CA1092136A - Procede d'obtention de nouveaux acetamides et les produits ainsi obtenus - Google Patents
Procede d'obtention de nouveaux acetamides et les produits ainsi obtenusInfo
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- CA1092136A CA1092136A CA267,006A CA267006A CA1092136A CA 1092136 A CA1092136 A CA 1092136A CA 267006 A CA267006 A CA 267006A CA 1092136 A CA1092136 A CA 1092136A
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Abstract
La présente invention se rapporte à un procédé d'obtention des composes de formule générale I: I dans laquelle X1 et X3 représentent simultanément ou distinctement, un radical alcoyle inférieur, un radical alcoxy inférieur ou un radical alcoylthio inférieur; X2 et X4 simultanément ou distinctement représentent de l'hydrogène ou un radical alcoyle inférieur; A et B représentent, simultanément ou distinctement, un halogène, un alcoyle inférieur ou un radical alcoxy inférieur; n et n' sont des nombres entiers variant de 0 à 3; Y et Z, simultanément ou distinctement, sont de l'hydrogène, un radical alcoyle inférieur en chaîne droite ou ramifiée, ou forment une chaîne alcoylène avec R4 ayant de 4 à 6 atomes de carbone; R4 représente de l'hydrogène, un radical alcoyle inferieur, un radical alcényle inférieur ou un radical benzyle; R5 représente un radical alcoyle inférieur, alcényle inférieur, aralcoyle inférieur; ou bien R4 et R5 forment ensemble une chaîne alcoylène ayant 4 ou 5 chaînons, dans laquelle un groupe méthylène peut être remplace par un groupe imino dans lequel R est de l'hydrogène, un alcoyle inférieur, un acyloxy alcoyle inférieur ou un alcoxy alcoyle inférieur ou un hydroxy alcoyle inférieur, caractérisé en ce que l'on condense un acide di-aryl acétique de formule générale II: II dans laquelle la définition des substituants A, B, X1, X2, X4, n et n' demeure inchangée, ou un derivé fonctionnel de celui-ci, avec une éthylène diamine de formule générale III: III dans laquelle les substituants Y, Z, R4 et R5 sont définis comme précédemment, pour obtenir un diarylacétamide de formule générale I. Les composés obtenus selon le procédé de l'invention peuvent se présenter sous forme de base ou sous forme de sels. Lorsque la molécule comporte un atome de carbone asymétrique, ils peuvent être dédoublés en leurs isomères optiques. Les composes obtenus selon le procédé de l'invention sont des médicaments précieux, notamment comme agents anticonvulsivants dans le traitement de l'epilepsie.
Description
~0'9Z136 La presente demande de brevet a pour objet de nouveaux diphenylacetamides.
Elle a plus particulierement pour objet de nouveaux diphenylacetamides substitues a l'azote amidique par une chaSne aminoalcoylene.
La presente demande concerne specifiquement un procede d'obtention des composes de formule generale I:
(B~n ~ CH ~ (A)nl I
X2 ~ X4 ~ R4 ONH - CH - CH - ~
y z R5 dans laquelle:
- Xl et X3 representent simultanement ou distincte-ment, un radical alcoyle inferieur, un radical alcoxy inferieur ou un radical alcoylthio inferieur;
- X2 et X4 simultanement ou distinctement represen-tent de l'hydrogene ou un radical alcoyle inferieur;
- A et B representent, simultanement ou distincte-ment, un halogene, un alcoyle inferieur ou un radical alcoxy inferieur;
- n et n' sont des nombres entiers variant de O a 3;
- Y et Z, simultanement ou distinctement, sont de l'hydrogene, un radical alcoyle inferieur en chaSne droite ou ramifiee, ou forment une chaîne alcoylene avec R4 ayant de 4 a 6 atomes de carbone;
- R4 represente de l'hydrogene, un radical alcoyle inferieur, un radical alcenyle inferieur ou un radical benzyle;
- R5 represente un radical alcoyle inferieur, alcenyle inferieur, aralcoyle inferieur;
- ou bien R4 et R5 forment ensemble une chaSne iO~Z136 alcoylene ayant 4 ou 5 cha~nons, dans laquelle un groupe methylene peut être remplace par un groupe imino ,N - R dans lequel R est de l'hydrogene, un alcoyle inferieur, un acyloxy alcoyle inferieur ou un alcoxy alcoyle inferieur ou un hydroxy alcoyle inferieur, caracterise en ce que l'on condense un acide di-aryl acetique de formule generale II:
(B) ~ CH ~ (A)nl II
COOH
dans laquelle la definition des substituants A, B, Xl, X2, X4, n et n' demeure inchangee, ou un derive fonctionnel de celui-ci, avec une ethylene diamine de formule gen~rale III:
, R4 Y Z
dans laquelle les substituants Y, Z, R4 et R5 sont definis comme precedemment, pour obtenir un diarylacetamide de formule generale I que l'on peut, le cas echeant, salifier par addition d'un acide mineral ou organique, ou lorsque la molecule comporte un atome de carbone asymetrique, dedoubler en ses isomeres optiques par salification a l'aide d'un acide optiquement actif, soit lorsque R4 represente un radical benzyle, le soumettre a une debenzylation par hydrogenolyse ou acidolyse pour obtenir un compose de formule generale I dans laquelle R4 represente de l'hydrogene.
Le procede d'obtention des composes de formule gene-rale I peut encore être caracterise par les modes d'execution suivants:
1()9Z136 1. La condensation entre l'acide diaryl acetique de formule gênerale II et l'ethylenediamine de formule III est effectuee en presence d'un agent activant le carboxyle, comme par exemple, un carbodiimide, l'êthoxyacetylene ou un alcoyl isonitrile.
Elle a plus particulierement pour objet de nouveaux diphenylacetamides substitues a l'azote amidique par une chaSne aminoalcoylene.
La presente demande concerne specifiquement un procede d'obtention des composes de formule generale I:
(B~n ~ CH ~ (A)nl I
X2 ~ X4 ~ R4 ONH - CH - CH - ~
y z R5 dans laquelle:
- Xl et X3 representent simultanement ou distincte-ment, un radical alcoyle inferieur, un radical alcoxy inferieur ou un radical alcoylthio inferieur;
- X2 et X4 simultanement ou distinctement represen-tent de l'hydrogene ou un radical alcoyle inferieur;
- A et B representent, simultanement ou distincte-ment, un halogene, un alcoyle inferieur ou un radical alcoxy inferieur;
- n et n' sont des nombres entiers variant de O a 3;
- Y et Z, simultanement ou distinctement, sont de l'hydrogene, un radical alcoyle inferieur en chaSne droite ou ramifiee, ou forment une chaîne alcoylene avec R4 ayant de 4 a 6 atomes de carbone;
- R4 represente de l'hydrogene, un radical alcoyle inferieur, un radical alcenyle inferieur ou un radical benzyle;
- R5 represente un radical alcoyle inferieur, alcenyle inferieur, aralcoyle inferieur;
- ou bien R4 et R5 forment ensemble une chaSne iO~Z136 alcoylene ayant 4 ou 5 cha~nons, dans laquelle un groupe methylene peut être remplace par un groupe imino ,N - R dans lequel R est de l'hydrogene, un alcoyle inferieur, un acyloxy alcoyle inferieur ou un alcoxy alcoyle inferieur ou un hydroxy alcoyle inferieur, caracterise en ce que l'on condense un acide di-aryl acetique de formule generale II:
(B) ~ CH ~ (A)nl II
COOH
dans laquelle la definition des substituants A, B, Xl, X2, X4, n et n' demeure inchangee, ou un derive fonctionnel de celui-ci, avec une ethylene diamine de formule gen~rale III:
, R4 Y Z
dans laquelle les substituants Y, Z, R4 et R5 sont definis comme precedemment, pour obtenir un diarylacetamide de formule generale I que l'on peut, le cas echeant, salifier par addition d'un acide mineral ou organique, ou lorsque la molecule comporte un atome de carbone asymetrique, dedoubler en ses isomeres optiques par salification a l'aide d'un acide optiquement actif, soit lorsque R4 represente un radical benzyle, le soumettre a une debenzylation par hydrogenolyse ou acidolyse pour obtenir un compose de formule generale I dans laquelle R4 represente de l'hydrogene.
