TWI382018B - 新穎組胺酸衍生物 - Google Patents

新穎組胺酸衍生物 Download PDF

Info

Publication number
TWI382018B
TWI382018B TW096102626A TW96102626A TWI382018B TW I382018 B TWI382018 B TW I382018B TW 096102626 A TW096102626 A TW 096102626A TW 96102626 A TW96102626 A TW 96102626A TW I382018 B TWI382018 B TW I382018B
Authority
TW
Taiwan
Prior art keywords
methyl
histamine
histidine
mmol
compound
Prior art date
Application number
TW096102626A
Other languages
English (en)
Other versions
TW200736226A (en
Inventor
Ko Nakamura
Yoshitaka Nakazawa
Minoru Kawamura
Kunihiko Higashiura
Tomoshi Miura
Original Assignee
Nippon Zoki Pharmaceutical Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Nippon Zoki Pharmaceutical Co filed Critical Nippon Zoki Pharmaceutical Co
Publication of TW200736226A publication Critical patent/TW200736226A/zh
Application granted granted Critical
Publication of TWI382018B publication Critical patent/TWI382018B/zh

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/64—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms, e.g. histidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4172—Imidazole-alkanecarboxylic acids, e.g. histidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

新穎組胺酸衍生物
本發明係有關新穎組胺酸衍生物及其藥學上可容許之鹽及水合物，以及含有該化合物作為有效成分之醫藥。
在組胺酸或甲基組胺酸上結合β－丙胺酸的甲基肽(anserine)(N－β－丙胺醯基－1－甲基－L－組胺酸)及肌肽(carnosine)(β－丙胺醯基－L－組胺酸)為多半存在於哺乳類、鳥類、爬蟲類、兩棲類等之肌肉中的組胺酸衍生物，已有報告指出這些衍生物具有各種藥理作用。
例如雖然已揭示甲基肽具有免疫調節作用(參照專利文獻1)、抗壓作用(參照專利文獻2)，而且甲基肽和肌肽具有血壓上升抑制效果(參照專利文獻3)、鐵吸收促進作用(參照專利文獻4)、學習能力提高作用(參照專利文獻5)、鋅吸收促進作用(參照專利文獻6)及抗氧化．抗老化．抗癌作用(參照專利文獻7)等，但沒有報告指出與鎮痛作用有關。
[專利文獻1]日本特公平6－41411號公報[專利文獻2]日本特開平9－20660號公報[專利文獻3]日本專利第2939301號公報[專利文獻4]日本特開平7－97323號公報[專利文獻5]日本特開平9－20661號公報[專利文獻6]國際公開WO01/091762號公報[專利文獻7]日本特開2003－267992號公報
本發明之目的為提供可使用作為優異鎮痛藥的新穎化合物。
本案發明者對於各種疼痛能產生效果的化合物進行深入研究的結果，發現下述構造式(I)所示的新穎組胺酸衍生物，在急性或慢性疼痛、或神經病變性疼痛(neuropathic pain)的疾病模式動物上具有優異的鎮痛作用，並可用為醫藥，因而完成本發明。
本發明之組胺酸衍生物係對於急性或慢性疼痛、神經病變性疼痛的疾病模式動物能表現出優異鎮痛作用的新穎化合物，而且是在毒性試驗方面也看不出什麼異常的低毒性化合物。因此，本發明化合物非常適用於作為用以治療呈現急性或慢性疼痛、神經病變性疼痛疾病的鎮痛藥等醫藥品。
本發明係有關下述通式(I)所示之組胺酸衍生物及其藥學上可容許之鹽及水合物，以及含有該化合物作為有效成分之鎮痛藥等醫藥。
[式中，R1 表示氫、碳數1至6之烷基或可經碳數1至4之烷基或者可經鹵素取代之苄基，R2 表示氫或碳數1至4之烷基，R3 和R4 分別為相同或相異者，其表示氫、碳數1至4之烷基或可經碳數1至6之烷基、碳數1至6之烷氧基、鹵素、三氟甲基、硝基和氰基之任何1種或2種基取代之苯基，R5 表示氫或碳數1至4之烷基。]
前述通式(I)的取代基中，碳數1至6之烷基較佳而言表示甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、二級丁基、三級丁基、戊基、異戊基、新戊基、三級戊基、己基、異己基等直鏈狀或分枝狀的烷基，碳數1至4之烷基較佳而言表示甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、二級丁基、三級丁基等直鏈狀或分枝狀的烷基。碳數1至6之烷氧基較佳而言表示甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基等直鏈狀或分枝狀的烷氧基。鹵素表示氟、氯、溴、碘等。
本發明化合物中，較佳的化合物為下列化合物及其酯(上述通式中，R5 為碳數1至4之烷基的化合物)。
N(α)－丙烯醯基－N(π )－甲基－L－組胺酸[化合物1]N(α)－丙烯醯基－N(π )－乙基－L－組胺酸[化合物2]N(α)－巴豆醯基－N(π )－甲基－L－組胺酸[化合物3]N(α)－巴豆醯基－N(π )－乙基－L－組胺酸[化合物4]N(α)－3－甲基巴豆醯基－N(π )－甲基－L－組胺酸[化合物5]N(α)－3－苯基丙烯醯基－N(π )－甲基－L－組胺酸[化合物6]N(α)－2－甲基－2－丁烯醯基－N(π )－甲基－L－組胺酸[化合物7]N(α)－丙烯醯基－N(π )－丙基－L－組胺酸[化合物8]N(α)－3－甲基巴豆醯基－N(π )－乙基－L－組胺酸[化合物9]N(α)－3－苯基丙烯醯基－N(π )－乙基－L－組胺酸[化合物10]N(α)－2－甲基－2－丁烯醯基－N(π )－乙基－L－組胺酸[化合物11]N(α)－巴豆醯基－N(π )－丙基－L－組胺酸[化合物12]N(α)－丙烯醯基－N(π )－異丙基－L－組胺酸[化合物l3]N(α)－丙烯醯基－L－組胺酸[化合物14]N(α)－丙烯醯基－N(π )－甲基－D－組胺酸[化合物15]N(α)－3－(4－甲基苯基)丙烯醯基－N(π )－甲基－L－組胺酸[化合物16]N(α)－3－(4－甲氧基苯基)丙烯醯基－N(π )－甲基－L－組胺酸[化合物17]N(α)－3－(4－氯苯基)丙烯醯基－N(π )－甲基－L－組胺酸[化合物18]N(α)－3－(3,4－二氯苯基)丙烯醯基－N(π )－甲基－L－組胺酸[化合物19]N(α)－3－(4－氟苯基)丙烯醯基－N(π )－甲基－L－組胺酸[化合物20]N(α)－3－(3,5－雙(三氟甲基)苯基)丙烯醯基－N(π )－甲基－L－組胺酸[化合物21]N(α)－3－(4－異丁基苯基)丙烯醯基－N(π )－甲基－L－組胺酸[化合物22]N(α)－3－(3,4－二甲氧基苯基)丙烯醯基－N(π )－甲基－L－組胺酸[化合物23]N(α)－3－(4－硝基苯基)丙烯醯基－N(π )－甲基－L－組胺酸[化合物24]N(α)－3－(3－氰基苯基)丙烯醯基－N(π )－甲基－L－組胺酸[化合物25]N(α)－3－(3－甲氧基苯基)丙烯醯基－N(π )－甲基－L－組胺酸[化合物26]N(α)－丙烯醯基－N(π )－苄基－L－組胺酸[化合物27]N(α)－丙烯醯基－N(π )－4－氯苄基－L－組胺酸[化合物28]N(α)－丙烯醯基－N(π )－4－甲苄基－L－組胺酸[化合物29]N(α)－甲基丙烯基－N(π )－甲基－L－組胺酸[化合物30]
以下表示本發明化合物的一般製法。上述通式(I)所示的本發明化合物為烷基或氫位於咪唑環之π －氮原子上的組胺酸衍生物，可以藉由以下記載的方法製造。又，雖然下述例示本發明化合物組胺酸衍生物之L體的製法，但立體異構物之D體也可以用同樣的途徑合成。
(1)R1 為烷基時為了使組胺酸的咪唑π位選擇性地烷基化，依照文獻記載的方法(Brown,J.H.Jones and J.D.Richards，J.Chem.Soc.Perkin Trans.I，1533頁，1982年),以N－Boc－L－組胺酸甲酯(A)作為起始材料，用下述[化2]所示的途徑進行合成。
在二氯甲烷中，於三乙胺的存在下，用三苯甲基氯(trityl chloride)處理(A)，成為τ －三苯甲基體(B)。在二氯甲烷中，使(B)與10莫耳當量的烷基碘加熱回流，得到銨鹽(C)。
進一步在80%乙酸中，用乙酸銀處理，使(C)轉換成化合物(D)，用氯化氫/二烷除去(D)的Boc基，成為鹽酸鹽(E)，使用二環己基碳二亞胺(DCC：dicyclohexylcarbodiimide)與羧酸縮合成為(F)。
反應結束後，在二氯甲烷中濾去不溶的DCUrea後，濾液藉由矽膠管柱層析法進行精製，使(F)單離。在此，先使用胺丙基改質矽膠，藉由胺丙基分解三乙胺鹽酸鹽使氯化氫吸附於矽膠，洗提游離的三乙胺，藉由減壓餾除，將三乙胺去除。進一步藉由普通矽膠除去未反應的DCC等，得到高純度的(F)。
在甲醇中，藉由鹼的皂化作用除去(F)的甲酯，鈉離子藉由聚苯乙烯附載的磺酸去除，得到游離酸(G)。
(G)藉由冷凍乾燥成為不定形固體，作為最後產物。
(2)R1 為氫時如下述[化3]所示，在二氯甲烷中，於三乙胺的存在下，用丙烯醯氯處理組胺酸甲酯2鹽酸鹽(H)，得到(I)。在甲醇中，藉由鹼的皂化作用除去(I)的甲酯，鈉離子藉由聚苯乙烯附載的磺酸去除，得到游離酸(J)。(J)藉由冷凍乾燥成為不定形固體，作為最後產物。
(3)R1 為未經取代至經取代之苄基時與R1 為烷基時相同，為了使組胺酸的咪唑π位選擇性地苄基化，以[化2]所示的化合物(B)作為起始材料，用下述[化4]所示的途徑進行合成。
在二氯甲烷中，使[化2]所得到的τ－三苯甲基體(B)與過剩量之苯環未經取代或苯環上具有取代基的苄基溴加熱回流，得到銨鹽(K)。進一步在80%乙酸中，用乙酸銀處理，使(K)轉換成化合物(L)，用氯化氫/二烷除去(L)的Boc基，成為鹽酸鹽(M)。使用二環己基碳二亞胺(DCC)使(M)與丙烯酸縮合。反應結束後，在二氯甲烷中濾去不溶的DCUrea後，濾液藉由矽膠管柱層析法進行精製，使(N)單離。在甲醇中，藉由鹼的皂化作用除去(N)的甲酯，鈉離子藉由聚苯乙烯附載的磺酸去除，得到游離酸(O)。(O)藉由冷凍乾燥成為不定形固體，或用醚結晶化作為最後產物。
(4)R2 為2－(經取代苯基)乙烯基時與R1 為烷基時相同，以[化2]所示的化合物(E)作為起始材料，用下述[化5]所示的途徑進行合成。
在二氯甲烷中，於三乙胺的存在下，使芳環上具有各種取代基的桂皮醯氯與[化2]所得到的π－烷基體(E)反應。反應結束後，用水洗淨反應混合物後，藉由矽膠管柱層析法進行精製，使(P)單離。在甲醇中，藉由鹼的皂化作用除去(P)的甲酯，鈉離子藉由聚苯乙烯附載的磺酸去除，餾除溶劑後，用醚結晶化作為最後產物(Q)。
前述通式(I)所示的化合物，包含其藥學上可容許之鹽存在時之該等化合物之各種鹽，可列舉例如與鹽酸、硫酸、硝酸、氫溴酸、磷酸、過氯酸、硫氰酸、硼酸、甲酸、乙酸、鹵乙酸、丙酸、乙醇酸、檸檬酸、酒石酸、琥珀酸、葡糖酸、乳酸、丙二酸、反丁烯二酸、鄰胺基苯甲酸、苯甲酸、桂皮酸、對甲苯磺酸、萘磺酸、對胺基苯磺酸等酸的加成鹽，或是與鈉、鉀等鹼金屬，鈣、鎂等鹼土類金屬或鋁等的金屬之鹽，或是與氨、有機胺等鹼類的鹽。這些鹽可以藉由眾所周知的方法，經由游離的各化合物製造或是互相轉換。再者，本發明在以順反異構物、光學異構物、構形異構物(conformation isomer)等立體異構物或是水合物等溶劑合物或金屬錯合物的狀態存在的情況下，也包含其任何一種立體異構物、溶劑合物及錯合物。
本發明化合物可以與適當的醫藥用載體或稀釋劑組合作為醫藥，也可藉由平常的任何方法製劑化，可以製劑化成為錠劑、膠囊劑、粉末劑、液劑等口服劑，或是皮下、肌肉內、直腸內、鼻腔內投與用的非口服劑。作為處方時，可使用藥學上可容許之鹽形式的本發明化合物，可以單獨或適當地組合使用，或者也可與其他醫藥活性成分製成配合劑。
本發明化合物最好的投與量雖然因投與對象、劑型、投與方法、投與期間等而有所不同，但就得到期望的效果來說，一般對於成人而言，一天可以以1次或分成數次口服0.5至1000 mg的本發明化合物。非口服(例如注射劑)的情況下，一日投與量係以前述個別投與量的3分之1至10分之1程度的用量為較佳。
(實施例)
熔點用Yamato MP－21型熔點測定器測定，不進行校正。核磁共振譜(1 H－NMR)用Bruker ARX－500型核磁共振裝置測定，使用TMS(δ＝0)作為內部標準物質。旋光度用JASCO DP－140型旋光度計測定。矽膠管柱層析法係使用胺丙基結合型層析法用矽膠DM1020及普通型正相層析法用矽膠BW－127ZH(全都得自富士Silysia化學(股))進行。薄層層析法係使用Silicagel F254(Merck，No.5715)，使用紫外燈和5%磷鉬酸乙醇顯色試劑檢測。試劑、溶劑類直接使用市售品。
實施例1.
N(α)－三級丁氧羰基－N(τ )－三苯甲基－L－組胺酸甲酯(B)之製造。
使Boc－L－組胺酸甲酯(A)(25.0g，93mmol)與三乙胺(14mL，100mmol)溶解在二氯甲烷(400mL)中，使其冰冷，費時30分鐘滴入三苯甲基氯(27.9g，100mmol)的二氯甲烷(100mL)溶液。在冰冷下攪拌30分鐘，室溫下攪拌20小時後，用水、飽和食鹽水洗淨反應混合物。用無水硫酸鈉使有機層乾燥後，減壓下餾去溶劑，得到成為油狀物的N(α)－三級丁氧羰基－N(τ )－三苯甲基－L－組胺酸甲酯(67.5g，定量)。將本品直接供予以下的反應使用。
1 H－NMR(DMSO－d6 )δ：1.34(s,9H),2.73－2.84(m,2H),3.55(s,3H),4.19－4.24(m,1H),6.66(s,1H),7.03－7.07(m,7H),7.10(d,J＝8.0 Hz,1H),7.28(s,1H),7.35－7.42(m,9H).
實施例2.
4－(2－三級丁氧羰基胺基－2－甲氧羰基乙基)－3－甲基－1－三苯甲基－3H－咪唑－1－鎓碘化物之製造。
使N(α)－三級丁氧羰基－N(τ )－三苯甲基－L－組胺酸甲酯(93mmol)溶解在二氯甲烷(400mL)中，添加碘甲烷(56mL，900mmol)，在油浴(溫度55℃)中加熱回流20小時。放冷後，減壓下餾除溶劑，從石油醚中使殘留油狀物固化，得到成為黃色固體的4－(2－三級丁氧羰基胺基－2－甲氧碳基乙基)－3－甲基－1－三苯甲基－3H－咪唑－1－鎓碘化物(58.0g，95%)。
Mp.178－179℃.1 H－NMR(DMSO－d6 )δ：1.32(s,9H),2.98(dd,J＝9.5,15.5 Hz,1H),3.14(dd,J＝5.0,15.5 Hz,1H),3.62(s,3H),3.80(s,3H),4.36－4.42(m,1H),7.11－7.15(m,6H),7.28(s,1H),7.42－7.48(m,10H),8.96(s,1H).
實施例3.
N(α)－三級丁氧羰基－N(π )－甲基－L－組胺酸甲酯之製造。
將4－(2－三級丁氧羰基胺基－2－甲氧羰基乙基)－3－甲基－1－三苯甲基－3H－咪唑－1－鎓碘化物(58.0g，88.7mmol)與乙酸銀(15.0g，90mmol)添加至80%乙酸(300mL)中，在室溫下攪拌20小時。濾去不溶物質後，減壓下餾除溶劑。使殘留物溶解在水中，添加無水碳酸鉀使其成為鹼性，用乙酸乙酯萃取所析出的油狀物。用無水硫酸鈉使有機層乾燥後，減壓下餾除溶劑。用矽膠管柱層析法(氯仿：甲醇＝19：1)精製殘留油狀物，得到成為結晶的N(α)－三級丁氧羰基－N(π )－甲基－L－組胺酸甲酯(18.94g，75%)。
Mp.109－110℃.[α]D 20 ＝－13.5°(c1,MeOH).1 H－NMR(DMSO－d6 )δ：1.35(s,9H),2.87(dd,J＝9.8,15.4 Hz,1H),2.97(dd,J＝4.2,15.4 Hz,1H),3.53(s,3H),3.62(s,3H),4.18－4.25(m,1H),6.64(s,1H),7.33(d,J＝8.1 Hz,1H),7.48(s,1H).
實施例4.
N(α)－三級丁氧羰基－N(π )－乙基－L－組胺酸甲酯之製造。
使N(α)－三級丁氧羰基－N(τ )－三苯甲基－L－組胺酸甲酯(48.6g，95mmol)溶解在二氯甲烷(400mL)中，添加碘乙烷(72mL，900mmol)，在油浴(溫度55℃)中加熱回流48小時。追加碘乙烷(72mL，900mmol)，進一步加熱回流48小時後，減壓下餾除溶劑。在所得殘留油狀物中添加石油醚進行3次傾析後，溶解在80%乙酸中，添加乙酸銀(16.69g，100mmol)，在室溫下攪拌24小時。濾去不溶物質後，減壓下餾除溶劑。使殘留物溶解在水中，添加無水碳酸鉀使其成為鹼性，用乙酸乙酯萃取所析出的油狀物。用無水硫酸鈉使有機層乾燥後，減壓下餾除溶劑。用矽膠管柱層析法(氯仿：甲醇＝19：1)精製殘留油狀物，得到成為油狀物的N(α)－三級丁氧羰基－N(π )－乙基－L－組胺酸甲酯(19.71g，70%)。
