FI95252C

FI95252C - Menetelmä lääkeaineina käyttökelpoisten dihydrotianaftaleeniyhdisteiden valmistamiseksi

Info

Publication number: FI95252C
Application number: FI870373A
Authority: FI
Inventors: Keiichi Matsuda; Atsusuke Terada; Yoshiya Anemiya; Takeshi Oshima
Original assignee: Sankyo Co
Priority date: 1986-01-28
Filing date: 1987-01-28
Publication date: 1996-01-10
Also published as: DE3772235D1; DK45987D0; HUT43593A; NO166644B; EP0240107B1; EP0240107A1; IE59655B1; NO166644C; CA1301172C; HU207313B; CN1023013C; CN87102672A; KR870007153A; ATE66476T1; NO870319L; DK45987A; FI95252B; NO870319D0; US4847272A; FI870373A0

Description

952E2

Menetelmä lääkeaineina käyttökelpoisten dihydrotianaftaleeniyhdisteiden valmistamiseksi Förfarande för framställning av som läkemedel användbara dihydrotianaftenföreningar 5

Keksinnön kohteena on menetelmä lääkeaineina käyttökelpoisten kaavan (I) mukaisten dihydrotianaftaleeniyhdisteiden valmistamiseksi: 10 4 15 AiAsJ0t j ossa: 20 toinen ryhmistä A1 ja A2 tarkoittaa ryhmää, jolla on kaava -Z-Y, jossa Y tarkoittaa imidatsolyyli- tai pyridyyliryhmää ja Z tarkoittaa mety-leeni-, etyleeni-, trimetyleeni- tai vinyleeniryhmää tai metyleeni-, etyleeni-, trimetyleeni- tai vinyleeniryhmää, jossa on ainakin yksi 25 substituentti valittuna ryhmästä, johon kuuluu C^-Ci, alkyyliryhmiä, C3-C6 . sykloalkyyliryhmiä, fenyyli- tai naftyyliryhmiä, substituoituja fenyyli- ryhmiä, joissa on ainakin yksi substituentti valittuna ryhmästä, johon kuuluu Cr-C* alkyyliryhmät, C^-C* alkoksiryhmät, halogeeniatomit, nitro-ryhmät, syanoryhmät ja aminoryhmät; ja tienyyliryhmät; 30 toinen ryhmistä A1 ja A2 tarkoittaa ryhmää, jolla on kaava -W-COOH, missä * W tarkoittaa suoraa sidosta, metyleeniryhmää, metiiniryhmää, edellyttäen että W tarkoittaa vain mainittua metiiniryhmää kun A1 tarkoittaa mainittua kaavan -Z-Y ryhmää; 35 A2 on 5- tai 6-asemassa tianafteenisysteemissä; 9E252 2 kukin katkoviiva tarkoittaa yksinkertaista tai kaksinkertaista hiili-hiilisidosta 4- ja 5- tai 6- ja 7-aseraien välillä, edellyttäen että kun A2 on 5-asemassa 6- ja 7-asemien välillä on yksinkertainen sidos ja että kun A2 on 6-asemassa 4- ja 5-asemien välillä on yksinkertainen sidos; 5 ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen, amidien ja este-reiden valmistamiseksi.

Esilläoleva keksintö koskee sarjaa tianafteenijohdannaisia, joilla on 10 havaittu tiettyjä arvokkaita terapeuttisia ominaisuuksia.

Keksinnön yhdisteillä on kyky inhibioida verihiutaleaggregaatiota ja tromboksaani A2:n (johon tästä lähtien viitataan tavanmukaisella tavalla merkinnällä nTXA2M) biosynteesiä.

15

Esilläolevan keksinnön yhdisteitä voidaan pitää tianaf teeni johdannaisina ["The Merck Index, 10. Edition (1983) monograph 9142], joilla on kaava (A): 20 ·*,

Il (A)

A

Ί / 25

Esilläolevan keksinnön yhdisteitä nimetään puoli-systemaattisesti pitäen tianafteenia emäyhdisteenä järjestön International Union of Pure and Applied Chemistry, Commission on Nomenclature of Organic Chemistry anta-30 mien suositusten mukaisesti. Epävarmuuden välttämiseksi tässä käytetty ’ numerointisysteemi on ylläolevassa kaavassa (A) käytetty.

TXA2 näyttelee merkittävää osaa verihiutaleaggregaation syntymisessä ja sen biosynteesin inhibioimisen uskotaan vähentävän verihiutaleaggregaa-35 tion määrää puhumattakaan suorasta vaikutuksesta, jota näillä yhdisteillä saattaa olla sellaiseen aggregaatioon. On tunnettua, että TXA2:ta syntyy endoperoksidi PGH2:sta PGG2:n kautta. On tunnettua, että TXA2:n 3 95252 aktiivisuus on yleensä vastakkainen PGI2:n aktiivisuudelle, mikä aiheuttaa verisuonten laajennuskasvua ja estää verihiutaleaggregaatiota. Sen mukaisesti on ehdotettu, että TXA2:n ja PGI2:n välinen tasapaino veressä on hallitseva tekijä verisuonitukoksen kehityksessä ja/tai parannukses-5 sa. Siten on suotavaa veritulpan käsittelyn tai hoidon kannalta inhibi-oida selektiivisesti TXA2:n biosynteesiä ja siten edistää PGI2:n aktiivisuutta (jolla on inhibioivaa vaikutusta verihiutaleaggregaatioon) ja myös lisätä PGI2:n tasoa PGH2:n kerääntymisen tuloksena.

10 TXA2:n biosynteesin tehokkaalla inhibiittorilla uskotaan olevan melkoista arvoa lukuisten erilaisten tautien ja verenkiertosysteemiin liittyvien häiriöiden käsittelyssä tai hoidossa. On kuitenkin tärkeää, että tästä inhibioivasta aktiivisuudesta ei seuraa niiden entsyymien inhibiitio, jotka ovat vastuussa muiden prostaglandiinien synteesistä.

15

On ehdotettu erilaisia yhdisteitä sellaiseen käyttöön. Erään ehdotuksen mukaan on ehdotettu käytettäväksi tiettyjä tianaf teeni johdannaisia tähän tarkoitukseen ja ne yhdisteet, jotka on esitetty EP-patenttijulkaisussa 73663 B1 omaavat välttämättömän aktiivisuuden.

20

Olemme nyt havainneet, että tietyillä tianafteeneilla, joissa 6-jä-seninen rengas on osittain tyydytetty, on TXA2-synteesin huomattava inhibiointikyky, joka on kertaluokkaa tai useampia kertaluokkia parempi kuin tähän tarkoitukseen nykyään saatavissa olevilla tunnetuilla yhdis-: 25 teillä. Vaikka EP-patenttijulkaisun 73663 B1 yhdisteet ovat näennäisesti samanlaisia kuin keksinnön yhdisteet, niissä on täysin tyydytetty ja aromatisoitu tianafteenirengassysteemi. Keksinnön yhdisteillä on päinvastoin osittain tyydytetty 6-jäseninen rengas. Aikaisempien yhdisteiden aromaattisuus johtaa molekyylirakenteen ja konfiguraation jäykkyyteen ja 30 elektronivirran fluiditeettiin, jota esilläolevan keksinnön yhdisteet eivät omaa ja jolla voisi odottaa olevan olennaista vaikutusta yhdisteiden biologisiin ominaisuuksiin. Siksi on hämmästyttävää, että keksinnön yhdisteet omaavat biologisia ominaisuuksia, jotka ovat luonteeltaan samanlaisia kuin aikaisempien yhdisteiden ominaisuudet, erikoisesti 35 koska kysymyksessä oleva aktiivisuus on yhteydessä entsyymien aktiivisuuteen, missä olisi odotettavissa, että eroilla aikaisempien yhdisteiden ja keksinnön yhdisteiden välillä olisi huomattavaa vaikutusta.

4 95252

Keksintö aikaansaa edelleen farmaseuttisen koostumuksen, joka käsittää TXA2:n biosynteesin inhibiittoria seoksena farmaseuttisesti hyväksyttävän kantimen tai laimentimen kanssa, jolloin mainittu inhibiittori on valittu ryhmästä, joka käsittää kaavan (I) yhdisteet ja niiden far-5 maseuttisesti hyväksyttävät esterit, amidit ja suolat.

Keksintö aikaansaa lisäksi menetelmän sellaisten tautien ja häiriöiden käsittelemistä tai hoitoa varten, jotka johtuvat TXA2:n tason epätasapainosta eläimessä, normaalissa imettäväisessä, ihminen mukaanluettuna, 10 joka menetelmä käsittää sen, että mainitulle eläimelle annetaan tehokas määrä TXA2:n biosynteesin inhibiittoria, mainitun inhibiittorin ollessa valittuna ryhmästä, joka käsittää kaavan (I) yhdisteet ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävät esterit, amidit ja suolat.

15 Kun karboksiryhmä esteröidään, tuloksena olevan esterin laatu ei ole kriitillinen esilläolevan keksinnön kannalta. Periaatteessa keksinnön yhdisteet, ollen karboksyylihappoja, voivat muodostaa estereitä minkä tahansa esterin muodostavan alkoholin kanssa ja kaikki sellaiset esterit muodostavat osan esilläolevasta keksinnöstä. Kuitenkin kun estereitä on 20 tarkoitus käyttää terapeuttisiin tarkoituksiin, on tietenkin välttämätöntä että tuloksena olevat esterit ovat farmaseuttisesti hyväksyttäviä, joka tarkoittaa sitä, kuten alalla tiedetään, että estereillä ei saisi olla alentunutta aktiivisuutta (tai epäsuotavan alentunutta aktiivisuutta) eikä niillä pitäisi olla lisääntynyttä myrkyllisyyttä (tai epä-< 25 suotavan lisääntynyttä myrkyllisyyttä) verrattuna vapaaseen happoon.

Kuitenkin kun esteriä on tarkoitus käyttää muihin tarkoituksiin, esimerkiksi välituotteena muiden yhdisteiden valmistuksessa, tämäkään kritee-rio ei ole voimassa.

30 Esimerkkeihin sellaisista estereistä kuuluvat: C1-C6, edullisesti C^-C^ alkyyliesterit, esimerkiksi metyyli-, etyyli-, propyyli-, isopropyyli-, butyyli-, isobutyyli-, sec-butyyli-, t-butyyli-, pentyyli- ja heksyyli-esterit; aralkyyli- ja diaralkyyliesterit, kuten bentsyyli-, jj-nitro-bentsyyli- ja bentshydryyliesterit; alkoksikarbonyylialkyyliesterit, 35 joissa alkoksi- ja alkyyliosat ovat kummatkin Cj-C^, erikoisesti alkoksi-karbonyylimetyyliesterit, kuten etoksikarbonyylimetyyli- ja t-butoksi-karbonyylimetyyliesterit; alkoksikarbonyylioksialkyyliesterit, joissa 5 95252 alkoksi-ja alkyyliosat ovat kummatkin C^-C*, erikoisesti 2 -(alkoksikar-bonyylioksi)etyyliesterit, kuten 2-metoksikarbonyylioksietyyli-, 2- etoksikarbonyylioksietyyli- ja 2-t-butoksikarbonyylioksietyyliesterit; ja muut spesifiset esterit kuten ftalidyyli-, substituoitu ftalidyyli-, 5 fenasyyli-, substituoitu fenasyyli (esim. p-nitrofenasyyli) ja (5- metyyli-2-okso-1,3-dioksolen-4-yyli)metyyliesterit.

Samoin kun yksi tai useampi karboksiryhmä on muodostanut amidin, amidin tarkka laatu ei ole kriitillinen edellyttäen että kun amidia on tarkoi-10 tus käyttää terapeuttisiin tarkoituksiin, tuloksena oleva amidi on farmaseuttisesti hyväksyttävä. Sen mukaisesti yksi tai useampi näistä karboksiryhmistä voidaan korvata karbamoyyliryhmällä tai substituoidulla karbamoyyliryhmällä, edullisesti alkyylikarbamoyyli- tai dialkyylikarba-moyyliryhmällä, jossa alkyyliryhmä tai kukin alkyyliryhmä on C^-C* 15 alkyyliryhmä, esimerkiksi metyylikarbamoyyli-, etyylikarbamoyyli-, dimetyylikarbamoyyli- tai dietyylikarbamoyyliryhmä.

Yksi tai useampi näistä karboksiryhmistä voi muodostaa myös suoloja sopivien happojen kanssa. Lisäksi koska imidatsolyyli- ja pyridyylityp-20 piatomit ovat luonteeltaan emäksisiä, keksinnön yhdisteet voivat muodostaa myös happoadditiosuoloja. Sellaisten suolojen laatu ei ole myöskään kriitillinen, edellyttäen että kun niitä on tarkoitus käyttää terapeuttisiin tarkoituksiin, suolat ovat farmaseuttisesti hyväksyttäviä. Laaja valikoima happoja voi muodostaa happoadditiosuoloja keksinnön yhdistei-' 25 den kanssa ja esimerkkeihin sellaisista hapoista kuuluvat: mineraaliha- pot kuten suolahappo, bromivetyhappo, typpihappo ja fosforihappo; orgaaniset karboksyylihapot, kuten etikkahappo, trifluoroetikkahappo, asparagiinihappo, glutamiinihappo, oksaalihappo, viinihappo, sitruuna-happo, maleiinihappo, fumaarihappo, maitohappo, salisyylihappo, maloni-30 happo ja meripihkahappo; ja orgaaniset sulfonihapot kuten metaanisul-fonihappo, bentseenisulfonihappo ja i>-tolueenisulfonihappo·

Esimerkkeihin suoloista emäksien kanssa kuuluvat: suolat metallien kanssa, erityisesti alkalimetallien ja maa-alkalimetallien kanssa, kuten 35 litium-, natrium-, kalium-, kalsium- ja magnesiumsuolat; ammoniumsuola; suolat orgaanisten amiinien, kuten sykloheksyyliamiinin, di-isopropyyli- 6 95252 amiinin tai trietyyliamiinin kanssa; ja suolat emäksisten aminohappojen, kuten lysiinin tai arginiinin kanssa.

Keksinnön yhdisteet voivat sisältää useita asymmetrisiä hiiliatomeja ja 5 sen mukaisesti yhdisteiden optiset isomeerit ovat mahdollisia. Vaikka erilaisia optisia isomeerejä on kaikkia esitetty tässä yhdellä kaavalla, esilläoleva keksintö sulkee sisäänsä sekä yksityiset eristetyt isomeerit että niiden seokset.

10 Kaikkein suositeltavimpia keksinnöllä valmistettavia yhdisteitä ovat: 4,5,6,7-tetrahydro-2-(1-imidatsolyyli)metyylitianafteeni-6-karboksyyli-happo ja 15 4,5-dihydro-2-(1-imidatsolyyli)metyylitianafteeni-6-karboksyylihappo.

Suositeltavia ovat myös edelläolevien yhdisteiden farmaseuttisesti hyväksyttävät suolat, esterit ja amidit, erikoisesti suolat ja esterit, 20 varsinkin alkalimetallisuolat (erikoisesti natrium) ja alempi alkyylies-terit (erikoisesti metyyli).

Keksinnön mukainen menetelmä on tunnettu siitä, että annetaan yhdisteen, jolla on kaava (II): 25 4 35 (jossa katkoviivat ovat kuten edellä on määritelty; toinen ryhmistä B1 ja B2 tarkoittaa Ax:n tai Az:n edustamaa kaavan -WC00H ryhmää tai sei- 7 95252 laista ryhmää, jossa karboksiryhmä on suojattu; ja toinen ryhmistä B1 ja B2 tarkoittaa reaktiivista ryhmää kuten hydroksi-, halogeeni-, alempaa alkaanisulfonyylioksi- tai aryylisulfonyylioksiryhmä tai se on ryhmän Z karbonyylijohdannainen, jossa Z on määritelty kuten edellä) reagoida 5 imidatsolyyli- tai pyridyyliyhdisteen kanssa Y:n edustaman imidatsolyy-li- tai pyridyyliryhmän tuomiseksi mainittuun yhdisteeseen ja tarvittaessa tuloksena olevan yhdisteen alistamisen pelkistykseen ja/tai hydro-lyysiin ja/tai suojaamattomaksi tekemiseen, ja haluttaessa suolat valmistetaan tunnetuilla tavoilla, edullisesti saattamalla kontaktiin 10 sopivan hapon tai emäksen kanssa.

Yksityiskohtaisemmin keksinnön yhdisteet voidaan valmistaa kuten seuraa-vista menetelmistä A-F minkä tahansa yhteydessä on kuvattu.

15 Menetelmä A

Tässä menetelmässä yhdiste, jolla on kaava (Ia): 20 «V ' ln II-, <ia) 30 [missä R1 on H, R2 on H ja n on 1 ja katkoviivat ovat kuten edellä on määritelty; Y1 tarkoittaa imidatsolyyliryhmää; ja Z1 tarkoittaa metylee-ni-, etyleeni- tai trimetyleeniryhmää, joka on substituoimaton tai jossa on ainakin yksi substituentti valittuna ryhmästä, joka käsittää substi-tuentit (b) kuten edellä on määritelty; mainitun kaavan -Z1-Y1 ryhmän 35 ollessa missä tahansa tianafteenisysteemin 2-, 5- ja 6-asemista ja mainitun kaavan -W-C00H ryhmän ollessa missä tahansa mainituista 2-, 8 95252 5-tai 6-asemista, jossa ei ole mainittua kaavan -Z1-Y1 yhdistettä], nimittäin yhdiste, jolla on kaava (lal) : | | (lal) 10 yhdiste, jolla on kaava (Ia2): 15 a’\ ___'W—cooh j-1 (Ia2) 2o tai yhdiste, jolla on kaava (Ia3): · „ , | |__2^-Y' (Ia3)

HD0C-W S

30 (jossa R1, R2, n, W, Y1, Z1 ja katkoviivat ja pisteviivat ovat kuten edellä on määritelty), voidaan valmistaa saattamalla yhdiste, jolla on kaava (III): 35

II

9 95252 L 1 ,J <m> x-ζ1^^ ^’'^w-ctum3 10 (jossa R1, R2, W, n, Z1 ja katkoviivat ovat kuten edellä on määritelty; R3 tarkoittaa karboksisuojaryhmää; ja X tarkoittaa halogeeniatomia, alempaa alkaanisulfonyylioksiryhmää tai aryylisulfonyylioksiryhmää mainitun kaavan -Z1-X ryhmän ollessa missä tahansa tianafteenisysteemin 2-, 15 5- ja 6-asemista ja mainitun kaavan -W-COOR3 ryhmän ollessa missä tahansa mainituista 2-, 5- ja 6-asemista, jossa ei ole mainittua kaavan -Z1-X ryhmää) reagoimaan yhdisteen kanssa, jolla on kaava (IV): Y:H (IV) 20 (jossa Y1 on kuten edellä on määritelty), eli imidatsolin kanssa, tai sen alkalimetallisuolan (esim. litium-, natrium- tai kaliumsuolan) kanssa ja, mikäli tarpeen, hydrolysoimalla tuloksena oleva yhdiste.

25 Ylläolevissa kaavoissa (II), (Ia) ja (III) varaukset, jotka ovat voi massa A2:een nähden kaavan (I) yhdisteissä, pätevät mutatis mundi vastaavaan ryhmään B2, -Z1-Y1, -W-C00H, -Z1-X tai -W-C00R3, nimittäin kun sen ollessa 5-asemassa yksinkertaisen sidoksen tulisi olla 6- ja 7-asemien välillä ja sen ollessa 6-asemassa yksinkertaisen sidoksen tulisi 30 olla A- ja 5-asemien välillä. Sama on voimassa vastaavissa tämän jälkeen annettavissa kaavoissa.

Kun X tarkoittaa halogeeniatomia, tämä on edullisesti kloori-, bromi-tai jodiatomi. Kun X tarkoittaa alempaa alkaanisulfonyylioksiryhmää, 35 tämä on edullisesti C^-C* alkaanisulfonyylioksiryhmä, esimerkiksi metaa- ··· nisulfonyylioksi- tai etaanisulfonyylioksiryhmä. Kun X tarkoittaa aryylisulfonyylioksiryhmää, suositeltaviin sellaisiin aryylisulfonyy- 10 95252 lioksiryhmiin kuuluvat bentseenisulfonyylioksi- ja j>-tolueenisulfonyy-lioksiryhmät.

Kun karboksiryhmä kaavan -W-C00H ryhmässä on suojattu, se on suojattu 5 edullisesti muuttamalla esteriryhmäksi, erikoisesti alemmaksi alkyyli-esteriksi, ja R3 on edullisesti metyyli-, etyyli-, propyyli-, isopro-pyyli-, butyyli-, isobutyyli- tai t-butyyliryhmä.

Reaktio kaavan (III) yhdisteen ja kaavan (IV) yhdisteen välillä suorite-10 taan edullisesti liuottimen läsnäollessa, jonka laatu ei ole kriitillinen edellyttäen että sillä ei ole haitallista vaikutusta reaktioon. Esimerkkeihin sopivista liuottimista kuuluvat: halogenoidut hiilivedyt, erikoisesti halogenoidut alifaattiset hiilivedyt kuten metyleenikloridi, kloroformi tai hiilitetrakloridi; alkoholit kuten metanoli, etanoli tai 15 t-butanoli; aromaattiset hiilivedyt kuten bentseeni, tolueeni tai ksyleeni; nitriilit kuten asetonitriili; ja alemmat alifaattiset happo-amidit kuten dimetyyliformamidi.

Reaktio tapahtuu laajalla lämpötila-alueella ja valittu tietty lämpötila 20 ei ole kriitillinen keksinnön kannalta. Kuitenkin yleisesti olemme havainneet sopivaksi suorittaa reaktio lämpötilassa alueella 10 °C:sta käytetyn liuottimen kiehumispisteeseen. Reaktioon tarvittava aika vaih-telee laajasti riippuen monista tekijöistä, varsinkin reagenssien luonteesta ja reaktiolämpötilasta; suositellulla alueella olevassa lämpö-25 tilassa riittää normaalisti kuitenkin aika, joka on 1-20 tuntia.

Kun tuloksena oleva yhdiste on tarkoitus hydrolysoida, se voidaan saada aikaan tavanomaisella tavalla saattamalla ylläolevassa reaktiossa saatu esteri kosketukseen hydrolysointiaineen kanssa, joka voi olla happo tai 30 emäs. Hydrolysointiaineena käytettävän hapon tai emäksen laadun suhteen • · ei ole erityistä rajoitusta ja mitä tahansa sellaista tavallisesti hydrolyysiin käytettyä yhdistettä voidaan käyttää esilläolevassa reaktiossa. Kuitenkin esimerkkeihin sopivista hydrolysointiaineista kuuluvat: mineraalihapot kuten suolahappo, bromivetyhappo ja rikkihappo; ja 35 alkalimetallihydroksidit kuten natriumhydroksidi tai kaliumhydroksidi.

II

11 95252

Reaktio suoritetaan normaalisti liuottimen läsnäollessa, jonka laatu ei ole kriitillinen edellyttäen että sillä ei ole haitallista vaikutusta reaktioon. Yleisesti suosittelemme käytettäväksi liuottimena alkoholia, kuten metanolia tai etanolia tai sellaisen alkoholin ja veden seosta.

5

Reaktio tapahtuu laajalla lämpötila-alueella ja käytetyn tarkan lämpötilan suhteen ei ole erityistä rajoitusta. Yleisesti olemme havainneet sopivaksi suorittaa reaktio lämpötila-alueella, joka on huoneenlämpö-tilasta 110 °C:een. Reaktioon tarvittava aika voi vaihdella laajasti 10 riippuen monista tekijöistä, varsinkin reaktiolämpötilasta ja käytetyn hydrolysointiaineen laadusta. Kuitenkin edellä ehdotetuissa lämpötiloissa riittää normaalisti aika, joka on 10 minuutista 6 tuntiin.

Kun reaktio on suoritettu loppuun, haluttu tuote voidaan ottaa talteen 15 reaktioseoksesta tavanomaisilla talteenottotekniikoilla ja sitten tarvittaessa puhdistaa edelleen sellaisilla tavanomaisilla tekniikoilla kuten uudelleenkiteytys, tislaus tai erilaiset kromatografiatekniikat, erikoisesti pylväskromatografia.

20 Menetelmä B

Kaavan (Ia) tianafteeniyhdisteitä, jotka on määritelty edellä menetelmässä A, voidaan valmistaa myös saattamalla yhdiste, jolla on kaava (V): i T J <v) H0-Z,/><S '^'^VV-CflOR3 30 (jossa R1, R2, R3, W, Z1, n ja katkoviivat ovat kuten edellä on määritelty; mainitun kaavan -Z1-0H ryhmän ollessa missä tahansa tianaftee-nisysteemin 2-, 5- ja 6-asemista ja mainitun kaavan -W-COOR3 ryhmän ollessa missä tahansa mainituista 2-, 5- ja 6-asemista, jossa ei ole 35 mainittua kaavan -Z1-0H ryhmää) reagoimaan tionyylidi-imidatsoliyhdis-·, teen kanssa, jolla on kaava (VI): 12 95252 Y1-S(=0)-Y1 . (VI) (jossa Y1 on kuten edellä on määritelty) ja, mikäli tarpeen, hydrolysoimalla tuloksena oleva yhdiste.

5

Kuten menetelmässä A on selitetty, A2:een liittyvät varaukset pätevät mutatis mutandis riippumatta siitä, kumpi ryhmistä -Z1-OH ja -W-COOR3 on 5- tai 6-asemassa.

10 Kaavan (V) yhdisteen reaktio kaavan (VI) tionyylidi-imidatsoliyhdisteen kanssa suoritetaan edullisesti liuottimen läsnäollessa, jonka laatu ei ole kriitillinen edellyttäen että sillä ei ole haitallista vaikutusta reaktioon. Esimerkkeihin sopivista liuottimista kuuluvat: halogenoidut hiilivedyt, erikoisesti halogenoidut alifaattiset hiilivedyt, kuten 15 metyleenikloridi tai kloroformi; eetterit kuten dietyylieetteri, tetra-hydrofuraani tai dioksaani; ja aromaattiset hiilivedyt kuten bentseeni, tolueeni tai ksyleeni. Vaikka se ei ole oleellista, reaktiota avustetaan suorittamalla se emäksen, edullisesti orgaanisen emäksen, ja vielä mieluummin tertiäärisen amiinin, kuten 4-dimetyyliaminopyridiinin läsnä-20 ollessa.

Reaktio tapahtuu laajalla lämpötila-alueella ja valitulla tietyllä lämpötilalla ei ole erityistä rajoitusta. Yleisesti olemme havainneet sopivaksi suorittaa reaktio lämpötila-alueella 0 °C:sta käytetyn liuot-25 timen kiehumispisteeseen. Reaktioon tarvittava aika voi vaihdella laajasti, riippuen monista tekijöistä, varsinkin reagenssien luonteesta ja reaktiolämpötilasta. Kuitenkin edellä ehdotetulla alueella olevassa lämpötilassa riittää normaalisti aika, joka on 1 minuutista 12 tuntiin.