Le procede d'obtention des composes de formule gene-rale I peut encore être caracterise par les modes d'execution suivants:
1()9Z136 1. La condensation entre l'acide diaryl acetique de formule gênerale II et l'ethylenediamine de formule III est effectuee en presence d'un agent activant le carboxyle, comme par exemple, un carbodiimide, l'êthoxyacetylene ou un alcoyl isonitrile.
2. Le derive fonctionnel de l'acide diaryl acetique de formule generale II est de preference un ester d'alcoyle ou d'aryle, un halogenure, un anhydride symetrique ou mixte ou un azide.
3. La condensation de l'ethylene diamine de formule generale III avec le derive fonctionnel de l'acide diaryl acetique II s'effectue en presence ou en l'absence d'une base pyridique ou d'une amine tertiaire comme par exemple, une tri-alcoylamine ou une aryldialcoylamine.
4. L'hydrogenolyse des composes de formule generale I pour lesquels R4 est un radical benzyle, est effectuee en presence d'un catalyseur de la famille du platine comme par exemple, le palladium ou le platine.
5. Lorsque les substituants R4 et R5 forment ensem-ble une cha~ne alcoylene interrompue par un groupe imino `N - R
dans lequel R est de l'hydrogene, le groupe imino peut être hydroxyalcoyle par action d'une halohydrine ou d'un haloepoxyde comme l'epichlorhydrine puis ouverture du cycle oxirane ou par action d'un epoxyde comme par exemple l'oxyde d'ethylene ou l'oxyde de propylène.
dans lequel R est de l'hydrogene, le groupe imino peut être hydroxyalcoyle par action d'une halohydrine ou d'un haloepoxyde comme l'epichlorhydrine puis ouverture du cycle oxirane ou par action d'un epoxyde comme par exemple l'oxyde d'ethylene ou l'oxyde de propylène.
6. Lorsque les substituants R4 et R5 forment ensem-ble une cha~ne alcoylene interrompue par un groupe imino `N - R
dans lequel R est un radical hydroxy alcoyle inferieur, le compose correspondant peut être acyle au moyen d'un derive fonctionnel d'un acide organique de bas poids moleculaire, ou alcoyle par action d'un agent d'alcoylation tel qu'un halo-~09Z136 gênure ou un sulfate d'alcoyle inferieur en presence d'un agentbasique.
Parmi les acides optiquement actifs utilises pour le dedoublement, on peut citer comme acides carboxyliques, l'acide dibenzoyl tartrique ou l'acide d-camphorique, comme acide sul-fonique l'acide d-camphosulfonique et comme acide phosphorique, l'acide glucose l-phosphorique ou l'acide glucose l,~-di-phosphorique.
Il est egalement possible d'utiliser comme produit de depart une ethylene diamine de formule III prealablement dedou-blee de telle sorte que le compos~ de formule generale I est obtenu sous une forme optiquement active.
Parmi les acides utilises pour salifier les composes de formule generale I, on pourra citer comme acide mineral, l'acide chlorhydrique ou l'acide sulfuriquei comme acide orga-nique, l'acide acetique, l'acide benzoïque, l'acide salicyli-que, l'acide 5-thiazole carboxylique, l'acide 5-pyrrolidinone carboxylique, l'acide tartrique, l'acide pyruvique, l'acide benzene sulfonique ou l'acide pamoïque.
Les compos~s de l'invention possedent des proprietes pharmacologiques interessantes. Ils manifestent, en particu-lier, une action anti-convulsivante et une action anti-agressi-vite. Ils sont peu toxiques et aux doses non-toxiques, ils sont tres peu neuro-depresseurs.
Ils trouvent de ce fait un emploi en therapeutique notamment comme medicament anti-epileptique dans le traitement du petit Mal.
A cet effet, ils sont utilises sous forme de compo-sitions pharmaceutiques contenant comme principe actif au moins un compose de formule generale I en association avec un exci-pient inerte, non-toxique, pharmaceutiquement acceptable. En i~092136 outre, les compositions pharmaceutiques peuvent renfermer un autre principe actif d'action similaire ou synergistique ou complementaire, comme par exemple, le phenobarbital, la tri-methadione ou la phenacetyluree.
Parmi les compositions pharmaceutiques, on pourra citer plus particulierement celles qui conviennent pour l'admi-nistra~ion par voie parenterale, buccale, sublinguale ou rectale, comme par exemple les comprimes nus ou enrobes, les dragees, les gelules, les suspensions buvables, les sirops ou les granules; les solutes injectables presentes en ampoules, flacons multidoses, seringues auto-injectables ou capsules; les comprimes sublinguaux; les suppositoires.
La posologie peut varier largement en fonction de l'age et du poids du patient, de la voie d'administratibn et de l'indication therapeutique. Elle s'echelonne notamment de 100 à 500 mg par unite de prise et de 200 mg a 1500 mg par jour.
Les formes pharmaceutiques utilisees peuvent etre aisement preparees selon les techniques usuelles de la pharma-cotechnie.
En vue de la realisation de compositions pharmaceuti-ques, les composes de formule generale I ou un de leurs sels seront additionnes d'un ou plusieurs excipients inertes comme le talc, le stearate de magnesie, le lactose, le mannitol, le carbonate de calcium, la silice colloidale, l'oxyde de titane pour les formes solides, l'eau ou une solution saline pour les formes liquides, le beurre de cacao ou les stearates de poly-ethylene glycol pour les suppositoires.
On pourra egalement ajouter des diluants, des emul-sionnants comme les Tween~et les Span~, des agents liants comme la methyl cellulose, l'ethyl cellulose, la carboxymethyl cellu-lose ou l'hydroxypropyl cellulose, des agents epaississants ou 1~ - 5 -D~
lOS~Z136 gêlifiants comme un polyacrylamide ou un alginate de metal alcalin.
Selon les besoins therapeutiques et la forme d'admi-nistration, la concentration en principe actif sera comprise entre 10 et 90% de l'unite de prise.
Parmi les composes de formule g~nerale I obtenus par le procede de l'invention, on pourra distinguer plus particu-lierement:
- les composes de formule gen~rale IA:
(B) ~ CH ~ (A)n, IA
X2 C0 - NH - CH - CH - N ~ R4 R' Z ~ R5 dans laquelle A, B, Xl, X2, X3, X4, n et n sont definis comme precedemment, R' est un radical alcoyle inferieur, Z represente de l'hydrogene, un radical alcoyle inferieur ou forme avec R4 une chafne alcoylene ayant de 4 a 6 atomes de carbone, R4 et R5 representent un radical alcoyle inferieur ou forment ensemble une chatne alcoylene ayant 4 ou 5 chafnons;
- les composes de formule IB:
(B) ~ CH ~ (A)n~ IB
X2 ¦ X4 ~ (CH2~ ~
dans laquelle A~ B~ Xl~ X2, XB~ X4, n et n sont definis comme precedemment, ~09Z136 p et p', identiques ou differents, representent un total de 3 ou 4, et R represente de l'hydrogene, un radical alcoyle inferieur, un radical hydroxyalcoyle inferieur, un radical acyloxy alcoyle inferieur ou un radical alcoxy alcoyle infe-rieur;
- les composes de formule Ic:
(B)n ~ CH ~ (A)n, IC
X2 CONH - CH2-CH2 - N~ 4 dans laquelle A, B, Xl, X2, X3, X4, n et n sont definis comme precedemment, R4 et R5 sont des radicaux alcoyle inferieur identi-ques ou differents.
