KR101375682B1 - 아미노산 유도체 - Google Patents

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코 나카무라
히로요시 난바
히로유키 요시다
요시타카 나카자와
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니폰 조키 세야쿠 가부시키가이샤
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Abstract

본 발명은 뛰어난 진통작용을 갖는 신규의 아미노산 유도체를 제공한다. 본 발명 아미노산 유도체는 침해 수용성 동통 모델 동물뿐만 아니라, 신경인성 동통 모델 동물에 대해서도 뛰어난 진통작용을 나타내는 신규 화합물이며, 급성 또는 만성의 동통이나 신경인성 동통을 보이는 여러 가지 동통성 질환을 치료하기 위한 약제로서 매우 유용하다.

Description

아미노산 유도체{AMINO ACID DERIVATIVE}
본 발명은 아미노산 유도체, 그 약학적으로 허용되는 염 및 수화물, 및 상기 화합물을 유효성분으로서 함유하는 의약에 관한 것이다.
「아픔」은 병의 원인에 의해 분류했을 경우, 몸 조직에 해를 끼치는 강한 자극(침해 자극)에 의해 야기되는 침해 수용성 동통(소위, 일반적인 「아픔」)과, 중추 신경이나 말초 신경의 손상이나 기능 이상에 기인하는 병적인 아픔인 신경인성 동통(신경장애성 동통)으로 크게 구별된다. 이 신경인성 동통은 자발통 외에 침해성 자극에 대한 동통 역치가 저하되는 통각 과민반응이나 통상 아픔을 야기하지 않는 촉각 자극으로 야기되는 격통(이질통;allodynia)이라고 한 증상을 발생시키고, 한번 병태가 완성되면 만성으로 경과하는 매우 난치성인 동통이다.
현재, 일반적인 「아픔」에 대해서는 비스테로이드성 진통약(NSAIDs), 비마약성 진통약, 마약성 진통약 등이 사용되고, 그 치료법은 확립되고 있다. 그러나, 신경인성 동통에 대해서는 만족할 수 있는 진통약은 거의 없는 것이 현재의 상태이다.
본 발명자들은 각종의 아픔에 대하여 효과를 나타내는 화합물에 대해서 예의 연구를 행한 결과, 본 발명 아미노산 유도체가 침해 수용성 동통뿐만 아니라 신경인성 동통 모델 동물에 있어서도 뛰어난 진통작용을 갖는 것을 찾아냈다. 아미노산 유도체로서, 항알레르기 작용을 갖는 화합물의 중간체로서 N-신나모일-트립토판(비특허문헌1), 왕달팽이의 거대 신경세포의 흥분성을 억제하는 N-신나모일-L-트립토판, N-신나모일-D-트립토판, N-3-클로로신나모일트립토판(비특허문헌 2), 원두커피로부터의 단리물질인 p-쿠마로일-L-트립토판, 카페오일-트립토판(비특허문헌 3), 공중합체의 모노머인 N-아크릴릴-L-트립토판, N-아크릴릴-L-류신(비특허문헌 4)이 개시되어 있지만, 어느 문헌에 있어서나 이것들의 화합물이 의약으로서 유용한 것, 특히 진통약으로서 유용한 것은 전혀 기재되어 있지 않다. 또한, 특허문헌 1에는 식물로부터 추출된 p-쿠마로일-L-트립토판, N-카페오일-L-트립토판, p-쿠마로일-L-티로신 등이 기재되어 있지만, 이것들이 진통작용을 갖는 등의 기재는 없다.
국제공개 WO2008/009655호 공보
「Biomedical Problems」, 제58권, 9-38쪽(1999년) 「Comparative Biochemistry and Physiology」, 제75권, 329-335쪽(1983년) 「Bioscience, Biotechnology and Biochemistry」, 제59권, 제10호, 1887-1890쪽(1995년) 「Journal of Polymer Science : Polymer Chemistry Edition」, 제10권, 3569-3576쪽(1972년)
본 발명의 목적은 진통약 등의 의약으로서 유용한 아미노산 유도체를 제공하는 것에 있다.
본 발명자들은 각종의 아픔에 대하여 효과를 나타내는 화합물에 대해서 예의 연구를 행한 결과, 하기 구조식(I')으로 나타내어지는 아미노산 유도체가 침해 수용성 동통 모델 동물이나 신경인성 동통의 병태 모델 동물에 있어서 뛰어난 진통작용을 갖고, 진통약 등의 의약으로서 유용한 것을 찾아내고 본 발명을 완성하였다.
(발명의 효과)
본 발명 아미노산 유도체는 침해 수용성 동통 모델 동물뿐만 아니라 신경인성 동통 모델 동물에 대해서도 뛰어난 진통작용을 나타내는 신규 화합물이며, 여러 가지 동통성 질환 등을 치료하기 위한 약제로서 매우 유용하다.
본 발명은 하기 일반식(I)으로 나타내어지는 신규 아미노산 유도체, 그 약학적으로 허용되는 염 및 수화물에 관한 것이다.
[화학식 1]
Figure 112011019943529-pct00001
[식 중, R1은 N위치가 포르밀, 벤질 또는 탄소수 1∼6의 알킬로 치환되어 있어도 되는 인돌, 히드록시 또는 탄소수 1∼4의 알콕시로 치환되어 있는 페닐, 카르복시, 아미노, 구아니디노, 카르바모일 또는 탄소수 1∼4의 알킬술파닐로 치환되어 있어도 되는 탄소수 1∼6의 알킬, 또는 히드록시를 나타내고, R2는 수소, 탄소수 1∼4의 알킬 또는 시아노를 나타내고, R3은 수소 또는 탄소수 1∼4의 알킬을 나타내고, R4는 수소, 탄소수 1∼4의 알킬, 또는 히드록시, 할로겐, 시아노, 트리플루오로메틸, 페녹시, 탄소수 1∼6의 알킬 및 탄소수 1∼4의 알콕시로부터 선택되는 1 또는 2의 치환기로 치환되어 있어도 되는 페닐을 나타내고, R5는 히드록시 또는 아미노를 나타내고, 또한, R2 및 R4는 결합해서 벤조푸란환 또는 쿠마린환을 형성해도 된다. 단, R2가 수소이고, R4가 히드록시 또는 염소로 치환되어 있는 페닐, 히드록시 및 메톡시로 치환되어 있는 페닐, 또는 무치환의 페닐일 경우에 R1은 무치환의 인돌 및 히드록시페닐 이외의 치환기를 나타내고, 또한, R2가 수소이고, R4가 메틸로 치환되어 있는 페닐일 경우에 R1은 히드록시 또는 탄소수 1∼4의 알콕시로 치환되어 있는 페닐 이외의 치환기를 나타내며, 또한, R2가 수소이고, R4가 히드록시로 치환되어 있는 페닐일 경우에 R1은 카르복시메틸 이외의 치환기를 나타내고, 또한, R2 및 R4가 수소일 경우에 R1은 무치환의 알킬 및 무치환의 인돌 이외의 치환기를 나타낸다.]
또한, 본 발명은 하기 일반식(I')으로 나타내어지는 아미노산 유도체, 그 약학적으로 허용되는 염 및 수화물 중 적어도 1종을 유효성분으로서 함유하는 진통약 등의 의약에 관한 것이다.
[화학식 2]
Figure 112011019943529-pct00002
[식 중, R1'은 N위치가 포르밀, 벤질 또는 탄소수 1∼6의 알킬로 치환되어 있어도 되는 인돌, 히드록시 또는 탄소수 1∼4의 알콕시로 치환되어 있는 페닐, 카르복시, 아미노, 구아니디노, 카르바모일 또는 탄소수 1∼4의 알킬술파닐로 치환되어 있어도 되는 탄소수 1∼6의 알킬, 또는 히드록시를 나타내고, R2'는 수소, 탄소수 1∼4의 알킬 또는 시아노를 나타내고, R3'는 수소 또는 탄소수 1∼4의 알킬을 나타내고, R4'는 수소, 탄소수 1∼4의 알킬, 또는 히드록시, 할로겐, 시아노, 트리플루오로메틸, 페녹시, 탄소수 1∼6의 알킬 및 탄소수 1∼4의 알콕시로부터 선택되는 1 또는 2의 치환기로 치환되어 있어도 되는 페닐을 나타내며, R5'는 히드록시 또는 아미노를 나타내고, 또한, R2' 및 R4'는 결합해서 벤조푸란환 또는 쿠마린환을 형성해도 된다.]
상기 일반식(I) 및 일반식(I')의 치환기에 있어서 탄소수 1∼4의 알킬이란, 바람직하게는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, t-부틸 등의 직쇄상 또는 분기상의 알킬기를 나타낸다. 탄소수 1∼6의 알킬이란, 바람직하게는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, t-부틸, 펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, t-펜틸, 헥실, 이소헥실 등의 직쇄상 또는 분기상의 알킬기를 나타낸다. 탄소수 1∼4의 알콕시란 바람직하게는 메톡시, 에톡시, 프로필옥시, 이소프로필옥시, 부틸옥시 등의 직쇄상 또는 분기상의 알콕시기를 나타낸다. 할로겐이란 불소, 염소, 브롬, 요오드 등을 나타낸다.
또한, R2 및 R4가 결합해서 벤조푸란환 또는 쿠마린환을 형성할 경우의 일반식은, 각각 [화학식 3] 또는 [화학식 4]로 나타내어진다(R2' 및 R4'의 경우도 같음).
[화학식 3]
Figure 112011019943529-pct00003
[화학식 4]
Figure 112011019943529-pct00004
본 발명 화합물 중, 바람직한 화합물은 이하와 같다.
Nα-아크릴로일-L-트립토판[화합물 1]
Nα-[3-(2-히드록시페닐)아크릴로일]-L-트립토판[화합물 2]
Nα-[3-(2-플루오로페닐)아크릴로일]-L-트립토판[화합물 3]
Nα-[3-(3-플루오로페닐)아크릴로일]-L-트립토판[화합물 4]
Nα-[3-(4-플루오로페닐)아크릴로일]-L-트립토판[화합물 5]
Nα-[3-(3-히드록시페닐)아크릴로일]-L-트립토판[화합물 6]
Nα-[3-(4-히드록시페닐)아크릴로일]-L-트립토판[화합물 7]
Nα-(3-페닐아크릴로일)-L-트립토판[화합물 8]
Nα-[3-(2-시아노페닐)아크릴로일]-L-트립토판[화합물 9]
Nα-[3-(2-트리플루오로메틸페닐)아크릴로일]-L-트립토판[화합물 10]
Nα-[3-(2-메톡시페닐)아크릴로일]-L-트립토판[화합물 11]
Nα-[3-(2-클로로페닐)아크릴로일]-L-트립토판[화합물 12]
Nα-[3-(2,6-디플루오로페닐)아크릴로일]-L-트립토판[화합물 13]
Nα-[3-(2,4-디플루오로페닐)아크릴로일]-L-트립토판[화합물 14]
Nα-[3-(2,5-디플루오로페닐)아크릴로일]-L-트립토판[화합물 15]
Nα-{3-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]아크릴로일}-L-트립토판[화합물 16]
Nα-[3-(3-시아노페닐)아크릴로일]-L-트립토판[화합물 17]
Nα-[3-(4-페녹시페닐)아크릴로일]-L-트립토판[화합물 18]
Nα-[3-(4-시아노페닐)아크릴로일]-L-트립토판[화합물 19]
Nα-(벤조푸란-2-카르보닐)-L-트립토판[화합물 20]
Nα-(쿠마린-3-카르보닐)-L-트립토판[화합물 21]
Nα-[2-시아노-3-(2-플루오로페닐)아크릴로일]-L-트립토판[화합물 22]
Nα-[3-(2-플루오로페닐)아크릴로일]-L-트립토판아미드[화합물 23]
Nα-[3-(2-플루오로페닐)아크릴로일]-D-트립토판[화합물 24]
Nα-(2-시아노-3-페닐아크릴로일)-L-트립토판[화합물 25]
Nα-[3-(2-히드록시페닐)아크릴로일]-1-메틸-L-트립토판[화합물 26]
Nα-[3-(2-플루오로페닐)아크릴로일]-1-메틸-L-트립토판[화합물 27]
Nα-[3-(4-플루오로페닐)아크릴로일]-1-메틸-L-트립토판[화합물 28]
1-메틸-Nα-(3-페닐아크릴로일)-L-트립토판[화합물 29]
Nα-[3-(2-시아노페닐)아크릴로일]-1-메틸-L-트립토판[화합물 30]
Nα-[3-(2,6-디플루오로페닐)아크릴로일]-1-메틸-L-트립토판[화합물 31]
Nα-[3-(2,4-디플루오로페닐)아크릴로일]-1-메틸-L-트립토판[화합물 32]
Nα-[3-(2,5-디플루오로페닐)아크릴로일]-1-메틸-L-트립토판[화합물 33]
Nα-[3-(3-시아노페닐)아크릴로일]-1-메틸-L-트립토판[화합물 34]
1-메틸-Nα-[3-(4-페녹시페닐)아크릴로일]-L-트립토판[화합물 35]
Nα-[3-(4-시아노페닐)아크릴로일]-1-메틸-L-트립토판[화합물 36]
Nα-[2-시아노-3-(2-플루오로페닐)아크릴로일]-1-메틸-L-트립토판[화합물 37]
N-아크릴로일-O4-메틸-L-티로신[화합물 38]
N-[3-(2-히드록시페닐)아크릴로일]-O4-메틸-L-티로신[화합물 39]
N-[3-(2-플루오로페닐)아크릴로일]-O4-메틸-L-티로신[화합물 40]
N-[3-(3-플루오로페닐)아크릴로일]-O4-메틸-L-티로신[화합물 41]
N-[3-(4-플루오로페닐)아크릴로일]-O4-메틸-L-티로신[화합물 42]
N-[3-(3-히드록시페닐)아크릴로일]-O4-메틸-L-티로신[화합물 43]
N-[3-(4-히드록시페닐)아크릴로일]-O4-메틸-L-티로신[화합물 44]
O4-메틸-N-(3-페닐아크릴로일)-L-티로신[화합물 45]
N-[3-(2-시아노페닐)아크릴로일]-O4-메틸-L-티로신[화합물 46]
O4-메틸-N-[3-(2-트리플루오로메틸페닐)아크릴로일]-L-티로신[화합물 47]
N-[3-(2-메톡시페닐)아크릴로일]-O4-메틸-L-티로신[화합물 48]
N-[3-(2-클로로페닐)아크릴로일]-O4-메틸-L-티로신[화합물 49]
N-[3-(2,6-디플루오로페닐)아크릴로일]-O4-메틸-L-티로신[화합물 50]
N-[3-(2,4-디플루오로페닐)아크릴로일]-O4-메틸-L-티로신[화합물 51]
N-[3-(2,5-디플루오로페닐)아크릴로일]-O4-메틸-L-티로신[화합물 52]
N-{3-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]아크릴로일}-O4-메틸-L-티로신[화합물 53]
N-[3-(3-시아노페닐)아크릴로일]-O4-메틸-L-티로신[화합물 54]
O4-메틸-N-[3-(4-페녹시페닐아크릴로일)]-L-티로신[화합물 55]
N-[3-(4-시아노페닐)아크릴로일]-O4-메틸-L-티로신[화합물 56]
N-(벤조푸란-2-카르보닐)-O4-메틸-L-티로신[화합물 57]
N-(쿠마린-3-카르보닐)-O4-메틸-L-티로신[화합물 58]
N-[3-(2-플루오로페닐)아크릴로일]-L-류신[화합물 59]
N-[3-(2-플루오로페닐)아크릴로일]-L-글루탐산[화합물 60]
Nα-[3-(2-플루오로페닐)아크릴로일]-L-리신 염산염[화합물 61]
N-[3-(2-플루오로페닐)아크릴로일]-L-티로신[화합물 62]
Nα-[3-(2-플루오로페닐)아크릴로일]-L-오르니틴 염산염[화합물 63]
Nα-[3-(2-플루오로페닐)아크릴로일]-L-아르기닌[화합물 64]
Nα-[3-(2-플루오로페닐)아크릴로일]-L-글루타민[화합물 65]
N-[3-(2-플루오로페닐)아크릴로일]-L-세린[화합물 66]
N-[3-(2-플루오로페닐)아크릴로일]-L-메티오닌[화합물 67]
Nα-[3-(2-플루오로페닐)아크릴로일]-1-포르밀-L-트립토판[화합물 68]
1-에틸-Nα-[3-(2-플루오로페닐)아크릴로일]-L-트립토판[화합물 69]
Nα-[3-(2-플루오로페닐)아크릴로일]-1-i-프로필-L-트립토판[화합물 70]
1-n-부틸-Nα-[3-(2-플루오로페닐)아크릴로일]-L-트립토판[화합물 71]
1-벤질-Nα-[3-(2-플루오로페닐)아크릴로일]-L-트립토판[화합물 72]
Nα-[3-(2-메틸페닐)아크릴로일]-L-트립토판[화합물 73]
Nα-[3-(3-메틸페닐)아크릴로일]-L-트립토판[화합물 74]
Nα-[3-(4-메틸페닐)아크릴로일]-L-트립토판[화합물 75]
Nα-[3-(4-n-부틸페닐)아크릴로일]-L-트립토판[화합물 76]
Nα-[3-(4-i-프로필페닐)아크릴로일]-L-트립토판[화합물 77]
Nα-크로토노일-L-트립토판[화합물 78]
Nα-3-메틸크로토노일-L-트립토판[화합물 79]
Nα-티글로일-L-트립토판[화합물 80]
Nα-트랜스-2-헥세노일-L-트립토판[화합물 81]
Nα-(2-메틸-3-페닐아크릴로일)-L-트립토판[화합물 82]
또한, 상기 화합물 1∼82 중, 화합물 1, 2, 4∼11, 13, 14, 38은 나트륨염으로서, 또한 화합물 60은 2나트륨염으로서 각각 하기 실시예에 있어서 합성했다.