30 Kun reaktio on suoritettu loppuun, reaktioseos valutetaan edullisesti veteen ja käsitellään sitten tavanomaisilla tavoilla halutun yhdisteen talteenottamiseksi. Tarvittaessa tämä voidaan puhdistaa edelleen tavanomaisella tavalla, esimerkiksi uudelleenkiteyttämällä, tislaamalla tai erilaisilla kromatograf iatekniikoilla, varsinkin pylväskromatograf iällä. 35 ft 11 13 95252

Jos hydrolyysi on tarpeen, se voidaan suorittaa ennen tai jälkeen talteenoton ja/tai puhdistuksen tavanomaisella menetelmässä A kuvatulla menetelmällä.

5 Menetelmä C

Yhdisteitä, joilla on kaava (Ie): io j ' (Ie)

y2_2 W-CQQH

15 (jossa R1, R2, W, Z, n ja katkoviivat ovat kuten edellä on määritelty; ja Y2 tarkoittaa pyridyyliryhmää; mainitun kaavan -Z-Y2 ollessa missä tahansa tianafteenisysteemin 2-, 5- ja 6-asemista ja mainitun kaavan 20 -W-COOH ryhmän ollessa missä tahansa mainituista 2-, 5- ja 6-asemista, jossa ei ole mainittua kaavan -Z-Y2 ryhmää) voidaan valmistaa saattamalla yhdiste, jolla on kaava (VII): ^xls2,n 25 >-(VII) lv

L/C-(CH2l„r S #-CDQÄJ

30 [jossa R1, R2, R3, W, n ja katkoviivat ovat kuten edellä on määritelty; R4 tarkoittaa vetyatomia tai mitä tahansa substituentteina (b) määritellyistä ryhmistä, nimittäin Cj-C* alkyyliryhmää, C3-C6 sykloalkyyliryhmää, C6-C10 aryyliryhmää, substituoitua C6-C10 aryyliryhmää, jossa on ainakin 35 yksi substituenteista (a) tai heterosyklistä ryhmää; ja m tarkoittaa numeroa 0 tai kokonaislukua 1 tai 2; mainitun kaavan 14 95252 - (CH2)m-C(=0)-R* ryhmän ollessa missä tahansa tianafteenisysteemin 2-, 5-ja 6-asemista ja mainitun kaavan -W-COOR3 ryhmän ollessa missä tahansa mainituista 2-, 5- ja 6-asemista, jossa ei ole mainittua kaavan -(CH2)m-C(=0)-R* ryhmää] reagoimaan litiumyhdisteen kanssa, jolla on kaava 5 (VIII):

Yz-Li (VIII) (jossa Y2 on kuten edellä on määritelty), pelkistämällä tai dehydratoi-10 maila tuloksena oleva yhdiste ja sitten, mikäli tarpeen, hydrolysoimalla siten saatu yhdiste.

Tämän reaktion ensimmäinen vaihe, nimittäin kaavan (VII) yhdisteen reaktio kaavan (VIII) litiumyhdisteen kanssa muuttaa kaavan 15 - (0112),,,-0(-0)-R* ryhmän yhdisteessä (VII) ryhmäksi, jolla on kaava:

OH

| (B) 20 -ICtym-C-n'* Y2

(jossa m, Y2 ja R* ovat kuten edellä on määritelty). Tämä reaktio suori-25 tetaan edullisesti liuottimen läsnäollessa, jonka laatu ei ole kriitillinen edellyttäen että sillä ei ole haitallista vaikutusta reaktioon. Sopiviin liuottimiin kuuluvat eetterit, erikoisesti dietyylieetteri tai tetrahydrofuraani. Reaktio tapahtuu laajalla lämpötila-alueella ja valittu tarkka lämpötila ei ole erikoisen kriitillinen, vaikka yleensä 30 olemme havainneet sopivaksi suorittaa reaktio lämpötila-alueella -73 eC

- +30 °C. Reaktioon tarvittava aika vaihtelee laajasti riippuen monista tekijöistä, varsinkin reaktiolämpötilasta ja reagenssien laadusta; kuitenkin ehdotetulla alueella olevassa lämpötilassa riittää normaalisti aika, joka on 30 minuutista 5 tuntiin.

Kun reaktio on suoritettu loppuun, litiumyhdisteen (VII) ylimäärä hajotetaan, esim. lisäämällä vettä tai mieluummin suolan, erikoisesti ammo- 35 n 15 95252 niumsuolan kuten ammoniumkloridin vesiliuosta. Sitten reaktioseos käsitellään edullisesti tavanomaisella tavalla edellämainitun kaavan (B) ryhmän sisältävän halutun yhdisteen talteenottamiseksi ja sitten tuloksena oleva yhdiste voidaan, mikäli halutaan, puhdistaa edelleen tavan-5 omaisella tavalla kuten takaisinkiteytyksellä, tislauksella tai erilaisilla kromatografiatekniikoilla, varsinkin pylväskromatografiällä.

Reaktion seuraavassa vaiheessa edellä määritellyn kaavan (B) ryhmän sisältävä yhdiste pelkistetään. Pelkistys suoritetaan edullisesti vedyn 10 avulla katalyytin, kuten hiilellä olevan palladiumin tai platinaoksidin läsnäollessa. Reaktio suoritetaan edullisesti mineraalihapon, kuten suolahapon, bromivetyhapon tai rikkihapon läsnäollessa. Reaktio suoritetaan edullisesti liuottimen läsnäollessa, jonka laatu ei ole kriitillinen edellyttäen että sillä ei ole haitallista vaikutusta reaktioon.

15 Esimerkkeihin sopivista liuottimista kuuluvat: esterit kuten etyy liasetaatti: aromaattiset hiilivedyt kuten bentseeni tai tolueeni; ja alkoholit kuten metanoli tai etanoli. Kun reaktio on suoritetttu loppuun, tuloksena oleva tuote voidaan ottaa talteen reaktioseoksesta tavanomaisilla tavoilla saaden kaavan (Ie) yhdistettä, jossa Z tarkoit-20 taa metyleeni-, etyleeni-tai trimetyleeniryhmää, joka on substituoimaton tai jossa on yksi tai useampi substituenteista (b).

Kun m tarkoittaa kokonaislukua 1, tuloksena oleva yhdiste voidaan dehydratoida saaden kaavan (1c) yhdistettä, jossa Z tarkoittaa viny-25 leeniryhmää. Tämä reaktio suoritetaan edullisesti orgaanisen liuottimen läsnäollessa, jonka laatu ei ole kriitillinen edellyttäen että sillä ei ole haitallista vaikutusta reaktioon. Esimerkkeihin sopivista liuottimista kuuluvat: aromaattiset hiilivedyt kuten bentseeni, tolueeni tai ksyleeni; ja eetterit kuten dioksaani tai tetrahydrofuraani. Dehydra-30 tointireaktio suoritetaan edullisesti lisäämällä katalyyttinen määrä vahvaa happoa, esimerkiksi orgaanista sulfonihappoa kuten j>-tolueenisul-fonihappoa tai mineraalihappoa kuten suolahappoa, bromivetyhappoa tai rikkihappoa. Reaktiossa syntyvä vesi poistetaan, edullisesti reaktion kuluessa, reaktion loppuunmenemisen avustamiseksi, ja edullisesti 35 atseotrooppisella tislauksella lämmittäen.

ψ · 16 95252

Tarpeen vaatiessa tuote alistetaan sitten hydrolyysiin kuten menetelmässä A on kuvattu. Kun reaktio on suoritettu lopuun, haluttu tuote voidaan ottaa talteen reaktioseoksesta tavanomaisilla tavoilla saaden yhdistettä, jolla on kaava (Ie), jossa Z tarkoittaa vinyleeniryhmää, 5 joka voi olla substituoimaton tai siinä voi olla ainakin yksi substi-tuenteista (b).

Tarvittaessa yllä kuvatulla tavalla valmistettu yhdiste voidaan puhdistaa edelleen sellaisilla tavanomaisilla tekniikoilla kuten takai-10 sinkiteytys tai erilaiset kromatografiatekniikat, varsinkin pylväskro-matografia.

Menetelmä D

15 Yhdisteitä, joilla on kaava (Id): L, .-V’"

20 | I

I 11 J <I4)

y1_22'><S W-C00H

25 [jossa R1, R2, W, Y1, n ja katkoviivat ovat kuten edellä on määritelty; ja Z2 tarkoittaa vinyleeniryhmää tai vinyleeniryhmää, jossa on ainakin yksi edellä määritellyistä substituenteista (b) , nimittäin alkyyli-30 ryhmä, sykloalkyyliryhmä, substituoitu tai substituoimaton aryyliryhmä * ' tai heterosyklinen ryhmä; mainitun kaavan -Z2-Y1 ryhmän ollessa missä tahansa tianafteenisysteemin 2-, 5- ja 6-asemista ja mainitun kaavan -W-C00H ryhmän ollessa missä tahansa mainituista 2-, 5- ja 6-asemista, jossa ei ole mainittua kaavan -Z2-Y1 ryhmää] voidaan valmistaa saattamal-35 la yhdiste, jolla on kaava (VIII): li 17 95252 r1x^-<m(rZ|" 5 (VIII) °^C-CH, S " W-COOR3 10 [jossa R1, R2, R3, R4, W, n ja katkoviivat ovat kuten edellä on määritelty; mainitun kaavan -CH2-C(=0)-R4 ryhmän ollessa missä tahansa tia-nafteenisysteemin 2-, 5- ja 6-asemista ja mainitun kaavan -W-COOR3 15 ryhmän ollessa missä tahansa mainituista 2-, 5- ja 6-asemista, jossa ei ole mainittua kaavan -CH2-C(-0)-R4 ryhmää], nimittäin kaavan (VII) yhdiste (katso menetelmä C), jossa m on 1, reagoimaan tionyylidi-imi-datsoliyhdisteen kanssa, jolla on kaava (VI): 20 Y^SC-OJ-Y1 (VI) (jossa Y1 on kuten edellä on määritelty - katso menetelmä B) ja mikäli tarpeen hydrolysoimalla tuloksena oleva yhdiste.

• 25 Näiden yhdisteiden reaktio voidaan suorittaa käyttäen samoja reaktio- olosuhteita ja jälkikäsittelyä kuin menetelmässä B on kuvattu.

Menetelmä E

30 Tianafteenijohdannainen, jolla on kaava (Ie): R’ /W'"'2'» 35 <Ie>

YLZ3>S-^KW_C0DH

• 95252 18 [jossa R1, R2, W, Y1, n ja katkoviivat ovat kuten edellä on määritelty; ja Z3 tarkoittaa etyleeni-, trimetyleeni- tai vinyleeniryhmää tai sellaista ryhmää, jossa on ainakin yksi substituentti valittuna ryhmästä, joka käsittää substituentit (b), nimittäin edellä määritellyt alkyyli-, 5 sykloalkyyli-, substituoidut ja substituoimattomat aryyli- ja heterosyk-liset ryhmät; mainitun kaavan -Z3-Y1 ryhmän ollessa missä tahansa tia-nafteenisysteemin 2-, 5- ja 6-asemista ja mainitun kaavan -W-COOH ryhmän ollessa missä tahansa mainituista 2-, 5- ja 6-asemista, jossa ei ole mainittua kaavan -Z3-Y1 ryhmää] voidaan valmistaa saattamalla yhdiste, 10 jolla on kaava (IX): R’v1^)<'R2|n

15 I

J(CHI 3 Y HCH2)p-C W-C00R3 20 [jossa R1, R2, R3, Y1, W, n ja katkoviivat ovat kuten edellä on määritelty; ja £ on 1 tai 2; mainitun kaavan -C(-O)-(CH2)p-Y1 ryhmän ollessa missä tahansa tianafteenisysteemin 2-, 5- ja 6-asemista ja mainitun kaavan -W-C00R3:n ryhmän ollessa missä tahansa mainituista 2-, 5- ja 6-25 asemista, jossa ei ole mainittua kaavan -C(-O)-(CH2)p-Y1 ryhmää] reagoimaan pelkistysaineen kanssa tai organolitiumyhdisteen kanssa, jolla on kaava (X): R5Li (X) 30 tai Grignard-reagenssin kanssa, jolla on kaava (XI): R5MgX' (XI) 35 [jossa R5 tarkoittaa mitä tahansa edellä substituentteina (B) määritellyistä ryhmistä, nimittäin CrC4 alkyyliryhmää, C3-C6 sykloalkyyliryhmää, C6-C10 aryyliryhmää, substituoitua C6-C10 aryyliryhmää tai heterosyklistä n 19 95252 ryhmää; ja X' tarkoittaa halogeeniatomia, esimerkiksi kloori-, bromi-tai jodiatomia] yhdisteen saamiseksi, jolla on kaava (XII):

Rl>—r^1<R2ln OH L. JL (XII) .C W-C00R3 10 1 / \ / r-(CH2)p Ru [jossa R1, R2, R3, W, Y1, n, e ja katkoviivat ovat kuten edellä on 15 määritelty ; mainitun kaavan - (OH)C(RA) - (CHjjp-Y1 ryhmän ollessa missä tahansa tianafteenisysteemin 2-, 5- ja 6-asemista ja mainitun kaavan -W-C00R3:n ryhmän ollessa missä tahansa mainituista 2-, 5- ja 6-asemista, jossa ei ole mainittua kaavan - (OH)C(RA) - (CH2)p-Y1 ryhmää] ja sitten pelkistämällä ja/tai dehydratoimalla mainittu kaavan (XII) 20 yhdiste ja, mikäli tarvitaan, hydrolysoimalla tuloksena oleva tuote.

Kun kaavan (IX) yhdiste tämän reaktion ensimmäisessä vaiheessa saatetaan reagoimaan pekistysaineen kanssa, pelkistysaine on edullisesti metalli-. hydridi, kuten natriumborohydridi tai natriumsyanoborohydridi. Reaktio 25 suoritetaan edullisesti liuottimen läsnäollessa, jonka laatu ei ole kriitillinen edellyttäen että sillä ei ole haitallista vaikutusta reaktioon. Sopiviin liuottimiin kuuluvat esimerkiksi: eetterit kuten di-etyylieetteri tai tetrahydrofuraani; ja alkoholit kuten metanoli. Reaktio tapahtuu laajalla lämpötila-alueella ja valittu tietty lämpötila 30 ei ole kriitillinen keksinnön kannalta. Yleisesti olemme havainneet sopivaksi suorittaa reaktio lämpötila-alueella 0 °C:sta käytetyn liuottimen kiehumispisteeseen. Reaktioon tarvittava aika vaihtelee laajasti riippuen monista tekijöistä, varsinkin reagenssien laadusta ja reak-tiolämpötilasta; suositellulla alueella olevassa lämpötilassa riittää 35 normaalisti kuitenkin aika, joka on 30 minuutista 5 tuntiin. Kun reaktio • on suoritettu loppuun, reaktioseos voidaan käsitellä tavanomaisilla tavoilla halutun tuotteen talteenottamiseksi, jonka jälkeen tuote, 20 95252 kaavan (XII) yhdiste, voidaan puhdistaa edelleen sellaisilla tavanomaisilla tekniikoilla kuten takaisinkiteytys, tislaus tai erilaiset kroma-tografiatekniikat, varsinkin pylväskromatografia.

5 Vaihtoehtoisesti reaktion ensimmäisessä vaiheessa kaavan (IX) yhdiste voidaan saattaa reagoimaan kaavan (X) organolitiumyhdisteen kanssa. Tämä reaktio suoritetaan edullisesti liuottimen läsnäollessa, jonka laatu ei ole kriitillinen edellyttäen että sillä ei ole haitallista vaikutusta reaktioon. Sopiviin liuottimiin kuuluvat eetterit kuten dietyylieetteri 10 tai tetrahydrofuraani. Reaktio tapahtuu laajalla lämpötila-alueella ja valittu tarkka lämpötila ei ole kriitillinen keksinnön kannalta. Yleisesti olemme havainneet sopivaksi suorittaa reaktio lämpötila-alueella -73 °C:sta +30 °C:een. Reaktioon tarvittava aika voi vaihdella laajasti riippuen monista tekijöistä, varsinkin reagenssien laadusta ja reaktio-15 lämpötilasta; suositellulla alueella olevassa lämpötilassa riittää normaalisti kuitenkin aika, joka on 30 minuutista 5 tuntiin. Kun reaktio on suoritettu loppuun, suosittelemille organometalliyhdisteen ylimäärän hajottamista lisäämällä vettä tai mieluummin suolan, erikoisesti ammoniumsuolan kuten ammoniumkloridin vesiliuosta reaktioseokseen. Tämän 20 jälkeen seosta voidaan käsitellä tavanomaisilla tekniikoilla halutun kaavan (XII) yhdisteen talteenottamiseksi, joka voidaan sitten tarvittaessa puhdistaa edelleen sellaisilla tavanomaisilla tekniikoilla kuten tislaus, takaisinkiteytys tai erilaiset kromatografiatekniikat, varsinkin pylväskromatografia.

25

Lisävaihtoehtona kaavan (IX) yhdiste voidaan saattaa reagoimaan kaavan (XI) Grignard-reagenssin kanssa. Tämä reaktio suoritetaan edullisesti liuottimen läsnäollessa, jonka laatu ei ole kriitillinen edellyttäen että sillä ei ole haitallista vaikutusta reaktioon ja että se on oleel-30 lisesti inertti Grignard-reagenssiin nähden; esimerkkejä sopivista liuottimista ovat sellaiset eetterit kuten dietyylieetteri ja tetrahydrofuraani. Reaktio tapahtuu laajalla lämpötila-alueella ja valittu tietty lämpötila ei ole kriitillinen keksinnön kannalta. Yleensä olemme havainneet sopivaksi suorittaa reaktio lämpötila-alueella 35 0 °C:sta käytetyn liuottimen kiehumispisteeseen. Reaktioon tarvittava aika voi vaihdella laajasti riippuen monista tekijöistä, varsinkin 21 95252 reagenssien luonteesta ja reaktiolämpötilasta; suositellulla alueella olevissa lämpötiloissa riittää normaalisti kuitenkin aika, joka on 30 minuutista 10 tuntiin. Kun reaktio on suoritettu loppuun, suosittelemille ylimääräisen Grignard-reagenssin (XI) hajottamista lisäämällä 5 vettä tai mieluummin suolan, erikoisesti ammoniumsuolan tai ammonium-kloridin vesiliuosta. Sitten reaktioseos voidaan käsitellä tavanomaisilla tavoilla halutun kaavan (XII) yhdisteeen talteenottamiseksi, joka voidaan sitten, mikäli tarpeen, puhdistaa edelleen sellaisilla tavanomaisilla tekniikoilla kuten tislaus, takaisinkiteytys tai erilaiset 10 kromatografiatekniikat, varsinkin pylväskromatografia.

Tuloksena oleva kaavan (XII) yhdiste, riippumatta siitä, miten se on valmistettu, alistetaan sitten pelkistykseen ja/tai dehydraatioon. Haluttaessa kaavan (XII) yhdiste voidaan sitten alistaa samoihin pel-15 kistys- tai dehydraatioreaktioihin kuin menetelmän C yhteydessä on kuvattu. Kuitenkin suositeltavampi reaktiosekvenssi on seuraava.

Ensiksi kaavan (XII) yhdiste saatetaan reagoimaan alkalimetallihydridin, esimerkiksi natriumhydridin kanssa sekoittamalla yhdiste hydridin kanssa 20 edullisesti sopivan liuottimen läsnäollessa. Liuottimen laatu ei ole kriitillinen edellyttäen että sillä ei ole haitallista vaikutusta reaktioon. Sopiviin liuottimiin kuuluvat: eetterit kuten dietyylieetteri tai tetrahydrofuraani; ja aromaattiset hiilivedyt kuten bentseeni tai tolueeni. Reaktiolämpötila ei ole kriitillinen ja yleensä olemme havain-• 25 neet sopivaksi suorittaa reaktio lämpötila-alueella, joka on 0 eC:sta käytetyn liuottimen kiehumispisteeseen. Senjälkeen lisätään hiilidisul-fidia ja alempaa alkyylihalidia, esimerkiksi metyylihalidia kuten metyylijodidia. Näiden annetaan sitten reagoida saaden yhdistettä, jolla on kaava (XIII): 30 K1 gi / S. .ν' 35 ^'^•W-COOR3 i / \n αΐΙΠ Y3 — [CH 2 lp /\ s S S-R6 22 95252 [jossa R1, R2, R3, R1, W, Y1, n, g ja katkoviivat ovat kuten edellä on määritelty; ja R6 tarkoittaa alempaa alkyyliryhmää, edullisesti metyyli-ryhmää; kunkin kaavan -W-COOR3 ja - (R1)C(OCS2R6) - (CH2)p-Y1 ryhmistä ollessa missä tahansa tianafteenisysteemin 2-, 5- ja 6-asemista, edel-5 lyttäen että ne eivät ole molemmat samassa asemassa]. Reaktio tapahtuu laajalla lämpötila-alueella ja valittu tietty lämpötila ei ole erityisen kriitillinen; yleensä olemme havainneet sopivaksi suorittaa reaktio lämpötila-alueella 0 °C:sta käytetyn liuottimen kiehumispisteeseen. Reaktioon tarvittava aika voi vaihdella laajasti riippuen reagenssien 10 luonteesta ja reaktiolämpötilasta; kuitenkin ehdotetulla alueella olevassa lämpötilassa riittää normaalisti aika, joka on 10 minuutista 1 tuntiin. Reaktio suoritetaan edullisesti samassa reaktioväliaineessa, jota käytetään reaktioon alkalimetallihydridin kanssa.

15 Tuloksena oleva yhdiste pelkistetään sitten edullisesti tributyylitina-hydridillä tai dehydratoidaan ja, mikäli tarpeen, hydrolysoidaan saaden haluttua kaavan (Ie) yhdistettä.

Kaavan (XIII) yhdisteen vapaaradikaalipelkistys dibutyylitinahydridillä 20 suoritetaan edullisesti orgaanisen liuottimen läsnäollessa, jonka laatu ei ole kriitillinen edellyttäen että se ei häiritse reaktiota. Esimerkkeihin sopivista liuottimista kuuluvat: eetterit kuten dietyylieetteri tai tetrahydrofuraani; ja aromaattiset hiilivedyt kuten bentseeni tai tolueeni; näistä liuottimista voidaan käyttää yksittäistä tai minkä .· 25 tahansa kahden tai useamman seosta. Reaktio suoritetaan myös edullisesti a,a1 -atsobisisobutyronitriilin läsnäollessa. Reaktio suoritetaan edullisesti lämmittämällä, sopivasti refluksoiden, saaden haluttua kaavan (Ie) yhdistettä, jossa Z tarkoittaa etyleeni- tai trimetyleeniryhmää, joka on substituoimaton tai jossa on ainakin yksi substituenteista (b). Reakti-30 oon tarvittava aika voi vaihdella laajasti riippuen monista tekijöistä, • varsinkin reaktiolämpötilasta; mutta normaalisti riittävä aika on 10-30 tuntia.

Vaihtoehtoisesti kaavan (XIII) yhdiste voidaan dehdratoida. Tämä suori-35 tetaan edullisesti lisäämällä katalyyttinen määrä vahvaa happoa, esimerkiksi orgaanista sulfonihappoa kuten p-tolueenisulfonihappoa tai mine-raalihappoa kuten suolahappoa, bromivetyhappoa tai rikkihappoa. Reaktio ti 23 95252 suoritetaan edullisesti orgaanisen liuottimen läsnäollessa, jonka laatu ei ole kriitillinen edellyttäen että se ei häiritse reaktiota. Sopiviin liuottimiin kuuluvat esimerkiksi: aromaattiset hiilivedyt kuten bentsee-ni, tolueeni tai ksyleeni; ja eetterit kuten dioksaani tai tetrahydrofu-5 raani. Reaktiossa syntyvä vesi poistetaan edullisesti reaktion kuluessa reaktion loppuunmenemisen avustamiseksi. Veden poistaminen suoritetaan edullisesti atseotrooppitislauksen avulla. Tuloksena oleva yhdiste on kaavan (Ie) yhdiste, jossa Z tarkoittaa vinyleeniryhmää, joka on substi-tuoimaton tai jossa on ainakin yksi substituenteista (b).

10

Tarvittaessa tuloksena oleva yhdiste voidaan alistaa hydrolyysiin kuten Menetelmän A yhteydessä on kuvattu.

Tuloksena olevat yhdisteet voidaan erottaa vastaavista reaktioseoksis-15 taan tavanomaisilla tavoilla ja, mikäli tarpeen, puhdistaa edelleen sellaisilla tavanomaisilla tekniikoilla kuten takaisinkiteytys tai erilaiset kromatografiatekniikat, varsinkin pylväskromatografia.

Menetelmä F

20

Tetrahydrotianafteenijohdannaisia, joilla on kaava (If): 1 25 e\ I I CIf)

v-z s caoH

30 (jossa R1, R2, W, Y, Z ja n ovat kuten edellä on määritelty; kummankin mainituista kaavan -Z-Y ja -W-C00H ryhmistä ollessa missä tahansa 2-, 5-ja 6-asemista, edellyttäen että ne eivät ole molemmat samassa asemassa), 35 voidaan valmistaa vastaavasta dihydrotianafteenijohdannaisesta (nimittäin jossa on kaksoissidos 4- ja 5- tai 6- ja 7-asemien välillä) pelkis- 24 95252 tavalla hydrauksella. Lähtöaine voidaan valmistaa millä tahansa edel-läolevista menetelmistä A-E.

Pelkistysprosessi suoritetaan edullisesti liuottimen läsnäollessa, jonka 5 laatu ei ole kriitillinen edellyttäen että sillä ei ole haitallista vaikutusta reaktioon. Esimerkkeihin sopivista liuottimista kuuluvat: esterit kuten etyyliasetaatti; aromaattiset hiilivedyt kuten bentseeni tai tolueeni; alkoholit kuten metanoli tai etanoli; ja eetterit kuten tetrahydrofuraani tai dioksaani. Reaktio tapahtuu vedyn ja katalyytin, 10 edullisesti hiilellä olevan palladiumin tai platinaoksidin läsnäollessa.

Kun reaktio on suoritettu loppuun, tuloksena oleva tuote voidaan ottaa talteen reaktioseoksesta tavanomaisilla tavoilla ja, mikäli tarpeen, se voidaan ennen tai jälkeen talteenoton alistaa hydrolyysiin kuten mene-15 telmässä A on kuvattu. Kaavan (If) tuote voidaan sitten haluttaessa puhdistaa edelleen sellaisilla tavanomaisilla tekniikoilla kuten tislaus, takaisinkiteytys tai erilaiset kromatografiatekniikat, varsinkin pylväskromatografia.

