CN114890963B - 苯亚甲基噻唑烷二酮类衍生物及其制备方法和应用 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种苯亚甲基噻唑烷二酮类衍生物及其制备方法和应用，实验表明，苯亚甲基噻唑烷二酮类衍生物或其药学上可接受的盐或水合物对CB2受体表现出较高的钙流激动或拮抗活性及较好的选择性，可用于制备CB2受体的特异性激动剂或反向激动剂等，具有较好的药物开发前景。

Description

苯亚甲基噻唑烷二酮类衍生物及其制备方法和应用
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体涉及一种苯亚甲基噻唑烷二酮类衍生物或其药学上可接受的盐或水合物及其制备方法和应用。
背景技术
大麻素受体(Cannabinoid Receptors,CB)属于A型G蛋白偶联受体，至少包括两种亚型，即大麻素I型受体(Cannabinoid type I receptor,CB1)和大麻素II型受体(Cannabinoid type II receptor,CB2)(Pertwee,R.G.et.al,Pharmacol Rev,2010,62(4),588-631)。CB1和CB2具有44％的序列同源性，在相对保守的跨膜区两者的氨基酸序列有68％的同源性(Pacher,P.et al,Pharmacol Rev.2006,58(3),389-462.)。其中CB1主要分布于中枢神经系统，如大脑皮层、海马、小脑和基底核等，同时在脊髓和外周神经系统也有少量分布，主要参与调节记忆、认知、运动控制和能量代谢等功能；而CB2主要分布在来自免疫系统的外周细胞和组织中，主要参与免疫调节及抗炎症反应等，调控心血管疾病、胃肠疾病、肝病及其并发症、神经退行性疾病和精神障碍、疼痛、癌症、皮肤过敏和自身免疫性疾病(Howlett,A.C.et.al,Pharmacol.Rev.,2002,54,161-202.)。CB1受体和CB2受体都属于G蛋白Gi/o亚型偶联，进而激活多重细胞内信号转导通路。CB2受体可通过抑制腺苷酸环化酶、激活丝裂原激活的蛋白激酶(MAP激酶)通道等来抑制cAMP的生成、调节磷酯酰肌醇-3激酶(PI3K)和神经酰胺代谢。
由于CB1主要位于中枢神经系统，其配体容易引起如抑郁、焦虑等严重的中枢神经系统副作用(Dan,J.et.al,Nat.Rev.Drug.Discov.,2008,7(12),961-962.)，而选择性CB2配体具有广泛的治疗潜力而无严重的中枢神经副作用成为一个更具前景的靶点。选择性CB2配体多为结构多样的合成类型，目前多集中在临床前阶段和临床研究阶段，尚无上市药物。因此发现高活性、高选择性的CB2配体对于药物研发具有重要意义。
发明内容
鉴于此，本发明的首要目的在于提供一种苯亚甲基噻唑烷二酮类衍生物或其药学上可接受的盐或水合物，该系列化合物对CB2受体表现出较高的钙流活性及较好的选择性。
本发明是通过以下技术方案实现：
一种苯亚甲基噻唑烷二酮类衍生物或其药学上可接受的盐或水合物，结构通式I如下：
Figure BDA0003602001460000021
其中：X选自(CH2)n、C(O)、S(O)2，n为0或1-3；
R1选自氢、C1-C8的直链或支链烷基、C3-C6环烷基、带有不同取代基的苄基；
R2选自带有不同取代基的芳基、C1-C8直链或支链烷基、C3-C6杂环基、带C3-C6杂环烷烃基、金刚烷基；
R3选自氢、卤素、C3-C6杂环烃基、C1-C8直链或支链烷氧基；
R4选自氢、C1-C8的直链或支链烷基、C3-C6环烷基。
作为本发明进一步的优选，所述X为(CH2)n或C(O)或S(O)2，n为0或1；
R1选自C3-C6的直链或支链烷基、C3-C6环烷基、带有甲基或甲氧基取代的苄基；
R2选自带有卤素、氰基、甲氧基或甲基取代的芳基、C3-C8直链烷基、C3-C6杂环基、带有C3-C6杂环烷烃基、金刚烷基；
R3选自氢、卤素、C6杂环烃基、C1-C3直链烷氧基；
R4选自氢、C3-C6的直链或支链烷基、C3-C6环烷基。
作为本发明优选的实施方式中，所述X选自(CH2)、C(O)、S(O)2；
R1选自异丙基、正丙基、正丁基、异丁基、环戊基、环已基、环已烷甲基、4-甲基苄基、3，5-二甲氧苄基；
R2选自2-氟苯基、2-氰基苯基、正庚基、3，5-二甲氧基苯基、3-溴苯基、吗啉甲基、3-溴苯基、2-氟苯基、吗啉基、1-金刚烷基、3-氯-2，2-二甲基乙基、2-噻吩基、环丙基、环庚基、4-氯甲基苯基、2-呋喃基、丙基、4-氯丙基、吗啉乙基；
R3选自氢、甲氧基、氯、吗啉基；
R4选自氢。
优选地，所述苯亚甲基噻唑烷二酮类衍生物具体为:
(1)(Z)-2-((2-((3-异丙基-2,4-二氧代噻唑啉-5-基)甲基)苯氧基)甲基)苄腈
Figure BDA0003602001460000022
(2)(Z)-2-((2-((3-异丁基)-2,4-二氧代噻唑啉-5-基)甲基)苯氧基)甲基)苄腈
Figure BDA0003602001460000031
(3)(Z)-2-((2-((3-正丙基)-2,4-二氧代噻唑啉-5-基)甲基)苯氧基)甲基)苄腈
Figure BDA0003602001460000032
(4)(Z)-2-((2-((3-正丁基)-2,4-二氧代噻唑啉-5-基)甲基)苯氧基)甲基)苄腈
Figure BDA0003602001460000033
(5)(Z)-2-((2-((3-环戊基)-2,4-二氧代噻唑啉-5-基)甲基)苯氧基)甲基)苄腈
Figure BDA0003602001460000034
(6)(Z)-2-((2-((3-环已基)-2,4-二氧代噻唑啉-5-基)甲基)苯氧基)甲基)苄腈
Figure BDA0003602001460000035
(7)(Z)-2-((2-((3-环已烷甲基)-2,4-二氧代噻唑啉-5-基)甲基)苯氧基)甲基)苄腈
Figure BDA0003602001460000036
(8)(Z)-2-((2-((3-二甲氧基苄基)-2,4-二氧代噻唑啉-5-基)甲基)苯氧基)甲基)苄腈
Figure BDA0003602001460000041
(9)(Z)-5-((2-((2-氟苄氧基)苯亚甲基-3-异丙基噻唑烷-2,4-二酮
Figure BDA0003602001460000042
(10)(Z)-5-((2-((3-溴苄氧基)苯亚甲基-3-异丙基噻唑烷-2,4-二酮
Figure BDA0003602001460000043
(11)(Z)-3-异丙基-5-(2-(2-吗啉乙氧基)苯亚甲基-噻唑烷-2,4-二酮
Figure BDA0003602001460000044
(12)(Z)-5-((2-((3,5-二甲氧基苄氧基)苯亚甲基-3-异丙基噻唑烷-2,4-二酮
Figure BDA0003602001460000045
(13)(Z)-5-((2-((2-氟苄氧基)苯亚甲基-3-异丁基噻唑烷-2,4-二酮
Figure BDA0003602001460000046
(14)(Z)-5-((2-((3,5-二甲氧基苄氧基)苯亚甲基-3-异丁基噻唑烷-2,4-二酮
Figure BDA0003602001460000051
(15)(Z)-5-((2-((2-氟苄氧基)苯亚甲基-3-环戊基噻唑烷-2,4-二酮
Figure BDA0003602001460000052
(16)(Z)-2-((3-异丁基-2,4-二氧代噻唑啉-5-基)甲基)苯基-3-溴苯甲酸酯
Figure BDA0003602001460000053
(17)(Z)-2-((3-异丁基-2,4-二氧代噻唑啉-5-基)甲基)苯基-2-氟苯甲酸酯
Figure BDA0003602001460000054
(18)(Z)-2-((3-异丁基-2,4-二氧代噻唑啉-5-基)甲基)苯基-辛酸酯
Figure BDA0003602001460000055
(19)(Z)-2-((3-异丁基-2,4-二氧代噻唑啉-5-基)甲基)苯基-吗啉-4-甲酸酯
Figure BDA0003602001460000056
(20)2-((Z)-3-异丁基-2,4-二氧代噻唑啉-5-基)甲基)苯基-金刚烷-1-甲酸酯
Figure BDA0003602001460000061
(21)(Z)-2-((3-异丁基-2,4-二氧代噻唑啉-5-基)甲基)苯基-3-氯-2,2-二甲基丙酸酯
Figure BDA0003602001460000062
(22)(Z)-2-((3-异丙基-2,4-二氧代噻唑啉-5-基)甲基)苯基-吗啉-4-甲酸酯
Figure BDA0003602001460000063
(23)(Z)-2-((3-异丙基-2,4-二氧代噻唑啉-5-基)甲基)苯基-2-氟苯甲酸酯
Figure BDA0003602001460000064
(24)2-((Z)-3-异丙基-2,4-二氧代噻唑啉-5-基)甲基)苯基-金刚烷-1-甲酸酯
Figure BDA0003602001460000065
(25)(Z)-2-((3-异丙基-2,4-二氧代噻唑啉-5-基)甲基)苯基-噻吩-2-磺酸酯
Figure BDA0003602001460000066
(26)(Z)-2-((3-异丙基-2,4-二氧代噻唑啉-5-基)甲基)苯基-辛酸酯
Figure BDA0003602001460000071
(27)(Z)-2-((3-异丙基-2,4-二氧代噻唑啉-5-基)甲基)苯基-3-氯-2,2-二甲基丙酸酯
Figure BDA0003602001460000072
(28)(Z)-2-((3-异丙基-2,4-二氧代噻唑啉-5-基)甲基)苯基-环丙基甲酸酯
Figure BDA0003602001460000073
(29)(Z)-2-((3-异丙基-2,4-二氧代噻唑啉-5-基)甲基)苯基-环庚烷甲酸酯
Figure BDA0003602001460000074
(30)(Z)-2-((3-异丙基-2,4-二氧代噻唑啉-5-基)甲基)苯基-6-氯代烟酸酯
Figure BDA0003602001460000075
(31)(Z)-2-((2-((3-异丙基-2,4-二氧代噻唑啉-5-基)甲基)-6-甲氧基苯氧基)甲基)苄腈
Figure BDA0003602001460000076
(32)(Z)-5-((2-((2-氟苄氧基)-3-甲氧基苯亚甲基)-3-异丙基噻唑烷-2,4-二酮
Figure BDA0003602001460000077
(33)(Z)-5-((2-((2-氟苄氧基)-3-甲氧基苯亚甲基)-3-异丁基噻唑烷-2,4-二酮
Figure BDA0003602001460000081
(34)(Z)-2-((2-((3-异丙基-2,4-二氧代噻唑啉-5-基)甲基)-4-氯苯氧基)甲基)苄腈
Figure BDA0003602001460000082
(35)(Z)-2-((2-((3-异丁基-2,4-二氧代噻唑啉-5-基)甲基)-4-氯苯氧基)甲基)苄腈
Figure BDA0003602001460000083
(36)(Z)-2-((3-异丙基-2,4-二氧代噻唑啉-5-基)甲基)-5-吗啉辛酸苯酯
Figure BDA0003602001460000084
(37)(Z)-2-((3-((3-异丙基-2,4-二氧代噻唑啉-5-基)甲基)苯氧基)甲基)苄腈
Figure BDA0003602001460000085
(38)(Z)-2-((3-((3-异丁基-2,4-二氧代噻唑啉-5-基)甲基)苯氧基)甲基)苄腈
Figure BDA0003602001460000086
(39)(Z)-2-((3-((3-环戊基-2,4-二氧代噻唑啉-5-基)甲基)苯氧基)甲基)苄腈
Figure BDA0003602001460000091
(40)(Z)-5-((3-异丙基-2,4-二氧代噻唑啉-5-基)甲基)-2-甲氧基苯基-3-溴苯甲酸酯
Figure BDA0003602001460000092
(41)(Z)-5-(3-((2-氟苄氧基)-4-甲氧基苯亚甲基)-3-异丙基噻唑烷-2,4-二酮
Figure BDA0003602001460000093
(42)(Z)-5-((3-异丙基-2,4-二氧代噻唑啉-5-基)甲基)-2-甲氧基苯基-4-氯甲基苯甲酸酯
Figure BDA0003602001460000094
(43)(Z)-5-((3-异丙基-2,4-二氧代噻唑啉-5-基)甲基)-2-甲氧基苯基呋喃-2-甲酸酯
Figure BDA0003602001460000095
(44)(Z)-5-((3-异丙基-2,4-二氧代噻唑啉-5-基)甲基)-2-甲氧基苯基-3-氯-2,2-二甲基丙酸酯
Figure BDA0003602001460000096
(45)5-((Z)-3-异丙基-2,4-二氧代噻唑啉-5-基)甲基)-2-甲氧基苯基-金刚烷-1-甲酸酯
Figure BDA0003602001460000101
(46)(Z)-5-((3-异丙基-2,4-二氧代噻唑啉-5-基)甲基)-2-甲氧基苯基-丁酸酯
Figure BDA0003602001460000102
(47)(Z)-5-((3-异丙基-2,4-二氧代噻唑啉-5-基)甲基)-2-甲氧基苯基-4-氯丁酸酯
Figure BDA0003602001460000103
(48)(Z)-5-((3-异丙基-2,4-二氧代噻唑啉-5-基)甲基)-2-甲氧基苯基-丙磺酸酯
Figure BDA0003602001460000104
(49)(Z)-5-((3-异丁基-2,4-二氧代噻唑啉-5-基)甲基)-2-甲氧基苯基-丙磺酸酯
Figure BDA0003602001460000105
(50)(Z)-5-((3-异丁基-2,4-二氧代噻唑啉-5-基)甲基)-2-甲氧基苯基-3-氯-2,2-二甲基丙酸酯
Figure BDA0003602001460000106
(51)(Z)-5-((3-异丁基-2,4-二氧代噻唑啉-5-基)甲基)-2-甲氧基苯基-3-溴苯甲酸酯
Figure BDA0003602001460000111
(52)(Z)-5-((3-异丁基-2,4-二氧代噻唑啉-5-基)甲基)-2-甲氧基苯基-4-氯甲基苯甲酸酯
Figure BDA0003602001460000112
(53)5-((Z)-3-异丁基-2,4-二氧代噻唑啉-5-基)甲基)-2-甲氧基苯基-金刚烷-1-甲酸酯
Figure BDA0003602001460000113
(54)(Z)-2-((5-((3-异丁基)-2,4-二氧代噻唑啉-5-基)甲基)-2-甲氧基苯氧基)甲基)苄腈
Figure BDA0003602001460000114
(55)(Z)-5-(3-((2-氟苄氧基)-4-甲氧基苯亚甲基)-3-异丁基噻唑烷-2,4-二酮
Figure BDA0003602001460000115