이하에 본 발명 화합물의 일반 제법을 나타낸다. 상기 일반식(I)으로 나타내어지는 본 발명 화합물은, 이하에 기재한 (1) 또는 (2)의 방법에 의해 제조할 수 있다(일반식(I')으로 나타내어지는 본 발명 화합물도 같음). 또한, 하기에는 본 발명 화합물 아미노산 유도체의 L-체에 대한 제법의 예를 나타내지만, 입체이성체인 D-체에 대해서도 같은 경로로 합성할 수 있다.
(1) R1이 N위치가 포르밀, 알킬 또는 벤질로 치환되어 있어도 되는 인돌, 알콕시페닐, 히드록시, 또는 카르복시, 아미노, 구아니디노 또는 알킬술파닐로 치환되어 있어도 되는 알킬, R2가 수소 또는 알킬, R3이 수소 또는 알킬, R4가 수소, 알킬, 또는 히드록시, 할로겐, 시아노, 트리플루오로메틸, 페녹시, 알킬 및 알콕시로부터 선택되는 1 또는 2의 치환기로 치환되어 있어도 되는 페닐, R5가 히드록시, 또한, R2 및 R4는 결합해서 벤조푸란환 또는 쿠마린환을 형성할 경우, 하기의 [화학식 5]에 나타내는 경로로 합성을 행하였다.
[화학식 5]
Figure 112011019943529-pct00005
일반식(A)의 화합물과 일반식(B)의 화합물을 반응에 불활성인 용매 중에서 트리에틸아민, N,N-디이소프로필에틸아민, 모르폴린 등의 유기염기의 존재 하, 적당한 축합제를 이용하여 실온 하에서 통상 1시간 내지 24시간 반응시킴으로써 일반식(C)의 화합물을 얻을 수 있다. 또한, 불활성인 용매로서는, 예를 들면 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄, 클로로포름 등의 할로겐화 탄화수소계 용매, 테트라히드로푸란(THF), 1,4-디옥산, 1,2-디메톡시에탄, 디에틸에테르 등의 에테르계 용매, 벤젠, 톨루엔, 크실렌 등의 방향족 탄화수소계 용매 등을 들 수 있고, 또한, 디메틸포름아미드(DMF), 디메틸술폭시드(DMSO)를 사용해도 된다. 축합제로서는 수용성 카르보디이미드 염산염(WSC·HCl), 디시클로헥실카르보디이미드(DCC), DCC-HOBt, 카르보닐디이미다졸(CDI) 등을 들 수 있다.
일반식(C)의 화합물을 메탄올, 에탄올, 2-프로판올 등의 알콜계 용매 중, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화칼슘 등의 무기염기의 수용액을 사용한 알칼리 가수분해 반응을 행하여 일반식(D)의 화합물을 얻을 수 있다. 또한, R1에 보호기가 있을 경우, 적절한 조건으로 탈보호를 행하여 일반식(D)의 화합물을 얻을 수 있다. 예를 들면 보호기가 t-부톡시카르보닐인 경우에 무기산에 의한 처리로, 또한, 2,2,4,6,7-펜타메틸디히드로벤조푸란-5-술포닐기인 경우에 유기산으로 탈보호할 수 있다. 또한, 무기산으로서는 염화수소-디옥산, 염화수소-아세트산 에틸 등을, 유기산으로서는 트리플루오로아세트산 등을 들 수 있다.
(2) R1이 포르밀, 알킬 또는 벤질로 치환되어 있어도 되는 인돌, 히드록시 또는 알콕시로 치환되어 있는 페닐, 또는 카르바모일알킬, R2가 수소, R3이 수소 또는 시아노, R4는 할로겐 및 시아노로부터 선택되는 1 또는 2의 치환기로 치환되어 있어도 되는 페닐, R5가 히드록시 또는 아미노일 경우에 하기의 [화학식 6]으로 나타내는 경로로 합성을 행하였다.
[화학식 6]
Figure 112011019943529-pct00006
일반식(E)의 화합물을, 반응에 불활성인 용매 중에서 적당한 축합제 존재 하에 적당한 활성화 시약을 이용하여 실온 하, 통상 1시간 내지 24시간 반응시킴으로써 활성 에스테르체인 일반식(F)의 화합물을 얻을 수 있다. 일반식(F)의 화합물과 일반식(G)의 화합물을 탄산수소나트륨, 탄산수소칼륨, 탄산나트륨, 탄산칼륨 등의 무기염기 존재 하에 반응에 불활성인 용매 중에서 실온 하, 통상 1시간 내지 30시간 반응시킴으로써 일반식(H)의 화합물을 얻을 수 있다. 또한, 불활성인 용매로서는, 예를 들면 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄, 클로로포름 등의 할로겐화 탄화수소계 용매, THF, 1,4-디옥산, 1,2-디메톡시에탄, 디에틸에테르 등의 에테르계 용매, 벤젠, 톨루엔, 크실렌 등의 방향족 탄화수소계 용매 등을 들 수 있고, 1,4-디옥산-물, THF-DMF의 혼합 용매를 사용해도 된다. 또한, 축합제로서는 WSC·HCl, DCC, DCC-HOBt, CDI 등이, 활성화 시약으로서는 N-히드록시숙신산 이미드, 페놀, p-니트로페놀 등을 들 수 있다.
상기 일반식(I) 및 일반식(I')으로 나타내어지는 화합물은, 그 약학적으로 허용할 수 있는 염이 존재할 경우는 그들 각종의 염을 포함하고, 예를 들면 염산, 황산, 질산, 브롬화수소산, 인산, 과염소산, 티오시안산, 붕산, 포름산, 아세트산, 할로아세트산, 프로피온산, 글리콜산, 시트르산, 주석산, 숙신산, 글루콘산, 락트산, 말론산, 푸말산, 안트라닐산, 벤조산, 계피산, p-톨루엔술폰산, 나프탈렌술폰산, 술파닐산 등과의 산과의 부가염, 또는 나트륨, 칼륨 등의 알칼리 금속, 칼슘, 마그네슘 등의 알칼리토류 금속 또는 알루미늄 등의 금속과의 염, 또는 암모니아, 유기아민 등의 염기류와의 염을 들 수 있다. 이들의 염은 공지의 방법에 의해 유리의 각 화합물로 제조할 수 있고, 또는 서로 변환할 수 있다. 또한 시스-트랜스 이성체, 광학 이성체, 배좌 이성체 등의 입체이성체 또는 수화물 등의 용매화물 또는 금속착화합물의 상태에서 존재할 경우에 있어서도, 그 어느 입체이성체, 용매화물 및 착화합물도 본 발명은 포함한다.
본 발명 화합물은 적당한 의약용의 담체 또는 희석제와 조합시켜서 의약으로 할 수 있고, 통상의 어떠한 방법에 의해서도 제제화 가능하며, 정제, 캡슐제, 분말제, 액제 등의 경구제로서, 또는 피하, 근육내, 직장내, 비강내 투여용의 비경구제로서 제제화할 수 있다. 처방에 있어서는, 본 발명 화합물을 그 약학적으로 허용할 수 있는 염의 형태로 사용해도 되고, 단독 또는 적당하게 조합시켜서 사용할 수 있으며, 또한 다른 의약 활성 성분과의 배합제로 해도 된다.
본 발명 화합물의 바람직한 투여량은 투여 대상, 제형, 투여 방법, 투여 기간 등에 따라 바뀌지만, 원하는 효과를 얻기 위해서는 일반적으로 성인에 대하여 본 발명 화합물 0.5 내지 1000㎎을 하루 1 내지 수회에 나누어서 경구 투여할 수 있다. 비경구 투여(예를 들면 주사제)의 경우, 하루 투여량은 상기 각각의 투여량의 3 내지 10분의 1의 용량 레벨이 바람직하다.
실시예
융점은 야마토 MP-21형 융점 측정기로 측정하고, 온도계의 보정은 하고 있지 않다. 핵자기 공명 스펙트럼(1H-NMR)은 Bruker ARX-500형 핵자기 공명장치로 측정하고, TMS(δ=0)를 내부 표준물질에 사용했다. 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에는 순상 크로마토그래피용 실리카 겔로서 BW-127ZH를, 또는 염기성 실리카 겔로서 아미노프로필기 결합형 크로마토그래피용 실리카 겔 DM1020(모두 후지 시리시아 카가쿠)을 사용했다. 박층 크로마토그래피에는 실리카 겔 F254(Merck, No.5715)를 사용하고, UV 램프 및 5% 인몰리브덴산-에탄올 발색 시약을 이용하여 검출했다. 시약, 용매류는 시판품을 그대로 사용했다.
실시예 1.
Nα-아크릴로일-L-트립토판메틸에스테르의 제조.
L-트립토판메틸에스테르 염산염(5.0g)의 클로로포름(120mL) 용액에 빙냉 하 트리에틸아민(14mL)을 첨가하고, 아크릴산(1.6mL)을 더 첨가했다. 이어서, DCC(4.9g)의 염화메틸렌(30mL) 용액을 적하했다. 실온에서 24시간 교반한 후 용매를 절반 감압 하에서 증류 제거하고, 아세톤을 첨가하여 하룻밥 냉동고에 정치했다. 트리에틸아민 염산염과 DC 우레아를 여과 제거하고, 여과액의 용매를 감압 하에서 증류 제거해서 얻어진 잔사 유상물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(BW-127ZH, 클로로포름:메탄올=19:1)로 정제해서 표제 화합물(1.5g, 28%)을 유상물로서 얻었다.
실시예 2.
Nα-[3-(2-아세톡시페닐)아크릴로일]-L-트립토판메틸에스테르의 제조.
L-트립토판메틸에스테르 염산염(7.3g)의 염화메틸렌(180mL) 현탁액에 0℃에서 트리에틸아민(4.8mL), 2-아세톡시계피산(7.1g) 및 WSC·HCl(6.6g)을 첨가하여 실온에서 20시간 교반하였다. 반응 혼합물을 수세한 후, 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조했다. 용매를 감압 하에서 증류 제거해서 얻어진 잔사 유상물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(BW-127ZH, 클로로포름:메탄올=100:1)로 정제해서 표제 화합물(8.9g, 76%)을 결정으로서 얻었다.
실시예 3.
Nα-[3-(3-아세톡시페닐)아크릴로일]-L-트립토판메틸에스테르의 제조.
L-트립토판메틸에스테르 염산염(3.0g), 트리에틸아민(2.0mL), 3-아세톡시계피산(2.9g), WSC·HCl(2.7g) 및 염화메틸렌(80mL)으로, 실시예 2와 마찬가지로 해서 표제 화합물(4.7g, 98%)을 비정질 고체로서 얻었다.
실시예 4.
Nα-[3-(4-아세톡시페닐)아크릴로일]-L-트립토판메틸에스테르의 제조.
L-트립토판메틸에스테르 염산염(3.0g), 트리에틸아민(2.0mL), 4-아세톡시계피산(2.9g), WSC·HCl(2.7g) 및 염화메틸렌(80mL)으로, 실시예 2와 마찬가지로 해서 표제 화합물(4.5g, 93%)을 유상물로서 얻었다.
실시예 5.
Nα-[3-(2-플루오로페닐)아크릴로일]-L-트립토판메틸에스테르의 제조.
L-트립토판메틸에스테르 염산염(5.0g), 트리에틸아민(2.9mL), 2-플루오로계피산(3.4g), WSC·HCl(3.9g) 및 염화메틸렌(130mL)으로, 실시예 2와 마찬가지로 해서 표제 화합물(7.1g, 99%)을 유상물로서 얻었다.
실시예 6.
Nα-[3-(3-플루오로페닐)아크릴로일]-L-트립토판메틸에스테르의 제조.
L-트립토판메틸에스테르 염산염(4.0g), 트리에틸아민(2.3mL), 3-플루오로계피산(2.7g), WSC·HCl(3.2g) 및 염화메틸렌(100mL)으로, 실시예 2와 마찬가지로 해서 표제 화합물(4.2g, 74%)을 유상물로서 얻었다.
실시예 7.
Nα-[3-(4-플루오로페닐)아크릴로일]-L-트립토판메틸에스테르의 제조.
L-트립토판메틸에스테르 염산염(4.0g), 트리에틸아민(4.8mL), 4-플루오로계피산(2.9g), WSC·HCl(3.3g) 및 염화메틸렌(150mL)으로, 실시예 2와 마찬가지로 해서 표제 화합물(4.3g, 74%)을 유상물로서 얻었다.
실시예 8.