20 Edelläolevissa menetelmissä käytetyt lähtöaineet voidaan valmistaa monilla tämän tyyppisten yhdisteiden valmistuksessa tunnetuilla menetelmillä. Esimerkkinä voidaan käyttää seuraavia menetelmiä G-P.

Menetelmä G 25 Tässä menetelmässä kaavojen (III), (V) ja (VII) lähtöaineita, joissa Z tarkoittaa valinnaisesti substituoitua metyleeniryhmää, W tarkoittaa suoraa sidosta ja ryhmä -W-C00R3 on 5- tai 6-asemassa, nimittäin kaavojen (lila), (Va) ja (Vila) yhdisteitä voidaan valmistaa kuten seu-30 raavissa reaktiokaavioissa on esitetty: * < il 25 95252 Γ-C0(087); Π-NaBHi, S-V “ ‘'«'Vw Q ( (XIY1 (XY) «2CMCH3 ] ill />—TsOHr Π II ” RSC0Ct' S^J^COOR7 S ^^^ITOOR7 3

OH

(XVI) (XVIII

I-jf^l Π ij^ < R^-C ^'’^^^^COOR7 R4-CH S^^^^IQOH7 % \h (Vila) (Yal -s*- χιΠ —CH $ COOR? (Ilia) * 26 95252

Edelläolevissa kaavoissa R*1 on kuten edellä on määritelty; R7 tarkoittaa karboksi-suojaryhmää (esim. sellaista kuin edellä määritellyn ryhmän R3 yhteydessä on esitetty); ja Re tarkoittaa alkyyliryhmää, sykloalkyyli-ryhmää tai substituoitua tai substituoimatonta aryyliryhmää kuten subs-5 tituenttien (b) tarkoittamien vastaavien ryhmien yhteydessä on määitet- ty.

Vastaavia yhdisteitä, joilla on kaavat (Vllb), (Vb) ja (Illb): 10 ^.COOfl7 15 cviib) \ 20 coon? (Vb)

R-CH S

\ (iiib)

OH

25

, jcC

ir-cr s ^ \ 27 95252 (jossa Ra, R7 ja X ovat kuten edellä on määritelty), nimittäin ryhmä -COOR7 5-asemassa, voidaan valmistaa tarkalleen samalla reaktiosekvens-sillä kuin edellä on kuvattu mutta aloittaen yhdisteellä (XlVa): 5 0 ,_ | | (XlVa) 10 kaavan (XIV) yhdisteen sijasta.

Tämän reaktion ensimmäisessä vaiheessa kaavan (XIV) [tai (XlVa)] läh-15 töaine saatetaan reagoimaan kaavan CO(OR7)2 dialkyylikarbonaatin kanssa metallihydridin, esimerkiksi natriumhydridin läsnäollessa kaavan (XV) yhdisteen valmistamiseksi. Tämä saatetaan sitten reagoimaan pelkistysai-neen kanssa, esimerkiksi natriumborohydridin kanssa ketonisen hapen pelkistämiseksi hydroksiryhmäksi kaavan (XVI) yhdisteessä. Tämä saate-20 taan sitten reagoimaan dehydratointiaineen, esimerkiksi j>-tolueenisul-fonihapon (p-TsOH) kanssa, edullisesti refluksoiden ja edullisesti liuoksessa, esimerkiksi bentseenissä kaavan (XVII) yhdisteen saamiseksi. Tämä alistetaan sitten Friedel-Crafts-reaktioon kaavan CL2CH0CH3 tai R8C0C1 yhdisteen kanssa alumiinikloridin läsnäollessa saaden asyyliyh-• 25 distettä (Vila) [tai (Vllb)]. Haluttaessa tämä voidaan pelkistää, esimerkiksi natriumborohydridillä saaden vastaavaa alkoholia (Va) [tai (Vb) ] ja jälleen, mikäli halutaan, tämä voidaan halogenoida tai sul-fonyloida tavanomaisilla tavoilla kaavan (lila) [tai (Illb)] halogeeni -tai sulfonyylijohdannaisen saamiseksi.

30

Menetelmä H

Kaavojen (III) ja (V) lähtöaineita, joissa Z1 tarkoittaa valinnaisesti substituoitua etyleeniryhmää ja ryhmä -COOR7 on 5- tai 6-asemassa, 35 nimittäin kaavojen (IIIc) ja (Vc) yhdisteitä, ja kaavan (VII) yhdisteitä, joissa in on 1, R4 on vetyatomi, W tarkoittaa suoraa sidosta ja 28 95252 ryhmä COOR3 on 5- tai 6-asemassa, nimittäin kaavan (Vlld) yhdisteitä, voidaan valmistaa kuten seuraavissa reaktiokaavioissa on kuvattu: 29 95252 li—f^-coni ΞΕϊΑίΙ® ^ Λ-SuLi 0 (Ylle) n-7 HC£ I | --COOR7 -- cw Ji, (XVIII] n-7 Na% H--COOR7 -=— (Ylldl I j£^j—COOR7 HX —- R1* (Vc) (III e) 30 95252

Edelläolevissa kaavoissa R*1, R7 ja X ovat kuten edellä on määritelty; ryhmä -C00R7 on 5- tai 6-asemassa: ja pisteviivat merkitsevät sitä, että kun -C00R7 on 5-asemassa, kaksoissidos on 4- ja 5-asemien välillä ja yksinkertainen sidos on 6- ja 7-asemien välillä, ja kun -COOR7 on 6-5 asemassa, kaksoissidos on 6- ja 7-asemien välillä ja yksinkertainen sidos on 4- ja 5-asemien välillä.

Tämän reaktion ensimmäisessä vaiheessa kaavan (VIIc) yhdiste [nimittäin kaavan (Vila) tai (Vllb) yhdiste valmistettuna menetelmässä G kuvatulla 10 tavalla] alistetaan Wittig-reaktioon yhdisteen kanssa, jolla on kaava CH3OCH2P+Ph3Cl' (Ph on fenyyli), esimerkiksi butyylilitiumin (n-BuLi) läsnäollessa kaavan (XVIII) yhdisteen saamiseksi. Tämä hydrolysoidaan sitten saaden kaavan (Vlld) aldehydiä, esimerkiksi vesipitoisen suolahapon avulla. Haluttaessa tämä aldehydi voidaan pelkistää esimerkiksi 15 natriumborohydridillä alkoholin (Vc) saamiseksi ja tämä voidaan haloge-noida tai sulfonyloida kaavan (IIIc) yhdisteen saamiseksi.

Menetelmä I

20 Tässä menetelmässä kaavan (IX) yhdiste, jossa W tarkoittaa suoraa sidosta ja ryhmä -COOR3 on 5- tai 6-asemassa, nimittäin kaavan (IXa) yhdistettä voidaan valmistaa kuten seuraavassa reaktiokaaviossa on kuvattu: 25 li 31 95252 -Zn or Hg π- «VI* , 1,1,1

./Hj/Pd-C

I jTl 0 ^j/Vx^COOR7-- I , X-K«2)pc-ci (XVII) 1 > X-|CH2L- '''^^COO R7 \ IXX] y'h γΐ—ICHj )p—C^'S ^^^COOR7

No (IXal 32 95252

Ylläolevissa kaavoissa R7, X, Y1 ja £ ovat kuten edellä on määritelty. Pisteviiva tarkoittaa yksinkertaista tai kaksoisidosta 6- ja 7-asemien välillä.

5 Lähtöaine on joko kaavan (XV) yhdiste tai kaavan (XVII) yhdiste - katso menetelmä G.

Kun lähtöaine on kaavan (XV) yhdiste, tämä alistetaan Clemmensen-pelkis-tykseen käyttäen metallia kuten sinkkiä tai elohopeaa, ja happoa kuten 10 suolahappoa tai etikkahappoa kaavan (XIX) yhdisteen saamiseksi. Vaihtoehtoisesti kaavan (XIX) yhdiste voidaan valmistaa kaavan (XVII) yhdisteestä katalyyttisellä hydrauksella käyttäen katalyyttinä esimerkiksi hiilellä olevaa palladiumia tai platinaoksidia.

15 Kaavan (XVII) tai (XIX) yhdiste (joiden erona on ainoastaan kaksois-sidoksen läsnäolo tai poissaolo 6- ja 7-asemien välillä) alistetaan sitten Friedel-Crafts reaktioon kaavan X-(CH2)pC(-0)-Cl yhdisteen kanssa kaavan (XX) asyyliyhdisteen saamiseksi. Tämä saatetaan sitten reagoimaan imidatsolin (YXH) kanssa halutun kaavan (IXa) lähtöaineen saamiseksi.

20

Yhdisteitä, joilla on kaava (IXb): y1-(CH2lp-C^ 3 a») 0 30 (jossa R7, Y1, p ja pisteviiva ovat kuten edellä on määritelty) voidaan valmistaa samalla reaktioiden sekvenssillä kuten edellä on esitetty, 35 mutta aloittaen kaavan (XVa) tai (XVIIa) vastaavalla yhdisteellä:

II

33 95252 0 1 C00R7 XX^ cxva) ^^^CGOR7 10 I ^ (XVI Ia) (jossa R7 on kuten edellä on määritelty).

15 Menetelmä J

Kaavojen (Vile), (Vd) ja (Illd) lähtöaineita, nimittäin kaavan (VII), (V) ja (III) yhdisteitä, joissa W tarkoittaa metiiniryhmää 6-asemassa (ja siten molemmat katkoviivat tarkoittavat yksinkertaisia sidoksia), m 20 on 0 ja Z1 tarkoittaa metyleeniryhmää, joka on substituoimaton tai jossa on ainakin yksi substituenteista (b), voidaan valmistaa kuten seuraavas-sa reaktiokaaviossa on esitetty: « 34 95252 ,-Br-CHjCOOR7 --/'N ,

Π. 1 --~ΓΤ ]>2C00R

COOR7 V's'^fvCOOR7 0 (XV) (XXI) 1) HCl-HQAc fj-__7 Ha8H{, 2) R^QH/H® ^ ) (XXII) I JL JL coor7 l[ jl 1 coor7 S Ac20/pyridine OH OAc (ΧΧΙΙΠ fXXIY) r-C^CHOCHi -—li JL L· COOR7 ar R5C0Cl 3 ~+TTzi7~m’

(XXVI J

n-if^^l RaflHi, r- . X ]1 . COOR7 I II . COOR7 ^0 (Vili) OH (Vd) fl4^^C^C0M7 1 (II Id) 35 95252

Ylläolevissa kaavoissa R*, R5, R7 ja X ovat kuten edellä on määritelty. Kaavan (XXI) yhdisteessä R7:n edustamat kaksi ryhmää voivat olla samoja tai erilaisia. Ac tarkoittaa asetyyliryhmää.

5 Tämän prosessin ensimmäisessä vaiheessa kaavan (XV) yhdiste saatetaan reagoimaan haloetikkahappoesterin, edullisesti bromoetikkahappoesterin Br-CH2COOR7 kanssa kaavan (XXI) yhdisteen valmistamiseksi. Tämä alistetaan sitten hydrolyysiin, dekarboksylaatioon ja sitten esteröintiin kaavan (XXII) yhdisteen saamiseksi. Tämän kaavan (XXII) yhdisteen 10 pelkistys tavanomaisilla tavoilla, esimerkiksi natriumborohydridillä antaa tulokseksi kaavan (XXIII) hydroksiyhdistettä, joka asetyloidaan sitten esim. etikkahappoanhydridillä, edullisesti emäksen (kuten pyri-diini) läsnäollessa kaavan (XXIV) asetoksiyhdisteen saamiseksi. Tämän yhdisteen reaktio vahvan emäksen kanssa, kuten p-tolueenisulfonihapon 15 kanssa, eliminoi etikkahapon ja antaa saaliiksi kaavan (XXV) metiini-yhdistettä. Tämä alistetaan sitten Friedel-Crafts reaktioon ryhmän R^-Ci-O)- tuomiseksi ja kaavan (Vile) yhdisteen saamiseksi. Haluttaessa tämä voidaan pelkistää, esim. natriumborohydridillä kaavan (Vd) alkoholin saamiseksi, joka voidaan sitten haluttaessa halogenoida tai 20 sulfonyloida kaavan (Illd) yhdisteen saamiseksi.

Yhdisteitä, jotka vastaavat kaavojen (Vile), (Vd) ja (Illd) yhdisteitä, mutta joissa W:n edustama metiiniryhmä on korvattu metyleeniryhmällä, voidaan valmistaa alistamalla kaavan (XXV) yhdiste katalyyttiseen hyd-25 raukseen, esim katalyytin kuten hiilellä olevan palladiumin tai platina-, oksidin läsnäollessa ja alistamalla tuloksena oleva yhdiste sitten seu- raaviin reaktioihin kaavan (XXV) yhdisteen sijasta.

Lisäksi vastaavia yhdisteitä, joissa on ryhmä -W-C00R7 (missä W tar-30 koittaa metiiniryhmää tai metyleeniryhmää) 5-asemassa, voidaan valmistaa suorittamalla sama reaktiosarja, mutta aloittaen kaavan (XVa) yhdisteellä : 0 I COOR7 35 |-p (XVa) 36 95252

(jossa R7 on kuten edellä on määritelty) kaavan (XV) yhdisteen sijasta. Menetelmä K

5 Kaavan (III) lähtöaineita, missä W on suora sidos, 4- ja 5-asemien välillä on kaksoissidos ja Z1 tarkoittaa metyleeniryhmää, nimittäin kaavan (Ille) yhdisteitä) voidaan valmistaa kuten seuraavassa reak-tiokaaviossa on kuvattu: 10 . « • » n 95252

___ COOR3 - CH,OH

I-rr^V^

JI^J

(XXV!) (XXYII) HX __ fj-C*2CH0CH3 +AiC*3 (XXVIII) j-jr^5;Y^CH2X 1| XiClO^

iL J 2) R70H

H-C s \ : (XXIX)

^v^CHjX

jtjTj 95252 38

Ylläolevissa kaavoissa R3, R7 ja X ovat kuten edellä on määritelty.

Tämän kaavion ensimmäisessä vaiheessa kaavan (XXVI) yhdiste pelkistetään sopivalla pelkistysaineella, kuten litiumalumiinihydridillä kaavan 5 (XXVII) yhdisteen saamiseksi. Tämä halogenoidaan tai sulfonyloidaan sitten tavanomaisilla tavoilla kaavan (XXVIII) yhdisteen saamiseksi. Kaavan (XVIII) yhdiste alistetaan sitten Friedel-Crafts reaktioon formyyliryhmän tuomiseksi 2-asemaan ja kaavan (XXIX) yhdisteen saamiseksi, joka hapetetaan sitten (esim. natriumkloriitilla) ja esteröidään 10 kaavan (Ille) yhdisteen saamiseksi.

Yhdisteitä, jotka vastaavat kaavan (Ille) yhdisteitä, mutta joissa kaksoissidos on 6- ja 7-asemien välillä ja ryhmä -CH2X on 6-asemassa, voidaan valmistaa seuraten samaa edelläkuvattua reaktiosekvenssiä mutta 15 aloittaen yhdisteellä, joka vastaa kaavan (XXVI) yhdistettä, mutta jossa kaksoissidos on 6- ja 7-asemien välissä ja ryhmä -COOR3 on 6-asemassa.

Myöskin tatrahydrotianafteenijohdannaisia (esim. yhdisteitä, joissa on yksinkertaiset sidokset sekä 4- ja 5-asemien että 6- ja 7-asemien 20 välillä) ja joissa ryhmä -CH2X on joko 5- tai 6-asemassa, voidaan valmistaa hydraamalla kaavan (XXVI) yhdistettä tai sen analogia, jossa on kaksoissidos 6- ja 7-asemien välillä ja ryhmä -COOR3 asemassa, käyttäen edullisesti hiilellä olevaa palladiumia tai platinaoksidia katalyyttinä.

25

Menetelmä L

Kaavan (III) yhdisteitä, joissa W tarkoittaa suoraa sidosta, Z1 tarkoittaa valinnaisesti substituoitua etyleeniryhmää, kaksoissidos on 4-30 ja 5-asemien välillä ja ryhmä -W-C00R3 on 5-asemassa, nimittäin kaavan (Ulf) yhdisteitä, voidaan valmistaa kuten seuraavassa reaktiokaaviossa on kuvattu: 35 li ” 95252 o o

Jk f* jk^COOR3 FXj «jCH-COO»3. (T^TjSh-COOR3 (XXX) (XXXI) *4 Q R4

Jk Jh.

hydrotysis fj jf [ ^COOR3 11 KaBHi, _C02 k.jJ\^J 2) H® 1 (XXXII) R4 R4

I I

—^-CH^ _ LiA-^Ηί, ^CH.

1 jrr coor3. JlT ch2°h (XXXIII) (XXXIV) R4 "x r [i if 'l >h2x c^2 CHOCH3 ks Jv^J + A*C*3 (XXXV) R4 >h 1 il] 11 la'e<02.

2) r7°h N (XXXVI) R4 joCT"^ ^0 (Ulf) 40 95252

Edelläolevissa kaavoissa R3, R4, R7 ja X ovat ovat kuten edellä on määritelty. Kaavan (XXXI) yhdisteessä kaksi R3:n edustamaa ryhmää voivat olla samoja tai erilaisia.

5 Tämän reaktion ensimmäisessä vaiheessa pitkähkö sivuketju tuodaan kaavan (XXX) yhdisteeseen saattamalla se reagoimaan valinnaisesti substituoidun haloetikkahapon (edullisesti kloroetikka-) tai sen esterin, R*CH(C1)-COOR3 kanssa kaavan (XXXI) yhdisteen saamiseksi. Tämä hydrolysoidaan sitten ja dekarboksyloidaan kaavan (XXXII) yhdisteen saamiseksi, joka 10 pelkistetään, edullisesti natriumborohydridillä, ja dehydratoidaan vahvalla hapolla (esim. p-tolueenisulfonihapolla) kaavan (XXXIII) yhdisteen saamiseksi. Tämä pelkistetään sitten jälleen, tällä kerralla edullisesti litiumalumiinihydridillä kaavan (XXXIV) yhdisteen saamiseksi, joka halo-genoidaan sitten tai sulfonyloidaan kaavan (XXXV) yhdisteen saamiseksi.

15 Tämä alistetaan Friedel-Crafts reaktioon kaavan (XXXVI) yhdisteen saamiseksi, joka hapetetaan sitten, edullisesti natriumkloriitilla, ja esteröidään halutun kaavan (Ulf) yhdisteen saamiseksi.

Haluttaessa yhdistettä, joka vastaa kaavan (Ulf) yhdistettä, mutta 20 jossa kaksoissidos on 6- ja 7-aseraien välillä ja kaavan -CH(R4)-CH2X ryhmä on 6-asemassa, voidaan valmistaa samalla reaktioiden sekvenssillä, mutta aloittaen yhdisteellä, joka vastaa kaavan (XXX) yhdistettä, jossa ketoninen happi on 7-asemassa (4-aseman sijasta) ja ryhmä -C00R3 on 6-asemassa (5-aseman sijasta).

25

Haluttaessa vastaavia tetrahydrotianafteenijohdannaisia, joissa on yksinkertaiset sidokset sekä 4- ja 5-asemien välillä että 6- ja 7-asemien välillä ja joissa on ryhmä -CH(R4)-CH2X 5- tai 6-asemassa, voidaan valmistaa alistamalla kaavan (XXXIII) yhdiste tai sen analogi, 30 jossa on kaksoissidos 6- ja 7-asemien välillä ja ryhmä -CH(R4)-C00R3 6-asemassa, katalyyttiseen hydraukseen, edullisesti käyttäen hiilellä olevaa palladiumia tai platinaoksidia katalyyttinä, 4,5- tai 6,7-kak-soissidoksen pelkistämiseksi ja alistamalla sitten tuloksena oleva yhdiste samaan reaktioiden sekvenssiin kuin kaavan (XXXIII) yhdiste.

35 « li 41 95252

Menetelmä M

Kaavan (VII) yhdisteitä, joissa W tarkoittaa suoraa sidosta, ryhmä -W-COOR7 on 2-asemassa, m on 0, ryhmä -CH2 on valinnaisesti substituoitu, 5 tuloksena oleva ryhmä -CH(R4)-C0R5 on 5-asemassa ja 4- ja 5-asemien välillä on kaksoissidos, nimittäin kaavan (Vllf) yhdisteitä, voidaan valmistaa kuten seraavassa reaktiokaaviossa on kuvattu: 10 j • » · « 95252

Ri (jil

-H. inQ^V

(XXXIII) (XXXVII) f — rfVk«s - +A*C< 3 (XXXVIII) R‘ j f^Y NCDR5 li Ka C^O; [

2J H^OH

\ (XXXIX) ,,,_ciXr%°*s \ (Vlif j

II

43 95252

Ylläolevissa kaavoissa R3, R*, R5, R7 ja X' ovat kuten edellä on määritelty .

Tämän prosessin ensimmäisessä vaiheessa kaavan (XXXIII) yhdiste (joka 5 voi olla valmistettu kuten edellä on kuvattu menetelmän L yhteydessä) muutetaan vastaavaksi happohalidikseen, edullisesti happokloridiksi, kaavan (XXXVII) yhdisteeksi, reaktiolla halogenointiaineen, esim. tio-nyylikloridin tai fosforipentakloridin kanssa. Tämä saatetaan sitten reagoimaan Grignard-reagenssin R5MgX' kanssa ketonisen yhdisteen 10 (XXXVIII) saamiseksi, joka alistetaan sitten Friedel-Crafts reaktioon kaavan (XXXIX) yhdisteen saamiseksi. Sitten tuloksena oleva yhdiste ensin hapetetaan, esim. natriumkloriitilla ja sitten esteröidään halutun kaavan (Vllf) yhdisteen samiseksi.

15 Yhdiste, joka vastaa kaavan (Vllf) yhdistettä, mutta jossa kaksoissidos on 6- ja 7-asemien välillä ja kaavan -CH(R*)-COR5 ryhmä on 6-asemassa, voidaan valmistaa suorittamalla sama reaktioiden sekvenssi kuten edellä on kuvattu, mutta aloittaen yhdisteellä, joka vastaa kaavan (XXXIII) yhdistettä mutta jossa on kaksoissidos 6- ja 7-asemien välillä ja ryhmä 20 -CHiR^-COOR3 6 -asemassa (tämä itse voi olla valmistettu kuten on kuvattu vastaavan yhdisteen yhteydessä menetelmässä L).

Vastaavia tetrahydrotianafteeni yhdisteitä, joissa on kaksoissidokset sekä 4- ja 5-asemien välillä että 6- ja 7-asemien välillä ja joissa on 25 kaavan -CH(R4)C0R5 ryhmä joko 5- tai 6-asemassa, voidaan valmistaa samoilla reaktioilla kuin edellä on kuvattu, paitsi että kaavan (XXXIII) lähtöaine tai sen analogi, jossa on kaksoissidos 6- ja 7-asemien välillä ja kaavan -CH(Ri|)-C00R3 ryhmä 6-asemassa, hydrataan (edullisesti hiilellä olevan palladiumin tai platinaoksidin ollessa läsnä katalyyttinä) ja 30 tuloksena oleva hydrattu yhdiste alistetaan sitten edelläolevaan reak-tiosekvenssiin.

Menetelmä N

35 Kaavan (IX) yhdisteitä, joissa W tarkoittaa suoraa sidosta, £ on 0, kaksoissidos on 4- ja 5-asemien välillä ja ryhmä -C00R3 on 2-asemassa, nimittäin kaavan (IXb) yhdisteitä voidaan valmistaa kuten seuraavassa reaktiokaaviossa on kuvattu: 44 95252

^s^CQ0H T

gcr ^-gcr [XXVia) (XL) 0 CH3Mg8r _ π-C^CH20CH3_ $ J (XII)

0 I

I-11 11 f]-rV:H3

ASV 2ir?oh 7 ASAA

HC. 5 S700C 3 0 IXUII 1XLIII] 0 Ö

[Br] [ Π Τ^γ^:Η28Γ yV

(XLIV] " 0 πΓΤ^1 (IXb) 45 95252

Edelläolevissa kaavoissa R7 ja Y1 ovat kuten edellä on määritelty.

Tämän reaktion ensimmäisessä vaiheessa kaavan (XXVIa) yhdiste muutetaan happohalidikseen, esim. happokloridiksi (XL), reaktiolla halogenointi-5 aineen, esimerkiksi tionyylikloridin, forforipentakloridin tai fosfori-oksikloridin kanssa. Tuloksena oleva happohalidi (XL) alistetaan sitten vuorostaan seuraaviin reaktioihin: reaktio kaavan CH3MgBr Grignard-rea-genssin kanssa ketonisen yhdisteen (XLI) saamiseksi;

Friedel-Crafts reaktio aldehydin (XLII) saamiseksi; hapetus, edullisesti 10 natriumkloriitilla ja sitten esteröinti esterin (XLIII) saamiseksi; bromaus bromidin (XLIV) saamiseksi; ja lopuksi reaktio imidatsolin (YXH) kanssa kaavan (IXb) yhdisteen saamiseksi.

Vastaava yhdiste, jossa on kaksoissidos on 6- ja 7-asemien välillä ja 15 ryhmä-C(=0)-0Η2Υχ on 6-asemassa, voidaan valmistaa samalla reaktiosek- venssillä, mutta aloittaen yhdisteellä, joka vastaa kaavan (XXVIa) yhdistettä, mutta jossa on kaksoissidos 6- ja 7-asemien välillä ja ryhmä -C00H on 6-asemassa.

20 Vastaavia tetrahydrotianafteeniyhdisteitä, joissa on yksinkertaiset sidokset sekä 4- ja 5-asemien välillä että 6- ja 7-asemien välillä ja joissa on ryhmä -C(=0)-GH2Y1 joko 5-asemassa tai 6-asemassa, voidaan valmistaa hydraamalla kaavan (XXVIa) yhdiste tai sen analogi, jossa on kaksoissidos 6- ja 7-asemien välillä ja karboksyyliryhmä 6-asemassa, ' 25 edullisesti käyttäen hiilellä olevaa palladiumia tai platinaoksidia katalyyttinä.

Menetelmä 0 30 Kaavan (III) yhdisteitä, joissa W tarkoittaa vinyleeniryhmää, ryhmä -W-C00R3 on 2-asemassa, 4- ja 5-asemien välillä on kaksoissidos, Z1 tarkoittaa metyleeniryhmää ja ryhmä -CH2X (esim.-Zx-X) on 5-asemassa, nimittäin kaavan (Illg) yhdisteitä, voidaan valmistaa Wittig-reaktiolla kaavan (XXIX) yhdisteestä (katso menetelmä K), kuten seuraavassa reak-35 tiossa on kuvattu: • · < 46 95252

_ CH?X

- r7oqc (II Ig) 10

Vastaava yhdiste, jossa on kaksoissidos 6- ja 7-asemien välillä ja jossa on ryhmä -CH2X 6-asemassa, voidaan valmistaa samalla reaktiolla mutta aloittaen kaavan (XXIX) yhdisteen analogilla, jossa kaksoissidos ja 15 ryhmä -CH2 ovat noissa asemissa.