1 H－NMR(DMSO－d6 )δ：1.29(t,J＝7.2 Hz,3H),1.35(s,9H),2.87(dd,J＝9.8,15.4 Hz,1H),2.97(dd,J＝4.2,15.4 Hz,1H),3.62(s,3H),3.90(q,J＝7.2 Hz,2H),4.18－4.25(m,1H),6.63(s,1H),7.34(d,J＝8.1 Hz,1H),7.55(s,1H).
實施例5.
N(α)－三級丁氧羰基－N(π )－丙基－L－組胺酸甲酯之製造。
使N(α)－三級丁氧羰基－N(τ)－三苯甲基－L－組胺酸甲酯(48.6g，95mmol)溶解在二氯甲烷(400mL)中，添加碘丙烷(92mL，950mmol)，在油浴(溫度55℃)中加熱回流48小時。追加碘乙烷(92mL，950mmol)，進一步加熱回流48小時後，減壓下餾除溶劑。在所得殘留油狀物中添加石油醚進行3次傾析後，溶解在80%乙酸中，添加乙酸銀(18.36g，110mmol)，在室溫下攪拌24小時。濾去不溶物質後，減壓下餾除溶劑。使殘留物溶解在水中，添加無水碳酸鉀使其成為鹼性，用乙酸乙酯萃取所析出的油狀物。用無水硫酸鈉乾燥後，減壓下餾除溶劑。用矽膠管柱層析法(氯仿：甲醇＝19：1)精製殘留油狀物，得到成為油狀物的N(α)－三級丁氧羰基－N(π )－丙基－L－組胺酸甲酯(17.91g，60%)。
1 H－NMR(DMSO－d6 )δ：：0.84(t,J＝7.3 Hz,3H),1.36(s,9H),1.62－1.72(m,2H),2.87(dd,J＝9.8,15.4 Hz,1H),2.97(dd,J＝4.2,15.4 Hz,1H),3.62(s,3H),3.78－3.88(m,2H),4.18－4.25(m,1H),6.64(s,1H),7.36(d,J＝8.1 Hz,1H),7.53(s,1H).
實施例6.
N(α)－三級丁氧羰基－N(π )－異丙基－L－組胺酸甲酯之製造。
使N(α)－三級丁氧羰基－N(τ)－三苯甲基－L－組胺酸甲酯(48.6g，95mmol)溶解在二氯甲烷(400mL)中，添加碘丙烷(90mL，900mmol)，在油浴(溫度55℃)中加熱回流10天。在減壓下餾除溶劑所得到的殘留油狀物中添加石油醚進行3次傾析後，溶解在80%乙酸中，添加乙酸銀(18.36g，110mmol)，在室溫下攪拌24小時。濾去不溶物質後，減壓下餾除溶劑。使殘留物溶解在水中，添加無水碳酸鉀使其成為鹼性，用乙酸乙酯萃取析出的油狀物。用無水硫酸鈉乾燥後，減壓下餾去溶劑。用矽膠管柱層析法(氯仿：甲醇＝19：1)精製殘留油狀物，得到成為油狀物的N(α)－三級丁氧羰基－N(π )－異丙基－L－組胺酸甲酯(2.50g，8.4%)。
1 H－NMR(DMSO－d6 )δ：1.35(s,9H),1.37－1.42(m,6H),2.87(dd,J＝9.8,15.4 Hz,1H),2.97(dd,J＝4.2,15.4 Hz,1H),3.62(s,3H),4.18－4.29(m,2H),6.61(s,1H),7.34(d,J＝8.1 Hz,1H),7.68(s,1H).
實施例7.
N(α)－三級丁氧羰基－N(π )－甲基－D－組胺酸甲酯之製造。
用D－組胺酸，進行與N(α)－三級丁氧羰基－N(π )－甲基－L－組胺酸甲酯同樣的合成，調製N(α)－三級丁氧羰基－N(π)－甲基－D－組胺酸甲酯。
Mp.107－109℃.[α]D 20 ＝＋12.4°(c1,MeOH).1 H－NMR(DMSO－d6 )δ：1.35(s,9H),2.87(dd,J＝9.8,15.4 Hz,1H),2.97(dd,J＝4.2,15.4 Hz,1H),3.53(s,3H),3.62(s,3H),4.18－4.25(m,1H),6.64(s,1H),7.33(d,J＝8.1 Hz,1H),7.48(s,1H).
實施例8.
N(α)－丙烯醯基－N(π )－甲基－L－組胺酸甲酯之製造。
使N(α)－三級丁氧羰基－N(π )－甲基－L－組胺酸甲酯(11.33g，40mmol)溶解在二氯甲烷(150mL)中，滴入4 mol/L氯化氫/二烷溶液(100mL)。在室溫下攪拌2小時後，減壓下餾除溶劑，得到N(π)－甲基－L－組胺酸甲酯。使N(π )－甲基－L－組胺酸甲酯2鹽酸鹽溶解在二氯甲烷(500mL)中，添加丙烯酸(4.1mL，60mmol)、三乙胺(17mL，120mmol)後，在室溫下滴入DCC(12.38g，60mmol)的二氯甲烷(50mL)溶液。在室溫下攪拌20小時後，濾去不溶物質，減壓下餾除濾液的溶劑後，通過填充有胺丙基結合型層析法用矽膠DM1020的管柱，用氯仿洗提。收集目的物的部分，接著在填充有正相層析法用矽膠BW－127ZH的管柱中展開，用氯仿：甲醇＝19：1洗出，得到成為油狀物的N(α)－丙烯醯基－N(π )－甲基－L－組胺酸甲酯(1.58g，17%)。
1 H－NMR(DMSO－d6 )δ：2.96(dd,J＝8.7,15.4 Hz,1H),3.04(dd,J＝5.5,15.4 Hz,1H),3.53(s,3H),3.63(s,3H),4.57－4.64(m,1H),5.63(dd,J＝2.0,10.3 Hz,1H),6.12(dd,J＝2.0,16.9 Hz,1H),6.27(dd,J＝10.3,16.9 Hz,1H),6.63(s,1H),7.49(s,1H),8.62(d,J＝7.8 Hz,1H).
實施例9.
N(α)－丙烯醯基－N(π )－乙基－L－組胺酸甲酯之製造。
用N(α)－三級丁氧羰基－N(π )－乙基－L－組胺酸甲酯(7.43g，25mmol)、4 mol/L氯化氫/二烷溶液(65mL)、二氯甲烷(65mL)得到N(π)－乙基－L－組胺酸甲酯後，用丙烯酸(1.9mL，28mmol)、三乙胺(10mL，70mmol)、DCC(5.78g，28mmol)及二氯甲烷(300mL)，進行與N(α)－丙烯醯基－N(π )－甲基－L－組胺酸甲酯同樣的合成，得到成為油狀物的N(α)－丙烯醯基－N(π )－乙基－L－組胺酸甲酯(0.91g，14%)。
1 H－NMR(DMSO－d6 )δ：1.30(t,J＝7.4 Hz,3H),(dd,J＝8.7,15.4 Hz,1H),3.04(dd,J＝5.5,15.4 Hz,1H),3.63(s,3H),3.90(q,J＝7.4 Hz,2H),4.57－4.64(m,1H),5.63(dd,J＝2.0,10.3 Hz,1H),6.12(dd,J＝2.0,16.9 Hz,1H),6.27(dd,J＝10.3,16.9 Hz,1H),6.63(s,1H),7.56(s,1H),8.62(d,J＝7.8 Hz,1H).
實施例10.
N(α)－巴豆醯基－N(π )－甲基－L－組胺酸甲酯之製造。
用N(α)－三級丁氧羰基－N(π )－甲基－L－組胺酸甲酯(5.76 g，20mmol)、4 mol/L氯化氫/二烷溶液(50mL)、二氯甲烷(50mL)得到N(π)－甲基－L－組胺酸甲酯後，用巴豆酸(2.58g，30mmol)、三乙胺(8.4mL，60mmol)、DCC(6.19g，30mmol)及二氯甲烷(300mL)，進行與N(α)－丙烯醯基－N(π )－甲基－L－組胺酸甲酯同樣的合成，得到成為油狀物的N(α)－巴豆醯基－N(π )－甲基－L－組胺酸甲酯(3.04g，60%)。
1 H－NMR(DMSO－d6 )δ：1.79(dd,J＝1.5,6.8 Hz,3H),2.96(dd,J＝8.7,15.4 Hz,1H),3.04(dd,J＝5.5,15.4 Hz,1H),3.53(s,3H),3.62(s,3H),4.54－4.61(m,1H),5.95(dd,J＝1.5,15.3 Hz,1H),6.59－6.68(m,1H),6.64(s,1H),7.48(s,1H),8.38(d,J＝7.8 Hz,1H).
實施例11.
N(α)－巴豆醯基－N(π )－乙基－L－組胺酸甲酯之製造。
用N(α)－三級丁氧羰基－N(π )－乙基－L－組胺酸甲酯(4.00g，13.5 mmol)、4 mol/L氯化氫/二烷溶液(50mL)、二氯甲烷(50mL)得到N(π )－乙基－L－組胺酸甲酯後，用巴豆酸(2.32g，27mmol)、三乙胺(7.5mL，54mmol)、DCC(5.57g，27mmol)及二氯甲烷(300mL)，進行與N(α)－丙烯醯基－N(π )－甲基－L－組胺酸甲酯同樣的合成，得到成為油狀物的N(α)－巴豆醯基－N(π )－乙基－L－組胺酸甲酯(1.11g，31%)。
1 H－NMR(DMSO－d6 )δ：1.29(t,J＝7.4 Hz,3H),1.79(dd,J＝1.5,6.8 Hz,3H),2.96(dd,J＝8.7,15.4 Hz,1H),3.04(dd,J＝5.5,15.4 Hz,1H),3.62(s,3H),3.89(q,J＝7.4 Hz,2H),4.54－4.61(m,1H),5.95(dd,J＝1.5,15.3 Hz,1H),6.59－6.68(m,1H),6.64(s,1H),7.55(s,1H),8.39(d,J＝7.8 Hz,1H).
實施例12.
N(α)－丙醯基－N(π )－甲基－L－組胺酸甲酯之製造。
用N(α)－三級丁氧羰基－N(π )－甲基－L－組胺酸甲酯(4.25g，15mmol)、4 mol/L氯化氫/二烷溶液(40mL)、二氯甲烷(40mL)得到N(π)－甲基－L－組胺酸甲酯後，用丙酸(1.7mL，22.5mmol)、三乙胺(7.0mL，50mmol)、DCC(4.64g，22.5mmol)及二氯甲烷(150mL)，進行與N(α)－丙烯醯基－N(π )－甲基－L－組胺酸甲酯同樣的合成，得到成為油狀物的N(α)－丙醯基－N(π )－甲基－L－組胺酸甲酯(2.39g，67%)。
1 H－NMR(DMSO－d6 )δ：0.95(t,J＝7.3 Hz,3H),2.96(dd,J＝8.7,15.4 Hz,1H),3.04(dd,J＝5.5,15.4 Hz,1H),3.53(s,3H),3.62(s,3H),4.57－4.64(m,1H),6.62(s,1H),7.48(s,1H),8.26(d,J＝7.8 Hz,1H).
實施例13.
N(α)－3－甲基巴豆醯基－N(π )－甲基－L－組胺酸甲酯之製造。
用N(α)－三級丁氧羰基－N(π )－甲基－L－組胺酸甲酯(4.25g，15mmol)、4 mol/L氯化氫/二烷溶液(40mL)、二氯甲烷(40mL)得到N(π )－甲基－L－組胺酸甲酯後，用3－甲基巴豆酸(3.0g，30mmol)、三乙胺(8.4mL，60mmol)、DCC(6.2g，30mmol)及二氯甲烷(200mL)，進行與N(α)－丙烯醯基－N(π )－甲基－L－組胺酸甲酯同樣的合成，得到成為油狀物的N(α)－3－甲基巴豆醯基－N(π )－甲基－L－組胺酸甲酯(2.00g，50%)。
1 H－NMR(DMSO－d6 )δ：1.78(s,3H),2.04(s,3H),2.96(dd,J＝8.7,15.4 Hz,1H),3.04(dd,J＝5.5,15.4 Hz,1H),3.53(s,3H),3.62(s,3H),4.57－4.64(m,1H),5.69(s,1H),6.63(s,1H),7.48(s,1H),8.21(d,J＝7.8 Hz,1H).
實施例14.
N(α)－3－甲基巴豆醯基－N(π )－乙基－L－組胺酸甲酯之製造。
用N(α)－三級丁氧羰基－N(π )－乙基－L－組胺酸甲酯(4.00g，13.5mmol)、4 mol/L氯化氫/二烷溶液(40mL)、二氯甲烷(40mL)得到N(π)－乙基－L－組胺酸甲酯後，用3－甲基巴豆酸(2.30g，20mmol)、三乙胺(5.7mL，41mmol)、DCC(4.19g，20mmol)及二氯甲烷(150mL)，進行與N(α)－丙烯醯基－N(π )－甲基－L－組胺酸甲酯同樣的合成，得到成為油狀物的N(α)－3－甲基巴豆醯基－N(π )－乙基－L－組胺酸甲酯(2.15g，57%)。
1 H－NMR(DMSO－d6 )δ：1.23(t,J＝7.3 Hz,3H),1.78(s,3H),2.04(s,3H),2.96(dd,J＝8.7,15.4 Hz,1H),3.04(dd,J＝5.5,15.4 Hz,1H),3.62(s,3H),3.89(q,J＝7.3 Hz,2H),4.57－4.64(m,1H),5.69(s,1H),6.63(s,1H),7.55(s,1H),8.23(d,J＝7.8 Hz,1H).
實施例15.
N(α)－3－苯基丙烯醯基－N(π )－甲基－L－組胺酸甲酯之製造。
用N(α)－三級丁氧羰基－N(π )－甲基－L－組胺酸甲酯(2.83g，10mmol)、4 mol/L氯化氫/二烷溶液(30mL)、二氯甲烷(30mL)得到N(π )－甲基－L－組胺酸甲酯後，用桂皮酸(2.22g，15mmol)、三乙胺(4.2mL，30mmol)、DCC(3.1g，15mmol)及二氯甲烷(150mL)，進行與N(α)－丙烯醯基－N(π )－甲基－L－組胺酸甲酯同樣的合成，得到成為油狀物的N(α)－3－苯基丙烯醯基－N(π )－甲基－L－組胺酸甲酯(1.20g，38%)。
1 H－NMR(DMSO－d6 )δ：3.00(dd,J＝8.7,15.4 Hz,1H),3.08(dd,J＝5.5,15.4 Hz,1H),3.55(s,3H),3.65(s,3H),4.64－4.70(m,1H),6.67(s,1H),6.71(d,J＝15.8 Hz,1H),7.38－7.46(m,4H),7.50(s,1H),7.56－7.59(m,2H),8.60(d,J＝7.8 Hz,1H).
實施例16.
N(α)－3－苯基丙烯醯基－N(π )－乙基－L－組胺酸甲酯之製造。
用N(α)－三級丁氧羰基－N(π )－乙基－L－組胺酸甲酯(5.0g，17mmol)、4 mol/L氯化氫/二烷溶液(30mL)、二氯甲烷(30mL)得到N(π )－乙基－L－組胺酸甲酯後，用桂皮酸(3.85g，26mmol)、三乙胺(7.2mL，52mmol)、DCC(5.36g，26mmol)及二氯甲烷(150mL)，進行與N(α)－丙烯醯基－N(π )－甲基－L－組胺酸甲酯同樣的合成，得到成為油狀物的N(α)－3－苯基丙烯醯基－N(π )－乙基－L－組胺酸甲酯(1.00g，18%)。
1 H－NMR(DMSO－d6 )δ：1.30(t,J＝7.3 Hz,3H),3.00(dd,J＝8.7,15.4 Hz,1H),3.08(dd,J＝5.5,15.4 Hz,1H),3.65(s,3H),3.91(q,J＝7.3 Hz,2H),4.64－4.70(m,1H),6.67(s,1H),6.68(d,J＝15.8 Hz,1H),7.38－7.46(m,4H),7.50(s,1H),7.56－7.59(m,2H),8.60(d,J＝7.8 Hz,1H).
實施例17.
N(α)－2－甲基－2－丁烯醯基－N(π )－甲基－L－組胺酸甲酯之製造。
用N(α)－三級丁氧羰基－N(π )－甲基－L－組胺酸甲酯(2.83g，10mmol)、4 mol/L氯化氫/二烷溶液(30mL)、二氯甲烷(30mL)得到N(π )－甲基－L－組胺酸甲酯後，用反－2,3－二甲基丙烯酸(1.50g，15mmol)、三乙胺(4.2mL，30mmol)、DCC(3.1g，15mmol)及二氯甲烷(150mL)，進行與N(α)－丙烯醯基－N(π )－甲基－L－組胺酸甲酯同樣的合成，得到成為油狀物的N(α)－2－甲基－2－丁烯醯基－N(π )－甲基－L－組胺酸甲酯(1.45g，55%)。
1 H－NMR(DMSO－d6 )δ：1.67－1.71(m,6H),3.01(dd,J＝8.7,15.4 Hz,1H),3.05(dd,J＝5.5,15.4 Hz,1H),3.52(s,3H),3.62(s,3H),4.48－4.54(m,1H),6.28－6.35(m,1H),6.63(s,1H),7.47(s,1H),8.12(d,J＝7.8 Hz,1H).
實施例18.
N(α)－2－甲基－2－丁烯醯基－N(π )－乙基－L－組胺酸甲酯之製造。
用N(α)－三級丁氧羰基－N(π )－乙基－L－組胺酸甲酯(4.0g，13.5mmol)、4 mol/L氯化氫/二烷溶液(30mL)、二氯甲烷(30mL)得到N(π )－乙基－L－組胺酸甲酯後，用反－2,3－二甲基丙烯酸(1.50g，15mmol)、三乙胺(4.2mL，30mmol)、DCC(3.1g，15mmol)及二氯甲烷(150mL)，進行與N(α)－丙烯醯基－N(π )－甲基－L－組胺酸甲酯同樣的合成，得到成為油狀物的N(α)－2－甲基－2－丁烯醯基－N(π )－乙基－L－組胺酸甲酯(1.17g，31%)。
1 H－NMR(DMSO－d6 )δ：1.29(t,J＝7.4 Hz,3H),1.67－1.71(m,6H),2.98－3.09(m,2H),3.62(s,3H),4.48－4.54(m,1H),6.28－6.35(m,1H),6.63(s,1H),7.55(s,1H),8.16(d,J＝7.8 Hz,1H).
實施例19.
N(α)－丙烯醯基－N(π )－丙基－L－組胺酸甲酯之製造。
用N(α)－三級丁氧羰基－N(π )－丙基－L－組胺酸甲酯(4.67g，15mmol)、4 mol/L氯化氫/二烷溶液(50mL)、二氯甲烷(50mL)得到N(π )－丙基－L－組胺酸甲酯後，用丙烯酸(1.6mL，23mmol)、三乙胺(7.0mL，50mmol)、DCC(4.75g，23mmol)及二氯甲烷(150mL)，進行與N(α)－丙烯醯基－N(π )－甲基－L－組胺酸甲酯同樣的合成，得到成為油狀物的N(α)－丙烯醯基－N(π )－丙基－L－組胺酸甲酯(0.37g，9%)。
