CA1052788A - Procede d'obtention de nouveaux acetamides n-substitues et les composes ainsi obtenus - Google Patents
Procede d'obtention de nouveaux acetamides n-substitues et les composes ainsi obtenusInfo
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Abstract
L'invention concerne de nouveaux acétamides substitues à l'azote répondant à la formule générale: I dans laquelle R1 répresente de l'hydrogène ou un radical alcoyle inférieur; R2 et R3 représentent, simultanément ou distinctement, un radical alcoyle inférieur, un radical cycloalcoyle ayant de 3 à 6 atomes de carbone ou un radical phényl non substitué ou substitué par 1 à 3 substituants; R6 représente de l'hydrogène ou un radical alcoyle inférieur; R4 représente de l'hydrogène, un radical alcoyle inférieur, u radical alcényle inférieur ou un radical benzyle; R5 représente un radical alcoyle inférieur, un radical alcényle inférieur, un radical alcynyle inférieur ou un radical phényl alcoyle inférieur; ou bien R4 et R5 forment ensemble une chaîne alcoylène ayant 4 à 6 atomes de carbone éventuellement substitué par un ou des radicaux alcoyle inférieur et/ou interrompue par un hétéroatome choisi dans le groupe constitué par l'oxygène, le soufre et l'azote; et R' représente de l'hydrogène, un reste alcoyl carbonyle dans lequel le radical alcoyle a jusqu'à 17 atomes de carbone, un reste aryl carbonyle dans lequel le radical aryle est choisi dans le groupe consitutué par phényle, thiényle, furyle, naphtyle, embonyle et thiazolyle. Les acétamides obtenus selon la présente invention sont des médicaments de valeur dans le domaine cardio-vascu-laire.
Description
La presente invention a pour objet l'obtention de : nouveaux acetamides substitues.
: Elle a plus particulierement pour objet l'obtention de nouveaux di- ou tri-R acetamides substitues de formule gene-. rale I:
: Rz - C - C01 - CHz - CH - CH2 R \ 4 dans laquelle Rl represen-te de l'hydrogène ou un radical alcoyle inferieur;
R2 et R3 representent simultanement ou distinctement un radical alcoyle inferieur, un radical cycloalcoyle ayant de 3 a 6 atomes de carbone ou un radical phenyl non substitue ou substitue par un halog~ne, un alcoxy inferieur, trifluoro- -methyle, alcoylthio, alcoylene dioxy, hydroxy ou alcoyl infe-rieur;
R6 represente de l'hydrogene ou un radical alcoyle inferieur;
R4 represente de l'hydrogene, un radical alcoyle ; inferieur, un radical alcenyle inferieur ou un radical benzyle;
R5 represente un radical alcoyle inferieur, alcenyle inferieur, un radical alcynyle inferieur ou un radical aryl alcoyle inferieur;
ou bien R4 et R5 forment ensemble une cha~ne alcoy-., lene ayant de 4 a 6 atomes de carbone eventuellement substituee par un ou des radicaux alcoyle inferieur et/ou qui incorpore un , heteroatome choisi parmi le groupe constitue par le soufre, l'oxygène et l'azote;
et R' represente de l'hydrogene ou un radical alcoylcarbonyle dans lequel le radical alcoyle possède jusqu'a 17 ,1 .
atomes de carbone, un radical aryl carbonyle -dans ce cas le terme aryle designe un noyau benzenique non substitue, mono-. substitue, disubstitue ou trisubstitue-, un radical naphtyl, un ~,'', - 1 .
~05~
radical pyridyle non substitue ou monosubstitue, un radical thiazolyle, un radical thienyle, un radical furyle ou un radi-cal embonyle, ainsi que leurs sels d'addition avec un acide mineral ou orga-nique therapeutiquement compatible, caracterise en ce que l'on condense un l,3-diamino propanol-2 de formule generale IV:
f \ R5 IV
OR' dans laquelle R', R~, R5 et R6 sont definis comme ci-dessus avec un acide acetique di- ou trisubstitue de formule generale III:
Rl R3 :
dans laquelle Rl, R2 et R3 sont definis comme ci-dessus, ou un des derives fonctionnels de l'acide de formule generale III choisi dans le groupe constitue par un ester d'alcoyle inferieur ayant de 1 a 6 atomes de carbone, un ester de phenyle non substitue ou monosubstitue, un halog~nure . d'acide, un anhydride d'acide ou un anhydride mixte ` pour obtenir l'acetamide desire que l'on peut, le cas echeant, salifier par addition d'un acide mineral ou organique therapeu-tiquement compatible, ou dedoubler en ses isomères optiques par action d'un acide organique optiquement actif ou acyler lorsque R' est de l'hydrogene par action d'un derive Fonctionnel d'acide organique ayant de 1 a 18 atomes de carbone.
L'invention a egalement pour objet l'obtention des composes de formule generale I pour lesquels R4 represente de l'hydrogene caracterise en ce que l'on soumet un compose de formule generale I:
.. ~' .
~)S;~7i~3 R32 / C - COI - CHz CH - CHz N \ 4 dans laquelle Rl, R2, R3, R5, R6 et R' sont dêfinis comme precedemment, et R~ represente un radical benzyle a une hydrogeno-- lyse ou a une acidolyse pour obtenir l'acetamide desire que l'on peut, si desire, salifier par addition d'un acide mineral ou organique, ou dedoubler en ses isomeres optiques.
L'invention s'etend encore a un procede d'obtention des composes de formule generale V:
R l ~
R2 - C - CONH - CH2 - CH ~ C~12 NH R5 V
. R3 OR' dans laquelle Rl, R2, R3, R' et R5 sont definis comme ci-dessus, caracterise en ce que l'on condense un diamino propanol-2 de formule VI:
2HN - CH2 - CH - CH2 - NH R5 VI : .
OR' dans laquelle les substituants R5 et R' sont definis comme ci-dessus, avec un acide acetique di- ou trisubstitue de formule generale I I I :
Rl ~ 20 ou un de ses derives fonctionnels : pour former selectivement un amide de formule generale V, que l'on peut, le cas echeant, salifier par addition d'un acide mineral ou organique ou dedoubler par combinaison avec un ~:
_ 3 -~ ~ 5 ~7 reactif optiquement actif ou encore acyler lorsque R' est de l'hydrogène par action d'un derive fonct;onnel d'un acide orga~
nique ayant de 1 a 18 atomes de carbone.
Le procede d'obtention des composes de formule g~ne-rale I ou de formule generale V peut encore etre caracteris~e par les modes d'execution suivants:
1) La condensation entre l'acide acetique substitue de formule gen~erale III et le diaminopropanol de formule IV ou - VI est effectuee en presence du dicyclohexylcarbodiimide d'une maniere preferee.
: Elle a plus particulierement pour objet l'obtention de nouveaux di- ou tri-R acetamides substitues de formule gene-. rale I:
: Rz - C - C01 - CHz - CH - CH2 R \ 4 dans laquelle Rl represen-te de l'hydrogène ou un radical alcoyle inferieur;
R2 et R3 representent simultanement ou distinctement un radical alcoyle inferieur, un radical cycloalcoyle ayant de 3 a 6 atomes de carbone ou un radical phenyl non substitue ou substitue par un halog~ne, un alcoxy inferieur, trifluoro- -methyle, alcoylthio, alcoylene dioxy, hydroxy ou alcoyl infe-rieur;
R6 represente de l'hydrogene ou un radical alcoyle inferieur;
R4 represente de l'hydrogene, un radical alcoyle ; inferieur, un radical alcenyle inferieur ou un radical benzyle;
R5 represente un radical alcoyle inferieur, alcenyle inferieur, un radical alcynyle inferieur ou un radical aryl alcoyle inferieur;
ou bien R4 et R5 forment ensemble une cha~ne alcoy-., lene ayant de 4 a 6 atomes de carbone eventuellement substituee par un ou des radicaux alcoyle inferieur et/ou qui incorpore un , heteroatome choisi parmi le groupe constitue par le soufre, l'oxygène et l'azote;
et R' represente de l'hydrogene ou un radical alcoylcarbonyle dans lequel le radical alcoyle possède jusqu'a 17 ,1 .
atomes de carbone, un radical aryl carbonyle -dans ce cas le terme aryle designe un noyau benzenique non substitue, mono-. substitue, disubstitue ou trisubstitue-, un radical naphtyl, un ~,'', - 1 .
~05~
radical pyridyle non substitue ou monosubstitue, un radical thiazolyle, un radical thienyle, un radical furyle ou un radi-cal embonyle, ainsi que leurs sels d'addition avec un acide mineral ou orga-nique therapeutiquement compatible, caracterise en ce que l'on condense un l,3-diamino propanol-2 de formule generale IV:
f \ R5 IV
OR' dans laquelle R', R~, R5 et R6 sont definis comme ci-dessus avec un acide acetique di- ou trisubstitue de formule generale III:
Rl R3 :
dans laquelle Rl, R2 et R3 sont definis comme ci-dessus, ou un des derives fonctionnels de l'acide de formule generale III choisi dans le groupe constitue par un ester d'alcoyle inferieur ayant de 1 a 6 atomes de carbone, un ester de phenyle non substitue ou monosubstitue, un halog~nure . d'acide, un anhydride d'acide ou un anhydride mixte ` pour obtenir l'acetamide desire que l'on peut, le cas echeant, salifier par addition d'un acide mineral ou organique therapeu-tiquement compatible, ou dedoubler en ses isomères optiques par action d'un acide organique optiquement actif ou acyler lorsque R' est de l'hydrogene par action d'un derive Fonctionnel d'acide organique ayant de 1 a 18 atomes de carbone.
L'invention a egalement pour objet l'obtention des composes de formule generale I pour lesquels R4 represente de l'hydrogene caracterise en ce que l'on soumet un compose de formule generale I:
.. ~' .
~)S;~7i~3 R32 / C - COI - CHz CH - CHz N \ 4 dans laquelle Rl, R2, R3, R5, R6 et R' sont dêfinis comme precedemment, et R~ represente un radical benzyle a une hydrogeno-- lyse ou a une acidolyse pour obtenir l'acetamide desire que l'on peut, si desire, salifier par addition d'un acide mineral ou organique, ou dedoubler en ses isomeres optiques.
L'invention s'etend encore a un procede d'obtention des composes de formule generale V:
R l ~
R2 - C - CONH - CH2 - CH ~ C~12 NH R5 V
. R3 OR' dans laquelle Rl, R2, R3, R' et R5 sont definis comme ci-dessus, caracterise en ce que l'on condense un diamino propanol-2 de formule VI:
2HN - CH2 - CH - CH2 - NH R5 VI : .
OR' dans laquelle les substituants R5 et R' sont definis comme ci-dessus, avec un acide acetique di- ou trisubstitue de formule generale I I I :
Rl ~ 20 ou un de ses derives fonctionnels : pour former selectivement un amide de formule generale V, que l'on peut, le cas echeant, salifier par addition d'un acide mineral ou organique ou dedoubler par combinaison avec un ~:
_ 3 -~ ~ 5 ~7 reactif optiquement actif ou encore acyler lorsque R' est de l'hydrogène par action d'un derive fonct;onnel d'un acide orga~
nique ayant de 1 a 18 atomes de carbone.