Samalla tavalla tetrahydrotianafteenijohdannaisia, joissa on kaksois-sidokset sekä 4- ja 5-asemien välillä että 6- ja 7-aseraien välillä ja joissa on ryhmä -CH2X joko 5-asemassa tai 6-asemassa, voidaan valmistaa 20 hydraamalla ensin kaavan (XXIX) yhdiste tai sen edellämainittu analogi ennen Wittig-reaktion suorittamista.

Menetelmä P

25 Kaavan (III) yhdisteitä, joissa W tarkoittaa metyleeniryhmää, ryhmä -W-C00R3 tarkoittaa metyleeniryhmää, ryhmä -W-C00R3 on 2-asemassa, kaksoissidos on läsnä 4- ja 5-asemien välillä, Z1 tarkoittaa metyleeniryhmää ja ryhmä -CH2X (esim. -ZJ-X) on 5-asemassa, nimittäin kaavan (Illh) yhdisteitä, voidaan valmistaa kuten seuraavassa reaktiokaaviossa on 30 kuvattu:

II

47 95252 I i| Τ + PhjPnrHjOCHjCi0 HC ' s (XXIX) fU y ___^/%r/CH2x + Ä) Γ at rfl,u

— ®S

MeO 5 -*“ (XU) _ci^x

MtOOC^J^ L^.

llllhl • » t 48 95252

Edellä olevissa kaavoissa X ja Ph ovat kuten edellä on määritelty.

Tämän reaktion ensimmäisessä vaiheessa kaavan (XXIX) yhdiste alistetaan Wittig-reaktioon kaksoissidoksen muodostamiseksi 2-aseman sivuketjussa 5 ja kaavan (XLV) yhdisteen saamiseksi. Sitten tämä hapetetaan, sopivasti pyridiniumklorokromaatilla halutun kaavan (Illh) yhdisteen saamiseksi.

Yhdisteitä, jotka vastaavat kaavan (Illh) yhdisteitä, mutta joissa on kaksoissidos 6- ja 7-asemien välillä ja joissa ryhmä -CH2X on 6-ase-10 massa, voidaan valmistaa samalla reaktiosekvenssillä, mutta aloittaen kaavan (XXIX) yhdisteen analogilla, jossa kaksoissidos on läsnä 6- ja 7-asemien välillä ja ryhmä -CH2X on läsnä 6-asemassa.

Vastaavia tetrahydrotianafteenijohdannaisia, joissa on yksinkertaiset 15 sidokset sekä 4- ja 5-asemien välillä että 6- ja 7-asemien välillä ja joissa on ryhmä -CH2X joko 5-asemassa tai 6-asemassa, voidaan valmistaa halogenoimalla ensin kaavan (XXIX) yhdiste tai sen edellä mainittu analogi ennen Wittig-reaktion ja sitten hapetuksen suorittamista.

20 Kaikissa edelläolevissa menetelmissä G-P lähtöaineet, joissa R1 ja/tai R2 tarkoittavat alkyyliryhmää, voidaan valmistaa täsmälleen saranoilla menetelmillä, mutta käyttäen vastaavia lähtöaineita, joissa on yksi tai useampi alkyylisubstituentti sopivassa asemassa.

25 Kun lähtöaineita valmistetaan estereinä, nämä voidaan haluttaessa muuttaa ennen käyttöä tavanomaisilla hydrolyysireaktioilla vapaaksi hapoksi.

Esilläolevan keksinnön yhdisteet voivat sisältää yhden tai useampia 30 asymmetrisiä hiiliatomeja ja ne voivat siten esiintyä erilaisten optisten isomeerien muodossa. Tarvittaessa yksittäisiä optisia isomeerejä voidaan valmistaa käyttäen lähtöaineiden spesifisiä isomeerejä ja/tai stereospesifisiä synteesitekniikoita. Vaihtoehtoisesti jos isomeeriseos valmistetaan millä tahansa edelläolevista reaktioista, yksityiset 35 isomeerit voidaan saada tavanomaisilla optisilla resoluutiotekniikoilla. Vaihtoehtoisesti voidaan käyttää isomeerien seosta. Vaikka kaikkia isomeerejä on edellä edustettu yhdellä ainoalla rakennekaavalla, esil- * 49 95252 läoleva keksintö käsittää sekä yksityiset eristetyt isomeerit että niiden seokset.

Esilläolevan keksinnön yhdisteillä on havaittu olevan erinomainen kyky 5 inhibioida verihiutaleaggregaatiota ja inhibioida TXA2-syntetaasin aktiivisuutta, jonka tuloksena niillä on erinomainen anti-tromboottinen aktiivisuus, kuten jäljempänä mainituissa farmakologisissa testeissä on osoitettu.

10 Siten keksinnön yhdisteet ovat osoittaneet kollageenin aiheuttaman hiu-taleaggregaation 100 %:sta inhibiitiota kaniinin hiutalerikkaassa plasmassa konsentraatioissa, jotka ovat luokkaa 10‘5 g/ml ja TXA2-biosyn-teesin 50 %:sta inhibiitiota luokkaa 10‘8 olevissa molaarisissa konsentraatioissa. Toisaalta inhibioivat aktiivisuudet syklo-oksygenaasia ja 15 prostasykliinisyntetaasia vastaan ovat hyvin heikkoja osoittaen että esilläolevan keksinnön yhdisteet ovat suhteellisen epäaktiivisia muita metabolisesti tärkeitä entsyymejä vastaan, mikä on etu. In vivo-koesys-teemeissä esilläolevan keksinnön yhdisteillä on osoitettu olevan suun kautta nautittaessa huomattavaa estävää vaikutusta kuolleisuuteen, joka 20 johtuu suoneen ruiskutetun arakidonihapon aiheuttamista tromboottisista häiriöistä hiirissä ja kaneissa. Näiden kokeiden katsotaan toimivan hyvinä kokeellisina malleina odotetun aktiivisuuden osoittamisessa ihmisissä .

25 Erikoisesti aktiivisuuden puuttuminen syklo-oksygenaasia ja protasyklii-nisyntetaasia vastaan osoittaa, että keksinnön yhdisteet eivät inhibioi muiden prostaglandiinijohdannaisten synteesiä.

Sen mukaisesti esilläolevan keksinnön yhdisteillä odotetaan olevan arvoa 30 sellaisten tautien ja häiriöiden terapiassa ja hoidossa, jotka aiheutu-vat epätasapainosta veren TXA2-tasossa, esimerkiksi tulehdus, ylijänni-tys, tromboosi, aivoverenvuoto ja astma, ja niiden odotetaan olevan erityisen hyödyllisiä verisuonitukoksen käsittelyssä imettäväisissä, ihminen mukaanluettuna. Niiden odotetaan esimerkiksi olevan hyödyllisiä 35 sydäninfarktin, aivoveritulpan ja verettömien ääreisverisuonitautien .. tautien käsittelyssä ja hoidossa, samoin kuin leikkauksen jälkeisen 50 95252 verisuonitukoksen käsittelyssä ja siirrettyjen verisuonien laajenemisen kiihdyttämiseksi leikkauksen jälkeen.

Keksinnön yhdisteitä voidaan nauttia millä tahansa sopivalla tavalla, 5 suun kautta tai ruoansulatuskavan ulkopuolitse ja ne voidaan formuloida sen mukaisesti, esimerkiksi: suullista nauttimista varten tabletteina, kapseleina, jauheina, rakeina tai siirappeina tai ruoansulatuskanavan ulkopuolisesti peräpuikkoina tai ruiskutettavina liuoksina tai suspensioina ihonalaisena tai suonensisäisenä ruiskeena.

10

Keksinnön yhdisteitä voidaan formuloida tavanomaisten farmaseuttisten kantoaineiden tai laimentimien kanssa tai niitä voidaan nauttia sellaisinaan.

15 Keksinnön mukaisen yhdisteen annostusmäärä vaihtelee riippuen käsiteltävän taudin tai häiriön laadusta ja vakavuudesta, iästä, ruumiinpainosta, oireista ja potilaan kunnosta ja annostustavasta. Kuitenkin ohjeena aikuisen ihmisen annoksen voidaan odottaa olevan 50-1800 mg päivässä, mikä nautitaan edullisesti jaettuina annoksina, esim. noin 2- tai 20 3 kertaa päivässä.

Keksinnön tiettyjen yhdisteiden valmistusta kuvataan edelleen seuraa-villa Esimerkeillä 1-45, samalla kun tiettyjen näissä esimerkeissä käytettyjen lähtöiaineiden valmistusta kuvataan seuraavissa valmistuk-’ 25 sissa. Keksinnön yhdisteiden biologista aktiivisuutta kuvataan kokeissa 1 ja 2. Ydinmagneettiresonanssispektreissä sisäisenä standardina käytettiin tetrametyylisilaania kaikissa esimerkeissä.

Esimerkki 1 . 30

Metwli 4.5-dihvdro-2- (1- imidatsolvvlDmetvvlitianafteeni-6-karboksv-laatti 1(a) 0,14 g natriumborohydridiä lisättiin liuokseen, jossa oli 0,75 g 35 metyyli 2-formyyli-4,5-dihydrotianafteeni-6-karboksylaattia metanolin ja tetrahydrofuraanin seoksessa (kumpaakin 4 ml) 3 °C:ssa ja seosta sekoitettiin 30 minuuttia. Tämän ajan kuluttua reaktioseos väkevöitiin haih- li 51 95252 duttamalla alipaineessa. Jäännös uutettiin vesipitoisella etyyliasetaatilla ja uute pestiin natriumkloridin vesiliuoksella, kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatilla, suodatettiin ja haihdutettiin kuiviin alipaineessa saaden 0,75 g metyyli 4,5-dihydro-2-hydroksimetyylitianaf-5 teeni-6-karboksylaattia.

1(b) Liuos, jossa oli 0,73 ml tionyylikloridia 10 ml:ssa metyleeniklo-ridia lisättiin tipoittain liuokseen, jossa oli 2,98 g imidatsolia ja 20 mg 4-dimetyyliaminopyridiiniä 60 ml:ssa metyleenikloridia, ja seosta 10 sekoitettiin 30 minuuttia. Liuos, jossa oli 0,75 g metyyli 4,5-dihydro-2-hydroksimetyylitianafteeni-6-karboksylaattia [valmistettu kuten vaiheessa (a) edellä] 10 ml:ssa metyleenikloridia, lisättiin tipoittain liuokseen ja reaktioseosta sekoitettiin yli yön huoneenlämpötilassa. Sitten reaktioseos väkevöitiin haihduttamalla alipaineessa. Jäännös 15 uutettiin seoksella, jossa oli natriumbikarbonaatin kyllästettyä vesi-liuosta ja etyyliasetaattia. Uute pestiin 5-6 kertaa vedellä, kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatilla, suodatettiin ja väkevöitiin haihduttamalla alipaineessa. Tuloksena oleva siirappimainen aine puhdistettiin pylväskrokromatografiällä silikageelin läpi, eluoitiin etyyliasetaatin, 20 etanolin ja trietyyliamiinin tilavuussuhteessa 50:1:1 olevalla seoksella saaden 0,21 g otsikkoyhdistettä öljymäisenä aineena.

Ydinmagneettiresonanssispektri (CDC13) S ppm: 3,80 (3H, singletti); 25 5,22 (2H, singletti).

Esimerkki 2

Natrium 4.5-dihvdro-2-(1-imidatsolvvli^metvvlitianafteeni-ö-karboksy-30 laatti ia sen hvdraatti 0,21 g metyyli 4,5-dihydro-2-(1-imidatsolyyli)metyylitianafteeni-6-karboksylaattia (valmistettu kuten esimerkissä 1 on kuvattu) hydrolysoitiin natriumhydroksidin vesipitoisessa etanoliliuoksessa. Etanoli 35 tislattiin pois alipaineessa. Tuloksena oleva vesiliuos pestiin dietyy-lieetterillä ja sitten haihdutettiin kuiviin. Tuloksena oleva kiinteä 52 95252 jäännös saostettiin uudelleen metanoli-dietyylieetteristä saaden 0,12 g otsikkoyhdistettä vaalean keltaisena amorfisena jauheena.

Infrapuna-absorptiospektri (Nujol-kauppanimi-mull) um„cm'1: 5 1650, 1550.

Alkuaineanalyysi:

Laskettu C13H11N202SNa.H20:lie: C, 51,99 %; H, 3,79 %; N, 9,33 %; S, 10,68 %.

10 Havaittu: C, 52,11 %; H, 3,78 %; N, 9,43 %; S, 10,25 %.

Edellä kuvatulla tavalla saatu amorfinen kiintoaine takaisinkiteytettiin 80 til-% vesipitoisesta metanoli-asetonista saaden vastaavaa anhydridiä vaalean keltaisina neulasina (s.p. >300 °C).

15

Alkuaineanalyys i:

Laskettu C^HnN^SNa: lie: C, 55,31 %; H, 3,93 %; N, 9,92 %; S, 11,36 %.

Havaittu: C, 55,53 %; H, 3,96 %; N, 10,08 %; S, 11,24 %.

20

Esimerkki 3

Metyyli 4.5-dihvdro-2- ία- (1-imidatsolwlDbentswli 1 tianafteeni-6-kar-boksvlaatti 25 0,40 g metyyli 2-bentsoyyli-4,5-dihydrotianafteeni-6-karboksylaattia pelkistettiin natriumborohydridillä samalla tavalla kuin esimerkissä 1(a) on kuvattu ja sitten tuotiin imidatsolyyliryhmä esimerkissä 1(b) kuvatulla menetelmällä. Sitten reaktioseos väkevöitiin haihduttamalla 30 alipaineessa. Jäännös uutettiin natriumbikarbonaatin kyllästetyn vesi-liuoksen ja etyyliasetaatin seoksella. Uute pestiin 5-6 kertaa vedellä, kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatilla, suodatettiin ja väkevöitiin haihduttamalla alipaineessa. Täten tuloksena saatu raaka öljyaines alistettiin pylväskrokromatografiaan silikageelin läpi käyttäen etyyli-35 asetaattia eluenttina saaden 0,21 g otsikkoyhdistettä.

• < 53 95252

Ydinmagneettiresonanssispektri (CDC13) δ ppm: 3,79 (3H, singletti); 6,65 (2H, singletti).

5 Esimerkki 4

Natrium 4.5-dihvdro-2 - f a-(1-iroidatsolvvli)bentsvvli1tianafteeni-6-karboksvlaattitrihvdraatti 10 0,21 g metyyli 4,5-dihydro-2-[α-(1-imidatsolyyli)bentsyyli]tianafteeni- 6-karboksylaattia (valmistettu kuten esimerkissä 3 on kuvattu) hydro* lysoitiin natriumhydroksidin vesipitoisella etanoliliuoksella. Sitten etanoli tislattiin pois alipaineessa. Tuloksena oleva vesiliuos pestiin dietyylieetterillä ja sitten haihdutettiin kuiviin. Tuloksena oleva 15 jauhe uudelleensaostettiin etanoli-dietyylieetteristä saaden 70 mg otsikkoyhdistettä värittömänä amorfisena jauheena.

Infrapuna-absorptiospektri (Nujol mull) u^cni'1: 1690, 1460.

20

Alkuaineanalyysi:

Laskettu C^H^N^SNa. 3H20: lie: C, 55,33 %; H, 5,13 %; N, 6,79 %; S, 7,77 %.

Havaittu: C, 55,23 %; H, 4,85 %; N, 7,05 %; S, 7,79 %.

: 25

Esimerkki 5

Metyyli? -f 2-(l-imidatsolvvli)etvvlil-4.5-dihvdrotianafteeni-6-karboksv-laatti 30 5(a) Metyyli 2-i 2 -(1-imidatsolvvli)-1-oksoetvvlil-4.5-dihvdrotianaf-teeni-6-karboksvlaatti

Friedel-Crafts reaktio suoritettiin käyttäen 15,0 g metyyli 4,5-dihyd-35 rotianafteeni-6-karboksylaattia, 20,6 g alumiinikloridia ja 8,3 ml bromoasetyylikloridia. Sitten reaktioseos valutettiin jääveteen ja sekoitettiin 1 tunti. Sitten seosta uutettiin metyleenikloridilla. Uute -¾ 54 95252 pestiin natriumkloridin vesiliuoksella, kuivattiin vedettömällä natrium-sulfaatilla, suodatettiin ja sitten haihdutettiin kuiviin alipaineessa saaden raakaa kiteistä ainetta, joka sisälsi metyyli 2-(2-bromo-l-oksoetyyli)-4,5-dihydrotianafteeni-6-karboksylaattia. Täten saatu raaka 5 kiteinen aine liuotettiin seokseen, jossa oli 300 ml metanolia ja 150 ml tetrahydrofuraania. Tuloksena olevaan liuokseen lisättiin 18,4 g imidat-solia ja seosta kuumennettiin refluksoiden 2 tuntia. Tämän ajan kuluttua reaktioseos väkevöitiin haihduttamalla alipaineessa. Jäännös liuotettiin etyyliasetaattiin ja tuloksena oleva liuos pestiin vuorotellen natrium-10 bikarbonaatin kyllästetyllä vesiliuoksella ja natriumkloridin vesiliuoksella. Sitten liuos suodatettiin ja väkevöitiin haihduttamalla alipaineessa. Tuloksena oleva jäännös alistettiin silikageelipylväskromatogra-fiaan käyttäen eluenttina etyyliasetaatin, etanolin ja trietyyliamiinin tilavuussuhteessa 40:1:1 olevaa seosta saaden 20,16 g otsikkoyhdistettä 15 öljymäisenä aineena.

Ydinmagneettiresonanssispektri (CDC13 δ ppm: 3,85 (3H, singletti); 5,20 (2H, singletti).

20 5(b) Metyyli 2- f 2-(1-imidatsolvvli)-1-metyylitio(tiokarbonvvli)oksi-etvvli1-4,5-dihvdrotianafteeni-6-karboksvlaatti 2,01 g metyyli 2-[2-(1-imidatsolyyli)-1-oksoetyyli]-4,5-dihydrotianaf-25 teeni-6-karboksylaattia [valmistettu kuten edellä vaiheessa (a) on kuvattu] pelkistettiin natriumborohydridillä samalla tavalla kuin esimerkissä 1(a) saaden 1,72 g alkoholia. Tämä liuotettiin tetrahydro-furaaniin, lisättiin 0,30 g natriumhydridiä 3 °C:ssa tuloksena olevaan liuokseen ja seosta sekoitettiin 50 °C:ssa 1 tunti. Sitten seos jäähdy-30 tettiin antamalla sen seisoa huoneenlämpötilassa. Lisättiin 1,7 ml hiil-idisulfidia ja 1,76 ml metyylijodidia tässä järjestyksessä ja seosta sekoitettiin huoneenlämpötilassa 20 minuuttia. Tämän ajan kuluttua reaktioseos valutettiin seokseen, jossa oli jäävettä ja 0,39 ml jääetikkaa ja uutettiin etyyliasetaatilla. Uute pestiin vuorotellen natriumbikarbo-35 naatin kyllästetyllä vesiliuoksella ja natriumkloridin vesiliuoksella. Sitten liuos kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatilla ja väkevöitiin haihduttamalla alipaineessa. Tuloksena oleva jäännös alistettiin silika- 55 95252 geelipylväskromatografiaan käyttäen etyyliasetaatin, etanolin ja tri-etyyliamiinin tilavuussuhteessa 8:1:1 olevaa seosta eluenttina saaden 1,03 g otsikkoyhdistettä öljymäisenä aineena.

5 Ydinmagneettiresonanssispektri (CDC13) δ ppm: 2,40 (3H, singletti); 3.79 (3H, singletti).

5(c) Metyyli 2 - f 2 - (1 - imidatsolwli)etvvli 1 - 4.5-dihvdrotianaf teeni-6-10 karboksvlaatti 1,00 g metyyli 2-[2-(1-imidatsolyyli)-1-metyylitio(tiokarbonyyli)oksi-etyyli]-4,5-dihydrotianafteenia [valmistettu kuten vaiheessa (b) edellä on kuvattu] liuotettiin seokseen, jossa oli 15 ml tetrahydrofuraania ja 15 10 ml tolueenia. Liuokseen lisättiin 1,0 ml tributyylitinahydridiä atso- bisisobutyronitriilin katalyyttisen määrän läsnäollessa ja seosta lämmitettiin refluksoiden 1 päivä typpiatmosfäärissä. Tämän ajan kuluttua reaktioseos tiivistettiin tislaamalla liuotin pois alipaineessa ja jäännöksen liuosta asetonitriilissä pestiin heksaanilla. Sitten asetonitrii-20 li poistettiin tislaamalla alipaineessa ja jäännös alistettiin silika-geelipylväskromatografiaan käyttäen etyyliasetaatin, etanolin ja trie-tyyliamiinin tilavuussuhteessa 30:1:1 olevaa seosta eluenttina saaden 0,51 g otsikkoyhdistettä öljymäisenä aineena.

• 25 Ydinmagneettiresonanssispektri (CDC13) δ ppm: 3,16 (2H, tripletti); 3.80 (2H, singletti); 4,19 (2H, tripletti); 7,42 (1H, singletti).

30

Esimerkki 6

Natriuiff- f 2- (1- imidatsolvvli^etwlil -4.5-dihvdrotianafteeni-6-karboksvlaatti 35 0,45 g metyyli 2-[2-(1-imidatsolyyli)etyyli]-4,5-dihydrotianafteeni-6- « karboksylaattia (valmistettu kuten esimerkissä 5 on kuvattu) hydrolysoi- 56 95252 tiin natriumhydroksidilla samalla tavalla kuin esimerkissä 2 on kuvattu, saaden kiintoainetta, joka uudelleensaostettiin metanolista ja dietyyli-eetteristä saaden 0,37 g otsikkoyhdistettä värittömänä, amorfisena jauheena.

5

Infrapuna-absorptiospektri (Nujol mull) tw^cnf1: 1630, 1560.

Alkuaineanalyysi: 10 Laskettu C14H13N202SNa: lie: C, 56,75 %; H, 4,42 %; N=9,45 %; S, 10,82 %.

Havaittu: C, 56,58 %; H, 4,70 %; N, 9,44 %; S, 10,59 %.

Esimerkki 7 15

Metyyli 4,5,6.7-tetrahvdro-2-(1-imidatsolvvli)metvvlitianafteeni-6--karboksvlaatti Käyttäen samaa proseduuria kuin esimerkissä 1 on kuvattu saatiin 20 0,20 g otsikkoyhdistettä öljymäisenä aineena 0,34 g:sta 2-formyyli- 4,5,6,7 -tetrahydrotianafteeni-6-karboksylaattia.

Ydinmagneettiresonanssispektri (CDC13) S ppm: 3,77 (3H, singletti); 25 5,20 (2H, singletti).

Esimerkki 8

Natrium 4.5.6.7-tetrahvdro-2-(1-imidatsolvyli)metyylitianafteeni-6-kar-30 boksvlaatti 0,30 g metyyli 4,5,6,7 - tetrahydro-2 - (1- imidatsolyyli)metyylitianaf teeni-6-karboksylaattia (valmistettu kuten esimerkissä 7 on kuvattu) hydrolysoitiin natriumhydroksidilla samalla tavalla kuin esimerkissä 2 on 35 kuvattu saaden kiintoainetta, joka uudelleenkiteytettiin etanoli-dietyy-. lieetteristä saaden 0,19 g otsikkoyhdistettä värittömänä, amorfisena j auheena.

li 57 95252

Infrapuna-absorptiospektri (Nujol mull) Uu^cnf1: 1560.

Alkuaineanalyysi : 5 Laskettu C13H13N202SNa: lie: C, 54,92 %; H, 46,09 %; N, 9,85 %; S, 11,28 %.

Havaittu: C, 54,68 %; H, 45,87 %; N, 9,91 %; S, 11,45 %.

Esimerkki 9 10

Metvvli 2-f2-(1-imidatsolvvli)etvvli1-4.5.6.7-tetrahvdrotianafteeni-6-karboksvlaatti 9(a) Metvvli 2-f2-(1-imidatsolvvli)-1-oksoetvvli1-4,5,6,7-tetrahvdro-15 tianafteeni-6-karboksvlaatti Käyttäen samaa proseduuria kuin esimerkissä 5(a) on kuvattu saatiin 0,54 g otsikkoyhdistettä öljymäisenä aineena 0,80 g:sta metyyli 4,5,6,7-tetrahydrotianafteeni-6-karboksylaattia.

20

Ydinmagneettiresonanssispektri (CDC13) δ ppm: 3,74 (3H, singletti); 5,22 (2H, singletti).

25 9(b) Metvvli 2- f 2- (1- imidatsolvvli) -l-metwlitio( tiokarbonvvliloksi- etvvlil-4.5.6.7-tetrahvdrotianafteeni-6-karboksvlaatti Käyttäen samaa proseduuria kuin esimerkissä 5(b) on kuvattu saatiin 0,42 g otsikkoyhdistettä öljymäisenä aineena 0,54 g:sta edellä vaiheessa 30 (a) kuvatulla tavalla valmistettua ketöniä.

Ydinmagneettiresonanssispektri (CDC13) δ ppm: 2,38 (3H, singletti); 3,77 (3H, singletti).

» * 35 95252 58 9(c) Metyyli 2-[2-(l-imidatsolwli)etvvlil-4.5.6.7-tetrahvdrotianaf-teeni-6-karboksvlaatti 0,41 g ksantaattiesteriä [valmistettu kuten edellä vaiheessa (b) on 5 kuvattu] alistettiin vapaaradikaalipelkistykseen tributyylitinahydri-dillä samalla tavalla kuin esimerkissä 5(c) on kuvattu saaden 0,28 g otsikkoyhdistettä.

Ydinmagneettiresonanssispektri (CDC13) & ppm: 10 3,18 (2H, tripletti); 3,79 (3H, singletti) ; 4,20 (2H, tripletti).

Esimerkki 10 15 2 - Γ 2 - (1- ImidatsolvvlDetvvli 1 -4.5.6.7- tetrahvdrotianaf teeni-6 -karbok-swlihappohvdrokloridi

Liuosta, jossa oli 0,25 g metyyli 2-[2-(1-imidatsolyyli)etyyli]-4,5,6,7-20 tetrahydrotianafteeni-6-karboksylaattia (valmistettu kuten esimerkissä 9 on kuvattu) seoksessa, jossa oli 5 ml väkevää suolahappoa ja 5 ml jää-etikkahappoa, lämmitettiin refluksoiden 4 tuntia. Tämän ajan kuluttua reaktioseos haihdutettiin kuiviin tislaamalla liuotin pois alipaineessa ja tuloksena oleva kiinteä jäännös takaisinkiteytettiin etanolin ja 25 dietyylieetterin seoksesta saaden 0,19 g otsikkoyhdistettä värittömänä amorfisena jauheena.