A titre de composes actuellement preferes obtenus par le procede de l'invention, on peut citer:
- le dl N-(2-dimethylamino propyl) ~-(2,6-2',6'-tetramethyl diphenyl) acetamide et son methane sulfonate.
- le N- ~-(l-piperidino) ethy ~ ~-(2,6-2',6'-tetramethyl diphenyl) acetamide et son methane sulfonate.
- le N- ~-(4-methyl piperazinyl-l) ethy ~ ~-(2,6-2',6'-tetra-methyl diphanyl) acetamide et son methane sulfonate.
- le N- ~4-~-hydroxy ethyl piperazinyl-l) ethy ~ ~-(2,6-2',6'-tetramethyl diphenyl) acetamide et son methane sulfonate.
- le N-(2-diethylamino ethyl) ~-(2,6-2',6'-tetramethyl diphenyl) acetamide et son methane sulfonate.
Pour autant que l'invention soit concernee, le terme alcoyle inferieur designe un radical hydrocarbone sature ayant de 1 a 6 atomes de carbone en chaîne droite ou ramifiee. De llO9Zi36 tels radicaux sont par exemple, le radical methyle, ethyle, isopropyle, ter-butyle, sec-butyle, néo-pentyle et n-hexyle.
Le terme alcenyle inferieur designe un radical hydro-carbone ayant une ou plusieurs doubles liaisons, comportant de 2 à 10 atomes de carbone comme par exemple allyle, methyl-allyle, dimethylallyle, isopentenyle, butenyle, buta-1,4-dienyle et triallylmethyle.
Lorsque R4 et R5 representent ensemble un reste alcoylene, ils forment avec l'atome d'azote un heterocycle azote ayant 5 ou 6 maillons comme par exemple, la pyrrolidine ou piperidine. Lorsqu'ils incluent, en outre, un groupe imino, ils peuvent former un cycle pyrazoline ou piperazine. Ces heterocycles peuvent, en outre, être substitues par un ou plusieurs radicaux alcoyle inferieur.
Le terme aryle designe un noyau benzenique non substitue ou substitue par un ou plusieurs substituants choisis dans le groupe constitue par les halogenes, un radical alcoxy inferieur, trifluoromethyle, alcoylthio, alcoylene dioxy, hydroxy ou alcoyle inferieur, comme par exemple, 3,4-dimethoxy phenyl 2,4-dichlorophenyl, m.trifluoromethyl phenyl, 3,4,5-trimethoxy phenyl, 2,6-dimethyl phenyl, 3,5-(dimethoxy 4-hydroxy) phenyl.
Le terme aryl (alcoyle inferieur) est defini de la même façon. Il inclut par exemple, les radicaux 3,4-dimethoxy benzyle, m.trifluoromethyl benzyle, ~-methyl benzyle, phenyl ethyle, phenyl propyle, ~-methyl phenylethyle, p.chlorobenzyle, methylene dioxy benzyle, et benzyle.
Parmi les acides utilises pour esterifier les compo-ses de formule generale I, lorsque R4 et R5 representent ensem-ble une cha~ne alcoylene interrompue par un groupe imino ~N - R
dans lequel R est un radical hydroxy alcoyle, on pourra citer ~05~2136 l'acide acetique, l'acide butyrique, l'acide di-(n.propyl) acetique, l'acide benzo9que, l'acide 3,4,5-trimethoxy benzoi-que, l'acide o.carbethoxysyringoique, l'acide nicotin;que, l'acide stearoylglycolique, l'acide naphtalene sulfonique, l'acide embonique ou l'acide n.propyl thiazole 5-carboxylique.
Les acides diaryl acetiques de formule generale II
sont obtenus selon le procede du brevet français 2,221,144.
Les ethylene diamines de formule generale III sont des produits deja decrits dans la litterature. Elles peuvent être obtenues commod~ment par condensation de la N-(~-bromoethyl) phtalimide avec une amine secondaire ou primaire, lineaire ou cyclique puis hydrazinolyse de la N-(~-aminoethyl) phtalimide formee.
Les exemples suivants illustrent l'invention. Ils ne la limitent en aucune façon.
N- ~N'-ethyl pyrrolidinyl-2) methy ~ ~-(2,6-2',6'-tetramethyl diphenyl) acetamide Dans un ballon ~ trois tubulures surmonte d'un agi-tateur mecanique, on coule 3g8 de l-ethyl 2-aminomethyl pyrroli-dine puis 4.2 ml de triethylamine et 25 ml d'ether. On refroi-dit le melange a 10 environ et ajoute progressivement une solution de 8g6 de chlorure de (2,6-2',6'-tetramethyl diphenyl) acetyle dans 25 ml d'ether tout en maintenant la temperature du milieu a 10-15 et en poursuivant l'agitation.
Une fois l'addition terminee, on laisse revenir a temperature ordinaire et on poursuit l'agitation pendant deux heures.
On reprend ensuite la suspension formee pendant la reaction par 100 ml d'une solution 2 N de soude. Apres agita-tion~ on separe la phase etheree et on epuise a deux reprisesla phase aqueuse par de l'ether. On reunit les phases ethe-rees, les lave a l'eau, les s~che sur sulfate de magnesium, les ~IO~Z~36 filtre puis evapore â sec sous vide. On recueille ainsi un residu sec, cristallise, pesant lOg4. Le produit brut est purifie par recristallisation du cyclohexane. Le N- ~N'-ethyl pyrrolidinyl-2) methy ~ a-(2,6-2',6'-tetramethyl diphenyl) acetamide fond a 118. Il est soluble dans un exces d'acide chlorhydrique dilue. Par evaporation, on obtient le chlorhy-drate.
C H N %
calcule 79.32 9.05 7.40 trouve79.09 9.11 7.43 dl N- ~-(dimethylamino) propy ~ ~-(2,6-2',6'-tetramethyl diphenyl) acetamide En operant de la même maniere qu'a l'exemple 1, au depart de 3905 de dl 2-dimethylamino propylamine, on obtient apres recristallisation de l'ether de petrole 696 de produit pur fondant a 100. Le rendement est donc de 70%.
Le produit est soluble dans l'acide methane sulfo-nique aqueux donnant naissance au methane sulfonate.
ANALYSE C23 H32 N20 ~ 352-51 C H N %
calcul~ 78.37 9.15 7.95 trouve78.40 8.90 7.95 N-(2-diethylamino ethyl) a-(2,6-2',6'-tetramethyl diphenyl) acetamide En op~rant selon le mode op~ratoire de l'exemple 1, au depart de 3g48 de diethyl ethylene diamine, on obtient 992 de produit brut fondant a 100 environ.
Apres recristallisation du pentane, on isole 8990 de N-(2-diethylaminoethyl) ~-(2,6-2',6'-tetramethyl diphenyl) acetamide fondant a 103. Le rendement est donc de 82%.
ANALYSEC24 H34 N20 ~ 366-55 C H N %
calcule78.64 9.35 7.64 trouve78.25 9.26 7.63 Le N-(2-diethylamino ethyl) ~-(2,6-2',6'-tetramethyl diphenyl) acetamide est soluble dans la quantite stoechio-métrique d'acide methane sulfonique en solution aqueuse. Par evaporation a sec, on isole le methane sulfonate.
