CN114831977A - 苯甲酸类衍生物作为trpm2蛋白抑制剂的用途 - Google Patents
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Abstract
本申请公开了苯甲酸类衍生物作为TRPM2蛋白抑制剂的用途，该衍生物具有显著选择性抑制TRPM2蛋白活性的药理学作用，还具有抗缺血性脑损伤的药效学作用。还公开了一种新型的苯甲酸类衍生物。
Description
技术领域
本申请涉及但不限于医药技术领域，具体地说，涉及苯甲酸类衍生物具有TRPM2(Transient receptor potential melastin 2)蛋白抑制作用，可用于TRPM2抑制相关的缺血性脑卒中相关药物开发。
背景技术
氧化应激贯穿于多种疾病的病理过程中，其中瞬时受体电位M2(Transientreceptor potential melastin 2，TRPM2)通道作为氧化应激感受器，能够被过氧化氢(H2O2)、活性氧(ROS)及氧化应激的代谢产物激活，进而介导钙离子(Ca2+)等阳离子内流。TRPM2蛋白自发现以来已经被证实在包括垂体、肺、肾、胃、肠、脾、心脏、胎盘、神经系统以及免疫系统等在内的多种组织细胞中稳定表达，在细胞凋亡、胰岛素的分泌、炎症免疫和温度调节等多种生理过程中发挥着重要作用，并参与缺血性脑损伤、心血管疾病、糖尿病、阿尔茨海默症、帕金森氏病、癌症以及慢性炎症等多种疾病的进程，使其成为很多疾病的潜在治疗靶点，受到越来越多关注。
缺血性脑卒中是一类常见的中枢神经系统疾病，根据世界卫生组织统计，脑卒中已成为世界上第二大致死性疾病和最常见致残性疾病。迄今为止，血管内手术和静脉注射组织纤溶酶原激活剂是仅有的被FDA批准用于脑卒中的治疗方法，但均受到治疗窗狭窄的限制，而且有可能导致更为严重的缺血再灌注损伤。目前针对该疾病尚无特别有效的治疗方法。
近年来，随着对TRPM2蛋白功能研究的深入，发现TRPM2的抑制在脑缺血损伤过程中发挥了介导与调控功能。例如，敲除TRPM2发现其通过增加突触后密度蛋白(PSD-95)的表达，抑制谷氨酸N2A亚型的表达，阻止下游MEK和PI3K的激活，进而减轻短暂性大脑中动脉闭塞模型(tMCAO)中的脑缺血损伤。而且，敲减TRPM2蛋白的表达和使用非选择性抑制剂均可显著减轻氧糖剥夺(OGD)模型引发的神经元缺血损伤。此外，小胶质细胞TRPM2通过p38/JNK信号通路介导炎症反应引发脑缺血损伤。上述研究表明TRPM2蛋白很可能是一种介导脑缺血损伤的关键分子，有望成为一种全新的脑卒中治疗药物靶点。但总体来说，对于TRPM2通道作为脑卒中治疗药物靶点的研究还处于起步阶段，主要由于当前缺少高活性高选择性的小分子TRPM2抑制剂。
目前已知的TRPM2抑制剂数量相对较少，而且大多数为非选择性TRPM2抑制剂，如Econazole，Clotrimazole，FFA，3-MFA，ACA以及2-APB。这些抑制剂对TRPM2的抑制活性在μM级别，而且还会对一些TRP家族的其他通道产生抑制作用，无法精确反映TRPM2的实际作用。2017年，从海洋生物中提取分离得到的Scalaradial表现出很强的TRPM2抑制作用，但是这种抑制作用是非直接的，而且还能显著抑制TRPM7通道。2018年，通过虚拟筛选及化学优化发现的化合物D9表现出了较强的TRPM2抑制作用，重要的是，化合物D9在细胞内外均不影响TRPM8电流，显示了对TRPM2通道的选择性。2019年，通过高通量筛选发现的JNJ-28583113，具有很强TRPM2抑制作用的同时，对除TRPM5的其他一些TRP通道没有抑制作用，表现出了较好的选择性，但是其结构中的酯基在血浆中很快被代谢为羧基，而且代谢为羧基的产物没有TRPM2抑制活性。
综上所述，TRPM2蛋白在脑缺血损伤的治疗中展示了良好的潜力，高活性高选择性的TRPM2抑制剂未来有望成为一种全新的脑卒中治疗药物，但是目前TRPM2抑制剂的抑制活性和选择性还有待进一步提高。此外，TRPM2蛋白还具有其他生理功能，在许多疾病的治疗中也有着巨大潜力。
发明内容
以下是对本文详细描述的主题的概述。本概述并非是为了限制本申请的保护范围。
本发明人研发了一种苯甲酸类衍生物，该系列衍生物具有显著选择性抑制TRPM2蛋白活性的药理学作用，还具有抗缺血性损伤等的药效学作用。
本发明提供了一种如通式(I)所示的苯甲酸类衍生物，或其在药学上可接受的立体异构体、前药、盐、溶剂化物或者水合物，作为TRPM2蛋白抑制剂的用途：
其中，R1至R5各自独立地选自：氢、卤素、未取代的C1-C6烷基、未取代的C1-C6烷氧基、卤代的C1-C6烷基、未取代的苯基、取代的苯基、C1-C6烷氨基甲酰基、哌啶基；并且，R1、R2、R3、R4和R5不同时为氢；这里，所述的取代的苯基是指苯环上的一个或多个氢被下列基团所取代：未取代的C1-C6烷基、卤代的C1-C6烷基、未取代的C1-C6烷氧基、卤代的C1-C6烷氧基、硝基或卤素；
R6至R10中其中一个为羧基，其余四个各自独立地选自：氢、卤素、未取代的C1-C6烷基、卤代的C1-C6烷基；
L为
R11为氢，或者与其相连的N以及R6一起形成四元至八元的氧代氮杂环；并规定，当R3为未取代的C1-C6烷基，而L为
并且，R11为氢、R6为羧基时，则R7至R10中至少一个不为氢。
在本发明的一些实施方案中，作为TRPM2蛋白抑制剂的如通式(I)所示的苯甲酸类衍生物，为如下的通式(I-1)、(I-2)、(I-3)、(I-4)、(I-5)：
其中，通式(I-1)、(I-2)、(I-3)、(I-4)和(I-5)中各取代基的定义如通式(I)相应基团。
在本发明的另一些实施方案中，作为TRPM2蛋白抑制剂的如通式(I-1)所示的苯甲酸类衍生物：
其中，通式(I-1)中R3为未取代的C1-C6烷基；R1、R2、R4以及R5各自独立地选自：氢、卤素、未取代的C1-C6烷基、未取代的C1-C6烷氧基、卤代的C1-C6烷基；
R6为羧基，R7至R10各自独立地选自：氢、卤素、未取代的C1-C6烷基、卤代的C1-C6烷基，而且，R7至R10中至少一个不为氢；和
R11为氢。
在本发明的另一些实施方案中，作为TRPM2蛋白抑制剂的如通式(I-1)所示的苯甲酸类衍生物，其中，通式(I-1)中R3为未取代的C1-C6烷基；R1、R2、R4以及R5各自独立地选自：氢、卤素、未取代的C1-C6烷基、未取代的C1-C6烷氧基、卤代的C1-C6烷基；
R7至R10中其中一个为羧基，其余的三个与R6各自独立地选自：氢、卤素、未取代的C1-C6烷基、卤代的C1-C6烷基；和
R11为氢。
在本发明的另一些实施方案中，作为TRPM2蛋白抑制剂的如通式(I-1)所示的苯甲酸类衍生物，其中，通式(I-1)中R11与其相连的N以及R6一起形成四元至八元的氧代氮杂环；
R3为未取代的C1-C6烷基、未取代的苯基、取代的苯基、C1-C6烷氨基甲酰基、或哌啶基；R1、R2、R4以及R5各自独立地选自：氢、卤素、未取代的C1-C6烷基、未取代的C1-C6烷氧基、卤代的C1-C6烷基；
R7至R10各自独立地选自：氢、卤素、未取代的C1-C6烷基、卤代的C1-C6烷基。
在本发明的另一些实施方案中，作为TRPM2蛋白抑制剂的如通式(I-1)所示的苯甲酸类衍生物，其中，通式(I-1)中R3为未取代的苯基、或取代的苯基；R1、R2、R4和R5各自独立地选自：氢、卤素、未取代的C1-C6烷基、未取代的C1-C6烷氧基、卤代的C1-C6烷基；这里，所述的取代的苯基是指苯环上的一个或多个氢被下列基团所取代：未取代的C1-C6烷基、卤代的C1-C6烷基、未取代的C1-C6烷氧基、卤代的C1-C6烷氧基、硝基或卤素；
R6为羧基，R7至R10各自独立地选自：氢、卤素、未取代的C1-C6烷基、卤代的C1-C6烷基；和
R11为氢。
在本发明的一些实施方案中，作为TRPM2蛋白抑制剂的如通式(I-2)所示的苯甲酸类衍生物：
其中，通式(I-2)中R3为未取代的C1-C6烷基；R1、R2、R4以及R5各自独立地选自：氢、卤素、未取代的C1-C6烷基、未取代的C1-C6烷氧基、卤代的C1-C6烷基；
R6为羧基，R7至R10各自独立地选自：氢、卤素、未取代的C1-C6烷基、卤代的C1-C6烷基。
在本发明的一些实施方案中，作为TRPM2蛋白抑制剂的如通式(I-3)所示的苯甲酸类衍生物：
其中，通式(I-3)中R3为未取代的C1-C6烷基；R1、R2、R4以及R5各自独立地选自：氢、卤素、未取代的C1-C6烷基、未取代的C1-C6烷氧基、卤代的C1-C6烷基；
R6为羧基，R7至R10各自独立地选自：氢、卤素、未取代的C1-C6烷基、卤代的C1-C6烷基。
在本发明的一些实施方案中，作为TRPM2蛋白抑制剂的如通式(I-4)所示的苯甲酸类衍生物：
其中，通式(I-4)中R3为未取代的C1-C6烷基；R1、R2、R4以及R5各自独立地选自：氢、卤素、未取代的C1-C6烷基、未取代的C1-C6烷氧基、卤代的C1-C6烷基；
R6为羧基，R7至R10各自独立地选自：氢、卤素、未取代的C1-C6烷基、卤代的C1-C6烷基；和
R11为氢，或者，与其相连的N以及R6一起形成四元至八元的氧代氮杂环。
在本发明的一些实施方案中，作为TRPM2蛋白抑制剂的如通式(I-5)所示的苯甲酸类衍生物：
其中，通式(I-5)中R3为未取代的C1-C6烷基；R1、R2、R4以及R5各自独立地选自：氢、卤素、未取代的C1-C6烷基、未取代的C1-C6烷氧基、卤代的C1-C6烷基；
R6为羧基，R7至R10各自独立地选自：氢、卤素、未取代的C1-C6烷基、卤代的C1-C6烷基；和
R11为氢。
在本发明的一些实施方案中，作为TRPM2蛋白抑制剂的如通式(I)所示的苯甲酸类衍生物，其中，所述的衍生物选自下列化合物：
(E)-2-(3-(4-(异丙基氨基甲酰基)苯基)丙烯酰胺)苯甲酸(化合物A9)；
(E)-2-(3-(4-(哌啶-1-基)苯基)丙烯酰胺)苯甲酸(化合物A11)；
(E)-2-(3-([1,1'-联苯]-4-基)丙烯酰胺)苯甲酸(化合物A13)；
(E)-2-(3-(3-甲基-[1,1'-联苯]-4-基)丙烯酰胺)苯甲酸(化合物A14)；
(E)-2-(3-(2-甲基-[1,1'-联苯]-4-基)丙烯酰胺)苯甲酸(化合物A15)；
(E)-2-(3-(2’-甲基-[1,1'-联苯]-4-基)丙烯酰胺)苯甲酸(化合物A16)；
(E)-2-(3-(2’-甲氧基-[1,1'-联苯]-4-基)丙烯酰胺)苯甲酸(化合物A17)；
(E)-2-(3-(2’-氟-[1,1'-联苯]-4-基)丙烯酰胺)苯甲酸(化合物A18)；
(E)-2-(3-(2’-三氟甲基-[1,1'-联苯]-4-基)丙烯酰胺)苯甲酸(化合物A19)；
(E)-2-(3-(3’-甲基-[1,1'-联苯]-4-基)丙烯酰胺)苯甲酸(化合物A20)；
(E)-2-(3-(3’-甲氧基-[1,1'-联苯]-4-基)丙烯酰胺)苯甲酸(化合物A21)；
(E)-2-(3-(3’-氟-[1,1'-联苯]-4-基)丙烯酰胺)苯甲酸(化合物A22)；
(E)-2-(3-(3’-三氟甲基-[1,1'-联苯]-4-基)丙烯酰胺)苯甲酸(化合物A23)；
(E)-2-(3-(4’-甲基-[1,1'-联苯]-4-基)丙烯酰胺)苯甲酸(化合物A24)；
(E)-2-(3-(4’-甲氧基-[1,1'-联苯]-4-基)丙烯酰胺)苯甲酸(化合物A25)；
(E)-2-(3-(4’-氟-[1,1'-联苯]-4-基)丙烯酰胺)苯甲酸(化合物A26)；
(E)-2-(3-(4’-三氟甲基-[1,1'-联苯]-4-基)丙烯酰胺)苯甲酸(化合物A27)
(E)-2-(3-(3’-氯-[1,1'-联苯]-4-基)丙烯酰胺)苯甲酸(化合物A28)；
(E)-2-(3-(3’-溴-[1,1'-联苯]-4-基)丙烯酰胺)苯甲酸(化合物A29)；
(E)-2-(3-(3’-硝基-[1,1'-联苯]-4-基)丙烯酰胺)苯甲酸(化合物A30)；
(E)-2-(3-(4’-乙基-[1,1'-联苯]-4-基)丙烯酰胺)苯甲酸(化合物A31)；
(E)-2-(3-(4’-异丙基-[1,1'-联苯]-4-基)丙烯酰胺)苯甲酸(化合物A32)；
(E)-2-(3-(4’-叔丁基-[1,1'-联苯]-4-基)丙烯酰胺)苯甲酸(化合物A33)；
(E)-2-(4-戊基苯乙烯基)苯甲酸(化合物B1)；
(E)-2-(3-(4-戊基苯基)丙烯酰基)苯甲酸(化合物B2)；
(E)-2-(4-戊基苯甲酰氨基)苯甲酸(化合物B3)；
(E)-2-(4-戊基氨甲酰基)苯甲酸(化合物B4)；
(E)-3-(3-(4戊基苯基)丙烯酰胺)苯甲酸(化合物C1)；
(E)-4-(3-(4戊基苯基)丙烯酰胺)苯甲酸(化合物C2)；
(E)-3-甲基-2-(3-(4戊基苯基)丙烯酰胺)苯甲酸(化合物C3)；
(E)-3,4-二甲基-2-(3-(4戊基苯基)丙烯酰胺)苯甲酸(化合物C4)；
(E)-5-氯-3-甲基-2-(3-(4戊基苯基)丙烯酰胺)苯甲酸(化合物C5)；
(E)-3-氯-2-(3-(4戊基苯基)丙烯酰胺)苯甲酸(化合物C6)；
(E)-4-甲基-2-(3-(4戊基苯基)丙烯酰胺)苯甲酸(化合物C7)；
(E)-4-甲基-2-(3-(3’-硝基-[1,1'-联苯]-4-基)丙烯酰胺)苯甲酸(化合物C8)；
(E)-4，5-二氟-2-(3-(4戊基苯基)丙烯酰胺)苯甲酸(化合物C9)；
(E)-4-氯-2-(3-(4戊基苯基)丙烯酰胺)苯甲酸(化合物C10)；
(E)-5-甲基-2-(3-(4戊基苯基)丙烯酰胺)苯甲酸(化合物C12)；
(E)-5-溴-2-(3-(4戊基苯基)丙烯酰胺)苯甲酸(化合物C13)；
(E)-5-氟-2-(3-([1,1'-联苯]-4-基)丙烯酰胺)苯甲酸(化合物C14)；
(E)-5-氯-2-(3-([1,1'-联苯]-4-基)丙烯酰胺)苯甲酸(化合物C15)；
(E)-5-溴-2-(3-([1,1'-联苯]-4-基)丙烯酰胺)苯甲酸(化合物C16)；
(E)-5-溴-2-(3-(3’-硝基-[1,1'-联苯]-4-基)丙烯酰胺)苯甲酸(化合物C17)；
(E)-7-(3-([1,1'-联苯]-4-基)丙烯酰胺)-7-氮杂双环[4.2.0]八-1,3,5-三乙烯四胺-8-酮(化合物C18)；
(E)-1-(3-([1,1'-联苯]-4-基)丙烯酰胺)-2,3-二氢喹唑啉-4(1H)-酮(化合物C19)；
(E)-1-(3-(4-戊基苯基)丙烯酰胺)-3,4-二氢喹唑啉-4(1H)-酮(化合物C20)；
(E)-1-(3-([1,1'-联苯]-4-基)丙烯酰胺)-3,4-二氢-1H-苯[b]氮杂
-5(2H)-酮(化合物C21)；
(E)-1-(3-(4-戊基苯基)丙烯酰胺)-3,4-二氢-1H-苯[b]氮杂
-5(2H)-酮(化合物C22)；
或其药学上可接受的立体异构体、前药、盐、溶剂化物、或者水合物。
在本发明的实施方案中，所述的TRPM2抑制剂的用途，包括治疗与TRPM2相关的缺血性脑卒中。
另一方面，本发明提供了一种新型的如通式(II)所示的苯甲酸类衍生物，或其在药学上可接受的立体异构体、前药、盐、溶剂化物或者水合物：
其中，R3选自：正戊基、未取代的苯基、取代的苯基、C1-C6烷氨基甲酰基、或哌啶基；这里所述的取代的苯基是指苯环上的一个或多个氢被下列基团所取代：未取代的C1-C6烷基、卤代的C1-C6烷基、未取代的C1-C6烷氧基、卤代的C1-C6烷氧基、硝基或卤素；
R1、R2、R4、R5各自独立地选自：氢、卤素、未取代的C1-C6烷基、未取代的C1-C6烷氧基、卤代的C1-C6烷基；并且，R1、R2、R3、R4和R5不同时为氢；
R6至R10中其中一个为羧基，其余四个各自独立地选自：氢、卤素、未取代的C1-C6烷基、卤代的C1-C6烷基；
L为
R11为氢，或者与其相连的N以及R6一起形成四元至八元的氧代氮杂环；
并规定，当R3为正戊基，R1、R2、R4以及R5都是氢，而L为