Infrapuna-absorptiospektri (Nujol mull) u^cm'1: 1720.

30 * * ·

Alkuaineanalyysi:

Laskettu C1AH16N202S . HC1: lie : C, 53,76%; H, 5,48%; N, 8,96%; S, 10,25%; Cl, 11,33% Havaittu: C, 53,72%; H, 5,73%; N, 9,01%; S, 9,95%; Cl, 11,30%. 1 35

II

• i 59

Esimerkki 11 95252 4.5.6.7- Tetrahvdro-2- (1- imidatsolwli)metwli-6-metoksikarbonwlimetvli-deenitianafteeni 5 Käyttäen samaa proseduuria kuin esimerkissä 1 on kuvattu saatiin 0,39 g otsikkoyhdistettä öljymäisenä aineena 1,50 g:sta 2-formyyli- 4.5.6.7- tetrahydro-6-metoksikarbonyylimetylideenitianafteenia.

10 Ydinmagneettiresonanssispektri (CDC13) 6 ppm: 3,68 (3H, singletti); 5,20 (2H, singletti); 6,25 (1H, singletti); 6,73 (1H, singletti).

15

Esimerkki 12 4.5.6.7- Tetrahvdro-2-(1-imidatsolvvli)metvvli-6-karboksimetvlideeni-tianafteenin natriumsuola 20 0,29 g 4,5,6,7-tetrahydro-2-(1-imidatsolyyli)metyyli-6-metoksikarbonyy-limetylideenitianafteenia (valmistettu kuten esimerkissä 11 on kuvattu) hydrolysoitiin natriumhydroksidilla samalla tavalla kuin esimerkissä 2 on kuvattu saaden kiintoainetta, joka uudelleensaostettiin etanoli-diet-25 yylieetteristä saaden 0,20 g otsikkoyhdistettä kalpean keltaisena amorfisena jauheena.

Infrapuna-absorptiospektri (Nujol mull) t^^cm'1: 1580.

30 Alkuaineanalyysi:

Laskettu Ci1H13N202SNa: lie C, 56,75%; H, 4,42%; N, 9,45%; S, 10,82%.

Havaittu: C, 57,03%; H, 4,18%; N, 9,40%; S, 11,08%.

»· e 35 60

Esimerkki 13 95252

Metwlft .5.6.7-tetrahvdro-2- i (3-pvridwli)metvvli 1 tianafteeni-6-karbok-svlaatti 5 13(a) Metyyli 4.5-dihvdro-2- f (hvdroksi) (3-pvridvvli)metwli1tianaf-teeni-6-karboksvlaatti 12 ml butyylilitiumin 15 p/t-% heksaaniliuosta lisättiin liuokseen, 10 jossa oli 2,17 ml 3-bromopyridiiniä 40 ml:ssa dietyylieetteriä -78 °C:ssa typpiatmosfäärissä ja seosta sekoitettiin 30 minuuttia. Sitten siihen lisättiin tipoittain liuos, jossa oli 2,5 g metyyli 2-formyyli-4,5-dihydrotianafteeni-6-karboksylaattia seoksessa, jossa oli dietyylieetteriä ja tetrahydrofuraania kumpaakin 20 ml. Seos lämmitet-15 tiin sitten huoneenlämpötilaan yhden tunnin aikana ja sitten se valutettiin ammoniumkloridin vesiliuokseen. Seos uutettiin etyyliasetaatilla ja uute pestiin natriumkloridin vesiliuoksella, kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatilla ja väkevöitiin haihduttamalla alipaineessa. Jäännös pantiin silikageelipylväskromatografiaan käyttäen etyyliasetaattia 20 eluenttina saaden 1,61 g otsikkoyhdistettä öljymäisenä aineena.

Ydinmagneettiresonanssispektri (CDC13) δ ppm: 3,80 (3H, singletti); 5,94 (1H, singletti); 25 6,65 (1H, singletti).

13(b) Metyyli 4.5.6.7-tetrahvdro-2-f(3-pvridvvli)metyyli 1tianafteeni-6-karboksvlaatti 30 1,0 gmetyyli 4,5-dihydro-2-[(hydroksi)(3-pyridyyli)metyyli]tianafteeni- • « 6-karboksylaattia [valmistettu kuten vaiheessa (a) edellä on kuvattu] etanoliliuoksessa pelkistettiin suolahapon IN vesiliuoksen (3,48 ml) läsnäollessa hiilellä olevalla 10 p-% palladiumkatalyytillä (2,0 g) ja vetyatmosfäärissä. Kun pelkistys oli suoritettu loppuun, 35 reaktioseos säädettiin pH-arvoon 8 lisäämällä natriumbikarbonaatin vesiliuosta. Sitten seos suodatettiin ja suodos väkevöitiin haihduttamalla alipaineessa. Tuloksena oleva jäännös liuotettiin etyyliasetaat- 61 95252 tiin ja liuos pestiin natriumkloridin vesiliuoksella. Sitten liuos kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatilla, suodatettiin ja väkevöitiin haihduttamalla alipaineessa. Tuloksena oleva jäännös puhdistettiin silikageelipylväskromatografiällä käyttäen heksaanin ja etyyliasetaatin 5 tilavuussuhteessa 1:2 olevaa seosta eluenttina saaden 0,15 g otsikkoyh-distettä öljymäisenä aineena.

Ydinmagneettiresonanssispektri (CDC13) 6 ppm: 3,71 (3H, singletti); 10 4,08 (2H, singletti): 6,44 (1H, singletti).

Esimerkki 14 15 4.5.6.7-Tetrahvdro-2- f (l-pvridvvli'lmetwlil tianafteeni-6-karboksvlaatti- hvdrokloridi 0,15 g Metyyli 4,5,6,7-tetrahydro-2-((3-pyridyyli)metyyli]tianafteeni-6-karboksylaattia (valmistettu kuten esimerkissä 13 on kuvattu) liuo-20 tettiin seokseen, jossa oli väkevää suolahappoa ja jääetikkahappoa kumpaakin 2 ml, ja seosta kuumennettiin refluksoiden 9 tuntia. Tämän ajan kuluttua reaktioseos haihdutettiin kuiviin alipaineessa ja tuloksena oleva jäännös uudelleenkiteytettiin etanoli-dietyylieetteristä saaden 0,12 g otsikkoyhdistettä värittöminä neulasina, jotka sulivat *: 25 205-208 °C:ssa.

Alkuaineanalyysi:

Laskettu C15H15N02S . HC1: lie : C, 58,15%; H, 5,21%; N, 4,52%; S, 10,35%; Cl, 11,48%.

30 Havaittu: C, 57,89%; H, 5,45%; N, 4,50%; S, 10,41%; Cl, 11,55%.

• · ___ ··· 1— 95252 62

Esimerkki 15

Metyyli 2 - f 2 -(1-imidatsolvvli)vinvleeni1 -4.5-dihvdrotianafteeni -6-karboksvlaatti 5 1,02 g metyyli 2-[2-(1-imidatsolyyli)-1-oksoetyyli]-4,5-dihydrotianaf-teeni-6-karboksylaattia [valmistettu kuten esimerkissä 5(a) on kuvattu] pelkistettiin natriumborohydridillä samalla tavalla kuin esimerkissä 1 on kuvattu saaden 0,87 g vastaavaa alkoholia. Tämän alkoholin liuosta 10 100 ml:ssa tolueenia lämmitettiin refluksoiden 2 tuntia p-tolueenisulfo- nihappomonohydraatin (0,59 g) läsnäollessa. Tämän ajan kuluttua reaktio-seos valutettiin natriumbikarbonaatin kyllästettyyn vesiliuokseen ja uutettiin etyyliasetaatilla. Uute pestiin natriumkloridin vesiliuoksella, kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatilla, suodatettiin ja väkevöi-15 tiin haihduttamalla alipaineessa. Tuloksena oleva jäännös alistettiin silikageelipylväskromatografiaan käyttäen etyyliasetaatin, etanolin ja trietyyliamiinin tilavuussuhteessa 40:1:1 olevaa seosta eluenttina saaden 0,58 g otsikkoyhdistettä öljymäisenä aineena.

20 Ydinmagneettiresonanssispektri (CDC13) δ ppm: 3,79 (3H, singletti); 6,5-7,3 (6H, multipletti); 7,75 (1H, singletti).

25 Esimerkki 16

Natrium 2- f 2- (1- imidatsolvvli’)vinvleeni 1 -4.5-dihvdrotianafteeni-6-karboksvlaatti 30 0,38 g metyyli 2-[2-(1-imidatsolyyli)vinyleeni]-4,5-dihydrotianafteeni- " 6-karboksylaattia (valmistettu kuten esimerkissä 15 on kuvattu) hydro lysoitiin natriumhydroksidillä samalla tavalla kuin esimerkissä 2 on kuvattu ja kiinteä tuote uudellenkiteytettiin etanolin ja dietyyli-eetterin seoksesta saaden 0,29 g otsikkoyhdistettä värittömänä, amor-35 fisena jauheena.

63 95252

Infrapuna-absorptiospektri (Nujol mull) u^cm'1: 1635, 1560.

Alkuaineanalyysi : 5 Laskettu C1AH11N202SNa: lie C, 57,14%; H, 3,77%; N, 9,52%; S, 10,89%.

Havaittu: C, 56,89%; H, 3,88%; N, 9,56%; S, 11,21%.

Esimerkki 17 10 6 - Γ4.5.6.7-(Tetrahvdro-2-(1-imidatsolvvli)metyylitianafteeniIkarbok-swlihappohydrokloridi

Liuos, jossa oli 2,90 g metyyli 4,5,6,7-tetrahydro-2-(1-imidatsolyyli)-15 metyylitianafteeni-6-karboksylaattia (valmistettu kuten esimerkissä 7 on kuvattu) 30 ml:ssa väkevää suolahappoa ja 30 mlrssa jääetikkahappoa, kuumennettiin refluksoiden 3 tuntia. Tämän ajan kuluttua reaktioseos haihdutettiin kuiviin alipaineessa ja jäännös käsiteltiin raa'an kiteisen aineen saamiseksi, joka takaisinkiteytettiin sitten 95 til-% vesipi-20 toisesta etanoli-asetonista saaden 22,55 g otsikkoyhdistettä värittöminä neulasina, jotka sulivat 197-198 °C:ssa.

Infrapuna-absorptiospektri (KBr) um^cm'1: 1720.

25

Alkuaineanalyysi:

Laskettu C13HuN202S . HC1: lie: C, 52,26%; H, 5,06%; N, 9,38%; S, 10,73%; Cl, 11,87%. Havaittu: C, 52,15%; H, 5,09%; N, 9,31%; S, 10,63%; Cl, 11,77%.

30 * Esimerkki 18

Metyyli 6.7 - dihvdro-2- f (1- imidatsolvvli)metyyli 1 tianaf teeni -5-karboksv-laatti 35

Liuos, jossa oli 0,78 ml tionyylikloridia 4 ml:ssa metyleenikloridia, lisättiin liuokseen, jossa oli 2,91 g imidatsolia metyleenikloridissa, 64 95252 ja seosta sekoitettiin 30 minuuttia. Sitten siihen lisättiin tipoittain liuos, jossa oli 0,96 g metyyli 6,7-dihydro-2-(hydroksimetyyli)tianaf-teeni-5-karboksylaattia 15 ml:ssa metyleenikloridia. Reaktioseosta sekoitettiin 15 tuntia huoneenlämpötilassa, jonka jälkeen liuotin 5 poistettiin tislaamalla alipaineessa. Saatu jäännös liuotettiin etyyliasetaattiin ja liuos pestiin vuorotellen natriumbikarbonaatin vesiliuoksella ja natriumkloridin vesiliuoksella. Sitten se kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatilla. Liuotin poistettiin sitten haihduttamalla alipaineessa ja jäännös alistettiin silikageelipylväskromatografiaan 10 käyttäen etyyliasetaatin, etanolin ja dietyyliamiinin tilavuussuhteessa 20:1:1 olevaa seosta eluenttina saaden 0,76 g otsikkoyhdistettä. Tämä tuote takaisinkiteytettiin asetoni-heksaanista saaden kalpean keltaisia neulasia, jotka sulivat 87,0-89,0 °C:ssa.

15 Esimerkki 19

Natriuric- < 6.7-dihvdro-2- f (1- imidatsolwli') metyyli 1 tianaf teeni )karboksv-laattihemihvdraatti 20 0,13 g metyyli 6,7-dihydro-2-[(1-imidatsolyylimetyyli)]tianafteeni-5- karboksylaattia (valmistettu kuten esimerkissä 18 on kuvattu) hydrolysoitiin natriumhydroksidilla etanolissa tavanomaisella tavalla. Etanoli tislattiin pois alipaineessa ja jäännösvesifaasi pestiin dietyylieette-rillä ja sitten haihdutettiin kuiviin alipaineessa. Tuloksena oleva 25 tuote takaisinkiteytettiin metanoli-asetonista saaden 0,10 g otsikkoyhdistettä kalpean vihreinä neulasina, jotka eivät sulaneet 260 °C:ssa.

Alkuaineanalyysi:

Laskettu C13H11N202SNa. 1/2 H20:lle: 30 C, 53,60%; H, 4,15%; N, 9,62%; S, 11,01%.

** Havaittu: C, 53,77%; H, 3,97%; N, 9,19%; S, 11,10%.

• · 65

Esimerkki 20 95252

Metyyli 4,5.6.7-tetrahvdro-2- f (l-imidatsolwli)metwli1tianafteeni-5-karboksvlaatti 5 0,30 g metyyli 6,7-dihydro-2-[(1-imidatsolyyli)metyyli]tianafteeni-5-karboksylaattia (valmistettu kuten esimerkissä 18 on kuvattu) hydrattiin katalyyttisesti 10 p-% hiilellä olevan palladiumin (1,0 g) ja IN suolahapon vesiliuoksen (1,15 ml) läsnäollessa vetyatmosfäärissä. Tämän ajan 10 kuluttua reaktioseos säädettiin pH-arvoon 8 lisäämällä natriumbikarbonaatin vesiliuosta ja sitten se suodatettiin. Suodos väkevöitiin haihduttamalla alipaineessa ja jäännös liuotettiin etyyliasetaattiin. Tuloksena oleva liuos pestiin natriumkloridin vesiliuoksella ja kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatilla. Sitten se suodatettiin ja väkevöi-15 tiin haihduttamalla alipaineessa saaden 0,12 g otsikkoyhdistettä öljy-mäisenä aineena.

Ydinmagneettiresonanssispektri (CDCl3) 8 ppm: 3,70 (3H, singletti); 20 5,14 (2H, singletti); 6,65 (1H, singletti).

Esimerkki 21 - 25 5-14,5.6.7-tetrahvdro-2- f (1-imidatsolwli)me tyyli Itianaf teeni )karboksw- lihappohvdrokloridi 1/4 hvdraatti

Liuosta, jossa oli 0,12 g metyyli 4,5,6,7-tetrahydro-2-[(1-imidatsolyy-li)metyyli]tianafteeni-5-karboksylaattia (valmistettu kuten esimerkissä 30 20 on kuvattu) 3 ml:ssa väkevää suolahappoa ja 3 ml:ssa jääetikkahappoa, * kuumennettiin refluksoiden 4 tuntia. Tämän ajan kuluttua reaktioseos haihdutettiin kuiviin tislaamalla liuotin alipaineessa. Jäännös takai-sinkiteytettiin etanolin ja dietyylieetterin seoksesta saaden 0,09 g otsikkoyhdistettä värittöminä hiutalemaisina kiteinä, jotka sulivat 35 213,0-215,0 °C:ssa.

66 95252

Alkuaineanalyysi:

Laskettu . HC1.1/4 H20:lle: C, 51,48%; H, 5,15%; N, 9,23%; S, 10,57%; Cl, 11,69%. Havaittu: C, 51,17%; H, 5,16%; N, 9,09%; S, 10,40%; Cl, 11,82%.

5

Esimerkki 22

Me twl i>. 7 - dihvdro - 2 - Γ a (1 - imidatsolwli )bentswl i 11 ianaf teeni - 5-karbok-svlaatti 10

Liuos, jossa oli 1,22 ml tionyylikloridia 10 ml:ssa metyleenikloridia lisättiin liuokseen, jossa oli 4,92 g imidatsolia 20 ml:ssa metyleenikloridia ja 30 minuutin kuluttua siihen lisättiin tipoittain liuos, jossa oli 1,67 g metyyli 2-[(hydroksi)(fenyyli)metyyli]tianafteeni-5-15 karboksylaattia 30 ml:ssa metyleenikloridia typpiatmosfäärissä. Reaktio-seos väkevöitiin 10 minuutin kuluttua ja käsiteltiin samalla tavalla kuin esimerkissä 18 on kuvattu. Saatu jäännös alistettiin silikageeli-pylväskromatografiaan käyttäen etyyliasetaattia eluenttina saaden 1,26 g otsikkoyhdistettä kalpean ruskeana, öljymäisenä aineena.

20

Ydinmagneettiresonanssispektri (CDC13) 5 ppm: 3,77 (3H, singletti); 6,64 & 6,70 (kumpikin 1H, molemmat singlettejä).

25 Esimerkki 23

Natrium 5 - ( 6,7-dihvdro -2- fail- imidatsolwli)bentswli 1 tianafteeni)kar-boksvlaattidihvdraatti 30 Käyttäen samaa proseduuria kuin esimerkissä 19 on kuvattu 0,15 g metyyli ** 6,7-dihydro-2-[(l-imidatsolyyli)bentsyyli]tianafteeni-5-karboksylaattia (valmistettu kuten esimerkissä 22 on kuvattu) hydrolysoitiin natriumhyd-roksidilla ja tuote seostettiin uudelleen etanolin ja dietyylieetterin seoksesta saaden 0,09 g otsikkoyhdistettä värittömänä amorfisena jauhee-35 na.

• i t

II

95252 67

Infrapuna-absorptiospektri (Nujol mull) u^.^cm'1: 1550.

Alkuaineanalyysi : 5 Laskettu C19H15N202SNa.2H20:lle: C, 57,86%; H, 4,86%; N, 7,10%; S, 8,13%.

Havaittu: C, 57,49%; H, 4,11%; N, 6,89%; S, 8,01%.

Esimerkki 24 10

Metwl&.5.6.7-tetrahvdro-2- f (3-pvridwli)metvvli1tianafteeni-5-karbok-svlaatti 24(a) Metyyli 6.7-dihvdro-2- f (hvdroksi) (3-pvridvvli)metwli1tianaf-15 teeni-5-karboksvlaatti 12 ml 15 p/t-% butyylilitiumin heksaaniliuosta lisättiin liuokseen, jossa oli 2,17 ml 3-bromopyridiiniä 40 ml:ssa dietyylieetteriä -78 °C:ssa typpiatmosfäärissä ja seosta sekoitettiin 30 minuuttia.

20 Siihen lisättiin tipoittain liuos, jossa oli 2,5 g metyyli-2-formyyli-6,7-dihydrotianafteeni-5-karboksylaattia seoksessa, jossa oli dietyylieetteriä ja tetrahydrofuraania kumpaakin 20 ml. Sitten reaktioseos lämmitettiin huoneenlämpötilaan noin yhden tunnin aikana ja valutettiin ammoniumkloridin vesiliuokseen. Sitten se uutettiin etyyliasetaatilla.

: 25 Uute pestiin natriumkloridin vesiliuoksella, kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatilla ja väkevöitiin haihduttamalla alipaineessa. Jäännös alistettiin silikageelipylväskromatografiaan käyttäen etyyliasetaattia eluenttina saaden 1,61 g otsikkoyhdistettä kalpean ruskeana, öljymäisenä aineena.

30

Ydinmagneettiresonanssispektri (CDC13) 6 ppm: 3,74 (3H, singletti); 5,95 (1H, singletti); 6,67 (1H, singletti).

• · « 35 68 95252 24(b) Metyyli 4.5.6.7-tetrahvdro-2-i(3-Pvridvvli)metvvli1tianafteeni-5-karboksvlaatti 1,0 g metyyli 6,7-dihydro-2-[(hydroksi)(3-pyridyyli)metyyli]tianafteeni-5 5-karboksylaattia [valmistettu kuten vaiheessa (a) edellä on kuvattu] pelkistettiin katalyyttisesti 10 p-% hiilellä olevan palladiumin (2 g) ja IN suolahappoliuoksen (3,48 ml) läsnäollessa vetyatmosfäärissä. Sitten reaktioseos käsiteltiin kuten esimerkissä 20 on kuvattu. Tuote alistettiin silikageelipylväskromatografiaan käyttäen heksaanin ja 10 etyyliasetaatin tilavuussuhteessa 1:2 olevaa seosta eluenttina saaden 0,12 g otsikkoyhdistettä kalpean keltaisena öljymäisenä aineena.

Ydinmagneettiresonanssispektri (CDC13) δ ppm: 3,71 (3H, singletti); 15 4,03 (2H, singletti); 6,47 (1H, singletti).

Esimerkki 25 20 5 - (2 - f(3-pvridvvli)metvvli1-4,5.6.7-tetrahvdrotianafteeni)karbokswli- happohvdrokloridi 1/4 hvdraatti

Liuosta, jossa oli 0,12 g metyyli 4,5,6,7-tetrahydro-2-[(3-pyridyyli)-metyyli]tianafteeni-5-karboksylaattia [valmistettu kuten esimerkissä 25 24(a) on kuvattu] seoksena väkevän suolahapon ja jääetikkahapon (kum paakin 2 ml) kanssa, kuumennettiin refluksoiden 10 tuntia. Tämän ajan kuluttua reaktioseos haihdutettiin kuiviin. Saatu jäännös takaisinki-teytettiin etanolin ja dietyylieetterin seoksesta saaden 0,10 g otsikkoyhdistettä värittöminä neulasina, jotka sulivat 227-229 °C:ssa.

30

Alkuaineanalyysi:

Laskettu C15H15N02.HC1.1/4 H20:lle: C, 57,32%; H, 5,29%; N, 4,46%; S, 10,20%; Cl, 11,28%. Havaittu: C, 57,70%; H, 5,38%; N, 4,23%; S, 10,03%; Cl, 11,50%.

• · n 35 69

Esimerkki 26 95252

Me twig - i2-(’l-imidatsolwli>etvvli1 -6.7-dihvdrotianafteeni-5-karboksv-laatti 5

Liuos, jossa oli 200 mg imidatsolyylia 4 ml:ssa dimetyyliformamidia, lisättiin tipoittain suspensioon, jossa oli 70 mg natriumhydridiä (55 p-% suspensiona mineraaliöljyssä) 2 ml:ssa dimetyyliformamidia huoneenlämpötilassa typpiatmosfäärissä. 15 minuutin kuluttua siihen lisät-10 tiin tipoittain liuos, jossa oli 0,19 g metyyli 2-(2-metaanisulfonyy-lioksietyyli)-6,7-dihydrotianafteeni-5-karboksylaattia 4 ml:ssa dimetyyliformamidia, ja seosta sekoitettiin huoneenlämpötilassa yksi tunti. Tämän ajan kuluttua reaktioseos valutettiin jääveteen ja sekoitettiin 1 tunti. Sitten se uutettiin etyyliasetaatilla. Uute pestiin hyvin vedel-15 lä, kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatilla, suodatettiin ja väkevöi-tiin haihduttamalla alipaineessa. Tuloksena oleva jäännös alistettiin silikageelipylväskromatografiaan käyttäen etyyliasetaatin, etanolin ja trietyyliamiinin tilavuussuhteessa 10:1:1 olevaa seosta eluenttina saaden 90 mg otsikkoyhdistettä kalpean ruskeana, öljymäisenä aineena.

20

Ydinmagneettiresonanssispektri (CDC13) δ ppm: 3,80 (3H, singletti); 6,56 (1H,, singletti).

: 25 Esimerkki 27

Natrium 5-2-f 2-(1-imidatsolvvliletvvlil-6,7-dihydrotianafteenikarboksv-laatti 30 Käyttäen samaa proseduuria kuin esimerkissä 19 on kuvattu 30 mg metyyli 2 - [2- (1-imidatsolyyli)etyyli]-6,7-dihydrotianafteeni-5-karboksylaattia (valmistettu kuten esimerkissä 26 on kuvattu) hydrolysoitiin natrium-hydroksidilla ja tuote takaisinkiteytettiin etanolin ja dietyylieetterin seoksesta saaden 20 mg otsikkoyhdistettä värittöminä neulasina, jotka 35 sulivat 180-183 °C:ssa (hajoten).

< · 70

Esimerkki 28 95252 4.5.6.7 -Tetrahvdro- 2 - f (1 -imidatsoivvli)metyyli 1 - 5-metoksikarbonvyli metvlideenitianafteeni 5 Käyttäen saama proseduuria kuin esimerkissä 18 on kuvattu 0,29 g otsik-koyhdistettä saatiin kalpean ruskeana, öljymäisenä aineena 1,24 g:sta 4.5.6.7 - te trahydr o - 2 -hydroks ime tyy 1 i - 5 - me toks ikarbonyy 1 ime ty 1 ideeni t ia -nafteenista.

10

Ydinmagneettiresonanssispektri (CDC13) S ppm: 3,71 (3H, singletti); 5,16 (2H, singletti); 6,24 (1H, singletti); 15 6,70 (1H, singletti).

Esimerkki 29 f 2 - (1-Imidatsolvvlilmetyyli 1 - 5-karboks ime tvlideenitianaf teenin natrium-20 suola Käyttäen samaa proseduuria kuin esimerkissä 19 on kuvattu 0,29 g 4.5.6.7 -tetrahydro-2-[(1-imidatsolyyli)metyyli]-5-metoksikarbonyylime-tylideenitianafteenia (valmistettu kuten esimerkissä 28 on kuvattu) 25 hydrolysoitiin natriumhydroksidilla, ja tuote takaisinkiteytetiin etanolin ja dietyylieetterin seoksesta saaden 0,20 g otsikkoyhdistettä kalpean keltaisena jauheena, joka suli 233-235 °C:ssa (hajoten).

Esimerkki 30 30

Metyyli 2 - fl - (l-imidatsolwli) - 2.2-dimetvvli propvvlil - 6.7-dihvdrotia-nafteeni-5-karboksvlaatti Käyttäen samaa proseduuria kuin esimerkissä 22 on kuvattu saatiin 35 0,95 g otsikkoyhdistettä kalpean ruskeana öljymäisenä aineena 1,05 g:sta metyyli 2-(2,2-dimetyyli-l-hydroksipropyyli)-6,7-dihydro- tianafteeni- 5-karboksylaattia.

« 95252 71

Ydinmagneettiresonanssispektri (CDC13) δ ppm: 1,06 (9H, singletti); 3,80 (3H, singletti); 6,91 (1H, singletti).