N- ~-(piperidino-l) ethy ~ ~-(2,6-2',6'-tetramethyl diphenyl) ac~tamide En operant selon le procede de l'exemple 1, au depart de 293 de N-(2-aminoéthyl) piperidine, on obtient 696 de pro-duit brut micro-cristallin. Par recristallisation de l'ether de petrole par chaud et froid, on obtient 396 de produit pur fondant a 107.
C H N %
calcule 79.32 9.05 7.40 trouve79.36 9.04 7.37 Le produit est soluble dans une solution aqueuse d'acide methane sulfonique. Par evaporation, on obtient le methane sulfonate.
N- ~-(4-methyl piperazinyl-l) ethy ~ ~-(2,6-2',6'-tetramethyl diphenyl) acetamide En operant comme a l'exemple 1, au depart de 7945 de chlorure d'acide ~-(2,6-2',6'-tetramethyl diphenyl) acetyle et de 397 de N-methyl N'-~-amino ethyl piperazine, on obtient apres recristallisation du cyclohexane 391 de produit pur fon-dant a 114. Le rendement est donc de 30%.
lOgZ136 ANALYSE C2s H3s N3 04 C H N %
calcule 76.29 8.96 10.68 trouve 76.05 9.14 10.54 Le produit est soluble dans une solution aqueuse d'acide methane sulfonique donnant naissance au methane sulfo-nate.
N- ~ -(2-hydroxy ethyl) piperazinyl-l ethy ~ a-(2,6-2',6'-tetrameth 1 dinhenvl) acetamide Y r ~
En operant comme a l'exemple 1, au depart de 6915 de chlorure d'acide a-(2,6-2',6'-tetramethyl diphenyl) acetyle et de 394 de 4-(~-hydroxy ethyl) l-(~-amino ethyl) piperazine, on obtient après recristallisation de l'acetate d'isopropyle 497 de produit pur fondant a 138-139 soit un rendement de 51.5%.
ANALYSE C26 H37 N3 2 ~ 4 C H N %
calcule 73.72 8.81 9.92 trouve 73.55 8.61 9.72 Le produit est soluble dans l'acide methane sulfo-nique dilue. On isole apres evaporaiion le methane sulfonate correspondant.
- Par action de l'iodure de methyle en presence d'oxyde d'argent sur la N- ~-(2-hydroxy ethyl) piperazinyl- ~ ethyl a-(2,6-2',6'-tetramethyl diphenyl) acetamide, on obtient le N-~-(2-methoxyethyl~ piperazinyl- ~ ethyl a-(2,6-2',6'-tetra-methyl diphenyl~ acetamide.
Par action de l'anhydride acetique en presence de pyridine sur la N- ~-(2-hydroxyethyl) piperazinyl- ~ ethyl a-(2,6-2',6'-tetramethyl diphenyl) acetamide, on obtient le N-~-(2-acetoxy ethyl) piperazinyl- ~ ethyl a-(2,6-2',6'-tetra-methyl diphenyl) acetamide.
~09Z~36 De la même maniere, au depart de l'acide bis-(2,4-diterbutyl 6-methyl) diphenyl acetique decrit par 0. Akkerman, Rev. Trav. Chi~. Pays Bas 86 1018 (1967) et de la 4-(~-hydroxy ethyl) l-(~-amino ethyl) piperazine, on obtient le N- ~-(2-hydroxy ethyl) piperazinyl- ~ ethyl ~-(2,4-2',4'-tetra-terbutyl 6,6'-dimethyl) diphenyl acetamide.
Etude pharmacologique des composes selon l'invention a) Toxicite aiguë
La dose lethale moyenne des compos~s de formule gene-rale I a ete determinee sur des lots de 10 souris mâles, de souche CD, par administration intraperitoneale de doses crois-santes. Les animaux sont gardes en observation pendant 8 jours et les morts sont denombrees. La dose lethale moyenne est determinee graphiquement.
Selon les produits, la dose lethale moyenne s'eche-lonne entre 100 et 150 mg/kg par cette voie. Aux doses suble-thales, les animaux presentent une diminution de la motricite et du tonus musculaire. A doses toxiques, les animaux meurent en convulsions.
b) Protection contre les convulsions provoquees par l'electro-choc Des lots de souris sont soumis a l'action convulsi-vante d'un choc electrique cause par un courant de 100 V/300 Hz, pendant 110 ms. Une heure avant le test tous les lots, sauf un, reçoivent le compose a tester par voie intraperito-neale en suspension dans une solution aqueuse de gomme ara-bique.
Un lot temoin reçoit seulement la solution de gomme arabique sous un volume de 0.5 ml.
Les doses administrees s'echelonnent de 12 mg5 à 70 mg/kg et une protection a 50% est obtenue selon les produits 109Z~36 entre 30 et 50 mg/kg.
c) Protection contre les convulsions causees par le penta-methylene tetrazole L'injection de pentamethylene tetrazole provoque un spasme par extension dont l'inhibition constitue un mode de mesure de l'effet anticonvulsivant des composes de l'invention.
Les composes de l'invention sont administr~s par voie intra-peritoneale a des doses s'echelonnant entre 25 et 75 mg/kg. Le pentamethylene tetrazole a la dose de 100 mg/kg est injecte par la même voie une heure apres. On determine l'augmentation du temps de latence et la diminution du pourcentage de convulsions cloniques par rapport aux animaux temoins.
L'augmentation du temps de latence s'echelonne entre 25 et 175%.
d) Effet inhibiteur sur l'agressivite Ce test a ete effectue sur des souris isolees ou des rats mâles isoles ayant prealablement subi l'ablation des bulbes olfactifs selon la methode decrite par L. Valzelli, Aggressive Behaviour 1969 p. 70-76, Excerpta Medica Foundation (Amsterdam), et celle decrite par P. Karli, M. Vergnes et F.
Didier-georges, Aggressive Behaviour 1969, p. 47-55.
Aux doses de 10 ~ 50 mg/kg chez la souris, par voie intraperitoneale, les composes de l'invention diminuent de 20 a 100% le nombre des attaques entre animaux et le score d'agres-sivite.
Chez le rat, les doses de 25 mg/kg et 50 mg/kg, par voie intraperitoneale, reduisent le nombre des animaux muri-cides de 100% environ (lots temoins) a 40% environ.
dans lequel R est un radical hydroxy alcoyle inferieur, le compose correspondant peut être acyle au moyen d'un derive fonctionnel d'un acide organique de bas poids moleculaire, ou alcoyle par action d'un agent d'alcoylation tel qu'un halo-~09Z136 gênure ou un sulfate d'alcoyle inferieur en presence d'un agentbasique.
Parmi les acides optiquement actifs utilises pour le dedoublement, on peut citer comme acides carboxyliques, l'acide dibenzoyl tartrique ou l'acide d-camphorique, comme acide sul-fonique l'acide d-camphosulfonique et comme acide phosphorique, l'acide glucose l-phosphorique ou l'acide glucose l,~-di-phosphorique.
Il est egalement possible d'utiliser comme produit de depart une ethylene diamine de formule III prealablement dedou-blee de telle sorte que le compos~ de formule generale I est obtenu sous une forme optiquement active.
Parmi les acides utilises pour salifier les composes de formule generale I, on pourra citer comme acide mineral, l'acide chlorhydrique ou l'acide sulfuriquei comme acide orga-nique, l'acide acetique, l'acide benzoïque, l'acide salicyli-que, l'acide 5-thiazole carboxylique, l'acide 5-pyrrolidinone carboxylique, l'acide tartrique, l'acide pyruvique, l'acide benzene sulfonique ou l'acide pamoïque.