并且，R11为氢、R6为羧基时，则R7至R10中至少一个不为氢，而且，R7、R9和R10都是氢，而R8不是甲基或氯；或，R7、R8和R10都是氢，而R9不是氟、氯或甲氧基；或，R7、R8和R9都是氢，而R10不是氯；或，R7和R9都是氢，而R8和R10不同时都为氯；和
当R3为正戊基，R1、R2、R4以及R5都是氢，而L为
并且，R11为氢、R7为羧基时，R6、R8至R10不都是氢；和
当R3为未取代的苯基，而L为
并且，R11为氢、R6为羧基时，R1、R2、R4、R5以及R7至R10不都是氢，而且，R1、R2、R4、R5、R7、R9和R10都是氢时，R8不是氯；或，R1、R2、R4、R5、R7、R8和R10都是氢时，R9不是卤素或C1-C3烷基；和
当R3为未取代的苯基，而L为
并且，R11为氢、R7为羧基时，R1、R2、R4、R5、R6以及R8至R10不都是氢，而且，R1、R2、R4、R5、以及R6至R9都是氢时，R10不是氯或C1-C3烷氧基；和
当R3为2-三氟甲基苯基，而L为
并且，R11为氢、R6为羧基时，R1、R2、R4、R5、R7至R10不都是氢；和
当R3为2-甲基苯基或4-甲基苯基，而L为
并且，R11为氢、R7为羧基时，R1、R2、R4、R5、R6、R8、R9不都是氢，而且，R10不是甲氧基；和
当R3为正戊基或未取代苯基，而L为
并且，R11为氢、R8为羧基时，R1、R2、R4、R5、R7、R9、R10不都是氢；和
当R3为正戊基，而L为
并且，R11为氢、R8为羧基时，R1、R2、R4、R5、R7、R9、R10不都是氢；和
当R3为未取代的苯基或2-甲氧基苯基，而L为
并且，R11为氢、R6为羧基时，R1、R2、R4、R5、R7至R10不都是氢；和
当L为
R3为正戊基，并且，R11为氢、R6为羧基时，R1、R2、R4、R5、R7至R10都是氢。
在本发明的一些实施方案中，如通式(II)所示的苯甲酸类衍生物，为如下的通式(II-1)、(II-2)、(II-3)、(II-5)：
其中，通式(II-1)、(II-2)、(II-3)和(II-5)中各取代基的定义如通式(II)相应基团。
在本发明的另一些实施方案中，如通式(II-1)所示的苯甲酸类衍生物：
其中，通式(II-1)中R3为正戊基；R1、R2、R4以及R5各自独立地选自：氢、卤素、未取代的C1-C6烷基、未取代的C1-C6烷氧基、卤代的C1-C6烷基；
R6为羧基，R7至R10各自独立地选自：氢、卤素、未取代的C1-C6烷基、卤代的C1-C6烷基，而且，R7至R10中至少一个不为氢，而且，R7、R9和R10都是氢，而R8不是甲基或氯；或，R7、R8和R10都是氢，而R9不是氟、氯或甲氧基；或，R7、R8和R9都是氢，而R10不是氯；或，R7和R9都是氢，而R8和R10不同时都为氯；和
R11为氢。
在本发明的另一些实施方案中，如通式(II-1)所示的苯甲酸类衍生物，其中，通式(II-1)中R3为正戊基；R1、R2、R4以及R5各自独立地选自：氢、卤素、未取代的C1-C6烷基、未取代的C1-C6烷氧基、卤代的C1-C6烷基；
R7至R10中其中一个为羧基，其余的三个与R6各自独立地选自：氢、卤素、未取代的C1-C6烷基、卤代的C1-C6烷基，并不同时都为氢；和
R11为氢。
在本发明的另一些实施方案中，如通式(II-1)所示的苯甲酸类衍生物，其中，通式(II-1)中R11与其相连的N以及R6一起形成四元至八元的氧代氮杂环；
R3为正戊基、未取代的苯基、取代的苯基、C1-C6烷氨基甲酰基、或哌啶基；R1、R2、R4以及R5各自独立地选自：氢、卤素、未取代的C1-C6烷基、未取代的C1-C6烷氧基、卤代的C1-C6烷基；
R7至R10各自独立地选自：氢、卤素、未取代的C1-C6烷基、卤代的C1-C6烷基。
在本发明的另一些实施方案中，如通式(II-1)所示的苯甲酸类衍生物，其中，通式(II-1)中R3为未取代的苯基、或取代的苯基；R1、R2、R4和R5各自独立地选自：氢、卤素、未取代的C1-C6烷基、未取代的C1-C6烷氧基、卤代的C1-C6烷基；这里，所述的取代的苯基是指苯环上的一个或多个氢被下列基团所取代：未取代的C1-C6烷基、卤代的C1-C6烷基、未取代的C1-C6烷氧基、卤代的C1-C6烷氧基、硝基或卤素；
R6为羧基，R7至R10各自独立地选自：氢、卤素、未取代的C1-C6烷基、卤代的C1-C6烷基；和
R11为氢；
R3为未取代的苯基，R11为氢、R6为羧基时，R1、R2、R4、R5以及R7至R10不都是氢，而且，R1、R2、R4、R5、R7、R9和R10都是氢时，R8不是氯；或者，R1、R2、R4、R5、R7、R8和R10都是氢时，R9不是卤素或C1-C3烷基；和
当R3为2-三氟甲基苯基，R11为氢、R6为羧基时，R1、R2、R4、R5、R7至R10不都是氢。
在本发明的一些实施方案中，如通式(II-2)所示的苯甲酸类衍生物：
其中，通式(II-2)中R3为正戊基；R1、R2、R4以及R5各自独立地选自：氢、卤素、未取代的C1-C6烷基、未取代的C1-C6烷氧基、卤代的C1-C6烷基；
R6为羧基，R7至R10各自独立地选自：氢、卤素、未取代的C1-C6烷基、卤代的C1-C6烷基。
在本发明的一些实施方案中，如通式(II-3)所示的苯甲酸类衍生物：
其中，通式(II-3)中R3为未取代的C1-C6烷基；R1、R2、R4以及R5各自独立地选自：氢、卤素、未取代的C1-C6烷基、未取代的C1-C6烷氧基、卤代的C1-C6烷基；
R6为羧基，R7至R10各自独立地选自：氢、卤素、未取代的C1-C6烷基、卤代的C1-C6烷基。
在本发明的一些实施方案中，如通式(II-5)所示的苯甲酸类衍生物：
其中，通式(II-5)中R3为未取代的C1-C6烷基；R1、R2、R4以及R5各自独立地选自：氢、卤素、未取代的C1-C6烷基、未取代的C1-C6烷氧基、卤代的C1-C6烷基；
R6为羧基，R7至R10各自独立地选自：氢、卤素、未取代的C1-C6烷基、卤代的C1-C6烷基；和
R11为氢。
在本发明的一些实施方案中，如通式(II)所示的苯甲酸类衍生物，其中，所述的衍生物选自下列化合物：
(E)-2-(3-(4-(异丙基氨基甲酰基)苯基)丙烯酰胺)苯甲酸(化合物A9)；
(E)-2-(3-(4-(哌啶-1-基)苯基)丙烯酰胺)苯甲酸(化合物A11)；
(E)-2-(3-(3-甲基-[1,1'-联苯]-4-基)丙烯酰胺)苯甲酸(化合物A14)；
(E)-2-(3-(2-甲基-[1,1'-联苯]-4-基)丙烯酰胺)苯甲酸(化合物A15)；
(E)-2-(3-(2’-甲基-[1,1'-联苯]-4-基)丙烯酰胺)苯甲酸(化合物A16)；
(E)-2-(3-(2’-甲氧基-[1,1'-联苯]-4-基)丙烯酰胺)苯甲酸(化合物A17)；
(E)-2-(3-(2’-氟-[1,1'-联苯]-4-基)丙烯酰胺)苯甲酸(化合物A18)；
(E)-2-(3-(3’-甲基-[1,1'-联苯]-4-基)丙烯酰胺)苯甲酸(化合物A20)；
(E)-2-(3-(3’-甲氧基-[1,1'-联苯]-4-基)丙烯酰胺)苯甲酸(化合物A21)；
(E)-2-(3-(3’-氟-[1,1'-联苯]-4-基)丙烯酰胺)苯甲酸(化合物A22)；
(E)-2-(3-(3’-三氟甲基-[1,1'-联苯]-4-基)丙烯酰胺)苯甲酸(化合物A23)；
(E)-2-(3-(4’-甲基-[1,1'-联苯]-4-基)丙烯酰胺)苯甲酸(化合物A24)；
(E)-2-(3-(4’-甲氧基-[1,1'-联苯]-4-基)丙烯酰胺)苯甲酸(化合物A25)；
(E)-2-(3-(4’-氟-[1,1'-联苯]-4-基)丙烯酰胺)苯甲酸(化合物A26)；
(E)-2-(3-(4’-三氟甲基-[1,1'-联苯]-4-基)丙烯酰胺)苯甲酸(化合物A27)
(E)-2-(3-(3’-氯-[1,1'-联苯]-4-基)丙烯酰胺)苯甲酸(化合物A28)；
(E)-2-(3-(3’-溴-[1,1'-联苯]-4-基)丙烯酰胺)苯甲酸(化合物A29)；
(E)-2-(3-(3’-硝基-[1,1'-联苯]-4-基)丙烯酰胺)苯甲酸(化合物A30)；
(E)-2-(3-(4’-乙基-[1,1'-联苯]-4-基)丙烯酰胺)苯甲酸(化合物A31)；
(E)-2-(3-(4’-异丙基-[1,1'-联苯]-4-基)丙烯酰胺)苯甲酸(化合物A32)；
(E)-2-(3-(4’-叔丁基-[1,1'-联苯]-4-基)丙烯酰胺)苯甲酸(化合物A33)；
(E)-2-(4-戊基苯乙烯基)苯甲酸(化合物B1)；
(E)-2-(3-(4-戊基苯基)丙烯酰基)苯甲酸(化合物B2)；
(E)-2-(4-戊基氨甲酰基)苯甲酸(化合物B4)；
(E)-4-(3-(4戊基苯基)丙烯酰胺)苯甲酸(化合物C2)；
(E)-3-甲基-2-(3-(4戊基苯基)丙烯酰胺)苯甲酸(化合物C3)；
(E)-3,4-二甲基-2-(3-(4戊基苯基)丙烯酰胺)苯甲酸(化合物C4)；
(E)-5-氯-3-甲基-2-(3-(4戊基苯基)丙烯酰胺)苯甲酸(化合物C5)；
(E)-4-甲基-2-(3-(4戊基苯基)丙烯酰胺)苯甲酸(化合物C7)；
(E)-4-甲基-2-(3-(3’-硝基-[1,1'-联苯]-4-基)丙烯酰胺)苯甲酸(化合物C8)；
(E)-4，5-二氟-2-(3-(4戊基苯基)丙烯酰胺)苯甲酸(化合物C9)；
(E)-5-甲基-2-(3-(4戊基苯基)丙烯酰胺)苯甲酸(化合物C12)；
(E)-5-溴-2-(3-(4戊基苯基)丙烯酰胺)苯甲酸(化合物C13)；
(E)-5-氟-2-(3-([1,1'-联苯]-4-基)丙烯酰胺)苯甲酸(化合物C14)；
(E)-5-溴-2-(3-([1,1'-联苯]-4-基)丙烯酰胺)苯甲酸(化合物C16)；
(E)-5-溴-2-(3-(3’-硝基-[1,1'-联苯]-4-基)丙烯酰胺)苯甲酸(化合物C17)；
(E)-7-(3-([1,1'-联苯]-4-基)丙烯酰胺)-7-氮杂双环[4.2.0]八-1,3,5-三乙烯四胺-8-酮(化合物C18)；
(E)-1-(3-([1,1'-联苯]-4-基)丙烯酰胺)-2,3-二氢喹唑啉-4(1H)-酮(化合物C19)；
(E)-1-(3-(4-戊基苯基)丙烯酰胺)-3,4-二氢喹唑啉-4(1H)-酮(化合物C20)；
(E)-1-(3-([1,1'-联苯]-4-基)丙烯酰胺)-3,4-二氢-1H-苯[b]氮杂
-5(2H)-酮(化合物C21)；
(E)-1-(3-(4-戊基苯基)丙烯酰胺)-3,4-二氢-1H-苯[b]氮杂
-5(2H)-酮(化合物C22)；
或其药学上可接受的立体异构体、前药、盐、溶剂化物、或者水合物。
在本发明的实施方案中，所述立体异构体包括几何异构，E或Z构型。
在本发明的实施方案中，所述化合物的药学上可接受的盐，例如与无机碱或有机碱形成无毒性碱加成盐，例子包括：钠盐、钾盐、镁盐等。
为避免歧义，除非另有说明，术语“取代”表示被一个或多个限定的基团取代。在基团可选自许多可选基团的情况下，这些选择的基团可以相同或不同。
第三方面，本发明还提供了如通式(I)所示的苯甲酸类衍生物的制备方法：
在本发明的一些实施方案中，如通式(I)所示的苯甲酸类衍生物，为如下的通式(I-1)、(I-2)、(I-3)、(I-4)、(I-5)：
其中，通式(I-1)、(I-2)、(I-3)、(I-4)和(I-5)中各取代基的定义如通式(I)相应基团。
在本发明的另一些实施方案中，如通式(I-1)所示的苯甲酸类衍生物的制备方法，包括如下步骤：
(1)式(Ⅲ)所示硼酸化合物与式(Ⅳ)化合物反应，得到式(Ⅴ)化合物；
(2)式(Ⅵ)所示化合物与米氏酸反应，得到式(Ⅶ)化合物；
(3)式(Ⅴ)所示化合物与式(Ⅶ)化合物反应，得到式(I-1)化合物；
这里，所述式(Ⅲ)(Ⅳ)(Ⅴ)(Ⅵ)和(Ⅶ)中取代基R1-R10的定义如上述的式(I-1)化合物所定义的，R11为氢；
在本发明的另一些实施方案中，如通式(I-1)所示的苯甲酸类衍生物的制备方法，在涉及R11与其相连的N以及R6一起形成四元至八元的氧代氮杂环时，其制备方法包括：
这里，R6为羧基，R11为氢，所述式(Ⅴ)(Ⅷ)和(Ⅸ)中取代基R1-R5、R7-R10的定义如上述的式(I-1)化合物所定义的；
在本发明的另一些实施方案中，如通式(I-2)所示的苯甲酸类衍生物的制备方法，包括如下步骤：
这里，各式中取代基的定义如上述的式(I-2)化合物所定义的。
在本发明的另一些实施方案中，如通式(I-3)所示的苯甲酸类衍生物的制备方法，包括如下步骤：
这里，各式中取代基的定义如上述的式(I-3)化合物所定义的。
在本发明的另一些实施方案中，如通式(I-4)所示的苯甲酸类衍生物的制备方法，包括如下步骤：
这里，各式中取代基的定义如上述的式(I-4)化合物所定义的。
在本发明的另一些实施方案中，如通式(I-5)所示的苯甲酸类衍生物的制备方法，包括如下步骤：
这里，各式中取代基的定义如上述的式(I-5)化合物所定义的。
第四方面，本发明提供了一种药物组合物，所述的药物组合物包括药理学上有效量的本发明苯甲酸类衍生物和一种药学上可接受的载体。所述的化合物与药物赋形剂和/或稀释剂混合，即可得到本发明的药物组合物。该药物组合物可以片剂、胶囊、丸剂、粉末、颗粒剂、散剂、或糖浆剂的形式口服给药，或以注射剂的形式非胃肠给药。所述药物组合物的单位剂量为0.1mg至1g。
上述药物组合物可通过常规制药方法制备。合适的药物载体包括惰性稀释剂或填料、水和各种有机溶剂。可用的药物辅助剂包括调味剂、粘合剂、赋形剂等。常用的赋形剂包括：糖类衍生物、淀粉衍生物、纤维素衍生物、阿拉伯胶等；粘合剂例如明胶、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇；崩解剂例如羧甲基纤维素钠、聚乙烯吡咯烷酮；润滑剂例如滑石粉、硬脂酸钙、硬脂酸镁、鲸蜡等；稳定剂例如对羟基苯甲酸甲酯；还有各种增甜剂或调味剂、色素或染料以及稀释剂例如水、乙醇、丙二醇、甘油等。
本发明的有益效果体现为：本发明的化合物是一种新的化合物且具有TRPM2蛋白抑制活性，对其它TRP通道亚型如TRPV1、TRPM8以及磷脂酶A2(PLA2)没有抑制活性，可用作选择性TRPM2蛋白抑制剂，能够用于治疗缺血性脑卒中；另外，本发明的化合物提供药物用途优势，例如在其作用机制、结合、抑制活性、安全性分布、溶解性或者生物利用度中的一个或多个方面。
经实验证明，本发明提供的苯甲酸类衍生物在功能性实验中表现出对TRPM2蛋白的高抑制活性和高选择性。其中用稳定表达TRPM2、TRPM8和TRPV1的人胚胎肾细胞293T(HEK293T)进行对TRPM2、TRPM8和TRPV1蛋白抑制活性功能性试验。在该实验中，本发明的化合物对TRPM2蛋白的半数抑制量(IC50)在10μM至400nM之间；本发明的优选化合物在10μM下对TRPM8和TRPV1蛋白没有显著抑制作用。
因此，本发明提供的苯甲酸类衍生物可用于治疗与TRPM2蛋白相关的缺血性脑卒中。
本申请的其它特征和优点将在随后的说明书中阐述，并且，部分地从说明书中变得显而易见，或者通过实施本申请而了解。本申请的其他优点可通过在说明书以及附图中所描述的方案来实现和获得。
附图说明
附图用来提供对本申请技术方案的理解，并且构成说明书的一部分，与本申请的实施例一起用于解释本申请的技术方案，并不构成对本申请技术方案的限制。
图1表示的是本发明化合物A22、A23、A30、C7、C12和C16在1μM下对TRPM2蛋白抑制作用的全细胞膜片钳实验结果。
图2表示的是本发明化合物A22、A23、A30、C7、C12和C16在1μM下对TRPM2蛋白抑制作用的代表性电流图。
图3表示的是本发明化合物A22、A23、A30、C7、C12和C16在0.3μM下对TRPM2蛋白抑制作用的全细胞膜片钳实验结果。
图4表示的是本发明化合物A23、A30、C7、C12和C16在3μM和10μM下对TRPM8蛋白抑制作用的全细胞膜片钳实验结果。
