JPH0687843A - 新規複素環式化合物、それらの製造方法、およびそれらを含有する医薬組成物 - Google Patents
新規複素環式化合物、それらの製造方法、およびそれらを含有する医薬組成物Info
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Abstract
(57)【要約】 （修正有）
【目的】 腫瘍壊死因子等のサイトカイン類に対して阻
害活性を有する化合物を提供する。 【構成】 式（Ｉ）の化合物、その製造方法及び式
（Ｉ）の化合物等を活性成分として含有する医薬組成
物。 〔式中、Ｘはハロゲン原子を；Ｂは基−Ｃ（Ｒ１）＝Ｃ
（Ｒ２）−，基−ＣＯ−，基＝Ｃ（Ｙ’）−Ｎ（Ｒ３）
−Ａを；ｎは０，１または２を；Ｒ１，Ｒ２はＨ，Ｃ
１〜５アルキル基等、もしくは両者が一緒になって芳香
環の一部を；Ｒ３はＨ，（置換）アリール基等を；Ｙは
Ｙ’と一緒になって結合を、又はＡを；Ａは−（Ｓ
Ｏ２）ｘ−ＡｌＫ−Ｚを；ＡｌＫはＣ３〜６アルキレン
等を；ＺはＣＮ，ＣＯＯＨ，トリアルキルアンモニウム
等あるいは（置換）ピロール−１−イル基等の含窒素複
素環を；ｘは０，１を；それぞれ表す〕 【効果】 一般式（Ｉ）の化合物は、敗血性ショックを
誘発する疾患、炎症性疾患、移植器官の拒絶、疼痛、高
血圧等の処置に有用である。
害活性を有する化合物を提供する。 【構成】 式（Ｉ）の化合物、その製造方法及び式
（Ｉ）の化合物等を活性成分として含有する医薬組成
物。 〔式中、Ｘはハロゲン原子を；Ｂは基−Ｃ（Ｒ１）＝Ｃ
（Ｒ２）−，基−ＣＯ−，基＝Ｃ（Ｙ’）−Ｎ（Ｒ３）
−Ａを；ｎは０，１または２を；Ｒ１，Ｒ２はＨ，Ｃ
１〜５アルキル基等、もしくは両者が一緒になって芳香
環の一部を；Ｒ３はＨ，（置換）アリール基等を；Ｙは
Ｙ’と一緒になって結合を、又はＡを；Ａは−（Ｓ
Ｏ２）ｘ−ＡｌＫ−Ｚを；ＡｌＫはＣ３〜６アルキレン
等を；ＺはＣＮ，ＣＯＯＨ，トリアルキルアンモニウム
等あるいは（置換）ピロール−１−イル基等の含窒素複
素環を；ｘは０，１を；それぞれ表す〕 【効果】 一般式（Ｉ）の化合物は、敗血性ショックを
誘発する疾患、炎症性疾患、移植器官の拒絶、疼痛、高
血圧等の処置に有用である。
Description
【０００１】本発明は、新規な複素環式化合物、それら
の製造方法、およびそれらを含有する医薬組成物に関す
るものである。
の製造方法、およびそれらを含有する医薬組成物に関す
るものである。
【０００２】
【従来の技術】本発明の化合物に類似するいくつかの複
素環式化合物が、それらの抗−呼吸困難性、抗−ぜん息
性、神経節遮断性、鎮痙性および鎮痛等の性質に関し
て、米国特許第２５１９８８６号および米国特許第２６
４５６４０号に記述されている。
素環式化合物が、それらの抗−呼吸困難性、抗−ぜん息
性、神経節遮断性、鎮痙性および鎮痛等の性質に関し
て、米国特許第２５１９８８６号および米国特許第２６
４５６４０号に記述されている。
【０００３】新規であることとは別に、本発明の化合物
は、腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）を含むサイトカイン類に関
して阻害活性を示し、従って敗血性ショックを誘発し得
る疾患、炎症性疾患、移植器官の拒絶、疼痛、高血圧等
において新規な適用を有する。
は、腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）を含むサイトカイン類に関
して阻害活性を示し、従って敗血性ショックを誘発し得
る疾患、炎症性疾患、移植器官の拒絶、疼痛、高血圧等
において新規な適用を有する。
【０００４】本発明は、より特定的には、一般式
（Ｉ）：
（Ｉ）：
【０００５】
【化４２】
【０００６】式中、 −Ｘは、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素から選択され
るハロゲン原子を表し、 −ｎは、０、１または２を表し、 −Ｂは、式：
るハロゲン原子を表し、 −ｎは、０、１または２を表し、 −Ｂは、式：
【０００７】
【化４３】