(56)(Z)-3-异丙基-5-(4-甲氧基-3-(3-吗啉丙氧基)苯亚甲基-噻唑烷-2,4-二酮
Figure BDA0003602001460000116
(57)(Z)-5-(3-正丁氧基-4-甲氧基苯亚甲基)-3-异丙基噻唑烷-2,4-二酮
Figure BDA0003602001460000121
(58)(Z)-2-((4-((3-异丙基-2,4-二氧代噻唑啉-5-基)甲基)-2-甲氧基苯氧)甲基)苄腈
Figure BDA0003602001460000122
(59)(Z)-2-(2-甲氧基-4-((3-(4-甲基苄基)-2,4-二氧代噻唑啉-5-基)甲基)苯氧基)苄腈
Figure BDA0003602001460000123
本发明所述的苯亚甲基噻唑烷二酮类衍生物或其药学上可接受的盐或水合物的制备方法，由化合物A与化合物B在4-甲基哌啶醋酸催化剂的作用经缩合反应制备化合物I：
Figure BDA0003602001460000124
其中：X选自(CH2)n、C(O)、S(O)2，n为0或1-3；
R1选自氢、C1-C8的直链或支链烷基、C3-C6环烷基、带有不同取代基的苄基；
R2选自带有不同取代基的芳基、C1-C8直链或支链烷基、C3-C6杂环基、带C3-C6杂环烷烃基、金刚烷基；
R3选自氢、卤素、C3-C6杂环烃基、C1-C8直链或支链烷氧基；
R4选自氢、C1-C8的直链或支链烷基、C3-C6环烷基。
优选地，所述缩合反应的温度为100-120℃。
本发明还提供了上述的苯亚甲基噻唑烷二酮类衍生物或其药学上可接受的盐或水合物在制备治疗、预防或缓解由CB2受体活性配体调节的疾病的药物中的应用。所述疾病包括由CB2受体激动剂或反向激动剂调节的炎症、疼痛、免疫系统疾病、癌症、急慢性肝病、骨质疏松、系统性纤维化、多发性硬化症、神经退行性疾病、阿尔茨海默病、帕金森氏病、亨廷顿氏病。
本发明还提供了一种治疗、预防或缓解由CB2受体活性配体调节的疾病的药物，包括苯亚甲基噻唑烷二酮类衍生物或其药学上可接受的盐或水合物及药学上可接受的载体。本发明所述的药物可作为CB2受体的激动剂、部分激动剂、反向激动剂或拮抗剂。
本发明所述的药物可通过本领域公知的常用的生产方法制成药学可接受的剂型；所述的药学可接受载体包括微晶纤维素、羟丙甲基纤维素、明胶、淀粉、糊精、硬脂酸镁、乳糖、葡萄糖、滑石粉、氯化钠、磷酸缓冲盐水、甘油、乙醇等；所述的剂型可以是片剂、胶囊剂、颗粒剂、散剂或液体制剂等。本发明药物的给药量可根据用药途径、患者的年龄、体重、所治疗的疾病的类型和严重程度等变化。
本发明进一步对苯亚甲基噻唑烷二酮类衍生物或其药学上可接受的盐或水合物的药理活性进行了验证，实验表明，苯亚甲基噻唑烷二酮类衍生物或其药学上可接受的盐或水合物对CB2受体表现出较高的钙流激动或拮抗活性及较好的选择性，可用于制备CB2受体的特异性激动剂或反向激动剂等，具有较好的药物开发前景。
具体实施方式
下面通过具体实施方式来进一步说明本发明，以下实施例为本发明具体的实施方式，但本发明的实施方式并不受下述实施例的限制，其他的任何未背离本发明的精神实质与原理下所作的改变、修饰、替代、组合、简化，均应为等效的置换方式，都包含在本发明的保护范围之内。
本发明具体实施例中使用的初始原料、反应试剂等均为市售产品。
实施例1：(Z)-2-((2-((3-异丙基-2,4-二氧代噻唑啉-5-基)甲基)苯氧基)甲基)苄腈(化合物1)
a)3-异丙基-噻唑烷-2,4-二酮(1a)
将2,4-噻唑烷二酮(5.03g,43mmol)溶解在25ml乙醇中，加入到含氢氧化钾(2.54g,45mmol)的25ml乙醇热溶液中，回流反应30min后，反应液冷却到室温，抽滤除去沉淀，再用冷乙醇洗涤，得到2，4-噻唑烷二酮的钾盐。
称取2，4-噻唑烷二酮的钾盐(0.86g,5.5mmol)，异丙基溴(0.68g,5.5mmol)，溶解在15ml的DMF中回流反应，TLC监控反应。结束反应，冷却到室温，加入一定量的水，用乙酸乙酯萃取三次，合并有机层并用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到粗产品。经硅胶柱层析分离纯化，得到白色液体0.72g，收率：82％。
b)2-((2-甲酰基苯氧基)甲基)苄腈(1b)
水杨醛(1.22g,10mmol)溶解于10ml DMF中，依次加入碳酸铯(6.52g,20mmol)、α-溴邻甲基苯甲腈(2.34g,12mmol)，80℃反应，TLC监控反应。结束反应后，冷却至室温，加入一定量的水，用乙酸乙酯萃取三次，合并有机层，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得白色固体1.78g,收率：75.1％。
c)(Z)-2-((2-((3-异丙基-2,4-二氧代噻唑啉-5-基)甲基)苯氧基)甲基)苄腈(化合物1)
分别将化合物(1a)(0.095g,0.6mmol)、化合物(1b)(0.1186g,0.5mmol)、4-甲基哌啶醋酸(0.08g,0.5mmol)溶解在甲苯中，回流反应，TLC监控反应。反应结束，减压除去甲苯，残留物用二氯甲烷溶解，用等体积水洗涤。二氯甲烷层用无水硫酸钠干燥，浓缩得到粗产物。经柱层析分离纯化，得淡黄色固体0.064g,收率：34％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:8.08(s,1H),7.97(d,J＝7.6Hz,1H),7.78(q,J＝7.8Hz,2H),7.62(t,J＝7.4Hz,1H),7.54–7.50(m,1H),7.47(d,J＝7.8Hz,1H),7.32(d,J＝8.3Hz,1H),7.17(t,J＝7.5Hz,1H),5.39(s,2H),4.54–4.47(m,1H),1.37(d,J＝6.9Hz,6H).13C NMR(151MHz,DMSO)δ:167.65,165.92,157.29,139.87,134.02,133.95,132.88,130.30,129.88,129.03,127.38,122.53,122.22,122.11,117.60,113.71,111.97,68.78,47.04,19.36,19.36.HRMS(ESI,m/z)calculated for[C21H18N2O3S+H]+:379.1116；found:379.1145。
实施例2：(Z)-2-((2-((3-异丁基)-2,4-二氧代噻唑啉-5-基)甲基)苯氧基)甲基)苄腈(化合物2)
化合物2的制备与实施例1中化合物1的制备方法相同，不同之处在于1a制备中将异丁基溴代替异丙基溴，得化合物2为白色固体,收率：25％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.35(s,1H),7.74-7.71(m,1H),7.70–7.62(m,2H),7.53–7.38(m,3H),7.16–7.07(m,1H),7.03(dd,J＝8.4,1.0Hz,1H),5.37(s,2H),3.57(d,J＝7.5Hz,2H),2.20–2.10(m,1H),0.95(s,3H),0.93(s,3H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ20.00,20.00,27.24,49.03,68.05,111.04,112.71,116.91,121.90,122.00,123.11,128.27,128.50,128.68,129.21,132.15,132.99,133.37,139.79,157.00,166.60,168.37.HRMS(ESI,m/z)calculated for[C22H21N2O3S+H]+:393.1267；found:393.1259。
实施例3：(Z)-2-((2-((3-正丙基)-2,4-二氧代噻唑啉-5-基)甲基)苯氧基)甲基)苄腈(化合物3)
化合物3的制备与实施例1中化合物1的制备方法相同，不同之处在于其1a制备中将正丙基溴代替异丙基溴，得化合物3为淡黄色固体,收率：42％。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.35(s,1H),7.73(d,J＝7.2Hz,1H),7.71–7.64(m,2H),7.51–7.38(m,3H),7.11(t,J＝7.6Hz,1H),7.03(d,J＝8.3Hz,1H),5.37(s,2H),3.76–3.68(m,2H),1.75–1.66(m,2H),0.95(t,J＝7.4Hz,3H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ11.19,21.16,43.50,68.06,111.05,112.72,116.90,121.90,122.13,123.12,128.27,128.49,128.68,129.19,132.15,132.99,133.36,139.79,157.00,166.40,168.21.HRMS(ESI,m/z)calculated for[C21H18N2O3S+H]+:379.1111；found:379.1109。
实施例4：(Z)-2-((2-((3-正丁基)-2,4-二氧代噻唑啉-5-基)甲基)苯氧基)甲基)苄腈(化合物4)
化合物4的制备与实施例1中化合物1的制备方法相同，不同之处在于其1a制备中将正丁基溴代替异丙基溴，得化合物4为浅黄色固体,收率：51％。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.40(s,1H),7.78(d,J＝7.6Hz,1H),7.73–7.69(m,2H),7.52–7.29(m,2H),7.56-744(m,3H),7.18–7.14(m,1H),7.08–7.06(m,1H),5.42(s,2H),3.82–3.78(m,2H),1.74–1.66(m,2H),1.47–1.37(m,2H),1.02–0.98(m,3H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ13.68,20.06,29.89,41.84,68.07,111.07,112.72,116.97,121.93,122.16,123.13,128.32,128.52,128.74,129.23,132.21,133.04,133.43,139.82,157.03,166.44,168.26.HRMS(ESI,m/z)calculated for[C22H20N2O3S+H]+:393.1267；found:393.1259。
实施例5：(Z)-2-((2-((3-环戊基)-2,4-二氧代噻唑啉-5-基)甲基)苯氧基)甲基)苄腈(化合物5)
化合物5的制备与实施例1中化合物1的制备方法相同，不同之处在于其1a制备中将溴代环戊烷代替异丙基溴，得化合物5为淡黄色固体,收率：43％。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.31(s,1H),7.75–7.64(m,3H),7.53–7.35(m,3H),7.10(t,J＝7.6Hz,1H),7.02(d,J＝8.3Hz,1H),5.36(s,2H),4.81–4.72(m,1H),2.16–2.03(m,2H),2.00–1.86(m,4H),1.68–1.58(m,2H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ25.26,25.26,28.69,28.69,54.67,68.02,111.04,112.68,116.91,121.88,122.07,123.25,128.14,128.28,128.67,129.20,132.02,132.98,133.38,139.82,156.94,166.43,168.07.HRMS(ESI,m/z)calculated for[C23H20N2O3S+H]+:405.1267；found:405.1271。
实施例6：(Z)-2-((2-((3-环已基)-2,4-二氧代噻唑啉-5-基)甲基)苯氧基)甲基)苄腈(化合物6)
化合物6的制备与实施例1中化合物1的制备方法相同，不同之处在于其1a制备中将溴代环已烷代替异丙基溴，得化合物6为淡黄色固体,收率：35％。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.30(s,1H),7.75–7.64(m,3H),7.50–7.44(m,2H),7.43–7.36(m,1H),7.10(t,J＝7.5Hz,1H),7.02(d,J＝8.1Hz,1H),5.36(s,2H),4.30–4.22(m,1H),2.29–2.21(m,2H),1.87(d,J＝12.9Hz,2H),1.69(s,2H),1.44–1.16(m,4H).13CNMR(101MHz,CDCl3)δ25.00,25.99,25.99,28.84,28.84,55.10,68.04,111.04,112.68,116.92,121.88,122.09,123.27,128.04,128.27,128.66,129.18,131.99,132.98,133.37,139.82,156.94,166.44,168.09.HRMS(ESI,m/z)calculated for[C24H22N2O3S+H]+:419.1424；found:419.1414。
实施例7：(Z)-2-((2-((3-环已烷甲基)-2,4-二氧代噻唑啉-5-基)甲基)苯氧基)甲基)苄腈(化合物7)
化合物7的制备与实施例1中化合物1的制备方法相同，不同之处在于其1a制备中将溴甲基环已烷代替异丙基溴，得化合物7为淡黄色固体,收率：28％。
1H NMR(400MHz,CHCl3)δ8.40(s,1H),7.77(d,J＝7.8Hz,1H),7.72(d,J＝7.4Hz,2H),7.56–7.43(m,3H),7.15(t,J＝7.8Hz,1H),7.06(d,J＝8.2Hz,1H),5.41(s,2H),3.64(d,J＝7.4Hz,2H),2.09–2.06(m,1H),1.88–1.69(m,10H).HRMS(ESI,m/z)calculated for[C25H24N2O3S+H]+:433.1580；found:433.1598。
实施例8：(Z)-2-((2-((3-二甲氧基苄基)-2,4-二氧代噻唑啉-5-基)甲基)苯氧基)甲基)苄腈(化合物8)
化合物8的制备与实施例1中化合物1的制备方法相同，不同之处在于其1a制备中将3，5-二甲氧基溴苯代替异丙基溴，得化合物8为白色固体,收率：31％。