Le procede d'obtention des composes de formule g~ne-rale I ou de formule generale V peut encore etre caracteris~e par les modes d'execution suivants:
1) La condensation entre l'acide acetique substitue de formule gen~erale III et le diaminopropanol de formule IV ou - VI est effectuee en presence du dicyclohexylcarbodiimide d'une maniere preferee.
2) Le derive fonctionnel de l'acide acetiqwe substi-- tue de formule generale III est de preference un ester d'alcoyle inferieur ou de phenyle ou ester de phenyle mono-substitue, un halog~nure, un anhydride symetrique ou mixte.
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3) La condensation du diamino propanol de formule generale IV ou VI avec le derive fonctionnel de l'acide acetique substitue de formule generale III s 'effectue en presence ou en l'absence d'une base pyridique ou d'une amine tertiaire comme par exemple, une trialcoylamine ou une aryl-- dialcoylamine.
4) L'hydrogenolyse des composes de formule generale I, pour lesquels R4 est un radical benzyle, est effectuee en presence d'un catalyseur de la famille du platine comme par exemple, le palladium ou le platine.
5) L'acylation de la fonction alcool est effectuee par un derivé fonctionnel d'acide en milieu acide.
Parmi les acides utilises pour salifier les composes de formule generale I, on pourra citer comme acide mineral, l'acide chlorhydrique ou l'acide sulfurique; comme acide organique, l'acide acetique, l'acide benzoïque, l'acide salicylique, l'acide 5-thiazole carboxylique, l'acide 5-pyrrolidinone carboxylique, l'acide tartrique, l'acide pyru-vique, l'acide benzène sulfonique ou l'acide pamoïque.
2~ Parmi les acides optiquement actifs utilises pour le dedoublement, on peut citer comme acides carboxyliques, l'acide dibenzoyl tartrique ou l'acide d-camphorique, comme acide sulfonique l'acide d-camphosulfonique et comme acide phospho-rique, l'acide glucose l-phosphorique ou l'acide glucose 1,6-diphosphorique.
Pour autant que l'invention soit concernee, le terme :~ alcoyle inferieur designe un radical hydrocarbone sature ayant de 1 à 6 atomes de carbone en chaîne droite ou ramifiee. De tels radicaux sont par exemple, le radical me~hyle, ethyle, isopropyle, ter butyle, se~ butyle, néo pentyle et n hexyle.
Le terme alcenyle inferieur designe un radical hydro-carbone ayant une ou plusieurs doubles liaisons, comportant de - .. . .
2 â 10 atomes de carbone comme par exemple, allyle, methyl-allyle, dimethylallyle, isopent~nyle, butenyle, buta-1,4-dienyle et triallylmethyle.
Le terme "alcynyle inferieur" designe un radical hydrocarbone incluant une ou deux triple liaisons et ayant de 2 a 6 atomes de carbone comme par exemple, ethynyle, prop-l-ynyle, prop-2-ynyle, methyl-l butynyle ou hexa di-2,6-ynyle.
- Lorsque R4 et R5 representent ensemble un reste alcoylene, ils forment avec l'atome d'azote un heterocycle azote ayant de 5 a 7 maillons comme par exemple, pyrrolidine, piperidine ou hexamethylène imine. Lorsqu'ils incluent en outre un autre heteroatome, ils peuvent former un cycle oxazolidine, morpholine, thiazolidine, thiamorpholine, p~pe-razine ou homomorpholine. Ces heterocycles peuvent en outre "
être substituas par un ou plusieurs radicaux alcoyle inferieur.
Le terme aryle designe un noyau benzenique nonsubstitue ou substitue par un ou plusieurs substituants choisis dans le groupe constitue par les halogènes, un radical alcoxy inferieur, trifluoromethyle, alcoylthio, alcoylène dioxy, hydroxy ou alcoyle inferieur, comme par exemple, 3,4-dimethoxy phenyl,2,4-dlchlorophenyl, m.trifluoromethyl phenyl, 3,4,5-trimethoxy phenyl, 2,6-dimethyl phenyl, 3,5-dimethoxy 4-hydroxy phenyl.
Le terme aryl (alcoyle inferieur) est defini de la , :; meme façon. Tl inclut par exemple, les radicaux 3,4-dimethoxy benzyle, m.trifluoromethyl benzyle, -methyl benzyl, phenyl ethyle, phenyl propyle, ~-me~hyl phenylethyl t p.chlorobenzyle, methylène dioxy benzyle, et benzyle.
Le terme cycloalcoyle designe un cycle hydrocarbone sature ayant de 3 à 6 atomes de carbone.
Le radical acyle d'un acide organique ayant de 1 à 18 - 5 - i~ ~
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~35 ~ 7 ~ ~
atomes de carbone, peut être derive d'un acide carboxylique, d'un acide carbonique, d'un acide alcoylsulfonique ou d'un - acide arylsulfonique.
On pourra citer comme acides carbo~yliques, les acides alcoyl carboxyliques, comme l'acide acetique, l'acide butyrique, l'acide iso valerianique, l'acide diethylamino-acetique, l'acide succinique, l'acide glutarique, l'acide pimelique, l'acide laurique ou l'acide stearique; des acides arylcarboxyliques comme l'acide benzoïque, l'acide salicylique, 10 l'acide gentisique, l'acide eugenique, l'acide 2,4-dichloro-benzoïque, l'acide m.trifluoromethyl benzoique, l'acide 3,5-dibromo salicyclique, l'acide 3,4-dimethoxy benzoïque, l'acide 3,4,5-trimethoxy benzoïque, l'acide O.carbethoxy syringoique, l'acide ~ ou ~-naphto~que ou l'acide embonique; des acides heteroaromatiques, comme les acides picoliques, nicotiniques, thiophène ~-acetique, l'acide 5-thiazole carboxylique ou l'acide furan acetique, des acides alcoyl- ou cycloalcoyl- ou cycloalcoyl-alcoyl carboniques comme l'acide cyclohexyl carbonique, I'acide hexahydrobenzylcarbonique ou l'acide ethyl 20 carbonique; des acides alcoyl sulfoniques comme l'acide methane ; sulfonique ou l'acide isethionique; des acides arylsulfoniques comme l'acide benzène sulfonique ou p-toluène sulfonique.
" Les composes de la presente invention sont doues de proprietes pharmacologiques interessantes, notamment des proprietes anti-arythmiques, cardioregulatrices et anti-hypertensives. Ils trouvent de ce fait un emploi en thera-peutique humaine ou animale, comme medicament des maladies cardiaques dans le cas d'arythmies, d'angine de poitrine et d'infarctus. Ils possèdent en outre une action protectrice 30 contre l'aggregation des plaquettes sanguines.
Parmi les composes de formule generale I, on pourra citer plus particulièrement:
.
~ ~S'z~ ~ 8 a) Les composes pour lesquels R2 et R3 sont des radicaux aryle qui repondent a la formule generale II: :
~ I ~
X2 Cl - CH2 - fH - CH2 N \ ~
: R6 OR
dans laquelle Xl et X3 representent simultanement ou distinctement de l'hydrogene, un radica1 alcoyle inferieur, un :~
radical alcoxy inferieur ou un radical alcoylthio inferieur, ;~ X2 et X4 simultanement ou distinctement representent . de l'hydrogene ou un radical alcoyle inferieur, A et B representent simultanement ou distinctement de l'hydrog~ne, un ou plusieurs halogènes, un ou plusieurs alcoyles inferieur et un radical alcoxy inferieur, R' et R4, R5 et R6 possèdent les significations fournies anterieurement et notamment:
` - le 3-~T2,6,2',6'-tetramethyl diphenyl) acetamid~7 2-hydroxy l-terbutylamino propane, ...
- le 3- ~4,4'-difluoro diphenyl~ acetamid ~ 2-hydroxy 1- : .
terbutylamino propane, ,; .
., - lc 3- ~ ,6,2',6'-tetramethyl diphenyl) acetamid ~ 2-acetoxy l-terbutylamino propane et son methane sulfonate, ~ :
b) le 3-(trimethylacetamido) 2-hydroxy l-(N-benzyl . ~:
N-terbutylamin~) propane : -. c) le 3-trimethyl acetamido l-terbutylamino 2-hydroxy -~
propane j, d) le 3-(dicyclopropyl acetamido) 2-hydroxy 1-terbutylamino propane.
, Les composes de l'invention sont administres sous forme de compositions pharmaceutiques. La posologie unitaire 7 ~.:
., , ' ., . ~ . . .. . . .
lOS~7~;~8 peut varier selon l'indication therapeutique et la voie d'administration.
~ Elle s'echelonne chez l'adulte entre 25 mg et 150 mg par prise et en~re 25 mg et 750 mg par jour.
- L'invention s'etend encore en tant qu'intermediaires de synthese, aux acetonitriles substitues de formule generale VII:
(B)n ~ IH ~ (A)n~ Vll dans laquelle A, B, Xl, X2, X3 et X4 gardent les ~ lO significations fournies anterieurement, ; avec la restriction que Xl, X2, X3 et X4 ne peuvent representer simultanement de l'hydrogène quand A et B sont de l'hydrogène, et plus particulièrement : - au ~2,6,2',6'-tetramethyldiphenyl~ acetonitrile (compose pour .~ lequel Xl, X2, X3 et X4 = methyle9 A et B sont de l'hydrogene) ~-- au (4,4'-difluoro diphenyl) acetonitrile (Xl, X2, X3 et X4 . sont de l'hydrogene, A et B sont du fluor). ~ .
L'invention s'etend aussi aux acides acetiques .
substitues de formule generale VIII:
(~) ~ IH ~ (A') .. X2 COOH X4 dans laquelle Xl et X3 sont simultanement ou distinc-tement un hydrogene, un radical methyle, un rad;cal alcoxy -, inferieur ou un radical alcoylthio inferieur, X2 et X4 sont simultanement ou distinctement de l'hydrogène ou un radical methyle, .
: 8 .,- ~ - ... ~ ..... . , . - . -10~7813 et A' et B' representent de l'hydrogène ou un halogène, avec la restriction que Xl, X2, X3 et X4 ne sont pas simulta-nement de l'hydrogène lorsque A' et B' sont de l'hydrogène, n et n' etant un nombre entier variant de 0 à 3.
Les diamino propanol-2 de formule generale IV ou VI
sont obtenus par condensation d'une amine de formule generale IX:
R4\ NH IX
dans laquelle R~ et R5 sont de~inis comme prece-demment , -soit avec l'epichlorhydrine puis ouverture du cycle oxirane de l'epoxyde obtenu au moyen de l'ammoniaque ou d'une amine de formule R6 NH2 selon la methode decrite par E.A. Steck J. of Am. Chem. Soc. 70 ~1948) 4063, - soit avec l'epoxypropylphtalimide pour former un N-(3-amino 2-hydroxy propyl) phtalimide que l'on hydrolyse par action de l'hydrazine ou d'un acide fort selon la methode decrite par Belleau Can. Journ. of Chemistry 40 ~1962) 1215.
Les acides acetiques di- et tri-substitues sont en ; grande partie decrits dans la litterature, à l'exception de ceux de formule VIII qui sont nouveaux.