【０００８】式中、 −Ｒ１およびＲ２は、他方とは独立して、水素原子、場
合により置換され、１〜５個の炭素原子を含む直鎖また
は分枝鎖のアルキル基、場合により置換されるアリール
基、場合により置換されるアリールアルキル基または場
合により置換される複素環アリール基を表わすか、ある
いは、Ｒ１およびＲ２はいっしょになって、６個の炭素
原子を含み場合によりハロゲン原子を表す基Ｘ′により
置換される芳香族環を形成し、 −Ｒ３は、水素原子、場合により置換されるアリール
基、場合により置換されるアリールアルキル基または場
合により置換される複素環アリール基を表し、 −Ａは、 ＊基
合により置換され、１〜５個の炭素原子を含む直鎖また
は分枝鎖のアルキル基、場合により置換されるアリール
基、場合により置換されるアリールアルキル基または場
合により置換される複素環アリール基を表わすか、ある
いは、Ｒ１およびＲ２はいっしょになって、６個の炭素
原子を含み場合によりハロゲン原子を表す基Ｘ′により
置換される芳香族環を形成し、 −Ｒ３は、水素原子、場合により置換されるアリール
基、場合により置換されるアリールアルキル基または場
合により置換される複素環アリール基を表し、 −Ａは、 ＊基
【０００９】−（ＳＯ２）ｘ−Ａｌｋ−Ｚ 式中、Ｘは０または１を表し、Ａｌｋは３〜６個の炭素
原子を含む直鎖または分枝鎖の飽和２価炭化水素基を表
し、およびＺは： ａ）ニトリル、カルボキシまたはアルコキシカルボニル
基、 ｂ）基、
原子を含む直鎖または分枝鎖の飽和２価炭化水素基を表
し、およびＺは： ａ）ニトリル、カルボキシまたはアルコキシカルボニル
基、 ｂ）基、
【００１０】
【化４４】
【００１１】式中：Ｔ１、Ｔ２およびＴ３は、同じまた
は異なって、１〜５個の炭素原子を含む直鎖または分枝
鎖のアルキル基、場合により置換されるアリール基およ
び場合により置換されるアリールアルキル基から選択さ
れ、Ｑは、ハロゲン原子、または弱酸の残基を表し、 ｃ）基、
は異なって、１〜５個の炭素原子を含む直鎖または分枝
鎖のアルキル基、場合により置換されるアリール基およ
び場合により置換されるアリールアルキル基から選択さ
れ、Ｑは、ハロゲン原子、または弱酸の残基を表し、 ｃ）基、
【００１２】
【化４５】
【００１３】式中、ｍおよびｐは、それぞれ他方とは独
立して１または２を表し、ｚは、０〜（ｍ＋２）までの
整数を表し、Ｒは、１〜５個の炭素原子を含む直鎖もし
くは分枝鎖のアルキル基、アリール基またはアリールア
ルキル基を表し、それぞれは場合により置換されていて
もよく、 ｄ）基、
立して１または２を表し、ｚは、０〜（ｍ＋２）までの
整数を表し、Ｒは、１〜５個の炭素原子を含む直鎖もし
くは分枝鎖のアルキル基、アリール基またはアリールア
ルキル基を表し、それぞれは場合により置換されていて
もよく、 ｄ）基、
【００１４】
【化４６】
【００１５】式中、Ｒ４は、水素原子、カルボキシ基、
アルコキシカルボニル基、または場合により置換される
アミノカルボニル基を表し、 ｅ）基、
アルコキシカルボニル基、または場合により置換される
アミノカルボニル基を表し、 ｅ）基、
【００１６】
【化４７】
【００１７】式中、ＷおよびＷ′はそれぞれ独立してＨ
２、ＯまたはＳを表し、ｔは０または１を表わし、ｒは
１または２を表わし、ｑは０〜（ｒ＋２）までの整数を
表わし、およびＲは上記定義に同じであり、 ｆ）基、
２、ＯまたはＳを表し、ｔは０または１を表わし、ｒは
１または２を表わし、ｑは０〜（ｒ＋２）までの整数を
表わし、およびＲは上記定義に同じであり、 ｆ）基、
【００１８】
【化４８】
【００１９】式中、Ｗ、Ｗ′およびｒは上記定義に同じ
であり、ＲａおよびＲ′ａは、それぞれ独立して水素原
子、１〜５個の炭素原子を含む直鎖または分枝鎖のアル
キル基、場合により置換されるアリール基または場合に
より置換されるアリールアルキル基であり、 ｇ）基、
であり、ＲａおよびＲ′ａは、それぞれ独立して水素原
子、１〜５個の炭素原子を含む直鎖または分枝鎖のアル
キル基、場合により置換されるアリール基または場合に
より置換されるアリールアルキル基であり、 ｇ）基、
【００２０】