1 H－NMR(DMSO－d6 )δ：0.84(t,J＝7.3 Hz,3H),1.61－1.71(m,2H),2.96(dd,J＝8.7,15.4 Hz,1H),3.04(dd,J＝5.5,15.4 Hz,1H),3.63(s,3H),3.78－3.88(m,2H),4.57－4.64(m,1H),5.63(dd,J＝2.0,10.3 Hz,1H),6.12(dd,J＝2.0,16.9 Hz,1H),6.27(dd,J＝10.3,16.9 Hz,1H),6.63(s,1H),7.54(s,1H),8.63(d,J＝7.8 Hz,1H).
實施例20.
N(α)－巴豆醯基－N(π )－丙基－L－組胺酸甲酯之製造。
用N(α)－三級丁氧羰基－N(π )－丙基－L－組胺酸甲酯(3.11g，10mmol)、4 mol/L氯化氫/二烷溶液(30mL)、二氯甲烷(30mL)得到N(π )－丙基－L－組胺酸甲酯後，用巴豆酸(1.29g，15mmo1)、三乙胺(4.2mL，30mmol)、DCC(3.09g，15mmol)及二氯甲烷(150mL)，進行與N(α)－丙烯醯基－N(π )－甲基－L－組胺酸甲酯同樣的合成，得到成為油狀物的N(α)－巴豆醯基－N(π )－丙基－L－組胺酸甲酯(1.00g，36%)。
1 H－NMR(DMSO－d6 )δ：0.84(t,J＝7.3 Hz,3H),1.61－1.71(m,2H),1.79(dd,J＝1.5,6.8 Hz,3H),2.96(dd,J＝8.7,15.4 Hz,1H),3.04(dd,J＝5.5,15.4 Hz,1H),3.63(s,3H),3.78－3.88(m,2H),4.57－4.64(m,1H),5.95(dd,J＝1.5,15.3 Hz,1H),6.59－6.68(m,1H),6.63(s,1H),7.54(s,1H),8.63(d,J＝7.8 Hz,1H).
實施例21.
N(α)－丙烯醯基－N(π )－異丙基－L－組胺酸甲酯之製造。
用N(α)－三級丁氧羰基－N(π )－異丙基－L－組胺酸甲酯(2.50g，8mmol)、4 mol/L氯化氫/二烷溶液(40mL)、二氯甲烷(40mL)得到N(π )－異丙基－L－組胺酸甲酯後，用丙烯酸(0.82mL，12mmol)、三乙胺(3.3mL，24mmol)、DCC(2.48g，12mmol)及二氯甲烷(100mL)，進行與N(α)－丙烯醯基－N(π )－甲基－L－組胺酸甲酯同樣的合成，得到成為油狀物的N(α)－丙烯醯基－N(π )－異丙基－L－組胺酸甲酯(0.19g，9%)。
1 H－NMR(DMSO－d6 )δ：1.35－1.42(m,6H),2.96(dd,J＝8.7,15.4 Hz,1H),3.07(dd,J＝5.5,15.4 Hz,1H),3.63(s,3H),4.22－4.30(m,1H),4.57－4.62(m,1H),5.63(dd,J＝2.0,10.3 Hz,1H),6.10(dd,J＝2.0,16.9 Hz,1H),6.27(dd,J＝10.3,16.9 Hz,1H),6.60(s,1H),7.69(s,1H),8.62(d,J＝7.8 Hz,1H).
實施例22.
N(α)－丙烯醯基－L－組胺酸甲酯之製造。
在組胺酸甲酯2鹽酸鹽(6.05g，25mmol)與三乙胺(14mL，100mmol)的二氯甲烷(200mL)溶液中，在冰冷下滴入丙烯醯氯(1.6mL，20mmol)後，進行與N(α)－丙烯醯基－N(π)－甲基－L－組胺酸甲酯同樣的合成，得到成為油狀物的N(α)－丙烯醯基－L－組胺酸甲酯(2.0g，36%)。
1 H－NMR(DMSO－d6 )δ：2.88(dd,J＝8.5,14.6 Hz,1H),2.95(dd,J＝5.5,14.6 Hz,1H),3.60(s,3H),4.54－4.60(m,1H),5.61(dd,J＝2.0,10.1 Hz,1H),6.08(dd,J＝2.0,17.0 Hz，1H),6.27(dd,J＝10.1,17.0 Hz,1H),6.79(s,1H),7.52(s,1H),8.45(d,J＝7.5 Hz,1H),11.81(brs,1H).
實施例23.
N(α)－丙烯醯基－N(π )－甲基－D－組胺酸甲酯之製造。
由N(α)－三級丁氧羰基－N(π )－甲基－D－組胺酸甲酯(5.67g，20mmol)、4 mol/L氯化氫/二烷溶液(50mL)、二氯甲烷(65mL)去除Boc基，得到鹽酸鹽後，用丙烯酸(2.1mL，30mmol)、三乙胺(8.4mL，60mmol)、DCC(6.19g，30mmol)及二氯甲烷(200mL)，進行與N(α)－丙烯醯基－N(π )－甲基－L－組胺酸甲酯同樣的合成，得到成為油狀物的N(α)－丙烯醯基－N(π )－甲基－D－組胺酸甲酯(0.70g，10%)。
1 H－NMR(DMSO－d6 )δ：2.96(dd,J＝8.7,15.4 Hz,1H),3.04(dd,J＝5.5,15.4 Hz,1H),3.53(s,3H),3.63(s,3H),4.57－4.64(m,1H),5.63(dd,J＝2.0,10.3 Hz,1H),6.12(dd,J＝2.0,16.9 Hz,1H),6.27(dd,J＝10.3,16.9 Hz,1H),6.63(s,1H),7.49(s,1H),8.62(d,J＝7.8 Hz,1H).
實施例24.
N(α)－丙烯醯基－N(π )－甲基－L－組胺酸[化合物1]之製造。
使N(α)－丙烯醯基－N(π )－甲基－L－組胺酸甲酯(5.04g，21mmol)溶解在甲醇(125mL)中，在室溫下添加1 mol/L氫氧化鈉水溶液(25mL，25mmol的NaOH)。攪拌30分鐘後，減壓下餾除溶劑。使殘留物溶解在水中，添加聚苯乙烯結合型苯磺酸珠粒(9.0g，相當於26mmol苯磺酸)。確認pH值為7之後濾去珠粒，用0.45 μm的膜濾器過濾濾液。冷凍乾燥濾液，得到成為吸濕性非晶形固體的N(α)－丙烯醯基－N(π )－甲基－L－組胺酸(3.5g，75%)。
[α]D20 ＝＋42.0°(c1,H2 O).1 H NMR(D2 O)δ：2.97(dd,J＝8.6,15.7 Hz,1H),3.16(dd,J＝5.0,15.7 Hz,1H),3.66(s,3H),4.45(dd,J＝5.0,8.6 Hz,1H),5.65(d,J＝10.4 Hz,1H),6.04(dd,J＝17.2 Hz,1H),6.17(dd,J＝10.4,17.2 Hz,1H),6.96(s,1H),8.11(s,1H).
實施例25.
N(α)－丙烯醯基－N(π )－乙基－L－組胺酸[化合物2]之製造。
用N(α)－丙烯醯基－N(π )－乙基－L－組胺酸甲酯(0.88g，3.5mmol)、甲醇(40mL)、1 mol/L氫氧化鈉水溶液(4.0mL，4.0mmol的NaOH)、聚苯乙烯結合型苯磺酸珠粒(1.7g，相當於5.0mmol苯磺酸),進行與化合物1同樣的合成，得到成為吸濕性非晶形固體的N(α)－丙烯醯基－N(π )－乙基－L－組胺酸(0.67g，80%)。
1 H NMR(D2 O)δ：1.38(t,J＝7.3 Hz,3H),3.01(dd,J＝8.7,15.8 Hz,1H),3.20(dd,J＝4.9,15.8 Hz,1H),4.05(q,J＝7.3 Hz,2H),4.48(dd,J＝4.9,8.7 Hz,1H),5.67(d,J＝15.4 Hz,1H),6.07(d,J＝17.3 Hz,1H),6.20(dd,J＝15.4,17.3 Hz,1H),7.00(s,1H),8.23(s,1H).
實施例26.
N(α)－巴豆醯基－N(π )－甲基－L－組胺酸[化合物3]之製造。
用N(α)－巴豆醯基－N(π )－甲基－L－組胺酸甲酯(2.51g，10mmol)、甲醇(100mL)、1mol/L氫氧化鈉水溶液(12mL，12mmol的NaOH)、聚苯乙烯結合型苯磺酸珠粒(3.5g，相當於10.2mmol苯磺酸)，進行與化合物1同樣的合成，得到成為吸濕性非晶形固體的N(α)－巴豆醯基－N(π )－甲基－L－組胺酸(1.55g，65%)。
1 H NMR(D2 O)δ：1.76(dd,J＝1.6,7.0 Hz,3H),2.96(dd,J＝8.5,15.6 Hz,1H),3.14(dd,J＝5.0,15.6 Hz,1H),3.63(s,3H),4.45(dd,J＝5.0,8.5 Hz,1H),5.90(dd,J＝1.6,15.7 Hz,1H),6.62－6.72(m,1H),6.68(s,1H),7.93(s,1H).
實施例27.
N(α)－巴豆醯基－N(π )－乙基－L－組胺酸[化合物4]之製造。
用N(α)－巴豆醯基－N(π )－乙基－L－組胺酸甲酯(1.11g，4.2mmol)、甲醇(30mL)、1 mol/L氫氧化鈉水溶液(5mL，5mmol的NaOH)、聚苯乙烯結合型苯磺酸珠粒(1.5g，相當於4.5mmol苯磺酸)，進行與化合物1同樣的合成，得到成為吸濕性非晶形固體的N(α)－巴豆醯基－N(π )－乙基－L－組胺酸(0.60g，57%)。
1 H NMR(D2 O)δ：1.38(t,J＝7.3 Hz,3H),1.76(d,J＝6.9 Hz,3H),3.00(dd,J＝8.5,15.6 Hz,1H),3.19(dd,J＝5.0,15.6 Hz,1H),4.02(q,J＝7.3 Hz,2H),4.06(dd,J＝5.0,8.5 Hz,1H),5.90(d,J＝16.7 Hz,1H),6.61－6.71(m,1H),6.99(s,1H),8.26(s,1H).
實施例28.
N(α)－3－甲基巴豆醯基－N(π )－甲基－L－組胺酸[化合物5]之製造。
用N(α)－3－甲基巴豆醯基－N(π )－甲基－L－組胺酸甲酯(2.00g，7.5mmol)、甲醇(80mL)、1 mol/L氫氧化鈉水溶液(9mL，9mmol的NaOH)、聚苯乙烯結合型苯磺酸珠粒(4.0g，相當於12mmol苯磺酸)，進行與化合物1同樣的合成，得到成為吸濕性非晶形固體的N(α)－3－甲基巴豆醯基－N(π )－甲基－L－組胺酸(0.91g，48%)。
1 H NMR(D2 O)δ：1.74(s,3H),1.84(s,3H),2.94(dd,J＝8.6,15.7 Hz,1H),3.16(dd,J＝4.9,15.7 Hz,1H),3.70(s,3H),4.04(dd,J＝4.9,8.6 Hz,1H),5.64.(s,1H),7.04(s,1H),8.29(s,1H).
實施例29.
N(α)－3－苯基丙烯醯基－N(π )－甲基－L－組胺酸[化合物6]之製造。
用N(α)－3－苯基丙烯醯基－N(π )－甲基－L－組胺酸甲酯(1.20g，3.8mmol)、甲醇(50mL)、1 mol/L氫氧化鈉水溶液(8mL，8mmol的NaOH)、聚苯乙烯結合型苯磺酸珠粒(3.0g，相當於9mmol苯磺酸)，進行與化合物1同樣的合成，得到成為吸濕性非晶形固體的N(α)－3－苯基丙烯醯基－N(π )－甲基－L－組胺酸(0.67g，59%)。
1 H NMR(D2 O)δ：3.03(dd,J＝8.3,15.8 Hz,1H),3.22(dd,J＝5.1,15.8 Hz,1H),3.72(s,3H),4.54(dd,J＝5.1,8.3 Hz,1H),6.59(d,J＝15.8 Hz,1H),7.06(s,1H),7.35－7.39(m,4H),7.52－7.56(m,2H),8.28(s,1H).
實施例30.
N(α)－2－甲基－2－丁烯醯基－N(π )－甲基－L－組胺酸[化合物7]之製造。
用N(α)－2－甲基－2－丁烯醯基－N(π )－甲基－L－組胺酸甲酯(1.33g，5.0mmol)、甲醇(50mL)、1 mol/L氫氧化鈉水溶液(8mL，8mmol的NaOH)、聚苯乙烯結合型苯磺酸珠粒(3.0g，相當於9mmol苯磺酸)，進行與化合物1同樣的合成，得到成為吸濕性非晶形固體的N(α)－2－甲基－2－丁烯醯基－N(π )－甲基－L－組胺酸(0.94g，75%)。
1 H NMR(D2 O)δ：1.63(d,J＝7.8 Hz,3H),1.67(s,3H),3.00(dd,J＝8.3,15.8 Hz,1H),3.19(dd,J＝5.0,15.8 Hz,1H),3.70(s,3H),4.44(dd,J＝5.0,8.3 Hz,1H),6.24－6.30(m,1H),7.04(s,1H),8.31(s,1H).
實施例31.
N(α)－丙烯醯基－N(π )－丙基－L－組胺酸[化合物8]之製造。
用N(α)－丙烯醯基－N(π )－丙基－L－組胺酸甲酯(0.37g，1.4mmol)、甲醇(20mL)、1 mol/L氫氧化鈉水溶液(2mL，2mmol的NaOH)、聚苯乙烯結合型苯磺酸珠粒(0.75g，相當於2.3mmol苯磺酸)，進行與化合物1同樣的合成，得到成為吸濕性非晶形固體的N(α)－丙烯醯基－N(π )－丙基－L－組胺酸(0.19g，53%)。
1 H NMR(D2 O)δ：0.82(t,J＝7.4 Hz,3H),1.72－7.79(m,2H),3.01(dd,J＝8.3,15.8Hz,1H),3.21(dd,J＝5.0,15.8 Hz,1H),3.94－4.04(m,2H),4.49(dd,J＝5.0,8.3 Hz,1H),5.67(d,J＝10.3 Hz,1H),6.06(d,J＝17.0 Hz,1H),6.20(dd,J＝10.3,17.0 Hz,1H),7.07(s,1H),8.39(s,1H).
實施例32.
N(α)－3－甲基巴豆醯基－N(π )－乙基－L－組胺酸[化合物9]之製造。
用N(α)－3－甲基巴豆醯基－N(π )－乙基－L－組胺酸甲酯(2.2g，7.7mmol)、甲醇(80mL)、1 mol/L氫氧化鈉水溶液(10mL，10mmol的NaOH)、聚苯乙烯結合型苯磺酸珠粒(4.0g，相當於12mmol苯磺酸)，進行與化合物1同樣的合成，得到成為吸濕性非晶形固體的N(α)－3－甲基巴豆醯基－N(π )－乙基－L－組胺酸(0.91g，45%)。
1 H NMR(D2 O)δ：1.40(t,J＝7.4 Hz,3H),1.72(s,3H),1.84(s,3H),2.98(dd,J＝8.6,15.8 Hz,1H),3.18(dd,J＝5.0,15.8 Hz,1H),4.07(q,J＝7.4 Hz,2H),4.44(dd,J＝5.0,8.6 Hz,1H),5.45(s,1H),7.09(s,1H),8.48(s,1H).
實施例33.
N(α)－3－苯基丙烯醯基－N(π )－乙基－L－組胺酸[化合物10]之製造。
用N(α)－3－苯基丙烯醯基－N(π )－乙基－L－組胺酸甲酯(0.98g，3.0mmol)、甲醇(50mL)、1 mol/L氫氧化鈉水溶液(5mL，5mmol的NaOH)、聚苯乙烯結合型苯磺酸珠粒(2.0g，相當於6mmol苯磺酸)，進行與化合物1同樣的合成，得到成為吸濕性非晶形固體的N(α)－3－苯基丙烯醯基－N(π )－乙基－L－組胺酸(0.36g，38%)。
1 H NMR(D2 O)δ：1.36(t,J＝7.4 Hz,3H),3.02(dd,J＝8.3,15.8 Hz,1H),3.21(dd,J＝5.1,15.8 Hz,1H),4.04(q,J＝7.4 Hz,2H),4.52(dd,J＝5.1,8.3 Hz,1H),6.56(d,J＝15.8 Hz,1H),7.00(s,1H),7.32－7.38(m,4H),7.48－7.54(m,2H),8.25(s,1H).
實施例34.
N(α)－2－甲基－2－丁烯醯基－N(π )－乙基－L－組胺酸[化合物11]之製造。
用N(α)－2－甲基－2－丁烯醯基－N(π )－乙基－L－組胺酸甲酯(1.17g，4.2mmol)、甲醇(50mL)、1 mol/L氫氧化鈉水溶液(6mL，6mmol的NaOH)、聚苯乙烯結合型苯磺酸珠粒(2.5g，相當於7.5mmol苯磺酸)，進行與化合物1同樣的合成，得到成為吸濕性非晶形固體的N(α)－2－甲基－2－丁烯醯基－N(π )－乙基－L－組胺酸(0.67g，60%)。
1 H NMR(D2 O)δ：1.40(t,J＝7.4 Hz,3H),1.65(d,J＝6.7 Hz,3H),1.81(s,3H),3.02(dd,J＝8.3,15.8 Hz,1H),3.23(dd,J＝5.1,15.8 Hz,1H),4.09(q,J＝7.4 Hz,2H),4.46(dd,J＝5.1,8.3 Hz,1H),6.25－6.30(m,1H),7.08(s,1H),8.46(s,1H).
實施例35.
N(α)－巴豆醯基－N(π )－丙基－L－組胺酸[化合物12]之製造。
用N(α)－巴豆醯基－N(π )－丙基－L－組胺酸甲酯(1.00g，3.6mmol)、甲醇(50mL)、1 mol/L氫氧化鈉水溶液(6mL，6mmol的NaOH)、聚苯乙烯結合型苯磺酸珠粒(2.0g，相當於6.0mmol苯磺酸)，進行與化合物1同樣的合成，得到成為吸濕性非晶形固體的N(α)－巴豆醯基－N(π )－丙基－L－組胺酸(0.59g，62%)。
1 H NMR(D2 O)δ：0.81(t,J＝7.4 Hz,3H),1.72－1.80(m,5H),3.00(dd,J＝8.3,15.8 Hz,1H),3.18(dd,J＝4.9,15.8 Hz,1H),3.96－4.04(m,2H),4.46(dd,J＝4.9,8.3 Hz,1H),5.90(dd,J＝1.7,15.4 Hz,1H),6.63－6.72(m,1H),7.04(s,1H),8.35(s,1H).
實施例36.
N(α)－丙烯醯基－N(π )－異丙基－L－組胺酸[化合物13]之製造。
用N(α)－丙烯醯基－N(π )－異丙基－L－組胺酸甲酯(0.19g，0.7mmol)、甲醇(30mL)、1 mol/L氫氧化鈉水溶液(2.2mL，2.2mmol的NaOH)、聚苯乙烯結合型苯磺酸珠粒(1.0g，相當於3.0mmol苯磺酸)，進行與化合物1同樣的合成，得到成為吸濕性非晶形固體的N(α)－丙烯醯基－N(π )－異丙基－L－組胺酸(0.05g，28%)。