Les nitriles de formule generale VII qui servent à la preparation des acides de formule VIII peuvent etre obtenus à
partir des benzophenones correspondantes par reduction en benzhydrol, chloration en diaryl chloromethane à l'aide de l'acide chlorhydrique ou d'un N-chloroimidé, puis cyanuration par action d'un cyanure de metal lourd, alcalin ou alcalino terreux.
Les diaryl 4-bromobutènes-1 decrits dans la demande ~ 0 5 ~
de brevet allemand publiee sous le N 2,101,866 peuvent consti-tuer egalement des produits de depart. La chafne butenique est oxydee par le reactif de Lemieux pour former la benzophenone correspondante. Celle-ci peut être transformee en diaryl-acetaldehyde par action du magnesien de l'ether chloro methylique et traitement acide ou par action d'un sel de riphenyl (methoxy methyll7 phosphonium puis traitement acide.
Le diarylacetaldehyde est ensuite oxyde en acide diarylacetique par action du carbonate d'argent ou du silicate d'argent.
Les exemples suivants illustrent l'invention sans toutefois la limiter. Les temperatures sont exprimees en degres centigrade.
dl 3-(trimethylacetamido) 2-hydroxy l-(N-benzyl N-terbutyl-amino)_propane On dissout 1198 de l-amino 3-(N-benzyl N-terbutyl-amino) propanol-2 dans 150 ml d'ether. On ajoute à cette solution goutte à goutte tout en maintenant la température du milieu reactionnel à 10-15C. 12 g de chlorure de trimethyl acetyle. Après addition, l'agitation est maintenue pendant 12 heures supplementaires à temperature ambiante. L'exces de reactif est ensuite elimine par addition de 75 ml d'une solution 2 N d'hydroxyde de sodium, agitation pendant 3/4 d'heure a temperature ordina;re, puis repos pendant 12 heures.
La phase etheree est ensuite decantee, lavee a deux reprises avec de la soude 0.1 N puis 50 ml d'eau, sechee sur sulfate de calcium, filtree et evaporee a sec. Le residu pesant 17 g est purifie par recristallisation dans 110 ml d'hexane. On recueille ainsi 11.8 9 de dl (3-trimethyl acetamid~) 2-hydroxy l-(N-benzyl N-terbutylamino~ propane fondant a 98-99C.
Le rendement est de 73.5%.
. - 10 -~)5~788 EXE'MPLE 2 dl 3-(trime'th'yl' acetamido) 2-hydroxy 'l-'terb'utyl'amin'o'propane On dissout 9g6 de dl (trimethyl acetamido) 2-hydroxy l-(N-benzyl N-terbutylamino) propane obtenu à l'exemple l dans 80 ml d'ethanol. On ajoute ensuite 3.3 ml d'une solution de gaz chlorhydrique 9.1 N dans l'ethanol puis 3 g de charbon palladie à 10% de palladium.
Après purge à l'azote, on hydrogène à temperature ambiante sous une pression de 25 kg/cm2. L'absorption d'hydro-gène dure 5h30. Après cessation d'absorption, le catalyseur - est filtre et lave à l'alcool. Les filtrats alcooliques reunis sont evapores à sec. On recueille ainsi le dl 3-(trimethyl ac~tamido) 2-hydroxy l-terbutylamino propane sous forme de son chlorhydrate très hygroscopique. On le met en solution dans l'eau, alcalinise par une solution de carbonate de potassium.
'' Le dl 3-(trimethyl acetamido) 2-hydroxy l-terbutylamino propane precipite. On le separe par filtration et l'essore puis on le ~' ', redissout dans l'ether. La phase etheree est sechee, filtree et amenee à sec. Le 3-(trimethyl acetamido) 2-hydroxy l-terbutylamino propane brut pesant 7gl est recristallise dans ~0 ' ml d'hexane. On recueille ainsi 5.3 g de produit pur fondant à
EXE_PLE 3 dl 3- ~2,6,2',6'-tetramethyl diphenyl) acetamid ~ 2-hydroxy l-ter utylamino pro~ane _ ' - ' -Stade A
Preparation du ~- ~2,6,2',6'-tetramethyl) dipheny ~ aceto-nitrile.
On met en suspension dans ~0 ml d'acetonitrile, 2g85 de cyanure d'argent et 3g9 de (2,6,2',6'-tetramethyl diphenyl) chloromethane et porte le melange reactionnel au reflux sous agitation pendant 12 heures. Après re-froidissement à la ~ .
.
: . . . .. . . . .
~ ~5 ~
temperature ordinaire, on filtre le precipite de chlorure d'argent que l'on rince à l'acetonitrile à plusieurs reprises.
Les filtrats reunis sont concentres à sec. Le residu de ,6,2',6'-tetramethyldipheny~7 acetonitrile est recristal-lise dans 25 ml de cyclohexane. On obtient ainsi 2g8 de produit pur fondant à 128.
Le rendement est de 72%.
Le (2,6,2',6'-tetramethyldiphenyl) chloromethane peut être prepare selon le procede decrit par Coops et coll. Rec.
Trav. Chim. Pays-Bas 59 (15~0) 1109.
Stade B
Preparation de l'acide ~-~r2,6,2',6'-tetramethyl) dipheny~7 acetique.
On prepare une suspension de 12g5 de a-(tetramethyl diphenyl) acétonitrile prepare au stade A dans un melange de 120 ml de diethylène glycol et 120 ml d'une solution aqueuse de ; potasse à 50%. On porte le melange au reflux jusqu'à cessation du degagement d'ammoniac. Le melange refroidi est filtre, amene à 1500 ml par addition d'eau puis acidifie -Franchement par de l'acide chlorhydrique concentre. L'acide ~-(2,6,2',6'-tetramethyl diphenyl) acetique precipite. On le remet en solution dans 250 ml d'ether, on filtre un leger insoluble et concentre à sec. On recueille ainsi l'acide ~-(2,6,2',6'-tetramethyl diphenyl) acetique avec un rendement de 82%. Le produit pur fond à 179-180.
Stade C
dl 3- ~2,6,2',6'-tetramethyl diphenyl) acetamid ~ l-terbutyl-' amino 2-hydroxy propane.
On met 6g7 d'acide ~-(2,6,2',6'-tetramethyl diphenyl) acetique obtenu au stade B en suspension dans 60 ml de benzène puis ajoute sous agitation à la temperature ordina-ire une , .. . . . .
1~5'~'7S~3 solution de 6 g de chlorure de thionyle dans 20 ml de benzene.
On porte ensuite le melange reactionnel au reflux jusqu'à
cessation de degagement d'acide chlorhydrique.
- On evapore ensuite sous vide l'excès de chlorure de thionyle et le benzène. On isGle ainsi 7gl d'un residu cristallin constitue par le chlorure de l'acide ~-(2,6,2',6'-tetramethyl diphenyl) acetique. On l'u-tilise sans autre puri-fication pour l'etape suivante du procede.
Le chlorure d'acide brut est dissout dans 25 ml d'ether. On ajoute ensuite à cette solution sous agitation et tout en maintenant la temperature du milieu ~ 0 une solution de 1.84 g de 3-terbutylamino 2-hydroxy l-amino propane dans 100 ml d'ether et lg4 de triethylamine. On laisse alors revenir à
temperature ordinaire et maintient l'agitation pendant 12 heures. Au bout de ce temps, on ajoute 60 ml de soude 2 N sous agitation. Après 30 minutes de contact, on decante la phase etheree, on la lave à l'eau, la sèche, la filtre et la distille à sec.
On recueille 5g7 de 3- ~2,6,2',6'-tetramethyl diphenyl) acetamid~7 l-terbutylamino 2-hydroxy propane. On le recristallise dans un melange cyclohexane-benzène. Le produit pur, obtenu avec un rendement de 41% par rapport à l'acide tetramethyl diphenyl acetique mis en oeuvre, fond à 163-164.
; dl 3- ~-(4,4'-difluoro diphenyl) acetamid~ l-terbutylamino , 2-hydroxy propane ;~ Stade A
~-(4,4'-difluoro diphenyl) acetonitrile.
En operant selon le mode operatoire du stade A de l'exemple 3, au depart du (4,4'-difluoro diphenyl) chloro-; methane et de cyanure d'argent, on obtient avec un rendementde 89% le ~-(4,4'-di~luoro diphenyl) acetonitrile. Le compose - ~ . : . .
:
~ ~5 ~
se presente sous forme d'un liquide indistillable. Il est caracterise par sa micro analyse concordante et par son spectre infra-rouge:
bande C_N à 2190 cm 1 phenyle à 830 cm 1 Stade B
Acide ~-(4,4'-difluoro diphenyl) acetique.
En operant comme au stade B de llexemple 3 au depart du a-(4,4'-difluoro diphenyl) acetonitrile, on obtient l'acide a-(4,4'-difluoro diphenyl) acetique avec un rendement de 25%.
Cet acide fond à 137-137.5 après recristallisation du cyclo-hexane.
Stade C
dl 3- ~4,4'-difluoro diphenyl) acetamid ~ l-terbutyl amino 2-hydroxy propane.
En operant comme au stade C de l'exemple 3, on forme le chlorure de l'acide a-(4,4'-difluoro diphenyl) acetique que l'on condense avec le 3-terbutylamino 2-hydroxy l-amino propane. Après les purifications habituelles, on recueille le dl 3- ~-(4,4'-difluoro diphenyl) acetamid ~ l-terbutylamino 2-hydroxy propane avec un rendement de 50.7%.
On transforme la base en chlorhydrate en la dissol-vant dans l'ether puis en additionnant la solution chloree, d'une solution saturee de gaz chlorhydrique dans l'ether. Le chlorhydrate precipite. On l'essore, le lave à l'ether et le sèche. On obtient ainsi le chlorhydrate de dl 3- ~-(4,4'-difluoro diphenyl) acetamid ~ l-terbutylamino 2-hydroxy propane avec un rendement de 85%. Son point de fusion est de 100 (avec decomposition). ~
- 14 - ; ;
105~7~8 3-~-(2,6,2',6'-tetramethyl diphenyl) acetamid~7 2-acetoxy 1-terbutylamino propane et son methane sulfonate On dissout 2 9 de 3-~-(2,6,2',6'-tetramethyl diphenyl) acetamid~7 2-acetoxy l-terbutylamino propane dans 3 9 d'acide acetique sous agitation magnetique. On y ajoute progressivement 0.5 ml d'anhydride acetique et maintient la solution homogene à temperature ordinaire pendant 15 heures.
On verse ensuite le milieu reactionnel dans un melange de glace et d'eau. On neutralise sous agitation la suspension ainsi obtenue par addition d'ammoniaque diluee. On epuise alors à
trois reprises au chlorure de methylene, reunit les phases chloromethyleniques, qu'on lave a l'eau, seche puis evapore a sec. On recueille 2gl de 3-~-(2,6,2',6'-tetramethyl diphenyl) acetamid~7 2-acetoxy l-terbutylamino propane brut que l'on redissout dans le minimum d'ether, puis filtre la solution etheree et evapore a sec. On obtient ainsi 193 de derive acetyle pur (titre protometrique 99%).
Le rendement est de 59%.
