Kayama et al. (Kayama, et. al, Prostaglandins 21, ,1981) путем инкубировани микросомных фрак- 55 ций с меченой 1-( С) арахидоновой кислотой в концентрации 0,1 мН в течение 1 мин при 22°С до конечного . объема 0,2 мл. Реакцию заканчивают,

лат/натриева соль.

С. ,5,6, 7 Тетрагидро-2-(1-имид золил)метилтианафтен 5-карбоновой 40 кислоты гидрохлорид/гидрохлорид.

Результаты,полученные дл микро схем тромбоцитов кролика, представлены в табл.1, тогда как результат полученные дл микросбм тромбоцито человека, представлены в табл. 2,

Т а-б л и ц а 1 50

добавл 50 мкл 0,2 М лимонной кислоты , а затем полученную смесь экстрагируют 1,5 мл этилацетата. Полученный экстракт концентрируют, выпарива в потоке газообразного азота , а затем обрабатывают на хромато- графической колонке с силикагелем. Про вл ющим растворителем дл хроматографии была смесь 90:8:1:0,8 (по объему) хлороформа, метанола, уксусной кислоты и воды, Ингибирую- щую активность тестовых соединений оценивают по снижению радиоактив-.

5 ности ТХВ2 фракции (ТХА гидроли- зуют до более стабильного ТХВг), По- л ученные результаты представлены в следующих табл. 1 и 2 как ), т.е. как концентраци , необходима

0 дл ингибировани активности синте- тазы тромбоксана на 50%.

соединени дазоксибена, системное

х-ч-| -ц -|п Г1К1Л aourvv-KUJCricI , I CMI-IUC

5 название КОТОрОГО (1 -имидазоназвание КОТОрОГО (1 -имидазолил )этокси бензойной кислоты гидрохлорид . Были использованы следующие соединени изобретени :

Л, ,5,6,7-Тетрагидро-2-(1-ими- дазолил)метилтианафтен-6-карбоно- вой кислоты гидрохлорид/гидрохло- рид,

В, Натрий-,5-Дигидро-2-(1-ими .

Дазолил)метилтианафт

лат/натриева соль.

. |

С. ,5,6, 7 Тетрагидро-2-(1-имида- золил)метилтианафтен 5-карбоновой кислоты гидрохлорид/гидрохлорид.

Результаты,полученные дл микросхем тромбоцитов кролика, представлены в табл.1, тогда как результаты, полученные дл микросбм тромбоцитов человека, представлены в табл. 2,

Т а-б л и ц а 1

85 Таблица

Как видно из приведенных результатов , соединени изобретени демонстрируют существенно более высокую активность, нежели дазоксибен, в ча- стности активность соединений изобретени против синтетазы тромбоксана полученной из микросом тромбоцитов человека, примерно в 20 раз выше, чем активность дазоксибена (табл. 2)

Эксперимент 2, Антитромботическа активность на кроликах.

Этот тест проводили по модифицированной методике Силвера (Science, 183, 1085, 1971). В качестве тестовых соединений использовали самцов понских белых кроликов приблизитель но по 3 кг живого веса.

Каждой группе кроликов вводили орально тестовое соединение в соответствующей дозе, а затем спуст 1 ч после орального введени каждому вводили внутривенно 1,3 мг/кг арахидо- новой кислоты. Затем тестовых животных наблюдали и регистрировали внезапные смерти за тестовой период, , ЭД опре дел ли i по способу Probit.

в качестве контрол используют кроликов, которым не вводили медикаментов , без введени тестовых соединений , но они все погибли через несколько минут после инъекции арэ- хидоновой кислоты в результате пуль- монарной тромбоэмболии.

Результаты представлены в табл.3.

Таблица 3

17398 i8

Аб

вышают активность известного соединени Даэоксибена,

Приведенные результаты демонстри- руют, что соединени изобретени инги- бируют синтетазу тромбоксана микро- сом тромбоцитов крови у млекопитаю- щихс , включа человека, и, кроме того, демонстрируют высокую и специфическую ингибирующую активность против биосинтеза ТХА. Биосинтез ТХА может быть ингибирован до 50% концентрацией соединений пор дка 10 моль. Однако соединени изобретени обладают весьма слабыми инги- бирующими активност ми против цик- лооксигеназы и простациклиновой синтетазы и поэтому не ингибируют синтез других производных простагландина.

Кроме того, соединени вл ютс

малотоксичными,

t

Claims

Формула изобретени

Способ получени производных тиа- нафтена общей формулы

где один из Ац

имидазолилме- тил- или пиридилметилгруппа, метиль- на группа которых может быть замещена С -Ц.-алкилом или Cg-C1o-арилом, который, в свою очередь, также может быть замещен С -С -алкилом, алкоксилом или галогеном, а другой из А - карбоксильна группа, причем А2 находитс в 5 или 6 положении тианафтена, штрихпунктирна лини - проста или двойна св зь между положени ми k и 5 или 6 и 7 при условии, что если А находитс в 5 положении, то между положени ми 6 и 7 находитс проста св зь, или если А2 находитс в 6 положении, то между положени ми k и 5 находитс г проста св зь,

или их фармацевтически приемлемых солей , отличающийс тем, что соединение формулы

Полученные результаты указывают на то, что активности в раз преB .W

55

где штрихпунктирна лини определена

один из В и Вг - незащищенна или защищенна карбоксильна гоуппа,

10

а другой из Вц и &г - группа Z-P, где Р - реакционноспособна отщепл ема группа, Z - метиленова группа, котора может быть замещена алкилом или Сб-С,о-арилом, который, в свою очередь, также может быть замещен С,, -С -алкилом, С,, -Сд-алкокси- лом или галогеном,

подвергают взаимодействию с имидазоль- ным или пиридильным соединением с последующим , в случае необходимости, восстановлением и/или гидролизом и/или удалением защитных групп у полученного соединени и выделением целевого продукта в свободном виде или в виде соли.

173981 8 ,88

С -С -алкилом или Cg-CjQ-арилом, ко- в свою очередь, также может

торыи,

быть замещен С -С -алкилом, С -С -алкоксилом или галогеном,

АЈ карбоксильна группа в б положении , штрихпунктирна лини - прос та св зь между положени ми k и 5 и одинарна или двойна св зь между положени ми 6 и 7.

27.09.86 при А - карбоксильна группа,

А - имидазолилметил- или пиридилметилгруппа , метильна группа кото- 15 РЫХ может быть замещена С -С -алкилом или С6-С,О -арилом, который, в свою очередь, также может быть замещен Су-С -алкилом, С -С -алкоксилом или галогеном, причем когда между положени ми Ц и 5 проста или двойна св зь, положени ми 6 и 7 проста , А находитс в 5 положении.

Приоритет по признакам;

28,01,86 при - имидазолилметил- или пиридилметилгруппа, метильна группа которых может быть замещена

0

С -С -алкилом или Cg-CjQ-арилом, ко- в свою очередь, также может

торыи,

быть замещен С -С -алкилом, С -С -алкоксилом или галогеном,

АЈ карбоксильна группа в б положении , штрихпунктирна лини - проста св зь между положени ми k и 5 и одинарна или двойна св зь между положени ми 6 и 7.

27.09.86 при А - карбоксильна группа,

А - имидазолилметил- или пиридилметилгруппа , метильна группа кото- 5 РЫХ может быть замещена С -С -алкилом или С6-С,О -арилом, который, в свою очередь, также может быть замещен Су-С -алкилом, С -С -алкоксилом или галогеном, причем когда между положени ми Ц и 5 проста или двойна св зь, положени ми 6 и 7 проста , А находитс в 5 положении.