【化４９】
【００２１】式中、ＥはＯ、Ｓまたは基Ｎ−Ｈを表し、
ｓおよびｕは、それぞれ独立して１または２を表し、Ｒ
は上記定義に同じである、からなる群から選択される基
であり、 ＊または、基、
ｓおよびｕは、それぞれ独立して１または２を表し、Ｒ
は上記定義に同じである、からなる群から選択される基
であり、 ＊または、基、
【００２２】
【化５０】
【００２３】式中、ｖは１〜４までの整数を表し、Ｒａ
およびｘは上記定義に同じであり、ＲｂおよびＲ′ｂは
独立して１〜５個の炭素原子を含む直鎖または分枝鎖の
アルキル基、場合により置換されるアリール基、または
場合により置換されるアリールアルキル基を表わし、 ＊または、Ｂが上記に定義される基Ｂ３を表わす場合、
基
およびｘは上記定義に同じであり、ＲｂおよびＲ′ｂは
独立して１〜５個の炭素原子を含む直鎖または分枝鎖の
アルキル基、場合により置換されるアリール基、または
場合により置換されるアリールアルキル基を表わし、 ＊または、Ｂが上記に定義される基Ｂ３を表わす場合、
基
【００２４】
【化５１】
【００２５】式中、ｘ、Ａｌｋ、Ｔ１およびＴ２は、上
記定義に同じであり、 ＊または、基、 −（ＳＯ２）ｘ−Ｒ５ 式中、ｘは上記定義に同じであり、Ｒ５は５〜２０個の
炭素原子を含む直鎖または分枝鎖の、少なくとも１個の
不飽和を二重結合の形態で含む炭化水素基である、の基
のいずれかを表し、 −Ｙ′は、Ｙとの結合を形成し、 −ならびにＹは、Ｂが基Ｂ１またはＢ２を表す場合に、
上記に定義される基Ａを表し、但し、 −Ｂが基Ｂ２を表し、同時にＡが基−（ＳＯ２）ｘＡｌ
ｋ−Ｚを表し、かつ同時にＸがＯとは異なる場合には、
Ｚはニトリル基、カルボキシ基またはアルコキシカルボ
ニル基を表すものではなく、 −Ｂが、Ｒ１およびＲ２がいっしょになって６個の炭素
原子を有する芳香族環を形成する基Ｂ１を表し、かつ同
時にＡが、基、
記定義に同じであり、 ＊または、基、 −（ＳＯ２）ｘ−Ｒ５ 式中、ｘは上記定義に同じであり、Ｒ５は５〜２０個の
炭素原子を含む直鎖または分枝鎖の、少なくとも１個の
不飽和を二重結合の形態で含む炭化水素基である、の基
のいずれかを表し、 −Ｙ′は、Ｙとの結合を形成し、 −ならびにＹは、Ｂが基Ｂ１またはＢ２を表す場合に、
上記に定義される基Ａを表し、但し、 −Ｂが基Ｂ２を表し、同時にＡが基−（ＳＯ２）ｘＡｌ
ｋ−Ｚを表し、かつ同時にＸがＯとは異なる場合には、
Ｚはニトリル基、カルボキシ基またはアルコキシカルボ
ニル基を表すものではなく、 −Ｂが、Ｒ１およびＲ２がいっしょになって６個の炭素
原子を有する芳香族環を形成する基Ｂ１を表し、かつ同
時にＡが、基、
【００２６】
【化５２】 を表す場合に、Ｑ−は、陰イオンＢｒ−のみを表し、
【００２７】別途特定されない場合に、「アリール基」
は、フェニルおよびナフチルから選択される基を表し、
「アリールアルキル基」は、１〜４個の炭素原子を含む
アルキル基に結合するフェニルおよびナフチルから選択
される基を表し、ならびに「複素環アリール基」は、ピ
リジル、ピロリル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミ
ダジニル、キノリルおよびインドリルから選択される基
を表すものと理解され、別途特定されない場合に、「場
合により置換される」との表現は、アルキル、アリー
ル、アリールアルキルまたは複素環アリール基が、ハロ
ゲン原子、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、ア
ルコキシ、アシル、ハロアルキル、アミノ、アルキルア
ミノおよびジアルキルアミノ基から選択される１種以上
によって置換されていてもよいことを意味する、を有す
る化合物、ならびにそれらの立体異性体、エピマー類、
Ｎ−オキシド、および医薬的に許容される酸または塩基
の付加塩に関するものである。
は、フェニルおよびナフチルから選択される基を表し、
「アリールアルキル基」は、１〜４個の炭素原子を含む
アルキル基に結合するフェニルおよびナフチルから選択
される基を表し、ならびに「複素環アリール基」は、ピ