5

Esimerkki 31

Natrium 5 - (6.7-dihvdro-2- il - (1-imidatsolvvli) -2.2-dimetwlipropwlil -tianafteenilkarboksvlaatti 3/2 hvdraatti 10 Käyttäen samaa proseduuria kuin esimerkissä 19 on kuvattu 0,95 g metyyli 2 - [1- (1-imidatsolyyli) - 2,2-dimetyylipropyyli] -6,7-dihydrotianafteeni-5-karboksylaattia hydrolysoitiin ja tuote saostettiin uudelleen metanolin ja dietyylieetterin seoksesta saaden 0,71 g otsikkoyhdistettä värittömä-15 nä amorfisena jauheena.

Infrapuna-absorptiospektri (Nujol mull) u^cin'1: 1620, 1560.

20 Alkuaineanalyysi:

Laskettu C17H19N202SNa. 3/2 H20:lle: C, 55,88%; H, 6,07%; N, 7,67%; S, 8,77%

Havaittu: C, 55,56%, H, 5,76%, N, 7,24%; S, 8,62%.

’ 25 Esimerkki 32

Metyyli 6.7-dihvdro-2- f (svkloheksvvli) (1- imidatsolwli)metyyli! tianaf-teeni-5-karboksvlaatti 30 Käyttäen samaa proseduuria kuin esimerkissä 22 on kuvattu saatiin 0,41 g otsikkoyhdistettä kalpean ruskeana, öljymäisenä aineena 1,42 g:sta metyyli 6,7-dihydro-2-[(sykloheksyyli)(hydroksi)metyyli]-tianafteeni-5-karboksylaattia (valmistettu kuten valmistuksessa 25 on kuvattu).

Ydinmagneettiresonanssispektri (CDC13) δ ppm: 3,77 (3H, singletti).

35 72

Esimerkki 33 95252

Natrium 5- f 6.7-dihvdro- 2- f (svkloheksvvli) (1- imidatsolvvlilmetwli 1 tianaf teeni jkarboksvlaatti 3/2 hvdraatti 5 Käyttäen samaa proseduuria kuin esimerkissä 19 on kuvattu hydrolysoitiin 0,41 g metyyli 6,7-dihydro-2-[(sykloheksyyli)(l-imidatsolyyli)metyyli]-tianafteeni-5-karboksylaattia (valmistettu kuten esimerkissä 32 on kuvattu), ja tuote uudelleensaostettiin metanolin ja dietyylieetterin 10 seoksesta saaden 0,25 g otsikkoyhdistettä värittömänä amorfisena jauheena.

Infrapuna-absorptiospektri (Nujol mull) umaxcm'1: 1625, 1560.

15

Alkuaineanalyysi:

Laskettu CigH21N202SNa. 3/2H20: lie: C, 58,30%, H, 6,18%; N, 7,16%; S, 8,19%.

Havaittu: C, 58,39%; H, 6,19%; N, 6,92%; S, 8,31%.

20

Esimerkki 34

Metwli 4.5.6.7- tetrahvdro-2- i (svklohekswli) (1- imidatsolvvlDmetvvlil - tianafteeni- 5-karboksvlaatti • .......... ·' 25 Käyttäen samaa proseduuria kuin esimerkissä 22 on kuvattu saatiin 0,39 g otsikkoyhdistettä kalpean ruskeana, öljymäisenä aineena 0,52 g:sta metyyli 4,5,6,7-tetrahydro-2-[(sykloheksyyli)(hydroksi)metyyli ] tianaf teenikarboksylaattia [valmistettu samalla tavalla kuin 30 esimerkissä 24(a) on kuvattu, mutta käyttäen lähtöaineena metyyli 2-’* formyyli-6-7-dihydrotianafteeni-5-karboksylaattia].

Ydinmagneettiresonanssispektri (CDC13) δ ppm: 3,70 (3H, singletti); 35 6,63 (1H, singletti).

• I

11 73

Esimerkki 35 95252 5-(4.5.6.7-Tetrahvdro-2- f (svkloheksvvli') (1- imidatsolvvli)metyyli 1 tia-nafteeni ikarboksvvlihaDDohvdrokloridihvdraatti 5 Käyttäen samaa proseduuria kuin esimerkissä 21 on kuvattu hydrolysoitiin 0,38 g metyyli 4,5,6,7-tetrahydro-2-[(sykloheksyyli)(1-imidatsolyyli)-metyyli]tianafteeni-5-karboksylaattia ja tuote takaisinkiteytettiin metanolin ja dietyylieetterin seoksesta saaden 0,19 g otsikkoyhdistettä 10 värittöminä neulasina, jotka sulivat 202-204 °C:ssa.

Alkuaineanalyysi:

Laskettu CjgH24N202S . HC1. H2O i lie : C, 57,20%; H, 6,82%; N, 7,02%; S, 8,05%; Cl, 8,89%.

15 Havaittu: C, 56,77%; H, 6,69%; N, 7,45%; S, 8,25%; Cl, 9,10%.

Esimerkki 36

Metyyli 5-(1-imidatsolyvlilmetyvli^.5.6.7-tetrahvdrotianafteeni-2-kar-20 boksvlaatti

Liuos, jossa oli 0,35 g imidatsolia 10 ml:ssa dimetyyliformamidia, lisättiin tipoittain huoneenlämpötilassa suspensioon, jossa oli 0,12 g natriumhydridiä (55 p-% mineraaliöljysuspensiona) 10 ml:ssa dimetyyli-' 25 formamidia typpiatmosfäärissä. 30 minuutin kuluttua lisättiin tipoittain liuos, jossa oli 0,78 g metyyli 5-metaanisulfonyylioksimetyyli-4,5,6,7-tetrahydrotianaf teeni-2-karboksylaattia (valmistettu kuten valmistuksessa 46 on kuvattu) 20 ml:ssa dimetyyliformamidia, ja seoksen annettiin reagoida 2 tuntia samalla lämmittäen 50 °C:ssa. Tämän ajan kuluttua . 30 reaktioseos valutettiin jääveteen, joka sisälsi 0,17 ml jääetikkahappoa.

Sitten seoksen pH säädettiin arvoon 8 lisäämällä natriumbikarbonaatin vesiliuosta ja se uutettiin etyyliasetaatilla. Uute pestiin natriumklo-ridinvesiliuoksella, kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatilla, suodatettiin ja väkevöitiin haihduttamalla alipaineessa. Tuloksena oleva 35 jäännös pantiin silikageelipylväskromatografiaan, eluoitiin etyyliasetaatin, etanolin ja trietyyliamiinin tilavuussuhteessa 20:1:1 olevalla • · < seoksella saaden 0,49 g otsikkoyhdistettä öljymäisenä aineena.

74 95252

Ydinmagneettiresonanssispektri(CDCl3) δ ppm: 3,85 (3H, singletti); 3,95 (2H, dubletti, J - 6,0Hz); 6,85-7,6 (4H, multipletti).

5

Esimerkki 37 2 - f 5 - d-Imidatsolwli')metyyli-4.5.6.7-tetrahvdrotianafteeniIkarbokswli-happohvdrokloridi 10 0,47 g metyyli 5-(1-imidatsolyyli-metyyli)-4,5,6,7-tetrahydrotianaf-teeni-2-karboksylaattia (valmistettu kuten esimerkissä 36 on kuvattu) liuotettiin seokseen, jossa oli jääetikkahappoa ja väkevää suolahappoa, kumpaakin 5 ml ja seosta kuumennettiin refluksoiden 6 tuntia. Tämän ajan 15 kuluttua reaktioseos haihdutettiin kuiviin alipaineessa ja tuloksena oleva jäännös uudelleensaostettiin isopropyylialkoholin ja dietyylieet-terin seoksesta saaden 0,47 g otsikkoyhdistettä värittömänä, amorfisena j auheena.

20 Infrapuna-absorptiospektri (KBr) umaxcnf:: 1680.

Alkuaineanalyysi: , Laskettu C13HuN202S .HC1: lie: 25 C, 52,26%; H, 5,06%; N, 9,38%; S, 10,73%; Cl, 11,87%.

Havaittu: C, 52,38%; H, 5,13%; N, 9,16%; S, 10,55%; Cl, 12,01%.

Esimerkki 38 30 Metyyli 5-Cl-imidatsolvvli)metyyli-6,7-dihvdrotianafteeni-2-karboksv- i laatti Käyttäen samaa proseduuria kuin esimerkissä 36 on kuvattu saatiin 0,39 g otsikkoyhdistettä öljymäisenä aineena 0,63 g:sta metyyli 5-35 metaanisulfonyylioksimetyyli-6,7-dihydrotianaf teeni - 2-karboksylaattia (valmistettu kuten valmistuksessa 34 on kuvattu).

75 95252

Ydinmagneettiresonanssispektri (CDC13) 6 ppm: 3,88 (3H, singletti); 4,63 (2H, singletti); 6,5-7,6 (5H, multipletti).

5

Esimerkki 39 2- f 5- (l-Imidatsolwli)metwli-6· 7-dihvdrotianafteeni1karbokswlihappo-hvdrokloridi 10 Käyttäen samaa proseduuria kuin esimerkissä 37 on kuvattu saatiin 0,27 g otsikkoyhdistettä värittömänä amorfisena jauheena 0,31 g:sta metyyli 5-(1-imidatsolyyli)metyyli-6,7-dihydrotianafteeni-2-karboksy-laattia (valmistettu kuten esimerkissä 38 on kuvattu).

15

Infrapuna-absorptiospektri (Nujol mull) 1690.

Alkuaineanalyysi: 20 Laskettu C13H12N202S . HC1: lie: C, 52,61%; H, 4,42%; N, 9,44%; S, 10,80%; Cl, 11,95%. Havaittu: C, 52,77%; H, 4,44%; N, 9,20%; S, 11,03%; Cl, 12,01%.

Esimerkki 40 *! 25

Metyyli 6 - (1-imidatsolwli)metyyli-4.5.6.7- tetrahvdrotianafteeni-2-kar-boksvlaatti Käyttäen samaa proseduuria kuin esimerkissä 36 on kuvattu saatiin . 30 0,87 g otsikkoyhdistettä värittömänä amorfisena jauheena 1,00 g.sta ‘ * metyyli 6-metaanisulfonyylioksimetyyli-4,5,6,7-tetrahydrotianafteeni-2- karboksylaattia (valmistettu kuten valmistuksessa 38 on kuvattu).

Ydinmagneettiresonanssispektri (CDC13) S ppm: 35 3,83 (3H, singletti); 3,96 (2H, dupletti, J - 6,0Hz); 6,9-7,6 (4H, multipletti).

2 - f 6 - (l-Imidatsolwli)nietvvli-4,5.6.7-tetrahvdrotianafteenilkarboksyvli- happohvdrokloridi 5 76

Esimerkki 41 95252 Käyttäen samaa proseduuria kuin esimerkissä 37 on kuvattu saatiin 0,51 g otsikkoyhdistettä värittömänä, amorfisena jauheena 0,74 g:sta 6-(1- imidatsolyyli)metyyli-4,5,6,7-tetrahydrotianafteeni-2-karboksylaattia (valmistettu kuten esimerkissä 40 on kuvattu).

10

Infrapuna-absorptiospektri (Nujol mull) υ^οπΓ1: 1685.

Alkuaineanalyysi: 15 Laskettu C13HuN202S . HC1: lie C, 52,26%; H, 5,06%; N, 9,38%; S, 10,73%; Cl, 11,87%. Havaittu: C, 52,03%; H, 4,99%; N, 9,53%; S, 10,71%; Cl, 11,72%.

Esimerkki 42 20

Metyyli 6- (1-imidatsolwli)metwli-4.5-dihvdrotianafteeni-2-karboksv-laatti Käyttäen samaa proseduuria kuin esimerkissä 36 on kuvattu saatiin 25 0,29 g otsikkoyhdistettä värittömänä amorfisena jauheena 0,35 g:sta metyyli 6-metaanisulfonyylioksimetyyli-4,5-dihydrotianafteeni-2-kar-boksylaattia (valmistettu kuten valmistuksessa 42 on kuvattu).

Ydinmagneettiresonanssispektri (CDC13) δ ppm: 30 3,84 (3H, singletti); 4,68 (2H, singletti); 6,5-7,6 (5H, multipletti).

li 2- f 6- (l-Imidatsolwli)metwli-4.5-dihvdrotianafteeni1karbokswlihappo- hvdrokloridi 5 77

Esimerkki 42 95252 Käyttäen samaa proseduuria kuin esimerkissä 37 on kuvattu saatiin 0,23 g otsikkoyhdistettä värittömänä amorfisena jauheena 0,29 g:sta metyyli 6-(l-imidatsolyyli)metyyli-4,5-dihydrotianafteeni-2-karboksy-laattia (valmistettu kuten esimerkissä 42 on kuvattu).

10

Infrapuna-absorptiospektri (KBr)u^cm'1: 1690.

Alkuaineanalyysi: 15 Laskettu C13H12N202S . HC1: lie : C, 52,61%; H, 4,42%; N, 9,44%; S, 10,80%; Cl, 11,95%. Havaittu: C, 52,40%; H, 4,32%; N, 9,60%; S, 10,59%; Cl, 11,88%.

Esimerkki 44 20

Metwli 5- f 2- (1- imidatsolvvli)etwlil -4.5.6.7-tetrahvdrotianafteeni-2-karboksvlaatti Käyttäen samaa proseduuria kuin esimerkissä 36 on kuvattu saatiin ’ 25 1,28 g otsikkoyhdistettä öljymäisenä aineena 1,50 g:sta metyyli 5- metaanisulfonyylioksimetyyli-4,5,6,7-tetrahydrotianafteeni-2-karboksy-laattia (valmistettu kuten valmistuksessa 30 on kuvattu).

Ydinmagneettiresonanssispektri (CDC13) δ ppm: 30 3,90 (3H, singletti); 4,05 (2H, tripletti, J=6,5Hz); 6,9-7,6 (4H, multipletti).

Esimerkki 45 2-< 5- f 2-(1- Imidatsolvvli)etwli1-4,5.6.7-tetrahvdrotianafteenilkarbok- svvlihappohvdrokloridi 5 78 95252 Käyttäen samaa proseduuria kuin esimerkissä 37 on kuvattu saatiin 0,27 g otsikkoyhdistettä värittömänä amorfisena jauheena 1,00 g:sta metyyli 5-[2-(1-imidatsolyyli)etyyli]-4,5,6,7-tetrahydrotianafteeni-2-karboksylaattia (valmistettu kuten eEsimerkissä 44 on kuvattu).

10

Infrapuna-absorptiospektri (KBr)p^crn-1: 1690.

Alkuaineanalyysi: 15 Laskettu C14H16N202S .HC1: lie: C, 53,76%; H, 5,48%; N, 8,96%; S, 10,25%; Cl, 11,33%. Havaittu C, 53,70%; H, 5,51%; N, 9,13%; S, 10,39%; Cl, 11,27%.

Valmistus 1 20

Metyyli 4.5-dihvdrotianafteeni-6-karboksvlaatti

Liuos, jossa oli 20 g 4,5,6,7-tetrahydro-7-ketotianafteenia dimetyyli-formamidissa lisättiin tipoittain suspensioon, jossa oli 6,31 g nat-25 riumhydridiä (55 p-% mineraaliöljysuspensiona) 100 mltssa dimetyyli-formamidia huoneenlämpötilassa, ja seosta sekoitettiin 10 minuuttia. Sitten reaktioseokseen lisättiin tipoittain 33 ml dimetyylikarbonaattia 5 ®C:ssa ja reaktioseosta sekoitettiin 90 minuuttia. Se valutettiin sitten seokseen, jossa oli jäävettä ja 8,7 ml jääetikkahappoa, ja 30 suodatettiin. Saostuma kerättiin saaden 31,6 g raakatuotetta, joka sisälsi metyyli 4,5,6,7-tetrahydro-4-oksotianafteeni-6-karboksylaattia. Tämän raakatuotteen liuos seoksessa, jossa oli tetrahydrofuraania ja metanolia kumpaakin 100 ml, jäähdytettiin -15 °C:een ja siihen lisättiin 4,98 g natriumborohydridiä yhden tunnin aikana. Tämän ajan kuluttua 35 reaktioseos väkevöitiin haihduttamalla alipaineessa. Jäännös uutettiin ; natriumbikarbonaatin kyllästetyn vesiliuoksen ja etyyliasetaatin seok sella. Uute pestiin 5-6 kertaa vedellä, kuivattiin vedettömällä natrium- 79 95252 sulfaatilla, suodatettiin ja väkevöitiin haihduttamalla alipaineessa. Tuloksena oleva jäännös liuotettiin 500 ml:aan bentseeniä, liuokseen lisättiin 2,5 g j>-tolueenisulfonihappoa ja seos alistettiin atseotroop-piseen tislaukseen kuumentamalla 30 minuuttia syntyneen veden poistami-5 seksi. Tämän ajan kuluttua reaktioseos valutettiin natriumbikarbonaatin kyllästettyyn vesiliuokseen ja uutettiin etyyliasetaatilla. Uute pestiin natriumkloridin vesiliuoksella, suodatettiin ja väkevöitiin haihduttamalla alipaineessa. Tuote alistettiin silikageelipylväskromatografiaan käyttäen heksaanin ja etyyliasetaatin tilavuussuhteessa 1:1 olevaa 10 seosta eluenttina saaden 20,1 g otsikkoyhdistettä öljymäisenä aineena.

Ydinmagneettiresonanssispektri (CDC13) 6 ppm: 3,80 (3H, singletti); 6,86 & 7,29 (kumpikin 1H, molemmat dupletteja, J - 5,0Hz); 15 7,54 (1H, singletti).

Valmistus 2

Metyyli 2-formvvli-4·5-dihvdrotianafteeni-6-karboksvlaatti 20 30 ml liuosta, jossa oli 7,5 g 4,5-dihydrotianafteeni-6-karboksylaattia lisättiin tipoittain suspensioon, jossa oli 10,3 g alumiinikloridia 50 ml:ssa metyleenikloridia -10 °C:ssa typpiatmosfäärissä. 10 minuutin kuluttua siihen lisättiin tipoittain liuos, jossa oli 5,24 ml dikloro-25 metyylieetteriä 30 ml:ssa metyleenikloridia, yhden tunnin aikana ja reaktioseos väkevöitiin haihduttamalla alipaineessa. Jäännös liuotettiin etyyliasetaattiin ja sitten tuloksena oleva liuos pestiin vuorotellen natriumbikarbonaatin kyllästetyllä vesiliuoskella ja natriumkloridin vesiliuoksella. Sitten se kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatilla, 30 suodatettiin ja väkevöitiin haihduttamalla alipaineessa. Jäännös alistettiin silikageelipylväskromatografiaan käyttäen heksaanin ja etyyliasetaatin tilavuussuhteessa 2:1 olevaa seosta eluenttina saaden 8,21 g otsikkoyhdistettä öljymäisenä aineena.

35 Ydinmagneettiresonanssispektri (CDC13) δ ppm: ··; 3,83 (3H, singletti); 80 95252 7,50 & 7,57 (kumpikin 1H, molemmat singlettejä); 9,86 (1H, singletti).

Valmistus 3 5

Metyyli 2-bentsovvli-4.5-dihvdrotianafteeni-6-karboksvlaatti Käyttäen samaa proseduuria kuin valmistuksessa 2 on kuvattu saatiin 1,65 g otsikkoyhdistettä öljymäisenä aineena 1,78 g:sta alumiinikloridia, 10 1,17 ml:sta bentsoyylikloridia ja 1,30 ml:sta metyyli 4,5-dihydrotianaf- teeni-6-karboksylaattia.

Ydinmagneettiresonanssispektri (CDC13) δ ppm: 3,81 (3H, singletti).

15

Valmistus 4

Metyyli 4,5,6.7-tetrahvdrotianafteeni-6-karboksvlaatti 20 1,63 g metyyli 4,5-dihydrotianafteeni-6-karboksylaattia alistettiin katalyyttiseen pelkistykseen 10 p-% hiilellä olevan palladiumin (1,6 g) läsnäollessa vetyatmosfäärissä samalla kun liuosta ravisteltiin 4 tunnin ajan. Tämän ajan kuluttua reaktioseos haihdutettiin kuiviin alipaineessa ja jäännös alistettiin silikageelipylväskromatografiaan 25 käyttäen heksaanin ja etyyliasetaatin tilavuussuhteessa 10:1 olevaa seosta eluenttina saaden 1,31 g otsikkoyhdistettä öljymäisenä aineena.

Ydinmagneettiresonanssispektri (CDC13) 5 ppm: 3,73 (3H, singletti); 30 6,75 & 7,08 (kumpikin 2H, molemmat dupletteja, J= 5,0Hz).

Valmistus 5

Metyyli 2-formvvli-4.5.6.7-tetrahvdrotianafteeni-6-karboksvlaattl 35 Käyttäen samaa proseduuria kuin valmistuksessa 2 on kuvattu saatiin 0,3 g otsikkoyhdistettä öljymäisenä aineena 0,50 g:sta metyyli 4,5,6,7-

II

81 95252 te trahydro tianaf teeni - 6-karboksylaattia (valmistettu kuten valmistuksessa 4 on kuvattu).

Ydinmagneettiresonanssispektri (CDC13) S ppm: 5 3,73 (3H, singletti); 7,45 (1H, singletti); 9,83 (1H, singletti).

Valmistus 6 10 4.5.6.7- Tetrahydro-6-metoksikarbonvvlimetvlideenitianafteeni

Liuos, jossa oli 9,57 g 4,5,6,7-tetrahydro-7-ketotianafteenia 30 ml:ssa dimetyyliformamidia lisättiin tipoittain suspensioon, jossa 15 oli 3,29 g natriumhydridiä (55 p-% suspensiona mineraaliöljyssä) 30 ml:ssa dimetyyliformamidia typpiatmosfäärissä. Seos jäähdytettiin 5 eC:een, siihen lisättiin tipoittain dimetyylikarbonaattia ja seosta sekoitettiin huoneenlämpötilassa 1 tunti. Sitten lisättiin liuos, jossa oli 6,6 ml metyylibromoasetaattia 10 ml:ssa dimetyyliformamidia ja 20 seosta sekoitettiin huoneenlämpötilassa yksi tunti. Tämän ajan kuluttua reaktioseos valutettiin jääveteen ja uutettiin etyyliasetaatilla. Uute pestiin natriumkloridin vesiliuoksella ja väkevöitiin haihduttamalla alipaineessa. Jäännös liuotettiin etyyliasetaattiin ja tuloksena oleva liuos pestiin vuorotellen vedellä, natriumbikarbonaatin kyllästetyllä ' 25 vesiliuoksella ja natriumkloridin vesiliuoksella. Pesty liuos kuivattiin sitten vedettömällä natriumsulfaatilla, suodatettiin ja väkevöitiin haihduttamalla alipaineessa, jäännös liuotettiin seokseen, jossa oli väkevää suolahappoa ja jääetikkahappoa kumpaakin 200 ml, ja liuosta lämmitettiin refluksoiden 3 tuntia. Sitten reaktioseos haihdutettiin 30 kuiviin alipaineessa. Jäännös liuotettiin 500 ml:aan metanolia ja 2 ml:aan väkevää rikkihappoa ja reaktioseosta lämmitettiin jälleen refluksoiden 2 tuntia. Tämän ajan kuluttua tuote väkevöitiin haihduttamalla alipaineessa. Jäännös uutettiin natriumbikarbonaatin kyllästetyn vesiliuoksen ja etyyliasetaatin seoksella. Uute pestiin 5-6 kertaa vedellä, 35 kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatilla, suodatettiin ja väkevöitiin ·; haihduttamalla alipaineessa. Tuloksena oleva jäännös alistettiin silika- geelipylväskromatografiaan käyttäen heksaanin ja etyyliasetaatin tila- * 82 95252 vuussuhteessa 2:1 olevaa seosta eluenttina saaden 10,13 g 4,5,6,7-tetrahydro-7-keto-6metoksikarbonyylimetyylitianafteenia öljymäisenä aineena.

5 2,0 g natriuraborohydridiä lisättiin liuokseen, jossa oli 10,13 g täten valmistettua ketonia 200 ml:ssa metanolia, ja seosta sekoitettiin huoneenlämpötilassa 30 minuuttia. Tämän ajan kuluttua reaktioseos väke-vöitiin haihduttamalla alipaineessa. Jäännös uutettiin natriumbikarbonaatin kyllästetyn vesiliuoksen ja etyyliasetaatin seoksella. Uute 10 pestiin 5-6 kertaa vedellä, kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatilla, suodatettiin ja väkevöitiin haihduttamalla alipaineessa. Tuloksena oleva jäännös asetyloitiin 20 ml:11a etikkhappoanhydridiä 40 ml:ssa pyri-diiniä. Lisättiin 0,7 g j>-tolueenisulfonihappomonohydraattia liuokseen, jossa oli asetyloitua tuotetta 250 ml:ssa tolueenia ja seosta lämmitet-15 tiin refluksoiden 30 minuuttia. Tämän ajan kuluttua tuote valutettiin natriumbikarbonaatin kyllästettyyn vesiliuokseen ja uutettiin etyyliasetaatilla. Uute pestiin natriumkloridin vesiliuoksella, suodatettiin ja väkevöitiin haihduttamalla alipaineessa. Jäännös alistettiin silika-geelipylväskromatografiaan käyttäen heksaanin ja etyyliasetaatin tila-20 vuussuhteessa 5:1 olevaa seosta eluenttina saaden 5,50 g otsikkoyhdis-tettä öljymäisenä aineena.

Ydinmagneettiresonanssispektri (CDC13) 6 ppnt: 3,65 (3H, singletti); 25 6,34 (1H, singletti).

Valmistus 7 2-Formwli-4.5.6.7 -tetrahvdro-6-metoksikarbonvvlimetvlideenitianafteeni 30 ♦ « * Käyttäen samaa proseduuria kuin valmistuksessa 2 on kuvattu saatiin 1,50 g otsikkoyhdistettä öljymäisenä aineena 2,50 g:sta 4,5,6,7-tetra-hydro-6-metoksikarbonyylimetylideenitianafteenia (valmistettu kuten valmistuksessa 6 on kuvattu).

35 . Ydinmagneettiresonanssispektri (CDC13) S ppm: 3,72 (3H, singletti);

II

83 95252 6,33 (1H, singletti); 7,40 (1H, singletti); 9,81 (1H, singletti).