1 H NMR(D2 O)δ：1.45(d,J＝6.7 Hz,3H),1.48(d,J＝6.7 Hz,3H),3.06(dd,J＝8.3,15.8 Hz,lH),3.29(dd,J＝5.0,15.8 Hz,1H),4.52(dd,J＝5.0,8.3 Hz,1H),4.55－4.60(m,1H),5.70(d,J＝10.4,1H),6.09(d,J＝17.1 Hz,1H),6.22(dd,J＝10.4,17.1 Hz,1H),7.13(s,1H),8.62(s,1H).
實施例37.
N(α)－丙烯醯基－L－組胺酸[化合物14]之製造。
用N(α)－丙烯醯基－L－組胺酸甲酯(2.00g，9.0mmol)、甲醇(60mL)、1 mOl/L氫氧化鈉水溶液(15mL，15mmol的NaOH)、聚苯乙烯結合型苯磺酸珠粒(6.0g，相當於18mmol苯磺酸)，進行與化合物1同樣的合成，得到成為吸濕性非晶形固體的N(α)－丙烯醯基－L－組胺酸(0.59g，31%)。
1 H NMR(D2 O)δ：3.02(dd,J＝8.3,15.8 Hz,1H),3.21(dd,J＝5.1,15.8 Hz,1H),4.49(dd,J＝5.1,8.3 Hz,1H),5.66(d,J＝10.4 Hz,1H),6.06(d,J＝17.0 Hz,1H),6.18(dd,J＝10.4,17.0,1H),7.14(s,1H),8.45(s,1H).
實施例38.
N(α)－丙烯醯基－N(π )－甲基－D－組胺酸[化合物15]之製造。
用N(α)－丙烯醯基－N(π )－甲基－D－組胺酸甲酯(0.7g,3.0mmol)、甲醇(40mL)、1 mol/L氫氧化鈉水溶液(5mL，5mmol的NaOH)、聚苯乙烯結合型苯磺酸珠粒(2.0g，相當於6mmol苯磺酸)，進行與化合物1同樣的合成，得到成為吸濕性非晶形固體的N(α)－丙烯醯基－N(π )－甲基－D－組胺酸(0.25g，37%)。
[α]D 20 ＝－38.0°(c1,H2 O).1 H NMR(D2 O)δ：3.01(dd,J＝8.6,15.7 Hz,1H),3.21(dd,J＝5.0,15.7 Hz,1H),3.74(s,3H),4.45(dd,J＝5.0,8.6 Hz,1H),5.66(d,J＝10.4 Hz,1H),6.06(dd,J＝17.2 Hz,1H),6.18(dd,J＝10.4,17.2 Hz,1H),7.11(s,1H),8.45(s,1H).
實施例39.
N(α)－3－(4－甲基苯基)丙烯醯基－N(π )－甲基－L－組胺酸甲酯之製造。
使N(π )－甲基－L－組胺酸甲酯3鹽酸(7.0g，24mmol)溶解在二氯甲烷(400mL)中，添加三乙胺(20mL，44mmol)後，在冰冷下滴入4－甲基桂皮醯氯(5.1g，28mmol)的二氯甲烷(50mL)溶液。在室溫下攪拌5小時後，用水、飽和食鹽水洗淨，用無水硫酸鈉使有機層乾燥。將減壓下餾除溶劑所得到的殘留油狀物質用矽膠管柱層析法(氯仿：甲醇＝19：1)精製，得到成為油狀物的N(α)－3－(4－甲基苯基)丙烯醯基－N(π )－甲基－L－組胺酸甲酯(4.8g，61%)。
1 H－NMR(DMSO－d6 )δ：2.32(s,3H),3.00(dd,J＝8.5,15.5 Hz,1H),3.09(dd,J＝5.5,15.5 Hz,1H),3.55(s,3H),3.66(s,3H),4.68(m,1H),6.66(d,J＝15.9 Hz,1H),6.68(s,1H),7.22(d,J＝8.0 Hz,2H),7.41(d,J＝15.9 Hz,1H),7.46(d,J＝8.0 Hz,2H),7.51(s,1H),8.58(d,J＝5.8 Hz,1H).
實施例40.
N(α)－3－(4－甲氧基苯基)丙烯醯基－N(π )－甲基－L－組胺酸甲酯之製造。
用N(π )－甲基－L－組胺酸甲酯3鹽酸(7.0g，24mmol)、三乙胺(20mL，44mmol)、4－甲基桂皮醯氯(5.5g，28mmol)及二氯甲烷(450mL)，與N(α)－3－(4－甲基苯基)丙烯醯基－N(π )－甲基－L－組胺酸甲酯同樣地實施，得到成為油狀物質的N(α)－3－(4－甲氧基苯基)丙烯醯基－N(π )－甲基－L－組胺酸甲酯(3.3g，40%)。
1 H－NMR(DMSO－d6 )δ：2.99(dd,J＝8.7,15.6 Hz,1H),3.08(dd,J＝5.5,15.6 Hz,1H),3.55(s,3H),3.65(s,3H),3.79(s,3H),4.67(m,1H),6.56(d,J＝15.7 Hz,1H),6.67(s,1H),6.98(d,J＝8.7 Hz,2H),7.39(d,J＝15.7 Hz,1H),7.50(s,1H),7.52(d,J＝8.7 Hz,2H),8.51(d,J＝7.9 Hz,1H).
實施例41.
N(α)－3－(4－氯苯基)丙烯醯基－N(π )－甲基－L－組胺酸甲酯之製造。
用N(π )－甲基－L－組胺酸甲酯3鹽酸(7.0g,24mmol)、三乙胺(20mL,44mmol)、4－氯桂皮醯氯(5.6g,28mmol)及二氯甲烷(450mL),與N(α)－3－(4－甲基苯基)丙烯醯基－N(π )－甲基－L－組胺酸甲酯同樣地實施，得到成為油狀物質的N(α)－3－(4－氯苯基)丙烯醯基－N(π )－甲基－L－組胺酸甲酯(7.1g，86%)。
1 H－NMR(DMSO－d6 )δ：3.00(dd,J＝8.7,15.5 Hz,1H),3.09(dd,J＝5.5,15.5 Hz,1H),3.55(s,3H),3.66(s,3H),4.68(m,1H),6.67(s,1H),6.72(d,J＝15.8 Hz,1H),7.44(d,J＝15.8 Hz,1H),7.48(d,J＝8.6 Hz,2H),7.50(s,1H),7.60(d,J＝8.6 Hz,2H),8.63(d,J＝7.8 Hz,1H).
實施例42.
N(α)－3－(3,4－二氯苯基)丙烯醯基－N(π )－甲基－L－組胺酸甲酯之製造。
用N(π )－甲基－L－組胺酸甲酯3鹽酸(7.0g，24mmol)、三乙胺(20mL，44mmol)、3,4－二氯桂皮醯氯(8.2g，28mmol)及二氯甲烷(450mL)，與N(α)－3－(4－甲基苯基)丙烯醯基－N(π )－甲基－L－組胺酸甲酯同樣地實施，得到成為油狀物質的N(α)－3－(3,4－二氯苯基)丙烯醯基－N(π )－甲基－L－組胺酸甲酯(7.5g，65%)。
1 H－NMR(DMSO－d6 )δ：3.01(dd,J＝8.5,15.5 Hz,1H),3.09(dd,J＝5.5,15.5 Hz,1H),3.55(s,3H),3.66(s,3H),4.68(m,1H),6.67(s,1H),6.78(d,J＝15.9 Hz,1H),7.43(d,J＝15.9 Hz,1H),7.51(s,1H),7.57(m,1H),7.68(d,J＝8.6 Hz,1H),7.86(s,1H),8.63(d,J＝7.8 Hz,1H).
實施例43.
N(α)－3－(4－氟苯基)丙烯醯基－N(π )－甲基－L－組胺酸甲酯之製造。
用N(π )－甲基－L－組胺酸甲酯3鹽酸(7.0g，24mmol)、三乙胺(20mL，44mmol)、4－氟桂皮醯氯(5.2g，28mmol)及二氯甲烷(450mL)，與N(α)－3－(4－甲基苯基)丙烯醯基－N(π )－甲基－L－組胺酸甲酯同樣地實施，得到成為油狀物質的N(α)－3－(4－氟苯基)丙烯醯基－N(π )－甲基－L－組胺酸甲酯(7.7g，96%)。
1 H－NMR(DMSO－d6 )δ：3.00(dd,J＝8.6,15.5 Hz,1H),3.08(dd,J＝5.5,15.5 Hz,1H),3.55(s,3H),3.65(s,3H),4.67(m,1H),6.65(m,1H),6.67(s,1H),7.26(m,2H),7.44(m,1H),7.50(s,1H),7.63(m,2H),8.60(d,J＝7.8Hz,1H).
實施例44.
N(α)－3－(3,5－雙(三氟甲基)苯基)丙烯醯基－N(π )－甲基－L－組胺酸甲酯之製造。
用N(π )－甲基－L－組胺酸甲酯3鹽酸(7.0g，24mmol)、三乙胺(20mL，44mmol)、3,5－雙(三氟甲基)桂皮醯氯(8.5g，28mmol)及二氯甲烷(450mL)，與N(α)－3－(4－甲基苯基)丙烯醯基－N(π )－甲基－L－組胺酸甲酯同樣地實施，得到成為油狀物質的N(α)－3－(3,5－雙(三氟甲基)苯基)丙烯醯基－N(π )－甲基－L－組胺酸甲酯(9.2g，85%)。
1 H－NMR(DMSO－d6 )δ：3.02(dd,J＝8.6,15.6 Hz,1H),3.10(dd,J＝5.4,15.6 Hz,1H),3.55(s,3H),3.67(s,3H),4.70(m,1H),6.68(s,1H),7.02(d,J＝16.0 Hz,1H),7.51(s,1H),7.63(d,J＝16.0 Hz,1H),8.10(s,1H),8,29(s,2H),8.61(d,J＝7.8 Hz,1H).
實施例45.
N(α)－3－(4－異丁基苯基)丙烯醯基－N(π )－甲基－L－組胺酸甲酯之製造。
用N(π )－甲基－L－組胺酸甲酯3鹽酸(7.0g，24mmol)、三乙胺(20mL，44mmol)、4－異丁基桂皮醯氯(6.2g，28mmol)及二氯甲烷(450mL),與N(α)－3－(4－甲基苯基)丙烯醯基－N(π )－甲基－L－組胺酸甲酯同樣地實施，得到成為油狀物質的N(α)－3－(4－異丁基苯基)丙烯醯基－N(π )－甲基－L－組胺酸甲酯(7.0g，78%)。
1 H－NMR(DMSO－d6 )δ：0.86(d,J＝6.6 Hz,6H),1.84(m,1H),2.47(d,J＝7.1 Hz,2H),3.00(dd,J＝8.5,15.5 Hz,1H),3.08(dd,J＝5.5,15.5 Hz,1H),3.55(s,3H),3.65(s,3H),4.67(m,1H),6.65(d,J＝15.8 Hz,1H),6.66(s,1H),7.21(d,J＝7.9 Hz,2H),7.41(d,J＝15.8 Hz,1H),7.48(d,J＝7.9 Hz,2H),7.50(s,1H),8.57(d,J＝7.8 Hz,1H).
實施例46.
N(α)－3－(3,4－二甲氧基苯基)丙烯醯基－N(π )－甲基－L－組胺酸甲酯之製造。
用N(π )－甲基－L－組胺酸甲酯3鹽酸(7.0g，24mmol)、三乙胺(20mL，44mmol)、3,4－二甲氧基桂皮醯氯(6.3g，28mmol)及二氯甲烷(450mL)，與N(α)－3－(4－甲基苯基)丙烯醯基－N(π )－甲基－L－組胺酸甲酯同樣地實施，得到成為油狀物質的N(α)－3－(3,4－二甲氧基苯基)丙烯醯基－N(π )－甲基－L－組胺酸甲酯(4.9g，54%)。
1 H－NMR(DMSO－d6 )δ：3.00(dd,J＝8.7,15.5 Hz,1H),3.08(dd,J＝5.5,15.5 Hz,1H),3.56(s,3H),3.66(s,3H),3.79(s,3H),3.81(s,3H),4.67(m,1H),6.60(d,J＝15.7 Hz,1H),6.67(s,1H),6.98(m,1H),7.12(m,1H),7.16(s,1H),7.38(d,J＝15.7 Hz,1H),8.48(d,J＝7.8Hz,1H).
實施例47.
N(α)－3－(4－硝基苯基)丙烯醯基－N(π )－甲基－L－組胺酸甲酯之製造。
用N(π )－甲基－L－組胺酸甲酯3鹽酸(7.0g，24mmol)、三乙胺(20mL，44mmol)、4－硝基桂皮醯氯(5.9g，28mmol)及二氯甲烷(450mL)，與N(α)－3－(4－甲基苯基)丙烯醯基－N(π )－甲基－L－組胺酸甲酯同樣地實施，得到成為油狀物質的N(α)－3－(4－硝基苯基)丙烯醯基－N(π )－甲基－L－組胺酸甲酯(8.5g，98%)。
1 H－NMR(DMSO－d6 )δ：3.01(dd,J＝8.6,15.5 Hz,1H),3.10(dd,J＝5.5,15.5 Hz,1H),3.56(s,3H),3.66(s,3H),4.69(m,1H),6.67(s,1H),6.90(d,J＝15.7 Hz,1H),7.51(s,1H),7.56(d,J＝15.7 Hz,1H),7.84(d,J＝8.7 Hz,2H),8.26(d,J＝8.7 Hz,2H),8.77(d,J＝7.8 Hz,1H).
實施例48.
N(α)－3－(3－氰基苯基)丙烯醯基－N(π )－甲基－L－組胺酸甲酯之製造。
用N(π )－甲基－L－組胺酸甲酯3鹽酸(7.0g，24mmol)、三乙胺(20mL，44mmol)、3－氰基桂皮醯氯(5.4g，28mmol)及二氯甲烷(450mL)，與N(α)－3－(4－甲基苯基)丙烯醯基－N(π )－甲基－L－組胺酸甲酯同樣地實施，得到成為油狀物質的N(α)－3－(3－氰基苯基)丙烯醯基－N(π )－甲基－L－組胺酸甲酯(5.7g，70%)。
1 H－NMR(DMSO－d6 )δ：3.00(dd,J＝8.7,15.6 Hz,1H),3.09(dd,J＝5.5,15.6 Hz,1H),3.55(s、3H),3.66(s,3H),4.67(m,1H),6.67(s,1H),6.82(d,J＝15.8 Hz,1H),7.48(d,J＝15.8 Hz,1H),7.50(s,1H),7.63(t,J＝7.8,7.8Hz,1H),7.84(d,J＝7.8 Hz,1H),7.91(d,J＝7.8 Hz,1H),8.05(s,1H),8.65(d,J＝7.8 Hz,1H).
實施例49.
N(α)－3－(3－甲氧基苯基)丙烯醯基－N(π )－甲基－L－組胺酸甲酯之製造。
用N(π )－甲基－L－組胺酸甲酯3鹽酸(7.0g，24mmol)、三乙胺(20mL，44mmol)、3－甲氧基桂皮醯氯(5.5g，28mmol)及二氯甲烷(450mL)，與N(α)－3－(4－甲基苯基)丙烯醯基－N(π )－甲基－L－組胺酸甲酯同樣地實施，得到成為油狀物質的N(α)－3－(3－甲氧基苯基)丙烯醯基－N(π )－甲基－L－組胺酸甲酯(7.9g，95%)。
1 H－NMR(DMSO－d6 )δ：3.01(dd,J＝8.7,15.5 Hz,1H),3.09(dd,J＝5.5,15.5 Hz,1H),3.56(s,1H),3.66(s,1H),3.79(s,1H),4.69(m,1H),6.67(s,1H),6.72(d,J＝15.7 Hz,1H),6.97(m,1H),7.14(m,2H),7.34(m,1H),7.42(d,J＝15.7Hz,1H),7.51(s,1H),8.59(d,J＝7.8 Hz,1H).
實施例50.
N(α)－3－(4－甲基苯基)丙烯醯基－N(π )－甲基－L－組胺酸[化合物16]之製造。
使N(α)－3－(4－甲基苯基)丙烯醯基－N(π )－甲基－L－組胺酸甲酯(4.5g，14mmol)溶解在甲醇(300mL)中，在室溫下添加1mol/L氫氧化鈉水溶液(21mL，21mmol的NaOH)，攪拌3小時。將減壓下餾除溶劑所得到的殘留物溶解在水(100mL)中，添加聚苯乙烯結合型對甲苯磺酸珠粒(8.9g，相當於21mmol對甲苯磺酸)。確認pH值為7之後，用0.45 μm的膜濾器濾除珠粒。減壓下餾除濾液析出結晶。使結晶乾燥後，添加醚進行濾取，在五氧化二磷上，減壓下，於室溫乾燥48小時，得到N(α)－3－(4－甲基苯基)丙烯醯基－N(π )－甲基－L－組胺酸(2.6g，59%)。
Mp.58－59℃.[α]D 20 ＝＋10.3°(c1,0.1 mol/L NaoH).1 H－NMR(DMSO－d6 )δ：2.31(s,3H),2.93(dd,J＝7.3,15.3 Hz,1H),3.08(dd,J＝5.0,15.3 Hz,1H),3.52(s,3H),4.39(m,1H),6.63(s,1H),6.75(d,J＝15.8 Hz,1H),7.21(d,J＝7.8 Hz,2H),7.34(d,J＝15.8 Hz,1H),7.43(s,1H),7.45(d,J＝7.8 Hz,2H),8.03(d,J＝7.8 Hz,1H).
實施例51.
N(α)－3－(4－甲氧基苯基)丙烯醯基－N(π )－甲基－L－組胺酸[化合物17]之製造。
用N(α)－3－(4－甲氧基苯基)丙烯醯基－N(π )－甲基－L－組胺酸甲酯(3.0g，8.7mmol)、甲醇(300mL)、1 mol/L氫氧化鈉水溶液(13mL，13mmol的NaOH)、水(100mL)、聚苯乙烯結合型對甲苯磺酸珠粒(5.4g，相當於13mmol對甲苯磺酸)，與N(α)－3－(4－甲基苯基)丙烯醯基－N(π )－甲基－L－組胺酸同樣地實施，得到成為結晶的N(α)－3－(4－甲氧基苯基)丙烯醯基－N(π )－甲基－L－組胺酸(1.9g，65%)。
Mp.145－146℃.[α]D 20 ＝＋11.6°(c1,0.1 mol/L NaoH).1 H－NMR(DMSO－d6 )δ：2.95(dd,J＝8.4,15.5 Hz,1H),3.08(dd,J＝4.9,15.5 Hz,1H),3.55(s,3H),3.78(s,3H),4.59(m,1H),6.59(d,J＝15.7 Hz,1H),6.68(s,1H),6.97(d,J＝8.5 Hz,2H),7.37(d,J＝15.7 Hz,1H),7.51(d,J＝8.5 Hz,2H),7.52(s,1H),8.31(d,J＝7.8 Hz,1H).
實施例52.
N(α)－3－(4－氯苯基)丙烯醯基－N(π )－甲基－L－組胺酸[化合物18]之製造。
用N(α)－3－(4－氯苯基)丙烯醯基－N(π )－甲基－L－組胺酸甲酯(7.0g，20mmol)、甲醇(300mL)、1 mol/L氫氧化鈉水溶液(13mL，13mmol的NaOH)、水(100mL)、聚苯乙烯結合型對甲苯磺酸珠粒(12.7g，相當於13mmol對甲苯磺酸)，與N(α)－3－(4－甲基苯基)丙烯醯基－N(π )－甲基－L－組胺酸同樣地實施，得到成為結晶的N(α)－3－(4－甲氧基苯基)丙烯醯基－N(π )－甲基－L－組胺酸(4.0g，60%)。