1H NMR(400MHz,CHCl3)δ8.40(s,1H),7.80–7.66(m,3H),7.54-7.44(m,3H),7.15(t,J＝7.6Hz,1H),7.07(d,J＝8.4Hz,1H),6.62(d,J＝2.4Hz,2H),6.44(t,J＝2.3Hz,1H),5.41(s,2H),4.87(s,2H),3.83(s,6H),3.82(s,6H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ45.26,55.45,55.45,68.09,100.21,106.70,106.7,111.09,112.77,116.97,121.95,121.95,123.07,128.36,128.75,129.09,129.25,132.33,133.04,133.45,137.38,139.77,157.05,161.03,161.3,166.07,168.10.HRMS(ESI,m/z)calculated for[C27H22N2O5S+H]+:487.1322；found:487.1308。
实施例9：(Z)-5-((2-((2-氟苄氧基)苯亚甲基-3-异丙基噻唑烷-2,4-二酮(化合物9)
化合物9的制备与实施例1中化合物1的制备方法相同，不同之处在于其1b制备中将2-氟苄溴代替α-溴邻甲基苯甲腈，得化合物9为白色固体,收率：38.5％。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.30(s,1H),7.51–7.45(m,2H),7.40–7.29(m,2H),7.18(td,J＝7.6,1.2Hz,1H),7.13–7.00(m,3H),5.24(s,2H),4.71–4.64(m,1H),1.49(s,3H),1.47(s,3H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ19.29,47.12,64.28,64.32,112.66,115.34,115.55,121.39,121.77,123.17,123.35,123.49,124.47,124.51,128.54,129.13,129.45,129.49,129.89,129.97,131.95,157.38,159.13,161.58,166.35,168.10.HRMS(ESI,m/z)calculated for[C20H18FNO3S+H]+:372.1064；found:372.1075。
实施例10：(Z)-5-((2-((3-溴苄氧基)苯亚甲基-3-异丙基噻唑烷-2,4-二酮(化合物10)
化合物10的制备与实施例1中化合物1的制备方法相同，不同之处在于其1b制备中将3-溴溴苄代替α-溴邻甲基苯甲腈，得化合物10为白色固体,收率：32％。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.29(s,1H),7.55(s,1H),7.46(d,J＝7.8Hz,2H),7.35(td,J＝7.8,1.8Hz,2H),7.27–7.24(m,1H),7.06(t,J＝7.6Hz,1H),6.92(d,J＝8.3Hz,1H),5.15(s,2H),4.71-4.64(m,1H),1.49(s,3H),1.47(s,3H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ19.30,29.71,47.17,69.69,112.75,121.47,121.95,122.79,123.19,125.65,128.41,129.20,130.11,130.40,131.27,131.90,138.63,157.27,166.33,168.06.HRMS(ESI,m/z)calculated for[C20H18BrNO3S+H]+:432.0264；found:432.0245。
实施例11：(Z)-3-异丙基-5-(2-(2-吗啉乙氧基)苯亚甲基-噻唑烷-2,4-二酮(化合物11)
化合物11的制备与实施例1中化合物1的制备方法相同，不同之处在于其1b制备中将N-(2-氯乙基)吗啉盐酸盐代替α-溴邻甲基苯甲腈，得化合物11为白色固体,收率：41％。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.18(s,1H),7.37(dd,J＝7.7,1.6Hz,1H),7.33–7.28(m,1H),6.98(td,J＝7.6,1.1Hz,1H),6.88(dd,J＝8.4,1.1Hz,1H),4.64–4.57(m,1H),4.12(t,J＝5.9Hz,2H),3.69–3.64(m,4H),2.81(t,J＝5.8Hz,2H),2.57–2.51(m,4H),1.42(s,3H),1.40(s,3H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ19.29,19.29,47.14,54.11,54.11,57.40,66.79,66.96,66.96,112.36,121.16,121.52,123.00,128.53,128.98,131.92,157.75,166.36,168.06.HRMS(ESI,m/z)calculated for[C19H24N2O4S+H]+:377.1530；found:377.1536。
实施例12：(Z)-5-((2-((3,5-二甲氧基苄氧基)苯亚甲基-3-异丙基噻唑烷-2,4-二酮(化合物12)
化合物12的制备与实施例1中化合物1的制备方法相同，不同之处在于其1b制备中将3,5-二甲氧基苄溴代替α-溴邻甲基苯甲腈，得化合物12为白色固体,收率：45％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.35(s,1H),7.45(d,J＝7.7Hz,1H),7.36–7.32(m,1H),7.06–7.02(m,1H),6.95(d,J＝7.7Hz,1H),6.58(s,2H),6.41(s,1H),5.13(s,2H),4.71-4.64(m,1H),3.81(s,6H),1.49(s,3H),1.47(s,3H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ19.29,19.29,47.11,55.42,55.42,69.94,99.68,100.03,104.68,104.68,112.93,121.24,121.85,123.57,125.12,128.65,129.07,131.91,140.10,156.51,161.11,167.73.HRMS(ESI,m/z)calculated for[C22H23NO5S+H]+:414.1370；found:414.1381。
实施例13：(Z)-5-((2-((2-氟苄氧基)苯亚甲基-3-异丁基噻唑烷-2,4-二酮(化合物13)
化合物13的制备与实施例1中化合物1的制备方法相同，不同之处在于其1a和1b制备中分别将异丁基溴、2-氟溴苄代替异丙基溴、α-溴邻甲基苯甲腈，得化合物13为白色固体,收率：31％。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.27(s,1H),7.45–7.39(m,2H),7.33–7.22(m,2H),7.11(td,J＝7.5,1.2Hz,1H),7.06–6.94(m,3H),5.18(s,2H),3.50(d,J＝7.4Hz,2H),2.13–2.02(m,1H),0.88(s,3H),0.86(s,3H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ20.00,27.24,49.00,64.33,64.37,112.73,115.34,115.55,121.43,121.68,123.09,123.34,123.48,124.47,124.51,128.94,129.16,129.44,129.47,129.90,129.98,132.09,157.46,159.13,161.59,166.63,168.51.HRMS(ESI,m/z)calculated for[C22H22FNO4S+H]+:386.1221；found:386.1230。
实施例14：(Z)-5-((2-((3,5-二甲氧基苄氧基)苯亚甲基-3-异丁基噻唑烷-2,4-二酮(化合物14)
化合物14的制备与实施例1中化合物1的制备方法相同，不同之处在于其1a和1b制备中分别将异丁基溴、3,5-二甲氧基苄溴代替异丙基溴、α-溴邻甲基苯甲腈，得化合物14为白色固体,收率：39％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.39(s,1H),7.47(dd,J＝7.8,1.6Hz,1H),7.35(td,J＝7.8,1.6Hz,1H),7.05(td,J＝7.5,1.0Hz,1H),6.96(dd,J＝8.4,1.1Hz,1H),6.58(d,J＝2.3Hz,2H),6.41(t,J＝2.3Hz,1H),5.13(s,2H),3.80(s,6H),3.57(d,J＝7.5Hz,2H),2.14(m,1H),0.94(s,3H),0.93(s,3H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ19.99,19.99,27.24,48.97,55.41,55.41,70.44,100.05,104.67,104.67,112.95,121.25,121.61,123.04,129.04,129.10,132.04,138.77,157.64,161.12,161.12,166.60,168.54.HRMS(ESI,m/z)calculated for[C23H25NO5S+H]+:428.1526；found:428.1537。
实施例15：(Z)-5-((2-((2-氟苄氧基)苯亚甲基-3-环戊基噻唑烷-2,4-二酮(化合物15)
化合物15的制备与实施例1中化合物1的制备方法相同，不同之处在于其1a和1b制备中分别将溴代环戊烷、2-氟苄溴代替异丙基溴、α-溴邻甲基苯甲腈，得化合物15为白色固体,收率：43％。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.23(s,1H),7.44–7.37(m,2H),7.32–7.23(m,2H),7.11(td,J＝7.5,1.2Hz,1H),7.06–6.92(m,3H),5.17(s,2H),4.74–4.65(m,1H),2.08–1.98(m,2H),1.91–1.78(m,4H),1.60–1.52(m,2H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ25.28,28.69,54.61,64.27,64.32,112.66,115.35,115.56,121.39,121.71,123.20,123.35,123.49,124.48,124.52,128.60,129.14,129.47,129.51,129.90,129.98,131.96,157.39,159.14,161.59,166.47,168.24.HRMS(ESI,m/z)calculated for[C22H20FNO3S+H]+:398.1221；found:398.1213。
实施例16：(Z)-2-((3-异丁基-2,4-二氧代噻唑啉-5-基)甲基)苯基-3-溴苯甲酸酯(化合物16)
a)(Z)-5-(2-羟基苯亚甲基)-异丁基噻唑烷-2,4-二酮(16a)
将3-异丁基噻唑烷-2,4-二酮(0.83g,4.8mmol),水杨醛(0.49g,4.0mmol)溶解于10ml甲苯中，加入催化剂量4-甲基哌啶醋酸，回流反应，TLC监控反应。反应结束，减压除去甲苯，残留物用二氯甲烷溶解，用等体积水洗涤。二氯甲烷层用无水硫酸钠干燥，浓缩得到粗产物。经重结晶后，得白色固体0.5651g，收率：51％。
b)(Z)-2-((3-异丁基-2,4-二氧代噻唑啉-5-基)甲基)苯基-3-溴苯甲酸酯(化合物16)
将化合物16a(0.2770g,1.0mmol)溶于适量二氯甲烷，加入适量三乙胺和DMAP，搅拌溶解，慢慢滴加二氯甲烷稀释后的3-溴苯甲酰氯(0.2628g,1.2mmol)，室温反应，TLC监控反应。反应结束后，反应液中加二氯甲烷，分别用水、饱和碳酸氢钠溶液、饱和氯化钠溶液洗涤。收集二氯甲烷层，减压除去溶剂，得粗产物。经重结晶后，得白色固体0.2956g,收率：64％。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.35(t,J＝1.8Hz,1H),8.16(dt,J＝7.8,1.4Hz,1H),7.97(s,1H),7.81–7.79(m,1H),7.63(dd,J＝7.9,1.7Hz,1H),7.52(td,J＝7.8,1.7Hz,1H),7.47–7.38(m,2H),7.30(dd,J＝8.1,1.3Hz,1H),3.54(d,J＝7.4Hz,2H),2.16–2.05(m,1H),0.92(s,3H),0.91(s,3H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ19.98,19.98,27.22,49.19,122.91,123.33,124.27,126.57,126.63,126.83,128.73,128.86,130.40,130.59,131.59,133.30,137.07,150.04,163.57,166.14,167.79。HRMS(ESI,m/z)calculated for[C21H18BrNO4S+H]+:460.0213；found:460.0195。实施例17：(Z)-2-((3-异丁基-2,4-二氧代噻唑啉-5-基)甲基)苯基-2-氟苯甲酸酯(化合物17)
化合物17的制备与实施例16中化合物16的制备方法相同，不同之处在于其16制备中将2-氟苯甲酰氯代替3-溴苯甲酰氯，得化合物17为白色固体,收率：42％。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.16–8.06(m,2H),7.67–7.61(m,2H),7.51(td,J＝7.8,1.6Hz,1H),7.44–7.28(m,3H),7.24(dd,J＝8.4,1.2Hz,1H),3.55(d,J＝7.5Hz,2H),2.17–2.07(m,1H),0.93(s,3H),0.91(s,3H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ19.99,27.21,49.16,117.31,117.35,117.41,117.57,123.41,123.98,124.40,124.44,126.48,126.70,126.92,128.65,131.49,132.63,135.70,135.79,149.99,161.12,162.45,162.50,163.72,166.23,167.92.HRMS(ESI,m/z)calculated for[C21H18FNO4S+H]+:400.1013；found:400.0994。