图5表示的是本发明化合物A23、A30、C7、C12和C16在3μM和10μM下对TRPV1蛋白抑制作用的全细胞膜片钳实验结果。
图6表示的是本发明化合物A23、A30、C7、C12和C16对糖氧剥夺/复灌诱导的骨髓神经母细胞瘤细胞SH-SY5Y死亡的保护作用。
图7表示的是本发明化合物A23对短暂性大脑中动脉闭塞诱导的小鼠脑缺血损伤的保护作用。
具体实施方式
为使本申请的目的、技术方案和优点更加清楚明白，下文中将对本发明的实施例进行详细说明。需要说明的是，在不冲突的情况下，本申请中的实施例及实施例中的特征可以相互任意组合。
以下举例用于进一步说明本发明，不以任何形式构成对本发明的限制。
本发明中，缩写为：
TRPM2 瞬时受体电位M2蛋白
TRPM8 瞬时受体电位M8蛋白
TRPV1 瞬时受体电位V1蛋白
HEK293T细胞 人胚胎肾细胞293T
SH-SY5Y细胞 人骨髓神经母细胞瘤细胞
OGD/R 糖氧剥夺/复灌模型
tMCAO 短暂性大脑中动脉闭塞模型
IC50 半数抑制量
PLA2 磷脂酶A2
核磁数据由Bruker Avance III 400型核磁共振仪测定，内标为TMS(四甲基硅烷)；核磁数据由mestReNova(Ver.6.1.0，mesrelab Research S.L.)软件处理；高分辨质谱数据(ESI-TOF)由Bruker Apex IV FTMS型傅里叶离子回旋变换质谱测定；薄层层析硅胶板(GF254，上海上邦实业有限公司)；柱层析硅胶(200-300目，上海上邦实业有限公司)。
所有溶剂、原料和试剂如无说明均为市售分析纯。
合成方法一：
其中，各取代基的定义详见实施例。
a.米氏酸(1eq.)，甲苯，120℃，3小时，氩气保护；
b.哌啶(1.1eq.)，甲苯，120℃，4小时；再室温搅拌1小时。
合成方法二：
其中，各取代基的定义详见实施例。
合成方法二是针对R3为取代苯基时的合成路线。
a.米氏酸(1eq.)，甲苯，120℃，3小时，氩气保护；
b.哌啶(1.1eq.)，甲苯，120℃，4小时；再室温搅拌1小时；
c.四三苯基膦钯(0.13eq.),碳酸钾(3eq.),二氧六环，水，105℃，24小时。
合成方法三：
其中，各取代基的定义详见实施例。
合成方法三是针对R11与其相连的N以及R6一起形成四元氧代氮杂环时的合成路线。
d.乙酸酐(60eq.)，150℃，2小时。
合成方法四：
其中，各取代基的定义详见实施例。
合成方法四是针对R11与其相连的N以及R6一起形成六元至八元的氧代氮杂环时的合成路线。
b.哌啶(1.1eq.)，甲苯，120℃，4小时；再室温搅拌1小时；
e.氯化亚砜(5eq.)，80℃，4小时；
f.2,3-二氢-1H-喹啉-4-酮(2eq.)或1,2,3,4-四氢苯并[b]氮杂
-5-酮(2eq.)或1-苯扎唑嗪-6(1H)-酮(2eq.)，三乙胺(0.2eq.)，四氢呋喃，70℃，3小时。
合成方法五：
g.醋酸钯(0.004eq.)，三乙胺(0.2eq.)，乙腈，90℃，12小时。
合成方法六：
h.乙醇，冰浴滴加1.5M氢氧化钠溶液，室温搅拌20小时。
合成方法七：
i1.氯化亚砜(5eq.)，70℃，4小时；
i2.三乙胺(0.2eq.)，四氢呋喃，70℃，3小时
合成方法八：
j.丙酮，冰浴滴加取代苯胺(0.2eq.)，室温搅拌2小时。
实施例1化合物A9
合成方法：
利用“合成方法一”合成。第一步：取25mL圆底烧瓶,加入邻氨基苯甲酸(274mg,2mmol)，米氏酸(288mg,2mmol)，3mL甲苯为溶剂，120℃反应3小时后，抽滤，滤饼用甲苯洗涤。第二步：取25mL圆底烧瓶,加入上一步干燥后的白色固体(223mg,1mmol)，4-(异丙基氨基甲酰基)苯甲醛(210mg,1.1mmol)，哌啶(0.11mL,1.1mmol)，3mL甲苯为溶剂，120℃反应4小时后，再室温搅拌1小时。反应液加入盐酸酸化后，乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，硅胶柱层析后(CH2Cl2/MeOH＝30/1)得白色固体(E)-2-(3-(4-(异丙基氨基甲酰基)苯基)丙烯酰胺)苯甲酸，即A9化合物。收率：58％。
Mp 236-238℃。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.37(s,1H),8.62(d,J＝7.9Hz,1H),8.30(d,J＝7.6Hz,1H),8.05(d,J＝7.4Hz,1H),7.89(d,J＝7.9Hz,2H),7.79(d,J＝7.6Hz,2H),7.64(d,J＝15.7Hz,1H),7.54(t,J＝7.6Hz,1H),7.14(t,J＝7.4Hz,1H),6.93(d,J＝15.7Hz,1H),4.15-4.06(m,1H),1.18(d,J＝6.5Hz,6H).13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ170.5,165.2,163.9,141.2,140.3,137.3,136.1,133.3,131.7,128.3,128.2,124.8,123.1,120.3,119.8,41.5,22.8.HRMS(ESI-TOF-)C20H19N2O4[M-H]-m/z理论值：351.1345；实测值：351.1343；
实施例2化合物A11
合成方法：
合成方法同化合物A9，4-(哌啶-1-基)苯甲醛为原料。棕色固体，收率：61％。
Mp 215-217℃。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.58(br.s,1H),11.27(s,1H),8.64(d,J＝8.4Hz,1H),8.01(d,J＝7.6Hz,1H),7.63–7.50(m,4H),7.16(t,J＝7.5Hz,1H),6.94(d,J＝8.6Hz,2H),6.60(d,J＝15.5Hz,1H),3.28(s,4H),1.58(s,6H).13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ170.0,164.9,152.8,142.2,141.8,134.4,131.6,130.1,123.9,122.9,120.6,117.8,116.9,115.0,48.8,25.4,24.4.HRMS(ESI-TOF-)C21H21N2O3[M-H]-m/z理论值：349.1552；实测值：349.1549；
实施例3化合物A13
合成方法：
利用“合成方法二”合成。第一步：取25mL圆底烧瓶,加入邻氨基苯甲酸(274mg,2mmol)，米氏酸(288mg,2mmol)，3mL甲苯为溶剂，120℃反应3小时后，抽滤，滤饼用甲苯洗涤，得白色固体2-(2-羧基乙酰氨基)苯甲酸。第二步：取25mL三颈瓶,加入苯硼酸(221mg,1.81mmol)，4-溴苯甲醛(235mg,1.27mmol)，四三苯基膦钯(147mg,0.13mol)，碳酸钾(414mg,3mol)，4mL二氧六环与2mL水为溶剂，在无氧条件下105℃反应24小时，冷却到室温后，水洗，乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，硅胶柱层析后(PE/EtOAc＝6/1)得白色固体。第三步：取25mL圆底烧瓶,加入上一步干燥后的白色固体(201mg,1.1mmol)，2-(2-羧基乙酰氨基)苯甲酸(223mg,1mmol)，哌啶(0.11mL,1.1mmol)，3mL甲苯为溶剂，120℃反应4小时后，再室温搅拌1小时。反应液加入盐酸酸化后，乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，硅胶柱层析后(CH2Cl2/MeOH＝30/1)得白色固体(E)-2-(3-([1,1'-联苯]-4-基)丙烯酰胺)苯甲酸，即A13化合物。收率：66％。
Mp 248-250℃。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.39(s,1H),8.65(d,J＝8.2Hz,1H),8.04(d,J＝7.6Hz,2H),7.83(d,J＝7.8Hz,2H),7.73(t,J＝14.6Hz,4H),7.67-7.62(m,2H),7.50(t,J＝15.2Hz,2H),7.40(t,J＝17.2Hz,1H),7.20(t,J＝16.4Hz,1H),6.94(d,J＝15.6Hz,1H).13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ169.9,164.3,142.0,141.3,139.8,134.4,134.1,131.6,129.5,129.3,128.4,127.6,127.2,123.4,122.9,120.9,117.5,117.4.HRMS(ESI-TOF-)C22H16NO3[M-H]-m/z理论值：342.1130；实测值：342.1130；
实施例4化合物A14
合成方法同化合物A13，4-溴-2-甲基苯甲醛为原料。白色固体，收率：39％。
Mp 223-225℃。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.75(br.s,1H),8.64(d,J＝7.8Hz,1H),8.10(d,J＝5.5Hz,1H),7.83(d,J＝15.4Hz,1H),7.71(dd,J＝27.8,6.5Hz,3H),7.57(s,1H),7.47–7.38(m,5H),7.03(s,1H),6.71(d,J＝15.5Hz,1H),2.47(s,3H).13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ171.4,163.8,141.4,141.3,139.8,138.1,137.2,132.9,131.9,131.6,129.4,129.3,128.2,127.2,127.0,125.0,124.8,122.3,119.3,110.0,20.0.HRMS(ESI-TOF-)C23H18NO3[M-H]-m/z理论值：356.1287；实测值：356.1284；
实施例5化合物A15
合成方法同化合物A13，4-溴-3-甲基苯甲醛为原料。白色固体，收率：42％。
Mp 187-189℃。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.68(br.s,1H),11.39(s,1H),8.64(d,J＝8.3Hz,1H),8.02(d,J＝7.8Hz,1H),7.70(s,1H),7.66–7.61(m,3H),7.46(t,J＝7.3Hz,2H),7.38(t,J＝7.7Hz,3H),7.26(d,J＝7.9Hz,1H),7.19(t,J＝7.6Hz,1H),6.93(d,J＝15.6Hz,1H),2.28(s,3H).13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ167.0,164.3,143.4,141.6,141.4,141.1,135.9,134.5,133.9,131.6,130.6,129.3,128.8,127.7,126.4,123.3,122.7,120.9,117.3,20.6.HRMS(ESI-TOF-)C23H18NO3[M-H]-m/z理论值：356.1287；实测值：356.1289；
实施例6化合物A16
合成方法同化合物A13，2-甲基苯硼酸为原料。白色固体，收率：45％。
Mp 218-219℃。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.47(s,1H),8.68(d,J＝8.3Hz,1H),8.03(d,J＝7.8Hz,1H),7.72(dd,J＝21.0,11.6Hz,3H),7.60(t,J＝7.7Hz,1H),7.36(d,J＝7.5Hz,2H),7.25–7.14(m,5H),6.90(d,J＝15.6Hz,1H),2.22(s,3H).13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ170.1,164.3,143.4,141.5,141.4,141.0,135.1,134.5,133.5,131.6,130.9,123.0,129.8,128.5,128.0,126.5,123.3,122.8,120.8,117.2,20.6.HRMS(ESI-TOF-)C23H18NO3[M-H]-m/z理论值：356.1287；实测值：356.1281；
实施例7化合物A17
合成方法同化合物A13，2-甲氧基苯硼酸为原料。白色固体，收率：55％。
Mp 217-219℃。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.69(br.s,1H),11.39(s,1H),8.65(d,J＝8.4Hz,1H),8.03(d,J＝7.9Hz,1H),7.76(d,J＝7.8Hz,2H),7.70–7.61(m,2H),7.55(d,J＝7.7Hz,2H),7.39–7.33(m,2H),7.19(t,J＝7.6Hz,1H),7.13(d,J＝8.2Hz,1H),7.05(t,J＝7.4Hz,1H),6.91(d,J＝15.6Hz,1H),3.78(s,3H).13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ170.0,169.5,164.3,156.7,141.6,141.4,140.3,134.5,133.4,131.6,130.7,130.2,129.5,128.4,123.3,122.6,121.3,120.9,117.3,112.3,56.0.HRMS(ESI-TOF-)C23H18NO4[M-H]-m/z理论值：372.1236；实测值：372.1238；
实施例8化合物A18
合成方法同化合物A13，2-氟苯硼酸为原料。白色固体，收率：32％。
Mp 227-228℃。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.70(s,1H),11.40(s,1H),8.63(d,J＝8.3Hz,1H),8.03(d,J＝7.9Hz,1H),7.86(d,J＝8.2Hz,2H),7.71–7.57(m,5H),7.45(dd,J＝13.6,6.8Hz,1H),7.37–7.31(m,2H),7.20(t,J＝7.6Hz,1H),6.98(d,J＝15.6Hz,1H).13CNMR(101MHz,DMSO-d6)δ170.0,164.2,159.6(d,JCF＝247.5Hz),141.26(d,JCF＝3.7Hz),137.0,134.5,134.4,131.6,131.2(d,JCF＝3.1Hz),130.5,130.4,129.8(d,JCF＝2.9Hz),128.9,128.1,128.0,125.5(d,JCF＝3.3Hz),123.4,123.3,120.9,117.4,116.8,116.6.19FNMR(376MHz,DMSO-d6)δ-118.0.HRMS(ESI-TOF-)C22H15NO3F[M-H]-m/z理论值：360.1036；实测值：360.1035；
实施例9化合物A19
合成方法同化合物A13，2-三氟甲基苯硼酸为原料。白色固体，收率：38％。