Mp.65－66℃.[α]D 20 ＝＋8.3°(c1,0.1mol/L NaOH).1 H－NMR(DMSO－d6 )δ：2.91(dd,J＝9.0,14.9 Hz,1H),3.09(dd,J＝4.8,14.9 Hz,1H),3.50(s,3H),4.14(m,1H),6.57(s,1H),6.92(d,J＝15.8 Hz,1H),7.33(d,J＝15.8 Hz,1H),7.37(s,1H),7.45(d,J＝8.3 Hz,2H),7.60(d,J＝8.3 Hz,2H),7.69(d,J＝7.8 Hz,1H).
實施例53.
N(α)－3－(3,4－二氯苯基)丙烯醯基－N(π )－甲基－L－組胺酸[化合物19]之製造。
用N(α)－3－(3,4－二氯苯基)丙烯醯基－N(π )－甲基－L－組胺酸甲酯(7.5g，20mmol)、甲醇(300mL)、1 mol/L氫氧化鈉水溶液(30mL，30mmol的NaOH)、水(100mL)、聚苯乙烯結合型對甲苯磺酸珠粒(12.7g，相當於30mmol對甲苯磺酸)，與N(α)－3－(4－甲基苯基)丙烯醯基－N(π )－甲基－L－組胺酸同樣地實施，得到成為結晶的N(α)－3－(3,4－二氯苯基)丙烯醯基－N(π )－甲基－L－組胺酸(4.4g，59%)。
Mp.170－171℃.[α]D 20 ＝＋5.6°(c1,0.1 mol/LNaOH).1 H－NMR(DMSO－d6 )δ：2.97(dd,J＝8.1,15.5 Hz,1H),3.10(dd,J＝4.8,15.5 Hz,1H),3.55(s,3H),4.56(m,1H),6.68(s,1H),6.85(d,J＝15.8 Hz,1H),7.40(d,J＝15.8 Hz,1H),7.51(s,1H),7.56(d,J＝8.5 Hz,1H),7.67(d,J＝8.5 Hz,1H),7.85(s,1H),8.35(d,J＝7.8 Hz,1H).
實施例54.
N(α)－3－(4－氟苯基)丙烯醯基－N(π )－甲基－L－組胺酸[化合物20]之製造。
用N(α)－3－(4－氟苯基)丙烯醯基－N(π )－甲基－L－組胺酸甲酯(7.7g，23mmol)、甲醇(300mL)、1 mol/L氫氧化鈉水溶液(35mL，35mmol的NaOH)、水(100mL)、聚苯乙烯結合型對甲苯磺酸珠粒(14.8g，相當於35mmol對甲苯磺酸)，與N(α)－3－(4－甲基苯基)丙烯醯基－N(π )－甲基－L－組胺酸同樣地實施，得到成為結晶的N(α)－3－(4－氟苯基)丙烯醯基－N(π )－甲基－L－組胺酸(4.8g，65%)。
Mp.170－171℃.[α]D 20 ＝＋15.3°(c1,0.1 mol/LNaOH).1 H－NMR(DMSO－d6 )δ：2.97(dd,J＝8.5,15.5 Hz,1H),3.09(dd,J＝5.1,15.5 Hz,1H),3.55(s,3H),4.60(m,1H),6.69(s,1H),6.70(d,J＝15.8 Hz,1H),7.25(m,2H),7.43(d,J＝15.8 Hz,1H),7.53(s,1H),7.63(m,2H),8.40(d,J＝7.8 Hz,1H).
實施例55.
N(α)－3－(3,5－雙(三氟甲基)苯基)丙烯醯基－N(π )－甲基－L－組胺酸[化合物21]之製造。
用N(α)－3－(3,5－雙(三氟甲基)苯基)丙烯醯基－N(π )－甲基－L－組胺酸甲酯(7.0g，16mmol)、甲醇(300mL)、1 mol/L氫氧化鈉水溶液(24mL，24mmol的NaOH)、水(100mL)、聚苯乙烯結合型對甲苯磺酸珠粒(10.0g，相當於24mmol對甲苯磺酸)，與N(α)－3－(4－甲基苯基)丙烯醯基－N(π )－甲基－L－組胺酸同樣地實施，得到成為結晶的N(α)－3－(3,5－雙(三氟甲基)苯基)丙烯醯基－N(π )－甲基－L－組胺酸(2.8g，41%)。
Mp.215－216℃.[α]D 20 ＝＋7.0°(c1,0.1 mol/L NaOH).1 H－NMR(DMSO－d6 )δ：2.99(dd,J＝8.4,15.6 Hz,1H),3.11(dd,J＝5.0,15.6 Hz,1H),3.55(s,3H),4.62(m,1H),6.70(s,1H),7.07(d,J＝15.9 Hz,1H),7.53(s,1H),7.61(d,J＝15.9 Hz,1H),8.09(s,1H),8.28(s,2H),8.42(d,J＝7.8 Hz,1H)
實施例56.
N(α)－3－(4－異丁基苯基)丙烯醯基－N(π )－甲基－L－組胺酸[化合物22]之製造。
用N(α)－3－(4－異丁基苯基)丙烯醯基－N(π )－甲基－L－組胺酸甲酯(6.8g，18mmol)、甲醇(300mL)、1 mol/L氫氧化鈉水溶液(28mL，28mmol的NaOH)、水(100mL)、聚苯乙烯結合型對甲苯磺酸珠粒(11.6g，相當於28mmol對甲苯磺酸)，與N(α)－3－(4－甲基苯基)丙烯醯基－N(π )－甲基－L－組胺酸同樣地實施，得到成為結晶的N(α)－3－(4－異丁基苯基)丙烯醯基－N(π )－甲基－L－組胺酸(4.7g，71%)。
Mp.130－131℃.[α]D 20 ＝＋19.8°(c1,0.1 mol/L NaOH).1 H－NMR(DMSO－d6 )δ：0.86(d，J＝6.6 Hz,6H),1.84(m,1H),2.46(d,J＝6.9 Hz,2H),2.94(dd,J＝7.5,15.3 Hz,1H),3.09(dd,J＝10.3,15.3 Hz,1H),3.53(s,3H),4.43(m,1H),6.64(s,1H),6.76(d,J＝15.8 Hz,1H),7.19(d,J＝7.8 Hz,2H),7.36(d,J＝15.8 Hz,1H),7.45(s,1H),7.47(d,J＝7.8 Hz,2H),8.09(d,J＝7.8 Hz,1H).
實施例57.
N(α)－3－(3,4－二甲氧基苯基)丙烯醯基－N(π )－甲基－L－組胺酸[化合物23]之製造。
用N(α)－3－(3,4－二甲氧基苯基)丙烯醯基－N(π )－甲基－L－組胺酸甲酯(4.9g，13mmol)、甲醇(300mL)、1 mol/L氫氧化鈉水溶液(20mL，20mmol的NaOH)、水(100mL)、聚苯乙烯結合型對甲苯磺酸珠粒(8.3g，相當於20mmol對甲苯磺酸)，與N(α)－3－(4－甲基苯基)丙烯醯基－N(π )－甲基－L－組胺酸同樣地實施，得到成為結晶的N(α)－3－(3,4－二甲氧基苯基)丙烯醯基－N(π )－甲基－L－組胺酸(3.7g，79%)。
Mp.120－121℃.[α]D 20 ＝＋4.8°(c1,0.1 mol/L NaOH).1 H－NMR(DMSO－d6 )δ：2.97(dd,J＝8.6,15.6 Hz,1H),3.10(dd,J＝4.8,15.6 Hz,1H),3.57(s,3H),3.78(s,3H),3.79(s,3H),4.61(m,1H),6.63(d,J＝15.8 Hz,1H),6.75(s,1H),6.98(d,J＝8.5 Hz,1H),7.11(d,J＝8.0 Hz,1H),7.16(s,1H),7.36(d,J＝15.8 Hz,1H),7.64 s,1H),8.31(d,J＝7.8 Hz,1H).
實施例58.
N(α)－3－(4－硝基苯基)丙烯醯基－N(π )－甲基－L－組胺酸[化合物24]之製造。
用N(α)－3－(4－硝基苯基)丙烯醯基－N(π )－甲基－L－組胺酸甲酯(8.4g，23mmol)、甲醇(300mL)、1 mol/L氫氧化鈉水溶液(35mL，35mmol的NaOH)、水(100mL)、聚苯乙烯結合型對甲苯磺酸珠粒(14.8g，相當於35mmol對甲苯磺酸)，與N(α)－3－(4－甲基苯基)丙烯醯基－N(π )－甲基－L－組胺酸同樣地實施，得到成為結晶的N(α)－3－(4－硝基苯基)丙烯醯基－N(π )－甲基－L－組胺酸(3.7g，46%)。
Mp.225－226℃.[α]D 20 ＝＋5.3°(c1,0.1 mol/L NaOH).1 H－NMR(DMSO－d6 )δ：2.9(dd,J＝8.3,15.5 Hz,1H),3.11(dd,J＝4.8,15.5 Hz,1H),3.56(s,3H),4.59(m,1H),6.69(s,1H),6.97(d,J＝15.4 Hz,1H),7.52(s,1H),7.54(d,J＝15.4 Hz,1H),7.84(d,J＝8.7 Hz,2H),8.26(d,J＝8.7 Hz,2H),8.55(d,J＝7.8 Hz,1H).
實施例59.
N(α)－3－(3－氰基苯基)丙烯醯基－N(π )－甲基－L－組胺酸[化合物25]之製造。
用N(α)－3－(3－氰基苯基)丙烯醯基－N(π )－甲基－L－組胺酸甲酯(5.0g，15mmol)、甲醇(300mL)、1 mol/L氫氧化鈉水溶液(23mL，23mmol的NaOH)、水(100mL)、聚苯乙烯結合型對甲苯磺酸珠粒(9.4g，相當於23mmol對甲苯磺酸)，與N(α)－3－(4－甲基苯基)丙烯醯基－N(π )－甲基－L－組胺酸同樣地實施，得到成為結晶的N(α)－3－(3－氰基苯基)丙烯醯基－N(π )－甲基－L－組胺酸(4.1g，78%)。
Mp.180－181℃.[α]D 20 ＝＋11.8°(c1,0.1 mol/L NaOH).1 H－NMR(DMSO－d6 )δ：2.95(dd,J＝7.2,15.3 Hz,1H),3.10(dd,J＝4.8,15.3 Hz,1H),3.52(s,3H),4.36(m,1H),6.63(s,1H),6.98(d,J＝16.0 Hz,1H),7.41(d,J＝16.0 Hz,1H),7.44(s,1H),7.61(t,J＝7.9,7.9 Hz,1H),7.81(d,J＝7.9 Hz,1H),7.91(d,J＝7.9 Hz,1H),8.04(d,J＝7.8 Hz,1H),8.06(s,1H).
實施例60.
N(α)－3－(3－甲氧基苯基)丙烯醯基－N(π )－甲基－L－組胺酸[化合物26]之製造。
用N(α)－3－(3－甲氧基苯基)丙烯醯基－N(π )－甲基－L－組胺酸甲酯(7.8g，23mmol)、甲醇(300mL)、1 mol/L氫氧化鈉水溶液(34mL，34mmol的NaOH)、水(100mL)、聚苯乙烯結合型對甲苯磺酸珠粒(14.4g，相當於34mmol對甲苯磺酸)，與N(α)－3－(4－甲基苯基)丙烯醯基－N(π )－甲基－L－組胺酸同樣地實施，得到成為結晶的N(α)－3－(3－甲氧基苯基)丙烯醯基－N(π )－甲基－L－組胺酸(4.3g，57%)。
Mp.145－146℃.[α]D 20 ＝＋10.9°(c1,0.1 mol/L NaOH).1 H－NMR(DMSO－d6 )δ：2.95(dd,J＝7.8,15.4 Hz,1H),3.09(dd,J＝5.0,15.4 Hz,1H),3.53(s,3H),3.78(s,3H),4.48(m,1H),6.65(s,1H),6.81(d,J＝16.0 Hz,1H),6.93(m,1H),7.13(s,1H),7.14(m,1H),7.31(m,1H),7.37(d,J＝16.0 Hz,2H),7.47(s,1H),8.18(d,J＝7.8 Hz,1H)
實施例61.
N(π )－苄基－N(α)－三級丁氧羰基－L－組胺酸甲酯之製造。
使N(α)－三級丁氧羰基－N(τ )－三苯甲基－L－組胺酸甲酯(48.6g，95mmol)溶解在二氯甲烷(400mL)中，添加苄基溴(13mL，110mmol)，在室溫下攪拌48小時後，加熱回流48小時。追加苄基溴(12mL，100mmol)加熱回流20小時後，再追加苄基溴(12mL，100mmol)加熱回流48小時。減壓下餾除溶劑，添加石油醚充分攪拌後靜置，除去上層澄清液。重複此操作3次後，使所得到的殘留油狀物(K)溶解在80%乙酸水溶液(300mL)中，添加乙酸銀(18.36g，110mmol)，在室溫下攪拌48小時。濾除不溶物質後，減壓下餾除溶劑，使所得殘留物再次溶解在水(400mL)中。添加碳酸鉀使其成為鹼性後，用乙酸乙酯萃取。用水、飽和食鹽水洗淨，用無水硫酸鈉乾燥後，減壓下餾除溶劑。用矽膠管柱層析法(氯仿：甲醇＝9：1)精製，得到成為結晶的N(π )－苄基－N(α)－三級丁氧羰基－L－組胺酸甲酯(25.2g，74%)。
Mp.123－124℃.1 H－NMR(DMSO－d6 )δ：1.36(s,9H),2.77(dd,J＝9.5,15.5 Hz,1H),2.82(dd,J＝5.5,15.5 Hz,1H),3.59(s,3H),1.09－4.16(m,1H),5.18(s,2H),6.71(s,1H),7.06－7.11(m,2H),7.26－7.38(m,4H),7.66(s,1H).
實施例62.
N(π )－4－氯苄基－N(α)－三級丁氧羰基－L－組胺酸甲酯之製造。
用N(α)－三級丁氧羰基－N(τ )－三苯甲基－L－組胺酸甲酯(48.6g，95mmol)、4－氯苄基溴(50g，244mmol)、80%乙酸水溶液(300mL)、乙酸銀(16.70g，100mmol)，與N(π )－苄基－N(α)－三級丁氧羰基－L－組胺酸甲酯同樣地實施，得到成為油狀物的N(π )－4－氯苄基－N(α)－三級丁氧羰基－L－組胺酸甲酯(23.6g，63%)。
1 H－NMR(DMSO－d6 )δ：1.35(s,9H),2.76(dd,J＝9.6,15.5 Hz,1),2.82(dd,J＝5.1,15.5 Hz,1H),3.59(s,3H),4.07－4.15(m,1H),5.19(s,2H),6.72(s,1H),7.10(d,J＝8.4 Hz,2H),7.34(d,J＝8.1 Hz,1H),7.41(d,J＝8.4 Hz,2H),7.68(s,1H).
實施例63.
N(π)－4－甲苄基－N(α)－三級丁氧羰基－L－組胺酸甲酯之製造。
用N(α)－三級丁氧羰基－N(τ )－三苯甲基－L－組胺酸甲酯(48.6g，95mmol)、4－甲苄基溴(25g，135mmol)、80%乙酸水溶液(300mL)、乙酸銀(16.70g，100mmol)，與N(π )－苄基－N(α)－三級丁氧羰基－L－組胺酸甲酯同樣地實施，得到成為油狀物的N(π )－4－甲苄基－N(α)－三級丁氧羰基－L－組胺酸甲酯(25.37g，74%)。
1 H－NMR(DMSO－d6 )δ：1.36(s,9H),2.27(s,3H),2.76(dd,J＝9.6,15.5 Hz,1H),2.82(dd,J＝5.2,15.5 Hz,1H),3.59(s,3H),4.08－4.16(m,1H),5.12(s,2H),6.69(s,1H),6.99(d,J＝7.9 Hz,2H),7.14(d,J＝7.9 Hz,2H),7.35(d,J＝8.1 Hz,1H),7.64(s,1H).
實施例64.
N(π )－苄基－L－組胺酸甲酯2鹽酸鹽之製造。
使N(π )－苄基－N(α)－三級丁氧羰基－L－組胺酸甲酯(22.0g，61mmol)溶解在二氯甲烷(200mL)中，在室溫下滴入4 mol/L氯化氫二烷溶液(100mL，400mmol HCl)。攪拌6小時後，減壓下餾除溶劑，以石油醚使所得殘留油狀物固化，得到成為非晶形固體的N(π )－苄基－L－組胺酸甲酯2鹽酸鹽(24.15g，定量)。
1 H－NMR(DMSO－d6 )δ：3.19(dd,J＝7.5,16.2 Hz,1H),3.32(dd,J＝7.2,16.2 Hz,1H),3.69(s,3H),3.88(dd,J＝7.2,7.5 Hz,1H),5.40(s,2H),7.23－7.26(m,2H),7.37－7.43(m,3H),8.76(s,1H).
實施例65.
N(π )－4－氯苄基－L－組胺酸甲酯2鹽酸鹽之製造。
用N(π )－4－氯苄基－N(α)－三級丁氧羰基－L－組胺酸甲酯(23.6g，60mmol)、4 mol/L氯化氫二烷溶液(150mL，600mmol HCl)及二氯甲烷(200mL)，與N(π )－苄基－L－組胺酸甲酯2鹽酸鹽同樣地實施，得到成為結晶的N(π )－4－氯苄基－L－組胺酸甲酯2鹽酸鹽(17.47g，79%)。
Mp.153－155℃.1 H－NMR(DMSO－d6 )δ：3.21(dd,J＝6.5,16.0 Hz,1H),3.28(dd,J＝7.1,16.0 Hz,1H),3.73(s,3H),4.32(dd,J＝6.5,7.1 Hz,1H),5.58(s,2H),7.40(d,J＝8.4 Hz,2H),7.50(d,J＝8.4 Hz,2H),7.65(s,1H),8.80－9.20(brs,3H),9.26(s,1H),14.50－15.50(brs,1H).
實施例66.
N(π )－4－甲苄基－L－組胺酸甲酯2鹽酸鹽之製造。
用N(π )－4－甲苄基－N(α)－三級丁氧羰基－L－組胺酸甲酯(25.0g，67mmol)、4 mol/L氯化氫二烷溶液(150mL，600mmol HCl)及二氯甲烷(200mL)，與N(π )－苄基－L－組胺酸甲酯2鹽酸鹽同樣地實施，得到成為結晶的N(π )－4－甲苄基－L－組胺酸甲酯2鹽酸鹽(17.45g，75%)。
Mp.143－144℃.1 H－NMR(DMSO－d6 )δ：2.31(s,3H),3.20(dd,J＝6.6,16.0,1H),3.26(dd,J＝7.1,16.0,1H),3.73(s,3H),4.31(dd,J＝6.6,7.1 Hz,1H),5.49(s,2H),7.32(s,4H),7.63(s,1H),8.80－9.10(brs,3H),9.20(s,1H),14.5－15.5(brs,1H).
實施例67.
N(α)－丙烯醯基－N(π )－苄基－L－組胺酸甲酯之製造。
使N(π )－苄基－L－組胺酸甲酯2鹽酸鹽(24.15g，60mmol)溶解在二氯甲烷(500mL)中，添加丙烯酸(4.5mL，66mmol)、三乙胺(21mL，150mmol)後，在室溫下滴入DCC(13.6g，66mmol)的二氯甲烷(50mL)溶液。在室溫下攪拌48小時後，濾除不溶物質，減壓下餾除濾液的溶劑。使殘留油狀物在填充有正相層析法用矽膠BW－127ZH的管柱中展開，用氯仿：甲醇＝19：1洗出，得到成為油狀物的N(α)－丙烯醯基－N(π )－苄基－L－組胺酸甲酯(4.70g，25%)。