实施例18：(Z)-2-((3-异丁基-2,4-二氧代噻唑啉-5-基)甲基)苯基-辛酸酯(化合物18)
化合物18的制备与实施例16中化合物16的制备方法相同，不同之处在于其16制备中将辛酰氯代替3-溴苯甲酰氯，得化合物18为白色固体,收率：48％。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.94(s,1H),7.56(dd,J＝7.8,1.6Hz,1H),7.46(td,J＝7.8,1.6Hz,1H),7.35(td,J＝7.6,1.3Hz,1H),7.18(dd,J＝8.1,1.3Hz,1H),3.57(d,J＝7.5Hz,2H),2.65(t,J＝7.5Hz,2H),2.19–2.09(m,1H),1.83–1.75(m,2H),1.47–1.30(m,8H),0.95(s,3H),0.94(s,3H),0.90(t,J＝6.7Hz,3H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ14.08,20.00,20.00,22.62,24.95,27.25,28.92,29.09,31.63,34.30,49.16,123.35,123.74,126.38,126.41,126.98,128.60,131.46,150.13,166.26,167.97,171.97.HRMS(ESI,m/z)calculated for[C22H29NO4S+H]+:404.1890；found:404.1886。
实施例19：(Z)-2-((3-异丁基-2,4-二氧代噻唑啉-5-基)甲基)苯基-吗啉-4-甲酸酯(化合物19)
化合物19的制备与实施例16中化合物16的制备方法相同，不同之处在于其16制备中将4-吗啉碳酰氯代替3-溴苯甲酰氯，得化合物19为白色固体,收率：38％。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.98(s,1H),7.55(dd,J＝7.8,1.6Hz,1H),7.46(td,J＝7.8,1.6Hz,1H),7.34(td,J＝7.7,1.3Hz,1H),7.24(dd,J＝8.1,1.2Hz,1H),3.81–3.76(m,6H),3.58(d,J＝7.4Hz,4H),2.19–2.09(m,1H),0.96(s,3H),0.94(s,3H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ19.99,19.99,27.24,27.24,44.41,45.16,49.16,66.57,123.50,123.55,126.21,126.51,126.84,128.43,131.52,150.62,152.92,166.37,167.94.HRMS(ESI,m/z)calculated for[C19H22N2O5S+H]+:391.1322；found:391.1323。
实施例20：2-((Z)-3-异丁基-2,4-二氧代噻唑啉-5-基)甲基)苯基-金刚烷-1-甲酸酯(化合物20)
化合物20的制备与实施例16中化合物16的制备方法相同，不同之处在于其16制备中将1-金刚烷甲酰氯代替3-溴苯甲酰氯，得化合物20为白色固体,收率：59％。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.85(s,1H),7.49(d,J＝7.8Hz,1H),7.38(t,J＝7.7Hz,1H),7.27(t,J＝7.6Hz,1H),7.05(d,J＝8.1Hz,1H),3.50(d,J＝7.5Hz,2H),2.06(d,J＝5.7Hz,10H),1.72(s,6H),0.88(s,3H),0.86(s,3H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ19.97,19.97,27.22,27.87,27.87,27.87,36.38,36.38,36.38,38.77,38.77,38.77,41.40,49.12,123.32,123.52,126.32,126.56,126.84,128.39,131.46,150.60,166.27,167.99,175.84.HRMS(ESI,m/z)calculated for[C25H29NO4S+H]+:440.1890；found:440.1898。
实施例21：(Z)-2-((3-异丁基-2,4-二氧代噻唑啉-5-基)甲基)苯基-3-氯-2,2-二甲基丙酸酯(化合物21)
化合物21的制备与实施例16中化合物16的制备方法相同，不同之处在于其16制备中将3-氯新戊酰氯代替3-溴苯甲酰氯，得化合物21为白色固体,收率：44.9％。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.97(s,1H),7.57(dd,J＝7.8,1.6Hz,1H),7.47(td,J＝7.8,1.7Hz,1H),7.37(td,J＝7.7,1.3Hz,1H),7.19(dd,J＝8.1,1.3Hz,1H),3.78(s,2H),3.57(d,J＝7.5Hz,2H),2.17–2.08(m,1H),1.52(s,6H),0.94(s,3H),0.93(s,3H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ19.97,19.97,23.41,23.41,27.22,45.52,49.16,51.65,123.24,123.90,126.53,126.58,126.70,128.44,131.53,150.13,166.21,167.89,173.31.HRMS(ESI,m/z)calculated for[C19H22ClNO4S+H]+:396.1031；found:396.1033。
实施例22：(Z)-2-((3-异丙基-2,4-二氧代噻唑啉-5-基)甲基)苯基-吗啉-4-甲酸酯(化合物22)
化合物22的制备与实施例16中化合物16a和16的制备方法相同，不同之处在于其16a代替3-异丁基噻唑烷-2,4-二酮、3-溴苯甲酰氯，得化合物22为白色固体,收率：34％。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.93(s,1H),7.53(dd,J＝7.8,1.6Hz,1H),7.45(td,J＝7.7,1.6Hz,1H),7.33(td,J＝7.7,1.3Hz,1H),7.23(dd,J＝8.1,1.2Hz,1H),4.72–4.63(m,1H),3.84–3.74(m,6H),3.62–3.55(m,2H),1.49(s,3H),1.47(s,3H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ19.28,19.28,44.41,45.17,47.38,66.55,66.59,123.51,123.63,126.20,126.43,126.65,128.45,131.39,150.57,152.96,166.07,167.50.HRMS(ESI,m/z)calculated for[C18H20N2O5S+H]+:377.1166；found:377.1182。
实施例23：(Z)-2-((3-异丙基-2,4-二氧代噻唑啉-5-基)甲基)苯基-2-氟苯甲酸酯(化合物23)
化合物23的制备与实施例16中化合物16a和16的制备方法相同，不同之处在于其16a和16制备中分别将3-异丙基噻唑烷-2,4-二酮、2-氟苯甲酰氯代替3-异丁基噻唑烷-2,4-二酮、3-溴苯甲酰氯，得化合物23为浅黄色固体,收率：56.5％。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.12(t,J＝7.5Hz,1H),8.05(s,1H),7.66–7.60(m,2H),7.50(t,J＝7.8Hz,1H),7.41–7.26(m,4H),4.67–4.59(m,1H),1.46(s,3H),1.45(s,3H).13CNMR(101MHz,CDCl3)δ19.25,47.37,117.33,117.44,117.55,123.35,124.16,124.38,124.42,126.48,126.64,126.67,128.66,131.34,132.63,135.66,135.75,149.95,161.14,162.44,162.48,163.74,165.91,167.45.HRMS(ESI,m/z)calculated for[C20H16FNO4S+H]+:386.0857；found:386.0853。
实施例24：2-((Z)-3-异丙基-2,4-二氧代噻唑啉-5-基)甲基)苯基-金刚烷-1-甲酸酯(化合物24)
化合物24的制备与实施例16中化合物16a和16的制备方法相同，不同之处在于其16a和16制备中分别将3-异丙基噻唑烷-2,4-二酮、1-金刚烷甲酰氯代替3-异丁基噻唑烷-2,4-二酮、3-溴苯甲酰氯，得化合物24为白色固体,收率：76％。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.88(s,1H),7.54(dd,J＝7.8,1.6Hz,1H),7.43(td,J＝7.8,1.6Hz,1H),7.33(td,J＝7.7,1.2Hz,1H),7.11(dd,J＝8.0,1.2Hz,1H),4.70–4.63(m,1H),2.13(s,9H),1.80(s,6H),1.49(s,3H),1.47(s,3H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ19.28,19.28,27.89,27.89,27.89,36.39,36.39,36.39,38.77,38.77,38.77,41.40,47.37,123.27,123.59,126.29,126.36,126.64,128.43,131.32,150.58,165.95,167.51,175.84.HRMS(ESI,m/z)calculated for[C24H27NO4S+H]+:426.1734；found:426.1749。
实施例25：(Z)-2-((3-异丙基-2,4-二氧代噻唑啉-5-基)甲基)苯基-噻吩-2-磺酸酯(化合物25)
化合物25的制备与实施例16中化合物16a和16的制备方法相同，不同之处在于其16a和16制备中分别将3-异丙基噻唑烷-2,4-二酮、2-噻吩磺酰氯代替3-异丁基噻唑烷-2,4-二酮、3-溴苯甲酰氯，得化合物25为白色固体,收率：43％。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.57–7.54(m,3H),7.44–7.32(m,4H),6.98–6.96(m,1H),4.61–4.54(m,1H),1.42(s,3H),1.40(s,3H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ19.29,19.29,47.34,124.34,124.59,126.22,127.79,127.93,128.06,128.48,131.55,134.40,135.14,135.54,148.26,165.24,167.21.HRMS(ESI,m/z)calculated for[C17H15NO5S3+H]+:410.0185；found:410.0205。实施26：(Z)-2-((3-异丙基-2,4-二氧代噻唑啉-5-基)甲基)苯基-辛酸酯(化合物26)
化合物26的制备与实施例16中化合物16a和16的制备方法相同，不同之处在于其16a和16制备中分别将3-异丙基噻唑烷-2,4-二酮、辛酰氯代替3-异丁基噻唑烷-2,4-二酮、3-溴苯甲酰氯，得化合物26为白色固体收率：38％。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.89(s,1H),7.54(dd,J＝7.8,1.6Hz,1H),7.45(td,J＝7.8,1.7Hz,1H),7.34(td,J＝7.6,1.2Hz,1H),7.17(dd,J＝8.2,1.2Hz,1H),4.70–4.63(m,1H),2.65(t,J＝7.5Hz,2H),1.83–1.76(m,2H),1.49(s,3H),1.47(s,3H),1.40–1.29(m,6H),0.90(t,J＝6.6Hz,3H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ14.08,19.27,19.27,22.62,24.96,28.93,29.10,31.63,34.30,47.36,123.30,123.86,126.39,126.51,126.56,128.60,131.33,150.08,165.96,167.53,171.99.HRMS(ESI,m/z)calculated for[C21H27NO4S+H]+:390.1734；found:390.1741。
实施例27：(Z)-2-((3-异丙基-2,4-二氧代噻唑啉-5-基)甲基)苯基-3-氯-2,2-二甲基丙酸酯(化合物27)
化合物27的制备与实施例16中化合物16a和16的制备方法相同，不同之处在于其16a和16制备中分别将3-异丙基噻唑烷-2,4-二酮、3-氯新戊酰氯代替3-异丁基噻唑烷-2,4-二酮、3-溴苯甲酰氯，得化合物27为白色固体,收率：49％。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.92(s,1H),7.55(dd,J＝7.8,1.6Hz,1H),7.46(td,J＝7.7,1.7Hz,1H),7.36(td,J＝7.6,1.3Hz,1H),7.18(dd,J＝8.1,1.3Hz,1H),4.69–4.62(m,1H),3.79(s,2H),1.52(s,6H),1.48(s,3H),1.46(s,3H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ19.26,19.26,23.41,23.41,45.51,47.40,51.67,123.19,124.02,126.12,126.63,126.68,128.47,131.40,150.09,165.89,167.44,173.33.HRMS(ESI,m/z)calculated for[C18H20ClNO4S+H]+:382.0874；found:382.0860。