Mp 206-208℃。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.69(s,1H),11.42(s,1H),8.65(d,J＝8.2Hz,1H),8.03(dd,J＝7.9,1.5Hz,1H),7.86–7.81(m,3H),7.76–7.69(m,2H),7.66–7.61(m,2H),7.44(d,J＝7.5Hz,1H),7.38(d,J＝8.1Hz,2H),7.19(dd,J＝11.2,4.0Hz,1H),6.97(d,J＝15.6Hz,1H).13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ170.0,164.2,141.3,141.,141.2,140.5,140.5,134.5,134.4,132.8,132.4,131.6,129.7,128.7,128.3,127.3(q,JCF＝30.3Hz),126.6(q,JCF＝6.1Hz),124.6(q,JCF＝274.7Hz),123.4,123.4,120.9,117.3.19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ-55.3.HRMS(ESI-TOF-)C23H15NO3F3[M-H]-m/z理论值：410.1004；实测值：410.1002；
实施例10化合物A20
合成方法同化合物A13，3-甲基苯硼酸为原料。白色固体，收率：60％。
Mp 194-196℃。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.64(s,1H),11.38(s,1H),8.65(d,J＝8.4Hz,1H),8.03(d,J＝7.9Hz,1H),7.81(d,J＝7.9Hz,2H),7.73–7.61(m,4H),7.53–7.49(m,2H),7.36(t,J＝7.6Hz,1H),7.19(t,J＝7.8Hz,2H),6.93(d,J＝15.6Hz,1H),2.38(s,3H).13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ170.0,164.3,142.1,141.4,139.7,138.6,134.5,134.0,131.6,129.4,129.3,129.0,127.8,127.5,124.3,123.3,122.8,120.9,117.3,27.6.HRMS(ESI-TOF-)C23H18NO3[M-H]-m/z理论值：356.1287；实测值：356.1284；
实施例11化合物A21
合成方法同化合物A13，3-甲氧基苯硼酸为原料。白色固体，收率：52％。
Mp 259-261℃。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.67(s,1H),11.39(s,1H),8.63(d,J＝8.3Hz,1H),8.02(dd,J＝7.9,1.2Hz,1H),7.84(d,J＝8.3Hz,2H),7.76(d,J＝8.3Hz,2H),7.70–7.62(m,2H),7.41(t,J＝7.9Hz,1H),7.31–7.26(m,2H),7.21(t,J＝7.7Hz,1H),6.99–6.94(m,2H),3.84(s,3H).13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ170.1,164.2,160.3,141.9,141.5,141.3,141.2,134.5,134.1,131.7,130.5,129.2,127.6,123.2,122.8,120.8,119.4,117.1,113.8,112.6,55.5.HRMS(ESI-TOF-)C23H18NO4[M-H]-m/z理论值：372.1236；实测值：372.1227；
实施例12化合物A22
合成方法同化合物A13，3-氟苯硼酸为原料。白色固体，收率：43％。
Mp 219-221℃。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.43(s,1H),8.66(d,J＝8.3Hz,1H),8.03(d,J＝7.7Hz,1H),7.78(dd,J＝23.3,8.1Hz,4H),7.70–7.60(m,2H),7.51(dt,J＝14.0,8.0Hz,3H),7.18(dd,J＝15.9,8.1Hz,2H),6.93(d,J＝15.6Hz,1H).13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ170.0,164.2,163.2(d,JCF＝244.4Hz),142.2(d,JCF＝7.1Hz),141.4,141.2,140.4,134.6,134.5,131.6,131.4,131.3,129.3,127.7,123.3,123.1(d,JCF＝3.0Hz),120.8,117.2,115.0(d,JCF＝21.2Hz),113.8(d,JCF＝22.2Hz).19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ-112.5.HRMS(ESI-TOF-)C22H15NO3F[M-H]-m/z理论值：360.1036；实测值：360.1034；
实施例13化合物A23
合成方法同化合物A13，3-三氟甲基苯硼酸为原料。白色固体，收率：54％。
Mp 226-228℃。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.56(br.s,1H),11.39(s,1H),8.64(d,J＝8.4Hz,1H),8.02(d,J＝7.9Hz,3H),7.83(q,J＝7.8Hz,4H),7.86–7.80(m,3H),7.62(t,J＝7.8Hz,1H),7.18(t,J＝7.6Hz,1H),6.96(d,J＝15.6Hz,1H).13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ169.9,164.2,141.3,141.1,140.8,140.2,134.8,134.4,131.6,131.2,130.5,130.3(q,JCF＝31.3Hz),129.4,127.9,126.0,124.8,124.1(q,JCF＝273.7Hz),123.5(q,JCF＝11.1Hz),123.3,120.9,117.3.19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ-61.05.HRMS(ESI-TOF-)C23H15NO3F3[M-H]-m/z理论值：410.1004；实测值：410.1000；
实施例14化合物A24
合成方法同化合物A13，4-甲基苯硼酸为原料。白色固体，收率：52％。
Mp 253-255℃。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.66(s,1H),11.37(s,1H),8.63(d,J＝8.4Hz,1H),8.03(d,J＝7.9Hz,1H),7.82(d,J＝8.0Hz,2H),7.74–7.62(m,6H),7.29(d,J＝7.8Hz,2H),7.20(t,J＝7.5Hz,1H),6.93(d,J＝15.6Hz,1H),2.35(s,3H).13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ169.9,164.3,141.9,141.4,141.3,137.8,136.8,134.5,133.7,131.6,130.1,129.3,127.3,127.0,123.4,122.6,120.9,117.3,21.2.HRMS(ESI-TOF-)C23H18NO3[M-H]-m/z理论值：356.1287；实测值：356.1271；
实施例15化合物A25
合成方法同化合物A13，4-甲氧基苯硼酸为原料。白色固体，收率：59％。
Mp 259-261℃。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.67(br.s,1H),11.46(s,1H),8.63(d,J＝8.4Hz,1H),8.02(d,J＝7.8Hz,1H),7.80(d,J＝8.1Hz,2H),7.72–7.61(m,5H),7.19(t,J＝7.5Hz,1H),7.05(d,J＝8.4Hz,2H),6.91(d,J＝15.7Hz,1H),3.81(s,3H).13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ170.0,164.3,159.8,141.7,141.4,141.3,134.4,133.3,132.0,131.6,129.3,128.3,127.0,123.3,122.4,120.9,117.5,115.0,55.7.HRMS(ESI-TOF-)C23H18NO4[M-H]-m/z理论值：372.1236；实测值：372.1238；
实施例16化合物A26
合成方法同化合物A13，4-氟苯硼酸为原料。白色固体，收率：57％。
Mp 224-226℃。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.65(s,1H),11.37(s,1H),8.63(d,J＝8.4Hz,1H),8.01(d,J＝7.9Hz,1H),7.83(d,J＝7.9Hz,2H),7.77(t,J＝8.6Hz,2H),7.74–7.62(m,4H),7.31(t,J＝8.6Hz,2H),7.19(t,J＝7.5Hz,1H),6.95(d,J＝15.6Hz,1H).13CNMR(101MHz,DMSO-d6)δ169.9,164.3,162.6(d,JCF＝264.4Hz),141.3(d,JCF＝5.1Hz),140.9,136.2(d,JCF＝5.1Hz),134.5,134.0,131.6,129.3,129.2(d,JCF＝10.1Hz),127.5,123.4,122.9,120.9,117.3,116.4,116.2.19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ-114.72.HRMS(ESI-TOF-)C22H15NO3F[M-H]-m/z理论值：360.1036；实测值：360.1026；
实施例17化合物A27
合成方法同化合物A13，4-三氟甲基苯硼酸为原料。白色固体，收率：62％。
Mp 174-176℃。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.65(br.s,1H),11.39(s,1H),8.64(d,J＝8.4Hz,1H),8.02(d,J＝7.9Hz,1H),7.94(d,J＝8.0Hz,2H),7.87(d,J＝8.0Hz,2H),7.80(d,J＝8.0Hz,4H),7.71–7.61(m,2H),7.19(t,J＝7.6Hz,1H),6.97(d,J＝15.6Hz,1H).13CNMR(101MHz,DMSO-d6)δ170.0,164.2,143.7,141.3,141.1,140.2,135.0,134.5,131.6,129.4,128.6(q,JCF＝31.3Hz),128.0,127.9,126.3(q,JCF＝19.8Hz),124.8(q,JCF＝292.9Hz),123.4,123.3,120.9,117.3.19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ-60.97.HRMS(ESI-TOF-)C23H15NO3F3[M-H]-m/z理论值：410.1004；实测值：410.1003；
实施例18化合物A28
合成方法同化合物A13，3-氯苯硼酸为原料。黄色固体，收率：55％。
Mp 211-213℃。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.69(br.s,1H),11.44(s,1H),8.64(d,J＝8.4Hz,1H),8.03(dd,J＝7.9,1.4Hz,1H),7.87–7.83(m,2H),7.79–7.75(m,3H),7.72–7.61(m,3H),7.53–7.49(m,1H),7.46(dd,J＝8.3,1.5Hz,1H),7.19(t,J＝7.6Hz,1H),6.97(d,J＝15.6Hz,1H).13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ170.0,164.2,141.9,141.3,141.1,140.3,134.7,134.4,134.3,131.6,131.3,129.4,128.2,127.8,126.9,125.9,123.4,123.3,120.9,117.6.HRMS(ESI-TOF-)C22H15NO3Cl[M-H]-m/z理论值：376.0740；实测值：376.0735；
实施例19化合物A29
合成方法同化合物A13，3-溴苯硼酸为原料。白色固体，收率：49％。
Mp 216-218℃。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.69(s,1H),11.40(s,1H),8.62(d,J＝8.2Hz,1H),8.02(dd,J＝7.9,1.3Hz,1H),7.93(s,1H),7.85(d,J＝8.4Hz,2H),7.79–7.74(m,3H),7.70–7.59(m,3H),7.45(t,J＝7.9Hz,1H),7.19(t,J＝7.6Hz,1H),6.98(d,J＝16.0Hz,1H).13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ168.8,164.3,142.2,141.4,141.1,140.3,134.7,134.4,131.6,131.5,131.1,129.7,129.3,127.7,126.2,123.3,123.2,123.0,120.9,117.4.HRMS(ESI-TOF-)C22H15NO3Br[M-H]-m/z理论值：420.0235；实测值：420.0238；
实施例20化合物A30
合成方法同化合物A13，3-硝基苯硼酸为原料。白色固体，收率：50％。
Mp 228-230℃。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.67(br.s,1H),11.40(s,1H),8.63(d,J＝8.3Hz,1H),8.47(s,1H),8.23–8.18(m,2H),8.02(d,J＝7.8Hz,1H),7.88–7.84(m,4H),7.76(t,J＝8.0Hz,1H),7.68(d,J＝15.6Hz,1H),7.62(t,J＝7.3Hz,1H),7.18(t,J＝7.5Hz,1H),6.96(d,J＝15.6Hz,1H).13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ170.0,164.1,148.9,141.3,141.3,140.9,139.4,135.1,134.4,133.7,131.6,131.0,129.5,127.9,123.6,123.4,122.9,121.5,120.9,117.4.HRMS(ESI-TOF+)C22H17N2O5[M-H]-m/z理论值：389.1137；实测值：389.1132；
实施例21化合物A31
合成方法同化合物A13，4-乙基苯硼酸为原料。白色固体，收率：40％。