1 H－NMR(DMSO－d6 )δ：2.84(dd,J＝8.5,15.5 Hz,1H),2.91(dd,J＝5.5,15.5 Hz,1H),3.60(s,3H),4.46－4.51(m,1H),5.17 and 5.19(ABq,J＝16.1 Hz,2H),5.63(dd,J＝2.0,10.2 Hz,1H),6.10(dd,J＝2.0,17.2 Hz,1H),6.26(dd,J＝10.2,17.2 Hz,1H),6.70(s,1H),7.06－7.11(m,2H),7.26－7.38(m,3H),7.67(s,1H),8.61(d,J＝7.7 Hz,1H).
實施例68.
N(α)－丙烯醯基－N(π )－4－氯苄基－L－組胺酸甲酯之製造。
用N(π )－4－氯苄基－L－組胺酸甲酯2鹽酸鹽(17.23g，47mmol)、丙烯酸(3.8mL，55mmol)、三乙胺(23mL，165mmol)、DCC(11.35g，55mmol)、二氯甲烷(600mL)，與N(α)－丙烯醯基－N(π )－苄基－L－組胺酸甲酯同樣地實施，得到成為油狀物的N(α)－丙烯醯基－N(π )－4－氯苄基－L－組胺酸甲酯(9.21g，56%)。
1 H－NMR(DMSO－d6 )δ：2.83(dd,J＝9.0,15.6,1H),2.90(dd,J＝5.5,15.6 Hz,1H),3.60(s,3H),4.46－4.72(m,1H),5.18 and 5.22(ABq,J＝16.3 Hz,2H),5.63(dd,J＝2.0,10.2 Hz,1H),6.19(dd,J＝2.0,17.1 Hz,1H),6.25(dd,J＝10.2,17.1 Hz,1H),6.70(s,1H),7.10(d,J＝8.4 Hz,2H),7.42(d,J＝8.4 Hz,2H),7.69(s,1H),8.62(d,J＝7.8 Hz,1H).
實施例69.
N(α)－丙烯醯基－N(π )－4－甲苄基－L－組胺酸甲酯之製造。
用N(π )－4－甲苄基－L－組胺酸甲酯2鹽酸鹽(17.0g，49mmol)、丙烯酸(3.8mL，55mmol)、三乙胺(23mL，165mmol)、DCC(11.35g，55mmol)、二氯甲烷(600mL)，與N(α)－丙烯醯基－N(π )－苄基－L－組胺酸甲酯同樣地實施，得到成為油狀物的N(α)－丙烯醯基－N(π )－4－甲苄基－L－組胺酸甲酯(7.48g，47%)。
1 H－NMR(DMSO－d6 )δ：2.27(s,3H),2.83(dd,J＝8.7,15.6 Hz,1H),2.90(dd,J＝5.5,15.6 Hz,1H),3.60(s,3H),4.47－4.53(m,1H),5.10 and 5.14(ABq,J＝15.9 Hz,2H),5.63(dd,J＝2.0,10.2 Hz,1H),6.10(dd,J＝2.0,17.1 Hz,1H),6.26(dd,J＝10.2,17.1 Hz,1H),6.68(s,1H),6.99(d,J＝7.9 Hz,2H),7.16(d,J＝7.9 Hz,2H),7.56(s,1H),8.61(d,J＝7.7 Hz,1H).
實施例70.
N(α)－丙烯醯基－N(π )－苄基－L－組胺酸[化合物27]之製造。
使N(α)－丙烯醯基－N(π )－苄基－L－組胺酸甲酯(4.39g，14mmol)溶解在甲醇(120mL)中，在室溫下添加1 mol/L氫氧化鈉水溶液(17mL，17mmol的NaOH)。攪拌30分鐘後，減壓下餾除溶劑，使殘留物溶解在水中，添加聚苯乙烯結合型對甲苯磺酸珠粒(6.0g，相當於18mmol對甲苯磺酸)。確認pH值為7之後濾除珠粒，用0.45 μm的膜濾器過濾濾液。減壓下餾除濾液後析出結晶。使結晶乾燥後，添加醚進行濾取，在五氧化二磷上，減壓下，於室溫乾燥48小時，得到N(α)－丙烯醯基－N(π )－苄基－L－組胺酸(3.28g，78%)。
Mp.192－194℃.[α]D 20 ＝＋26.1°(c1,0.1 mol/L NaOH).1 H－NMR(0.1 mol/L NaOD)δ：2.76(dd,J＝8.3,15.7 Hz,1H),2.91(dd,J＝4.8,15.7 Hz,1H),4.22－4.27(m,1H),5.03 and 5.06(ABq,J＝16.1 Hz,2H),5.59(dd,J＝1.2,10.1 Hz,1H),5.98(dd,J＝1.2,17.2 Hz,1H),6.06(dd,J＝10.1,17.2 Hz,1H),6.70(s,1H),6.96－7.01(m,2H),7.18－7.27(m,3H),7.53(s,1H).
實施例71.
N(α)－丙烯醯基－N(π )－4－氯苄基－L－組胺酸[化合物28]之製造。
用N(α)－丙烯醯基－N(π )－4－氯苄基－L－組胺酸甲酯(9.04g，26mmol)、1 mol/L氫氧化鈉水溶液(40mL，40mmol的NaOH)、甲醇(260mL)、聚苯乙烯結合型對甲苯磺酸珠粒(18.0g，相當於43mmol對甲苯磺酸)，與N(α)－丙烯醯基－N(π )－苄基－L－組胺酸同樣地實施，得到N(α)－丙烯醯基－N(π )－4－氯苄基－L－組胺酸(6.18g，71%)。
Mp.120℃(decomp.).[α]D 20 ＝＋25.0°(c1,DMF).1 H－NMR((DMSO－d6 )δ：2.78(dd,J＝8.1,15.5 Hz,1H),2.90(dd,J＝4.8,15.5 Hz,lH),4.36－4.40(m,1H),5.15 and 5.22(ABq,J＝16.2 Hz,2H),5.57(dd,J＝2.0,10.2 Hz,1H),6.07(dd,J＝2.0,17.0 Hz,1H),6.32(dd,J＝10.2,17.0 Hz,1H),6.69(s,1H),7.11(d,J＝8.4 Hz,2H),7.39(d,J＝8.4 Hz,2H),7.64(s,1H),8.24(d,J＝7.9 Hz,1H).
實施例72.
N(α)－丙烯醯基－N(π )－4－甲苄基－L－組胺酸[化合物29]之製造。
用N(α)－丙烯醯基－N(π )－4－甲苄基－L－組胺酸甲酯(7.20g，22mmol)、1 mol/L氫氧化鈉水溶液(30 mL，30mmol的NaOH)、甲醇(250mL)、聚苯乙烯結合型對甲苯磺酸珠粒(14.0g，相當於33mmol對甲苯磺酸)，與N(α)－丙烯醯基－N(π )－苄基－L－組胺酸同樣地實施，得到N(α)－丙烯醯基－N(π )－4－甲苄基－L－組胺酸(3.91g，57%)。
Mp.117－119℃.[α]D 20 ＝＋19.3°(c1,DMF).1 H－NMR((DMSO－d6 )δ：2.27(s,3H),2.79(dd,J＝8.3,15.5 Hz,1H),2.90(dd,J＝4.9,15.5 Hz,1H),4.17－4.43(m,1H),5.08 and 5.14(ABq,J＝15.8 Hz,2H),5.88(dd,J＝2.0,10.2 Hz,1H),6.07(dd,J＝2.0,17.0 Hz,1H),6.30(dd,J＝10.2,17.0 Hz,1H),6.67(s,1H),6.99(d,J＝7.9 Hz,2H),7.14(d,J＝7.9 Hz,2H),7.61(s,1H),8.29(d,J＝7.9 Hz,1H).
實施例73.
N(α)－甲基丙烯基－N(π )－甲基－L－組胺酸甲酯之製造。
使N(π )－甲基－L－組胺酸甲酯3鹽酸(10.55g，36mmol)、三乙胺(22mL，156mmol)及甲基丙烯酸(3.4mL，40mmol)溶解在二氯甲烷(500mL)中，在室溫下滴入DCC(8.25g，40mmol)的二氯甲烷(50mL)溶液。在室溫下攪拌48小時後，濾除不溶物質，減壓下餾除濾液的溶劑。使殘留油狀物在填充有正相層析法用矽膠BW－127ZH的管柱中展開，用氯仿：甲醇＝19：1洗出，得到成為結晶的N(α)－甲基丙烯基－N(π )－甲基－L－組胺酸甲酯(1.53g，17%)。
Mp.74－76℃.1 H－NMR(DMSO－d6 )δ：1.82(s,3H),3.03(dd,J＝9.6,15.4 Hz,1H),3.08(dd,J＝5.5,15.4 Hz,1H),3.54(s,3H),3.63(s,3H),4.49－4.55(m,1H),5.38(s,1H),5.66(s,1H),6.63(s,1H),7.48(s,1H),8.31(d,J＝7.8 Hz,1H).
實施例74.
N(α)－甲基丙烯基－N(π )－甲基－L－組胺酸[化合物30]之製造。
使N(α)－甲基丙烯基－N(π )－甲基－L－組胺酸甲酯(1.40g，5.6mmol)溶解在甲醇(70mL)中，在室溫下添加1 mol/L氫氧化鈉水溶液(7.0mL，7.0mmol的NaOH)。在室溫下攪拌30分鐘後，減壓下餾除溶劑。使殘留物溶解在水(50mL)中，添加聚苯乙烯結合型對甲苯磺酸珠粒(2.5g，相當於7.5mmol對甲苯磺酸)。確認pH值為7之後濾除珠粒，用0.45 μm的膜濾器過濾濾液。冷凍乾燥濾液，得到成為吸濕性非晶形固體的N(α)－甲基丙烯基－N(π )－甲基－L－組胺酸(1.26g，95%)。
[α]D 20 ＝＋12.3°(c1,0.1 mol/L NaOH).1 H NMR(0.1 mol/L NaOD)δ：1.74(s,3H),2.90(dd,J＝8.9,15.5 Hz,1H),3.08(dd,J＝4.9,15.5 Hz,1H),3.49(s,3H),4.37(dd,J＝4.9,8.9 Hz,1H),5.29(s,1H),5.49(s,1H),6.63(s,1H),7.41(s,1H).
實施例75. 鎮痛效果試驗(1)
在鎮痛效果試驗中，使用稱為SART壓力負荷小鼠之呈現慢性痛覺過敏狀態的疾病模式動物。SART(Specific Alternation of Rhythm in Temperature)壓力，即反覆寒冷壓力的負荷，係按照喜多(Kita)等的方法(日藥理誌，71卷，195至210頁，1975年)進行。使用飼養用恆溫槽，使ddY系雄性小鼠的飼養環境溫度從上午10點到下午5點，每1小時輪流在4℃與24℃之間變換，接著從下午5點到隔天早上10點之間保持在4℃，以自由攝取水和飼料的方式飼養5天，承受反覆寒冷壓力的負荷後，提供作為實驗之用。受試物投與前及投與30分鐘後，根據Randall－Selitto改良法(尾壓法：日藥理誌，72卷，573至584頁，1976年)測定疼痛閾值(pain threshold)。換言之，使用改變小鼠尾部用壓頭的Randall－Selitto式鎮痛效果測定裝置，在小鼠尾根部向前端1.5 cm的部位處，以16g/秒的速度施加壓力刺激，測定表現出逃避或啼叫反應的加壓重量(g)，作為疼痛閾值(pain threshold)。正常對照組為125至135g左右的疼痛閾值，而承受SART壓力負荷的SART對照組則在80至85左右的加壓重量(疼痛閾值)下表現出疼痛反應，SART壓力負荷小鼠已變成痛覺過敏(hyperalgesia)。算出受試物投與組之疼痛閾值除以SART對照組之疼痛閾值的值(鎮痛係數)，確認受試物的鎮痛效果。換言之，受試物完全無效時的值為1.0，隨著效果變強，逐漸增加為1.1、1.2、1.3的鎮痛係數值。兩組間的顯著差異係將疼痛閾值統計處理而求得，鎮痛係數用疼痛閾值的平均值算出。
使用4週大的ddY系雄性小鼠(1組10隻)作為實驗動物，以本發明化合物作為受試物，每1隻小鼠以25 ng或50ng的投與量在側腦室內投與，測定其鎮痛效果。上述試驗結果之一例(鎮痛係數的平均值)示於表1。本發明化合物使用表現出慢性痛覺過敏的疾病模式動物之SART壓力負荷小鼠進行鎮痛效果試驗的結果，表現出優異的鎮痛效果。另外，痛覺閾值的顯著差檢定雖然使用Dunnett多重比較檢定，但是表中受試物的結果無論在哪一個情況下，與SART壓力負荷小鼠對照組相比，都可見到P<0.05的顯著差。
此外，腹腔內投與本發明化合物1(100 μg/kg)時，相對於SART對照組的痛覺閾值79.0g，可見到受試物投與組為97.8g(鎮痛係數1.24)之顯著的痛覺過敏改善作用。再者，口服時，以口服30分鐘後作為峰值，3和10mg/kg可表現出顯著的鎮痛作用，由作用峰值時的改善率求得的ED50 值為2.7 mg/kg。相對地，以甲基肽、肌肽作為受試物，藉由上述側腦室內投與進行鎮痛試驗，卻看不到顯著的鎮痛作用。
實施例76.鎮痛效果試驗(2)
使用神經性疼痛模式的Chung模式大鼠進行鎮痛效果試驗。使用9週大的Wistar系雄性大鼠作為實驗動物，按照Kim與Chung的方法(Pain，50卷，355至363頁，1992年)培養模式大鼠。換言之，在戊巴比妥(40 mg/kg，腹腔內投與)的麻醉下，使大鼠的L5脊髓神經露出，用5－0絲線將L5後根神經節末梢側緊緊地結紮。將動物裝入底部是鐵絲網構成的透明壓克力籠中，使用von Frey細絲(North Coast Medical Inc.製造)，依照Chaplan等(J.Neurosci.Method，53卷，55至63頁，1994年)及Lee等(J.Neurophysiol.，81卷，2226至2233頁，1999年)的方法，藉由上下移動法(up－down method)算出50%反應閾值，實施痛覺超敏(觸感痛：allodynia)測定。50%反應閾值在脊髓神經損傷前測定2次，閾值在基準外的動物不進行脊髓神經損傷手術。在脊髓神經損傷14、17、28天後測定50%反應閾值，將表現出穩定閾值下降，同時在28天後表現出1g以上4g以下之閾值者用於試驗。這些實驗動物以神經損傷28天後的50%反應閾值為指標，每組平均值大致均等這樣的方式構成1組7隻的組群。
單次腹腔投與作為受試物的本發明化合物之化合物1(100 μg/kg)，並且對神經損傷對照組同樣投與0.5% CMC－Na/生理食鹽水，受試物投與30分鐘後進行痛覺超敏測定，算出50%反應閾值。另外，顯著差異檢定使用對應的t檢定於神經損傷前後的比較、使用Dunnett多重檢定比較於神經損傷對照組及受試物投與組的多組間比較，無論在哪一個情況下，都具有P<0.05的顯著差異。
實施上述鎮痛效果試驗的結果，在L5脊髓神經損傷前之正常時，50%反應閾值的平均值為15.00g(n＝42)，而神經損傷後28天後降低為2.46g(n＝42，編組前)，證實脊髓神經損傷前後呈現明顯的機械刺激性痛覺超敏。根據這一點使用本發明化合物之Chung模式大鼠進行鎮痛效果試驗的結果，神經損傷對照組之50%反應閾值的平均值在溶劑投與前顯示為2.48g(n＝7，編組後)，在溶劑投與30分鐘後顯示為2.70g，投與前後看不到大的改變。相對地，受試物投與組之50%反應閾值為9.60g，與神經損傷對照組相比，可見到顯著的閾值上升，可認定本發明化合物有強抗痛覺超敏作用，換言之，對神經性疼痛具有優異的鎮痛作用。再者，在口服的情況下，相對於Chung模式大鼠的機械刺激性痛覺超敏，本發明化合物1以口服30分鐘後作為峰值，10 mg/kg即可表現出顯著的抗痛覺超敏作用，由作用峰值時的改善率求得的ED50 值為2.4 mg/kg。
實施例77.鎮痛效果試驗(3)
與上述鎮痛效果試驗(2)相同，單次腹腔投與作為受試物的本發明化合物之化合物2、6、7、27和30(400 μg/kg)，並且對神經損傷對照組同樣投與0.5% CMC－Na/生理食鹽水，受試物投與30分鐘後進行痛覺超敏測定，算出50%反應閾值。試驗結果之一例示於表2。本發明化合物使用神經性疼痛模式的Chung模式大鼠進行鎮痛效果試驗的結果，顯示出顯著的優異鎮痛效果。
實施例78. 鎮痛效果試驗(4)
使小鼠口服本發明化合物，藉由醋酸扭體(writhing)法進行鎮痛效果試驗。預先飼養4週大的雄性ddY系小鼠作為實驗動物後，使用1組10隻。單次口服作為受試物的本發明化合物(10mg/kg、100mg/kg)，並且對對照組同樣投與蒸餾水(注射用水)，受試物投與25分鐘後，腹腔內投與10mL/kg的0.7%醋酸/生理食鹽水，計測從此腹腔投與5分鐘後到10分鐘之間的扭體次數，根據下式算出每一個體的個別抑制率。
抑制率(%)＝(對照組的平均扭體次數－每一個體的扭體次數)÷對照組的平均扭體次數×100
上述試驗結果之一例示於表3。本發明化合物藉由醋酸扭體法進行鎮痛效果試驗的結果，顯示出優異的鎮痛效果。
除了上述醋酸扭體法以外，對於大鼠之甲醛疼痛試驗的第二相疼痛反應，口服100 mg/kg的化合物1顯示出顯著的鎮痛作用，對於在大鼠關節內投與一碘乙酸誘發變形性關節炎(arthritis deformans)模式的痛覺過敏，口服1 mg/kg的化合物1可見到顯著的鎮痛效果。
實施例79. 小鼠單次投與毒性試驗
使用小鼠藉由腹腔投與，進行本發明化合物之單次投與毒性試驗。4週大的雄性ddY系小鼠以每組平均體重大致均等之方式編成1組5隻的組群，腹腔投與250 mg/kg、500 mg/kg及1000 mg/kg用量之作為受試物的本發明化合物之化合物1。
在此毒性試驗中，無論在哪一個投與量下，從剛投與之後到14天後的觀察期間看不出什麼異常，也看不到任何死亡例。此外，在14天的觀察期間結束後，藉由解剖檢查全身的器官和組織進行肉眼觀察，得到與對照組(生理食鹽水投與組)同樣的觀察結果，看不出什麼異常。再者，與對照組相比，也看不出體重變化的顯著差異。根據這些結果顯示本發明化合物透過小鼠腹腔投與沒有任何毒性方面的影響，認為是毒性極低的化合物。
(產業上之可利用性)
如上述各種鎮痛效果試驗所示，本發明之組胺酸衍生物對於急性或慢性疼痛、神經病變性疼痛的疾病模式動物能表現出優異的鎮痛作用，而且是毒性極低的化合物。因此，本發明化合物作為用以治療各種急性或慢性疼痛疾病、非類固醇性消炎鎮痛藥(NSAIDs)等普通鎮痛藥難有療效的反射性交感神經營養不良、帶狀疱疹後神經痛、糖尿病神經病變等神經病變性疼痛疾病之藥品非常有用。