On reprend 192 de 3-~-(2,6,2',6'-tetramethyl diphenyl) acetamid~7 2-acetoxy l-terbutylamino propane dans 10 ml d'isopropanol. On dilue la solution par 10 ml d'ether et ajoute de 1'acide methane sulfonique jusqu'a p~l acide soit environ 2.7 ml. On ajoute ensuite 40 ml d'ether tout en main-tenant une agitation pendant une heure. On amorce alors la cristallisation, laisse reposer le melange en glaciere puis separe les cristaux qu'on essore, rince a l'ether et seche a poids constant.
On recueille ainsi 191 de methane sulfonate de 3-30 ~-(2,6,2',6'-tetramethyl diphenyl) acetamid~7 2-acetoxy 1-terbutylamino propane fondant entre 210 et 220 (fusion peu nette).
~ i' ':, , ,: .
78~3 De la même maniere, en utilisant à la place de l'anhydride acetique, l'anhydride propionique, ou l'anhydride butyrique ou l'anhydride benzoique ou l'anhydride (3,4,5-trimethoxy benzoique), on obtient respectivement le derive 2-propionyloxy ou 2-butyryloxy ou 2-benzoyloxy ou 2-(3',4',5'-trimethoxy benzoyloxy).
'~,., ~
DIVULGATION SUPPLEMENTAIRE
Suite a la divulgation supplementaire, les exemples suivants sont fournis pour illustrer plus amplement la prepa-ration des composes englobes par la formule generale I.
dl 3- ~-(dicyclopropyl) acetamid~7 2-hydroxy l-terbutylamino propane En operant comme au stade C de l'exemple 3, on forme le chlorure de l'acide dicyclopropyl acetique que l'on condense avec le 3-terbutylamino 2-hydroxy l-amino propane. Apres les purifications usuelles, on obtient le dl 3- ~-(dicyclopropyl) acetamid ~ 2-hydroxy l-terbutylamino propane avec un rendement de 38%. Le produ;t pur fond a 94.
L'acide dicyclopropyl acetique de depart est obtenu par oxydation au moyen de l'oxyde d'argent du dicyclopropyl acetaldehyde, selon la methode decrite par S. Tanimoto et coll.
Yuki Gosei Kagaku Kyokai Shi 1969 27 (5) 444 ~hem. Abst. 71 (1969) 101360 ~7.
Selon le mode operatoire au depart de l'acide dicyclopropyl acetique, on a obtenu:
le 3- ~-dicyclopropyl) acetamid ~ 2-hydroxy l-(N-benzyl N-isopropylamino) propane, rendement 34.5. P.F. 76C, le 3- ~-dicyclopropyl) acetamid ~ 2-hydroxy l-morpholino propane, rendement 23%. P.F. 178-180C, le 3- ~-(dicyclopropyl) acet~mid ~ 2-hydroxy 3-piperidino propane, rendement 31%. P.F. 174-176C.
, 3- ~,6,2',6'-tietramethyl diphenyl acetamid ~ 2-hydroxy 1-j diallylamino propane _ _ ~: .
En utilisant le mode operatoire de l'exemple 3 au depart du chlorure de l'acide tetramethyl diphenyl acetique et ~ du 3-diallylamino l-amino 2-hydroxy propane, on obtient le .j ... ..
~ ~5'~
3- ~,6,2',6'-tetramethyl diphenyl acetamid ~ 2-hydroxy 1-diallylamino propane, rendement en base 38%.
Ce dernier est transforme en chlorhydrate en dissol-vant 0.1 mol de base dans la quantite stoechiometrique d'acide chlorhydrique N et en evaporant ensuite a sec.
On peut egalement obtenir le 3- ~,6,2',6'-tetramethyl diphenyl acetamid ~ 2-hydroxy l-diallylamino propane au depart du 2,6,2',6'-tetramethyl diphenyl acetate de methyle et du 3-diallylamino l-amino 2-hydroxy propane par reflux dans le dioxane, rendement en base 23%. P.F. 128C.
. ., !
3- ~2,6,2',6'-tetramethyl diphenyl) acetamid ~ 2-hydroxy 1-, diallylamino propane Il peut egalement etre obtenu selon le mode opera toire suivant:
On dissout 4 g d'acide ~-(2,6,2',6'-tetramethyl diphenyl) acetique dans 100 cm3 de dioxane en chauffant legere-ment. On ajoute a cette solution lg31 de 3-diallylamino 1-amino 2-hydroxy propane et 2g5 de dicyclohexyl carbodiimide.
.. . ..
On maintient le melange reactionnel sous agitation à tempera-, ture ordinaire pendant 12 heures. On separe le precipite de dicyclohexyluree qu'on rince au dioxane. On reunit les , filtrats qu'on concentre a demi-volume. On ajoute 3 cette solution un volume egal d'ether de petrole et on amorce la cristallisation par grattage. On laisse ensuite reposer une . . ..
nuit au refrigerateur. Le 3- ~2,6,2',6'-tetramethyl diphenyl) acetamid ~ 2-hydroxy l-diallylamino propane qui a cristallise ~ -est isole par filtration, essore, lave à l'ether de petrole et seche sous vide, rendement 18.5%.
.
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~, ~''' .
~5 ~ ~ 8 ~
3- ~-(2,2',3-trimethoxy 5'-methyl diphenyl) acetamid ~ 2-hydroxy l-morpholino propane En utilisant le mode operatoire du stade C de l'exemple 3 au depart de l'acide ~-(2,2',3-trimethoxy 5'-methyl diphenyl) acetique prepare a partir de la 2,2',3-trimethoxy 5'-methyl benzophênone (Royer, Bull. Soc. Chim. France 1971 1707) et du l-morpholino 3-amino propanol-2, on obtient le 3-; ~-(2,2',3-trimethoxy 5'-methyl diphenyl) acetamid ~ 2-hydroxy - 10 l-morpholino propane. L'acide ~-(2,2',3-trimethoxy 5'-methyl diphenyl) acetique est prepare au depart de la 2,2',3-tri-methoxy 5'-methyl benzophenone par action du methylide de dimethyl sulfoxonium puis par l'etherate de triFluorure de bore. Le diphenyl ac~taldehyde obtenu est ensuite oxyde en acide ~-(2,2',3-trimethoxy 5'-methyl diphenyl) acetique par le carbonate d'argent ou le silicate d'argent. Le 3- ~-(2,2',3-trimethoxy 5'-methyl diphenyl) acetamid~7 2-hydroxy l-morpho-lino propane est obtenu avec un rendement de 49%. P.F. 210-212C.
3- ~-(2-mêthoxy 2'-methylthio 5'-methyl diphenyl~ acetamid 2-hYdroxv l-mor~holino Pro~ane .
En utilisant le mode operatoire decrit au stade C de l'exemple 3 au depart de l'acide ~-(2-methoxy 2'-methylthio 5'-methyl diphenyl) acetique et du l-morpholino 3-amino propanol-2, on obtient le 3- ~-(2-methoxy 2'-methylthio 5'-methyl diphenyl) acetamid ~ 2-hydroxy l-morpholino propane. L'acide ~-(2-methoxy 2'-methylthio 5'-methyl diphenyl) acetique est obtenu à partir de la 2-methoxy 2'-methylthio 5'-methyl benzo-phenone decrite par Royer, Bull. Soc. Chim. France 1971p. 1707. Le 3- ~-(2-methoxy 2'-methylthio 5'-methyl diphenyl) acetamid ~ 2-hydroxy l-morpholino propane est obtenu avec un rendement de 42%. P.F. 241-242C.
7 ~ ~
3- ~-(3',5'-dichloro 2,2',4,6'-tetramethoxy 4',6-dimethyl phenyl) acetamid ~ 2-hydroxy l-terbutylamino propane -En utilisant le mode operatoire du stade C de l'exem-ple 3 au depart de l'acide ~-(3',5'-dichloro 2,2',4,6'-tetra-methoxy 4',6-dimethyl diphenyl) acetique (prepar~ au depart de la 3',5'-dichloro 2,2',4,6'-tetramethoxy 4',6-dimethyl benzo-phenone decrite par Afzal et coll. J. Chem. Soc. (1969)(C) 1721, et du l-terbutylamino 2-hydroxy l-amino propane, on obtient le 3- ~-(3',5'-dichloro 2,2',4,6'-tetramathoxy 4',6-dimethyl phenyl) acetamid~7 2-hydroxy l-terbutylamino propane avec un rendement de 16%. P.F. 184-185C.
3- ~-(bis 2,4-diterbutyl 6-methyl phenyl) acetamid ~ 2-hydroxy l-~-methylphenyl ethylamino propane , En utilisant le mode operatoire decrit au stade C de ~ :
l'exemple 3 au depart de l'acide bis (2,4-diterbutyl 6-methyl phenyl) acetique ~ecrit par O.S. Akkerman Recueil Trav. Chim.
Pays-Bas 86 (1967) 101 ~ et du 3-(~-methyl phenyl ethyl) amino l-amino 2-propanol, on obtient le 3- ~-(bis 2,4-diterbutyl 6-methyl phenyl) acetamid ~ 2-hydroxy l-(~-methyl phenyl ethyl-amino) propane avec un rendement de 20%. P.F. 124C.
En utilisant le mode operatoire decrit au stade C de l'exemple 3 au depart de l'acide bis (2,3,4-trimethyl 6- -terbutyl phenyl) acetique decrit par O.S. Akkerman ~-ec. Trav. ;-Chim. Pays-Bas 86 (1967) 101 ~ et du 3-(triallylmethyl amino) l-amino 2-propanol, on obtient le 3- ~-(bis 2,3,4-trimethyl 6-terbutyl phenyl) acetamid ~ 2-hydroxy l-triallylmethylamino propane avec un rendement de 26%. P.F. 156-157C.
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~5;~781~il .
En utilisant le mode operatoire decrit au stade C de l'exemple 3 au depart de l'acide (bis 2,4-diterbutyl 6-methyl-phenyl) acetique et du 3-(N-terbutyl N-benzylamino) l-methyl-amino 2-propanol, on obtient le 3- ~-methyl ~-bis (2,4-diterbutyl 6-methyl phenyl) acetamid ~ 2-hydroxy 1- ~-terbutyl N-benzylamin ~ propane avec un rendement de 17%. P.F. 134-135C.
, . .
Parmi les acides utilises pour salifier les composes de formule generale I, on pourra citer comme acide mineral, l'acide chlorhydrique ou l'acide sulfurique; comme acide organique, l'acide acetique, l'acide benzoïque, l'acide salicylique, l'acide 5-thiazole carboxylique, l'acide 5-pyrrolidinone carboxylique, l'acide tartrique, l'acide pyru-vique, l'acide benzène sulfonique ou l'acide pamoïque.
2~ Parmi les acides optiquement actifs utilises pour le dedoublement, on peut citer comme acides carboxyliques, l'acide dibenzoyl tartrique ou l'acide d-camphorique, comme acide sulfonique l'acide d-camphosulfonique et comme acide phospho-rique, l'acide glucose l-phosphorique ou l'acide glucose 1,6-diphosphorique.
Pour autant que l'invention soit concernee, le terme :~ alcoyle inferieur designe un radical hydrocarbone sature ayant de 1 à 6 atomes de carbone en chaîne droite ou ramifiee. De tels radicaux sont par exemple, le radical me~hyle, ethyle, isopropyle, ter butyle, se~ butyle, néo pentyle et n hexyle.
Le terme alcenyle inferieur designe un radical hydro-carbone ayant une ou plusieurs doubles liaisons, comportant de - .. . .