Mp 231-233℃。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.63(s,1H),11.36(s,1H),8.63(d,J＝8.4Hz,1H),8.02(dd,J＝7.9,1.5Hz,1H),7.83(d,J＝8.4Hz,2H),7.74(d,J＝8.4Hz,2H),7.70–7.62(m,4H),7.33(d,J＝8.2Hz,2H),7.22–7.18(m,1H),6.94(d,J＝15.6Hz,1H),2.66(q,J＝7.5Hz,2H),1.22(t,J＝7.6Hz,3H).13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ170.0,164.3,144.1,142.0,141.4,141.3,137.1,134.5,133.7,131.6,129.3,128.9,127.3,127.1,123.3,122.7,120.9,117.3,28.3,16.0.HRMS(ESI-TOF-)C24H20NO3[M-H]-m/z理论值：370.1443；实测值：370.1449；
实施例22化合物A32
合成方法同化合物A13，4-异丙基苯硼酸为原料。白色固体，收率：49％。
Mp 213-215℃。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.66(s,1H),11.39(s,1H),8.66(d,J＝8.3Hz,1H),8.04(d,J＝7.5Hz,1H),7.81(d,J＝8.2Hz,2H),7.72–7.62(m,6H),7.33(d,J＝8.0Hz,2H),7.19(t,J＝7.5Hz,1H),7.97–7.90(m,1H),2.95–2.89(m,H),1.22(d,J＝6.9Hz,6H).13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ170.0,164.3,148.7,142.0,141.4,141.4,137.3,134.5,133.7,131.6,129.5,129.3,127.4,127.3,127.1,123.3,122.6,120.9,117.3,33.6,24.3.HRMS(ESI-TOF-)C25H22NO3[M-H]-m/z理论值：384.1600；实测值：384.1595；
实施例23化合物A33
合成方法同化合物A13，4-叔丁基苯硼酸为原料。白色固体，收率：41％。
Mp 237-238℃。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.67(s,1H),11.40(s,1H),8.65(d,J＝8.1Hz,1H),8.03(d,J＝7.5Hz,1H),7.82–7.64(m,8H),7.48(d,J＝7.6Hz,2H),7.21(s,1H),6.93(d,J＝15.5Hz,1H),1.31(s,9H).13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ170.0,164.3,150.9,141.9,141.4,141.4,136.9,134.5,133.8,131.6,129.3,127.3,126.8,126.3,123.3,122.6,120.9,117.3,34.7,31.5.HRMS(ESI-TOF-)C26H24NO3[M-H]-m/z理论值：398.1756；实测值：398.1749；
实施例24化合物B1
合成方法：
利用“合成方法五”合成。取25mL圆底烧瓶,加入1-碘-4-戊基苯(500mg,1.8mmol)，2-乙烯基苯甲酸(300mg,2mmol)，醋酸钯(0.9mg,0.004mmol)，三乙胺(36.4mg,0.36mmol)，溶剂为5mL乙腈，90℃反应12小时。反应液加水稀释后，加入碳酸钾粉末调节pH至11，乙醚萃取，水层加入盐酸酸化至pH＝2，乙酸乙酯萃取2次，合并有机层，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，硅胶柱层析后(CH2Cl2/MeOH＝30/1)得棕色固体(E)-2-(4-戊基苯乙烯基)苯甲酸，即化合物B1，收率：74％。
Mp 128-130℃。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.04(s,1H),7.92–7.81(m,3H),7.56(t,J＝7.0Hz,1H),7.46(d,J＝7.2Hz,2H),7.37(t,J＝7.0Hz,1H),7.21–7.11(m,3H),2.56(t,J＝6.8Hz,2H),1.56(s,2H),1.28(s,4H),0.85(d,J＝6.1Hz,3H).13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ169.1,142.8,138.4,135.1,132.3,131.1,130.8,130.1,129.2,127.7,127.1,127.0,126.6,35.4,31.3,31.0,22.4,14.4.HRMS(ESI-TOF-)C20H21O2[M-H]-理论值：m/z 293.1542；实测值：293.1533；
实施例25化合物B2
合成方法：
利用“合成方法六”合成。取25mL圆底烧瓶,加入4-戊基苯甲醛(352mg,2mmol)，2-乙酰基苯甲酸(328mg,2mmol)，3mL乙醇为溶剂，在冰浴条件下滴加1.5M氢氧化钠溶液2mL后，室温搅拌20小时。反应液倒入冰水中，加入盐酸酸化，抽滤，滤饼用乙酸乙酯重结晶得白色固体(E)-2-(3-(4-戊基苯基)丙烯酰基)苯甲酸，即化合物B2，收率：69％。
Mp 102-104℃。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.11(d,J＝7.8Hz,1H),7.68(td,J＝7.5,0.9Hz,1H),7.58(td,J＝7.7,1.0Hz,1H),7.46–7.42(m,3H),7.21(t,J＝7.1Hz,3H),7.05–7.01(m,1H),2.63(t,J＝16.2Hz,2H),1.66–1.58(m,2H),1.36–1.30(m,4H),0.90(t,J＝6.8Hz,3H).13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ197.1,171.2,146.3,146.2,142.7,133.07,131.9,131.1,129.6,129.0,128.6,128.0,127.7,126.6,35.9,31.4,30.9,22.59,14.0.HRMS(ESI-TOF-)C21H21O3[M-H]-m/z理论值：321.1491；实测值：321.1490；
实施例26化合物B3
合成方法：
利用“合成方法七”合成。取25mL圆底烧瓶,加入4-戊基苯甲酸(500mg,2.6mmol)，二氯亚砜(1mL,13mmol)，70℃反应4小时，旋蒸除去未反应的二氯亚砜后，加入邻氨基苯甲酸(274mg,2mmol)，三乙胺(40.4mg,0.4mmol)，3mL四氢呋喃为溶剂，70℃反应3小时。反应完成后，水洗，乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，硅胶柱层析后(CH2Cl2/MeOH＝30/1)得白色固体(E)-2-(4-戊基苯甲酰氨基)苯甲酸，即化合物B3，收率：58％。
Mp 126-128℃。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.77(s,1H),12.16(s,1H),8.73(d,J＝6.2Hz,1H),8.07(d,J＝6.1Hz,1H),7.88(d,J＝6.4Hz,2H),7.67(t,J＝16.4Hz,1H),7.42(d,J＝6.4Hz,2H),7.20(t,J＝12.6Hz,1H),2.67(t,J＝9.8,2H),1.63–1.60(m,2H),1.35–1.23(m,4H),0.88(t,J＝11.7,3H).13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ170.5,165.1,147.6,141.8,134.8,132.4,131.8,129.3,127.5,123.3,120.3,116.8,35.4,31.3,30.8,22.4,14.4.HRMS(ESI-TOF-)C19H20NO3[M-H]-m/z理论值：310.1443；实测值：310.1448；
实施例27化合物B4
合成方法：
利用“合成方法八”合成。取25mL圆底烧瓶,加入邻苯二甲酸酐(148mg,1mmol)，3mL丙酮为溶剂，冰浴条件下滴加4-戊基苯胺(163mg,1mmol)，滴加完成后，室温搅拌2小时。抽滤，滤饼用乙醇重结晶得白色固体(E)-2-(4-戊基氨甲酰基)苯甲酸，即化合物B4，收率：84％。
Mp 172-174℃。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.89(s,1H),10.24(s,1H),7.88(d,J＝7.6Hz,1H),7.67–7.53(m,5H),7.14(d,J＝7.8Hz,2H),2.54(t,J＝7.6Hz,2H),1.60–1.53(m,2H),1.35–1.27(m,4H),0.88(t,J＝6.6Hz,3H).13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ168.0,167.6,139.4,137.4,132.1,130.5,129.9,129.7,128.8,128.2,120.0,35.1,31.3,31.2,22.4,14.4.HRMS(ESI-TOF-)C19H20NO3[M-H]-m/z理论值：310.1443；实测值：310.1442；
实施例28化合物C1
合成方法同化合物A9，4-戊基苯甲醛与3-氨基苯甲酸为原料。白色固体，收率：52％。
Mp 259-261℃。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.99(s,1H),10.37(s,1H),8.32(s,1H),7.95(d,J＝9.0Hz,1H),7.63–7.54(m,4H),7.46(t,J＝12.4Hz,1H),7.28(d,J＝7.6Hz,2H),6.78(d,J＝15.6Hz,1H),2.61(t,J＝7.4Hz,2H),1.63–1.55(m,2H),1.34–1.24(m,4H),0.87(t,J＝6.5Hz,3H).13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ167.6,164.4,145.1,141.0,140.0,132.6,131.8,129.5,129,4,128.3,124.5,123.7,121.5,120.4,35.4,31.3,30.9,22.4,14.4.HRMS(ESI-TOF-)C21H22NO3[M-H]-m/z理论值：336.1600；实测值：336.1596；
实施例29化合物C2
合成方法同化合物A9，4-戊基苯甲醛与4-氨基苯甲酸为原料。白色固体，收率：46％。
Mp 284-286℃。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.73(s,1H),10.49(s,1H),7.93(d,J＝8.5Hz,2H),7.83(d,J＝8.5Hz,2H),7.57(dd,J＝25.1,11.6Hz,3H),7.26(d,J＝7.2Hz,2H),6.82(d,J＝15.7Hz,1H),2.58(s,2H),1.56(s,2H),1.27(s,4H),0.85(s,3H).13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ167.4,164.5,145.2,143.8,141.4,132.5,130.9,129.4,128.3,125.7,121.3,118.9,35.4,31.3,30.9,22.4,14.4.HRMS(ESI-TOF-)C21H22NO3[M-H]-m/z理论值：336.1600；实测值：336.1599；
实施例30化合物C3
合成方法同化合物A9，4-戊基苯甲醛与2-氨基-3-甲基苯甲酸为原料。白色固体，收率：49％。
Mp 126-128℃。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.73(s,1H),9.76(s,1H),7.63(d,J＝6.9Hz,1H),7.56–7.45(m,4H),7.28–7.23(m,3H),6.88(d,J＝15.8Hz,1H),2.61(t,J＝16.4Hz,2H),2.24(s,3H),1.63–1.56(m,2H),1.33–1.24(m,4H),0.87(t,J＝6.9Hz,3H).13CNMR(101MHz,DMSO-d6)δ168.5,164.3,144.8,140.4,135.8,135.7,134.0,132.7,129.4,129.3,128.2,128.0,126.1,121.5,35.4,31.3,30.9,22.4,18.7,14.4.HRMS(ESI-TOF-)C22H24NO3[M-H]-m/z理论值：350.1756；实测值：350.1750；
实施例31化合物C4
合成方法同化合物A9，4-戊基苯甲醛与2-氨基-3,4-二甲基苯甲酸为原料。白色固体，收率：54％。
Mp 168-170℃。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.68(br.s,1H),9.77(s,1H),7.58–7.47(m,4H),7.27(d,J＝7.6Hz,2H),7.17(d,J＝7.9Hz,1H),6.89(d,J＝15.7Hz,1H),2.60(t,J＝7.5Hz,2H),2.32(s,3H),2.10(s,3H),1.62–1.57(m,2H),1.33–1.24(m,4H),0.87(t,J＝6.6Hz,3H).13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ168.5,164.5,144.8,141.8,140.2,136.0,134.7,132.8,129.4,128.2,127.7,127.6,126.7,121.7,35.4,31.4,30.9,22.4,21.0,15.0,14.4.HRMS(ESI-TOF-)C23H26NO3[M-H]-m/z理论值：364.1913；实测值：364.1911；
实施例32化合物C5
合成方法同化合物A9，4-戊基苯甲醛与5-氯-2-氨基-3-甲基苯甲酸为原料。白色固体，收率：44％。
Mp 208-210℃。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.06(s,1H),9.79(s,1H),7.59–7.50(m,5H),7.27(d,J＝7.5Hz,2H),6.87(d,J＝15.8Hz,1H),2.60(t,J＝7.4Hz,2H),2.25(s,3H),1.62-1.55(m,2H),1.34–1.29(m,4H),0.87(t,J＝6.3Hz,3H).13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ167.2,164.5,145.0,140.7,138.4,134.7,133.3,132.6,131.2,130.2,129.4,128.2,127.3,121.2,35.4,31.4,30.9,22.4,18.4,14.4.HRMS(ESI-TOF-)C22H23NO3Cl[M-H]-m/z理论值：384.1366；实测值：384.1361；
实施例33化合物C6