Claims (15)

  1. 一種下述通式(I)所示之組胺酸衍生物或其藥學上可容許之鹽或水合物， [式中，R1 表示碳數1至6之烷基或可經碳數1至4之烷基或者鹵素取代之苄基，R2 表示氫或碳數1至4之烷基，R3 和R4 分別為相同或相異者，其表示氫、碳數1至4之烷基或可經碳數1至6之烷基、碳數1至6之烷氧基、鹵素、三氟甲基、硝基和氰基之任何1種或2種基取代之苯基，R5 表示氫或碳數1至4之烷基]。
  2. 如申請專利範圍第1項之組胺酸衍生物或其藥學上可容許之鹽或水合物，其中，R1 為碳數1至6之烷基。
  3. 如申請專利範圍第2項之組胺酸衍生物或其藥學上可容許之鹽或水合物，其中，R3 為氫。
  4. 如申請專利範圍第3項之組胺酸衍生物或其藥學上可容許之鹽或水合物，其中，R4 為氫。
  5. 如申請專利範圍第3項之組胺酸衍生物或其藥學上可容許之鹽或水合物，其中，R4 為碳數1至4之烷基。
  6. 如申請專利範圍第3項之組胺酸衍生物或其藥學上可容許之鹽或水合物，其中，R4 為苯基。
  7. 如申請專利範圍第4至6項中任一項之組胺酸衍生物或其藥學上可容許之鹽或水合物，其中，R2 為氫。
  8. 如申請專利範圍第4至6項中任一項之組胺酸衍生物或其藥學上可容許之鹽或水合物，其中，R2 為碳數1至4之烷基。
  9. 如申請專利範圍第1項之組胺酸衍生物或其藥學上可容許之鹽或水合物，其中，R1 為苄基，R2 、R3 和R4 為氫。
  10. 一種下述化合物或其藥學上可容許之鹽、其等之碳數1至4之烷基酯或水合物：N(α)-丙烯醯基-N(π)-甲基-L-組胺酸、N(α)-丙烯醯基-N(π)-乙基-L-組胺酸、N(α)-巴豆醯基-N(π)-甲基-L-組胺酸、N(α)-3-苯基丙烯醯基-N(π)-甲基-L-組胺酸、N(α)-2-甲基-2-丁烯醯基-N(π)-甲基-L-組胺酸、N(α)-3-苯基丙烯醯基-N(π)-乙基-L-組胺酸、N(α)-丙烯醯基-N(π)-異丙基-L-組胺酸、N(α)-丙烯醯基-N(π)-苄基-L-組胺酸或N(α)-甲基丙烯基-N(π)-甲基-L-組胺酸。
  11. 一種N(α)-丙烯醯基-N(π)-甲基-L-組胺酸或其藥學上可容許之鹽、其等之碳數1至4之烷基酯或水合物。
  12. 一種醫藥，係含有申請專利範圍第1項所述之組胺酸衍生物或其藥學上可容許之鹽或水合物作為有效成分。
  13. 一種醫藥，係含有下述化合物或其藥學上可容許之鹽、其等之碳數1至4之烷基酯或水合物作為有效成分：N(α)-丙烯醯基-N(π)-甲基-L-組胺酸、N(α)-丙烯醯基-N(π)-乙基-L-組胺酸、N(α)-巴豆醯基-N(π)-甲基-L- 組胺酸、N(α)-3-苯基丙烯醯基-N(π)-甲基-L-組胺酸、N(α)-2-甲基-2-丁烯醯基-N(π)-甲基-L-組胺酸、N(α)-3-苯基丙烯醯基-N(π)-乙基-L-組胺酸、N(α)-丙烯醯基-N(π)-異丙基-L-組胺酸、N(α)-丙烯醯基-N(π)-苄基-L-組胺酸或N(α)-甲基丙烯基-N(π)-甲基-L-組胺酸。
  14. 一種醫藥，係有N(α)-丙烯醯基-N(π)-甲基-L-組胺酸或其藥學上可容許之鹽、其等之碳數1至4之烷基酯或水合物作為有效成分。
  15. 如申請專利範圍第12至14項中任一項之醫藥，其中，該醫藥為鎮痛藥。
TW096102626A 2006-01-24 2007-01-24 新穎組胺酸衍生物 TWI382018B (zh)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2006014656 2006-01-24