Les compos~s de l'invention possedent des proprietes pharmacologiques interessantes. Ils manifestent, en particu-lier, une action anti-convulsivante et une action anti-agressi-vite. Ils sont peu toxiques et aux doses non-toxiques, ils sont tres peu neuro-depresseurs.
Ils trouvent de ce fait un emploi en therapeutique notamment comme medicament anti-epileptique dans le traitement du petit Mal.
A cet effet, ils sont utilises sous forme de compo-sitions pharmaceutiques contenant comme principe actif au moins un compose de formule generale I en association avec un exci-pient inerte, non-toxique, pharmaceutiquement acceptable. En i~092136 outre, les compositions pharmaceutiques peuvent renfermer un autre principe actif d'action similaire ou synergistique ou complementaire, comme par exemple, le phenobarbital, la tri-methadione ou la phenacetyluree.
Parmi les compositions pharmaceutiques, on pourra citer plus particulierement celles qui conviennent pour l'admi-nistra~ion par voie parenterale, buccale, sublinguale ou rectale, comme par exemple les comprimes nus ou enrobes, les dragees, les gelules, les suspensions buvables, les sirops ou les granules; les solutes injectables presentes en ampoules, flacons multidoses, seringues auto-injectables ou capsules; les comprimes sublinguaux; les suppositoires.
La posologie peut varier largement en fonction de l'age et du poids du patient, de la voie d'administratibn et de l'indication therapeutique. Elle s'echelonne notamment de 100 à 500 mg par unite de prise et de 200 mg a 1500 mg par jour.
Les formes pharmaceutiques utilisees peuvent etre aisement preparees selon les techniques usuelles de la pharma-cotechnie.
En vue de la realisation de compositions pharmaceuti-ques, les composes de formule generale I ou un de leurs sels seront additionnes d'un ou plusieurs excipients inertes comme le talc, le stearate de magnesie, le lactose, le mannitol, le carbonate de calcium, la silice colloidale, l'oxyde de titane pour les formes solides, l'eau ou une solution saline pour les formes liquides, le beurre de cacao ou les stearates de poly-ethylene glycol pour les suppositoires.
On pourra egalement ajouter des diluants, des emul-sionnants comme les Tween~et les Span~, des agents liants comme la methyl cellulose, l'ethyl cellulose, la carboxymethyl cellu-lose ou l'hydroxypropyl cellulose, des agents epaississants ou 1~ - 5 -D~
lOS~Z136 gêlifiants comme un polyacrylamide ou un alginate de metal alcalin.
Selon les besoins therapeutiques et la forme d'admi-nistration, la concentration en principe actif sera comprise entre 10 et 90% de l'unite de prise.
Parmi les composes de formule g~nerale I obtenus par le procede de l'invention, on pourra distinguer plus particu-lierement:
- les composes de formule gen~rale IA:
(B) ~ CH ~ (A)n, IA
X2 C0 - NH - CH - CH - N ~ R4 R' Z ~ R5 dans laquelle A, B, Xl, X2, X3, X4, n et n sont definis comme precedemment, R' est un radical alcoyle inferieur, Z represente de l'hydrogene, un radical alcoyle inferieur ou forme avec R4 une chafne alcoylene ayant de 4 a 6 atomes de carbone, R4 et R5 representent un radical alcoyle inferieur ou forment ensemble une chatne alcoylene ayant 4 ou 5 chafnons;
- les composes de formule IB:
(B) ~ CH ~ (A)n~ IB
X2 ¦ X4 ~ (CH2~ ~
dans laquelle A~ B~ Xl~ X2, XB~ X4, n et n sont definis comme precedemment, ~09Z136 p et p', identiques ou differents, representent un total de 3 ou 4, et R represente de l'hydrogene, un radical alcoyle inferieur, un radical hydroxyalcoyle inferieur, un radical acyloxy alcoyle inferieur ou un radical alcoxy alcoyle infe-rieur;
- les composes de formule Ic:
(B)n ~ CH ~ (A)n, IC
X2 CONH - CH2-CH2 - N~ 4 dans laquelle A, B, Xl, X2, X3, X4, n et n sont definis comme precedemment, R4 et R5 sont des radicaux alcoyle inferieur identi-ques ou differents.
A titre de composes actuellement preferes obtenus par le procede de l'invention, on peut citer:
- le dl N-(2-dimethylamino propyl) ~-(2,6-2',6'-tetramethyl diphenyl) acetamide et son methane sulfonate.
- le N- ~-(l-piperidino) ethy ~ ~-(2,6-2',6'-tetramethyl diphenyl) acetamide et son methane sulfonate.
- le N- ~-(4-methyl piperazinyl-l) ethy ~ ~-(2,6-2',6'-tetra-methyl diphanyl) acetamide et son methane sulfonate.
- le N- ~4-~-hydroxy ethyl piperazinyl-l) ethy ~ ~-(2,6-2',6'-tetramethyl diphenyl) acetamide et son methane sulfonate.
- le N-(2-diethylamino ethyl) ~-(2,6-2',6'-tetramethyl diphenyl) acetamide et son methane sulfonate.
Pour autant que l'invention soit concernee, le terme alcoyle inferieur designe un radical hydrocarbone sature ayant de 1 a 6 atomes de carbone en chaîne droite ou ramifiee. De llO9Zi36 tels radicaux sont par exemple, le radical methyle, ethyle, isopropyle, ter-butyle, sec-butyle, néo-pentyle et n-hexyle.
Le terme alcenyle inferieur designe un radical hydro-carbone ayant une ou plusieurs doubles liaisons, comportant de 2 à 10 atomes de carbone comme par exemple allyle, methyl-allyle, dimethylallyle, isopentenyle, butenyle, buta-1,4-dienyle et triallylmethyle.
Lorsque R4 et R5 representent ensemble un reste alcoylene, ils forment avec l'atome d'azote un heterocycle azote ayant 5 ou 6 maillons comme par exemple, la pyrrolidine ou piperidine. Lorsqu'ils incluent, en outre, un groupe imino, ils peuvent former un cycle pyrazoline ou piperazine. Ces heterocycles peuvent, en outre, être substitues par un ou plusieurs radicaux alcoyle inferieur.
Le terme aryle designe un noyau benzenique non substitue ou substitue par un ou plusieurs substituants choisis dans le groupe constitue par les halogenes, un radical alcoxy inferieur, trifluoromethyle, alcoylthio, alcoylene dioxy, hydroxy ou alcoyle inferieur, comme par exemple, 3,4-dimethoxy phenyl 2,4-dichlorophenyl, m.trifluoromethyl phenyl, 3,4,5-trimethoxy phenyl, 2,6-dimethyl phenyl, 3,5-(dimethoxy 4-hydroxy) phenyl.
Le terme aryl (alcoyle inferieur) est defini de la même façon. Il inclut par exemple, les radicaux 3,4-dimethoxy benzyle, m.trifluoromethyl benzyle, ~-methyl benzyle, phenyl ethyle, phenyl propyle, ~-methyl phenylethyle, p.chlorobenzyle, methylene dioxy benzyle, et benzyle.
Parmi les acides utilises pour esterifier les compo-ses de formule generale I, lorsque R4 et R5 representent ensem-ble une cha~ne alcoylene interrompue par un groupe imino ~N - R
dans lequel R est un radical hydroxy alcoyle, on pourra citer ~05~2136 l'acide acetique, l'acide butyrique, l'acide di-(n.propyl) acetique, l'acide benzo9que, l'acide 3,4,5-trimethoxy benzoi-que, l'acide o.carbethoxysyringoique, l'acide nicotin;que, l'acide stearoylglycolique, l'acide naphtalene sulfonique, l'acide embonique ou l'acide n.propyl thiazole 5-carboxylique.
Les acides diaryl acetiques de formule generale II
sont obtenus selon le procede du brevet français 2,221,144.