实施例28：(Z)-2-((3-异丙基-2,4-二氧代噻唑啉-5-基)甲基)苯基-环丙基甲酸酯(化合物28)
化合物28的制备与实施例16中化合物16a和16的制备方法相同，不同之处在于其16a和16制备中分别将3-异丙基噻唑烷-2,4-二酮、环丙甲酰氯代替3-异丁基噻唑烷-2,4-二酮、3-溴苯甲酰氯，得化合物28为白色固体，收率：39％。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.85(s,1H),7.46(dd,J＝7.8,1.6Hz,1H),7.36(td,J＝7.7,1.6Hz,1H),7.26(td,J＝7.6,1.3Hz,1H),7.12(dd,J＝8.1,1.3Hz,1H),4.65-4.55(m,1H),1.90–1.83(m,1H),1.42(s,3H),1.40(s,3H),1.18–1.13(m,2H),1.06–1.00(m,2H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ9.66,9.66,13.01,19.28,19.28,47.37,123.29,123.76,126.33,126.46,126.63,128.58,131.32,150.10,166.04,167.55,173.11.HRMS(ESI,m/z)calculated for[C17H17NO4S+H]+:332.0951；found:332.0944。
实施例29：(Z)-2-((3-异丙基-2,4-二氧代噻唑啉-5-基)甲基)苯基-环庚烷甲酸酯(化合物29)
化合物29的制备与实施例16中化合物16a和16的制备方法相同，不同之处在于其16a和16制备中分别将3-异丙基噻唑烷-2,4-二酮、环庚甲酰氯代替3-异丁基噻唑烷-2,4-二酮、3-溴苯甲酰氯，得化合物29为淡黄色固体,收率：54％。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.90(s,1H),7.54(dd,J＝7.8,1.6Hz,1H),7.44(td,J＝7.7,1.6Hz,1H),7.33(td,J＝7.6,1.2Hz,1H),7.14(dd,J＝8.1,1.3Hz,1H),4.72–4.61(m,1H),2.88–2.81(m,1H),2.19–2.11(m,2H),1.92–1.79(m,4H),1.66–1.57(m,6H),1.49(s,3H),1.47(s,3H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ19.27,19.27,26.26,26.26,28.33,28.33,30.79,30.79,45.02,47.36,123.23,123.76,126.31,126.55,126.60,128.52,131.31,150.29,165.96,167.53,175.10.HRMS(ESI,m/z)calculated for[C21H25NO4S+H]+:388.1577；found:388.1566。
实施例30：(Z)-2-((3-异丙基-2,4-二氧代噻唑啉-5-基)甲基)苯基-6-氯烟酸酯(化合物30)
化合物30的制备与实施例16中化合物16a和16的制备方法相同，不同之处在于其16a和16制备中分别将3-异丙基噻唑烷-2,4-二酮、6-氯烟酰氯代替3-异丁基噻唑烷-2,4-二酮、3-溴苯甲酰氯，得化合物30为白色固体，收率：62％。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ9.20(d,J＝2.4Hz,1H),8.42(dd,J＝8.3,2.5Hz,1H),7.89(s,1H),7.62(dd,J＝7.7,1.7Hz,1H),7.54–7.49(m,2H),7.43(td,J＝7.6,1.3Hz,1H),7.31(dd,J＝8.1,1.3Hz,1H),4.68–4.59(m,1H),1.46(s,3H),1.44(s,3H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ19.24,19.24,47.47,123.17,123.79,124.68,124.70,125.74,126.66,127.10,128.81,131.49,140.09,149.48,151.81,156.92,162.77,165.79,167.23.HRMS(ESI,m/z)calculated for C19H15ClN2O4S+H]+:403.0514；found:403.0526。
实施例31：(Z)-2-((2-((3-异丙基-2,4-二氧代噻唑啉-5-基)甲基)-6-甲氧基苯氧基)甲基)苄腈(化合物31)
化合物31的制备与实施例1中化合物1的制备方法相同，不同之处在于1b制备中将2-羟基-3-甲氧基-苯甲醛代替水杨醛，得化合物31为白色固体,收率：44％。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.03(s,1H),7.81–7.74(m,1H),7.66–7.62(m,2H),7.39(td,J＝7.6,1.2Hz,1H),7.19(t,J＝8.1Hz,1H),7.07–6.98(m,2H),5.28(s,2H),4.69–4.62(m,1H),3.92(s,3H),1.48(s,3H),1.46(s,3H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ19.28,19.28,47.14,55.94,72.49,111.87,114.46,117.01,120.03,123.07,125.15,128.36,128.46,128.52,129.78,132.70,133.06,140.28,146.49,153.05,165.95,167.93.HRMS(ESI,m/z)calculated for[C22H20N2O4S+H]+:409.1217；found:409.1232。
实施例32：(Z)-5-((2-((2-氟苄氧基)-3-甲氧基苯亚甲基)-3-异丙基噻唑烷-2,4-二酮(化合物32)
化合物32的制备与实施例1中化合物1的制备方法相同，不同之处在于1b制备中将2-羟基-3-甲氧基-苯甲醛、2-氟苄溴代替水杨醛、α-溴邻甲基苯甲腈，得化合物32为白色固体,收率：20.2％。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.06(s,1H),7.44(td,J＝7.4,1.8Hz,1H),7.30–7.23(m,1H),7.18–7.08(m,2H),7.06–6.98(m,3H),5.14(d,J＝1.3Hz,2H),4.69-4.62(m,1H),3.91(s,3H),1.48(s,3H),1.47(s,3H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ19.27,47.06,55.98,69.03,69.06,114.35,115.27,115.48,120.04,122.66,123.81,123.95,124.15,124.18,124.75,128.76,129.00,130.13,130.21,131.28,131.32,147.02,153.23,159.86,162.33,165.92,168.13.HRMS(ESI,m/z)calculated for[C21H20FNO4S+H]+:402.1170；found:402.1151。
实施例33：(Z)-5-((2-((2-氟苄氧基)-3-甲氧基苯亚甲基)-3-异丁基噻唑烷-2,4-二酮(化合物33)
化合物33的制备与实施例1中化合物1的制备方法相同，不同之处在于1a、1b制备中分别将异丁基溴、2-羟基-3-甲氧基-苯甲醛、2-氟苄溴代替异丙基溴、水杨醛、α-溴邻甲基苯甲腈，得化合物33为白色固体,收率：21％。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.11(s,1H),7.44(td,J＝7.5,1.8Hz,1H),7.30–7.21(m,1H),7.20–7.07(m,2H),7.07–6.98(m,3H),5.15(s,2H),3.92(s,3H),3.55(d,J＝7.5Hz,2H),2.19–2.09(m,1H),0.95(s,3H),0.93(s,3H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ19.99,27.22,48.93,56.00,69.03,69.07,114.48,115.27,115.48,120.07,122.54,123.75,123.90,124.13,124.17,124.75,128.60,129.35,130.19,130.27,131.29,131.33,147.11,153.25,159.88,162.35,166.24,168.54.HRMS(ESI,m/z)calculated for[C22H22FNO4S+H]+:416.1326；found:416.1333。
实施例34：(Z)-2-((2-((3-异丙基-2,4-二氧代噻唑啉-5-基)甲基)-4-氯苯氧基)甲基)苄腈(化合物34)
化合物34的制备与实施例1中化合物1的制备方法相同，不同之处在于1b制备中将5-氯-水杨醛代替水杨醛，得化合物34为淡黄色固体,收率：25％。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.18(s,1H),7.74(dd,J＝7.4,1.2Hz,1H),7.70–7.61(m,2H),7.50–7.46(m,1H),7.44(d,J＝2.5Hz,1H),7.34(dd,J＝8.8,2.5Hz,1H),6.96(d,J＝8.9Hz,1H),5.33(s,2H),4.70–4.63(m,1H),1.49(s,3H),1.47(s,3H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ19.28,19.28,47.38,68.44,111.18,113.95,116.86,123.68,124.75,126.56,127.12,128.36,128.73,128.89,131.39,133.08,133.41,139.30,155.37,166.03,167.35.HRMS(ESI,m/z)calculated for[C21H17ClN2O3S+H]+:413.0721；found:413.0718。
实施例35：(Z)-2-((2-((3-异丁基-2,4-二氧代噻唑啉-5-基)甲基)-4-氯苯氧基)甲基)苄腈(化合物35)
化合物35的制备与实施例1中化合物1的制备方法相同，不同之处在于1a、1b制备中分别将异丁基溴、5-氯-水杨醛代替异丙基溴、水杨醛，得化合物35为淡黄色固体,收率：36％。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.22(s,1H),7.73(d,J＝7.7Hz,1H),7.70–7.62(m,2H),7.51–7.43(m,2H),7.35(dd,J＝8.9,2.5Hz,1H),6.96(d,J＝8.8Hz,1H),5.34(s,2H),3.57(d,J＝7.5Hz,2H),2.19–2.09(m,1H),0.95(s,3H),0.93(s,3H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ19.99,19.99,27.24,49.16,68.46,111.18,113.99,116.85,123.56,124.63,126.98,127.14,128.35,128.75,128.90,131.53,133.08,133.40,139.27,155.42,166.32,167.78.HRMS(ESI,m/z)calculated for[C22H19ClN2O3S+H]+:427.0878；found:427.0878。
实施例36：(Z)-2-((3-异丙基-2,4-二氧代噻唑啉-5-基)甲基)-5-吗啉辛酸苯酯(化合物36)
化合物36的制备与实施例16中化合物16的制备方法相同，不同之处在于16a、化合物16制备中分别将2-羟基-4-吗啉基苯甲醛、辛酰氯代替水杨醛、3-溴苯甲酰氯，得化合物36为白色固体,收率：62％。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.74(s,1H),7.37(d,J＝8.9Hz,1H),6.74(dd,J＝8.9,2.6Hz,1H),6.52(d,J＝2.6Hz,1H),4.62–4.55(m,1H),3.79–3.75(m,4H),3.24–3.20(m,4H),2.58(t,J＝7.6Hz,2H),1.76–1.69(m,2H),1.41(s,3H),1.39(s,3H),1.34–1.21(m,8H),0.87–0.78(m,4H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ14.07,19.28,19.28,22.61,24.93,28.93,29.12,31.64,34.34,47.10,47.42,47.42,66.47,66.47,108.26,111.96,116.49,118.79,126.50,129.79,151.95,153.05,166.39,167.88,172.08.HRMS(ESI,m/z)calculated for[C25H34N2O5S+H]+:475.2261；found:475.2256。
实施例37：(Z)-2-((3-((3-异丙基-2,4-二氧代噻唑啉-5-基)甲基)苯氧基)甲基)苄腈(化合物37)
化合物37的制备与实施例1中化合物1的制备方法相同，不同之处在于1b制备中将间羟基苯甲醛代替水杨醛，得化合物37为白色固体,收率：38％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.81(s,1H),7.74(d,J＝7.8Hz,1H),7.69–7.63(m,2H),7.51–7.37(m,2H),7.15(d,J＝7.7Hz,1H),7.10–7.01(m,2H),5.30(s,2H),4.71-4，63(m,1H),1.49(s,3H),1.47(s,3H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ19.28,19.28,47.35,67.86,111.33,116.35,116.93,122.37,123.47,128.53,128.69,130.44,132.84,133.07,133.17,133.17,134.97,140.00,158.59,166.24,167.19.HRMS(ESI,m/z)calculated for[C21H18N2O3S+H]+:379.1111；found:379.1109。