5 Valmistus 8

Etwli 6- (4. S-dihvdrotianafteeni^karboksvlaatti 8(a) Liuos, jossa oli 57 ml tinatetrakloridia 600 mlrssa metyleeniklo-10 ridia jäähdytettiin -35 °C:ssa ja lisättiin tipoittain liuos, jossa oli 60 g etyyli 4-(3-tienyyli)butyraattia 600 ml:ssa metyleenikloridia typpiatmosfäärissä yhden tunnin kuluessa. Kun 20 minuuttia oli kulunut tipoittaisesta lisäyksestä tuloksena olevaan seokseen lisättiin tipoittain liuos, jossa oli 35 ml diklorometyylimetyylieetteriä 600 ml:ssa 15 metyleenikloridia yhden tunnin kuluessa samalla kun seosta pidettiin -35 °C:ssa ja sekoittamista jatkettiin vielä yksi tunti. Tämän ajan kuluttua reaktioseosta käsiteltiin tavanomaisella tavalla saaden siirappimaista ainetta, joka sisälsi 4-[3-(2-formyyli)tienyyli]butyraattia.

20 8(b) 18,5 ml etanolia lisättiin tipoittain suspensioon, jossa oli 13,86 g natriumhydridiä (55 p-% mineraaliöljysuspensiona) 500 ml:ssa tolueenia typpiatmosfäärissä huoneenlämpötilassa ja tuloksena oleva seos lämmitettiin sitten 80 °C:een. Siirappimaisen aineen [saatu kuten edellä vaiheessa (a) on kuvattu] liuos 250 ml:ssa tolueenia lisättiin kerralla ja 25 tuloksena olevan seoksen annettiin jäähtyä huoneenlämpötilassa.

Kun reaktioseos oli kylmä, se käsiteltiin tavanomaisella tavalla saaden siirappimaista ainetta, joka tislattiin sitten alipaineessa saaden 32,80 g otsikkoyhdistettä, joka kiehui 125-128 °C/2 mmHg (266 Pa) .

30

Ydinmagneettiresonanssispektri (CDC13) S ppm: 1,31 (tripletti, 7Hz); 4,24 (7Hz, kvartetti); 6,89 & 7,29 (kumpikin dupletti, 5Hz); 35 7,54 (singletti).

Metwli 6.7 -dihvdrotianafteeni - 5-karboksvlaatti 84

Valmistus 9 95252 5 Liuos, jossa oli 20 g 4,5,6,7-tetrahydro-4-ketotianafteenia dimetyyli-formamidissa lisättiin tipoittain huoneenlämpötilassa suspensioon, jossa oli 6,31 g natriumhydridiä (55 p-% mineraaliöljysuspensiona) 100 ml:ssa dimetyyliformamidia ja seosta sekoitettiin 10 minuuttia. 33 ml dimetyy-likarbonaattia lisättiin tipoittain 5 eC:ssa ylläolevaan reaktioseokseen 10 ja sitten seosta sekoitettiin 90 minuuttia. Sitten reaktioseos valutettiin seokseen, jossa oli jäävettä ja 8,7 ml jääetikkahappoa, ja seos suodatettiin saaden 31,6 g raakatuotetta, joka sisälsi metyyli 4,5,6,7-tetrahydro-4-keto-tianafteeni-5-karboksylaattia. Liuos, jossa oli raakatuote seoksessa, jossa oli tetrahydrofuraania ja metanolia kumpaa-15 kin 100 ml, jäähdytettiin -15 °C:een ja siihen lisättiin 4,98 g nat-riumborohydridiä yhden tunnin kuluessa. Tämän ajan kuluttua reaktioseos väkevöitiin haihduttamalla alipaineessa. Jäännös liuotettiin etyyliasetaattiin ja tuloksena oleva liuos pestiin natriumkloridin vesiliuoksella, kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatilla, suodatettiin ja sitten 20 väkevöitiin haihduttamalla alipaineessa. Sitten jäännös liuotettiin 500 ml:aan bentseeniä. Siihen lisättiin 2,5 g j>-tolueenisulfonihappomonohyd-raattia ja seos alistettiin atseotrooppitislaukseen kuumentamalla 30 minuuttia syntyneen veden poistamiseksi. Tämän ajan kuluttua reaktioseos , valutettiin natriumbikarbonaatin kyllästettyyn vesiliuokseen ja uutet- 25 tiin etyyliasetaatilla. Uute pestiin natriumkloridin vesiliuoksella, kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatilla, suodatettiin ja sitten väkevöitiin haihduttamalla alipaineessa. Tuloksena oleva jäännös alistettiin silikageelipylväskromatografiaan käyttäen heksaanin ja etyyliasetaatin tilavuussuhteessa 1:1 olevaa seosta eluenttina saaden 20,1 . 30 g otsikkoyhdistettä öljymäisenä aineena.

• «

Ydinmagneettiresonanssispektri (CDC13) δ ppm: 3,78 (3H, singletti); 6,93 & 7,8 (kumpikin 1H, molemmat dupletteja, J-%,0Hz); 35 7,52 (1H, singletti).

11

• I

Metyyli 2-formvvli-6.7-dihvdrotianafteeni-5-karboksvlaatti 85

Valmistus 10 95252 5 Liuos, jossa oli 7,5 g metyyli 6,7-dihydrotianafteeni-5-karboksylaattia (valmistettu kuten on kuvattu valmistuksessa 9) 30 ml:ssa metyleeniklo-ridia, lisättiin tipoittain -10 °C:ssa suspensioon, jossa oli 10,3 g alumiinikloridia 50 ml:ssa metyleenikloridia typpiatmosfäärissä, 10 minuutin kuluttua siihen lisättiin yhden tunnin kuluessa tipoittain 10 liuos, jossa oli 5,24 ml diklorometyylimetyylieetteriä 30 ml:ssa metyleenikloridia ja reaktioseos valutettiin jääveteen ja seosta sekoitettiin 1 tunti. Sitten seos uutettiin metyleenikloridilla. Uute pestiin natriumkloridin vesiliuoksella, kuivattiin vedettömällä natriumsulfaa-tilla, suodatettiin ja väkevöitiin haihduttamalla alipaineessa. Tulokse-15 na oleva jäännös takaisinkiteytettiin etyyliasetaatin ja heksaanin seoksesta saaden 8,21 g otsikkoyhdistettä kalpean punaisina neulasina, jotka sulivat 125-127 eC:ssa.

Valmistus 11 20

Metyyli 2-asetvvli-6.7-dihvdrotianafteeni-5-karboksvlaatti

Liuos, jossa oli 2,0 metyyli 6,7-dihydrotianafteeni-5-karboksylaattia (valmistettu kuten on kuvattu valmistuksessa 9) 30 ml:ssa metyleeniklo-25 ridia lisättiin tipoittain -10 °C:ssa suspensioon, jossa oli 2,75 g alumiinikloridia 30 ml:ssa metyleenikloridia. 10 minuutin kuluttua siihen lisättiin liuos, jossa oli 1,10 ml asetyylikloridia 10 ml:ssa metyleenikloridia 30 minuutin kuluessa. Tämän ajan kuluttua reaktioseos käsiteltiin kuten valmistuksessa 10 on kuvattu valuttamalla jääveteen 30 sen konsentroimiseksi ja saatu jäännös alistettiin silikageelipylväskro-matografiaan käyttäen heksaanin ja etyyliasetaatin tilavuussuhteessa 3:1 olevaa seosta eluenttina. Sitten tuote takaisinkiteytettiin etyyliasetaatin ja heksaanin seoksesta saaden 2,25 g otsikkoyhdistettä kalpean keltaisina neulasina, jotka sulivat 116-118 °C:ssa.

35

Metyyli 2-bentsowli-6.7-dihvdrotianafteeni-5-karboksvlaatti 86

Valmistus 12 95252 5 Käyttäen samaa proseduuria kuin valmistuksessa 11 on kuvattu 1,78 g alumiinikloridia, 1,17 ml bentsoyylikloridia ja 1,30 g metyyli 6,7-di-hydrotianafteeni-5-karboksylaattia (valmistettu kuten on kuvattu valmistuksessa 9) saatettiin reagoimaan keskenään. Reaktioseos käsiteltiin kuten valmistuksessa 10 on kuvattu jääveteen valuttamisesta väkevöimi-10 seen asti ja tuloksena oleva jäännös alistettiin silikageelipylväskroma-tografiaan käyttäen heksaanin ja etyyliasetaatin tilavuussuhteessa 4:1 olevaa seosta eluenttina. Sitten tuote takaisinkiteytettiin etyyliasetaatin ja heksaanin seoksesta saaden 1,65 g otsikkoyhdistettä värittöminä neulasina, jotka sulivat 99-101 eC:sssa.

15

Valmistus 13

Metyyli 6,7-dihvdro-2-(2-metoksivinvvli)tianafteeni-5-karboksvlaatti 20 Liuos, jossa oli 3,48 g metyyli 2-formyyli-6,7-dihydrotianafteeni-5-karboksylaattia (valmistettu kuten on kuvattu valmistuksessa 10) 30 ml:ssa tetrahydrofuraania lisättiin tipoittain eetteriliuokseen, jossa oli ylidiä valmistettuna 13,42 g:sta metoksimetyylitrifenyylifos-forideenikloridi ja 19,0 ml:sta butyylilitiumin 15 p/t-% heksaaniliuosta 25 typpiatmosfäärissä. Tämän ajan kuluttua reaktioseos valutettiin jääveteen ja uutettiin dietyylieetterillä. Uute pestiin natriumkloridin vesiliuoksella ja kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatilla ja liuotin poistettiin haihduttamalla alipaineessa. Jäännös alistettiin silikagee-lipylväskromatografiaan käyttäen heksaanin ja etyyliasetaatin seosta 30 eluenttina saaden 1,0 g otsikkoyhdistettä öljymäisenä aineena.

»

Ydinmagneettiresonanssispektri (CDC13) 5 ppm: 3,60 & 3,73 (6H, kumpikin singletti).

35 m il 2- (5-Metoksikarbonwli-6.7-dihvdrotianaftenwli)asetaldehvdi 87

Valmistus 14 95252 5 Liuosta, jossa oli 1,0 g metyyli 6,7-dihydro-2-(2-metoksivinyyli)tia-nafteeni-5-karboksylaattia (valmistettu kuten on kuvattu valmistuksessa 13) seoksessa, jossa oli 30 ml 1 p/t-% suolahappoa ja 60 ml asetonia, kuumennettiin refluksoiden 9 tuntia. Liuotin poistettiin reaktioseokses-ta alipaineessa. Jäännös liuotettiin etyyliasetaattiin ja tuloksena 10 oleva liuos pestiin vuoron perään natriumbikarbonaatin kyllästetyllä vesiliuoksella ja natriumkloridin kyllästetyllä vesiliuoksella. Sitten se kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatilla ja liuotin poistettiin haihduttamalla alipaineessa. Jäännös alistettiin silikageelipylväskroraa-tografiaan käyttäen heksaanin ja etyyliasetaatin tilavuussuhteessa 2:1 15 olevaa seosta eluenttina saaden 0,24 g otsikkoyhdistettä öljymäisenä aineena.

Ydinmagneettiresonanssispektri (CDC13) 6 ppm: 9,90 (1H).

20

Valmistus 15

Metyyli 6.7-dihvdro-2-(2-hvdroksietwli)tianafteeni-5-karboksvlaatti 25 42 mg natriumborohydridiä lisättiin liuokseen, jossa oli 0,24 g 2-(5- metoksikarbonyyli-6,7-dihydrotianaftenyyli)asetaldehydiä (valmistettu kuten on kuvattu valmistuksessa 14) metanolin ja tetrahydrofuraanin (kumpaakin 10 ml) seoksessa. Tämän ajan kuluttua reaktioseos väkevöitiin haihduttamalla alipaineessa. Jäännös liuotettiin etyyliasetaattiin ja 30 tuloksena oleva liuos pestiin natriumkloridin vesiliuoksella, kuivattiin ’ vedettömällä natriumsulfaatilla, suodatettiin ja sitten väkevöitiin haihduttamalla alipaineessa. Tuloksena oleva jäännös alistettiin silika-geelipylväskromatografiaan käyttäen heksaanin ja etyyliasetaatin tilavuussuhteessa 3:2 olevaa seosta eluenttina saaden 0,17 g otsikkoyhdis-35 tettä öljymäisenä aineena.

» · 88 95252

Ydinmagneettiresonanssispektri (CDC13) δ ppm: 3,80 (3H, singletti); 6,73 (1H, singletti): 7,45 (1H, singletti).

5

Valmistus 16

Metyyli 2-(2-metaanisulfonvvlioksietvvli)-6.7-dihvdrotianafteeni-5-karboksvlaatti 10

Liuos, jossa oli 0,08 ml metaanisulfonyylikloridia 3 ml:ssa dietyylieet-teriä, lisättiin liuokseen, jossa oli 0,17 g metyyli 6,7-dihydro-2-(2-hydroksietyyli)tianafteeni-5-karboksylaattia (valmistettu kuten on kuvattu valmistuksessa 15) seoksessa, jossa oli 5 ml dietyylieetteriä ja 15 0,30 ml trietyyliamiinia, ja seosta sekoitettiin huoneenlämpötilassa 30 minuuttia. Tämän ajan kuluttua reaktioseos valutettiin jääveteen ja seos uutettiin dietyylieetterillä. Uute pestiin vuoron perään natriumbikarbonaatin kyllästetyllä vesiliuoksella ja natriumkloridin vesiliuoksella. Sitten se kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatilla, suodatettiin ja 20 väkevöitiin haihduttamalla alipaineessa. Tuloksena oleva jäännös pantiin silikageelipylväskromatografiaan käyttäen heksaanin ja etyyliasetaatin tilavuussuhteessa 2:1 olevaa seosta eluenttina saaden 0,19 g otsikkoyh-distettä öljymäisenä aineena.

25 Ydinmagneettiresonanssispektri (CDCl3) δ ppm: 2,97 (3H, singletti); 3,78 (3H, singletti).

Valmistus 17 30 4.5.6.7-Tetrahvdro-4-keto-5-(metoksikarbonvvlimetyyli)tianafteeni

Liuos, jossa oli 9,57 g 4,5,6,7-tetrahydro-4-ketotianafteenia 30 ml:ssa dimetyyliformamidia, lisättiin tipoittain suspensioon, jossa oli 3,29 g 35 natriumhydridiä (55 p-% mineraaliöljysuspensiona) 30 ml:ssa dimetyyli- formamidia typpiatmosfäärissä. Seos jäähdytettiin 5 °C:een, siihen lisättiin 16 ml dimetyylikarbonaattia ja seosta sekoitettiin huoneenläm- il 89 95252 pötilassa yksi tunti. Lisättiin liuos, jossa oli 6,6 ml metyylibromoase-taattia 10 ml:ssa dimetyyliformamidia ja seosta sekoitettiin yksi tunti. Tämän ajan kuluttua reaktioseos valutettiin jääveteen ja uutettiin etyyliasetaatilla. Uute pestiin natriumkloridin kyllästetyllä vesiliuok-5 sella ja kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatilla. Liuotin poistettiin sitten haihduttamalla alipaineessa. Jäännös liuotettiin seokseen, jossa oli väkevää suolahapon vesiliuosta ja jääetikkahappoa kumpaakin 200 ml ja liuosta kuumennettiin refluksoiden 3 tuntia. Sitten reaktioseos haihdutettiin kuiviin alipaineessa ja jäännös liuotettiin seokseen, jossa 10 oli 500 ml metanolia ja 2 ml väkevää rikkihappoa. Liuosta kuumennettiin refluksoiden 2 tuntia. Tämän ajan kuluttua liuotin poistettiin haihduttamalla alipaineessa ja jäännös liuotettiin etyyliasetaattiin. Liuos pestiin vuoron perään vedellä, natriumbikarbonaatin kyllästetyllä vesi-liuoksella ja natriumkloridin kyllästetyllä vesiliuoksella ja kuivattiin 15 vedettömällä natriumsulfaatilla. Liuotin poistettiin sitten haihduttamalla alipaineessa. Jäännös pantiin silikageelipylväskromatografiaan käyttäen heksaanin ja etyyliasetaatin tilavuussuhteessa 2:1 olevaa seosta eluentina saaden 10,13 g otsikkoyhdistettä öljymäisenä aineena.

20 Ydinmagneettiresonanssispektri (CDC13) 8 ppm: 3,72 (3H, singletti); 7,06 & 7,38 (kukin 1H, molemmat dupletteja, J-6,0Hz).

Valmistus 18 25 4.5.6.7- Tetrahvdro-5-(metoksikarbonvvlimetvlideeni)tianafteeni 2,0 g natriumborohydridiä lisättiin liuokseen, jossa oli 10,13 g 4.5.6.7- tetrahydro-4-keto-5- (metoksikarbonyylimetyyli) tianaf teenia 30 (valmistettu kuten on kuvattu valmistuksessa 17) 200 ml'.ssa metanolia ja seosta sekoitettiin huoneenlämpötilassa 30 minuuttia. Tämän ajan kuluttua reaktioseos väkevöitiin haihduttamalla alipaineessa. Jäännös liuotettiin etyyliasetaattiin ja tuloksena oleva liuos pestiin natriumkloridin vesiliuoksella, kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatilla, suoda-35 tettiin ja sitten väkevöitiin haihduttamalla alipaineessa. Jäännös . kuivattiin perusteellisesti alipaineessa ja sitten asetyloitiin 20 ml:11a etikkahappoanhydridiä 40 ml:ssa pyridiiniä. Tämän ajan kuluttua 90 95252 reaktioseos väkevöitiin haihduttamalla alipaineessa. Tuloksena oleva jäännös liuotettiin etyyliasetaattiin ja liuos pestiin vuoron perään vedellä, natriumbikarbonaatin kyllästetyllä vesiliuoksella ja natrium-kloridin kyllästetyllä vesiliuoksella. Sitten se suodatettiin ja väke-5 voitiin haihduttamalla alipaineessa. Tuloksena oleva jäännös liuotettiin 250 ml:aan tolueenia ja liuosta lämmitettiin refluksoiden j>-tolueenisul-fonihappomonohydraatin (0,7 g) läsnäollessa 30 minuuttia. Tämän ajan kuluttua reaktioseos väkevöitiin haihduttamalla alipaineessa. Jäännös liuotettiin etyyliasetaattiin ja tuloksena oleva liuos pestiin natrium-10 kloridin vesiliuoksella, kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatilla, suodatettiin ja sitten väkevöitiin haihduttamalla alipaineessa. Tuloksena oleva jäännös pantiin silikageelipylväskromatografiaan käyttäen heksaanin ja etyyliasetaatin tilavuussuhteessa 5:1 olevaa seosta eluent-tina saaden 5,50 g otsikkoyhdistettä öljymäisenä jauheena.

15

Ydinmagneettiresonanssispektri (CDC13) 6 ppm: 3,17 (2H, singletti); 3,67 (3H, singletti); 6,31 (1H, singletti).

20

Valmistus 19 2 -Formwli-4.5.6.7- tetrahvdro- 5 - (metoksikarbonvvlimetvlideeni) tianaf -. teeni 25

Seuraten samaa proseduuria kuin valmistus 10:ssä on kuvattu saatiin 1,50 g otsikkoyhdistettä öljymäisenä aineena 2,50 g:sta 4,5,6,7-tetra-hydro-5- (metoksikarbonyylimetylideeni) tianafteenia (valmistettu kuten on kuvattu valmistuksessa 17).

30

Ydinmagneettiresonanssispektri (CDCl3) S ppm: 3,70 (3H, singletti); 6,29 (1H, singletti); 7,40 (1H, singletti); 35 9,75 (1H, singletti).

il 91

Valmistus 20 95252 4.5.6.7-Tetrahvdro-2-hvdroksimetvvli-5-fmetoksikarbonwlimetvlideeni)-tianafteeni 5 0,26 g natriumborohydridiä lisättiin liuokseen, jossa oli 1,47 g 2-formyyli-4,5,6,7-tetrahydro-5- (metoksikarbonyylimetylideeni)tianafteenia (valmistettu kuten on kuvattu valmistuksessa 19) metanolin ja tetrahyd-rofuraanin (kumpaakin 30 ml) seoksessa. Tämän ajan kuluttua reaktioseos 10 väkevöitiin haihduttamalla alipaineessa. Jäännös liuotettiin etyyliasetaattiin ja tuloksena oleva liuos pestiin natriumkloridin vesiliuoksella, kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatilla, suodatettiin ja sitten väkevöitiin haihduttamalla alipaineessa. Jäännös pantiin silikageeli-pylväskromatografiaan käyttäen heksaanin ja etyyliasetaatin tilavuussuh-15 teessä 3:2 olevaa seosta saaden 1,24 g otsikkoyhdistettä öljymäisenä aineena.

Ydinmagneettiresonanssispektri (CDC13) 6 ppm: 3,69 (3H, singletti); 20 6,24 (1H, singletti); 6,67 (1H, singletti).

Valmistus 21 25 Metyyli 2-trimetvvliasetvvli-6.7-dihvdrotianafteeni-5-karboksvlaatti Käyttäen samaa proseduuria kuin valmistuksessa 11 on kuvattu saatiin 1,47 g otsikkoyhdistettä öljymäisenä aineena käyttäen 3,8 g alumiiniklo-ridia, 3,0 g metyyli 6,7-dihydrotianafteeni-5-karboksylaattia (val-30 alistettu kuten on kuvattu valmistuksessa 9) ja 2,7 ml pivaloyyliklori-dia.

Ydinmagneettiresonanssispektri (CDC13) 8 ppm: 1,40 (9H, singletti); 35 3,82 (3H, singletti); ; 7,62 (1H, singletti).

92

Valmistus 22 95252

Metyyli 2-(2.2-dimetvvli-l-hvdroksietvvli)-6.7-dihvdrotianafteeni-5-karboksvlaat t i 5 Käyttäen samaa proseduuria kuin valmistuksessa 15 on kuvattu saatiin 1,05 g otsikkoyhdistettä öljymäisenä aineena 1,47 g:sta metyyli 2-tri-metyyliasetyyli-6,7-dihydrotianafteeni-5-karboksylaattia (valmistettu kuten on kuvattu valmistuksessa 14).

10

Ydinmagneettiresonanssispektri (CDC13) δ ppm: 0,95 (9H, singletti); 3,75 (3H, singletti); 6,65 (1H, singletti).

15

Valmistus 23

Metyyli 2-svkloheksvvlikarbonvvli-6.7-dihvdrotianafteeni-5-karboksv-laatti 20 Käyttäen samaa proseduuria kuin valmistuksessa 11 on kuvattu saatiin 2,79 g otsikkoyhdistettä öljymäisenä aineena käyttäen 2,56 g alumiini-kloridia, 2,0 g metyyli 6,7-dihydrotianafteeni-5-karboksylaattia (val-.. mistettu kuten on kuvattu valmistuksessa 9) ja 1,93 ml sykloheksaani- ' 25 karbonyylikloridia.

Ydinmagneettiresonanssispektri (CDC13) δ ppm: 3,83 (3H, singletti); 7,52 (1H, singletti); 30 7,58 (1H, singletti).

II

93

Valmistus 24 95252

Me twig -svklohekswlikarbonvvli - 5-metoksikarbonvvli -4 . 5.6.7- terahvdro-tianafteeni-5-karboksvlaatti 5 1,07 g metyyli 2-sykloheksyylikarbonyyli-6,7-dihydrotianafteeni-5-karboksylaattia (valmistettu kuten on kuvattu valmistuksessa 23) metano-lissa pelkistettiin katalyyttisesti 1,10 g:ssa 10 p/t-% hiilellä olevaa palladiumia etikkahapon katalyyttisten määrien läsnäollessa ja vety-10 atmosfäärissä. Sitten reaktioseos säädettiin pH-arvoon 8 lisäämällä natriumbikarbonaatin vesiliuosta. Tuloksena oleva liuos suodatettiin ja suodos väkevöitiin haihduttamalla alipaineessa. Jäännös liuotettiin etyyliasetaattiin ja liuos kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatilla, suodatettiin ja väkevöitiin haihduttamalla alipaineessa saaden 0,58 g 15 otsikkoyhdistettä öljymäisenä aineena.

Ydinmagneettiresonanssispektri (CDC13) δ ppm: 3,75 (1H, singletti); 7,43 (1H, singletti).

20

Valmistus 25

Metyyli 6.7-dihvdro-2-Γ(svkloheksvvli)(hvdroksi)metyyli 1tianafteeni-5-karboksvlaatti 25 Käyttäen samaa proseduuria kuin valmistuksessa 15 on kuvattu saatiin 1,42 g otsikkoyhdistettä öljymäisenä aineena 1,72 g:sta metyyli 2-syklo-heksyylikarbonyyli - 6,7 - dihydrotianaf teeni - 5-karboksylaattia( valmistettu kuten on kuvattu valmistuksessa 23).

30

Valmistus 26

Metyyli 4.5.6.7-tetrahvdro-2-f(svkloheksvvli)(hvdroksi)metwli'l tianaf-teeni-5-karboksvlaatti 35 ; Käyttäen samaa proseduuria kuin valmistuksessa 24 on kuvattu saatiin 0,52 g otsikkoyhdistettä öljymäisenä aineena 0,58 g:sta metyyli 6,7- 94 95252 dihydro-2- [ (sykloheksyyli) (hydroksi) metyyli ] tianafteeni - 5-karboksy-laattia (valmistettu kuten on kuvattu valmistuksessa 25).

Ydinmagneettiresonanssispektri (CDC13) δ ppm: 5 3,73 (3H, singletti); 6,60 (1H, singletti).

Valmistus 27 10 5-Hvdroksimetvvli-4.5.6,7-tetrahvdrotianafteeni

Liuos, jossa oli 3,20 g metyyli 4,5,6,7-tetrahydrotianafteeni-5-karbok-sylaattia 35 ml:ssa dietyylieetteriä lisättiin tipoittain suspensioon, jossa oli 0,62 g litiumalumiinihydridiä 30 ml:ssa dietyylieetteriä 10 15 °C:een alapuolella. 10 minuutin kuluttua siihen lisättiin natriumsul-faattidekahydraattia ja seosta sekoitettiin. Reaktioseos suodatettiin sitten käyttäen Celite 545 suodatinapua (Celite on tavaramerkki), ja suodos väkevöitiin haihduttamalla alipaineessa ja jäännös pantiin sili-kageelipylväskromatografiaan käyttäen heksaanin ja etyyliasetaatin tila-20 vuussuhteessa 2:1 olevaa seosta eluenttina saaden 2,59 g otsikkoyhdis-tettä öljymäisenä aineena.

Ydinmagneettiresonanssispektri (CDC13) 6 ppm: 3,53 (2H, dupletti); 25 6,68 & 7,00 (kukin 1H, molemmat dupletteja, J-6,0Hz).

Valmistus 28 5-Metaanisulfonyvlioksimetyyli-4,5,6.7-tetrahydrotianafteeni 30

Liuos, jossa oli 1,00 ml metaanisulfonyylikloridia 10 ml:ssa metyleeni-kloridia lisättiin tipoittain liuokseen, jossa oli 1,09 g 5-hydroksi-metyyli-4,5,6,7-tetrahydrotianafteenia (valmistettu kuten on kuvattu valmistuksessa 27) seoksessa, jossa oli 30 ml metyleenikloridia ja 2,71 35 ml trietyyliamiinia jääveden kera, samalla jäähdyttäen.