2 â 10 atomes de carbone comme par exemple, allyle, methyl-allyle, dimethylallyle, isopent~nyle, butenyle, buta-1,4-dienyle et triallylmethyle.
Le terme "alcynyle inferieur" designe un radical hydrocarbone incluant une ou deux triple liaisons et ayant de 2 a 6 atomes de carbone comme par exemple, ethynyle, prop-l-ynyle, prop-2-ynyle, methyl-l butynyle ou hexa di-2,6-ynyle.
- Lorsque R4 et R5 representent ensemble un reste alcoylene, ils forment avec l'atome d'azote un heterocycle azote ayant de 5 a 7 maillons comme par exemple, pyrrolidine, piperidine ou hexamethylène imine. Lorsqu'ils incluent en outre un autre heteroatome, ils peuvent former un cycle oxazolidine, morpholine, thiazolidine, thiamorpholine, p~pe-razine ou homomorpholine. Ces heterocycles peuvent en outre "
être substituas par un ou plusieurs radicaux alcoyle inferieur.
Le terme aryle designe un noyau benzenique nonsubstitue ou substitue par un ou plusieurs substituants choisis dans le groupe constitue par les halogènes, un radical alcoxy inferieur, trifluoromethyle, alcoylthio, alcoylène dioxy, hydroxy ou alcoyle inferieur, comme par exemple, 3,4-dimethoxy phenyl,2,4-dlchlorophenyl, m.trifluoromethyl phenyl, 3,4,5-trimethoxy phenyl, 2,6-dimethyl phenyl, 3,5-dimethoxy 4-hydroxy phenyl.
Le terme aryl (alcoyle inferieur) est defini de la , :; meme façon. Tl inclut par exemple, les radicaux 3,4-dimethoxy benzyle, m.trifluoromethyl benzyle, -methyl benzyl, phenyl ethyle, phenyl propyle, ~-me~hyl phenylethyl t p.chlorobenzyle, methylène dioxy benzyle, et benzyle.
Le terme cycloalcoyle designe un cycle hydrocarbone sature ayant de 3 à 6 atomes de carbone.
Le radical acyle d'un acide organique ayant de 1 à 18 - 5 - i~ ~
;'; , .
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.. ~. , , .: . ~ . ;. . . ........ . . .
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~35 ~ 7 ~ ~
atomes de carbone, peut être derive d'un acide carboxylique, d'un acide carbonique, d'un acide alcoylsulfonique ou d'un - acide arylsulfonique.
On pourra citer comme acides carbo~yliques, les acides alcoyl carboxyliques, comme l'acide acetique, l'acide butyrique, l'acide iso valerianique, l'acide diethylamino-acetique, l'acide succinique, l'acide glutarique, l'acide pimelique, l'acide laurique ou l'acide stearique; des acides arylcarboxyliques comme l'acide benzoïque, l'acide salicylique, 10 l'acide gentisique, l'acide eugenique, l'acide 2,4-dichloro-benzoïque, l'acide m.trifluoromethyl benzoique, l'acide 3,5-dibromo salicyclique, l'acide 3,4-dimethoxy benzoïque, l'acide 3,4,5-trimethoxy benzoïque, l'acide O.carbethoxy syringoique, l'acide ~ ou ~-naphto~que ou l'acide embonique; des acides heteroaromatiques, comme les acides picoliques, nicotiniques, thiophène ~-acetique, l'acide 5-thiazole carboxylique ou l'acide furan acetique, des acides alcoyl- ou cycloalcoyl- ou cycloalcoyl-alcoyl carboniques comme l'acide cyclohexyl carbonique, I'acide hexahydrobenzylcarbonique ou l'acide ethyl 20 carbonique; des acides alcoyl sulfoniques comme l'acide methane ; sulfonique ou l'acide isethionique; des acides arylsulfoniques comme l'acide benzène sulfonique ou p-toluène sulfonique.
" Les composes de la presente invention sont doues de proprietes pharmacologiques interessantes, notamment des proprietes anti-arythmiques, cardioregulatrices et anti-hypertensives. Ils trouvent de ce fait un emploi en thera-peutique humaine ou animale, comme medicament des maladies cardiaques dans le cas d'arythmies, d'angine de poitrine et d'infarctus. Ils possèdent en outre une action protectrice 30 contre l'aggregation des plaquettes sanguines.
Parmi les composes de formule generale I, on pourra citer plus particulièrement:
.
~ ~S'z~ ~ 8 a) Les composes pour lesquels R2 et R3 sont des radicaux aryle qui repondent a la formule generale II: :
~ I ~
X2 Cl - CH2 - fH - CH2 N \ ~
: R6 OR
dans laquelle Xl et X3 representent simultanement ou distinctement de l'hydrogene, un radica1 alcoyle inferieur, un :~
radical alcoxy inferieur ou un radical alcoylthio inferieur, ;~ X2 et X4 simultanement ou distinctement representent . de l'hydrogene ou un radical alcoyle inferieur, A et B representent simultanement ou distinctement de l'hydrog~ne, un ou plusieurs halogènes, un ou plusieurs alcoyles inferieur et un radical alcoxy inferieur, R' et R4, R5 et R6 possèdent les significations fournies anterieurement et notamment:
` - le 3-~T2,6,2',6'-tetramethyl diphenyl) acetamid~7 2-hydroxy l-terbutylamino propane, ...
- le 3- ~4,4'-difluoro diphenyl~ acetamid ~ 2-hydroxy 1- : .
terbutylamino propane, ,; .
., - lc 3- ~ ,6,2',6'-tetramethyl diphenyl) acetamid ~ 2-acetoxy l-terbutylamino propane et son methane sulfonate, ~ :
b) le 3-(trimethylacetamido) 2-hydroxy l-(N-benzyl . ~:
N-terbutylamin~) propane : -. c) le 3-trimethyl acetamido l-terbutylamino 2-hydroxy -~
propane j, d) le 3-(dicyclopropyl acetamido) 2-hydroxy 1-terbutylamino propane.
, Les composes de l'invention sont administres sous forme de compositions pharmaceutiques. La posologie unitaire 7 ~.:
., , ' ., . ~ . . .. . . .
lOS~7~;~8 peut varier selon l'indication therapeutique et la voie d'administration.
~ Elle s'echelonne chez l'adulte entre 25 mg et 150 mg par prise et en~re 25 mg et 750 mg par jour.
- L'invention s'etend encore en tant qu'intermediaires de synthese, aux acetonitriles substitues de formule generale VII:
(B)n ~ IH ~ (A)n~ Vll dans laquelle A, B, Xl, X2, X3 et X4 gardent les ~ lO significations fournies anterieurement, ; avec la restriction que Xl, X2, X3 et X4 ne peuvent representer simultanement de l'hydrogène quand A et B sont de l'hydrogène, et plus particulièrement : - au ~2,6,2',6'-tetramethyldiphenyl~ acetonitrile (compose pour .~ lequel Xl, X2, X3 et X4 = methyle9 A et B sont de l'hydrogene) ~-- au (4,4'-difluoro diphenyl) acetonitrile (Xl, X2, X3 et X4 . sont de l'hydrogene, A et B sont du fluor). ~ .
L'invention s'etend aussi aux acides acetiques .
substitues de formule generale VIII:
(~) ~ IH ~ (A') .. X2 COOH X4 dans laquelle Xl et X3 sont simultanement ou distinc-tement un hydrogene, un radical methyle, un rad;cal alcoxy -, inferieur ou un radical alcoylthio inferieur, X2 et X4 sont simultanement ou distinctement de l'hydrogène ou un radical methyle, .
: 8 .,- ~ - ... ~ ..... . , . - . -10~7813 et A' et B' representent de l'hydrogène ou un halogène, avec la restriction que Xl, X2, X3 et X4 ne sont pas simulta-nement de l'hydrogène lorsque A' et B' sont de l'hydrogène, n et n' etant un nombre entier variant de 0 à 3.
Les diamino propanol-2 de formule generale IV ou VI
sont obtenus par condensation d'une amine de formule generale IX:
R4\ NH IX
dans laquelle R~ et R5 sont de~inis comme prece-demment , -soit avec l'epichlorhydrine puis ouverture du cycle oxirane de l'epoxyde obtenu au moyen de l'ammoniaque ou d'une amine de formule R6 NH2 selon la methode decrite par E.A. Steck J. of Am. Chem. Soc. 70 ~1948) 4063, - soit avec l'epoxypropylphtalimide pour former un N-(3-amino 2-hydroxy propyl) phtalimide que l'on hydrolyse par action de l'hydrazine ou d'un acide fort selon la methode decrite par Belleau Can. Journ. of Chemistry 40 ~1962) 1215.
Les acides acetiques di- et tri-substitues sont en ; grande partie decrits dans la litterature, à l'exception de ceux de formule VIII qui sont nouveaux.
Les nitriles de formule generale VII qui servent à la preparation des acides de formule VIII peuvent etre obtenus à
partir des benzophenones correspondantes par reduction en benzhydrol, chloration en diaryl chloromethane à l'aide de l'acide chlorhydrique ou d'un N-chloroimidé, puis cyanuration par action d'un cyanure de metal lourd, alcalin ou alcalino terreux.
Les diaryl 4-bromobutènes-1 decrits dans la demande ~ 0 5 ~
de brevet allemand publiee sous le N 2,101,866 peuvent consti-tuer egalement des produits de depart. La chafne butenique est oxydee par le reactif de Lemieux pour former la benzophenone correspondante. Celle-ci peut être transformee en diaryl-acetaldehyde par action du magnesien de l'ether chloro methylique et traitement acide ou par action d'un sel de riphenyl (methoxy methyll7 phosphonium puis traitement acide.
Le diarylacetaldehyde est ensuite oxyde en acide diarylacetique par action du carbonate d'argent ou du silicate d'argent.
Les exemples suivants illustrent l'invention sans toutefois la limiter. Les temperatures sont exprimees en degres centigrade.
dl 3-(trimethylacetamido) 2-hydroxy l-(N-benzyl N-terbutyl-amino)_propane On dissout 1198 de l-amino 3-(N-benzyl N-terbutyl-amino) propanol-2 dans 150 ml d'ether. On ajoute à cette solution goutte à goutte tout en maintenant la température du milieu reactionnel à 10-15C. 12 g de chlorure de trimethyl acetyle. Après addition, l'agitation est maintenue pendant 12 heures supplementaires à temperature ambiante. L'exces de reactif est ensuite elimine par addition de 75 ml d'une solution 2 N d'hydroxyde de sodium, agitation pendant 3/4 d'heure a temperature ordina;re, puis repos pendant 12 heures.
La phase etheree est ensuite decantee, lavee a deux reprises avec de la soude 0.1 N puis 50 ml d'eau, sechee sur sulfate de calcium, filtree et evaporee a sec. Le residu pesant 17 g est purifie par recristallisation dans 110 ml d'hexane. On recueille ainsi 11.8 9 de dl (3-trimethyl acetamid~) 2-hydroxy l-(N-benzyl N-terbutylamino~ propane fondant a 98-99C.
Le rendement est de 73.5%.