实施例38：(Z)-2-((3-((3-异丁基-2,4-二氧代噻唑啉-5-基)甲基)苯氧基)甲基)苄腈(化合物38)
化合物38的制备与实施例1中化合物1的制备方法相同，不同之处在于1a,1b制备中将异丁基溴、间羟基苯甲醛代替异丙基溴、水杨醛，得化合物38为白色固体,收率：37％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.89(s,1H),7.78(d,J＝7.7Hz,1H),7.71(dd,J＝6.5,1.5Hz,2H),7.56–7.42(m,2H),7.24–7.09(m,3H),5.34(s,2H),3.62(d,J＝7.4Hz,2H),2.21–2.13(m,1H),0.99(s,3H),0.97(s,3H).HRMS(ESI,m/z)calculated for[C22H21N2O3S+H]+:393.1267；found:393.1259。
实施例39：(Z)-2-((3-((3-环戊基-2,4-二氧代噻唑啉-5-基)甲基)苯氧基)甲基)苄腈(化合物39)
化合物39的制备与实施例1中化合物1的制备方法相同，不同之处在于其1a，1b制备中将正丁基溴、间羟基苯甲醛代替异丙基溴，得化合物39为浅黄色固体,收率：44％。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.81(s,1H),7.77–7.70(m,1H),7.69–7.61(m,2H),7.52–7.37(m,2H),7.15(dd,J＝7.3,1.6Hz,1H),7.12–7.01(m,2H),5.30(s,2H),4.81–4.73(m,1H),2.16–2.02(m,2H),1.99–1.88(m,4H),1.68–1.58(m,2H),0.90(d,J＝6.8Hz,1H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ25.26,25.26,28.71,28.71,54.81,67.87,111.34,116.36,116.94,116.96,122.31,123.47,128.52,128.68,130.43,132.85,133.06,133.16,134.99,140.01,158.60,166.35,167.63.HRMS(ESI,m/z)calculated for[C23H20N2O3S+H]+:405.1267；found:405.1271。
实施例40：(Z)-5-((3-异丙基-2,4-二氧代噻唑啉-5-基)甲基)-2-甲氧基苯基-3-溴苯甲酸酯(化合物40)
化合物40的制备与实施例16中化合物16a和16的制备方法相同，不同之处在于其16a制备中分别将3-异丙基噻唑烷-2,4-二酮、异香草醛代替3-异丁基噻唑烷-2,4-二酮、水杨醛，得化合物40为白色固体,收率：45％。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.36(s,1H),8.15(d,J＝7.8Hz,1H),7.82–7.73(m,2H),7.46–7.35(m,2H),7.31(d,J＝2.3Hz,1H),7.10(d,J＝8.6Hz,1H),4.71-4.64(m,1H),3.88(s,3H),1.49(s,3H),1.47(s,3H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ19.28,45.29,47.29,55.68,101.92,112.79,124.68,126.52,128.72,129.77,130.85,132.16,142.86,147.93,152.70,169.03,174.40,176.64.HRMS(ESI,m/z)calculated for[C21H18BrNO5S+H]+:476.0162；found:476.0180。
实施例41：(Z)-5-(3-((2-氟苄氧基)-4-甲氧基苯亚甲基)-3-异丙基噻唑烷-2,4-二酮(化合物41)
化合物41的制备与实施例16中化合物16a和16的制备方法相同，不同之处在于其16a和16制备中分别将3-异丙基噻唑烷-2,4-二酮、异香草醛、2-氟苯甲酰氯代替水杨醛、3-溴苯甲酰氯，得化合物41为白色固体,收率：64％。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.12(dd,J＝7.8,1.6Hz,1H),7.79(s,1H),7.58–7.47(m,2H),7.47–7.37(m,2H),7.35(d,J＝2.3Hz,1H),7.10(d,J＝8.6Hz,1H),4.71–4.64(m,1H),3.91(s,3H),1.49(s,3H),1.47(s,3H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ19.29,19.29,47.29,56.20,112.81,119.99,124.68,126.51,126.75,128.63,129.84,131.42,132.14,132.22,133.40,134.72,140.08,152.99,163.04,166.37,167.56.HRMS(ESI,m/z)calculated for[C21H18FNO5S+H]+:416.0962；found:416.0958。
实施例42：(Z)-5-((3-异丙基-2,4-二氧代噻唑啉-5-基)甲基)-2-甲氧基苯基-4-氯甲基苯甲酸酯(化合物42)
化合物42的制备与实施例16中化合物16a和16的制备方法相同，不同之处在于其16a和16制备中分别将3-异丙基噻唑烷-2,4-二酮、异香草醛、4-氯甲苯苯甲酰氯代替3-异丁基噻唑烷-2,4-二酮、水杨醛、3-溴苯甲酰氯，得化合物42为白色固体,收率：28％。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.25–8.18(m,2H),7.79(s,1H),7.55(d,J＝8.2Hz,2H),7.43(dd,J＝8.7,2.3Hz,1H),7.32(d,J＝2.2Hz,1H),7.09(d,J＝8.6Hz,1H),4.71–4.64(m,3H),3.88(s,3H),1.49(s,3H),1.47(s,3H).HRMS(ESI,m/z)calculated for[C22H20ClNO5S+H]+:446.0823；found:446.0811。
实施例43：(Z)-5-((3-异丙基-2,4-二氧代噻唑啉-5-基)甲基)-2-甲氧基苯基呋喃-2-甲酸酯(化合物43)
化合物43的制备与实施例16中化合物16a和16的制备方法相同，不同之处在于其16a和16制备中分别将3-异丙基噻唑烷-2,4-二酮、异香草醛、糠酰氯代替3-异丁基噻唑烷-2,4-二酮、水杨醛、3-溴苯甲酰氯，得化合物43为白色固体,收率：55％。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.77(s,1H),7.69(d,J＝2.6Hz,1H),7.46–7.39(m,2H),7.32(d,J＝2.2Hz,1H),7.08(d,J＝8.6Hz,1H),6.62(dd,J＝3.6,1.7Hz,1H),4.70–4.63(m,1H),3.89(s,3H),1.49(s,3H),1.47(s,3H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ19.28,19.28,47.28,56.18,112.28,112.83,119.95,120.04,124.69,126.50,129.92,132.08,139.54,143.52,147.32,153.06,156.02,166.36,167.49.HRMS(ESI,m/z)calculated for[C19H17NO6S+H]+:388.0849；found:388.0833。
实施例44：(Z)-5-((3-异丙基-2,4-二氧代噻唑啉-5-基)甲基)-2-甲氧基苯基-3-氯-2,2-二甲基丙酸酯(化合物44)
化合物44的制备与实施例16中化合物16a和16的制备方法相同，不同之处在于其16a和16制备中分别将3-异丙基噻唑烷-2,4-二酮、异香草醛、3-氯新戊酰氯代替3-异丁基噻唑烷-2,4-二酮、水杨醛、3-溴苯甲酰氯，得化合物44为白色固体,收率：33％。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.76(s,1H),7.38(dd,J＝8.6,2.3Hz,1H),7.20(d,J＝2.2Hz,1H),7.03(d,J＝8.6Hz,1H),4.70–4.63(m,1H),3.87(s,3H),3.77(s,2H),1.48(s,3H),1.47(s,9H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ19.27,19.27,23.28,23.28,45.04,47.27,51.77,56.08,112.67,119.96,124.62,126.47,129.58,132.12,140.19,152.92,166.35,167.56,172.91.HRMS(ESI,m/z)calculated for[C19H22ClNO5S+H]+:412.0980；found:412.0965。
实施例45：5-((Z)-3-异丙基-2,4-二氧代噻唑啉-5-基)甲基)-2-甲氧基苯基-金刚烷-1-甲酸酯(化合物45)
化合物45的制备与实施例16中化合物16a和16的制备方法相同，不同之处在于其16a和16制备中分别将3-异丙基噻唑烷-2,4-二酮、异香草醛、1-金刚烷甲酰氯代替3-异丁基噻唑烷-2,4-二酮、水杨醛、3-溴苯甲酰氯，得化合物45为白色固体,收率：40％。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.75(s,1H),7.36(dd,J＝8.6,2.3Hz,1H),7.15(d,J＝2.2Hz,1H),7.02(d,J＝8.6Hz,1H),4.70–4.63(m,1H),3.86(s,3H),2.09(s,9H),1.82–1.75(m,6H),1.48(s,3H),1.47(s,3H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ19.28,19.28,27.92,27.92,27.92,36.47,36.47,36.47,38.80,38.80,38.80,41.14,47.24,56.11,112.59,119.62,124.68,126.37,129.36,132.37,140.63,153.05,166.40,167.65,175.47.HRMS(ESI,m/z)calculated for[C25H29NO5S+H]+:456.1839；found:456.1844。
实施例46：(Z)-5-((3-异丙基-2,4-二氧代噻唑啉-5-基)甲基)-2-甲氧基苯基-丁酸酯(化合物46)
化合物46的制备与实施例16中化合物16a和16的制备方法相同，不同之处在于其16a和16制备中分别将3-异丙基噻唑烷-2,4-二酮、异香草醛、丁酰氯代替3-异丁基噻唑烷-2,4-二酮、水杨醛、3-溴苯甲酰氯，得化合物46为白色固体,收率：48％。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.76(s,1H),7.37(dd,J＝8.6,2.3Hz,1H),7.19(d,J＝2.3Hz,1H),7.04(d,J＝8.6Hz,1H),4.70–4.63(m,1H),3.88(s,3H),2.59(t,J＝7.4Hz,2H),1.86–1.77(m,2H),1.49(s,3H),1.47(s,3H),1.07(t,J＝7.4Hz,3H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ13.57,18.52,19.28,19.28,35.83,47.27,56.07,112.64,119.79,124.62,126.41,129.59,132.25,140.24,152.97,166.39,167.60,171.39.HRMS(ESI,m/z)calculated for[C18H21NO5S+H]+:364.1213；found:364.1221。
实施例47：(Z)-5-((3-异丙基-2,4-二氧代噻唑啉-5-基)甲基)-2-甲氧基苯基-4-氯丁酸酯(化合物47)
化合物47的制备与实施例16中化合物16a和16的制备方法相同，不同之处在于其16a和16制备中分别将3-异丙基噻唑烷-2,4-二酮、异香草醛、4-氯丁酰氯代替3-异丁基噻唑烷-2,4-二酮、水杨醛、3-溴苯甲酰氯，得化合物47为白色固体,收率：43％。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.80(s,1H),7.43(d,J＝8.6Hz,1H),7.24(s,1H),7.09(d,J＝8.6Hz,1H),4.74–4.67(m,1H),3.93(s,3H),3.74(t,J＝6.3Hz,2H),2.86(t,J＝7.1Hz,2H),2.32–2.25(m,2H),1.53(s,3H),1.51(s,3H).HRMS(ESI,m/z)calculatedfor[C18H20ClNO5S+H]+:398.0823；found:350.1403。
实施例48：(Z)-5-((3-异丙基-2,4-二氧代噻唑啉-5-基)甲基)-2-甲氧基苯基-丙磺酸酯(化合物48)
化合物48的制备与实施例16中化合物16a和16的制备方法相同，不同之处在于其16a和16制备中分别将3-异丙基噻唑烷-2,4-二酮、异香草醛、1-丙基磺酰氯代替3-异丁基噻唑烷-2,4-二酮、水杨醛、3-溴苯甲酰氯，得化合物48为白色固体,收率：71％。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.75(s,1H),7.47–7.40(m,2H),7.08(d,J＝8.6Hz,1H),4.70–4.63(m,1H),3.95(s,3H),3.35–3.27(m,2H),2.13–1.99(m,2H),1.48(s,3H),1.47(s,3H),1.14(t,J＝7.5Hz,3H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ12.95,17.38,19.27,19.27,47.36,53.41,56.30,113.21,120.89,126.03,126.76,130.16,131.49,138.45,153.14,166.21,167.32.HRMS(ESI,m/z)calculated for[C17H21NO6S2+H]+:400.0883；found:400.0871。