• 11 95 95252

Sitten seosta sekoitettiin huoneenlämpötilassa 1 tunti. Tämän ajan kuluttua reaktioseos valutettiin jääveteen ja uutettiin metyleeniklori-dilla. Uute pestiin vuoron perään natriumbikarbonaatin kyllästetyllä vesiliuoksella ja natriumkloridin vesiliuoksella. Sitten se kuivattiin 5 vedettömällä natriumsulfaatilla, suodatettiin ja väkevöitiin haihduttamalla alipaineessa. Tuloksena oleva jäännös puhdistettiin pylväskromato-grafiällä silikageelin läpi käyttäen heksaanin ja etyyliasetaatin tilavuussuhteessa 3:1 olevaa seosta eluenttina saaden 1,38 g otsikko-yhdistettä öljymäisenä aineena.

10

Ydinmagneettiresonanssispektri (CDC13) δ ppm: 2,98 (3H, singletti): 4,16 (2H, dupletti, J - 5,0Hz); 6,72 & 7,05 ( kukin 1H, molemmat dupletteja, J - 5.0Hz).

15

Valmistus 29 2-Formwli-5-metaanisulfonwlioksimetwli-4.5.6.7- te trahvdrotianaf teeni 20 Liuos, jossa oli 1,18 g 5-metaanisulfonyylioksimetyyli-4,5,6,7-tetra-hydrotianafteenia (valmistettu kuten on kuvattu valmistuksessa 28) 35 ml:ssa metyleenikloridia lisättiin tipoittain suspensioon, jossa oli 0,96 g vedetöntä alumiinikloridia 40 ml:ssa metyleenikloridia -30 °C:ssa . typpiatmosfäärissä. Sitten lisättiin liuos, jossa oli 0,54 ml diklorome- ‘ 25 tyylimetyylieetteriä 20 ml:ssa metyleenikloridia ja senjälkeen seosta sekoitettiin 0 “C:ssa 2 tuntia. Tämän ajan kuluttua reaktioseos valutettiin jääveteen, sekoitettiin yksi tunti ja uutettiin metyleenikloridil-la. Uute pestiin natriumkloridin vesiliuoksella, kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatilla, suodatettiin ja väkevöitiin haihduttamalla 30 alipaineessa. Tuloksena oleva jäännös puhdistettiin pylväskromatogra-fiällä silikageelin läpi käyttäen heksaanin ja etyyliasetaatin tilavuus-suhteessa 1:1 olevaa seosta eluenttina saaden 0,85 g otsikkoyhdistettä öljymäisenä aineena.

35 Ydinmagneettiresonanssispektri (CDC13) 6 ppm: • 3,06 (3H, singletti); 4,24 (2H, dupletti, J= 5,0Hz); 96 95252 7,46 (1H, singletti); 9.85 (1H, singletti).

Valmistus 30 5

Metwli 5-metaanisulfonvvlioksimetvvli-4.5.6.7-tetrahvdrotianafteeni-2-karboksvlaatti

Liuos, jossa oli 0,40 g natriumkloriittia 5 ml:ssa vettä lisättiin huo-10 neenlämpötilassa tipoittain liuokseen, jossa oli 0,80 g 2-formyyli-5-metaanisulfonyylioksimetyyli-4,5,6,7 - te trahydrotianafteenia( valmistettu kuten on kuvattu valmistuksessa 29) ja 1,77 g sulfamiinihappoa 48 ml:ssa dioksaanin ja veden tilavuussuhteessa 5:1 olevaa seosta. Kun tipoit-tainen lisäys oli suoritettu, reaktioseos väkevöitiin haihduttamalla 15 alipaineessa. Jäännös liuotettiin etyyliasetaattiin ja liuos pestiin natriumkloridin vesiliuoksella, kuivattiin vedettömällä natriumsulfaa-tilla ja suodatettiin. Suodos väkevöitiin haihduttamalla alipaineessa ja tuloksena oleva raakajäännös liuotettiin 150 mitään metanolia. Tätä liuosta lämmitettiin 7 tuntia refluksoiden väkevän rikkihapon katalyyt-20 tisen määrän läsnäollessa. Tämän ajan kuluttua reaktioseos väkevöitiin haihduttamalla alipaineessa ja jäännös liuotettiin etyyliasetaattiin. Tuloksena oleva liuos pestiin vuorotellen vedellä, natriumbikarbonaatin vesiliuoksella ja natriumkloridin vesiliuoksella. Sitten se kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatilla, suodatettiin ja väkevöitiin haihdutta-25 maila alipaineessa. Tuloksena oleva jäännös pantiin pylväskromatografi-aan silikageelin läpi käyttäen heksaanin ja etyyliasetaatin tilavuussuhteessa 3:2 olevaa seosta eluenttina saaden 0,78 g otsikkoyhdistettä öljymäisenä aineena.

30 Ydinmagneettiresonanssispektri (CDC13) δ ppm: 3,03 (3H, singletti); 3.86 (3H, singletti); 4,22 (2H, dupletti); 7,48 (1H, singletti).

35 5-Hvdroksimetvvli-6.7-dihvdrotianafteeni 97

Valmistus 31 95252 5 Käyttäen samaa proseduuria kuin valmistuksessa 27 on kuvattu saatiin 1,65 g otsikkoyhdistettä öljymäisenä aineena 2,07 g:sta metyyli 6,7-dihydrotianafteeni-5-karboksylaattia.

Ydinmagneettiresonanssispektri (CDCl3) δ ppm: 10 4,19 (2H, dupletti, J - 6,0Hz); 6,41 (1H, tripletti, J = 1,5Hz); 6,81 & 7,03 (kukin 1H, molemmat dupletteja, J - 5,0Hz).

Valmistus 32 15 5-Metaanisulfonvvlioksimetvvli-6.7-dihvdrotianafteeni Käyttäen samaa proseduuria kuin valmistuksessa 28 on kuvattu saatiin 1,07 otsikkoyhdistettä öljymäisenä aineena 1,14 g:sta 5-hydroksimetyyli-20 6,7-dihydrotianafteenia (valmistettu kuten on kuvattu valmistuksessa 31).

Ydinmagneettiresonanssispektri (CDC13) 8 ppm: 3,02 (3H, singletti); 25 4,31 (2H, singletti) 6,45 (1H, J - 1,5Hz); 6,85 & 7,06 (kukin 1H, molemmat dupletteja, J- 5,0Hz).

Valmistus 33 30 ' 2-Formvvli-5-metaanisulfonvvlioksimetvvli-6.7-dihvdrotianafteeni Käyttäen samaa proseduuria kuin valmistuksessa 29 on kuvattu saatiin 0,82 g otsikkoyhdistettä öljymäisenä aineena 0,99 g:sta 5-metaanisulfo-35 nyylioksimetyyli-6,7-dihydrotianafteenia (valmistettu kuten on kuvattu ; valmistuksessa 32).

98 95252

Ydinmagneettiresonanssispektri (CDC13) δ ppm: 3,07 (3H, singletti); 4,33 (2H, singletti); 6,46 (1H, tripletti, J - 1,5Hz); 5 7,49 (1H, singletti); 9,89 (1H, singletti).

Valmistus 34 10 Metyyli 5-metaanisulfonvvlioksimetwli-6.7-dihvdrotianafteeni-2-karbok-svlaatti Käyttäen samaa proseduuria kuin valmistuksessa 30 on kuvattu saatiin 0,69 g otsikkoyhdistettä öljymäisenä aineena 0,75 g:sta 2-formyyli-5-15 metaanisulfonyylioksimetyyli-6,7-dihydrotianafteenia (valmistettu kuten on kuvattu valmistuksessa 33) .

Ydinmagneettiresonanssispektri (CDC13) S ppm: 3,02 (3H, singletti); 20 3,88 (3H, singletti); 4,30 (2H, singletti); 6,43 (1H, tripletti, J - 1,5Hz); 7,50 (1H, singletti).

4 25 Valmistus 35 6-Hvdroksimetvvli-4.5.6.7-tetrahvdrotianafteeni Käyttäen samaa proseduuria kuin valmistuksessa 27 on kuvattu saatiin 30 3,91 g otsikkoyhdistettä öljymäisenä aineena 4,85 g:sta metyyli 4,5,6,7- tetrahydrotianafteeni-6-karboksylaattia (valmistettu kuten on kuvattu valmistuksessa 4).

Ydinmagneettiresonanssispektri (CDC13) δ ppm: 35 3,57 (2H, dupletti, J - 6,6Hz); ; 6,69 & 7,00 (kukin 1H, molemmat dupletteja, J - 5,0Hz).

6-Metaanisulfonwlioksimetwli-4.5.6.7- tetrahvdrotianaf teeni 99

Valmistus 36 95252 5 Käyttäen samaa proseduuria kuin valmistuksessa 2 on kuvattu saatiin 4,28 g otsikkoyhdistettä öljymäisenä aineena 3,50 g:sta 6-hydroksime-tyyli-4,5,6,7-tetrahydrotianafteenia (valmistettu kuten on kuvattu valmistuksessa 35).

10 Ydinmagneettiresonanssispektri (CDC13) δ ppm: 2,98 (3H, singletti); 4,17 (2H, dupletti, J - 6,0Hz); 6,72 & 7,04 (kukin 1H, molemmat dupletteja, J - 5,0Hz).

15 Valmistus 37 2-Formwli-6-metaanisulfonvvlioksimetvvli-4.5.6.7- tetrahvdrotianaf teeni Käyttäen samaa proseduuria kuin valmistuksessa 29 on kuvattu saatiin 20 2,92 g otsikkoyhdistettä öljymäisenä aineena 4,11 g:sta 6-metaanisulfo- nyylioksimetyyli-4,5,6,7-tetrahydrotianafteenia (valmistettu kuten on kuvattu valmistuksessa 26).

Ydinmagneettiresonanssispektri (CDC13) δ ppm: 25 3,05 (3H, singletti); 4,24 (2H, dupletti, J - 5,0Hz); 7,46 (1H, singletti); 9,85 (1H, singletti).

30 Valmistus 38

Metwli 6-metaanisulfonvvlioksimetvvli-4.5.6,7-tetrahvdrotianafteeni-2-karboksvlaatti 35 Käyttäen samaa proseduuria kuin valmistuksessa 30 on kuvattu saatiin 2,19 g otsikkoyhdistettä värittöminä neuloina, jotka sulivat 100 95252 188-191 °C:ssa, 2,32 g:sta 2-formyyli-6-metaanisulfonyylioksimetyyli-4,5,6,7-tetrahydrotianafteenia (valmistettu kuten on kuvattu valmistuksessa 27) .

5 Ydinmagneettiresonanssispektri (CDC13) S ppm: 3,05 (3H, singletti); 3,86 (3H, singletti); 4,20 (2H, dupletti, J - 5,0Hz; 7.48 (1H, singletti).

10

Valmistus 39 6-Hvdroksimetvvli-4.5-dihvdrotianafteeni 15 Käyttäen samaa proseduuria kuin valmistuksessa 27 on kuvattu saatiin 1,19 g otsikkoyhdistettä öljymäisenä aineena 1,64 g:sta metyyli 4,5-dihydrotianafteeni-karboksylaattia.

Ydinmagneettiresonanssispektri (CDC13) δ ppm: 20 4,22 (2H, dupletti, J - 6,0Hz); 6,43 (1H, tripletti, J- 1,5Hz); 6,71 & 7,02 (kukin 1H, molemmat dupletteja, J - 5,0Hz).

Valmistus 40 25 6-Metaanisulfonvvlioksimetyyli-4.5-dihvdrotianafteeni Käyttäen samaa proseduuria kuin valmistuksessa 28 on kuvattu saatiin 0,82 g otsikkoyhdistettä öljymäisenä aineena 1,03 g:sta 6-hydroksime-30 tyyli-4,5-dihydrotianafteenia (valmistettu kuten on kuvattu valmistuk sessa 39) .

Ydinmagneettiresonanssispektri (CDC13) 5 ppm: 3,01 (3H, singletti) 35 4,33 (2H, singletti) 6.48 (1H, tripletti, J - l,5z); 6,81 & 7,06 (kukin 1H, molemmat dupletteja, J- 5,0 Hz).

2-Formvvli-6 -me taanisulfonwlioks ime tyyli -4.5-dihvdrotianafteeni 101

Valmistus 41 95252 5 Käyttäen samaa proseduuria kuin valmistuksessa 29 on kuvattu saatiin 0,49 g otsikkoyhdistettä öljymäisenä aineena 0,73 g:sta 6-metaanisulfo-nyylioksimetyyli-4-5-dihydrotianafteenia (valmistettu kuten on kuvattu valmistuksessa 40).

10 Ydinmagneettiresonanssispektri (CDC13) 6 ppm: 3,05 (3H, singletti); 4,31 (1H, singletti); 6,47 (1H, tripletti, J - 1,5Hz); 7,50 (1H, singletti); 15 9,88 (1H, singletti).

Valmistus 42

Metyyli 6-metaanisulfonwlioksimetvvli-4.5-dihvdrotianafteeni-2-karbok-20 svlaatti Käyttäen samaa proseduuria kuin valmistuksessa 30 on kuvattu saatiin 0,39 g otsikkoyhdistettä öljymäisenä aineena 0,40 g:sta 2-formyyli-6-metaanisulfonyylioksimetyyli-4,5-dihydrotianafteenia (valmistettu kuten 25 on kuvattu valmistuksessa 41).

Ydinmagneettiresonanssispektri (CDC13) S ppm: 3,02 (3H, singletti); 3,87 (3H, singletti); 30 4,29 (2H, singletti); 6,42 (1H, tripletti, J - 1.5Hz); 7,49 (1H, singletti).

Valmistus 43 5-(2-Hvdroksietwli^ -4.5.6.7- tetrahvdrotianafteeni 102 95252 5 Käyttäen samaa proseduuria kuin valmistuksessa 27 on kuvattu saatiin 3,75 g otsikkoyhdistettä öljymäisenä aineena 4,50 g:sta 5-metoksikarbo-nyylimetyyli-4,5,6,7-tetrahydrotianafteenia.

Ydinmagneettiresonanssispektri (CDC13) δ ppm: 10 3,85 (2H, kvartetti, J - 6,5Hz); 6,68 & 7,00 (kukin 1H, molemmat dupletteja, J-6,0Hz).

Valmistus 44 15 5-(2-Metaanisulfonvvlioksietvvli)-4.5.6.7- tetrahvdrotianafteeni Käyttäen samaa proseduuria kuin valmistuksessa 28 on kuvattu saatiin 3,72 g otsikkoyhdistettä öljymäisenä aineena 3,68 g:sta 5-(2-hydroksi-etyyli)-4,5,6,7-tetrahydrotianafteenia (valmistettu kuten on kuvattu 20 valmistuksessa 43).

Ydinmagneettiresonanssispektri (CDC13) δ ppm: 2,91 (3H, singletti); 4,25 (2H, tripletti, J - 6,0 Hz); 25 6,73 & 7,07 (kukin 1H, molemmat dupletteja, J- 5,0Hz).

Valmistus 45 5- (2-Metaanisulfonvvlioksietyyli') - 2-formvyli-4.5.6.7-tetrahvdrotianaf-30 teeni Käyttäen samaa proseduuria kuin valmistuksessa 29 on kuvattu saatiin 2,29 g otsikkoyhdistettä öljymäisenä aineena 3,51 g:sta 5-(2-metaani-sulfonyylioksietyyli)-4,5,6,7-tetrahydrotianafteenia (valmistettu kuten 35 on kuvattu valmistuksessa 44).

n 103 95252

Ydinmagneettiresonanssispektri (CDC13) S ppm: 3,06 (3H, singletti); 4,19 (2H, tripletti, J - 6,5Hz); 7,44 (1H, singletti); 5 9,88 (1H, singletti).

Valmistus 46

Metvvlfi-(2-metaanisulfonvvlioksietvvli)-4.5.6.7 -tetrahvdrotianafteeni-10 2-karboksvlaatti Käyttäen samaa proseduuria kuin valmistuksessa 30 on kuvattu saatiin 1,93 g otsikkoyhdistettä öljymäisenä aineena 2,13 g:sta 5-(2-metaani-sulfonyylioksietyyli)-2-formyyli-4,5,6, 7-tetrahydrotianafteenia(valmis -15 tettu kuten on kuvattu valmistuksessa 45).

Ydinmagneettiresonanssispektri (CDC13) δ ppm: 3,04 (3H, singletti); 3,88 (3H, singletti); 20 4,19 (2H, tripletti, J - 6,5Hz); 7,50 (1H, singletti).

Koe 1 • 25 Tromboksaani A-> svntetaasin inhibiointi

Verihiutalemikrosomifraktio erotettiin kaniinista ja ihmisverestä Needleman et al:n menetelmällä [Needleman et ai., Science, 193, 163 (1976)].

30

Mikrosomaalisen TXA2-syntetaasin aktiivisuus keksinnön erilaisten yhdisteiden läsnäollessa erilaisissa pitoisuuksissa todettiin muunnetulla Kayama ejt al-menetelmällä [Kayama et ai., Prostaglandins, 21, 543 (1981)] idättämällä mikrosomifraktioita merkityn 1-[14C] arakidonihapon 35 kanssa 0,1 mM pitoisuudessa 1 minuutin ajan 22 °C:ssa, lopulliseen 0,2 ml:n tilavuuteen. Reaktio päätettiin lisäämällä 50 μΜ 0,2M sitruunahappoa ja sitten seos uutettiin 1,5 ml:11a etyyliasetaattia. Uute väkevöi- 104 95252 tiin haihduttamalla typpikaasuvirrassa ja sitten se pantiin silikageeli-ohutkerroskromatografiaan. Kehitysliuotin kromatografiaa varten oli kloroformin, metanolin, etikkahapon ja veden tilavuussuhteessa 90:8:1:0,8 oleva seos. Testatun yhdisteen inhibiointiaktiivisuus 5 arvioitiin TBX2-jakeen radioaktiivisuuden vähenemisestä (TXA2 on hydrolysoitunut stabiilisemmaksi TXB2:ksi). Tulokset on esitetty seuraavissa taulukoissa 1 ja 2 merkinnällä IC50, eli konsentraationa, joka tarvitaan inhibioimaan tromboksaanisyntetaasin aktiivisuutta 50 %:lla.

10 Keksinnön yhdisteiden lisäksi testasimme tunnetun yhdisteen Dazoxiben'in aktiivisuuden, jonka aineen systemaattinen nimi on 4-[2-(1-imidatso-lyyli)etoksiJbentsoehappohydrokloridi ja joka on esitetty GB-patentti-julkaisussa No. 2.038.821. Käytetyt keksinnön yhdisteet olivat seuraa-vat: 15

Yhdiste A - 4,5,6,7-tetrahydro-2-(l-imidatsolyyli)metyylitianafteeni-6-karboksyylihappohydrokloridi (Yhdisteen No. 1-1 hydrokloridi);

Yhdiste B - natrium 4,5 -dihydro- 2 - (1- imidatsolyyli)metyylitianaf teeni-6-20 karboksylaatti (Yhdisteen No 2-1 natriumsuola);

Yhdiste C = 4,5,6,7-tetrahydro-2-(1-imidatsolyyli)metyylitianafteeni-5-karboksyylihappohydrokloridi (Yhdisteen No 3-1 hydrokloridi).

* < 25 Tulokset kaniinin verihiutalemikrosomeja käytettäessä on annettu taulukossa 1, kun taas tulokset ihmisen verihiutalemikrosomeja käytettäessä on annettu taulukossa 2.

il 105 95252

Taulukko 1

Koeyhdiste IC50 (x 10'8M) 5 _ A 2,6 B 1,3 C 8,6 10 Dazoksibeeni 10,6

Taulukko 2 15 _

Koeyhdiste IC50 (x 10'8M) A 3,0 20 B 3,1

Dazoksibeeni 76 25 Kuten yllä annetuista tuloksista voidaan nähdä, keksinnön yhdisteet osoittavat merkittävästi suurempaa aktiivisuutta kuin tunnettu yhdiste Dazoxibeeni ja erikoisesti, kuten taulukossa 2 on esitetty, keksinnön mukaisten yhdisteiden aktiivisuus ihmisverihiutaleen mikrosomeista peräisin olevaa tromboksaanisyntetaasia vastaan on noin 20 kertaa . 30 korkeampi kuin Dazoxibeemin aktiivisuus.

106 95252

Koe 2

Antitromboottinen aktiivisuus kaniineissa 5 Tämä testi suoritettiin muunnetulla Silver et al-metelmällä [Science, 183. 1085 (1974)]. Käytetyt koe-eläimet olivat koiraspuolisia japanilaisia valkoisia kaneja, joiden ruumiinpaino oli noin 3 kg.

Kullekin kaniiniryhmälle annettiin suun kautta koeyhdistettä sopivana 10 annoksena ja sitten tunnin kuluttua annostuksesta kullekin annettiin 1,3 mg/kg arakidonihappoa ruiskeena suoneen. Koe-eläimiä tarkkailtiin ja äkilliset kuolemat koejakson aikana pantiin merkille. ED50 määritettiin Probit'in menetelmällä.

15 Lääkitsemättömiä kaniineja käytettiin kontrollina antamatta niille mitään koeyhdistettä, mutta ne olivat kaikki kuolleita muutaman minuutin sisällä arakidonihapon ruiskutuksesta tuloksena keuhkoveritulpasta.

Tulokset ED50-arvona ilmaistuna on annettu seuraavassa taulukossa 3.

20 Tässä taulukossa keksinnön yhdisteet on identifioitu kuten kokeessa 1.

Taulukko 1

Koeyhdiste ED50 (mg/kg) • · 25 _ A 0,27 B 0,12

Datsoxibeeni 1,1 30 _

Yllä annetut tulokset osoittavat noin 5-6 kertaa korkeampaa aktiivisuutta kuin tunnetulla yhdisteellä Dazoksibeenillä.

35 Yllä annetut tulokset osoittavat, että keksinnön yhdisteet inhibioivat tromboksaanisyntetaasia imettäväisten, ihminen mukaanluettuna, veri-hiutalemikrosomeissa, ja että ne edelleen osoittavat voimakasta ja

II

107 95252 spesifistä inhibioivaa aktiivisuutta TXA2:n biosynteesiä vastaan. Spesifisesti TXA2:n biosynteesiä voidaan inhibioida aina 50 %:iin asti yhdisteen molaarisella väkevyydellä, joka on luokkaa 10'8. Kuitenkin esilläolevan keksinnön yhdisteillä on hyvin heikko inhibioiva vaikutus 5 syklo-oksygenaasia ja prostasykliinisyntetaasia vastaan ja siten ne eivät inhibioi muiden prostaglandiinijohdannaisten synteesiä.

Claims

95252

1. Menetelmä lääkeaineina käyttökelpoisten kaavan (I) mukaisten dihydro-5 tianaftaleeniyhdisteiden valmistamiseksi: 15 jossa: toinen ryhmistä A1 ja A2 tarkoittaa ryhmää, jolla on kaava -Z-Y, jossa Y tarkoittaa imidatsolyyli- tai pyridyyliryhmää ja Z tarkoittaa mety-leeni-, etyleeni-, trimetyleeni- tai vinyleeniryhmää tai metyleeni-, 20 etyleeni-, trimetyleeni- tai vinyleeniryhmää, jossa on ainakin yksi substituentti valittuna ryhmästä, johon kuuluu C1-Ct) alkyyliryhmiä, C3-C6 sykloalkyyliryhmiä, fenyyli- tai naftyyliryhmiä, substituoituja fenyyli-ryhmiä, joissa on ainakin yksi substituentti valittuna ryhmästä, johon kuuluu Ci-C* alkyyliryhmät, C^-C* alkoksiryhmät, halogeeniatomit, nitro-* 25 ryhmät, syanoryhmät ja aminoryhmät; ja tienyyliryhmät; toinen ryhmistä A1 ja A2 tarkoittaa ryhmää, jolla on kaava -W-C00H, missä W tarkoittaa suoraa sidosta, metyleeniryhmää, metiiniryhmää, edellyttäen että W tarkoittaa vain mainittua metiiniryhmää kun A1 30 tarkoittaa mainittua kaavan -Z-Y ryhmää; A2 on 5- tai 6-asemassa tianafteenisysteemissä; kukin katkoviiva tarkoittaa yksinkertaista tai kaksinkertaista hiili-35 hiilisidosta 4- ja 5- tai 6- ja 7-asemien välillä, edellyttäen että kun A2 on 5-asemassa 6- ja 7-asemien välillä on yksinkertainen sidos ja että kun A2 on 6-asemassa 4- ja 5-asemien välillä on yksinkertainen sidos; n 95252 ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen, amidien ja este-reiden valmistamiseksi, tunnettu siitä, että annetaan yhdisteen, jolla on kaava (II): 5 10 7 (jossa katkoviivat ovat kuten edellä on määritelty; toinen ryhmistä B1 15 ja B2 tarkoittaa Ax:n tai A2:n edustamaa kaavan -WCOOH ryhmää tai sellaista ryhmää, jossa karboksiryhmä on suojattu; ja toinen ryhmistä B1 ja B2 tarkoittaa reaktiivista ryhmää kuten hydroksi-, halogeeni-, alempaa alkaanisulfonyylioksi- tai aryylisulfonyylioksiryhmä tai se on ryhmän Z karbonyylijohdannainen, jossa Z on määritelty kuten edellä) reagoida 20 imidatsolyyli- tai pyridyyliyhdisteen kanssa Y:n edustaman imidatsolyy-li- tai pyridyyliryhmän tuomiseksi mainittuun yhdisteeseen ja tarvittaessa tuloksena olevan yhdisteen alistamisen pelkistykseen ja/tai hydro-lyysiin ja/tai suojaamattomaksi tekemiseen, ja haluttaessa suolat valmistetaan tunnetuilla tavoilla, edullisesti saattamalla kontaktiin 25 sopivan hapon tai emäksen kanssa.

2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen prosessi, tunnettu siitä, että reagenssit ja reaktio-olosuhteet on valittu 30 4,5,6,7-tetrahydro-2- (1-imidatsolyyli) me tyylit ianafteeni-6-karboksyyli- hapon tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävän suolan, esterin tai amidin valmistamiseksi.

3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen prosessi, tunnettu siitä, 35 että reagenssit ja reaktio-olosuhteet on valittu 4,5-dihydro-2-(1-imidatsolyyli)metyylitianafteeni-6-karboksyylihapon 95252 tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävän suolan, esterin tai amidin valmistamiseksi.

4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen prosessi, tunnettu siitä, 5 että reagenssit ja reaktio-olosuhteet on valittu 4,5,6,7-tetrahydro-2-(1-imidatsolyyli)metyylitianafteeni-5-karboksyyli-hapon tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävän suolan, esterin tai amidin valmistamiseksi. 10 li 95252