Les ethylene diamines de formule generale III sont des produits deja decrits dans la litterature. Elles peuvent être obtenues commod~ment par condensation de la N-(~-bromoethyl) phtalimide avec une amine secondaire ou primaire, lineaire ou cyclique puis hydrazinolyse de la N-(~-aminoethyl) phtalimide formee.
Les exemples suivants illustrent l'invention. Ils ne la limitent en aucune façon.
N- ~N'-ethyl pyrrolidinyl-2) methy ~ ~-(2,6-2',6'-tetramethyl diphenyl) acetamide Dans un ballon ~ trois tubulures surmonte d'un agi-tateur mecanique, on coule 3g8 de l-ethyl 2-aminomethyl pyrroli-dine puis 4.2 ml de triethylamine et 25 ml d'ether. On refroi-dit le melange a 10 environ et ajoute progressivement une solution de 8g6 de chlorure de (2,6-2',6'-tetramethyl diphenyl) acetyle dans 25 ml d'ether tout en maintenant la temperature du milieu a 10-15 et en poursuivant l'agitation.
Une fois l'addition terminee, on laisse revenir a temperature ordinaire et on poursuit l'agitation pendant deux heures.
On reprend ensuite la suspension formee pendant la reaction par 100 ml d'une solution 2 N de soude. Apres agita-tion~ on separe la phase etheree et on epuise a deux reprisesla phase aqueuse par de l'ether. On reunit les phases ethe-rees, les lave a l'eau, les s~che sur sulfate de magnesium, les ~IO~Z~36 filtre puis evapore â sec sous vide. On recueille ainsi un residu sec, cristallise, pesant lOg4. Le produit brut est purifie par recristallisation du cyclohexane. Le N- ~N'-ethyl pyrrolidinyl-2) methy ~ a-(2,6-2',6'-tetramethyl diphenyl) acetamide fond a 118. Il est soluble dans un exces d'acide chlorhydrique dilue. Par evaporation, on obtient le chlorhy-drate.
C H N %
calcule 79.32 9.05 7.40 trouve79.09 9.11 7.43 dl N- ~-(dimethylamino) propy ~ ~-(2,6-2',6'-tetramethyl diphenyl) acetamide En operant de la même maniere qu'a l'exemple 1, au depart de 3905 de dl 2-dimethylamino propylamine, on obtient apres recristallisation de l'ether de petrole 696 de produit pur fondant a 100. Le rendement est donc de 70%.
Le produit est soluble dans l'acide methane sulfo-nique aqueux donnant naissance au methane sulfonate.
ANALYSE C23 H32 N20 ~ 352-51 C H N %
calcul~ 78.37 9.15 7.95 trouve78.40 8.90 7.95 N-(2-diethylamino ethyl) a-(2,6-2',6'-tetramethyl diphenyl) acetamide En op~rant selon le mode op~ratoire de l'exemple 1, au depart de 3g48 de diethyl ethylene diamine, on obtient 992 de produit brut fondant a 100 environ.
Apres recristallisation du pentane, on isole 8990 de N-(2-diethylaminoethyl) ~-(2,6-2',6'-tetramethyl diphenyl) acetamide fondant a 103. Le rendement est donc de 82%.
ANALYSEC24 H34 N20 ~ 366-55 C H N %
calcule78.64 9.35 7.64 trouve78.25 9.26 7.63 Le N-(2-diethylamino ethyl) ~-(2,6-2',6'-tetramethyl diphenyl) acetamide est soluble dans la quantite stoechio-métrique d'acide methane sulfonique en solution aqueuse. Par evaporation a sec, on isole le methane sulfonate.
N- ~-(piperidino-l) ethy ~ ~-(2,6-2',6'-tetramethyl diphenyl) ac~tamide En operant selon le procede de l'exemple 1, au depart de 293 de N-(2-aminoéthyl) piperidine, on obtient 696 de pro-duit brut micro-cristallin. Par recristallisation de l'ether de petrole par chaud et froid, on obtient 396 de produit pur fondant a 107.
C H N %
calcule 79.32 9.05 7.40 trouve79.36 9.04 7.37 Le produit est soluble dans une solution aqueuse d'acide methane sulfonique. Par evaporation, on obtient le methane sulfonate.
N- ~-(4-methyl piperazinyl-l) ethy ~ ~-(2,6-2',6'-tetramethyl diphenyl) acetamide En operant comme a l'exemple 1, au depart de 7945 de chlorure d'acide ~-(2,6-2',6'-tetramethyl diphenyl) acetyle et de 397 de N-methyl N'-~-amino ethyl piperazine, on obtient apres recristallisation du cyclohexane 391 de produit pur fon-dant a 114. Le rendement est donc de 30%.
lOgZ136 ANALYSE C2s H3s N3 04 C H N %
calcule 76.29 8.96 10.68 trouve 76.05 9.14 10.54 Le produit est soluble dans une solution aqueuse d'acide methane sulfonique donnant naissance au methane sulfo-nate.
N- ~ -(2-hydroxy ethyl) piperazinyl-l ethy ~ a-(2,6-2',6'-tetrameth 1 dinhenvl) acetamide Y r ~
En operant comme a l'exemple 1, au depart de 6915 de chlorure d'acide a-(2,6-2',6'-tetramethyl diphenyl) acetyle et de 394 de 4-(~-hydroxy ethyl) l-(~-amino ethyl) piperazine, on obtient après recristallisation de l'acetate d'isopropyle 497 de produit pur fondant a 138-139 soit un rendement de 51.5%.
ANALYSE C26 H37 N3 2 ~ 4 C H N %
calcule 73.72 8.81 9.92 trouve 73.55 8.61 9.72 Le produit est soluble dans l'acide methane sulfo-nique dilue. On isole apres evaporaiion le methane sulfonate correspondant.
- Par action de l'iodure de methyle en presence d'oxyde d'argent sur la N- ~-(2-hydroxy ethyl) piperazinyl- ~ ethyl a-(2,6-2',6'-tetramethyl diphenyl) acetamide, on obtient le N-~-(2-methoxyethyl~ piperazinyl- ~ ethyl a-(2,6-2',6'-tetra-methyl diphenyl~ acetamide.
Par action de l'anhydride acetique en presence de pyridine sur la N- ~-(2-hydroxyethyl) piperazinyl- ~ ethyl a-(2,6-2',6'-tetramethyl diphenyl) acetamide, on obtient le N-~-(2-acetoxy ethyl) piperazinyl- ~ ethyl a-(2,6-2',6'-tetra-methyl diphenyl) acetamide.
~09Z~36 De la même maniere, au depart de l'acide bis-(2,4-diterbutyl 6-methyl) diphenyl acetique decrit par 0. Akkerman, Rev. Trav. Chi~. Pays Bas 86 1018 (1967) et de la 4-(~-hydroxy ethyl) l-(~-amino ethyl) piperazine, on obtient le N- ~-(2-hydroxy ethyl) piperazinyl- ~ ethyl ~-(2,4-2',4'-tetra-terbutyl 6,6'-dimethyl) diphenyl acetamide.
Etude pharmacologique des composes selon l'invention a) Toxicite aiguë
La dose lethale moyenne des compos~s de formule gene-rale I a ete determinee sur des lots de 10 souris mâles, de souche CD, par administration intraperitoneale de doses crois-santes. Les animaux sont gardes en observation pendant 8 jours et les morts sont denombrees. La dose lethale moyenne est determinee graphiquement.