Nα-(3-페닐아크릴로일)-L-트립토판메틸에스테르의 제조.
L-트립토판메틸에스테르 염산염(4.0g), 트리에틸아민(4.8mL), 계피산(2.6g), WSC·HCl(3.3g) 및 염화메틸렌(150mL)으로, 실시예 2와 마찬가지로 해서 표제 화합물(3.7g, 67%)을 유상물로서 얻었다.
실시예 9.
Nα-[3-(2-시아노페닐)아크릴로일]-L-트립토판메틸에스테르의 제조.
L-트립토판메틸에스테르 염산염(4.0g), 트리에틸아민(2.6mL), 2-시아노계피산(3.3g), WSC·HCl(3.6g) 및 염화메틸렌(100mL)으로, 실시예 2와 마찬가지로 해서 표제 화합물(5.8g, 99%)을 유상물로서 얻었다.
실시예 10.
Nα-[3-(2-트리플루오로메틸페닐)아크릴로일]-L-트립토판메틸에스테르의 제조.
L-트립토판메틸에스테르 염산염(3.0g), 트리에틸아민(2.0mL), 2-트리플루오로메틸계피산(3.1g), WSC·HCl(2.7g) 및 염화메틸렌(80mL)으로, 실시예 2와 마찬가지로 해서 표제 화합물(3.4g, 70%)을 유상물로서 얻었다.
실시예 11.
Nα-[3-(2-메톡시페닐)아크릴로일]-L-트립토판메틸에스테르의 제조.
L-트립토판메틸에스테르 염산염(4.0g), 트리에틸아민(4.8mL), 2-메톡시계피산(3.1g), WSC·HCl(3.3g) 및 염화메틸렌(150mL)으로, 실시예 2와 마찬가지로 해서 표제 화합물(5.2g, 88%)을 유상물로서 얻었다.
실시예 12.
Nα-[3-(2-클로로페닐)아크릴로일]-L-트립토판메틸에스테르의 제조.
L-트립토판메틸에스테르 염산염(3.0g), 트리에틸아민(2.0mL), 2-클로로계피산(2.6g), WSC·HCl(2.7g) 및 염화메틸렌(80mL)으로, 실시예 2와 마찬가지로 해서 표제 화합물(4.5g, 99%)을 유상물로서 얻었다.
실시예 13.
Nα-[3-(2,6-디플루오로페닐)아크릴로일]-L-트립토판메틸에스테르의 제조.
L-트립토판메틸에스테르 염산염(3.0g), 트리에틸아민(2.0mL), 2,6-디플루오로계피산(2.6g), WSC·HCl(2.7g) 및 염화메틸렌(80mL)으로, 실시예 2와 마찬가지로 해서 표제 화합물(3.9g, 85%)을 유상물로서 얻었다.
실시예 14.
Nα-[3-(2,4-디플루오로페닐)아크릴로일]-L-트립토판메틸에스테르의 제조.
L-트립토판메틸에스테르 염산염(3.0g), 트리에틸아민(2.0mL), 2,4-디플루오로계피산(2.6g), WSC·HCl(2.7g) 및 염화메틸렌(80mL)으로, 실시예 2와 마찬가지로 해서 표제 화합물(4.5g, 99%)을 유상물로서 얻었다.
실시예 15.
Nα-[3-(2,5-디플루오로페닐)아크릴로일]-L-트립토판메틸에스테르의 제조.
L-트립토판메틸에스테르 염산염(3.0g), 트리에틸아민(2.0mL), 2,5-디플루오로계피산(2.6g), WSC·HCl(2.7g) 및 염화메틸렌(80mL)으로, 실시예 2와 마찬가지로 해서 표제 화합물(4.1g, 90%)을 유상물로서 얻었다.
실시예 16.
Nα-{3-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]아크릴로일}-L-트립토판메틸에스테르의 제조.
L-트립토판메틸에스테르 염산염(3.0g), 트리에틸아민(2.0mL), 3,5-비스(트리플루오로메틸)계피산(4.0g), WSC·HCl(2.7g) 및 염화메틸렌(80mL)으로, 실시예 2와 마찬가지로 해서 표제 화합물(2.6g, 64%)을 결정으로서 얻었다.
실시예 17.
Nα-[3-(4-페녹시페닐)아크릴로일]-L-트립토판메틸에스테르의 제조.
L-트립토판메틸에스테르 염산염(3.0g), 트리에틸아민(2.0mL), 4-페녹시계피산(3.4g), WSC·HCl(2.7g, 14.1mmol) 및 염화메틸렌(80mL)으로, 실시예 2와 마찬가지로 해서 표제 화합물(4.9g, 94%)을 유상물로서 얻었다.
실시예 18.
Nα-(벤조푸란-2-카르보닐)-L-트립토판메틸에스테르의 제조.
L-트립토판메틸에스테르 염산염(4.0g), 트리에틸아민(2.2mL), 벤조푸란-2-카르복실산(3.1g), WSC·HCl(3.6g) 및 염화메틸렌(100mL)으로, 실시예 2와 마찬가지로 해서 표제 화합물(5.6g, 98%)을 유상물로서 얻었다.
실시예 19.
Nα-(쿠마린-3-카르보닐)-L-트립토판메틸에스테르의 제조.
L-트립토판메틸에스테르 염산염(3.0g), 트리에틸아민(2.0mL), 쿠마린-3-카르복실산(2.7g), WSC·HCl(2.7g) 및 염화메틸렌(80mL)으로, 실시예 2와 마찬가지로 해서 표제 화합물(2.0g, 43%)을 유상물로서 얻었다.
실시예 20.
1-메틸-L-트립토판메틸에스테르 염산염의 제조.
메탄올(150mL)에 염화티오닐(16.7mL)을 0℃에서 적하한 후, 1-메틸-L-트립토판(10.0g)을 실온에서 첨가했다. 그대로 20시간 교반한 후 6시간 가열 환류했다. 용매를 감압 하에서 증류 제거해서 얻어진 잔사에 디에틸에테르를 첨가하고, 석출된 결정을 여과 채취해서 표제 화합물(10.7g, 87%)을 얻었다.
실시예 21.
Nα-[3-(2-아세톡시페닐)아크릴로일]-1-메틸-L-트립토판메틸에스테르의 제조.
실시예 20에서 얻어진 화합물(3.0g), 트리에틸아민(1.7mL), 2-아세톡시계피산(2.5g), WSC·HCl(2.4g) 및 염화메틸렌(80mL)으로, 실시예 2와 마찬가지로 해서 표제 화합물(3.9g, 83%)을 유상물로서 얻었다.
실시예 22.
Nα-[3-(2-플루오로페닐)아크릴로일]-1-메틸-L-트립토판메틸에스테르의 제조.
실시예 20에서 얻어진 화합물(4.0g), 트리에틸아민(2.3mL), 2-플루오로계피산(2.7g), WSC·HCl(3.1g) 및 염화메틸렌(100mL)으로, 실시예 2와 마찬가지로 해서 표제 화합물(3.1g, 54%)을 유상물로서 얻었다.
실시예 23.
Nα-[3-(4-플루오로페닐)아크릴로일]-1-메틸-L-트립토판메틸에스테르의 제조.
실시예 20에서 얻어진 화합물(2.0g), 트리에틸아민(1.1mL), 4-플루오로계피산(1.4g), WSC·HCl(1.6g) 및 염화메틸렌(80mL)으로, 실시예 2와 마찬가지로 해서 표제 화합물(2.7g, 94%)을 유상물로서 얻었다.
실시예 24.
Nα-[3-(2,6-디플루오로페닐)아크릴로일]-1-메틸-L-트립토판메틸에스테르의 제조.
실시예 20에서 얻어진 화합물(1.4g), 트리에틸아민(0.72mL), 2,6-디플루오로계피산(1.0g), WSC·HCl(1.0g) 및 염화메틸렌(50mL)으로, 실시예 2와 마찬가지로 해서 표제 화합물(1.1g, 51%)을 유상물로서 얻었다.
실시예 25.
Nα-[3-(2,4-디플루오로페닐)아크릴로일]-1-메틸-L-트립토판메틸에스테르의 제조.
실시예 20에서 얻어진 화합물(1.0g), 트리에틸아민(0.54mL), 2,4-디플루오로계피산(0.72g), WSC·HCl(0.75g) 및 염화메틸렌(40mL)으로, 실시예 2와 마찬가지로 해서 표제 화합물(0.73g, 49%)을 유상물로서 얻었다.
실시예 26.
Nα-[3-(2,5-디플루오로페닐)아크릴로일]-1-메틸-L-트립토판메틸에스테르의 제조.
실시예 20에서 얻어진 화합물(2.0g), 트리에틸아민(1.1mL), 2,5-디플루오로계피산(1.5g), WSC·HCl(1.6g) 및 염화메틸렌(80mL)으로, 실시예 2와 마찬가지로 해서 표제 화합물(2.9g, 98%)을 유상물로서 얻었다.
실시예 27.
1-메틸-Nα-[3-(4-페녹시페닐)아크릴로일]-L-트립토판메틸에스테르의 제조.
실시예 20에서 얻어진 화합물(1.0g), 트리에틸아민(0.54mL), 4-페녹시계피산(0.94g), WSC·HCl(0.75g) 및 염화메틸렌(40mL)으로, 실시예 2와 마찬가지로 해서 표제 화합물(0.93g, 55%)을 유상물로서 얻었다.
실시예 28.
Nα-tert-부톡시카르보닐-1-포르밀-L-트립토판메틸에스테르의 제조.
탄산칼륨(6.2g)의 DMF(50mL) 현탁액에, Nα-tert-부톡시카르보닐-1-포르밀-L-트립토판(10.0g)의 DMF(70mL) 용액을 0℃에서 적하하고, 실온에서 1시간 교반하였다. 이어서, 요오드메탄(2.8mL)의 DMF(25mL) 용액을 0℃에서 적하하고, 실온에서 20시간 교반하였다. 반응 혼합물을 빙수 속에 쏟아붓고 아세트산 에틸로 추출했다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조한 후, 용매를 감압 하에서 증류 제거해서 얻어진 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(BW-127ZH, n-헥산:아세트산 에틸=7:3)로 정제해서 표제 화합물(9.0g, 86%)을 결정으로서 얻었다.
실시예 29.
1-포르밀-L-트립토판메틸에스테르 염산염의 제조.
실시예 28에서 얻어진 화합물(8.9g, 25.7mmol)의 염화메틸렌(200mL) 용액에 4mol/L 염화수소-디옥산(19mL)을 실온에서 적하하고, 그대로 15시간 교반하였다. 석출된 결정을 여과 채취하고 디에틸에테르로 세정해서 표제 화합물(7.2g, 99%)을 얻었다.
실시예 30.
Nα-[3-(2-플루오로페닐)아크릴로일]-1-포르밀-L-트립토판메틸에스테르의 제조.
실시예 29에서 얻어진 화합물(4.0g), 트리에틸아민(2.2mL), 2-플루오로계피산(2.6g), WSC·HCl(3.0g) 및 염화메틸렌(100mL)으로, 실시예 2와 마찬가지로 해서 표제 화합물(4.8g, 86%)을 유상물로서 얻었다.
실시예 31.
Nα-[3-(2-플루오로페닐)아크릴로일]-D-트립토판메틸에스테르의 제조.
D-트립토판메틸에스테르 염산염(2.5g), 트리에틸아민(1.6mL), 2-플루오로계피산(2.0g), WSC·HCl(2.3g) 및 염화메틸렌(80mL)으로, 실시예 2와 마찬가지로 해서 표제 화합물(3.1g, 86%)을 유상물로서 얻었다.
실시예 32.
N-tert-부톡시카르보닐-O4-메틸-L-티로신메틸에스테르의 제조.
N-tert-부톡시카르보닐-L-티로신(50.0g), 요오드메탄(28mL), 탄산칼륨(62.0g) 및 DMF(500mL)로, 실시예 28과 마찬가지로 해서 표제 화합물(50.7g, 92%)을 유상물로서 얻었다.
실시예 33.
O4-메틸-L-티로신메틸에스테르 염산염의 제조.
실시예 32에서 얻어진 화합물(50.6g), 4mol/L 염화수소-디옥산(123mL) 및 염화메틸렌(400mL)으로, 실시예 29와 마찬가지로 해서 표제 화합물(33.7g, 84%)을 결정으로서 얻었다.
실시예 34.
N-아크릴로일-O4-메틸-L-티로신메틸에스테르의 제조.
실시예 33에서 얻어진 화합물(3.3g), 아크릴산(1.1mL), DCC(3.4g), 트리에틸아민(9.5mL, 68.2mmol) 및 클로로포름(140mL)으로, 실시예 1과 마찬가지로 해서 표제 화합물(2.1g, 58%)을 결정으로서 얻었다.
실시예 35.
N-[3-(2-아세톡시페닐)아크릴로일]-O4-메틸-L-티로신메틸에스테르의 제조.
실시예 33에서 얻어진 화합물(8.0g), 트리에틸아민(5.4mL), 2-아세톡시계피산(8.1g), WSC·HCl(7.5g) 및 염화메틸렌(200mL)으로, 실시예 2와 마찬가지로 해서 표제 화합물(8.8g, 68%)을 결정으로서 얻었다.
실시예 36.
N-[3-(3-아세톡시페닐)아크릴로일]-O4-메틸-L-티로신메틸에스테르의 제조.
실시예 33에서 얻어진 화합물(2.0g), 트리에틸아민(1.4mL), 3-아세톡시계피산(2.0g), WSC·HCl(1.9g) 및 염화메틸렌(60mL)으로, 실시예 2와 마찬가지로 해서 표제 화합물(3.1g, 96%)을 유상물로서 얻었다.
실시예 37.
N-[3-(4-아세톡시페닐)아크릴로일]-O4-메틸-L-티로신메틸에스테르의 제조.
실시예 33에서 얻어진 화합물(2.0g), 트리에틸아민(1.4mL), 4-아세톡시계피산(2.0g), WSC·HCl(1.9g) 및 염화메틸렌(60mL)으로, 실시예 2와 마찬가지로 해서 표제 화합물(2.6g, 79%)을 결정으로서 얻었다.
실시예 38.
N-[3-(2-플루오로페닐)아크릴로일]-O4-메틸-L-티로신메틸에스테르의 제조.
실시예 33에서 얻어진 화합물(4.8g), 트리에틸아민(3.3mL), 2-플루오로계피산(3.9g), WSC·HCl(4.5g) 및 염화메틸렌(150mL)으로, 실시예 2와 마찬가지로 해서 표제 화합물(6.0g, 86%)을 결정으로서 얻었다.
실시예 39.
N-[3-(3-플루오로페닐)아크릴로일]-O4-메틸-L-티로신메틸에스테르의 제조.
실시예 33에서 얻어진 화합물(2.0g), 트리에틸아민(1.4mL), 3-플루오로계피산(1.6g), WSC·HCl(1.9g) 및 염화메틸렌(60mL)으로, 실시예 2와 마찬가지로 해서 표제 화합물(2.9g, 99%)을 유상물로서 얻었다.
실시예 40.
N-[3-(4-플루오로페닐)아크릴로일]-O4-메틸-L-티로신메틸에스테르의 제조.