. - 10 -~)5~788 EXE'MPLE 2 dl 3-(trime'th'yl' acetamido) 2-hydroxy 'l-'terb'utyl'amin'o'propane On dissout 9g6 de dl (trimethyl acetamido) 2-hydroxy l-(N-benzyl N-terbutylamino) propane obtenu à l'exemple l dans 80 ml d'ethanol. On ajoute ensuite 3.3 ml d'une solution de gaz chlorhydrique 9.1 N dans l'ethanol puis 3 g de charbon palladie à 10% de palladium.
Après purge à l'azote, on hydrogène à temperature ambiante sous une pression de 25 kg/cm2. L'absorption d'hydro-gène dure 5h30. Après cessation d'absorption, le catalyseur - est filtre et lave à l'alcool. Les filtrats alcooliques reunis sont evapores à sec. On recueille ainsi le dl 3-(trimethyl ac~tamido) 2-hydroxy l-terbutylamino propane sous forme de son chlorhydrate très hygroscopique. On le met en solution dans l'eau, alcalinise par une solution de carbonate de potassium.
'' Le dl 3-(trimethyl acetamido) 2-hydroxy l-terbutylamino propane precipite. On le separe par filtration et l'essore puis on le ~' ', redissout dans l'ether. La phase etheree est sechee, filtree et amenee à sec. Le 3-(trimethyl acetamido) 2-hydroxy l-terbutylamino propane brut pesant 7gl est recristallise dans ~0 ' ml d'hexane. On recueille ainsi 5.3 g de produit pur fondant à
EXE_PLE 3 dl 3- ~2,6,2',6'-tetramethyl diphenyl) acetamid ~ 2-hydroxy l-ter utylamino pro~ane _ ' - ' -Stade A
Preparation du ~- ~2,6,2',6'-tetramethyl) dipheny ~ aceto-nitrile.
On met en suspension dans ~0 ml d'acetonitrile, 2g85 de cyanure d'argent et 3g9 de (2,6,2',6'-tetramethyl diphenyl) chloromethane et porte le melange reactionnel au reflux sous agitation pendant 12 heures. Après re-froidissement à la ~ .
.
: . . . .. . . . .
~ ~5 ~
temperature ordinaire, on filtre le precipite de chlorure d'argent que l'on rince à l'acetonitrile à plusieurs reprises.
Les filtrats reunis sont concentres à sec. Le residu de ,6,2',6'-tetramethyldipheny~7 acetonitrile est recristal-lise dans 25 ml de cyclohexane. On obtient ainsi 2g8 de produit pur fondant à 128.
Le rendement est de 72%.
Le (2,6,2',6'-tetramethyldiphenyl) chloromethane peut être prepare selon le procede decrit par Coops et coll. Rec.
Trav. Chim. Pays-Bas 59 (15~0) 1109.
Stade B
Preparation de l'acide ~-~r2,6,2',6'-tetramethyl) dipheny~7 acetique.
On prepare une suspension de 12g5 de a-(tetramethyl diphenyl) acétonitrile prepare au stade A dans un melange de 120 ml de diethylène glycol et 120 ml d'une solution aqueuse de ; potasse à 50%. On porte le melange au reflux jusqu'à cessation du degagement d'ammoniac. Le melange refroidi est filtre, amene à 1500 ml par addition d'eau puis acidifie -Franchement par de l'acide chlorhydrique concentre. L'acide ~-(2,6,2',6'-tetramethyl diphenyl) acetique precipite. On le remet en solution dans 250 ml d'ether, on filtre un leger insoluble et concentre à sec. On recueille ainsi l'acide ~-(2,6,2',6'-tetramethyl diphenyl) acetique avec un rendement de 82%. Le produit pur fond à 179-180.
Stade C
dl 3- ~2,6,2',6'-tetramethyl diphenyl) acetamid ~ l-terbutyl-' amino 2-hydroxy propane.
On met 6g7 d'acide ~-(2,6,2',6'-tetramethyl diphenyl) acetique obtenu au stade B en suspension dans 60 ml de benzène puis ajoute sous agitation à la temperature ordina-ire une , .. . . . .
1~5'~'7S~3 solution de 6 g de chlorure de thionyle dans 20 ml de benzene.
On porte ensuite le melange reactionnel au reflux jusqu'à
cessation de degagement d'acide chlorhydrique.
- On evapore ensuite sous vide l'excès de chlorure de thionyle et le benzène. On isGle ainsi 7gl d'un residu cristallin constitue par le chlorure de l'acide ~-(2,6,2',6'-tetramethyl diphenyl) acetique. On l'u-tilise sans autre puri-fication pour l'etape suivante du procede.
Le chlorure d'acide brut est dissout dans 25 ml d'ether. On ajoute ensuite à cette solution sous agitation et tout en maintenant la temperature du milieu ~ 0 une solution de 1.84 g de 3-terbutylamino 2-hydroxy l-amino propane dans 100 ml d'ether et lg4 de triethylamine. On laisse alors revenir à
temperature ordinaire et maintient l'agitation pendant 12 heures. Au bout de ce temps, on ajoute 60 ml de soude 2 N sous agitation. Après 30 minutes de contact, on decante la phase etheree, on la lave à l'eau, la sèche, la filtre et la distille à sec.
On recueille 5g7 de 3- ~2,6,2',6'-tetramethyl diphenyl) acetamid~7 l-terbutylamino 2-hydroxy propane. On le recristallise dans un melange cyclohexane-benzène. Le produit pur, obtenu avec un rendement de 41% par rapport à l'acide tetramethyl diphenyl acetique mis en oeuvre, fond à 163-164.
; dl 3- ~-(4,4'-difluoro diphenyl) acetamid~ l-terbutylamino , 2-hydroxy propane ;~ Stade A
~-(4,4'-difluoro diphenyl) acetonitrile.
En operant selon le mode operatoire du stade A de l'exemple 3, au depart du (4,4'-difluoro diphenyl) chloro-; methane et de cyanure d'argent, on obtient avec un rendementde 89% le ~-(4,4'-di~luoro diphenyl) acetonitrile. Le compose - ~ . : . .
:
~ ~5 ~
se presente sous forme d'un liquide indistillable. Il est caracterise par sa micro analyse concordante et par son spectre infra-rouge:
bande C_N à 2190 cm 1 phenyle à 830 cm 1 Stade B
Acide ~-(4,4'-difluoro diphenyl) acetique.
En operant comme au stade B de llexemple 3 au depart du a-(4,4'-difluoro diphenyl) acetonitrile, on obtient l'acide a-(4,4'-difluoro diphenyl) acetique avec un rendement de 25%.
Cet acide fond à 137-137.5 après recristallisation du cyclo-hexane.
Stade C
dl 3- ~4,4'-difluoro diphenyl) acetamid ~ l-terbutyl amino 2-hydroxy propane.
En operant comme au stade C de l'exemple 3, on forme le chlorure de l'acide a-(4,4'-difluoro diphenyl) acetique que l'on condense avec le 3-terbutylamino 2-hydroxy l-amino propane. Après les purifications habituelles, on recueille le dl 3- ~-(4,4'-difluoro diphenyl) acetamid ~ l-terbutylamino 2-hydroxy propane avec un rendement de 50.7%.
On transforme la base en chlorhydrate en la dissol-vant dans l'ether puis en additionnant la solution chloree, d'une solution saturee de gaz chlorhydrique dans l'ether. Le chlorhydrate precipite. On l'essore, le lave à l'ether et le sèche. On obtient ainsi le chlorhydrate de dl 3- ~-(4,4'-difluoro diphenyl) acetamid ~ l-terbutylamino 2-hydroxy propane avec un rendement de 85%. Son point de fusion est de 100 (avec decomposition). ~
- 14 - ; ;
105~7~8 3-~-(2,6,2',6'-tetramethyl diphenyl) acetamid~7 2-acetoxy 1-terbutylamino propane et son methane sulfonate On dissout 2 9 de 3-~-(2,6,2',6'-tetramethyl diphenyl) acetamid~7 2-acetoxy l-terbutylamino propane dans 3 9 d'acide acetique sous agitation magnetique. On y ajoute progressivement 0.5 ml d'anhydride acetique et maintient la solution homogene à temperature ordinaire pendant 15 heures.
On verse ensuite le milieu reactionnel dans un melange de glace et d'eau. On neutralise sous agitation la suspension ainsi obtenue par addition d'ammoniaque diluee. On epuise alors à
trois reprises au chlorure de methylene, reunit les phases chloromethyleniques, qu'on lave a l'eau, seche puis evapore a sec. On recueille 2gl de 3-~-(2,6,2',6'-tetramethyl diphenyl) acetamid~7 2-acetoxy l-terbutylamino propane brut que l'on redissout dans le minimum d'ether, puis filtre la solution etheree et evapore a sec. On obtient ainsi 193 de derive acetyle pur (titre protometrique 99%).
Le rendement est de 59%.
On reprend 192 de 3-~-(2,6,2',6'-tetramethyl diphenyl) acetamid~7 2-acetoxy l-terbutylamino propane dans 10 ml d'isopropanol. On dilue la solution par 10 ml d'ether et ajoute de 1'acide methane sulfonique jusqu'a p~l acide soit environ 2.7 ml. On ajoute ensuite 40 ml d'ether tout en main-tenant une agitation pendant une heure. On amorce alors la cristallisation, laisse reposer le melange en glaciere puis separe les cristaux qu'on essore, rince a l'ether et seche a poids constant.
On recueille ainsi 191 de methane sulfonate de 3-30 ~-(2,6,2',6'-tetramethyl diphenyl) acetamid~7 2-acetoxy 1-terbutylamino propane fondant entre 210 et 220 (fusion peu nette).
~ i' ':, , ,: .
78~3 De la même maniere, en utilisant à la place de l'anhydride acetique, l'anhydride propionique, ou l'anhydride butyrique ou l'anhydride benzoique ou l'anhydride (3,4,5-trimethoxy benzoique), on obtient respectivement le derive 2-propionyloxy ou 2-butyryloxy ou 2-benzoyloxy ou 2-(3',4',5'-trimethoxy benzoyloxy).
'~,., ~
DIVULGATION SUPPLEMENTAIRE
Suite a la divulgation supplementaire, les exemples suivants sont fournis pour illustrer plus amplement la prepa-ration des composes englobes par la formule generale I.
dl 3- ~-(dicyclopropyl) acetamid~7 2-hydroxy l-terbutylamino propane En operant comme au stade C de l'exemple 3, on forme le chlorure de l'acide dicyclopropyl acetique que l'on condense avec le 3-terbutylamino 2-hydroxy l-amino propane. Apres les purifications usuelles, on obtient le dl 3- ~-(dicyclopropyl) acetamid ~ 2-hydroxy l-terbutylamino propane avec un rendement de 38%. Le produ;t pur fond a 94.
L'acide dicyclopropyl acetique de depart est obtenu par oxydation au moyen de l'oxyde d'argent du dicyclopropyl acetaldehyde, selon la methode decrite par S. Tanimoto et coll.
Yuki Gosei Kagaku Kyokai Shi 1969 27 (5) 444 ~hem. Abst. 71 (1969) 101360 ~7.