合成方法同化合物A9，4-戊基苯甲醛与3-氯-2-氨基苯甲酸为原料。白色固体，收率：62％。
Mp 174-176℃。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.00(br.s,1H),10.01(s,1H),7.73(d,J＝7.9Hz,2H),7.56–7.51(m,3H),7.37(t,J＝7.9Hz,1H),7.28(d,J＝7.9Hz,2H),6.91(d,J＝15.8Hz,1H),2.61(t,J＝16.8Hz,2H),1.63–1.55(m,2H),1.33–1.24(m,4H),0.87(t,J＝6.8Hz,3H).13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ167.4,164.6,145.0,141.0,134.2,132.9,132.6,132.1,131.5,129.4,129.1,128.2,127.5,121.0,35.4,31.4,30.9,22.4,14.4.HRMS(ESI-TOF-)C21H21NO3Cl[M-H]-m/z理论值：370.1210；实测值：370.1205；
实施例34化合物C7
合成方法同化合物A9，4-戊基苯甲醛与2-氨基-4-甲基苯甲酸为原料。白色固体，收率：63％。
Mp 190-192℃。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.47(s,1H),11.38(s,1H),8.50(s,1H),7.91(d,J＝8.1Hz,1H),7.64–7.57(m,3H),7.25(d,J＝8.1Hz,2H),7.00(dd,J＝8.1,1.0Hz,1H),6.80(d,J＝15.6Hz,1H),2.60(t,J＝17.0Hz,2H),2.37(s,3H),1.61–1.54(m,2H),1.33–1.24(m,4H),0.86(t,J＝7.0Hz,3H).13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ170.0,164.3,145.2,145.0,141.7,141.6,132.4,131.6,129.3,128.7,124.0,121.9,120.9,114.2,35.4,31.3,30.9,22.4,22.1,14.4.HRMS(ESI-TOF-)C22H24NO3[M-H]-m/z理论值：350.1756；实测值：350.1754；
实施例35化合物C8
合成方法同化合物A9，3-硝基苯硼酸与2-氨基-4-甲基苯甲酸为原料。黄色固体，收率：42％。
Mp 230-232℃。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.99(s,1H),8.47(d,J＝23.9Hz,2H),8.18(dd,J＝14.8,4.6Hz,2H),7.93(d,J＝8.0Hz,1H),7.82(s,4H),7.75(t,J＝8.0Hz,1H),7.64(d,J＝15.6Hz,1H),6.93(dd,J＝25.7,11.8Hz,2H),2.35(s,3H).13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ170.5,163.9,148.9,144.0,141.4,141.3,140.5,139.3,135.1,133.6,131.7,131.0,129.4,127.9,123.9,122.9,121.5,120.6,22.1.HRMS(ESI-TOF-)C23H17N2O5[M-H]-m/z理论值：401.1137；实测值：401.1139；
实施例36化合物C9
合成方法同化合物A9，4-戊基苯甲醛与4,5-二氟-2-氨基苯甲酸为原料。白色固体，收率：48％。
Mp 234-236℃。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ14.11(br.s,1H),11.38(s,1H),8.67(dd,J＝13.7,7.7Hz,1H),7.95(dd,J＝11.1,9.3Hz,1H),7.63–7.59(m,3H),7.24(d,J＝8.0Hz,2H),6.81(d,J＝15.6Hz,1H),2.59(t,J＝7.6Hz,2H),1.60–1.53(m,2H),1.34–1.22(m,4H),0.85(t,J＝6.9Hz,3H).13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ168.3,164.6,152.5(dd,JCF＝251.5,13.0Hz),145.7,144.6(dd,JCF＝244.4,14.9Hz),142.5,139.1(dd,JCF＝10.7,2.0Hz),132.2,129.3,128.8,121.2,120.1(d,J＝19.9Hz),114.1,109.5(d,J＝23.2Hz),35.5,31.3,30.9,22.4,14.3.19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ-128.30(d,J＝22.6Hz),-143.63(d,J＝22.6Hz).HRMS(ESI-TOF-)C21H20NO3F2[M-H]-m/z理论值：372.1411；实测值：372.1410；
实施例37化合物C10
合成方法同化合物A9，4-戊基苯甲醛与4-氯-2-氨基苯甲酸为原料。白色固体，收率：62％。
Mp 174-176℃。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.44(s,1H),8.75(s,1H),8.01(d,J＝8.6Hz,1H),7.64–7.59(m,3H),7.25–7.21(m,3H),6.81(d,J＝15.6Hz,1H),2.58(t,J＝7.6Hz,2H),1.60–1.52(m,2H),1.32–1.23(m,4H),0.85(t,J＝7.0Hz,3H).13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ169.3,164.7,145.5,142.5,142.4,139.0,133.3,132.2,129.3,128.8,123.1,121.4,120.0,115.6,35.5,31.3,30.9,22.4,14.4.HRMS(ESI-TOF-)C21H21NO3Cl[M-H]-m/z理论值：370.1210；实测值：370.1204；
实施例38化合物C12
合成方法同化合物A9，4-戊基苯甲醛与2-氨基-5-甲基苯甲酸为原料。白色固体，收率：59％。
Mp 174-176℃。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.56(s,1H),11.21(s,1H),8.50(d,J＝8.5Hz,1H),7.82(d,J＝1.5Hz,1H),7.64–7.56(m,3H),7.44(dd,J＝8.6,1.7Hz,1H),7.25(d,J＝8.0Hz,2H),6.80(d,J＝15.6Hz,1H),2.59(t,J＝16.8Hz,2H),2.32(s,3H),1.61–1.54(m,2H),1.33–1.25(m,4H),0.86(t,J＝6.9Hz,3H).13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ170.0,164.2,145.2,141.5,139.0,135.0,132.5,132.4,131.6,129.3,128.6,121.9,120.9,117.2,35.4,31.3,30.9,22.4,20.7,14.4.HRMS(ESI-TOF-)C22H24NO3[M-H]-m/z理论值：350.1756；实测值：350.1747；
实施例39化合物C13
合成方法同化合物A9，4-戊基苯甲醛与5-溴-2-氨基苯甲酸为原料。白色固体，收率：53％。
Mp 214-216℃。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ14.00(br.s,1H),11.25(s,1H),8.57(d,J＝9.0Hz,1H),8.07(s,1H),7.79(d,J＝9.0Hz,1H),7.61(t,J＝10.4Hz,3H),7.24(d,J＝7.6Hz,2H),6.81(d,J＝15.6Hz,1H),2.58(t,J＝7.4Hz,2H),1.58–1.54(m,2H),1.32–1.27(m,4H),0.85(t,J＝6.5Hz,3H).13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ168.6,164.4,145.4,142.2,140.5,136.9,133.6,132.3,129.3,128.7,122.9,121.5,119.4,114.7,35.5,31.3,30.9,22.4,14.4.HRMS(ESI-TOF-)C21H21NO3Br[M-H]-m/z理论值：414.0705；实测值：414.0701；
实施例40化合物C14
合成方法同化合物A9，苯硼酸与5-氟-2-氨基苯甲酸为原料。白色固体，收率：61％。
Mp 251-253℃。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.50(s,1H),8.63(dd,J＝9.1,5.2Hz,1H),7.79(d,J＝8.2Hz,2H),7.78–7.69(m,7H),7.46(t,J＝7.5Hz,3H),7.38(t,J＝7.2Hz,1H),6.92(d,J＝15.6Hz,1H).13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ168.8,164.1,157.4(d,JCF＝242.4Hz),141.9,141.2,139.7,137.6(d,JCF＝2.0Hz),134.0,129.5,129.3,128.4,127.5,127.1,123.0(d,JCF＝7.1Hz),122.7,120.8(d,JCF＝22.2Hz),120.4,117.4(d,JCF＝23.2Hz).19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ-118.9.HRMS(ESI-TOF-)C22H15NO3F[M-H]-m/z理论值：360.1036；实测值：360.1031；
实施例41化合物C15
合成方法同化合物A9，苯硼酸与5-氯-2-氨基苯甲酸为原料。白色固体，收率：57％。
Mp 260-262℃。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ14.09(br.s,1H),11.37(s,1H),8.63(d,J＝9.0Hz,1H),7.95(d,J＝2.6Hz,1H),7.83(d,J＝8.3Hz,2H),7.75-7.66(m,6H),7.49(t,J＝7.5Hz,2H),7.40(t,J＝7.3Hz,1H),6.95(d,J＝15.6Hz,1H).13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ168.8,164.3,142.0,141.6,140.1,139.7,133.9,130.8,129.5,129.3,128.3,127.5,127.1,126.9,122.6,122.5,119.3.HRMS(ESI-TOF-)C22H15NO3Cl[M-H]-m/z理论值：376.0740；实测值：376.0741；
实施例42化合物C16
合成方法同化合物A9，苯硼酸与5-溴-2-氨基苯甲酸为原料。白色固体，收率：57％。
Mp 270-272℃。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.97(br.s,1H),11.30(s,1H),8.58(d,J＝9.1Hz,1H),8.08(s,1H),7.84–7.81(m,3H),7.76–7.67(m,5H),7.50(t,J＝13.7Hz,2H),7.40(t,J＝7.2Hz,1H),6.96(d,J＝10.5Hz,1H).13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ168.6,164.3,142.1,141.7,140.4,139.7,136.9,134.0,133.6,129.5,129.4,128.4,127.6,127.2,123.1,122.5,119.7,114.8.HRMS(ESI-TOF-)C22H15NO3Br[M-H]-m/z理论值：420.0235；实测值：420.0239；
实施例43化合物C17
合成方法同化合物A9，3-硝基苯硼酸与5-溴-2-氨基苯甲酸为原料。白色固体，收率：45％。
Mp 278-280℃。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.56(s,1H),9.19(s,1H),8.58(d,J＝9.0Hz,1H),8.44(s,1H),8.22–8.16(m,3H),7.80–7.73(m,5H),7.64–7.55(m,2H),6.82(d,J＝15.7,1H).13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ169.1,163.8,148.9,141.3,140.4,140.1,139.3,135.2,134.1,134.0,133.7,131.0,129.3,127.9,125.4,124.1,122.9,121.6,121.5,114.2.HRMS(ESI-TOF-)C22H14N2O5Br[M-H]-m/z理论值：465.0086；实测值：465.0083；
实施例44化合物C18
合成方法：
利用“合成方法三”合成。化合物A13(172mg,0.5mmol)在3毫升乙酸酐中加热回流2小时，旋蒸除去未反应的乙酸酐后，乙醇重结晶得黄色固体，收率：57％。
Mp 172-174℃。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.14(dd,J＝7.8,1.1Hz,1H),7.96–7.91(m,3H),7.84(d,J＝16.2Hz,1H),7.76(t,J＝17.6Hz,4H),7.66–7.59(m,2H),7.50(t,J＝7.6Hz,2H),7.42(t,J＝7.3Hz,1H),7.07(d,J＝16.2Hz,1H).13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ159.3,157.4,147.1,142.3,141.1,139.7,137.3,134.1,129.5,129.4,128.9,128.6,128.4,127.6,127.2,119.7,117.3,100.0.HRMS(ESI-TOF+)C22H16NO2[M+H]+m/z理论值：326.1181；实测值：326.1187；
实施例45化合物C19
利用“合成方法四”合成。联苯甲醛(200mg,1.1mmol)，丙二酸(104mg,1mmol)以及哌啶(0.11mL,1.1mmol)在3mL甲苯中加热回流4小时后，再常温搅拌1小时。反应液加入盐酸酸化后，乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，硅胶柱层析后(CH2Cl2/MeOH＝30/1)得白色固体。取该白色固体(2.6mmol)以及二氯亚砜(1mL,13mmol)加热回流4小时，旋蒸除去未反应的二氯亚砜后，加入2,3-二氢喹啉-4(1H)-酮(2mmol)，2滴三乙胺以及3mL四氢呋喃，加热回流3小时。反应完成后，水洗，乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，硅胶柱层析后(CH2Cl2/MeOH＝30/1)得白色固体，收率：57％。