실시예 33에서 얻어진 화합물(2.5g), 트리에틸아민(3.1mL), 4-플루오로계피산(1.9g), WSC·HCl(2.1g) 및 염화메틸렌(100mL)으로, 실시예 2와 마찬가지로 해서 표제 화합물(2.5g, 69%)을 비정질 고체로서 얻었다.
실시예 41.
O4-메틸-N-(3-페닐아크릴로일)-L-티로신메틸에스테르의 제조.
실시예 33에서 얻어진 화합물(2.5g), 트리에틸아민(3.1mL), 계피산(1.7g), WSC·HCl(2.1g) 및 염화메틸렌(100mL)으로, 실시예 2와 마찬가지로 해서 표제 화합물(1.0g, 29%)을 유상물로서 얻었다.
실시예 42.
N-[3-(2-시아노페닐)아크릴로일]-O4-메틸-L-티로신메틸에스테르의 제조.
실시예 33에서 얻어진 화합물(2.5g), 트리에틸아민(1.7mL), 2-시아노계피산(2.1g), WSC·HCl(2.3g) 및 염화메틸렌(70mL)으로, 실시예 2와 마찬가지로 해서 표제 화합물(3.2g, 86%)을 결정으로서 얻었다.
실시예 43.
O4-메틸-N-[3-(2-트리플루오로메틸페닐)아크릴로일]-L-티로신메틸에스테르의 제조.
실시예 33에서 얻어진 화합물(2.5g), 트리에틸아민(1.7mL), 2-트리플루오로메틸계피산(2.6g), WSC·HCl(2.3g) 및 염화메틸렌(70mL)으로, 실시예 2와 마찬가지로 해서 표제 화합물(4.1g, 99%)을 비정질 고체로서 얻었다.
실시예 44.
N-[3-(2-메톡시페닐)아크릴로일]-O4-메틸-L-티로신메틸에스테르의 제조.
실시예 33에서 얻어진 화합물(2.5g), 트리에틸아민(3.1mL), 2-메톡시계피산(2.0g), WSC·HCl(2.1g) 및 염화메틸렌(100mL)으로, 실시예 2와 마찬가지로 해서 표제 화합물(2.8g, 76%)을 비정질 고체로서 얻었다.
실시예 45.
N-[3-(2-클로로페닐)아크릴로일]-O4-메틸-L-티로신메틸에스테르의 제조.
실시예 33에서 얻어진 화합물(2.5g), 트리에틸아민(1.7mL), 2-클로로계피산(2.2g), WSC·HCl(2.3g) 및 염화메틸렌(70mL)으로, 실시예 2와 마찬가지로 해서 표제 화합물(2.9g, 76%)을 결정으로서 얻었다.
실시예 46.
N-[3-(2,6-디플루오로페닐)아크릴로일]-O4-메틸-L-티로신메틸에스테르의 제조.
실시예 33에서 얻어진 화합물(2.5g), 트리에틸아민(1.7mL), 2,6-디플루오로계피산(2.2g), WSC·HCl(2.3g) 및 염화메틸렌(70mL)으로, 실시예 2와 마찬가지로 해서 표제 화합물(3.1g, 82%)을 결정으로서 얻었다.
실시예 47.
N-[3-(2,4-디플루오로페닐)아크릴로일]-O4-메틸-L-티로신메틸에스테르의 제조.
실시예 33에서 얻어진 화합물(2.5g), 트리에틸아민(1.7mL), 2,4-디플루오로계피산(2.2g), WSC·HCl(2.3g) 및 염화메틸렌(70mL)으로, 실시예 2와 마찬가지로 해서 표제 화합물(3.0g, 80%)을 결정으로서 얻었다.
실시예 48.
N-[3-(2,5-디플루오로페닐)아크릴로일]-O4-메틸-L-티로신메틸에스테르의 제조.
실시예 33에서 얻어진 화합물(2.5g), 트리에틸아민(1.7mL), 2,5-디플루오로계피산(2.2g), WSC·HCl(2.3g) 및 염화메틸렌(70mL)으로, 실시예 2와 마찬가지로 해서 표제 화합물(2.8g, 74%)을 결정으로서 얻었다.
실시예 49.
N-{3-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]아크릴로일}-O4-메틸-L-티로신메틸에스테르의 제조.
실시예 33에서 얻어진 화합물(2.5g), 트리에틸아민(1.7mL), 3,5-비스(트리플루오로메틸)계피산(3.5g), WSC·HCl(2.3g) 및 염화메틸렌(70mL)으로, 실시예 2와 마찬가지로 해서 표제 화합물(3.4g, 70%)을 유상물로서 얻었다.
실시예 50.
O4-메틸-N-[3-(4-페녹시페닐)아크릴로일]-L-티로신메틸에스테르의 제조.
실시예 33에서 얻어진 화합물(2.5g), 트리에틸아민(1.7mL), 4-페녹시계피산(2.9g), WSC·HCl(2.3g) 및 염화메틸렌(70mL)으로, 실시예 2와 마찬가지로 해서 표제 화합물(3.3g, 74%)을 결정으로서 얻었다.
실시예 51.
N-(벤조푸란-2-카르보닐)-O4-메틸-L-티로신메틸에스테르의 제조.
실시예 33에서 얻어진 화합물(2.5g), 트리에틸아민(1.7mL), 벤조푸란-2-카르복실산(2.0g), WSC·HCl(2.3g) 및 염화메틸렌(70mL)으로, 실시예 2와 마찬가지로 해서 표제 화합물(3.4g, 96%)을 유상물로서 얻었다.
실시예 52.
N-(쿠마린-3-카르보닐)-O4-메틸-L-티로신메틸에스테르의 제조.
실시예 33에서 얻어진 화합물(2.5g), 트리에틸아민(1.7mL), 쿠마린-3-카르복실산(2.3g), WSC·HCl(2.3g) 및 염화메틸렌(70mL)으로, 실시예 2와 마찬가지로 해서 표제 화합물(2.8g, 71%)을 결정으로서 얻었다.
실시예 53.
N-[3-(2-플루오로페닐)아크릴로일]-L-류신메틸에스테르의 제조.
L-류신메틸에스테르 염산염(3.0g), 트리에틸아민(2.5mL), 2-플루오로계피산(3.0g), WSC·HCl(3.5g) 및 염화메틸렌(100mL)으로, 실시예 2와 마찬가지로 해서 표제 화합물(4.3g, 88%)을 결정으로서 얻었다.
실시예 54.
N-[3-(2-플루오로페닐)아크릴로일]-L-세린메틸에스테르의 제조.
L-세린메틸에스테르 염산염(2.5g), 트리에틸아민(2.4mL), 2-플루오로계피산(2.8g), WSC·HCl(3.2g) 및 염화메틸렌(100mL)으로, 실시예 2와 마찬가지로 해서 표제 화합물(4.2g, 98%)을 유상물로서 얻었다.
실시예 55.
N-[3-(2-플루오로페닐)아크릴로일]-L-메티오닌메틸에스테르의 제조.
L-메티오닌메틸에스테르 염산염(2.5g), 트리에틸아민(2.1mL), 2-플루오로계피산(2.5g), WSC·HCl(2.9g, 15.0mmol) 및 염화메틸렌(80mL)으로, 실시예 2와 마찬가지로 해서 표제 화합물(3.7g, 95%)을 유상물로서 얻었다.
실시예 56.
N-[3-(2-플루오로페닐)아크릴로일-L-글루탐산 디에틸에스테르의 제조.
L-글루탐산 디에틸에스테르(4.0g), 트리에틸아민(5.2mL), 2-플루오로계피산(3.1g), WSC·HCl(3.5g) 및 염화메틸렌(150mL)으로, 실시예 2와 마찬가지로 해서 표제 화합물(4.0g, 68%)을 비정질 고체로서 얻었다.
실시예 57.
Nα-[3-(2-플루오로페닐)아크릴로일]-Nδ-tert-부톡시카르보닐-L-오르니틴메틸에스테르의 제조.
Nα-tert-부톡시카르보닐-L-오르니틴메틸에스테르 염산염(5.0g), 트리에틸아민(3.0mL), 2-플루오로계피산(3.1g), WSC·HCl(4.1g) 및 염화메틸렌(100mL)으로, 실시예 2와 마찬가지로 해서 표제 화합물(6.9g, 99%)을 유상물로서 얻었다.
실시예 58.
Nα-[3-(2-플루오로페닐)아크릴로일]-Nε-tert-부톡시카르보닐-L-리신메틸에스테르의 제조.
Nω-tert-부톡시카르보닐-L-리신메틸에스테르 염산염(10.0g), 트리에틸아민(5.6mL), 2-플루오로계피산(6.7g), WSC·HCl(7.7g) 및 염화메틸렌(200mL)으로, 실시예 2와 마찬가지로 해서 표제 화합물(10.2g, 74%)을 결정으로서 얻었다.
실시예 59.
Nα-[3-(2-플루오로페닐)아크릴로일]-Nω-(2,2,4,6,7-펜타메틸디히드로벤조푸란-5-술포닐)-L-아르기닌메틸에스테르의 제조.
Nω-(2,2,4,6,7-펜타메틸디히드로벤조푸란-5-술포닐)-L-아르기닌메틸에스테르 염산염(5.0g), 트리에틸아민(1.8mL), 2-플루오로계피산(2.1g), WSC·HCl(2.4g) 및 염화메틸렌(150mL)으로, 실시예 2와 마찬가지로 해서 표제 화합물(6.1g, 99%)을 비정질 고체로서 얻었다.
실시예 60.
Nα-아크릴로일-L-트립토판나트륨염[화합물 1]의 제조.
실시예 1에서 얻어진 화합물(1.0g, 3.7mmol)의 메탄올(50mL) 용액에 1mol/L 수산화나트륨 수용액(5.6mL)을 실온에서 첨가했다. 그대로 2시간 교반한 후, 용매를 감압 하에서 증류 제거해서 얻어진 잔사에 물을 첨가하고, 폴리스티렌 결합형 p-톨루엔술폰산 비드(2.8mmol/g)(2.0g)로 pH를 약 7로 조정했다. 비드를 밀리포어 필터로 여과 제거한 후, 액을 감압 하에서 증류 제거해서 석출된 결정을 디에틸에테르로 여과 채취하여 표제 화합물(0.9g, 87%)을 얻었다.
실시예 61.
Nα-[3-(2-히드록시페닐)아크릴로일]-L-트립토판나트륨염[화합물 2]의 제조.
실시예 2에서 얻어진 화합물(5.0g), 1mol/L 수산화나트륨 수용액(37mL) 및 메탄올(300mL)로, 실시예 60과 마찬가지로 해서 표제 화합물(4.3g, 94%)을 결정으로서 얻었다.
실시예 62.
Nα-[3-(3-히드록시페닐)아크릴로일]-L-트립토판나트륨염[화합물 6]의 제조.
실시예 3에서 얻어진 화합물(4.7g), 1mol/L 수산화나트륨 수용액(35mL) 및 메탄올(300mL)로, 실시예 60과 마찬가지로 해서 표제 화합물(2.8g, 65%)을 결정으로서 얻었다.
실시예 63.
Nα-[3-(4-히드록시페닐)아크릴로일]-L-트립토판나트륨염[화합물 7]의 제조.
실시예 4에서 얻어진 화합물(4.5g), 1mol/L 수산화나트륨 수용액(33mL) 및 메탄올(300mL)로, 실시예 60과 마찬가지로 해서 표제 화합물(3.7g, 90%)을 결정으로서 얻었다.
실시예 64.
Nα-[3-(2-플루오로페닐)아크릴로일]-L-트립토판[화합물 3]의 제조.
실시예 5에서 얻어진 화합물(7.1g)의 메탄올(290mL) 용액에 1mol/L 수산화나트륨 수용액(29mL)을 실온에서 적하했다. 그대로 29시간 교반한 후, 용매를 감압 하에서 증류 제거해서 얻어진 잔사에 물을 첨가했다. 희염산으로 산성으로 해서 석출한 결정을 여과 채취하여 표제 화합물(5.4g, 79%)을 얻었다.
실시예 65.
Nα-[3-(3-플루오로페닐)아크릴로일]-L-트립토판나트륨염[화합물 4]의 제조.
실시예 6에서 얻어진 화합물(4.2g), 1mol/L 수산화나트륨 수용액(17mL) 및 메탄올(170mL)로, 실시예 60과 마찬가지로 해서 표제 화합물(3.7g, 86%)을 비정질 고체로서 얻었다.
실시예 66.
Nα-[3-(4-플루오로페닐)아크릴로일]-L-트립토판나트륨염[화합물 5]의 제조.
실시예 7에서 얻어진 화합물(3.0g), 1mol/L 수산화나트륨 수용액(35mL) 및 메탄올(150mL)로, 실시예 60과 마찬가지로 해서 표제 화합물(3.0g, 98%)을 결정으로서 얻었다.
실시예 67.
Nα-(3-페닐아크릴로일)-L-트립토판나트륨염[화합물 8]의 제조.
실시예 8에서 얻어진 화합물(3.7g), 1mol/L 수산화나트륨 수용액(32mL) 및 메탄올(150mL)로, 실시예 60과 마찬가지로 해서 표제 화합물(3.7g, 98%)을 결정으로서 얻었다.
실시예 68.
Nα-[3-(2-시아노페닐)아크릴로일]-L-트립토판나트륨염[화합물 9]의 제조.
실시예 9에서 얻어진 화합물(5.8g), 1mol/L 수산화나트륨 수용액(23mL) 및 메탄올(200mL)로, 실시예 60과 마찬가지로 해서 표제 화합물(4.3g, 73%)을 결정으로서 얻었다.
실시예 69.
Nα-[3-(2-트리플루오로메틸페닐)아크릴로일]-L-트립토판나트륨염[화합물 10]의 제조.
실시예 10에서 얻어진 화합물(3.4g), 1mol/L 수산화나트륨 수용액(12mL) 및 메탄올(120mL)로, 실시예 60과 마찬가지로 해서 표제 화합물(1.6g, 46%)을 결정으로서 얻었다.
실시예 70.
Nα-[3-(2-메톡시페닐)아크릴로일]-L-트립토판나트륨염[화합물 11]의 제조.
실시예 11에서 얻어진 화합물(5.2g), 1mol/L 수산화나트륨 수용액(42mL) 및 메탄올(150mL)로, 실시예 60과 마찬가지로 해서 표제 화합물(2.9g, 55%)을 결정으로서 얻었다.
실시예 71.
Nα-[3-(2-클로로페닐)아크릴로일]-L-트립토판[화합물 12]의 제조.
실시예 12에서 얻어진 화합물(4.5g), 1mol/L 수산화나트륨 수용액(18mL) 및 메탄올(180mL)로, 실시예 64와 마찬가지로 해서 표제 화합물(3.7g, 85%)을 결정으로서 얻었다.
실시예 72.
Nα-[3-(2,6-디플루오로페닐)아크릴로일]-L-트립토판나트륨염[화합물 13]의 제조.
실시예 13에서 얻어진 화합물(3.9g), 1mol/L 수산화나트륨 수용액(15mL) 및 메탄올(150mL)로, 실시예 60과 마찬가지로 해서 표제 화합물(2.7g, 68%)을 비정질 고체로서 얻었다.