Selon le mode operatoire au depart de l'acide dicyclopropyl acetique, on a obtenu:
le 3- ~-dicyclopropyl) acetamid ~ 2-hydroxy l-(N-benzyl N-isopropylamino) propane, rendement 34.5. P.F. 76C, le 3- ~-dicyclopropyl) acetamid ~ 2-hydroxy l-morpholino propane, rendement 23%. P.F. 178-180C, le 3- ~-(dicyclopropyl) acet~mid ~ 2-hydroxy 3-piperidino propane, rendement 31%. P.F. 174-176C.
, 3- ~,6,2',6'-tietramethyl diphenyl acetamid ~ 2-hydroxy 1-j diallylamino propane _ _ ~: .
En utilisant le mode operatoire de l'exemple 3 au depart du chlorure de l'acide tetramethyl diphenyl acetique et ~ du 3-diallylamino l-amino 2-hydroxy propane, on obtient le .j ... ..
~ ~5'~
3- ~,6,2',6'-tetramethyl diphenyl acetamid ~ 2-hydroxy 1-diallylamino propane, rendement en base 38%.
Ce dernier est transforme en chlorhydrate en dissol-vant 0.1 mol de base dans la quantite stoechiometrique d'acide chlorhydrique N et en evaporant ensuite a sec.
On peut egalement obtenir le 3- ~,6,2',6'-tetramethyl diphenyl acetamid ~ 2-hydroxy l-diallylamino propane au depart du 2,6,2',6'-tetramethyl diphenyl acetate de methyle et du 3-diallylamino l-amino 2-hydroxy propane par reflux dans le dioxane, rendement en base 23%. P.F. 128C.
. ., !
3- ~2,6,2',6'-tetramethyl diphenyl) acetamid ~ 2-hydroxy 1-, diallylamino propane Il peut egalement etre obtenu selon le mode opera toire suivant:
On dissout 4 g d'acide ~-(2,6,2',6'-tetramethyl diphenyl) acetique dans 100 cm3 de dioxane en chauffant legere-ment. On ajoute a cette solution lg31 de 3-diallylamino 1-amino 2-hydroxy propane et 2g5 de dicyclohexyl carbodiimide.
.. . ..
On maintient le melange reactionnel sous agitation à tempera-, ture ordinaire pendant 12 heures. On separe le precipite de dicyclohexyluree qu'on rince au dioxane. On reunit les , filtrats qu'on concentre a demi-volume. On ajoute 3 cette solution un volume egal d'ether de petrole et on amorce la cristallisation par grattage. On laisse ensuite reposer une . . ..
nuit au refrigerateur. Le 3- ~2,6,2',6'-tetramethyl diphenyl) acetamid ~ 2-hydroxy l-diallylamino propane qui a cristallise ~ -est isole par filtration, essore, lave à l'ether de petrole et seche sous vide, rendement 18.5%.
.
: .
.: . .
~, ~''' .
~5 ~ ~ 8 ~
3- ~-(2,2',3-trimethoxy 5'-methyl diphenyl) acetamid ~ 2-hydroxy l-morpholino propane En utilisant le mode operatoire du stade C de l'exemple 3 au depart de l'acide ~-(2,2',3-trimethoxy 5'-methyl diphenyl) acetique prepare a partir de la 2,2',3-trimethoxy 5'-methyl benzophênone (Royer, Bull. Soc. Chim. France 1971 1707) et du l-morpholino 3-amino propanol-2, on obtient le 3-; ~-(2,2',3-trimethoxy 5'-methyl diphenyl) acetamid ~ 2-hydroxy - 10 l-morpholino propane. L'acide ~-(2,2',3-trimethoxy 5'-methyl diphenyl) acetique est prepare au depart de la 2,2',3-tri-methoxy 5'-methyl benzophenone par action du methylide de dimethyl sulfoxonium puis par l'etherate de triFluorure de bore. Le diphenyl ac~taldehyde obtenu est ensuite oxyde en acide ~-(2,2',3-trimethoxy 5'-methyl diphenyl) acetique par le carbonate d'argent ou le silicate d'argent. Le 3- ~-(2,2',3-trimethoxy 5'-methyl diphenyl) acetamid~7 2-hydroxy l-morpho-lino propane est obtenu avec un rendement de 49%. P.F. 210-212C.
3- ~-(2-mêthoxy 2'-methylthio 5'-methyl diphenyl~ acetamid 2-hYdroxv l-mor~holino Pro~ane .
En utilisant le mode operatoire decrit au stade C de l'exemple 3 au depart de l'acide ~-(2-methoxy 2'-methylthio 5'-methyl diphenyl) acetique et du l-morpholino 3-amino propanol-2, on obtient le 3- ~-(2-methoxy 2'-methylthio 5'-methyl diphenyl) acetamid ~ 2-hydroxy l-morpholino propane. L'acide ~-(2-methoxy 2'-methylthio 5'-methyl diphenyl) acetique est obtenu à partir de la 2-methoxy 2'-methylthio 5'-methyl benzo-phenone decrite par Royer, Bull. Soc. Chim. France 1971p. 1707. Le 3- ~-(2-methoxy 2'-methylthio 5'-methyl diphenyl) acetamid ~ 2-hydroxy l-morpholino propane est obtenu avec un rendement de 42%. P.F. 241-242C.
7 ~ ~
3- ~-(3',5'-dichloro 2,2',4,6'-tetramethoxy 4',6-dimethyl phenyl) acetamid ~ 2-hydroxy l-terbutylamino propane -En utilisant le mode operatoire du stade C de l'exem-ple 3 au depart de l'acide ~-(3',5'-dichloro 2,2',4,6'-tetra-methoxy 4',6-dimethyl diphenyl) acetique (prepar~ au depart de la 3',5'-dichloro 2,2',4,6'-tetramethoxy 4',6-dimethyl benzo-phenone decrite par Afzal et coll. J. Chem. Soc. (1969)(C) 1721, et du l-terbutylamino 2-hydroxy l-amino propane, on obtient le 3- ~-(3',5'-dichloro 2,2',4,6'-tetramathoxy 4',6-dimethyl phenyl) acetamid~7 2-hydroxy l-terbutylamino propane avec un rendement de 16%. P.F. 184-185C.
3- ~-(bis 2,4-diterbutyl 6-methyl phenyl) acetamid ~ 2-hydroxy l-~-methylphenyl ethylamino propane , En utilisant le mode operatoire decrit au stade C de ~ :
l'exemple 3 au depart de l'acide bis (2,4-diterbutyl 6-methyl phenyl) acetique ~ecrit par O.S. Akkerman Recueil Trav. Chim.
Pays-Bas 86 (1967) 101 ~ et du 3-(~-methyl phenyl ethyl) amino l-amino 2-propanol, on obtient le 3- ~-(bis 2,4-diterbutyl 6-methyl phenyl) acetamid ~ 2-hydroxy l-(~-methyl phenyl ethyl-amino) propane avec un rendement de 20%. P.F. 124C.
En utilisant le mode operatoire decrit au stade C de l'exemple 3 au depart de l'acide bis (2,3,4-trimethyl 6- -terbutyl phenyl) acetique decrit par O.S. Akkerman ~-ec. Trav. ;-Chim. Pays-Bas 86 (1967) 101 ~ et du 3-(triallylmethyl amino) l-amino 2-propanol, on obtient le 3- ~-(bis 2,3,4-trimethyl 6-terbutyl phenyl) acetamid ~ 2-hydroxy l-triallylmethylamino propane avec un rendement de 26%. P.F. 156-157C.
: , ,, . , - . ................ . . ...
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~5;~781~il .
En utilisant le mode operatoire decrit au stade C de l'exemple 3 au depart de l'acide (bis 2,4-diterbutyl 6-methyl-phenyl) acetique et du 3-(N-terbutyl N-benzylamino) l-methyl-amino 2-propanol, on obtient le 3- ~-methyl ~-bis (2,4-diterbutyl 6-methyl phenyl) acetamid ~ 2-hydroxy 1- ~-terbutyl N-benzylamin ~ propane avec un rendement de 17%. P.F. 134-135C.
, . .
Claims (30)
1. Un procédé d'obtention de nouveaux acétamides substitues à l'azote, répondant à la formule générale I:
I
dans laquelle R1 représenté de l'hydrogène ou un radical alcoyle inférieur;
- R2 et R3 représentent, simultanément ou distincte-ment, un radical alcoyle inférieur, un radical cycloalcoyle ayant de 3 à 6 atomes de carbone ou un radical phényle non substitué ou substitué par 1 à 3 substituants;
- R6 représente de l'hydrogène ou un radical alcoyle inférieur;
- R4 représente de l'hydrogène, un radical alcoyle inférieur, un radical alcényle inférieur ou un radical benzyle;
- R5 représente un radical alcoyle inférieur, un radical alcényle inférieur, un radical alcynyle inférieur ou un radical phényl alcoyle inférieur;
- ou bien R4 et R5 forment ensemble avec l'azote le radical pipéridino ou morpholino;
- et R' représente de l'hydrogène ou un reste alcoyl carbonyle dans lequel le radical alcoyle a jusqu'à 17 atomes de carbone, caractérisé en ce que l'on condense un diamino propanol-2 de formule générale IV:
IV
dans laquelle les substituants R4, R5, R6 et R' sont définis comme précédemment, avec un acide di-R ou tri-R acétique de formule générale III:
III
dans laquelle R1, R2 et R3 sont définis comme précédemment, ou un de ses dérivés fonctionnels choisi dans le groupe consti-tue par un ester d'alcoyle inférieur ayant de 1 à 6 atomes de carbone, un ester de phényle non substitué ou monosubstitué, un halogénure d'acide, un anhydride d'acide ou un anhydride mixte, pour obtenir un acétamide de formule générale I.
I
dans laquelle R1 représenté de l'hydrogène ou un radical alcoyle inférieur;
- R2 et R3 représentent, simultanément ou distincte-ment, un radical alcoyle inférieur, un radical cycloalcoyle ayant de 3 à 6 atomes de carbone ou un radical phényle non substitué ou substitué par 1 à 3 substituants;
- R6 représente de l'hydrogène ou un radical alcoyle inférieur;
- R4 représente de l'hydrogène, un radical alcoyle inférieur, un radical alcényle inférieur ou un radical benzyle;
- R5 représente un radical alcoyle inférieur, un radical alcényle inférieur, un radical alcynyle inférieur ou un radical phényl alcoyle inférieur;
- ou bien R4 et R5 forment ensemble avec l'azote le radical pipéridino ou morpholino;
- et R' représente de l'hydrogène ou un reste alcoyl carbonyle dans lequel le radical alcoyle a jusqu'à 17 atomes de carbone, caractérisé en ce que l'on condense un diamino propanol-2 de formule générale IV:
IV
dans laquelle les substituants R4, R5, R6 et R' sont définis comme précédemment, avec un acide di-R ou tri-R acétique de formule générale III:
III
dans laquelle R1, R2 et R3 sont définis comme précédemment, ou un de ses dérivés fonctionnels choisi dans le groupe consti-tue par un ester d'alcoyle inférieur ayant de 1 à 6 atomes de carbone, un ester de phényle non substitué ou monosubstitué, un halogénure d'acide, un anhydride d'acide ou un anhydride mixte, pour obtenir un acétamide de formule générale I.
2. Un procédé selon la revendication 1 qui comprend le stade ultérieur de salification des composes de formule générale I par un acide minéral ou organique.
3. Un procédé selon la revendication 1 qui comprend le stade ultérieur de dédoublement des composes de formule générale I par combinaison avec un acide organique optiquement actif.