Mp 232-234℃。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.93(dd,J＝7.8,1.4Hz,1H),7.77–7.70(m,7H),7.68–7.64(m,1H),7.52–7.47(m,3H),7.42–7.33(m,2H),7.16(d,J＝15.5Hz,1H),4.32(t,J＝6.2Hz,2H),2.83(t,J＝6.2Hz,2H).13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ194.3,165.5,144.2,142.4,142.0,139.7,134.6,134.4,129.5,129.2,128.4,127.6,127.4,127.1,125.8,125.5,124.8,120.2,55.4,44.1.HRMS(ESI-TOF+)C24H20NO2[M+H]+m/z理论值：354.1494；实测值：354.1500；
实施例46化合物C20
合成方法同化合物C19，4-戊基苯甲醛和2,3-二氢喹啉-4(1H)-酮为原料。白色固体，收率：46％。
Mp 78-80℃。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.08(dd,J＝8.0,1.6Hz,1H),7.82(d,J＝15.5Hz,1H),7.58–7.53(m,1H),7.42(d,J＝8.1Hz,2H),7.33–7.28(m,2H),7.20(d,J＝8.1Hz,2H),6.88(d,J＝15.5Hz,1H),4.41(t,J＝6.3Hz,2H),2.87(t,J＝6.3Hz,2H),2.63(t,J＝12.2Hz,2H),1.67–1.59(m,2H),1.38–1.30(m,4H),0.91(t,J＝6.8Hz,3H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ194.0,165.8,145.7,143.9,143.8,134.0,132.3,129.0,128.1,128.0,125.7,125.4,124.0,117.8,43.6,39.7,35.8,31.4,30.9,22.5,14.0.HRMS(ESI-TOF+)C23H26NO2[M+H]+m/z理论值：348.1964；实测值：348.1959；
实施例47化合物C21
合成方法同化合物C19，1,2,3,4-四氢苯并[b]氮杂
-5-酮为原料。白色固体，收率：57％。
Mp 213-215℃。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.00(d,J＝7.7Hz,1H),7.81(d,J＝15.5Hz,1H),7.69–7.53(m,6H),7.51–7.35(m,6H),7.27(d,J＝7.6Hz,1H),6.42(d,J＝15.4Hz,1H),4.98(br.s,1H),2.78(s,2H),2.34(s,1H),1.94(s,1H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ201.6,166.1,142.6,141.8,140.1,135.0,133.8,133.4,130.0,128.9,128.5,128.1,127.8,127.4,127.0,118.1,46.5,40.1,22.2.HRMS(ESI-TOF+)C25H22NO2[M+H]+m/z理论值：368.1651；实测值：368.1642；
实施例48化合物C22
合成方法同化合物C19，4-戊基苯甲醛和1,2,3,4-四氢苯并[b]氮杂
-5-酮为原料。黄色油状液体，收率：44％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.82(d,J＝7.6Hz,1H),7.66(t,J＝10.9Hz,1H),7.59(d,J＝15.5Hz,1H),7.52(d,J＝6.8Hz,1H),7.34–7.29(m,3H),7.13(d,J＝7.1Hz,2H),6.33(d,J＝13.7Hz,1H),2.62(s,2H),2.14–1.80(m,2H),1.53–1.47(m,2H),1.27–1.19(m,4H),0.81(t,J＝6.9Hz,3H).13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ201.6,165.6,145.1,142.1,135.0,133.9,132.6,129.5,129.4,129.3,128.3,118.3,46.4,35.4,31.3,30.9,27.7,22.4,14.3.HRMS(ESI-TOF+)C24H28NO2[M+H]+m/z理论值：362.2120；实测值：362.2116。
试验例
本发明中苯甲酸类衍生物对TRPM2蛋白的抑制作用。
本发明中药理活性进行了药理学和药效学两方面实验。药理学实验包括钙成像实验、全细胞膜片钳实验和比色法测定PLA2活性实验，共同证明本发明中苯甲酸类衍生物对TRPM2蛋白的选择性抑制作用。药效学实验包括细胞水平糖氧剥夺/复灌(OGD/R)造模后化合物对SH-SY5Y细胞死亡的保护作用评价和动物水平短暂性大脑中动脉闭塞(tMCAO)造模后化合物对小鼠脑缺血损伤的保护作用评价，共同证明本发明中苯甲酸类衍生物的抗缺血性脑卒中的药效作用。
1.钙成像实验
已知TRPM2通道的激活会引起Ca2+内流，通过测定稳定表达TRPM2通道的HEK293T细胞内Ca2+的浓度变化可以间接反映TRPM2通道激活的程度。利用Fluo 3/AM荧光钙离子指示剂与细胞内游离钙离子络合，当胞内游离Ca2+的浓度发生变化时，将引起络合物的荧光强度变化，从而可计算Ca2+的浓度变化。当TRPM2通道激活程度较高时，荧光强度较大；反之通道被抑制时，荧光强度较小。
本发明中提供的部分化合物在钙成像实验中的活性数据：
| 化合物编号 | 钙成像实验(F<sub>max</sub>/F<sub>0</sub>/对照) | 化合物编号 | 钙成像实验(F<sub>max</sub>/F<sub>0</sub>/对照) |
| A9 | 0.981 | A11 | 0.724 |
| A13 | 0.437 | A14 | 0.403 |
| A15 | 0.378 | A16 | 0.400 |
| A17 | 0.515 | A18 | 0.389 |
| A19 | 0.447 | A20 | 0.425 |
| A21 | 0.382 | A22 | 0.470 |
| A23 | 0.432 | A24 | 0.426 |
| A25 | 0.425 | A26 | 0.665 |
| A27 | 0.483 | A28 | 0.486 |
| A29 | 0.450 | A30 | 0.473 |
| A31 | 0.482 | A32 | 0.541 |
| A33 | 0.549 | B1 | 0.549 |
| B2 | 0.848 | B3 | 0.461 |
| B4 | 0.895 | C3 | 0.880 |
| C4 | 0.888 | C5 | 0.853 |
| C7 | 0.412 | C8 | 0.484 |
| C9 | 0.464 | C10 | 0.402 |
| C11 | 0.376 | C12 | 0.496 |
| C13 | 0.439 | C14 | 0.480 |
| C15 | 0.454 | C16 | 0.341 |
| C17 | 0.479 |
以上数据初步证明了本发明提供的苯甲酸类衍生物对TRPM2蛋白的抑制作用。
2.全细胞膜片钳实验
膜片钳技术是一种以记录通过离子通道的电流来反应通道分子活动的技术，是测定离子通道活性的“金标准”。已知TRP通道被激活后，会引发Ca2+内流，引起细胞膜内外的电位发生变化。稳定表达TRPM2、TRPM8和TRPV1的HEK293T细胞分别给予激动剂ADPR、薄荷醇和辣椒素后，利用膜片钳技术将细胞膜内外的电压钳制在-100mV。当细胞膜内外电位发生变化时机器会输入补偿电流，由此可测得细胞朝内电流即内向电流的大小，通过电流的大小来反映通道激活程度。加入化合物后，通过电流大小的改变判断化合物对TRPM2、TRPM8和TRPV1通道的激活是否具有抑制作用。
本发明中提供的部分化合物对TRPM2抑制作用的全细胞膜片钳实验结果如图1-5所示，其中图1-3表示ADPR激活后加入1μM和0.3μM下列化合物，TRPM2通道代表性电流曲线及统计图；图4-5表示TRPM8和TRPV1通道激活后加入10μM和3μM化合物A23、A30、C7、C12和C16，TRPM8和TRPV1通道代表性电流曲线及统计图：
其中，ACA为TRPM2非选择性抑制剂，作为阳性参照；ECS为未加化合物的细胞外液，作为阴性对照；
本发明中提供的化合物在全细胞膜片钳实验中的IC50活性数据：
实验表明本发明提供的苯甲酸类衍生物对TRPM2蛋白的选择性抑制作用，同时优于ACA。
3.比色法测定PLA2活性实验
本发明采用游离脂肪酸含量检测试剂盒进行本发明提供的苯甲酸类衍生物对PLA2抑制作用检测。
通过测定PLA2水解大豆磷脂酰胆碱产生游离脂肪酸的量，间接反映待测化合物对PLA2活性的影响。具体实验步骤为：在PLA2的磷酸盐缓冲溶液中加入待测化合物的三羟甲基氨基甲烷盐酸盐缓冲溶液并在37℃下孵育30分钟。之后加入大豆磷脂酰胆碱缓冲溶液后继续在37℃下孵育60分钟。
其中PLA2水解大豆磷脂酰胆碱产生游离脂肪酸的量采用游离脂肪酸含量检测试剂盒检测。工作原理为：游离脂肪酸与铜离子结合形成脂肪酸铜盐，并溶于氯仿；利用铜试剂法测定铜离子含量，即可推算出游离脂肪酸含量。颜色的深浅与铜离子含量成正比，与PLA2抑制活性成反比。使用酶标仪在550nM波长处测定OD值，间接反映待测化合物对PLA2的抑制活性。其中，ACA为TRPM2非选择性抑制剂，作为阳性参照。
本发明中提供的化合物在比色法测定PLA2抑制活性实验中的抑制率数据：
抑制率＝(OD空白组-OD给药组)/OD空白组
以上实验表明本发明提供的苯甲酸类衍生物在10μM，3μM和1μM下对PLA2没有显著抑制活性。
4.OGD/R造模后化合物对人骨髓神经母细胞瘤细胞SH-SY5Y死亡的保护作用评价
本发明采用CCK8试剂盒进行本发明提供的苯甲酸类衍生物对SH-SY5Y细胞OGD/R造模后的保护作用检测。
Cell Counting Kit 8简称CCK8试剂盒，是一种基于WST-8(化学名：2-(2-甲氧基-4-硝苯基)-3-(4-硝苯基)-5-(2,4-二磺基苯)-2H-四唑单钠盐)的广泛应用于细胞增殖和细胞毒性的快速高灵敏度检测试剂盒。工作原理为：在电子耦合试剂存在的情况下，可以被线粒体内的脱氢酶还原生成高度水溶性的橙黄色的甲臜产物(formazan)。颜色的深浅与细胞的增殖成正比，与细胞毒性成反比。使用酶标仪在450nM波长处测定OD值，间接反映活细胞数量。
实验结果如图6所示，其中，依达拉奉(EDA)为脑保护剂一线药物，作为阳性参照：
注：n＝3；##P＜0.01；OGD组对非OGD组比较；*P＜0.05；**P＜0.01；给药组与OGD组比较；
OGD组：培养过夜后，更换为去除葡萄糖的培养基，同时放置于专用OGD造模玻璃罐中，从而造成SH-SY5Y细胞缺糖缺氧状态。6小时后，更换为正常含有葡萄糖的培养基。
非OGD组：培养过夜后，更换一次正常含有葡萄糖的培养基，同时继续放置于培养箱中。6小时后，更换一次正常含有葡萄糖的培养基。
OGD组和非OGD组给药后继续培养12小时。分别用酶标仪检测各孔吸光度OD值(激发光波长450nm)，计算化合物对SH-SY5Y细胞生长的保护作用。
抑制率＝(OD空白组-OD给药组)/OD空白组
以上实验表明本发明提供的苯甲酸类衍生物具有显著地对OGD/R诱导SH-SY5Y细胞死亡的保护作用的药理活性。
5.tMCAO造模后化合物对小鼠脑缺血损伤的保护作用评价
tMCAO是一种经典的局灶性脑缺血模型，是目前应用最广泛的脑缺血模型，其发病机理与人类缺血性脑卒中表现相似。具体实验步骤为：
C57BL/B6雄性小鼠随机平均分为对照组和给药组。对照组小鼠的缺血时间设定为90min，90min后行再灌注处理,时间为3h；给药组为再灌注处理前通过灌胃和静脉注射等方式给予化合物。
小鼠腹腔注射4％水合氯醛，待小鼠麻醉效果出现后，固定于显微操作台上。颈部皮肤备皮，用碘伏消毒，在颈正中部做一长约1.5cm的竖切口，在显微镜下钝性分离皮下组织及肌肉等，可见颈总动脉(CCA)位于气管旁的颈动脉鞘内且有力的搏动，向上分离暴露出颈内动脉(ICA)、颈外动脉(ECA)。用微血管夹暂时夹闭CCA和ECA，将准备好的线栓(头端直径为0.38mm)沿ECA上切开的小口插入，朝着ICA方向缓慢插入，再向内侧、上方缓慢插入，栓线进线深度距CCA分叉处约10.0mm，可感受到轻微阻力，此处即可将大脑中动脉阻塞，90min后缓慢的拔出线栓，再灌注3h后给药。
24h后将各组小鼠麻醉，迅速开颅取脑进行TTC染色，使缺血梗死灶出现苍白色，正常脑组织染成红褐色，然后再利用图像分析软件Image J计算出梗死灶体积所占整个大脑体积的百分比。
实验结果如图7所示，其中，EDA为脑保护剂一线药物，作为阳性参照：
注：**P＜0.01；***P＜0.001；NS P＞0.05；n＝7-12；
经实验证明，本发明提供的A23在0.3mg/kg剂量下具有明显的抗脑缺血损伤作用，比抗缺血性脑卒中阳性药物依达拉奉0.3mg/kg保护作用效果好。以上实验证明本发明提供的苯甲酸类衍生物具有显著的抗缺血性脑损伤作用。
本申请描述了多个实施例，但是该描述是示例性的，而不是限制性的，并且对于本领域的普通技术人员来说显而易见的是，在本申请所描述的实施例包含的范围内可以有更多的实施例和实现方案。
Claims (10)
1.如通式(I)所示的苯甲酸类衍生物，或其在药学上可接受的立体异构体、前药、盐、溶剂化物或者水合物，作为TRPM2蛋白抑制剂的用途：
其中，R1至R5各自独立地选自：氢、卤素、未取代的C1-C6烷基、未取代的C1-C6烷氧基、卤代的C1-C6烷基、未取代的苯基、取代的苯基、C1-C6烷氨基甲酰基、哌啶基；并且，R1、R2、R3、R4和R5不同时为氢；这里，所述的取代的苯基是指苯环上的一个或多个氢被下列基团所取代：未取代的C1-C6烷基、卤代的C1-C6烷基、未取代的C1-C6烷氧基、卤代的C1-C6烷氧基、硝基或卤素；
R6至R10中其中一个为羧基，其余四个各自独立地选自：氢、卤素、未取代的C1-C6烷基、卤代的C1-C6烷基；
L为
R11为氢，或者与其相连的N以及R6一起形成四元至八元的氧代氮杂环；
并规定，当R3为未取代的C1-C6烷基，而L为
并且，R11为氢、R6为羧基时，则R7至R10中至少一个不为氢。
2.根据权利要求1所述的用途，其中，如通式(I)所示的苯甲酸类衍生物，为如下的通式(I-1)、(I-2)、(I-3)、(I-4)、(I-5)：
其中，通式(I-1)、(I-2)、(I-3)、(I-4)和(I-5)中各取代基的定义如权利要求1通式(I)相应基团。
3.根据权利要求2所述的用途，其中，通式(I-1)中R3为未取代的C1-C6烷基；R1、R2、R4以及R5各自独立地选自：氢、卤素、未取代的C1-C6烷基、未取代的C1-C6烷氧基、卤代的C1-C6烷基；