Publications (2)

Publication Number Publication Date
TW200736226A TW200736226A (en) 2007-10-01
TWI382018B true TWI382018B (zh) 2013-01-11

Family

ID=38309144

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TW096102626A TWI382018B (zh) 2006-01-24 2007-01-24 新穎組胺酸衍生物

Country Status (9)

Country Link
US (1) US8236844B2 (zh)
EP (1) EP1982716B1 (zh)
JP (1) JP5128959B2 (zh)
KR (1) KR101378821B1 (zh)
CN (1) CN101374518B (zh)
AU (1) AU2007208819B2 (zh)
CA (1) CA2636787A1 (zh)
TW (1) TWI382018B (zh)
WO (1) WO2007086354A1 (zh)

Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2007086354A1 (ja) 2006-01-24 2007-08-02 Nippon Zoki Pharmaceutical Co., Ltd. 新規ヒスチジン誘導体
JP5121018B2 (ja) * 2007-07-23 2013-01-16 日本臓器製薬株式会社 新規ヒスチジン誘導体
WO2009014097A1 (ja) 2007-07-23 2009-01-29 Nippon Zoki Pharmaceutical Co., Ltd. 新規ヒスチジン誘導体
AU2009293750C1 (en) 2008-09-18 2016-02-04 Nippon Zoki Pharmaceutical Co., Ltd. Amino acid derivative
JP5597400B2 (ja) * 2009-01-20 2014-10-01 日本臓器製薬株式会社 ヒスチジン誘導体を含有する医薬
PL2802325T3 (pl) 2012-01-13 2017-11-30 The General Hospital Corporation Związki znieczulające i powiązane sposoby zastosowania
KR101381285B1 (ko) * 2012-09-12 2014-04-04 한국기초과학지원연구원 항균활성 및 항염증활성을 갖는 신규한 펩티드
AU2013366974B2 (en) * 2012-12-28 2017-11-02 Nippon Zoki Pharmaceutical Co., Ltd. Cinnamic acid amide derivative
CN108727269A (zh) * 2018-07-13 2018-11-02 南京纽邦生物科技有限公司 一种N(τ)-甲基-L-组氨酸衍生物的制备方法及其在合成鹅肌肽中的应用
US20210388142A1 (en) * 2020-06-16 2021-12-16 Johnson & Johnson Vision Care, Inc. Amino acid-based polymerizable compounds and ophthalmic devices prepared therefrom

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS59216597A (ja) 1983-05-23 1984-12-06 Microbial Chem Res Found 新生理活性物質ヒスタジン
JPS604172A (ja) * 1983-06-21 1985-01-10 Hamari Yakuhin Kogyo Kk カルノシン水酸化亜鉛塩およびその製造法
JPH0641411B2 (ja) 1988-03-28 1994-06-01 学校法人日本大学 免疫調節剤
JP2939301B2 (ja) 1990-05-07 1999-08-25 日本新薬株式会社 経口摂取組成物
JPH0797323A (ja) 1993-05-07 1995-04-11 Suntory Ltd 鉄吸収促進剤
JPH0920660A (ja) 1995-07-04 1997-01-21 Suntory Ltd 抗ストレス組成物
JPH0920661A (ja) 1995-07-04 1997-01-21 Suntory Ltd 学習能力向上組成物
JPH10298197A (ja) * 1997-04-25 1998-11-10 Asahi Glass Co Ltd 置換ベンズアミド誘導体
WO2001091762A1 (fr) 2000-05-31 2001-12-06 Hamari Chemicals, Ltd. Compositions d'apport complementaire de zinc destinees a une administration par voie orale
JP2003267992A (ja) 2002-03-18 2003-09-25 Makoto Fujii 抗酸化剤、老化防止剤および／または抗ガン剤
US20040242491A1 (en) * 2003-05-30 2004-12-02 Lytone Enterpprise Inc. Composition containing dipeptide of histidine and alanine for reducing uric acid and method for reducing uric acid using the dipeptide
JP4784725B2 (ja) * 2005-02-23 2011-10-05 東亞合成株式会社 メイラード反応阻害剤
WO2007086354A1 (ja) 2006-01-24 2007-08-02 Nippon Zoki Pharmaceutical Co., Ltd. 新規ヒスチジン誘導体

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Alfonso Bentolila et al.;"Poy(N-acryl amino acids):A New Class of Biologically Active Polyanions";Journal of Medicinal Chemistry,2000,vol.43,no.13,pages 2591-2600. *
MJ Zhao et al."New agents for cutaneous photoprotection:derivatives of α-amino acids,4-aminobenzoic and 4-methoxycinnamic acids"European Journal of Medicinal Chemistry,1993,vol.28,no.12,pages 949-954. *

Also Published As

Publication number Publication date
AU2007208819A1 (en) 2007-08-02
WO2007086354A1 (ja) 2007-08-02
TW200736226A (en) 2007-10-01
KR20080091460A (ko) 2008-10-13
KR101378821B1 (ko) 2014-03-28
CA2636787A1 (en) 2007-08-02
JPWO2007086354A1 (ja) 2009-06-18
EP1982716A1 (en) 2008-10-22
AU2007208819B2 (en) 2012-06-07
EP1982716A4 (en) 2010-03-17
EP1982716B1 (en) 2013-04-03
JP5128959B2 (ja) 2013-01-23
CN101374518A (zh) 2009-02-25
US20090149658A1 (en) 2009-06-11
US8236844B2 (en) 2012-08-07
CN101374518B (zh) 2012-02-08

Similar Documents

Publication Publication Date Title
TWI382018B (zh) 新穎組胺酸衍生物
CN102548409B (zh) 二环芳基鞘氨醇1-磷酸酯类似物
CN104470911B (zh) 氨基甲酸酯/脲衍生物
JP2021534248A (ja) ３−アリールオキシル−３−５員ヘテロアリール−プロピルアミン化合物およびその使用
FR3066761A1 (fr) Nouveaux composes inhibiteurs des canaux ioniques
WO2001021206A1 (fr) MOYENS DE PREVENTION OU REMEDES CONTRE LA MYOCARDITE, LA CARDIOMYOPATHIE DILATEE ET L&#39;INSUFFISANCE CARDIAQUE CONTENANT DES INHIBITEURS NF-λB EN TANT QU&#39;INGREDIENT ACTIF
WO2023005267A1 (zh) 一种苯并[b]硒吩类STING调控剂、其制备方法及用途
CN113831338B (zh) 一种组蛋白去乙酰化酶抑制剂及其制备方法和应用
JP2004501136A (ja) Ｎｍｄａ受容体の選択的拮抗薬としてのアミジン誘導体
KR101375682B1 (ko) 아미노산 유도체
KR101649022B1 (ko) 봄베신 수용체 아형-3 조절제로서의 파이퍼 아미드 계열 화합물
US20030229145A1 (en) Pain treatment methods and compositions
CN114831977B (zh) 苯甲酸类衍生物作为trpm2蛋白抑制剂的用途
WO1998014444A1 (fr) Derives de n-(benzothiazol-2-yl)piperidine-1-ethanamine, leur preparation et leur application en therapeutique
JP5121018B2 (ja) 新規ヒスチジン誘導体
TWI424843B (zh) 新穎組胺酸衍生物
RU2289571C2 (ru) Замещенные производные 5-амино-1-пентен-3-ола, способ их получения и лекарственное средство
WO2016006593A1 (ja) 新規ベンズオキサジン誘導体及びこれを含有する医薬
EP0850234B1 (en) Novel heterocyclic compounds for the treatment of pain and use thereof
JP2002363163A (ja) ベンズアゼピン誘導体
KR101086899B1 (ko) 암로디핀-로자탄 다이술폰산염, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 약제학적 조성물
KR20150090769A (ko) 아릴옥시 아제티딘 화합물, 및 이를 포함하는 약학 조성물
KR101426408B1 (ko) 4각 고리 질소 화합물, 이를 포함하는 우울증, 정신 질환, 조루증, 또는 신경병증성 통증의 예방 또는 치료용 약학 조성물, 및 상기 약학 조성물을 포함하는 제제
WO2019099760A1 (en) Aryl-substituted acetamide and pyrrolidin-2-one derivatives and their use for the treatment of seizures
WO2012030258A1 (ru) Гетероциклические низкомолекулярные sapp-миметики, фармацевтическая композиция, способы получения и применения

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Annulment or lapse of patent due to non-payment of fees