4. Un procédé selon la revendication 1 qui comprend le stade ultérieur d'acylation des composés de formule générale I dans laquelle R' est de l'hydrogène, au moyen d'un dérivé
fonctionnel d'acide alcoyl ayant de 1 à 18 atomes de carbone.
fonctionnel d'acide alcoyl ayant de 1 à 18 atomes de carbone.
5. Un procédé selon la revendication 1 qui comprend le stade ultérieur de débenzylation des composés de formule générale I dans laquelle R4 est un radical benzyle, par hydro-génolyse ou acidolyse.
6. Un procédé selon la revendication 1 dans lequel on condense l'acide triméthyl acétique ou un des dérivés fonc-tionnels du carboxyle avec le (N-terbutyl N-benzylamino) 2-hydroxy 1-amino propane et obtient le 3-(triméthyl acetamido) 2-hydroxy 1-(N-benzyl N-terbutylamino) propane.
7. Un procédé selon la revendication 1 et la reven-dication 5 dans lequel on soumet le 3-(triméthylacétamido) 2-hydroxy 1-(N-benzyl N-terbutylamino) propane à l'hydrogénolyse en présence de palladium et obtient le 3-(triméthylacétamido) 2-hydroxy l-terbutylamino propane.
8. Un procédé d'obtention de nouveaux acétamides substitués à l'azote, selon la revendication 1, répondant à la formule générale V:
V
dans laquelle R1, R2, R3 et R5 ont les significations fournies à la revendication 1, caractérisé en ce que l'on condense un diamino propanol de formule VI:
dans laquelle R5 est défini comme précédemment avec un acide di- ou tri-R acétique de formule générale III pour obtenir un acétamide de formule générale V.
V
dans laquelle R1, R2, R3 et R5 ont les significations fournies à la revendication 1, caractérisé en ce que l'on condense un diamino propanol de formule VI:
dans laquelle R5 est défini comme précédemment avec un acide di- ou tri-R acétique de formule générale III pour obtenir un acétamide de formule générale V.
9. Un procédé selon la revendication 8 dans lequel on effectue le stade supplémentaire de salification des compo-ses de formule générale V par addition d'un acide minéral ou organique.
10. Un procédé selon la revendication 8 dans lequel on effectue le stade supplémentaire de dédoublement des compo-ses de formule générale V au moyen d'un acide organique opti-quement actif.
11. Un procédé selon la revendication 8 dans lequel on soumet un compose de formule générale V à l'opération ulté-riéure d'acylation à l'aide d'un dérivé fonctionnel d'acide alcoyl ayant de 1 à 18 atomes de carbone, pour obtenir le dérivé
o.acylé désiré.
o.acylé désiré.
12. Un procédé selon la revendication 8 dans lequel on condense l'acide .alpha.-(2,6,2',6'-tétraméthyl diphényl) acétique ou un de ses dérivés fonctionnels avec le 3-terbutylamino 2-hydroxy 1-amino propane et obtient le [.alpha.-(2,6,2',6'-tétraméthyl diphényl)acétamido] 2-hydroxy 1-terbutylamino propane.
13. Un procédé selon la revendication 8 dans lequel on soumet le 3-[.alpha.-(2,6,2',6'-tétraméthyl diphényl) acétamido]
2-hydroxy 1-terbutylamino propane à l'action de l'anhydride acétique en milieu acide et obtient le 3-[.alpha.-(2,6,2',6'-tétra-méthyl diphényl) acétamido] 2-acétoxy 1-terbutylamino propane que l'on peut, si désiré, transformer en un sel par addition d'un acide organique.
2-hydroxy 1-terbutylamino propane à l'action de l'anhydride acétique en milieu acide et obtient le 3-[.alpha.-(2,6,2',6'-tétra-méthyl diphényl) acétamido] 2-acétoxy 1-terbutylamino propane que l'on peut, si désiré, transformer en un sel par addition d'un acide organique.
14. Un procédé selon la revendication 1 ou 8 dans lequel la condensation entre l'acide acétique di- ou tri-substitué de formule III et le diamino propanol de formule IV
ou VI est effectuée en présence du dicyclohexyl carbodiimide.
ou VI est effectuée en présence du dicyclohexyl carbodiimide.
15. Un procédé selon la revendication 8 dans lequel le dérivé fonctionnel de l'acide acétique substitué de formule III est un ester d'alcoyle inférieur ayant de 1 à 6 atomes de carbone, un ester de phényle non substitué ou monosubstitué, un halogénure d'acide, un anhydride d'acide ou un anhydride mixte.
16. Un procédé selon la revendication 1 ou 8 dans lequel la condensation du diamino propanol de formule IV ou VI
est effectuée en présence ou en l'absence d'une base pyridique ou d'une amine tertiaire.
est effectuée en présence ou en l'absence d'une base pyridique ou d'une amine tertiaire.
17. Un procédé selon la revendication 1 ou 8 dans lequel on effectue l'hydrogénolyse des composes de formule générale I pour laquelle R4 est un radical benzyle en présence d'un catalyseur à base de métal de la famille du platine .
18. Un procédé selon la revendication 1 ou 8 dans lequel l'acylation des composes de formule générale I pour laquelle R' est de l'hydrogène est effectuée au moyen d'un halogénure ou d'un anhydride d'acide en présence d'un agent acide.
19. Les nouveaux acétamides substitués à l'azote répondant à la formule générale I:
I
dans laquelle R1 représente de l'hydrogène ou un radical alcoyle inférieur, - R2 et R3 représentent, simultanément ou distincte-ment, un radical alcoyle inférieur, un radical cycloalcoyle ayant de 3 à 6 atomes de carbone ou un radical phényle non substitué ou substitué par 1 à 3 substituants;
- R6 représente de l'hydrogène ou un radical alcoyle inférieur;
- R4 représente de l'hydrogène, un radical alcoyle inférieur, un radical alcényle inférieur ou un radical benzyle;
- R5 représente un radical alcoyle inférieur, un radical alcényle inférieur, un radical alcynyle inférieur ou un radical phényl alcoyle inférieur;
- ou bien R4 et R5 forment ensemble avec l'azote le radical pipéridino ou morpholino;
- et R' représente de l'hydrogène ou un reste alcoyl carbonyle dans lequel le radical alcoyle a jusqu'à 17 atomes de carbone, chaque fois qu'ils sont obtenus par le procédé de la revendication 1 ou un de ses équivalents chimiques évidents.
I
dans laquelle R1 représente de l'hydrogène ou un radical alcoyle inférieur, - R2 et R3 représentent, simultanément ou distincte-ment, un radical alcoyle inférieur, un radical cycloalcoyle ayant de 3 à 6 atomes de carbone ou un radical phényle non substitué ou substitué par 1 à 3 substituants;
- R6 représente de l'hydrogène ou un radical alcoyle inférieur;
- R4 représente de l'hydrogène, un radical alcoyle inférieur, un radical alcényle inférieur ou un radical benzyle;
- R5 représente un radical alcoyle inférieur, un radical alcényle inférieur, un radical alcynyle inférieur ou un radical phényl alcoyle inférieur;
- ou bien R4 et R5 forment ensemble avec l'azote le radical pipéridino ou morpholino;
- et R' représente de l'hydrogène ou un reste alcoyl carbonyle dans lequel le radical alcoyle a jusqu'à 17 atomes de carbone, chaque fois qu'ils sont obtenus par le procédé de la revendication 1 ou un de ses équivalents chimiques évidents.
20. Le 3-(triméthyl acétamido) 2-hydroxy 1-(N-benzyl N-terbutylamino) propane, chaque fois qu'il est obtenu par le procédé de la revendication 6 ou un de ses équivalents chimiques évidents.
21. Le 3-(triméthyl acétamido) 2-hydroxy 1- terbutyl -amino propane, chaque fois qu'il est obtenu par le procédé de la revendication 7 ou un de ses équivalents chimiques évidents.
22. Les nouveaux acétamides substitués à l'azote répondant à la formule générale V:
V
dans laquelle les substituants R1, R2, R3 et R5 ont les significations fournies antérieurement, chaque fois qu'ils sont obtenus par le procédé de la revendication 8 ou un de ses équivalents chimiques évidents.
V
dans laquelle les substituants R1, R2, R3 et R5 ont les significations fournies antérieurement, chaque fois qu'ils sont obtenus par le procédé de la revendication 8 ou un de ses équivalents chimiques évidents.
23. Le 3-[.alpha.-(2,6,2',6'-tétraméthyl diphényl) acéta-mido] 2-hydroxy 1-terbutylamino propane, chaque fois qu'il est obtenu par le procédé de la revendication 12 ou un de ses équi-valents chimiques évidents.
24. Le 3-[.alpha.-(2,6,2',6'-tetramethyl diphényl) acéta-mido] 2-acétoxy 1-terbutylamino propane et ses sels, chaque fois qu'ils sont obtenus par le procédé de la revendication 13 ou un de ses équivalents chimiques évidents.
REVENDICATIONS ETAYES PAR UNE DIVULGATION SUPPLEMENTAIRE
REVENDICATIONS ETAYES PAR UNE DIVULGATION SUPPLEMENTAIRE
25. Procédé selon la revendication 1, dans lequel l'on fait réagir l'acide tétraméthyl diphényl acétique avec le 3- diallylamino 1-amino 2-hydroxy propane pour obtenir le 3-[2,6,2',6'-tétraméthyl diphényl acétamido] 2-hydroxy 1-diallyl-amino propane.
26. Procédé selon la revendication 1, dans lequel l'on fait réagir l'acide .alpha.-(2,2',3-triméthoxy 5'-méthyl diphényl) acétique avec le 2,2',3-triméthoxy 5'-méthyl benzo-phénone pour obtenir le 3-[.alpha.(2,2',3-triméthoxy 5'-méthyl diphényl) acetamido] 2-hydroxy 1-morpholino propane.
27. Procédé selon la revendication 1, dans lequel l'on fait réagir l'acide .alpha.-(3',5'-dichloro 2,2',4,6'-tétra-méthoxy 4',6-diméthyl diphényl) acétique avec le 1-terbutyl-amino 2-hydroxy 1-amino propane pour obtenir le 3-[.alpha.-(3',5'-dichloro 2,2',4,6'-tétraméthoxy 4',6-diméthyl phényl) acetamido] 2-hydroxy 1-terbutylamino propane.
28. Le 3-[2,6,2',6'-tétraméthyl diphényl acétamido]
2-hydroxy 1-diallylamino propane, lorsque préparé par le procédé de la revendication 25 ou par un procédé chimique équivalent.
2-hydroxy 1-diallylamino propane, lorsque préparé par le procédé de la revendication 25 ou par un procédé chimique équivalent.
29. Le 3-[.alpha.-(2,2',3-triméthoxy 5'-méthyl diphényl) acétamido] 2-hydroxy 1-morpholino propane, lorsque préparé par le procédé de la revendication 26 ou par un procédé chimique équivalent.
30. Le 3-[.alpha.-(3',5'-dichloro 2,2',4,6'-tétraméthoxy 4',6-diméthyl phényl) acétamido] 2-hydroxy 1-terbutylamino propane, lorsque préparé par le procédé de la revendication 27 ou par un procédé chimique équivalent.
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