실시예 73.
Nα-[3-(2,4-디플루오로페닐)아크릴로일]-L-트립토판나트륨염[화합물 14]의 제조.
실시예 14에서 얻어진 화합물(4.5g), 1mol/L 수산화나트륨 수용액(18mL) 및 메탄올(180mL)로, 실시예 60과 마찬가지로 해서 표제 화합물(4.1g, 89%)을 비정질 고체로서 얻었다.
실시예 74.
Nα-[3-(2,5-디플루오로페닐)아크릴로일]-L-트립토판[화합물 15]의 제조.
실시예 15에서 얻어진 화합물(4.1g), 1mol/L 수산화나트륨 수용액(16mL) 및 메탄올(160mL)로, 실시예 64와 마찬가지로 해서 표제 화합물(3.9g, 99%)을 결정으로서 얻었다.
실시예 75.
Nα-{3-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]아크릴로일}-L-트립토판[화합물 16]의 제조.
실시예 16에서 얻어진 화합물(2.6g), 1mol/L 수산화나트륨 수용액(8.0mL) 및 메탄올(80mL)로, 실시예 64와 마찬가지로 해서 표제 화합물(2.1g, 83%)을 결정으로서 얻었다.
실시예 76.
Nα-[3-(4-페녹시페닐)아크릴로일]-L-트립토판[화합물 18]의 제조.
실시예 17에서 얻어진 화합물(4.9g), 1mol/L 수산화나트륨 수용액(17mL) 및 메탄올(170mL)로, 실시예 64와 마찬가지로 해서 표제 화합물(4.2g, 89%)을 결정으로서 얻었다.
실시예 77.
Nα-(벤조푸란-2-카르보닐)-L-트립토판[화합물 20]의 제조.
실시예 18에서 얻어진 화합물(5.6g), 1mol/L 수산화나트륨 수용액(23mL) 및 메탄올(230mL)로, 실시예 64와 마찬가지로 해서 표제 화합물(3.7g, 69%)을 결정으로서 얻었다.
실시예 78.
Nα-(쿠마린-3-카르보닐)-L-트립토판[화합물 21]의 제조.
실시예 19에서 얻어진 화합물(2.0g), 1mol/L 수산화나트륨 수용액(7.7mL) 및 메탄올(80mL)로, 실시예 64와 마찬가지로 해서 표제 화합물(1.9g, 99%)을 결정으로서 얻었다.
실시예 79.
Nα-[3-(2-히드록시페닐)아크릴로일]-1-메틸-L-트립토판[화합물 26]의 제조.
실시예 21에서 얻어진 화합물(3.9g), 1mol/L 수산화나트륨 수용액(28mL) 및 메탄올(140mL)로, 실시예 64와 마찬가지로 해서 표제 화합물(2.1g, 62%)을 결정으로서 얻었다.
실시예 80.
Nα-[3-(2-플루오로페닐)아크릴로일]-1-메틸-L-트립토판[화합물 27]의 제조.
실시예 22에서 얻어진 화합물(3.1g), 1mol/L 수산화나트륨 수용액(12mL) 및 메탄올(120mL)로, 실시예 64와 마찬가지로 해서 표제 화합물(2.5g, 85%)을 결정으로서 얻었다.
실시예 81.
Nα-[3-(4-플루오로페닐)아크릴로일]-1-메틸-L-트립토판[화합물 28]의 제조.
실시예 23에서 얻어진 화합물(2.7g), 1mol/L 수산화나트륨 수용액(10.5mL) 및 메탄올(110mL)로, 실시예 64와 마찬가지로 해서 표제 화합물(2.1g, 80%)을 결정으로서 얻었다.
실시예 82.
Nα-[3-(2,6-디플루오로페닐)아크릴로일]-1-메틸-L-트립토판[화합물 31]의 제조.
실시예 24에서 얻어진 화합물(1.1g), 1mol/L 수산화나트륨 수용액(4.0mL) 및 메탄올(40mL)로, 실시예 64와 마찬가지로 해서 표제 화합물(0.76g, 74%)을 결정으로서 얻었다.
실시예 83.
Nα-[3-(2,4-디플루오로페닐)아크릴로일]-1-메틸-L-트립토판[화합물 32]의 제조.
실시예 25에서 얻어진 화합물(0.73g), 1mol/L 수산화나트륨 수용액(2.7mL) 및 메탄올(27mL)로, 실시예 64와 마찬가지로 해서 표제 화합물(0.54g, 77%)을 결정으로서 얻었다.
실시예 84.
Nα-[3-(2,5-디플루오로페닐)아크릴로일]-1-메틸-L-트립토판[화합물 33]의 제조.
실시예 26에서 얻어진 화합물(2.9g), 1mol/L 수산화나트륨 수용액(15.0mL) 및 메탄올(150mL)로, 실시예 64와 마찬가지로 해서 표제 화합물(2.1g, 74%)을 결정으로서 얻었다.
실시예 85.
1-메틸-Nα-[3-(4-페녹시페닐)아크릴로일]-L-트립토판[화합물 35]의 제조.
실시예 27에서 얻어진 화합물(0.93g), 1mol/L 수산화나트륨 수용액(3.1mL) 및 메탄올(30mL)로, 실시예 64와 마찬가지로 해서 표제 화합물(0.81g, 90%)을 결정으로서 얻었다.
실시예 86.
Nα-[3-(2-플루오로페닐)아크릴로일]-1-포르밀-L-트립토판[화합물 68]의 제조
실시예 30에서 얻어진 화합물(4.8g), 1mol/L 수산화나트륨 수용액(16mL) 및 메탄올(160mL)로, 실시예 64와 마찬가지로 해서 표제 화합물(3.5g, 75%)을 결정으로서 얻었다.
실시예 87.
Nα-[3-(2-플루오로페닐)아크릴로일]-D-트립토판[화합물 24]의 제조.
실시예 31에서 얻어진 화합물(3.1g), 1mol/L 수산화나트륨 수용액(13mL) 및 메탄올(130mL)로, 실시예 64와 마찬가지로 해서 표제 화합물(2.8g, 95%)을 결정으로서 얻었다.
실시예 88.
N-아크릴로일-O4-메틸-L-티로신나트륨염[화합물 38]의 제조.
실시예 34에서 얻어진 화합물(1.9g), 1mol/L 수산화나트륨 수용액(11mL) 및 메탄올(70mL)로, 실시예 60과 마찬가지로 해서 표제 화합물(1.9g, 97%)을 결정으로서 얻었다.
실시예 89.
N-[3-(2-히드록시페닐)아크릴로일]-O4-메틸-L-티로신[화합물 39]의 제조.
실시예 35에서 얻어진 화합물(6.0g), 1mol/L 수산화나트륨 수용액(38mL) 및 메탄올(300mL)로, 실시예 64와 마찬가지로 해서 표제 화합물(4.4g, 85%)을 비정질 고체로서 얻었다.
실시예 90.
N-[3-(3-히드록시페닐)아크릴로일]-O4-메틸-L-티로신[화합물 43]의 제조.
실시예 36에서 얻어진 화합물(3.1g)의 메탄올(240mL) 용액에 1mol/L 수산화나트륨 수용액(24mL)을 실온에서 적하하고, 그대로 17시간 교반하였다. 용매를 감압 하에서 증류 제거해서 얻어진 잔사에 물을 첨가하고, 희염산으로 산성으로 한 후 아세트산 에틸로 추출했다. 유기층을 포화식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조했다. 용매를 감압 하에서 증류 제거해서 표제 화합물(1.4g, 51%)을 비정질 고체로서 얻었다.
실시예 91.
N-[3-(4-히드록시페닐)아크릴로일]-O4-메틸-L-티로신[화합물 44]의 제조.
실시예 37에서 얻어진 화합물(2.5g), 1mol/L 수산화나트륨 수용액(19mL) 및 메탄올(190mL)로, 실시예 90과 마찬가지로 해서 표제 화합물(1.2g, 57%)을 비정질 고체로서 얻었다.
실시예 92.
N-[3-(2-플루오로페닐)아크릴로일]-O4-메틸-L-티로신[화합물 40]의 제조.
실시예 38에서 얻어진 화합물(5.8g), 1mol/L 수산화나트륨 수용액(24mL) 및 메탄올(200mL)로, 실시예 90과 마찬가지로 해서 표제 화합물(4.2g, 76%)을 결정으로서 얻었다.
실시예 93.
N-[3-(3-플루오로페닐)아크릴로일]-O4-메틸-L-티로신[화합물 41]의 제조.
실시예 39에서 얻어진 화합물(2.9g), 1mol/L 수산화나트륨 수용액(12mL) 및 메탄올(120mL)로, 실시예 90과 마찬가지로 해서 표제 화합물(1.7g, 61%)을 결정으로서 얻었다.
실시예 94.
N-[3-(4-플루오로페닐)아크릴로일]-O4-메틸-L-티로신[화합물 42]의 제조.
실시예 40에서 얻어진 화합물(2.5g), 1mol/L 수산화나트륨 수용액(21mL) 및 메탄올(150mL)로, 실시예 90과 마찬가지로 해서 표제 화합물(2.2g, 90%)을 결정으로서 얻었다.
실시예 95.
O4-메틸-N-(3-페닐아크릴로일)-L-티로신[화합물 45]의 제조.
실시예 41에서 얻어진 화합물(3.4g), 1mol/L 수산화나트륨 수용액(19mL) 및 메탄올(150mL)로, 실시예 90과 마찬가지로 해서 표제 화합물(2.0g, 62%)을 결정으로서 얻었다.
실시예 96.
N-[3-(2-시아노페닐)아크릴로일]-O4-메틸-L-티로신[화합물 46]의 제조.
실시예 42에서 얻어진 화합물(3.1g), 1mol/L 수산화나트륨 수용액(13mL) 및 메탄올(130mL)로, 실시예 64와 마찬가지로 해서 표제 화합물(2.7g, 89%)을 결정으로서 얻었다.
실시예 97.
O4-메틸-N-[3-(2-트리플루오로메틸페닐)아크릴로일]-L-티로신[화합물 47]의 제조.
실시예 43에서 얻어진 화합물(4.1g), 1mol/L 수산화나트륨 수용액(15mL) 및 메탄올(150mL)로, 실시예 64와 마찬가지로 해서 표제 화합물(3.3g, 83%)을 결정으로서 얻었다.
실시예 98.
N-[3-(2-메톡시페닐)아크릴로일]-O4-메틸-L-티로신[화합물 48]의 제조.
실시예 44에서 얻어진 화합물(1.6g), 1mol/L 수산화나트륨 수용액(13mL) 및 메탄올(150mL)로, 실시예 90과 마찬가지로 해서 표제 화합물(1.2g, 75%)을 결정으로서 얻었다.
실시예 99.
N-[3-(2-클로로페닐)아크릴로일]-O4-메틸-L-티로신[화합물 49]의 제조.
실시예 45에서 얻어진 화합물(2.9g), 1mol/L 수산화나트륨 수용액(12mL) 및 메탄올(120mL)로, 실시예 64와 마찬가지로 해서 표제 화합물(2.4g, 79%)을 결정으로서 얻었다.
실시예 100.
N-[3-(2,6-디플루오로페닐)아크릴로일]-O4-메틸-L-티로신[화합물 50]의 제조.
실시예 46에서 얻어진 화합물(3.0g), 1mol/L 수산화나트륨 수용액(12mL) 및 메탄올(120mL)로, 실시예 64와 마찬가지로 해서 표제 화합물(2.8g, 95%)을 결정으로서 얻었다.
실시예 101.
N-[3-(2,4-디플루오로페닐)아크릴로일]-O4-메틸-L-티로신[화합물 51]의 제조.
실시예 47에서 얻어진 화합물(2.9g), 1mol/L 수산화나트륨 수용액(12mL) 및 메탄올(120mL)로, 실시예 64와 마찬가지로 해서 표제 화합물(2.7g, 96%)을 결정으로서 얻었다.
실시예 102.
N-[3-(2,5-디플루오로페닐)아크릴로일]-O4-메틸-L-티로신[화합물 52]의 제조.
실시예 48에서 얻어진 화합물(2.8g), 1mol/L 수산화나트륨 수용액(11mL) 및 메탄올(110mL)로, 실시예 64와 마찬가지로 해서 표제 화합물(2.4g, 89%)을 결정으로서 얻었다.
실시예 103.
N-{3-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]아크릴로일}-O4-메틸-L-티로신[화합물 53]의 제조.
실시예 49에서 얻어진 화합물(3.4g), 1mol/L 수산화나트륨 수용액(11mL) 및 메탄올(110mL)로, 실시예 90과 마찬가지로 해서 표제 화합물(2.3g, 71%)을 결정으로서 얻었다.
실시예 104.
O4-메틸-N-[3-(4-페녹시페닐아크릴로일)]-L-티로신[화합물 55]의 제조.
실시예 50에서 얻어진 화합물(3.2g), 1mol/L 수산화나트륨 수용액(11mL) 및 메탄올(110mL)로, 실시예 64와 마찬가지로 해서 표제 화합물(3.1g, 99%)을 결정으로서 얻었다.
실시예 105.
N-(벤조푸란-2-카르보닐)-O4-메틸-L-티로신[화합물 57]의 제조.
실시예 51에서 얻어진 화합물(3.4g), 1mol/L 수산화나트륨 수용액(15mL) 및 메탄올(150mL)로, 실시예 64와 마찬가지로 해서 표제 화합물(2.6g, 78%)을 결정으로서 얻었다.
실시예 106.
N-(쿠마린-3-카르보닐)-O4-메틸-L-티로신[화합물 58]의 제조.
실시예 52에서 얻어진 화합물(2.7g), 1mol/L 수산화나트륨 수용액(11mL) 및 메탄올(110mL)로, 실시예 90과 마찬가지로 해서 표제 화합물(2.1g, 80%)을 결정으로서 얻었다.
실시예 107.
N-[3-(2-플루오로페닐)아크릴로일]-L-류신[화합물 59]의 제조.
실시예 53에서 얻어진 화합물(4.0g), 1mol/L 수산화나트륨 수용액(21mL) 및 메탄올(200mL)로, 실시예 64와 마찬가지로 해서 표제 화합물(3.6g, 93%)을 비정질 고체로서 얻었다.
실시예 108.
N-[3-(2-플루오로페닐)아크릴로일]-L-세린[화합물 66]의 제조.
실시예 54에서 얻어진 화합물(4.2g), 1mol/L 수산화나트륨 수용액(39mL) 및 메탄올(390mL)로, 실시예 64와 마찬가지로 해서 표제 화합물(2.9g, 73%)을 결정으로서 얻었다.
실시예 109.
N-[3-(2-플루오로페닐)아크릴로일]-L-메티오닌[화합물 67]의 제조.
실시예 55에서 얻어진 화합물(3.7g), 1mol/L 수산화나트륨 수용액(18mL) 및 메탄올(180mL)로, 실시예 64와 마찬가지로 해서 표제 화합물(3.0g, 85%)을 결정으로서 얻었다.
실시예 110.
N-[3-(2-플루오로페닐)아크릴로일]-L-글루탐산 2나트륨염[화합물 60]의 제조.