实施例49：(Z)-5-((3-异丁基-2,4-二氧代噻唑啉-5-基)甲基)-2-甲氧基苯基-丙磺酸酯(化合物49)
化合物49的制备与实施例16中化合物16a和16的制备方法相同，不同之处在于其16a和16制备中分别将异香草醛、1-丙基磺酰氯代替水杨醛、3-溴苯甲酰氯，得化合物49为白色固体,收率：62％。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.79(s,1H),7.47(d,J＝2.3Hz,1H),7.43(dd,J＝8.6,2.3Hz,1H),7.09(d,J＝8.6Hz,1H),3.95(s,3H),3.58(d,J＝7.5Hz,2H),3.35–3.27(m,2H),2.21–2.06(m,2H),2.06–1.99(m,1H),1.14(t,J＝7.5Hz,3H),0.95(s,3H),0.93(s,3H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ12.93,17.38,19.95,19.95,27.22,49.13,53.43,56.30,113.24,120.80,126.03,126.66,130.19,131.88,138.49,153.26,166.48,167.74.HRMS(ESI,m/z)calculated for[C18H23NO6S2+H]+:414.1040；found:414.1051。
实施例50：(Z)-5-((3-异丁基-2,4-二氧代噻唑啉-5-基)甲基)-2-甲氧基苯基-3-氯-2,2-二甲基丙酸酯(化合物50)
化合物50的制备与实施例16中化合物16a和16的制备方法相同，不同之处在于其16a和16制备中分别将异香草醛、3-氯新戊甲酰氯代替水杨醛、3-溴苯甲酰氯，得化合物50为白色固体,收率：82％。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.80(s,1H),7.40(dd,J＝8.6,2.3Hz,1H),7.22(d,J＝2.3Hz,1H),7.04(d,J＝8.6Hz,1H),3.88(s,3H),3.77(s,2H),3.57(d,J＝7.5Hz,2H),2.17–2.10(m,1H),1.47(s,6H),0.94(s,3H),0.93(s,3H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ19.96,23.12,23.27,27.22,44.43,45.06,49.08,51.61,51.76,56.09,112.69,119.79,124.64,126.32,129.68,132.59,140.19,153.03,166.65,168.04,172.94,180.31.HRMS(ESI,m/z)calculated for[C20H24ClNO5S+H]+:426.1136；found:426.1151。
实施例51：(Z)-5-((3-异丁基-2,4-二氧代噻唑啉-5-基)甲基)-2-甲氧基苯基-3-溴苯甲酸酯(化合物51)
化合物51的制备与实施例16中化合物16a的制备方法相同，不同之处在于其16a制备中将异香草醛代替水杨醛，得化合物51为白色固体,收率：43％。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.36(t,J＝1.8Hz,1H),8.15(dt,J＝7.8,1.4Hz,1H),7.83(s,1H),7.80–7.77(m,1H),7.47–7.39(m,2H),7.33(d,J＝2.3Hz,1H),7.10(d,J＝8.6Hz,1H),3.89(s,3H),3.58(d,J＝7.5Hz,2H),2.19–2.09(m,1H),0.95(s,3H),0.93(s,3H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ19.97,19.97,27.23,49.11,56.17,112.84,119.97,122.70,124.59,126.43,128.95,129.93,130.19,130.92,132.47,133.32,136.71,140.17,153.06,163.12,166.63,167.91.HRMS(ESI,m/z)calculated for[C22H20BrNO5S+H]+:490.0318；found:490.0291。
实施例52：(Z)-5-((3-异丁基-2,4-二氧代噻唑啉-5-基)甲基)-2-甲氧基苯基-4-氯甲基苯甲酸酯(化合物52)
化合物52的制备与实施例16中化合物16a和16的制备方法相同，不同之处在于其16a和16制备中分别将异香草醛、4-氯甲基苯甲酰氯代替水杨醛、3-溴苯甲酰氯，得化合物52为白色固体,收率：36％。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.21(d,J＝8.3Hz,2H),7.83(s,1H),7.55(d,J＝8.3Hz,2H),7.45(dd,J＝8.6,2.3Hz,1H),7.34(d,J＝2.3Hz,1H),7.10(d,J＝8.7Hz,1H),4.66(s,2H),3.88(s,3H),3.57(d,J＝7.5Hz,2H),2.18–2.11(m,1H),0.95(s,3H),0.93(s,3H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ19.97,19.97,27.23,30.20,31.44,45.29,49.09,56.16,112.80,119.85,124.71,126.38,128.73,128.92,129.84,130.85,132.58,140.32,143.19,153.18,163.92,166.66,167.97.HRMS(ESI,m/z)calculated for[C23H22ClNO5S+H]+:460.0980；found:460.0991。
实施例53：5-((Z)-3-异丁基-2,4-二氧代噻唑啉-5-基)甲基)-2-甲氧基苯基-金刚烷-1-甲酸酯(化合物53)
化合物53的制备与实施例16中化合物16a和16的制备方法相同，不同之处在于其16a和16制备中分别将异香草醛、1-金刚烷甲酰氯代替水杨醛、3-溴苯甲酰氯，得化合物53为白色固体,收率：47.5％。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.80(s,1H),7.37(dd,J＝8.6,2.3Hz,1H),7.17(d,J＝2.3Hz,1H),7.03(d,J＝8.6Hz,1H),3.87(s,3H),3.57(d,J＝7.5Hz,2H),2.18–2.12(m,1H),2.09(s,8H),2.06–2.02(m,4H),1.78(s,3H),0.94(s,3H),0.93(s,3H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ19.96,27.23,27.68,27.84,27.93,29.70,36.32,36.42,36.47,38.28,38.64,38.80,40.37,41.14,42.23,49.06,56.12,112.62,119.53,124.71,126.27,129.42,132.79,140.67,153.18,166.68,168.10,175.48,181.98.HRMS(ESI,m/z)calculated for[C26H31NO5S+H]+:470.1996；found:470.1996。
实施例54：(Z)-2-((2-甲氧基-4-((3-(4-甲基苄基)-2,4-二氧代噻唑啉-5-基)甲基)苯氧基)甲基)苄腈(化合物54)
化合物54的制备与实施例1中化合物1的制备方法相同，不同之处在于1a、1b制备中分别将异丁基溴、异香草醛代替异丙基溴、水杨醛，得化合物54为白色固体,收率：46％。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.78(s,1H),7.72(td,J＝8.2,1.7Hz,2H),7.64(td,J＝7.7,1.3Hz,1H),7.46(td,J＝7.6,1.4Hz,1H),7.20(dd,J＝8.6,2.1Hz,1H),7.04(d,J＝2.1Hz,1H),7.01(d,J＝8.5Hz,1H),5.36(s,2H),3.96(s,3H),3.56(d,J＝7.5Hz,2H),2.17–2.08(m,1H),0.94(s,3H),0.92(s,3H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ19.97,19.97,27.23,49.03,56.14,69.22,111.28,112.20,116.47,116.93,119.25,125.85,126.27,128.55,128.67,133.03,133.20,133.30,140.09,147.77,152.09,166.67,168.07.HRMS(ESI,m/z)calculated for[C23H22N2O4S+H]+:423.1373；found:423.1357。
实施例55：(Z)-5-(3-((2-氟苄氧基)-4-甲氧基苯亚甲基)-3-异丁基噻唑烷-2,4-二酮(化合物55)
化合物55的制备与实施例1中化合物1的制备方法相同，不同之处在于1a、1b和1制备中分别将异丁基溴、异香草醛、2-氟苄溴代替异丙基溴、水杨醛、α-溴邻甲基苯甲腈，得化合物55为白色固体,收率：37％。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.78(s,1H),7.51(td,J＝7.5,1.8Hz,1H),7.35–7.29(m,1H),7.18–7.09(m,3H),7.04(d,J＝2.1Hz,1H),6.98(d,J＝8.5Hz,1H),5.26(s,2H),3.95(s,3H),3.56(d,J＝7.4Hz,2H),2.18–2.08(m,1H),0.94(s,3H),0.92(s,3H).13CNMR(101MHz,CDCl3)δ19.97,27.23,49.01,56.12,64.99,65.03,111.94,115.37,115.43,115.64,118.97,123.52,123.66,124.36,124.40,125.38,126.21,129.54,129.57,129.88,129.97,133.57,148.15,151.93,159.21,161.67,166.74,168.20.HRMS(ESI,m/z)calculated for[C22H22FNO4S+H]+:416.1326；found:416.1333。
实施例56：(Z)-3-异丙基-5-(4-甲氧基-3-(3-吗啉丙氧基)苯亚甲基-噻唑烷-2,4-二酮(化合物56)
化合物56的制备与实施例1中化合物1的制备方法相同，不同之处在于1b制备中分别将异香草醛、4-(3-氯丙基)吗啉代替水杨醛、α-溴邻甲基苯甲腈，得化合物56为白色固体,收率：55％。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.78(s,1H),7.12(dd,J＝8.4,2.1Hz,1H),7.02(d,J＝2.1Hz,1H),6.94(d,J＝8.4Hz,1H),4.71–4.64(m,1H),4.13(t,J＝6.5Hz,2H),3.92(s,3H),3.72(t,J＝4.7Hz,4H),2.55(t,J＝7.2Hz,2H),2.48(t,J＝4.7Hz,4H),2.09–2.02(m,2H),1.49(s,3H),1.47(s,3H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ19.28,19.28,26.24,47.21,53.74,53.74,55.39,56.05,67.00,67.00,67.36,111.74,114.15,118.83,124.65,126.32,133.42,148.72,151.50,166.48,167.79.HRMS(ESI,m/z)calculated for[C21H28N2O5S+H]+:421.1792；found:421.1782。
实施例57：(Z)-5-(3-正丁氧基-4-甲氧基苯亚甲基)-3-异丙基噻唑烷-2,4-二酮(化合物57)
化合物57的制备与实施例1中化合物1的制备方法相同，不同之处在于1b制备中分别将异香草醛、溴代正丁烷代替水杨醛、α-溴邻甲基苯甲腈，得化合物57为白色固体,收率：44％。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.78(s,1H),7.11(dd,J＝8.4,2.1Hz,1H),7.01(d,J＝2.1Hz,1H),6.94(d,J＝8.4Hz,1H),4.71–4.64(m,1H),4.06(t,J＝6.7Hz,2H),3.92(s,3H),1.92–1.80(m,2H),1.57–1.50(m,2H),1.49(s,3H),1.47(s,3H),1.00(t,J＝7.4Hz,3H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ13.88,19.22,19.29,19.29,31.08,47.18,56.07,68.83,111.65,113.77,118.67,124.58,126.27,133.55,148.87,151.49,166.51,167.86.HRMS(ESI,m/z)calculated for[C18H23NO4S+H]+:350.1421；found:350.1403。
实施例58：(Z)-2-((4-((3-异丙基-2,4-二氧代噻唑啉-5-基)甲基)-2-甲氧基苯氧)甲基)苄腈(化合物58)