Selon les produits, la dose lethale moyenne s'eche-lonne entre 100 et 150 mg/kg par cette voie. Aux doses suble-thales, les animaux presentent une diminution de la motricite et du tonus musculaire. A doses toxiques, les animaux meurent en convulsions.
b) Protection contre les convulsions provoquees par l'electro-choc Des lots de souris sont soumis a l'action convulsi-vante d'un choc electrique cause par un courant de 100 V/300 Hz, pendant 110 ms. Une heure avant le test tous les lots, sauf un, reçoivent le compose a tester par voie intraperito-neale en suspension dans une solution aqueuse de gomme ara-bique.
Un lot temoin reçoit seulement la solution de gomme arabique sous un volume de 0.5 ml.
Les doses administrees s'echelonnent de 12 mg5 à 70 mg/kg et une protection a 50% est obtenue selon les produits 109Z~36 entre 30 et 50 mg/kg.
c) Protection contre les convulsions causees par le penta-methylene tetrazole L'injection de pentamethylene tetrazole provoque un spasme par extension dont l'inhibition constitue un mode de mesure de l'effet anticonvulsivant des composes de l'invention.
Les composes de l'invention sont administr~s par voie intra-peritoneale a des doses s'echelonnant entre 25 et 75 mg/kg. Le pentamethylene tetrazole a la dose de 100 mg/kg est injecte par la même voie une heure apres. On determine l'augmentation du temps de latence et la diminution du pourcentage de convulsions cloniques par rapport aux animaux temoins.
L'augmentation du temps de latence s'echelonne entre 25 et 175%.
d) Effet inhibiteur sur l'agressivite Ce test a ete effectue sur des souris isolees ou des rats mâles isoles ayant prealablement subi l'ablation des bulbes olfactifs selon la methode decrite par L. Valzelli, Aggressive Behaviour 1969 p. 70-76, Excerpta Medica Foundation (Amsterdam), et celle decrite par P. Karli, M. Vergnes et F.
Didier-georges, Aggressive Behaviour 1969, p. 47-55.
Aux doses de 10 ~ 50 mg/kg chez la souris, par voie intraperitoneale, les composes de l'invention diminuent de 20 a 100% le nombre des attaques entre animaux et le score d'agres-sivite.
Chez le rat, les doses de 25 mg/kg et 50 mg/kg, par voie intraperitoneale, reduisent le nombre des animaux muri-cides de 100% environ (lots temoins) a 40% environ.
Claims (15)
1. Un procédé d'obtention des composés de formule générale I:
dans laquelle:
- X1 et X3 représentent simultanément ou distincte-ment un radical alcoyle inférieur;
- X2 et X4 simultanément ou distinctement, repré-sentent un radical alcoyle inférieur;
- A et B représentent simultanément ou distincte-ment, un halogène, un alcoyle inférieur ou un radical alcoxy inférieur;
- Y et Z, simultanément ou distinctement, sont de l'hydrogène, un radical alcoyle inférieur en chaîne droite ou ramifiée, ou forment avec un cycle choisi parmi la pipéridine, la pipérazine ou la pyrrolidine;
- et R4 et R5 sont un radical alcoyle inférieur ou forment ensemble un radical pyrrolidinyl, caractérisé en ce que l'on condense un acide diaryl acétique de formule générale II:
II
dans laquelle la définition des substituants A, B, X1, X2, X3, X4, demeure inchangée, ou un dérive fonctionnel de celui-ci, avec un éthylène diamine de formule générale III:
III
dans laquelle les substituants Y, Z, R4 et R5 sont définis comme précédemment, pour obtenir un diarylacétamide de formule générale I que l'on peut salifier par addition d'un acide minéral ou organique, ou lorsque la molécule comporte un atome de carbone asymétrique, dédoubler en ses isomères optiques par salification à l'aide d'un acide optiquement actif.
dans laquelle:
- X1 et X3 représentent simultanément ou distincte-ment un radical alcoyle inférieur;
- X2 et X4 simultanément ou distinctement, repré-sentent un radical alcoyle inférieur;
- A et B représentent simultanément ou distincte-ment, un halogène, un alcoyle inférieur ou un radical alcoxy inférieur;
- Y et Z, simultanément ou distinctement, sont de l'hydrogène, un radical alcoyle inférieur en chaîne droite ou ramifiée, ou forment avec un cycle choisi parmi la pipéridine, la pipérazine ou la pyrrolidine;
- et R4 et R5 sont un radical alcoyle inférieur ou forment ensemble un radical pyrrolidinyl, caractérisé en ce que l'on condense un acide diaryl acétique de formule générale II:
II
dans laquelle la définition des substituants A, B, X1, X2, X3, X4, demeure inchangée, ou un dérive fonctionnel de celui-ci, avec un éthylène diamine de formule générale III:
III
dans laquelle les substituants Y, Z, R4 et R5 sont définis comme précédemment, pour obtenir un diarylacétamide de formule générale I que l'on peut salifier par addition d'un acide minéral ou organique, ou lorsque la molécule comporte un atome de carbone asymétrique, dédoubler en ses isomères optiques par salification à l'aide d'un acide optiquement actif.
2. Un procédé d'obtention des composés selon la revendication 1, répondant à la formule générale IA:
IA
dans laquelle A, B, X1, X2, X3, 4, comme précédemment, - R' est un radical alcoyle inférieur, - Z représente de l'hydrogène, un radical alcoyle inférieur ou forme avec R4 un cycle choisi parmi la pipéri-dine, la pipérazine ou la pyrrolidine, - R4 et R5 représentent un radical alcoyle inférieur ou forment ensemble un radical pyrrolidinyl, caractérisé en ce que l'on condense un acide diarylacétique de formule générale II ou un de ses dérivés fonctionnels avec une éthylène diamine de formule générale IIIA:
I I IA
dans laquelle les substituants R', Z, R4 et R5 ont les significations fournies ci-dessus, et obtient le composé de formule générale IA désiré.
IA
dans laquelle A, B, X1, X2, X3, 4, comme précédemment, - R' est un radical alcoyle inférieur, - Z représente de l'hydrogène, un radical alcoyle inférieur ou forme avec R4 un cycle choisi parmi la pipéri-dine, la pipérazine ou la pyrrolidine, - R4 et R5 représentent un radical alcoyle inférieur ou forment ensemble un radical pyrrolidinyl, caractérisé en ce que l'on condense un acide diarylacétique de formule générale II ou un de ses dérivés fonctionnels avec une éthylène diamine de formule générale IIIA:
I I IA
dans laquelle les substituants R', Z, R4 et R5 ont les significations fournies ci-dessus, et obtient le composé de formule générale IA désiré.
3. Un procédé d'obtention des composés selon la revendication 1, répondant à la formule générale IB:
dans laquelle les substituants A, B, X1, X2, X3 et X4 sont définis comme précédemment, - p et p', identiques ou différents, représentent un total de 3 ou 4, - et R représente de l'hydrogène, un radical alcoyle inférieur, un radical hydroxyalcoyle inférieur ou un radical hydroxy alcoyle inférieur, caractérisé en ce que l'on condense un acide diarylacétique de formule générale II ou un de ses dérives fonctionnels, avec une éthylène diamine de formule générale IIIB:
IIIB
dans laquelle les substituants p, p' et R sont définis comme ci-dessus, pour obtenir le composé de formule générale IB désiré.
dans laquelle les substituants A, B, X1, X2, X3 et X4 sont définis comme précédemment, - p et p', identiques ou différents, représentent un total de 3 ou 4, - et R représente de l'hydrogène, un radical alcoyle inférieur, un radical hydroxyalcoyle inférieur ou un radical hydroxy alcoyle inférieur, caractérisé en ce que l'on condense un acide diarylacétique de formule générale II ou un de ses dérives fonctionnels, avec une éthylène diamine de formule générale IIIB:
IIIB
dans laquelle les substituants p, p' et R sont définis comme ci-dessus, pour obtenir le composé de formule générale IB désiré.