실시예 56에서 얻어진 화합물(4.0g), 1mol/L 수산화나트륨 수용액(34mL) 및 메탄올(150mL)로, 실시예 60과 마찬가지로 해서 표제 화합물(2.4g, 62%)을 결정으로서 얻었다.
실시예 111.
Nα-[3-(2-플루오로페닐)아크릴로일]-Nδ-tert-부톡시카르보닐-L-오르니틴의 제조.
실시예 57에서 얻어진 화합물(6.9g)의 메탄올(260mL)에 1mol/L 수산화나트륨 수용액(26mL)을 실온에서 적하하고, 그대로 21시간 교반하였다. 용매를 감압 하에서 증류 제거해서 얻어진 잔사에 물을 첨가하고, 10% 시트르산으로 산성으로 했다. 아세트산 에틸로 추출한 후, 유기층을 포화식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조했다. 용매를 감압 하에서 증류 제거해서 표제 화합물(5.4g, 81%)을 유상물로서 얻었다.
실시예 112.
Nα-[3-(2-플루오로페닐)아크릴로일]-L-오르니틴 염산염[화합물 63]의 제조.
실시예 111에서 얻어진 화합물(5.4g), 4mol/L 염화수소-디옥산(11mL) 및 염화메틸렌(200mL)으로, 실시예 29와 마찬가지로 해서 표제 화합물(4.1g, 90%)을 결정으로서 얻었다.
실시예 113.
Nα-[3-(2-플루오로페닐)아크릴로일]-Nε-tert-부톡시카르보닐-L-리신의 제조.
실시예 58에서 얻어진 화합물(4.0g), 1mol/L 수산화나트륨 수용액(16mL) 및 메탄올(160mL)로, 실시예 111과 마찬가지로 해서 표제 화합물(3.8g, 98%)을 유상물로서 얻었다.
실시예 114.
Nα-[3-(2-플루오로페닐)아크릴로일]-L-리신 염산염[화합물 61]의 제조.
실시예 113에서 얻어진 화합물(3.8g), 4mol/L 염화수소-디옥산(7.0mL) 및 염화메틸렌(80mL)으로, 실시예 29와 마찬가지로 해서 표제 화합물(3.0g, 92%)을 결정으로서 얻었다.
실시예 115.
Nα-[3-(2-플루오로페닐)아크릴로일]-Nω-(2,2,4,6,7-펜타메틸디히드로벤조푸란-5-술포닐)-L-아르기닌의 제조.
실시예 59에서 얻어진 화합물(3.2g), 1mol/L 수산화나트륨 수용액(8.0mL) 및 메탄올(80mL)로, 실시예 111과 마찬가지로 해서 표제 화합물(2.8g, 91%)을 유상물로서 얻었다.
실시예 116.
Nα-[3-(2-플루오로페닐)아크릴로일]-L-아르기닌[화합물 64]의 제조.
실시예 115에서 얻어진 화합물(2.8g)의 염화메틸렌 용액에 트리플루오로아세트산(50mL)을 실온에서 적하하고, 그대로 24시간 교반하였다. 용매를 감압 하에서 증류 제거해서 얻어진 잔사에 디에틸에테르를 첨가하고, 실온에서 24시간 교반하였다. 석출된 결정을 여과 채취해서 표제 화합물(1.4g, 68%)을 얻었다.
실시예 117.
2,5-디옥소피롤리딘-1-일 3-(3-시아노페닐)아크릴산 에스테르의 제조.
3-시아노계피산(9.0g) 및 N-히드록시숙신산 이미드(9.0g)의 염화메틸렌(300mL) 현탁액에 WSC·HCl(15.0g)을 0℃에서 첨가하고, 실온에서 6시간 교반하였다. 반응 혼합물을 수세하고, 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조했다. 용매를 감압 하에서 증류 제거해서 얻어진 결정을, 디에틸에테르를 이용하여 여과 채취해서 표제 화합물(13.0g, 93%)을 얻었다.
실시예 118.
2,5-디옥소피롤리딘-1-일 3-(4-시아노페닐)아크릴산 에스테르의 제조.
4-시아노계피산(5.0g), N-히드록시숙신산 이미드(5.0g), WSC·HCl(8.3g) 및 염화메틸렌(150mL)으로, 실시예 117과 마찬가지로 해서 표제 화합물(6.2g, 79%)을 결정으로서 얻었다.
실시예 119.
2,5-디옥소피롤리딘-1-일 2-시아노-3-페닐아크릴산 에스테르의 제조.
α-시아노계피산(10.0g) 및 N-히드록시숙신산 이미드(10.0g)의 염화메틸렌(300mL) 현탁액에 WSC·HCl(16.6g)을 0℃에서 첨가하고, 실온에서 22시간 교반하였다. 반응 혼합물을 수세하고, 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조했다. 용매를 감압 하에서 증류 제거해서 얻어진 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(클로로포름)로 정제하여 표제 화합물(6.9g, 44%)을 결정으로서 얻었다.
실시예 120.
2,5-디옥소피롤리딘-1-일 2-시아노-3-(2-플루오로페닐)아크릴산 에스테르의 제조.
α-시아노-2-플루오로계피산(12.0g), N-히드록시숙신산 이미드(10.8g), WSC·HCl(18.1g) 및 염화메틸렌(300mL)으로, 실시예 119와 마찬가지로 해서 표제 화합물(8.0g, 44%)을 결정으로서 얻었다.
실시예 121.
Nα-[3-(3-시아노페닐)아크릴로일]-L-트립토판[화합물 17]의 제조.
L-트립토판(3.0g)의 물(80mL)-디옥산(80mL) 용액에 탄산수소나트륨(1.3g)을 0℃에서 첨가하고, 실온에서 30분 교반하였다. 이어서, 실시예 117에서 얻어진 화합물(4.2g)의 디옥산(80mL) 용액을 0℃에서 첨가하고, 실온에서 17시간 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 1/3용량으로 농축한 후, 10% 시트르산 수용액에 의해 산성으로 해서 석출한 결정을 여과 채취했다. 결정을 수세해서 표제 화합물(4.6g, 87%)을 얻었다.
실시예 122.
Nα-[3-(4-시아노페닐)아크릴로일]-L-트립토판[화합물 19]의 제조.
L-트립토판(2.0g), 탄산수소나트륨(0.9g), 실시예 118에서 얻어진 화합물(2.6g), 물(80mL) 및 디옥산(160mL)으로, 실시예 121과 마찬가지로 해서 표제 화합물(1.9g, 53%)을 결정으로서 얻었다.
실시예 123.
Nα-(2-시아노-3-페닐아크릴로일)-L-트립토판[화합물 25]의 제조.
L-트립토판(2.5g), 탄산수소나트륨(1.1g), 실시예 119에서 얻어진 화합물(3.3g), 물(70mL) 및 디옥산(150mL)으로, 실시예 121과 마찬가지로 해서 표제 화합물(1.3g, 29%)을 결정으로서 얻었다.
실시예 124.
Nα-[2-시아노-3-(2-플루오로페닐)아크릴로일]-L-트립토판[화합물 22]의 제조.
L-트립토판(3.0g), 탄산수소나트륨(1.3g), 실시예 120에서 얻어진 화합물(4.2g), 물(80mL) 및 디옥산(160mL)으로, 실시예 121과 마찬가지로 해서 표제 화합물(2.5g, 45%)을 결정으로서 얻었다.
실시예 125.
Nα-벤질옥시카르보닐-L-트립토판아미드의 제조.
Nα-벤질옥시카르보닐-L-트립토판-2,5-디옥소피롤리딘-1-일에스테르(5.0g)의 THF(150mL) 용액에 30% 암모니아수(3.3mL)를 0℃에서 적하한 후, 실온에서 2시간 교반하였다. 결정을 여과 제거한 후, 여과액의 용매를 감압 하에서 증류 제거해서 얻어진 잔사에 석유에테르 및 소량의 디에틸에테르를 첨가하여 석출한 결정을 여과 채취해서 표제 화합물(3.6g, 91%)을 얻었다.
실시예 126.
L-트립토판아미드의 제조.
실시예 125에서 얻어진 화합물(3.6g)의 메탄올(300mL) 용액에 아르곤 분위기 하에서 5% 팔라듐/탄소(0.36g)를 첨가하고, 수소 분위기, 실온에서 16시간 교반하였다. 촉매를 여과 제거하고, 용매를 감압 하에서 증류 제거해서 표제 화합물(2.1g, 95%)을 유상물로서 얻었다.
실시예 127.
Nα-[3-(2-플루오로페닐)아크릴로일]-L-트립토판아미드[화합물 23]의 제조.
2,5-디옥소피롤리딘-1-일 3-(2-플루오로페닐)아크릴산 에스테르(2.7g)의 THF(80mL) 용액에 화합물 128(2.1g)의 THF(80mL) 현탁액을 0℃에서 적하한 후, 실온에서 2시간 교반하였다. DMF(10mL)를 첨가한 후, 실온에서 19시간 더 교반하였다. 용매를 감압 하에서 증류 제거해서 얻어진 잔사에 아세트산 에틸을 첨가하고, 수세한 후 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조했다. 용매를 감압 하에서 증류 제거해서 얻어진 잔사를, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(BW-127ZH, 클로로포름:메탄올=40:1)로 정제해서 표제 화합물(1.6g, 43%)을 결정으로서 얻었다.
실시예 128.
1-메틸-Nα-(3-페닐아크릴로일)-L-트립토판[화합물 29]의 제조.
1-메틸-L-트립토판(2.0g), 탄산수소나트륨(0.8g), 2,5-디옥소피롤리딘-1-일 3-페닐아크릴산 에스테르(2.3g), 물(60mL) 및 디옥산(140mL)으로, 실시예 121과 마찬가지로 해서 표제 화합물(1.1g, 33%)을 결정으로서 얻었다.
실시예 129.
Nα-[3-(2-시아노페닐)아크릴로일]-1-메틸-L-트립토판[화합물 30]의 제조.
1-메틸-L-트립토판(2.1g)의 물(60mL)-디옥산(60mL) 현탁액에 탄산수소나트륨(0.8g)을 0℃에서 첨가하고, 실온에서 30분 교반하였다. 2,5-디옥소피롤리딘-1-일 3-(2-시아노페닐)아크릴산 에스테르(2.5g, 9.2mmol)의 디옥산(80mL) 용액을 0℃에서 적하하고, 실온에서 15시간 교반하였다. 반응 혼합물을 1/3용량으로 감압 하에서 농축해 물을 첨가하고, 디에틸에테르로 세정했다. 수층을 10% 시트르산 수용액에 의해 산성으로 한 후 아세트산 에틸로 추출했다. 유기층을 포화식염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조했다. 용매를 감압 하에서 증류 제거해서 표제 화합물(0.96g, 27%)을 비정질 고체로서 얻었다
실시예 130.
Nα-[3-(3-시아노페닐)아크릴로일]-1-메틸-L-트립토판[화합물 34]의 제조.
1-메틸-L-트립토판(2.0g), 탄산수소나트륨(0.8g), 실시예 117에서 얻어진 화합물(2.5g), 물(60mL) 및 디옥산(140mL)으로, 실시예 121과 마찬가지로 해서 표제 화합물(3.1g, 90%)을 결정으로서 얻었다.
실시예 131.
Nα-[3-(4-시아노페닐)아크릴로일]-1-메틸-L-트립토판[화합물 36]의 제조.
1-메틸-L-트립토판(2.1g), 탄산수소나트륨(0.8g), 실시예 118에서 얻어진 화합물(2.5g), 물(60mL) 및 디옥산(140mL)으로, 실시예 129와 마찬가지로 해서 표제 화합물(1.8g, 53%)을 비정질 고체로서 얻었다
실시예 132.
Nα-[2-시아노-3-(2-플루오로페닐)아크릴로일]-1-메틸-L-트립토판[화합물 37]의 제조.
1-메틸-L-트립토판(2.1g)의 물(60mL)-디옥산(60mL) 현탁액에 탄산수소나트륨(0.8g)을 0℃에서 첨가하고, 실온에서 30분 교반하였다. 실시예 120에서 얻어진 화합물(2.6g, 9.2mmol)의 디옥산(80mL) 용액을 0℃에서 적하하고, 실온에서 21시간 교반하였다. 반응 혼합물을 1/3용량으로 감압 하에서 농축해 물을 첨가하고, 디에틸에테르로 세정했다. 수층을 10% 시트르산 수용액에 의해 산성으로 한 후, 아세트산 에틸로 추출했다. 유기층을 포화식염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조했다. 용매를 감압 하에서 증류 제거해서 얻어진 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피(BW-127ZH, 클로로포름:메탄올=50:1)로 정제해서 표제 화합물(0.6g, 17%)을 비정질 고체로서 얻었다.
실시예 133.
N-[3-(3-시아노페닐)아크릴로일]-O4-메틸-L-티로신[화합물 54]의 제조.
O4-메틸-L-티로신(2.0g), 탄산수소나트륨(0.9g), 실시예 117에서 얻어진 화합물(2.8g), 물(60mL) 및 디옥산(160mL)으로, 실시예 129와 마찬가지로 해서 표제 화합물(1.8g, 50%)을 비정질 고체로서 얻었다.
실시예 134.
N-[3-(4-시아노페닐)아크릴로일]-O4-메틸-L-티로신[화합물 56]의 제조.
O4-메틸-L-티로신(2.0g), 탄산수소나트륨(0.9g), 실시예 118에서 얻어진 화합물(2.8g), 물(60mL) 및 디옥산(160mL)으로, 실시예 121과 마찬가지로 해서 표제 화합물(1.6g, 43%)을 결정으로서 얻었다.
실시예 135.
Nα-[3-(2-플루오로페닐)아크릴로일]-L-글루타민[화합물 65]의 제조.
L-글루타민(2.0g), 2,5-디옥소피롤리딘-1-일 3-(2-플루오로페닐)아크릴산 에스테르(3.6g), 탄산수소나트륨(1.2g), 물(60mL) 및 디옥산(160mL)으로, 실시예 129와 마찬가지로 해서 표제 화합물(2.3g, 58%)을 결정으로서 얻었다.
실시예 136.
N-[3-(2-플루오로페닐)아크릴로일]-L-티로신[화합물 62]의 제조.
L-티로신(3.0g), 피롤리딘-1-일 3-(2-플루오로페닐)아크릴산 에스테르(4.6g), 탄산수소나트륨(1.5g), 물(80mL) 및 디옥산(80mL)으로, 실시예 132와 마찬가지로 해서 표제 화합물(2.2g, 41%)을 결정으로서 얻었다.
실시예 137.
N-tert-부톡시카르보닐-1-에틸-L-트립토판의 제조.
수산화나트륨(4.6g)을 아르곤 분위기 하에서 미분말화한 후, 염화메틸렌(160mL), N-tert-부톡시카르보닐-L-트립토판(10.0g), 요오드에탄(13.2mL) 및 테트라-n-부틸암모늄 황산수소(1.1g)를 첨가하고, 실온에서 64시간 교반하였다. 반응 혼합물을 10% 시트르산 수용액 및 포화식염수로 세정한 후, 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조했다. 용매를 감압 하에서 증류 제거해서 얻어진 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(클로로포름:메탄올=200:1)로 정제해서 표제 화합물(5.7g, 52%)을 유상물로서 얻었다.