リジル、ピロリル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミ
ダジニル、キノリルおよびインドリルから選択される基
を表すものと理解され、別途特定されない場合に、「場
合により置換される」との表現は、アルキル、アリー
ル、アリールアルキルまたは複素環アリール基が、ハロ
ゲン原子、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、アルキル、ア
ルコキシ、アシル、ハロアルキル、アミノ、アルキルア
ミノおよびジアルキルアミノ基から選択される１種以上
によって置換されていてもよいことを意味する、を有す
る化合物、ならびにそれらの立体異性体、エピマー類、
Ｎ−オキシド、および医薬的に許容される酸または塩基
の付加塩に関するものである。
【００２８】本発明の化合物と共に付加塩を形成するた
めに使用され得る医薬的に許容される酸のうちには、非
限定的な例として、塩酸、リン酸、硫酸、酒石酸、クエ
ン酸、マレイン酸、フマル酸、アルキルスルホン酸およ
び樟脳酸をあげることができる。本発明の化合物と共に
付加塩を形成するために使用され得る医薬的に許容され
る塩基のうちには、非限定的な例として、水酸化ナトリ
ウムおよびカリウム、ジエチルアミン、トリエチルアミ
ン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、アルギニ
ンならびにリジンをあげることができる。
めに使用され得る医薬的に許容される酸のうちには、非
限定的な例として、塩酸、リン酸、硫酸、酒石酸、クエ
ン酸、マレイン酸、フマル酸、アルキルスルホン酸およ
び樟脳酸をあげることができる。本発明の化合物と共に
付加塩を形成するために使用され得る医薬的に許容され
る塩基のうちには、非限定的な例として、水酸化ナトリ
ウムおよびカリウム、ジエチルアミン、トリエチルアミ
ン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、アルギニ
ンならびにリジンをあげることができる。
【００２９】本発明は、式（Ｉ）の化合物の調製方法に
も関し、該方法は、出発物質が、 ａ）−式（ＩＩ）：
も関し、該方法は、出発物質が、 ａ）−式（ＩＩ）：
【化５３】
【００３０】式中、Ｘは式（Ｉ）についての定義に同じ
である、の化合物であって、これは環境温度にてスルフ
リルクロライドにより処理して式（ＩＩＩ）、
である、の化合物であって、これは環境温度にてスルフ
リルクロライドにより処理して式（ＩＩＩ）、
【００３１】
【化５４】
【００３２】式中、Ｘは上記定義に同じである、の化合
物を生じ、次いでＲ３が上記定義に同じである式Ｈ２Ｎ
−Ｒ３のアミンにより処理して、式（ＩＶ）：
物を生じ、次いでＲ３が上記定義に同じである式Ｈ２Ｎ
−Ｒ３のアミンにより処理して、式（ＩＶ）：
【００３３】
【化５５】 式中、ＸおよびＲ３は上記定義に同じである、の化合物
を与える、 ｂ）−または、式（Ｖ）：
を与える、 ｂ）−または、式（Ｖ）：
【００３４】
【化５６】 式中、Ｘは上記定義に同じである、の化合物、 ｃ）−または、式（ＶＩ）：
【００３５】
【化５７】 式中、ＸおよびＸ′は上記定義に同じである、の化合物
であり、式（ＩＶ）、（Ｖ）および（ＶＩ）の化合物
は、式（ＶＩＩ）：
であり、式（ＩＶ）、（Ｖ）および（ＶＩ）の化合物
は、式（ＶＩＩ）：
【００３６】
【化５８】 式中、Ｘは上記定義に同じであり、Ｄは、式、
【００３７】
【化５９】 式中、Ｘ′およびＲ３は上記定義に同じである、の基Ｄ
１、Ｄ２およびＤ３の一つを表す、の化合物のすべてを
形成し、これを、場合により酸化して、 −適当な試薬の使用によりＳ−モノオキシドを形成し、
次いでこれをアルカリ溶液にて中和するか、あるいは 一窒素原子の一時的な保護の後に、適当な酸化剤を用い
てＳ−ジオキシドを形成し、かくして、式（ＶＩＩ
Ｉ）：
１、Ｄ２およびＤ３の一つを表す、の化合物のすべてを
形成し、これを、場合により酸化して、 −適当な試薬の使用によりＳ−モノオキシドを形成し、