R6为羧基，R7至R10各自独立地选自：氢、卤素、未取代的C1-C6烷基、卤代的C1-C6烷基，而且，R7至R10中至少一个不为氢；和
R11为氢；或者
通式(I-1)中R3为未取代的C1-C6烷基；R1、R2、R4以及R5各自独立地选自：氢、卤素、未取代的C1-C6烷基、未取代的C1-C6烷氧基、卤代的C1-C6烷基；
R7至R10中其中一个为羧基，其余的三个与R6各自独立地选自：氢、卤素、未取代的C1-C6烷基、卤代的C1-C6烷基；和
R11为氢；或者
通式(I-1)中R11与其相连的N以及R6一起形成四元至八元的氧代氮杂环；
R3为未取代的C1-C6烷基、未取代的苯基、取代的苯基、C1-C6烷氨基甲酰基、或哌啶基；R1、R2、R4以及R5各自独立地选自：氢、卤素、未取代的C1-C6烷基、未取代的C1-C6烷氧基、卤代的C1-C6烷基；
R7至R10各自独立地选自：氢、卤素、未取代的C1-C6烷基、卤代的C1-C6烷基；或者
通式(I-1)中R3为未取代的苯基、或取代的苯基；R1、R2、R4和R5各自独立地选自：氢、卤素、未取代的C1-C6烷基、未取代的C1-C6烷氧基、卤代的C1-C6烷基；这里，所述的取代的苯基是指苯环上的一个或多个氢被下列基团所取代：未取代的C1-C6烷基、卤代的C1-C6烷基、未取代的C1-C6烷氧基、卤代的C1-C6烷氧基、硝基或卤素；
R6为羧基，R7至R10各自独立地选自：氢、卤素、未取代的C1-C6烷基、卤代的C1-C6烷基；和
R11为氢。
4.根据权利要求1所述的用途，其中，所述的衍生物选自下列化合物：
(E)-2-(3-(4-(异丙基氨基甲酰基)苯基)丙烯酰胺)苯甲酸；
(E)-2-(3-(4-(哌啶-1-基)苯基)丙烯酰胺)苯甲酸；
(E)-2-(3-([1,1'-联苯]-4-基)丙烯酰胺)苯甲酸；
(E)-2-(3-(3-甲基-[1,1'-联苯]-4-基)丙烯酰胺)苯甲酸；
(E)-2-(3-(2-甲基-[1,1'-联苯]-4-基)丙烯酰胺)苯甲酸；
(E)-2-(3-(2’-甲基-[1,1'-联苯]-4-基)丙烯酰胺)苯甲酸；
(E)-2-(3-(2’-甲氧基-[1,1'-联苯]-4-基)丙烯酰胺)苯甲酸；
(E)-2-(3-(2’-氟-[1,1'-联苯]-4-基)丙烯酰胺)苯甲酸；
(E)-2-(3-(2’-三氟甲基-[1,1'-联苯]-4-基)丙烯酰胺)苯甲酸；
(E)-2-(3-(3’-甲基-[1,1'-联苯]-4-基)丙烯酰胺)苯甲酸；
(E)-2-(3-(3’-甲氧基-[1,1'-联苯]-4-基)丙烯酰胺)苯甲酸；
(E)-2-(3-(3’-氟-[1,1'-联苯]-4-基)丙烯酰胺)苯甲酸；
(E)-2-(3-(3’-三氟甲基-[1,1'-联苯]-4-基)丙烯酰胺)苯甲酸；
(E)-2-(3-(4’-甲基-[1,1'-联苯]-4-基)丙烯酰胺)苯甲酸；
(E)-2-(3-(4’-甲氧基-[1,1'-联苯]-4-基)丙烯酰胺)苯甲酸；
(E)-2-(3-(4’-氟-[1,1'-联苯]-4-基)丙烯酰胺)苯甲酸；
(E)-2-(3-(4’-三氟甲基-[1,1'-联苯]-4-基)丙烯酰胺)苯甲酸；
(E)-2-(3-(3’-氯-[1,1'-联苯]-4-基)丙烯酰胺)苯甲酸；
(E)-2-(3-(3’-溴-[1,1'-联苯]-4-基)丙烯酰胺)苯甲酸；
(E)-2-(3-(3’-硝基-[1,1'-联苯]-4-基)丙烯酰胺)苯甲酸；
(E)-2-(3-(4’-乙基-[1,1'-联苯]-4-基)丙烯酰胺)苯甲酸；
(E)-2-(3-(4’-异丙基-[1,1'-联苯]-4-基)丙烯酰胺)苯甲酸；
(E)-2-(3-(4’-叔丁基-[1,1'-联苯]-4-基)丙烯酰胺)苯甲酸；
(E)-2-(4-戊基苯乙烯基)苯甲酸；
(E)-2-(3-(4-戊基苯基)丙烯酰基)苯甲酸；
(E)-2-(4-戊基苯甲酰氨基)苯甲酸；
(E)-2-(4-戊基氨甲酰基)苯甲酸；
(E)-3-(3-(4戊基苯基)丙烯酰胺)苯甲酸；
(E)-4-(3-(4戊基苯基)丙烯酰胺)苯甲酸；
(E)-3-甲基-2-(3-(4戊基苯基)丙烯酰胺)苯甲酸；
(E)-3,4-二甲基-2-(3-(4戊基苯基)丙烯酰胺)苯甲酸；
(E)-5-氯-3-甲基-2-(3-(4戊基苯基)丙烯酰胺)苯甲酸；
(E)-3-氯-2-(3-(4戊基苯基)丙烯酰胺)苯甲酸；
(E)-4-甲基-2-(3-(4戊基苯基)丙烯酰胺)苯甲酸；
(E)-4-甲基-2-(3-(3’-硝基-[1,1'-联苯]-4-基)丙烯酰胺)苯甲酸；
(E)-4，5-二氟-2-(3-(4戊基苯基)丙烯酰胺)苯甲酸；
(E)-4-氯-2-(3-(4戊基苯基)丙烯酰胺)苯甲酸；
(E)-5-甲基-2-(3-(4戊基苯基)丙烯酰胺)苯甲酸；
(E)-5-溴-2-(3-(4戊基苯基)丙烯酰胺)苯甲酸；
(E)-5-氟-2-(3-([1,1'-联苯]-4-基)丙烯酰胺)苯甲酸；
(E)-5-氯-2-(3-([1,1'-联苯]-4-基)丙烯酰胺)苯甲酸；
(E)-5-溴-2-(3-([1,1'-联苯]-4-基)丙烯酰胺)苯甲酸；
(E)-5-溴-2-(3-(3’-硝基-[1,1'-联苯]-4-基)丙烯酰胺)苯甲酸；
(E)-7-(3-([1,1'-联苯]-4-基)丙烯酰胺)-7-氮杂双环[4.2.0]八-1,3,5-三乙烯四胺-8-酮；
(E)-1-(3-([1,1'-联苯]-4-基)丙烯酰胺)-2,3-二氢喹唑啉-4(1H)-酮；
(E)-1-(3-(4-戊基苯基)丙烯酰胺)-3,4-二氢喹唑啉-4(1H)-酮；
(E)-1-(3-([1,1'-联苯]-4-基)丙烯酰胺)-3,4-二氢-1H-苯[b]氮杂
-5(2H)-酮；
(E)-1-(3-(4-戊基苯基)丙烯酰胺)-3,4-二氢-1H-苯[b]氮杂
-5(2H)-酮；
或其药学上可接受的立体异构体、前药、盐、溶剂化物、或者水合物。
5.根据权利要求1至4所述的用途，其中，所述的TRPM2抑制剂的用途为治疗与TRPM2相关的缺血性脑卒中。
6.一种如通式(II)所示的苯甲酸类衍生物，或其在药学上可接受的立体异构体、前药、盐、溶剂化物或者水合物：
其中，R3选自：正戊基、未取代的苯基、取代的苯基、C1-C6烷氨基甲酰基、或哌啶基；这里所述的取代的苯基是指苯环上的一个或多个氢被下列基团所取代：未取代的C1-C6烷基、卤代的C1-C6烷基、未取代的C1-C6烷氧基、卤代的C1-C6烷氧基、硝基或卤素；
R1、R2、R4、R5各自独立地选自：氢、卤素、未取代的C1-C6烷基、未取代的C1-C6烷氧基、卤代的C1-C6烷基；并且，R1、R2、R3、R4和R5不同时为氢
R6至R10中其中一个为羧基，其余四个各自独立地选自：氢、卤素、未取代的C1-C6烷基、卤代的C1-C6烷基；
L为
R11为氢，或者与其相连的N以及R6一起形成四元至八元的氧代氮杂环；
并规定，当R3为正戊基，R1、R2、R4以及R5都是氢，而L为
并且，R11为氢、R6为羧基时，则R7至R10中至少一个不为氢，而且，R7、R9和R10都是氢，而R8不是甲基或氯；或，R7、R8和R10都是氢，而R9不是氟、氯或甲氧基；或，R7、R8和R9都是氢，而R10不是氯；或，R7和R9都是氢，而R8和R10不同时都为氯；和
当R3为正戊基，R1、R2、R4以及R5都是氢，而L为
并且，R11为氢、R7为羧基时，R6、R8至R10不都是氢；和
当R3为未取代的苯基，而L为
并且，R11为氢、R6为羧基时，R1、R2、R4、R5以及R7至R10不都是氢，而且，R1、R2、R4、R5、R7、R9和R10都是氢时，R8不是氯；或，R1、R2、R4、R5、R7、R8和R10都是氢时，R9不是卤素或C1-C3烷基；和
当R3为未取代的苯基，而L为
并且，R11为氢、R7为羧基时，R1、R2、R4、R5、R6以及R8至R10不都是氢，而且，R1、R2、R4、R5、以及R6至R9都是氢时，R10不是氯或C1-C3烷氧基；和
当R3为2-三氟甲基苯基，而L为
并且，R11为氢、R6为羧基时，R1、R2、R4、R5、R7至R10不都是氢；和
当R3为2-甲基苯基或4-甲基苯基，而L为
并且，R11为氢、R7为羧基时，R1、R2、R4、R5、R6、R8、R9不都是氢，而且，R10不是甲氧基；和
当R3为正戊基或未取代苯基，而L为
并且，R11为氢、R8为羧基时，R1、R2、R4、R5、R7、R9、R10不都是氢；和
当R3为正戊基，而L为
并且，R11为氢、R8为羧基时，R1、R2、R4、R5、R7、R9、R10不都是氢；和
当R3为未取代的苯基或2-甲氧基苯基，而L为
并且，R11为氢、R6为羧基时，R1、R2、R4、R5、R7至R10不都是氢；和
当L为
R3为正戊基，并且，R11为氢、R6为羧基，R1、R2、R4、R5、R7至R10都是氢。
7.根据权利要求6所述的苯甲酸类衍生物，为如下的通式(II-1)、(II-2)、(II-3)、或(II-5)的化合物：
其中，通式(II-1)、(II-2)、(II-3)和(II-5)中各取代基的定义如权利要求6的通式(II)相应基团。
8.根据权利要求7所述的衍生物，其中，通式(II-1)中R3为正戊基；R1、R2、R4以及R5各自独立地选自：氢、卤素、未取代的C1-C6烷基、未取代的C1-C6烷氧基、卤代的C1-C6烷基；R6为羧基，R7至R10各自独立地选自：氢、卤素、未取代的C1-C6烷基、卤代的C1-C6烷基，而且，R7至R10中至少一个不为氢，而且，R7、R9和R10都是氢，而R8不是甲基或氯；或，R7、R8和R10都是氢，而R9不是氟、氯或甲氧基；或，R7、R8和R9都是氢，而R10不是氯；或，R7和R9都是氢，而R8和R10不同时都为氯；和
R11为氢；或者，
如通式(II-1)所示的苯甲酸类衍生物，其中，通式(II-1)中R3为正戊基；R1、R2、R4以及R5各自独立地选自：氢、卤素、未取代的C1-C6烷基、未取代的C1-C6烷氧基、卤代的C1-C6烷基；
R7至R10中其中一个为羧基，其余的三个与R6各自独立地选自：氢、卤素、未取代的C1-C6烷基、卤代的C1-C6烷基，并不同时都为氢；和
R11为氢；或者
如通式(II-1)所示的苯甲酸类衍生物，其中，通式(II-1)中R11与其相连的N以及R6一起形成四元至八元的氧代氮杂环；
R3为正戊基、未取代的苯基、取代的苯基、C1-C6烷氨基甲酰基、或哌啶基；R1、R2、R4以及R5各自独立地选自：氢、卤素、未取代的C1-C6烷基、未取代的C1-C6烷氧基、卤代的C1-C6烷基；
R7至R10各自独立地选自：氢、卤素、未取代的C1-C6烷基、卤代的C1-C6烷基；或者，
如通式(II-1)所示的苯甲酸类衍生物，其中，通式(II-1)中R3为未取代的苯基、或取代的苯基；R1、R2、R4和R5各自独立地选自：氢、卤素、未取代的C1-C6烷基、未取代的C1-C6烷氧基、卤代的C1-C6烷基；这里，所述的取代的苯基是指苯环上的一个或多个氢被下列基团所取代：未取代的C1-C6烷基、卤代的C1-C6烷基、未取代的C1-C6烷氧基、卤代的C1-C6烷氧基、硝基或卤素；
R6为羧基，R7至R10各自独立地选自：氢、卤素、未取代的C1-C6烷基、卤代的C1-C6烷基；和
R11为氢；
R3为未取代的苯基，R11为氢、R6为羧基时，R1、R2、R4、R5以及R7至R10不都是氢，而且，R1、R2、R4、R5、R7、R9和R10都是氢时，R8不是氯；或者，R1、R2、R4、R5、R7、R8和R10都是氢时，R9不是卤素或C1-C3烷基；和
当R3为2-三氟甲基苯基，R11为氢、R6为羧基时，R1、R2、R4、R5、R7至R10不都是氢。
9.根据权利要求7所述的衍生物，所述的衍生物选自下列化合物：
(E)-2-(3-(4-(异丙基氨基甲酰基)苯基)丙烯酰胺)苯甲酸；
(E)-2-(3-(4-(哌啶-1-基)苯基)丙烯酰胺)苯甲酸；
(E)-2-(3-(3-甲基-[1,1'-联苯]-4-基)丙烯酰胺)苯甲酸；
(E)-2-(3-(2-甲基-[1,1'-联苯]-4-基)丙烯酰胺)苯甲酸；
(E)-2-(3-(2’-甲基-[1,1'-联苯]-4-基)丙烯酰胺)苯甲酸；
(E)-2-(3-(2’-甲氧基-[1,1'-联苯]-4-基)丙烯酰胺)苯甲酸；
(E)-2-(3-(2’-氟-[1,1'-联苯]-4-基)丙烯酰胺)苯甲酸；
(E)-2-(3-(3’-甲基-[1,1'-联苯]-4-基)丙烯酰胺)苯甲酸；
(E)-2-(3-(3’-甲氧基-[1,1'-联苯]-4-基)丙烯酰胺)苯甲酸；
(E)-2-(3-(3’-氟-[1,1'-联苯]-4-基)丙烯酰胺)苯甲酸；
(E)-2-(3-(3’-三氟甲基-[1,1'-联苯]-4-基)丙烯酰胺)苯甲酸；
(E)-2-(3-(4’-甲基-[1,1'-联苯]-4-基)丙烯酰胺)苯甲酸；
(E)-2-(3-(4’-甲氧基-[1,1'-联苯]-4-基)丙烯酰胺)苯甲酸；
(E)-2-(3-(4’-氟-[1,1'-联苯]-4-基)丙烯酰胺)苯甲酸；
(E)-2-(3-(4’-三氟甲基-[1,1'-联苯]-4-基)丙烯酰胺)苯甲酸；
(E)-2-(3-(3’-氯-[1,1'-联苯]-4-基)丙烯酰胺)苯甲酸；
(E)-2-(3-(3’-溴-[1,1'-联苯]-4-基)丙烯酰胺)苯甲酸；
(E)-2-(3-(3’-硝基-[1,1'-联苯]-4-基)丙烯酰胺)苯甲酸；
(E)-2-(3-(4’-乙基-[1,1'-联苯]-4-基)丙烯酰胺)苯甲酸；
(E)-2-(3-(4’-异丙基-[1,1'-联苯]-4-基)丙烯酰胺)苯甲酸；
(E)-2-(3-(4’-叔丁基-[1,1'-联苯]-4-基)丙烯酰胺)苯甲酸；
(E)-2-(4-戊基苯乙烯基)苯甲酸；
(E)-2-(3-(4-戊基苯基)丙烯酰基)苯甲酸；
(E)-2-(4-戊基氨甲酰基)苯甲酸；
(E)-4-(3-(4戊基苯基)丙烯酰胺)苯甲酸；
(E)-3-甲基-2-(3-(4戊基苯基)丙烯酰胺)苯甲酸；
(E)-3,4-二甲基-2-(3-(4戊基苯基)丙烯酰胺)苯甲酸；
(E)-5-氯-3-甲基-2-(3-(4戊基苯基)丙烯酰胺)苯甲酸；
(E)-4-甲基-2-(3-(4戊基苯基)丙烯酰胺)苯甲酸；
(E)-4-甲基-2-(3-(3’-硝基-[1,1'-联苯]-4-基)丙烯酰胺)苯甲酸；
(E)-4，5-二氟-2-(3-(4戊基苯基)丙烯酰胺)苯甲酸；
(E)-5-甲基-2-(3-(4戊基苯基)丙烯酰胺)苯甲酸；
(E)-5-溴-2-(3-(4戊基苯基)丙烯酰胺)苯甲酸；
(E)-5-氟-2-(3-([1,1'-联苯]-4-基)丙烯酰胺)苯甲酸；
(E)-5-溴-2-(3-([1,1'-联苯]-4-基)丙烯酰胺)苯甲酸；
(E)-5-溴-2-(3-(3’-硝基-[1,1'-联苯]-4-基)丙烯酰胺)苯甲酸；
(E)-7-(3-([1,1'-联苯]-4-基)丙烯酰胺)-7-氮杂双环[4.2.0]八-1,3,5-三乙烯四胺-8-酮；
(E)-1-(3-([1,1'-联苯]-4-基)丙烯酰胺)-2,3-二氢喹唑啉-4(1H)-酮；
(E)-1-(3-(4-戊基苯基)丙烯酰胺)-3,4-二氢喹唑啉-4(1H)-酮；
(E)-1-(3-([1,1'-联苯]-4-基)丙烯酰胺)-3,4-二氢-1H-苯[b]氮杂
-5(2H)-酮；
(E)-1-(3-(4-戊基苯基)丙烯酰胺)-3,4-二氢-1H-苯[b]氮杂
-5(2H)-酮；
或其药学上可接受的立体异构体、前药、盐、溶剂化物、或者水合物。
10.一种包含权利要求6至9中任一项所述衍生物的药物组合物。
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| CN115487300A (zh) * | 2022-10-10 | 2022-12-20 | 上海市第六人民医院 | 一种抑制胆红素和trpm2通道结合的化合物在制备治疗脑卒中药物中的应用 |
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