실시예 138.
N-tert-부톡시카르보닐-1-i-프로필-L-트립토판의 제조.
수산화나트륨(2.8g), 염화메틸렌(100mL), N-tert-부톡시카르보닐-L-트립토판(6.0g), 2-요오드프로판(9.8mL) 및 테트라-n-부틸암모늄 황산수소(0.7g)로, 실시예 137과 마찬가지로 해서 표제 화합물(1.6g, 23%)을 유상물로서 얻었다.
실시예 139.
N-tert-부톡시카르보닐-1-n-부틸-L-트립토판의 제조.
수산화나트륨(4.6g), 염화메틸렌(160mL), N-tert-부톡시카르보닐-L-트립토판(10.0g), 1-요오드부탄(19mL) 및 테트라-n-부틸암모늄 황산수소(1.1g)로, 실시예 137과 마찬가지로 해서 표제 화합물(6.2g, 52%)을 유상물로서 얻었다.
실시예 140.
N-tert-부톡시카르보닐-1-에틸-L-트립토판메틸에스테르의 제조.
실시예 137에서 얻어진 화합물(5.7g)의 DMF(80mL) 용액에 탄산칼륨(3.6g) 및 요오드메탄(1.6mL)을 0℃에서 첨가하고, 실온에서 17시간 교반하였다. 반응 혼합물을 빙수 속에 쏟아붓고, 아세트산 에틸로 추출했다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조한 후, 용매를 감압 하에서 증류 제거해서 얻어진 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(n-헥산:아세트산 에틸=5:1)로 정제하여 표제 화합물(4.8g, 81%)을 유상물로서 얻었다.
실시예 141.
N-tert-부톡시카르보닐-1-i-프로필-L-트립토판메틸에스테르의 제조.
실시예 138에서 얻어진 화합물(1.6g), 탄산칼륨(0.94g), 요오드메탄(0.42mL) 및 DMF(40mL)로, 실시예 140과 마찬가지로 해서 표제 화합물(1.4g, 86%)을 유상물로서 얻었다.
실시예 142.
N-tert-부톡시카르보닐-1-n-부틸-L-트립토판메틸에스테르의 제조.
실시예 139에서 얻어진 화합물(6.2g), 탄산칼륨(3.6g), 요오드메탄(1.6mL) 및 DMF(100mL)로, 실시예 140과 마찬가지로 해서 표제 화합물(4.2g, 65%)을 유상물로서 얻었다.
실시예 143.
1-에틸-L-트립토판메틸에스테르 염산염의 제조.
실시예 140에서 얻어진 화합물(4.8g)의 염화메틸렌(175mL) 용액에 4mol/L 염화수소-디옥산 용액(17.5mL)을 실온에서 적하하고, 그대로 17시간 교반하였다. 석출된 결정을 여과 채취하고, 디에틸에테르로 세정해서 표제 화합물(2.9g, 74%)을 얻었다.
실시예 144.
1-i-프로필-L-트립토판메틸에스테르 염산염의 제조.
실시예 141에서 얻어진 화합물(1.4g), 4mol/L 염화수소-디옥산 용액(4.8mL) 및 염화메틸렌(50mL)으로, 실시예 143과 마찬가지로 해서 표제 화합물(0.75g, 66%)을 결정으로서 얻었다.
실시예 145.
1-n-부틸-L-트립토판메틸에스테르 염산염의 제조.
실시예 142에서 얻어진 화합물(4.2g), 4mol/L 염화수소-디옥산 용액(14.0mL) 및 염화메틸렌(140mL)으로, 실시예 143과 마찬가지로 해서 표제 화합물(2.2g, 63%)을 결정으로서 얻었다.
실시예 146.
1-에틸-N-[3-(2-플루오로페닐)아크릴로일]-L-트립토판메틸에스테르의 제조.
실시예 143에서 얻어진 화합물(2.8g)의 염화메틸렌(70mL) 현탁액에 0℃에서 트리에틸아민(1.5mL), 2-플루오로계피산(1.8g) 및 WSC·HCl(2.1g)을 첨가하고, 실온에서 4시간 교반하였다. 반응 혼합물을 수세한 후, 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조했다. 용매를 감압 하에서 얻어진 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(클로로포름)로 정제하여 표제 화합물(2.7g, 70%)을 결정으로서 얻었다.
실시예 147.
N-[3-(2-플루오로페닐)아크릴로일]-1-i-프로필-L-트립토판메틸에스테르의 제조.
실시예 144에서 얻어진 화합물(0.7g), 트리에틸아민(0.4mL), 2-플루오로계피산(0.44g), WSC·HCl(0.50g) 및 염화메틸렌(20mL)으로, 실시예 146과 마찬가지로 해서 표제 화합물(0.9g, 98%)을 유상물로서 얻었다.
실시예 148.
1-n-부틸-N-[3-(2-플루오로페닐)아크릴로일]-L-트립토판메틸에스테르의 제조.
실시예 145에서 얻어진 화합물(2.0g), 트리에틸아민(1.0mL), 2-플루오로계피산(1.2g), WSC·HCl(1.4g) 및 염화메틸렌(60mL)으로, 실시예 146과 마찬가지로 해서 표제 화합물(2.1g, 77%)을 유상물로서 얻었다.
실시예 149.
1-에틸-Nα-[3-(2-플루오로페닐)아크릴로일]-L-트립토판[화합물 69]의 제조.
실시예 146에서 얻어진 화합물(2.6g)의 메탄올(100mL) 용액에 1mol/L 수산화나트륨 수용액(9.9mL)을 실온에서 적하하고, 그대로 23시간 교반하였다. 반응 혼합물을 1/5용량으로 농축하고, 물을 첨가하여 희염산에 의해 산성으로 했다. 석출한 결정을 여과 채취하고, 수세해서 표제 화합물(2.3g, 93%)을 얻었다.
실시예 150.
Nα-[3-(2-플루오로페닐)아크릴로일]-1-i-프로필-L-트립토판[화합물 70]의 제조.
실시예 147에서 얻어진 화합물(0.98g), 1mol/L 수산화나트륨 수용액(3.6mL) 및 메탄올(40mL)로, 실시예 149와 마찬가지로 해서 표제 화합물(0.67g, 71%)을 결정으로서 얻었다.
실시예 151.
1-n-부틸-Nα-[3-(2-플루오로페닐)아크릴로일]-L-트립토판[화합물 71]의 제조.
실시예 148에서 얻어진 화합물(2.1g), 1mol/L 수산화나트륨 수용액(7.5mL) 및 메탄올(75mL)로, 실시예 149와 마찬가지로 해서 표제 화합물(1.8g, 87%)을 결정으로서 얻었다.
실시예 152.
1-벤질-N-tert-부톡시카르보닐-L-트립토판벤질에스테르의 제조.
수산화나트륨(4.6g), 염화메틸렌(160mL), N-tert-부톡시카르보닐-L-트립토판(10.0g), 브롬화벤질(20mL) 및 테트라-n-부틸암모늄 황산수소(1.1g)로, 실시예 137과 마찬가지로 해서 표제 화합물(12.2g, 77%)을 유상물로서 얻었다.
실시예 153.
1-벤질-L-트립토판벤질에스테르 염산염의 제조.
실시예 152에서 얻어진 화합물(12.2g), 4mol/L 염화수소-디옥산 용액(31mL) 및 염화메틸렌(300mL)으로, 실시예 143과 마찬가지로 해서 표제 화합물(8.6g, 81%)을 결정으로서 얻었다.
실시예 154.
1-벤질-N-[3-(2-플루오로페닐)아크릴로일]-L-트립토판벤질에스테르의 제조.
실시예 153에서 얻어진 화합물(1.0g), 트리에틸아민(0.4mL), 2-플루오로계피산(0.43g), WSC·HCl(0.50g) 및 염화메틸렌(50mL)으로, 실시예 146과 마찬가지로 해서 표제 화합물(0.97g, 77%)을 유상물로서 얻었다.
실시예 155.
1-벤질-Nα-[3-(2-플루오로페닐)아크릴로일]-L-트립토판[화합물 72]의 제조.
실시예 154에서 얻어진 화합물(0.97g), 1mol/L 수산화나트륨 수용액(2.7mL) 및 메탄올(27mL)로, 실시예 149와 마찬가지로 해서 표제 화합물(0.57g, 71%)을 결정으로서 얻었다.
실시예 156.
N-[3-(2-메틸페닐)아크릴로일]-L-트립토판메틸에스테르의 제조.
L-트립토판메틸에스테르 염산염(3.0g), 트리에틸아민(2.0mL), 2-메틸계피산(2.3g), WSC·HCl(2.7g) 및 염화메틸렌(80mL)으로, 실시예 146과 마찬가지로 해서 표제 화합물(4.2g, 98%)을 유상물로서 얻었다.
실시예 157.
N-[3-(3-메틸페닐)아크릴로일]-L-트립토판메틸에스테르의 제조.
L-트립토판메틸에스테르 염산염(3.0g), 트리에틸아민(2.0mL), 3-메틸계피산(2.3g), WSC·HCl(2.7g) 및 염화메틸렌(80mL)으로, 실시예 146과 마찬가지로 해서 표제 화합물(4.2g, 98%)을 유상물로서 얻었다.
실시예 158.
N-[3-(4-메틸페닐)아크릴로일]-L-트립토판메틸에스테르의 제조.
L-트립토판메틸에스테르 염산염(3.0g), 트리에틸아민(2.0mL), 4-메틸계피산(2.3g), WSC·HCl(2.7g) 및 염화메틸렌(80mL)으로, 실시예 146과 마찬가지로 해서 표제 화합물(4.3g, 99%)을 유상물로서 얻었다.
실시예 159.
N-[3-(4-n-부틸페닐)아크릴로일]-L-트립토판메틸에스테르의 제조.
L-트립토판메틸에스테르 염산염(3.0g), 트리에틸아민(2.0mL), 4-n-부틸계피산(2.9g), WSC·HCl(2.7g) 및 염화메틸렌(80mL)으로, 실시예 146과 마찬가지로 해서 표제 화합물(4.8g, 99%)을 유상물로서 얻었다.
실시예 160.
N-[3-(4-i-프로필페닐)아크릴로일]-L-트립토판메틸에스테르의 제조.
L-트립토판메틸에스테르 염산염(3.0g), 트리에틸아민(2.0mL), 4-i-프로필계피산(2.7g), WSC·HCl(2.7g) 및 염화메틸렌(80mL)으로, 실시예 146과 마찬가지로 해서 표제 화합물(4.5g, 98%)을 유상물로서 얻었다.
실시예 161.
N-크로토노일-L-트립토판메틸에스테르의 제조.
L-트립토판메틸에스테르 염산염(4.0g), 트리에틸아민(2.6mL), 크로톤 산(1.6g), WSC·HCl(3.6g) 및 염화메틸렌(110mL)으로, 실시예 146과 마찬가지로 해서 표제 화합물(4.4g, 98%)을 유상물로서 얻었다.
실시예 162.
N-3-메틸크로토노일-L-트립토판메틸에스테르의 제조.
L-트립토판메틸에스테르 염산염(3.0g), 트리에틸아민(2.0mL), 3-메틸크로톤 산(1.4g), WSC·HCl(2.7g) 및 염화메틸렌(80mL)으로, 실시예 146과 마찬가지로 해서 표제 화합물(2.7g, 77%)을 결정으로서 얻었다.
실시예 163.
N-티글로일-L-트립토판메틸에스테르의 제조.
L-트립토판메틸에스테르 염산염(3.0g), 트리에틸아민(2.0mL), 티글린산(1.4g), WSC·HCl(2.7g) 및 염화메틸렌(80mL)으로, 실시예 146과 마찬가지로 해서 표제 화합물(3.5g, 99%)을 유상물로서 얻었다.
실시예 164.
N-트랜스-2-헥세노일-L-트립토판메틸에스테르의 제조.
L-트립토판메틸에스테르 염산염(3.0g), 트리에틸아민(2.0mL), 트랜스-2-헥센 산(1.6g), WSC·HCl(2.7g) 및 염화메틸렌(80mL)으로, 실시예 146과 마찬가지로 해서 표제 화합물(3.7g, 99%)을 유상물로서 얻었다.
실시예 165.
N-(2-메틸-3-페닐아크릴로일)-L-트립토판메틸에스테르의 제조.
L-트립토판메틸에스테르 염산염(3.0g), 트리에틸아민(2.0mL), α-메틸계피산(2.3g), WSC·HCl(2.7g) 및 염화메틸렌(80mL)으로, 실시예 146과 마찬가지로 해서 표제 화합물(4.0g, 94%)을 유상물로서 얻었다.
실시예 166.
N-[3-(2-메틸페닐)아크릴로일]-L-트립토판[화합물 73]의 제조.
실시예 156에서 얻어진 화합물(4.2g), 1mol/L 수산화나트륨 수용액(17mL) 및 메탄올(170mL)로, 실시예 149와 마찬가지로 해서 표제 화합물(3.6g, 88%)을 결정으로서 얻었다.
실시예 167.
N-[3-(3-메틸페닐)아크릴로일]-L-트립토판[화합물 74]의 제조.
실시예 157에서 얻어진 화합물(4.2g), 1mol/L 수산화나트륨 수용액(17mL) 및 메탄올(170mL)로, 실시예 149와 마찬가지로 해서 표제 화합물(3.7g, 92%)을 결정으로서 얻었다.
실시예 168.
N-[3-(4-메틸페닐)아크릴로일]-L-트립토판[화합물 75]의 제조.
실시예 158에서 얻어진 화합물(4.3g), 1mol/L 수산화나트륨 수용액(18mL) 및 메탄올(180mL)로, 실시예 149와 마찬가지로 해서 표제 화합물(3.7g, 89%)을 결정으로서 얻었다.
실시예 169.
N-[3-(4-n-부틸페닐)아크릴로일]-L-트립토판[화합물 76]의 제조.
실시예 159에서 얻어진 화합물(4.8g), 1mol/L 수산화나트륨 수용액(18mL) 및 메탄올(180mL)로, 실시예 149와 마찬가지로 해서 표제 화합물(4.0g, 87%)을 결정으로서 얻었다.
실시예 170.
N-[3-(4-i-프로필페닐)아크릴로일]-L-트립토판[화합물 77]의 제조.
실시예 160에서 얻어진 화합물(4.5g), 1mol/L 수산화나트륨 수용액(17mL) 및 메탄올(170mL)로, 실시예 149와 마찬가지로 해서 표제 화합물(3.8g, 87%)을 결정으로서 얻었다.
실시예 171.
N-크로토노일-L-트립토판[화합물 78]의 제조.
실시예 161에서 얻어진 화합물(4.4g)의 메탄올(230mL) 용액에 1mol/L 수산화나트륨 수용액(23mL)을 첨가하고, 그대로 20시간 교반하였다. 용매를 감압 하에서 증류 제거해서 얻어진 잔사에 물을 첨가하고, 10% 시트르산 수용액에 의해 산성으로 했다. 반응 혼합물을 아세트산 에틸로 추출하고, 유기층을 포화식염수로 세정한 후 무수 황산나트륨으로 건조했다. 용매를 감압 하에서 증류 제거하고, 표제 화합물(3.0g, 71%)을 비정질 고체로서 얻었다.