次いでこれをアルカリ溶液にて中和するか、あるいは 一窒素原子の一時的な保護の後に、適当な酸化剤を用い
てＳ−ジオキシドを形成し、かくして、式（ＶＩＩ
Ｉ）：
【００３８】
【化６０】 式中、Ｘ、ｎおよびＤは上記定義に同じである、の化合
物を得、
物を得、
【００３９】これを、 ａ）式（ＩＸ）： Ｈａｌ−（ＳＯ２）ｘ−Ｒ５ （ＩＸ） 式中、ＸおよびＲ５は上記定義に同じであり、Ｈａｌは
ハロゲン原子を表す、の化合物と共にナトリウムアミド
を使用するアルキル化に付して、式（Ｘ）：
ハロゲン原子を表す、の化合物と共にナトリウムアミド
を使用するアルキル化に付して、式（Ｘ）：
【００４０】
【化６１】 式中、Ｘ、ｎ、Ｄ、ＸおよびＲ５は上記定義に同じであ
る、の化合物を得、 ｂ）または、式（ＸＩ）：
る、の化合物を得、 ｂ）または、式（ＸＩ）：
【００４１】
【化６２】 式中、Ｘ、Ａｌｋ、Ｔ２およびＴ３は上記定義に同じで
ある、の化合物と共に、適当な溶媒中でナトリウムアミ
ドを使用するアルキル化に付して、式（ＸＩＩ）：
ある、の化合物と共に、適当な溶媒中でナトリウムアミ
ドを使用するアルキル化に付して、式（ＸＩＩ）：
【００４２】
【化６３】 式中、Ｘ、ｎ、Ｄ、ｘ、Ａｌｋ、Ｔ２およびＴ３は上記
定義に同じである、の化合物を与え、これを場合により
式（ＸＩＩＩ）： Ｔ１−Ｑ （ＸＩＩＩ） 式中、Ｔ１およびＱは上記定義に同じである、の化合物
を用いて式（ＸＩＶ）：
定義に同じである、の化合物を与え、これを場合により
式（ＸＩＩＩ）： Ｔ１−Ｑ （ＸＩＩＩ） 式中、Ｔ１およびＱは上記定義に同じである、の化合物
を用いて式（ＸＩＶ）：
【００４３】
【化６４】 式中、Ｘ、ｎ、Ｄ、ｘ、Ａｌｋ、Ｔ１、Ｔ２、Ｔ３およ
びＱは上記定義に同じである、の四級アンモニウム塩に
変換し、
びＱは上記定義に同じである、の四級アンモニウム塩に
変換し、
【００４４】ｃ）または、ケトン／塩基混合物中で式
（ＸＶ）： Ｊ−（ＳＯ２）ｘ−Ａｌｋ−Ｃｌ （ＸＶ） 式中、ＸおよびＡｌｋは上記定義に同じであり、Ｊは塩
素または臭素原子を表す、の化合物と共にアルキル化に
付して、式（ＸＶＩ）：
（ＸＶ）： Ｊ−（ＳＯ２）ｘ−Ａｌｋ−Ｃｌ （ＸＶ） 式中、ＸおよびＡｌｋは上記定義に同じであり、Ｊは塩
素または臭素原子を表す、の化合物と共にアルキル化に
付して、式（ＸＶＩ）：
【００４５】
【化６５】 式中、Ｘ、ｎ、Ｄ、ｘおよびＡｌｋは上記定義に同じで
ある、の化合物を得、これを： α）アルコールの存在でテトラメチルアンモニウムシア
ニドにより処理して、式（ＸＶＩＩ）：
ある、の化合物を得、これを： α）アルコールの存在でテトラメチルアンモニウムシア
ニドにより処理して、式（ＸＶＩＩ）：
【００４６】
【化６６】 式中、Ｘ、ｎ、Ｄ、ｘおよびＡｌｋは上記定義に同じで
ある、の化合物を得、これを場合により加水分解して式
（ＸＶＩＩＩ）：
ある、の化合物を得、これを場合により加水分解して式
（ＸＶＩＩＩ）：
【００４７】
【化６７】 式中、Ｘ、ｎ、Ｄ、ｘおよびＡｌｋは上記定義に同じで
ある、の化合物を与え、これを慣用法に従って対応する
エステルまたはアミドに転換し、 β）次の化合物：
ある、の化合物を与え、これを慣用法に従って対応する
エステルまたはアミドに転換し、 β）次の化合物：
【００４８】
【化６８】
【００４９】式中、ｍ、ｐ、ｑ、ｒ、ｓ、ｔ、ｕ、ｚ、
Ｒ、Ｒａ、Ｒ′ａ、Ｒ４、Ｅ、ＷおよびＷ′は上記定義
に同じである、の一つにより、アルカリ金属塩、アルカ
リ金属塩基およびクラウンエーテルの存在下で処理し
て、以下の式（ＸＩＸａ）〜（ＸＩＸｅ）：
Ｒ、Ｒａ、Ｒ′ａ、Ｒ４、Ｅ、ＷおよびＷ′は上記定義
に同じである、の一つにより、アルカリ金属塩、アルカ
リ金属塩基およびクラウンエーテルの存在下で処理し
て、以下の式（ＸＩＸａ）〜（ＸＩＸｅ）：
【００５０】
【化６９】
【００５１】式中、ｍ、ｎ、ｐ、ｑ、ｒ、ｓ、ｔ、ｕ、
ｘ、ｚ、Ａｌｋ、Ｄ、Ｅ、Ｒ、Ｒａ、Ｒ′ａ、Ｒ４、
Ｗ、Ｗ′およびＸは上記定義に同じである、の化合物を
それぞれ与え、
ｘ、ｚ、Ａｌｋ、Ｄ、Ｅ、Ｒ、Ｒａ、Ｒ′ａ、Ｒ４、
Ｗ、Ｗ′およびＸは上記定義に同じである、の化合物を
それぞれ与え、