化合物58的制备与实施例1中化合物1的制备方法相同，不同之处在于1b制备中将4-羟基-3-甲氧基苯甲醛代替水杨醛，得化合物58为白色固体,收率：22％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.79(s,1H),7.73–7.70(m,2H),7.66–7.62(m,1H),7.46–7.42(m,1H),7.09(dd,J＝8.4,2.1Hz,1H),7.05(d,J＝2.1Hz,1H),7.00(d,J＝8.4Hz,1H),5.38(s,2H),4.71–4.64(m,1H),3.95(s,3H),1.49(s,3H),1.47(s,3H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ19.28,19.28,47.26,56.10,68.53,111.04,113.13,113.13,114.22,119.67,124.32,127.62,128.38,128.61,132.90,133.06,133.24,140.01,149.44,150.06,166.40,167.63.HRMS(ESI,m/z)calculated for[C22H20N2O4S+H]+:409.1217；found:4091234。
实施例59：(Z)-2-(2-甲氧基-4-((3-(4-甲基苄基)-2,4-二氧代噻唑啉-5-基)甲基)苯氧基)苄腈(化合物59)
化合物59的制备与实施例1中化合物1的制备方法相同，不同之处在于1a,1b制备中分别将4-甲基溴苄、4-羟基-3-甲氧基苯甲醛代替异丙基溴、水杨醛，得化合物59为白色固体,收率：57％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.87(s,1H),7.76-7.73(m,2H),7.68(t,J＝7.7Hz,1H),7.49(t,J＝7.7Hz,1H),7.38(dd,J＝8.0,2.2Hz,2H),7.18(d,J＝7.6Hz,2H),7.12(d,J＝8.5Hz,1H),7.07(s,1H),7.02(dd,J＝8.3,2.2Hz,1H),5.42(s,2H),4.90(s,2H),3.98(s,3H),2.37(s,3H).13CNMR(101MHz,CDCl3)δ21.27,45.08,56.12,68.42,110.99,112.99,113.95,117.01,119.48,124.47,127.33,128.38,128.71,128.97,128.97,129.46,129.46,132.29,132.99,133.36,133.85,138.15,139.93,149.55,149.97,166.29,167.87.HRMS(ESI,m/z)calculated for[C27H22N2O4S+H]+:471.1373；found:471.1379。
实施例60：药理实验---钙流筛选模型(Calcium current assay)
大麻受体被激活后，会导致细胞内钙流的抑制。但在转入G蛋白Gɑ16后，表现为激活细胞内的钙流，其它生理学功能不受影响。分别通过建立共转CB1和Gɑ16、CB2和Gɑ16的细胞系，使得受体被激活后能引起Gɑ16蛋白的活化，进而激活磷脂酶C(PLC)产生IP3和DAG，IP3可与细胞内内质网上的IP3受体结合，从而引起胞内钙的释放。因此，测定胞内钙的变化可以作为检测CB1和CB2活化状态的方法。Fluo-4/AM是一种钙荧光探针指示剂用来测量钙离子，作为非极性脂溶性的化合物，进入细胞后在细胞脂解酶的作用下，AM基团解离，释出Fluo-4；由于Fluo-4是极性分子，不易通过脂质双分子膜，它可使Fluo-4长时间保留在细胞内。最终可以通过测量被激发的光子的量来反映Gɑ蛋白被激活的水平。根据此原理，建立起钙流筛选模型。
实验方法：用人源大麻受体(hCB1、hCB2)和Gɑ16同时传染细胞，通过抗生素筛选建立稳定细胞系CHO-hCB1-Gɑ16及CHO-hCB2-Gɑ16。检测前24小时中适当浓度的CHO/hCB1-Gɑ16或CHO/hCB2-Gɑ16(约2万个/孔)于96孔细胞板，使得检测时每孔的细胞约在4-6万个/孔。培养过夜，细胞贴壁后去除培养液，用2μmol/L fluo-4AM染料在37℃培养箱内恒温孵育50分钟。吸去过量染料后，细胞用Hanks’Balanced Salt Solution(HBSS)缓冲液洗涤一次。在拮抗模式中，细胞用含阳性对照或待测化合物或阴性对照含DMSO的HBSS缓冲液室温孵育10分钟，由FlexStation检测仪自动将25μL激动剂加入到反应体系中，实时检测胞内钙离子流变化引起的染料荧光强度变化。在激动模式中，细胞用HBSS缓冲液室温孵育10分钟，由由FlexStation检测仪自动将含阳性对照或待测化合物或阴性对照DMSO的HBSS缓冲液加入到反应体系中，实时检测胞内钙离子流变化引起的染料荧光强度变化。可等到待测化合物的抑制率或相对激动比率数值。
抑制率＝(阴性对照的钙流峰值-待测化合物的钙流峰值)/(阴性对照的钙流峰值-阳性对照的钙流峰值)X100％。
相对激动比率＝(待测化合物的钙流峰值-阴性对照的钙流峰值)/(阳性对照的钙流峰值-阴性对照的钙流峰值)X100％。
用上述方法对化合物进行半数抑制浓度IC50或半数有效量EC50的测定，主要通过作反应率和剂量曲线得到，总共选取了100μM、10μM、1μM、100nM、10nM、1nM、100pM、0这八个剂量浓度，钙流检测依据上述实验步骤进行，每个浓度平行测定三次，即用8梯度3复孔板。数据用GraphPad Prism软件分析。用非线性回归的方法拟合检测化合物的剂量依赖曲线并计算IC50或EC50。
表1苯环取代噻唑二酮类衍生物体外活性数据
Figure BDA0003602001460000341
Figure BDA0003602001460000351
由表1结果可以看出：本发明制备得到的化合物对CB2受体表现出较高的钙流激动或拮抗活性及较好的选择性。其中，R1,R2,R3,R4取代基的不同或所在侧链位置的不同，对活性都有重要的影响，会导致化合物表现出激动或者反向激动活性，特别是R1，R4基团为异丙基或异丁基取代对保持CB2活性具有重要的意义。

Claims (9)

1.一种苯亚甲基噻唑烷二酮类衍生物或其药学上可接受的盐，结构通式I如下：
；
其中：所述X选自(CH2)、C(O)、S(O)2；
R1选自异丙基、正丙基、正丁基、异丁基、环戊基、环已基、环已烷甲基、4-甲基苄基、3，5-二甲氧苄基；
R2选自2-氟苯基、2-氰基苯基、正庚基、3，5-二甲氧基苯基、3-溴苯基、吗啉甲基、3-溴苯基、2-氟苯基、吗啉基、1-金刚烷基、3-氯-2，2-二甲基乙基、2-噻吩基、环丙基、环庚基、4-氯甲基苯基、2-呋喃基、丙基、4-氯丙基、吗啉乙基；
R3选自氢、甲氧基、氯、吗啉基；
R4选自氢。
2.根据权利要求1所述的苯亚甲基噻唑烷二酮类衍生物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述苯亚甲基噻唑烷二酮类衍生物具体为:
（1）(Z)-2-((2-((3-异丙基-2,4-二氧代噻唑啉-5-基)甲基)苯氧基)甲基)苄腈；
（2）(Z)-2-((2-((3-异丁基)-2,4-二氧代噻唑啉-5-基)甲基)苯氧基)甲基)苄腈；
（3）(Z)-2-((2-((3-正丙基)-2,4-二氧代噻唑啉-5-基)甲基)苯氧基)甲基)苄腈；
（4）(Z)-2-((2-((3-正丁基)-2,4-二氧代噻唑啉-5-基)甲基)苯氧基)甲基)苄腈；
（5）(Z)-2-((2-((3-环戊基)-2,4-二氧代噻唑啉-5-基)甲基)苯氧基)甲基)苄腈；
（6）(Z)-2-((2-((3-环已基)-2,4-二氧代噻唑啉-5-基)甲基)苯氧基)甲基)苄腈；
（7）(Z)-2-((2-((3-环已烷甲基)-2,4-二氧代噻唑啉-5-基)甲基)苯氧基)甲基)苄腈；
（8）(Z)-2-((2-((3-二甲氧基苄基)-2,4-二氧代噻唑啉-5-基)甲基)苯氧基)甲基)苄腈；
（9）(Z)-5-((2-((2-氟苄氧基)苯亚甲基-3-异丙基噻唑烷-2,4-二酮；
（10）(Z)-5-((2-((3-溴苄氧基)苯亚甲基-3-异丙基噻唑烷-2,4-二酮；
（11）(Z)-3-异丙基-5-(2-(2-吗啉乙氧基)苯亚甲基-噻唑烷-2,4-二酮；
（12）(Z)-5-((2-((3,5-二甲氧基苄氧基)苯亚甲基-3-异丙基噻唑烷-2,4-二酮；
（13）(Z)-5-((2-((2-氟苄氧基)苯亚甲基-3-异丁基噻唑烷-2,4-二酮；
（14）(Z)-5-((2-((3,5-二甲氧基苄氧基)苯亚甲基-3-异丁基噻唑烷-2,4-二酮；
（15）(Z)-5-((2-((2-氟苄氧基)苯亚甲基-3-环戊基噻唑烷-2,4-二酮；
（16）(Z)-2-((3-异丁基-2,4-二氧代噻唑啉-5-基)甲基)苯基-3-溴苯甲酸酯；
（17）(Z)-2-((3-异丁基-2,4-二氧代噻唑啉-5-基)甲基)苯基-2-氟苯甲酸酯；
（18）(Z)-2-((3-异丁基-2,4-二氧代噻唑啉-5-基)甲基)苯基-辛酸酯；
（19）(Z)-2-((3-异丁基-2,4-二氧代噻唑啉-5-基)甲基)苯基-吗啉-4-甲酸酯；
（20）2-((Z)-3-异丁基-2,4-二氧代噻唑啉-5-基)甲基)苯基-金刚烷-1-甲酸酯；
（21）(Z)-2-((3-异丁基-2,4-二氧代噻唑啉-5-基)甲基)苯基-3-氯-2,2-二甲基丙酸酯；
（22）(Z)-2-((3-异丙基-2,4-二氧代噻唑啉-5-基)甲基)苯基-吗啉-4-甲酸酯；
（23）(Z)-2-((3-异丙基-2,4-二氧代噻唑啉-5-基)甲基)苯基-2-氟苯甲酸酯；
（24）2-((Z)-3-异丙基-2,4-二氧代噻唑啉-5-基)甲基)苯基-金刚烷-1-甲酸酯；
（25）(Z)-2-((3-异丙基-2,4-二氧代噻唑啉-5-基)甲基)苯基-噻吩-2-磺酸酯；
（26）(Z)-2-((3-异丙基-2,4-二氧代噻唑啉-5-基)甲基)苯基-辛酸酯；
（27）(Z)-2-((3-异丙基-2,4-二氧代噻唑啉-5-基)甲基)苯基-3-氯-2,2-二甲基丙酸酯；
（28）(Z)-2-((3-异丙基-2,4-二氧代噻唑啉-5-基)甲基)苯基-环丙基甲酸酯；
（29）(Z)-2-((3-异丙基-2,4-二氧代噻唑啉-5-基)甲基)苯基-环庚烷甲酸酯；
（30）(Z)-2-((3-异丙基-2,4-二氧代噻唑啉-5-基)甲基)苯基-6-氯代烟酸酯；
（31）(Z)-2-((2-((3-异丙基-2,4-二氧代噻唑啉-5-基)甲基)-6-甲氧基苯氧基)甲基)苄腈；
（32）(Z)-5-((2-((2-氟苄氧基)-3-甲氧基苯亚甲基)-3-异丙基噻唑烷-2,4-二酮；
（33）(Z)-5-((2-((2-氟苄氧基)-3-甲氧基苯亚甲基)-3-异丁基噻唑烷-2,4-二酮；
（34）(Z)-2-((2-((3-异丙基-2,4-二氧代噻唑啉-5-基)甲基)-4-氯苯氧基)甲基)苄腈；
（35）(Z)-2-((2-((3-异丁基-2,4-二氧代噻唑啉-5-基)甲基)-4-氯苯氧基)甲基)苄腈；
（36）(Z)-2-((3-异丙基-2,4-二氧代噻唑啉-5-基)甲基)-5-吗啉辛酸苯酯；
（37）(Z)-2-((3-((3-异丙基-2,4-二氧代噻唑啉-5-基)甲基)苯氧基)甲基)苄腈；
（38）(Z)-2-((3-((3-异丁基-2,4-二氧代噻唑啉-5-基)甲基)苯氧基)甲基)苄腈；
（39）(Z)-2-((3-((3-环戊基-2,4-二氧代噻唑啉-5-基)甲基)苯氧基)甲基)苄腈；
（40）(Z)-5-((3-异丙基-2,4-二氧代噻唑啉-5-基)甲基)-2-甲氧基苯基-3-溴苯甲酸酯；
（41）(Z)-5-(3-((2-氟苄氧基)-4-甲氧基苯亚甲基)-3-异丙基噻唑烷-2,4-二酮；
（42）(Z)-5-((3-异丙基-2,4-二氧代噻唑啉-5-基)甲基)-2-甲氧基苯基-4-氯甲基苯甲酸酯；
（43）(Z)-5-((3-异丙基-2,4-二氧代噻唑啉-5-基)甲基)-2-甲氧基苯基呋喃-2-甲酸酯；
（44）(Z)-5-((3-异丙基-2,4-二氧代噻唑啉-5-基)甲基)-2-甲氧基苯基-3-氯-2,2-二甲基丙酸酯；
（45）5-((Z)-3-异丙基-2,4-二氧代噻唑啉-5-基)甲基)-2-甲氧基苯基-金刚烷-1-甲酸酯；
（46）(Z)-5-((3-异丙基-2,4-二氧代噻唑啉-5-基)甲基)-2-甲氧基苯基-丁酸酯；
（47）(Z)-5-((3-异丙基-2,4-二氧代噻唑啉-5-基)甲基)-2-甲氧基苯基-4-氯丁酸酯；
（48）(Z)-5-((3-异丙基-2,4-二氧代噻唑啉-5-基)甲基)-2-甲氧基苯基-丙磺酸酯；
（49）(Z)-5-((3-异丁基-2,4-二氧代噻唑啉-5-基)甲基)-2-甲氧基苯基-丙磺酸酯；
（50）(Z)-5-((3-异丁基-2,4-二氧代噻唑啉-5-基)甲基)-2-甲氧基苯基-3-氯-2,2-二甲基丙酸酯；
（51）(Z)-5-((3-异丁基-2,4-二氧代噻唑啉-5-基)甲基)-2-甲氧基苯基-3-溴苯甲酸酯；
（52）(Z)-5-((3-异丁基-2,4-二氧代噻唑啉-5-基)甲基)-2-甲氧基苯基-4-氯甲基苯甲酸酯；
（53）5-((Z)-3-异丁基-2,4-二氧代噻唑啉-5-基)甲基)-2-甲氧基苯基-金刚烷-1-甲酸酯；
（54）(Z)-2-((5-((3-异丁基）-2,4-二氧代噻唑啉-5-基)甲基)-2-甲氧基苯氧基)甲基)苄腈；
（55）(Z)-5-(3-((2-氟苄氧基)-4-甲氧基苯亚甲基)-3-异丁基噻唑烷-2,4-二酮；
（56）(Z)-3-异丙基-5-(4-甲氧基-3-(3-吗啉丙氧基)苯亚甲基-噻唑烷-2,4-二酮；
（57）(Z)-5-(3-正丁氧基-4-甲氧基苯亚甲基)-3-异丙基噻唑烷-2,4-二酮；
（58）(Z)-2-((4-（（3-异丙基-2,4-二氧代噻唑啉-5-基)甲基)-2-甲氧基苯氧)甲基)苄腈；
（59）(Z)-2-(2-甲氧基-4-((3-(4-甲基苄基)-2,4-二氧代噻唑啉-5-基)甲基)苯氧基)苄腈。
3.根据权利要求1-2任一项所述的苯亚甲基噻唑烷二酮类衍生物或其药学上可接受的盐的制备方法，其特征在于，由化合物A与化合物B在4-甲基哌啶醋酸催化剂的作用经缩合反应制备化合物I：
或
；
其中：X、R1、R2、R3、R4如权1所述。
4.根据权利要求3所述的苯亚甲基噻唑烷二酮类衍生物或其药学上可接受的盐的制备方法，其特征在于，所述缩合反应的温度为100-120℃。
5.根据权利要求1-2任一项所述的苯亚甲基噻唑烷二酮类衍生物或其药学上可接受的盐在制备治疗、预防或缓解由CB2受体活性配体调节的疾病的药物中的应用。
6.根据权利要求5所述的应用，其特征在于，所述疾病包括由CB2受体激动剂或反向激动剂调节的炎症、疼痛、免疫系统疾病、癌症、急慢性肝病、骨质疏松、系统性纤维化、多发性硬化症、神经退行性疾病。
7.根据权利要求6所述的应用，其特征在于，所述神经退行性疾病为阿尔茨海默病、帕金森氏病或亨廷顿氏病。
8.一种治疗、预防或缓解由CB2受体活性配体调节的疾病的药物，包括权利要求1-2任一项所述的苯亚甲基噻唑烷二酮类衍生物或其药学上可接受的盐及药学上可接受的载体。
9.根据权利要求8所述的药物，其特征在于，所述药物剂型为片剂、胶囊剂、颗粒剂、散剂或液体制剂。
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