실시예 172.
N-3-메틸크로토노일-L-트립토판[화합물 79]의 제조.
실시예 162에서 얻어진 화합물(2.5g), 1mol/L 수산화나트륨 수용액(13mL) 및 메탄올(130mL)로, 실시예 171과 마찬가지로 해서 표제 화합물(1.9g, 78%)을 비정질 고체로서 얻었다.
실시예 173.
N-티글로일-L-트립토판[화합물 80]의 제조.
실시예 163에서 얻어진 화합물(3.5g), 1mol/L 수산화나트륨 수용액(18mL) 및 메탄올(180mL)로, 실시예 171과 마찬가지로 해서 표제 화합물(2.3g, 70%)을 비정질 고체로서 얻었다.
실시예 174.
N-트랜스-2-헥세노일-L-트립토판[화합물 81]의 제조.
실시예 164에서 얻어진 화합물(3.7g), 1mol/L 수산화나트륨 수용액(18mL) 및 메탄올(180mL)로, 실시예 171과 마찬가지로 해서 표제 화합물(2.1g, 58%)을 비정질 고체로서 얻었다.
실시예 175.
N-(2-메틸-3-페닐아크릴로일)-L-트립토판[화합물 82]의 제조.
실시예 165에서 얻어진 화합물(4.0g), 1mol/L 수산화나트륨 수용액(17mL) 및 메탄올(170mL)로, 실시예 149와 마찬가지로 해서 표제 화합물(3.4g, 89%)을 결정으로서 얻었다.
상기에서 제조해서 얻어진 본 발명 화합물의 물성 데이터를 표 1 내지 표 10에 나타낸다.
Figure 112011019943529-pct00007
Figure 112011019943529-pct00008
Figure 112011019943529-pct00009
Figure 112011019943529-pct00010
Figure 112011019943529-pct00011
Figure 112011019943529-pct00012
Figure 112011019943529-pct00013
Figure 112011019943529-pct00014
Figure 112011019943529-pct00015
Figure 112011019943529-pct00016
실시예 176. 진통 효력 시험(1)
본 발명 화합물을 마우스에 경구 투여하고, 아세트산 라이징법에 의해 진통 효력 시험(침해 수용성 동통 모델 동물)을 행하였다. 실험동물로서 4주령의 웅성ddY계 마우스를 예비 사육한 후, 실험에는 1군 8마리를 사용했다. 본 발명 화합물을 0.5%(w/v) CMC-Na 수용액에 용해 또는 현탁시킨 것을 피검물질로 해서 단회 경구 투여하고, 또한 대조군에는 0.5%%(w/v) CMC-Na 수용액을 마찬가지로 투여했다. 투여 25분 후에 0.7%(v/v) 아세트산/생리식염액을 10mL/kg으로 복강내 투여하고, 그 5분 후부터 10분간의 라이징 횟수를 계측하고, 각 개체마다의 억제율(평균치±표준오차)을 다음 식에 의해 산출했다.
억제율(%)=(대조군의 평균 라이징 횟수-각 개체의 라이징 횟수)÷대조군의 평균 라이징 횟수×100
또한, 유의차의 검정은 대조군과 피검물질 투여군의 다군간 비교에는 Baltlett의 검정을 행하고, 등분산의 경우에는 파라메트릭(parametric)의 Dunnett의 다중 검정 비교, 부등 분산의 경우에는 논파라메트릭(non-parametric)의 Dunnett의 다중 검정 비교를 사용했다. 또한, 용량 의존성의 검정에는 Jockheere-Terpstra 검정을 사용했다. 어느쪽의 경우도 P<0.05로 유의차 있음으로 했다.
상기 시험 결과의 일례를 표 11 및 표 12에 나타낸다. 아세트산 라이징법에 의한 진통 효력 시험을 행한 결과, 본 발명 화합물은 뛰어난 진통 효과를 나타냈다.
Figure 112011019943529-pct00017
Figure 112011019943529-pct00018
실시예 177. 진통 효력 시험(2)
신경인성 동통 모델인 Chung 모델 래트를 이용하여 진통 효력 시험을 행하였다.
실험 동물로서 9주령을 경과한 Wistar계 웅성 래트를 사용하고, Kim과 Chung의 방법(Pain, 50권, 355-363쪽, 1992년)에 준해서 모델 래트를 제작했다. 즉, 펜토바르비탈(pentobarbital)(35mg/kg, 복강내 투여) 마취 하에 래트 좌 L5 척수 신경을 노출해서 L5 후근 신경절 말초측을 5-0견사로 강하게 결찰했다. 밑바닥이 금속망으로 되어 있는 투명 아크릴 케이지에 동물을 넣고, von Frey 필라멘트(North Coast Medical Inc.제)를 사용하고, Chaplan 등(J. Neurosci. Method, 53권, 55-63쪽, 1994년) 및 Lee 등(J. Neurophysiol., 81권, 2226-2233쪽, 1999년)의 방법에 따라서 up-down법에 의해 50% 반응 역치를 산출하고, 이질통의 측정을 실시했다. 50% 반응 역치는 척수 신경 손상 전에 2회 측정하고, 역치가 기준 밖인 동물은 척수 신경 손상 수술로부터 제외했다. 척수 신경 손상 14일 후 이후에 50% 반응 역치를 측정하고, 1g 이상 4g 미만의 역치를 나타내는 것을 실험용 동물로 해서 각 군의 50% 반응 역치의 평균치가 거의 균일해지도록 1군 7마리로 군 구성했다.
본 발명 화합물을 0.5%(w/v) CMC-Na 수용액에 용해 또는 현탁시킨 것을 피검물질로 해서 단회 경구 투여하고, 또한, 신경 손상 대조군에는 0.5%(w/v) CMC-Na 수용액을 마찬가지로 투여하고, 투여 30분 후에 이질통의 측정을 행하여 50% 반응 역치(평균치±표준오차)를 산출했다. 또한, 유의차의 검정은 신경 손상 대조군과 피검물질 투여군의 다군간 비교에는 Baltlett의 검정을 행하고, 등분산의 경우에는 파라메트릭의 Dunnett의 다중 검정 비교, 부등분산의 경우에는 논파라메트릭의 Dunnett의 다중 검정 비교를 사용하고, 어느쪽의 경우도 P<0.05로 유의차 있음으로 했다.
시험 결과의 일례를 표 13 및 표 14에 나타낸다. 신경인성 동통 모델인 Chung모델 래트를 사용한 진통 효력 시험을 행한 결과, 본 발명 화합물은 유의한 뛰어난 진통 효과를 나타냈다.
Figure 112011019943529-pct00019
Figure 112011019943529-pct00020
실시예 178. 래트 혈중 동태 시험
본 발명 화합물 10mg을 필요한 경우에는 등량의 수산화나트륨에 의해 적당하게 나트륨염으로 해서 각각 물 5mL에 용해했다. 이들 본 발명 화합물 수용액을 5화합물씩 혼합하고, 각 화합물을 0.4mg/mL씩 포함하는 혼합 용액을 조제하고, 절식한 6주령 Wistar계 SPF 웅성 래트에 존데를 이용하여 단회 경구 투여(각 화합물 2mg/5mL/kg, n=5)했다. 투여 후 0.25, 0.5, 1, 2, 4, 8시간의 시점에서 꼬리정맥으로부터 헤파린 첨가 모세관을 이용하여 약 150μL를 채혈한 후, 상기 모세관을 원심분리해서 혈장을 채취했다. 혈장시료는 제단백(除蛋白) 후, 상청을 희석해서 각 측정 시료액을 조제했다. LC-MS를 이용하여 각 측정 시료액에 있어서의 본 발명 화합물의 농도를 정량하고, 본 발명 화합물의 Cmax(최고 혈장 중 농도) 및 AUC(혈중 농도곡선 하 면적, 0＿∞시간)를 산출했다.
상기 시험 결과의 일례를 표 15에 나타낸다. 본 발명 화합물은 Cmax 및 AUC 모두에 높은 값을 나타내고, 경구 투여시의 래트 혈중으로의 이행성이 우수하다는 것이 확인되었다.
Figure 112011019943529-pct00021
(산업상의 이용 가능성)
상기의 각종 진통 효과 시험에 나타나 있는 바와 같이, 본 발명 아미노산 유도체는 침해 수용성 동통 모델 동물뿐만 아니라 신경인성 동통 모델 동물에 대하여도 뛰어난 진통작용을 나타내고, 또한 경구 투여시에 뛰어난 혈중 이행성을 갖는 화합물이다. 따라서, 본 발명 화합물은 여러 가지의 급성 또는 만성 동통 질환이나, 비스테로이드성 소염 진통약(NSAIDs) 등의 진통약이 듣기 어려운 반사성 교감 신경성 디스트로피, 대상포진 후 신경통, 당뇨병성 신경병증(neuropathy) 등의 신경인성 동통 질환 등을 치료하기 위한 약제로서 매우 유용하다.

Claims (37)

  1. 하기 일반식(I)으로 나타내어지는 것을 특징으로 하는 아미노산 유도체, 그 약학적으로 허용되는 염 또는 이들의 수화물.
    [화학식 7]
    Figure 112013078092688-pct00022

    [식 중, R1은 N위치가 포르밀 또는 탄소수 1∼6의 알킬로 치환되어 있어도 되는 인돌, 탄소수 1∼4의 알콕시로 치환되어 있는 페닐, 아미노, 구아니디노, 카르바모일 또는 탄소수 1∼4의 알킬술파닐로 치환되어 있어도 되는 탄소수 1∼6의 알킬, 또는 히드록시를 나타내고, R2는 수소 또는 시아노를 나타내고, R3은 수소를 나타내고, R4는 불소, 시아노, 트리플루오로메틸 및 페녹시로부터 선택되는 1 또는 2의 치환기로 치환되어 있는 페닐을 나타내고, R5는 히드록시 또는 아미노를 나타낸다.]
  2. 삭제
  3. 제 1 항에 있어서,
    상기 R5는 히드록시인 것을 특징으로 하는 아미노산 유도체, 그 약학적으로 허용되는 염 또는 이들의 수화물.
  4. 제 3 항에 있어서,
    상기 R2는 수소인 것을 특징으로 하는 아미노산 유도체, 그 약학적으로 허용되는 염 또는 이들의 수화물.
  5. 제 4 항에 있어서,
    상기 R1은 인돌인 것을 특징으로 하는 아미노산 유도체, 그 약학적으로 허용되는 염 또는 이들의 수화물.
  6. 제 5 항에 있어서,
    상기 R4는 시아노로 치환되어 있는 페닐인 것을 특징으로 하는 아미노산 유도체, 그 약학적으로 허용되는 염 또는 이들의 수화물.
  7. 제 5 항에 있어서,
    상기 R4는 불소로 치환되어 있는 페닐인 것을 특징으로 하는 아미노산 유도체, 그 약학적으로 허용되는 염 또는 이들의 수화물.
  8. 삭제
  9. 제 5 항에 있어서,
    상기 R4는 페녹시로 치환되어 있는 페닐인 것을 특징으로 하는 아미노산 유도체, 그 약학적으로 허용되는 염 또는 이들의 수화물.
  10. 삭제
  11. 제 4 항에 있어서,
    상기 R1은 탄소수 1∼6의 알킬로 N위치가 치환되어 있는 인돌인 것을 특징으로 하는 아미노산 유도체, 그 약학적으로 허용되는 염 또는 이들의 수화물.
  12. 제 11 항에 있어서,
    상기 R4는 시아노로 치환되어 있는 페닐인 것을 특징으로 하는 아미노산 유도체, 그 약학적으로 허용되는 염 또는 이들의 수화물.
  13. 제 11 항에 있어서,
    상기 R4는 불소로 치환되어 있는 페닐인 것을 특징으로 하는 아미노산 유도체, 그 약학적으로 허용되는 염 또는 이들의 수화물.
  14. 삭제
  15. 제 11 항에 있어서,
    상기 R4는 페녹시로 치환되어 있는 페닐인 것을 특징으로 하는 아미노산 유도체, 그 약학적으로 허용되는 염 또는 이들의 수화물.
  16. 제 4 항에 있어서,
    상기 R1은 탄소수 1∼4의 알콕시로 치환되어 있는 페닐인 것을 특징으로 하는 아미노산 유도체, 그 약학적으로 허용되는 염 또는 이들의 수화물.
  17. 제 16 항에 있어서,
    상기 R4는 시아노로 치환되어 있는 페닐인 것을 특징으로 하는 아미노산 유도체, 그 약학적으로 허용되는 염 또는 이들의 수화물.
  18. 제 16 항에 있어서,
    상기 R4는 불소로 치환되어 있는 페닐인 것을 특징으로 하는 아미노산 유도체, 그 약학적으로 허용되는 염 또는 이들의 수화물.
  19. 삭제
  20. 제 4 항에 있어서,
    상기 R1은 아미노 또는 구아니디노로 치환되어 있는 탄소수 1∼6의 알킬인 것을 특징으로 하는 아미노산 유도체, 그 약학적으로 허용되는 염 또는 이들의 수화물.
  21. 제 4 항에 있어서,
    상기 R1은 히드록시인 것을 특징으로 하는 아미노산 유도체, 그 약학적으로 허용되는 염 또는 이들의 수화물.
  22. 제 3 항에 있어서,
    상기 R2는 시아노인 것을 특징으로 하는 아미노산 유도체, 그 약학적으로 허용되는 염 또는 이들의 수화물.
  23. 삭제
  24. 제 1 항에 있어서,
    상기 R5는 아미노, 상기 R2는 수소인 것을 특징으로 하는 아미노산 유도체, 그 약학적으로 허용되는 염 또는 이들의 수화물.
  25. 삭제
  26. 삭제
  27. 삭제
  28. 삭제
  29. 삭제
  30. 삭제
  31. Nα-[3-(2-플루오로페닐)아크릴로일]-L-트립토판, 그 약학적으로 허용되는 염 또는 이들의 수화물.
  32. Nα-[3-(3-시아노페닐)아크릴로일]-L-트립토판, 그 약학적으로 허용되는 염 또는 이들의 수화물.
  33. Nα-[2-시아노-3-(2-플루오로페닐)아크릴로일]-L-트립토판, 그 약학적으로 허용되는 염 또는 이들의 수화물.
  34. Nα-[3-(2-플루오로페닐)아크릴로일]-1-메틸-L-트립토판, 그 약학적으로 허용되는 염 또는 이들의 수화물
  35. Nα-[3-(4-시아노페닐)아크릴로일]-1-메틸-L-트립토판, 그 약학적으로 허용되는 염 또는 이들의 수화물
  36. Nα-[2-시아노-3-(2-플루오로페닐)아크릴로일]-1-메틸-L-트립토판, 그 약학적으로 허용되는 염 또는 이들의 수화물
  37. 제 1 항, 제 3 항 내지 제 7 항, 제 9 항, 제 11 항 내지 제 13 항, 제 15 항 내지 제 18 항, 제 20 항 내지 제 22 항, 제 24 항, 및 제 31 항 내지 제 36 항 중 어느 한 항에 기재된 아미노산 유도체, 그 약학적으로 허용되는 염 또는 이들의 수화물을 함유하는 진통약.
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