【００５２】ｄ）または、ケトン／塩基混合物中で式
（ＸＸ）：
（ＸＸ）：
【化７０】 式中、Ｊ、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒ′ｂ、ｘ、およびｖは上記定
義に同じである、の化合物と共にアルキル化に付して、
式（ＸＸＩ）：
義に同じである、の化合物と共にアルキル化に付して、
式（ＸＸＩ）：
【００５３】
【化７１】 式中、Ｘ、ｎ、Ｄ、ｘ、ｖ、Ｒａ、ＲｂおよびＲ′ｂは
上記定義に同じである、の化合物を得る、を含んでな
り、Ｄが、基、
上記定義に同じである、の化合物を得る、を含んでな
り、Ｄが、基、
【００５４】
【化７２】 式中、Ａは上記定義に同じである、を表す場合に、式
（Ｘ）、（ＸＩＩ）、（ＸＶＩＩ）、（ＸＩＸａ）〜
（ＸＩＸｅ）または（ＸＸ）の化合物を、アルコール溶
媒中において塩基の作用に付し、次いで酸性化して、式
（ＸＸＩＩ）：
（Ｘ）、（ＸＩＩ）、（ＸＶＩＩ）、（ＸＩＸａ）〜
（ＸＩＸｅ）または（ＸＸ）の化合物を、アルコール溶
媒中において塩基の作用に付し、次いで酸性化して、式
（ＸＸＩＩ）：
【００５５】
【化７３】 式中、ＸおよびＡは上記定義に同じである、の化合物を
与え、次いでこれをエタノール中の水酸化カリウム等の
アルカリ性媒体中で、式（ＸＸＩＩＩ）：
与え、次いでこれをエタノール中の水酸化カリウム等の
アルカリ性媒体中で、式（ＸＸＩＩＩ）：
【００５６】
【化７４】 式中、Ｒ′１およびＲ′２はそれぞれ独立して、水素原
子、場合により置換される１〜５個の炭素原子を有する
直鎖または分枝鎖のアルキル基、場合により置換される
アリール基または場合により置換される複素環アリール
基である、を用いて処理して、式（ＸＸＩＶ）：
子、場合により置換される１〜５個の炭素原子を有する
直鎖または分枝鎖のアルキル基、場合により置換される
アリール基または場合により置換される複素環アリール
基である、を用いて処理して、式（ＸＸＩＶ）：
【００５７】
【化７５】 式中、Ｘ、Ａ、ｎ、Ｒ′１およびＲ′２は上記定義に同
じである、を与えることが可能であり、
じである、を与えることが可能であり、
【００５８】式（Ｉ）の化合物をすべて形成する式
（Ｘ）、（ＸＩＩ）、（ＸＩＶ）、（ＸＶＩＩ）、（Ｘ
ＶＩＩＩ）、（ＸＩＸａ）〜（ＸＩＸｅ）、（ＸＸ）、
（ＸＸＩ）および（ＸＸＩＶ）の化合物のすべてを、適
当である場合に慣用の精製方法に従って精製し、所望に
より立体異性体を慣用の分離方法にて分離し、必要に応
じて医薬的に許容される酸または塩基の付加塩に転換
し、ｎ＝０の場合の化合物を酸化して対応するＳ−オキ
シドまたはＳ−ジオキシドを形成してもよい、を特徴と
するものである。
（Ｘ）、（ＸＩＩ）、（ＸＩＶ）、（ＸＶＩＩ）、（Ｘ
ＶＩＩＩ）、（ＸＩＸａ）〜（ＸＩＸｅ）、（ＸＸ）、
（ＸＸＩ）および（ＸＸＩＶ）の化合物のすべてを、適
当である場合に慣用の精製方法に従って精製し、所望に
より立体異性体を慣用の分離方法にて分離し、必要に応
じて医薬的に許容される酸または塩基の付加塩に転換
し、ｎ＝０の場合の化合物を酸化して対応するＳ−オキ
シドまたはＳ−ジオキシドを形成してもよい、を特徴と
するものである。
【００５９】式（Ｉ）の化合物は、新規な薬理学的性質
を有する。マウスに投与した場合に、それらは、炎症か
ら敗血性ショックに亘る多くの病理症状に関与する腫瘍
壊死因子（ＴＮＦ）の産生を阻害する。
を有する。マウスに投与した場合に、それらは、炎症か
ら敗血性ショックに亘る多くの病理症状に関与する腫瘍
壊死因子（ＴＮＦ）の産生を阻害する。
【００６０】ＴＮＦは、マクロファージ、単球または他
の免疫反応性細胞の活性化後に分泌されるサイトカイン
であり、これは一旦、循環系および組織中に放出される
と、特異的レセプタに結合する。インターロイキン−１
（ＩＬ−１）と共に、それは炎症の発症および代謝効果
において決定的な役割を演じる。生物学的および／また
は病理学的効果は多面的であり：発熱、毛細血管漏出、
脈管内凝集、炎症、蛋白質の損失、悪液質等である。以
下の例は、本発明を限定することなく例示するものであ
る。出発原料は、既知であるか、または既知の方法によ