4. Un procédé selon la revendication 1 pour la préparation de composés répondant à la formule générale IC:
IC
dans laquelle A, B, X1, X2, X3, X4, sont définis comme précédemment, et R4 et R5 sont des radicaux alcoyle inférieur identiques ou différents, caractérisé en ce que l'on condense un acide diarylacétique de formule générale II ou un de ses dérivés fonctionnels, avec une éthylène diamine de formule générale IIIC:
IIIC
dans laquelle R4 et R5 sont des radicaux alcoyle inférieur identiques ou différents, pour obtenir le composé de formule générale IC désiré.
IC
dans laquelle A, B, X1, X2, X3, X4, sont définis comme précédemment, et R4 et R5 sont des radicaux alcoyle inférieur identiques ou différents, caractérisé en ce que l'on condense un acide diarylacétique de formule générale II ou un de ses dérivés fonctionnels, avec une éthylène diamine de formule générale IIIC:
IIIC
dans laquelle R4 et R5 sont des radicaux alcoyle inférieur identiques ou différents, pour obtenir le composé de formule générale IC désiré.
5. Un procédé selon la revendication 3, dans lequel l'on condense le N-(2-aminométhyl) pipéridine avec le chlorure de (2,6-2',6'-tétraméthyl diphényl) acétyle pour obtenir le N-[2-(1-pipéridino) éthyl] .alpha.-(2,6-2',6'-tétraméthyl diphényl) acétamide que l'on fait réagir avec l'acide méthane sulfonique pour obtenir le méthane sulfonate correspondant.
6. Un procédé selon la revendication 3, dans lequel l'on condense le chlorure d'acide .alpha.-(2,6-2',6'-tétraméthyl diphényl) acétyle avec le N-méthyl N'-.beta.-aminoéthyl pipérazine pour obtenir le N-[2-(4-méthyl pipérazinyl-1) éthyl] .alpha.-(2,6-2',6'-tétraméthyl diphényl) acétamide que l'on fait réagir avec l'acide méthane sulfonique pour obtenir le méthane sulfonate correspondant.
7. Un procédé selon la revendication 3, dans lequel l'on condense le chlorure d'acide .alpha.-(2,6-2',6'-tétraméthyl diphényl) acétyle avec le 4-(.beta.-hydroxy éthyl)-1-(.beta.-amino éthyl) pipérazine pour obtenir le N-[(4-.beta.-hydroxyéthyl pipérazinyl-1) éthyl] .alpha.-(2,6-2',6'-tétraméthyl diphényl) acétamide que l'on fait réagir avec l'acide méthane sulfonique pour obtenir le méthane sulfonate correspondant.
8. Un procédé selon la revendication 4, dans lequel l'on condense le diéthyl éthyléne diamine avec le chlorure de (2,6-2',6'-tétraméthyl diphényl) acétyle pour obtenir le N-(2-diéthylaminoéthyl) .alpha.-(2,6-2',6'-tétraméthyl diphényl) acétamide que l'on fait réagir avec l'acide méthane sulfonique pour obtenir le méthane sulfonate correspondant.
9. Un procédé selon la revendication 2, dans lequel l'on condense le dl 2-diméthylamino propylamine avec le chlorure de (2,6-2',6'-tétraméthyl diphényl) acétyle pour obtenir le dl N-(2-diméthylaminopropyl) .alpha.-(2,6-2',6'-tétraméthyl diphényl) acétamide que l'on fait réagir avec l'acide méthane sulfonique pour obtenir le méthane sulfonate correspondant.
10. Les composés de formule générale I:
I
dans laquelle:
- X1 et X3 représentent simultanément ou distincte-ment un radical alcoyle inférieur;
- X2 et X4 simultanément ou distinctement, repré-sentent un radical alcoyle inférieur;
- A et B représentent simultanément ou distincte-ment, un halogène, un alcoyle inférieur ou un radical alcoxy inférieur;
- Y et Z, simultanément ou distinctement, sont de l'hydrogène, un radical alcoyle inférieur en chaîne droite ou ramifiée, ou forment avec un cycle choisi parmi la pipéridine, la pipérazine ou la pyrrolidine;
- et R4 et R5 sont un radical alcoyle inférieur ou forment ensemble un radical pyrrolidinyl, chaque fois qu'ils sont obtenus par le procédé de la revendication 1, 2 ou 3 ou un de ses équivalents chimiques évidents.
I
dans laquelle:
- X1 et X3 représentent simultanément ou distincte-ment un radical alcoyle inférieur;
- X2 et X4 simultanément ou distinctement, repré-sentent un radical alcoyle inférieur;
- A et B représentent simultanément ou distincte-ment, un halogène, un alcoyle inférieur ou un radical alcoxy inférieur;
- Y et Z, simultanément ou distinctement, sont de l'hydrogène, un radical alcoyle inférieur en chaîne droite ou ramifiée, ou forment avec un cycle choisi parmi la pipéridine, la pipérazine ou la pyrrolidine;
- et R4 et R5 sont un radical alcoyle inférieur ou forment ensemble un radical pyrrolidinyl, chaque fois qu'ils sont obtenus par le procédé de la revendication 1, 2 ou 3 ou un de ses équivalents chimiques évidents.
11. Le dl N-(2-diméthylaminopropyl) .alpha.-(2,6-2',6'-tétraméthyl diphényl) acétamide et son méthane sulfonate, chaque fois qu'il est obtenu par le procédé de la revendica-tion 9 ou un de ses équivalents chimiques évidents.
12. Le N-[2-(1-pipéridino) éthyl] .alpha.-(2,6-2',6'-tétraméthyl diphényl) acétamide et son méthane sulfonate, chaque fois qu'il est obtenu par le procédé de la revendica-tion 5 ou un de ses équivalents chimiques évidents.
13. Le N-[2-(4-méthyl pipérazinyl-1) éthyl] .alpha.-(2,6-2',6'-tétraméthyl diphényl) acétamide et son méthane sulfo-nate, chaque fois qu'il est obtenu selon le procédé de la revendication 6 ou un de ses équivalents chimiques évidents.
14. Le N-[(4-.beta.-hydroxyéthyl pipérazinyl-1) éthyl]
.alpha.-(2,6-2',6'-tétraméthyl diphényl) acétamide et son méthane sulfonate, chaque fois qu'il est obtenu selon le procédé de la revendication 7 ou un de ses équivalents chimiques évidents.
.alpha.-(2,6-2',6'-tétraméthyl diphényl) acétamide et son méthane sulfonate, chaque fois qu'il est obtenu selon le procédé de la revendication 7 ou un de ses équivalents chimiques évidents.
15. Le N-(2-diéthylaminoéthyl) .alpha.-(2,6-2',6'-tétraméthyl diphényl) acétamide et son méthane sulfonate, chaque fois qu'il est obtenu selon le procédé de la revendi-cation 8 ou un de ses équivalents chimiques évidents.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CA267,006A CA1092136A (fr) | 1976-12-02 | 1976-12-02 | Procede d'obtention de nouveaux acetamides et les produits ainsi obtenus |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CA267,006A CA1092136A (fr) | 1976-12-02 | 1976-12-02 | Procede d'obtention de nouveaux acetamides et les produits ainsi obtenus |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CA1092136A true CA1092136A (fr) | 1980-12-23 |
Family
ID=4107409
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CA267,006A Expired CA1092136A (fr) | 1976-12-02 | 1976-12-02 | Procede d'obtention de nouveaux acetamides et les produits ainsi obtenus |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CA (1) | CA1092136A (fr) |
-
1976
- 1976-12-02 CA CA267,006A patent/CA1092136A/fr not_active Expired
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