り調製される。
の免疫反応性細胞の活性化後に分泌されるサイトカイン
であり、これは一旦、循環系および組織中に放出される
と、特異的レセプタに結合する。インターロイキン−１
（ＩＬ−１）と共に、それは炎症の発症および代謝効果
において決定的な役割を演じる。生物学的および／また
は病理学的効果は多面的であり：発熱、毛細血管漏出、
脈管内凝集、炎症、蛋白質の損失、悪液質等である。以
下の例は、本発明を限定することなく例示するものであ
る。出発原料は、既知であるか、または既知の方法によ
り調製される。
【００６１】調製Ａ：２−クロロ−１０−（３−ジメチ
ルアミノプロピル）フェノチアジンの調製 ３．５６ｇ（１０ｍｍｏｌ）の２−クロロ−１０−（３
−ジメチルアミノプロピル）フェノチアジン塩酸塩を、
１５ｍｌの１Ｎ水酸化ナトリウム溶液中に懸濁した。遊
離したアミンをジエチルエーテルにて抽出した。有機相
をデカントして取り、硫酸ナトリウムで乾燥させ、次い
で蒸発乾燥させて、目的生成物に対応する油状物３．１
３ｇを得た。収率 ：９８％
ルアミノプロピル）フェノチアジンの調製 ３．５６ｇ（１０ｍｍｏｌ）の２−クロロ−１０−（３
−ジメチルアミノプロピル）フェノチアジン塩酸塩を、
１５ｍｌの１Ｎ水酸化ナトリウム溶液中に懸濁した。遊
離したアミンをジエチルエーテルにて抽出した。有機相
をデカントして取り、硫酸ナトリウムで乾燥させ、次い
で蒸発乾燥させて、目的生成物に対応する油状物３．１
３ｇを得た。収率 ：９８％
【００６２】調製Ｂ：２−クロロ−１０−（３−ジメチ
ルアミノプロピル）フェノチアジン−５−オキシドの硝
酸塩 ５０ｍｌの水中の、３．５６ｇ（１０ｍｍｏｌ）の２−
クロロ−１０−（３−ジメチルアミノプロピル）フェノ
チアジン塩酸塩の溶液を、５．５ｍｌの１１Ｎ硝酸溶液
に滴々加えた。該混合物を環境温度にて３０分間攪拌し
た。次いで、ｐＨを、１Ｎ水酸化ナトリウムの添加によ
り３〜４に調整した。０℃にて１５時間攪拌後、所望の
生成物が結晶化した。濾過およびリン酸にて減圧下で乾
燥後、３．７ｇの所望の生成物を得た。収率 ：９３％融点 ：１０２−１０４℃
ルアミノプロピル）フェノチアジン−５−オキシドの硝
酸塩 ５０ｍｌの水中の、３．５６ｇ（１０ｍｍｏｌ）の２−
クロロ−１０−（３−ジメチルアミノプロピル）フェノ
チアジン塩酸塩の溶液を、５．５ｍｌの１１Ｎ硝酸溶液
に滴々加えた。該混合物を環境温度にて３０分間攪拌し
た。次いで、ｐＨを、１Ｎ水酸化ナトリウムの添加によ
り３〜４に調整した。０℃にて１５時間攪拌後、所望の
生成物が結晶化した。濾過およびリン酸にて減圧下で乾
燥後、３．７ｇの所望の生成物を得た。収率 ：９３％融点 ：１０２−１０４℃
【００６３】調製Ｃ：２−クロロ−１０−（３−ジメチ
ルアミノプロピル）フェノチアジン−５−ジオキシド段階ａ ／２−クロロ−１０−アセチルフェノチアジン−
５−ジオキシド ４．２ｇ（１５ｍｍｏｌ）の２−クロロ−１０−アセチ
ルフェノチアジンを、３０ｍｌの氷酢酸に溶解させた。
３．２５ｍｌの過酸化水素溶液（水中に２０％）を添加
した。該混合物を、９０℃にて４時間３０分加熱した。
環境温度まで戻した後、水の添加により所望の生成物を
沈澱させた。濾過、水による洗浄、およびリン酸にて減
圧下で乾燥させた後、４ｇのスルホンを得た。収率 ：８７％融点 ：１９５−１９７℃
ルアミノプロピル）フェノチアジン−５−ジオキシド段階ａ ／２−クロロ−１０−アセチルフェノチアジン−
５−ジオキシド ４．２ｇ（１５ｍｍｏｌ）の２−クロロ−１０−アセチ
ルフェノチアジンを、３０ｍｌの氷酢酸に溶解させた。
３．２５ｍｌの過酸化水素溶液（水中に２０％）を添加
した。該混合物を、９０℃にて４時間３０分加熱した。
環境温度まで戻した後、水の添加により所望の生成物を
沈澱させた。濾過、水による洗浄、およびリン酸にて減
圧下で乾燥させた後、４ｇのスルホンを得た。収率 ：８７％融点 ：１９５−１９７℃
【００６４】段階ｂ／２−クロロフェノチアジン−５−
ジオキシド 段階ａ／にて得たスルホンを、１Ｎ水酸化ナトリウムと
エタノールとの１：１混合物１００ｍｌ中にて攪拌し
た。還流させつつ２時間反応させた後、エタノールを留
去した。沈殿を濾別し、水にて洗浄し、次いでリン酸に
て減圧下で乾燥させた。収率 ：９６％融点 ：２７１−２７３℃
ジオキシド 段階ａ／にて得たスルホンを、１Ｎ水酸化ナトリウムと
エタノールとの１：１混合物１００ｍｌ中にて攪拌し
た。還流させつつ２時間反応させた後、エタノールを留
去した。沈殿を濾別し、水にて洗浄し、次いでリン酸に
て減圧下で乾燥させた。収率 ：９６％融点 ：２７１−２７３℃
【００６５】段階ｃ／２−クロロ−１０−（３−ジメチ
ルアミノプロピル）フェノチアジン−５−ジオキシド １．１７ｇ（３０ｍｍｏｌ）のナトリウムアミドを、２
００ｍｌのジオキサン中の５．３ｇ（２０ｍｍｏｌ）の
先に得られたスルホンに加えた。該混合物を還流下で３
時間加熱した。２０ｍｌのトルエン中の４．９ｇ（４０
ｍｍｏｌ）の３−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロピルア
ミンを、前記溶液に添加した。還流下にて２０時間加熱
後、形成された固体を濾過により除去した。溶媒を蒸発
させ、エタノールから再結晶化して、３ｇの生成物を得
た。収率 ：６０％融点 ：１０５−１０６℃
ルアミノプロピル）フェノチアジン−５−ジオキシド １．１７ｇ（３０ｍｍｏｌ）のナトリウムアミドを、２
００ｍｌのジオキサン中の５．３ｇ（２０ｍｍｏｌ）の
先に得られたスルホンに加えた。該混合物を還流下で３
時間加熱した。２０ｍｌのトルエン中の４．９ｇ（４０
ｍｍｏｌ）の３−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロピルア
ミンを、前記溶液に添加した。還流下にて２０時間加熱
後、形成された固体を濾過により除去した。溶媒を蒸発
させ、エタノールから再結晶化して、３ｇの生成物を得
た。収率 ：６０％融点 ：１０５−１０６℃
【００６６】調製Ｄ：２−クロロ−１０−（３−クロロ
プロピル）フェノチアジン ４０ｍｌの水酸化ナトリウム溶液（水に５０％）を、４
０ｍｌの４−メチルペンタン−２−オン中の２．３４ｇ
（１０ｍｍｏｌ）の２−クロロフェノチアジン、４．７
３ｇ（３０ｍｍｏｌ）の１−ブロモ−３−クロロプロパ
ンおよび０．３４ｇ（１ｍｍｏｌ）の硫酸水素テトラブ
チルアンモニウムの溶液に添加した。該混合物を、環境
温度にて４８時間攪拌した。有機相の常法による処理、
硫酸ナトリウムによる乾燥、溶媒の留去およびシリカゲ
ルクロマトグラフィによる精製（溶離液：石油エーテ
ル）の後、２．１７ｇの純粋生成物を得た。収率 ：７０％融点 ：５１−５２℃
プロピル）フェノチアジン ４０ｍｌの水酸化ナトリウム溶液（水に５０％）を、４
０ｍｌの４−メチルペンタン−２−オン中の２．３４ｇ
（１０ｍｍｏｌ）の２−クロロフェノチアジン、４．７
３ｇ（３０ｍｍｏｌ）の１−ブロモ−３−クロロプロパ
ンおよび０．３４ｇ（１ｍｍｏｌ）の硫酸水素テトラブ
チルアンモニウムの溶液に添加した。該混合物を、環境
温度にて４８時間攪拌した。有機相の常法による処理、
硫酸ナトリウムによる乾燥、溶媒の留去およびシリカゲ
ルクロマトグラフィによる精製（溶離液：石油エーテ
ル）の後、２．１７ｇの純粋生成物を得た。収率 ：７０％融点 ：５１−５２℃
【００６７】調製Ｅ：３−（３−ジメチルアミノプロピ
ル）−５−クロロベンゾチアゾリン−２−オンクロライ
ド ５−クロロベンゾチアゾリン−２−オンから出発し、調
製Ｃ、段階ｃ／に記載の方法に従って化合物を調製し
た。収率 ：８７％融点 ：２０６−２０８℃
ル）−５−クロロベンゾチアゾリン−２−オンクロライ
ド ５−クロロベンゾチアゾリン−２−オンから出発し、調
製Ｃ、段階ｃ／に記載の方法に従って化合物を調製し
た。収率 ：８７％融点 ：２０６−２０８℃
【００６８】例１：Ｎ−〔３−（２−クロロフェノチア
ジン−１０−イル）プロピル〕トリメチルアンモニウム
ブロマイド １５０ｍｍｏｌの臭化メチル（ジエチルエーテル中の２
Ｍ溶液）を、調製Ａで得た油状物３．２ｇ（１０ｍｍｏ
ｌ）にアルゴン雰囲気下で０℃にて加えた。環境温度下
で８〜１２時間攪拌後、形成された化合物を濾別し、ジ
エチルエーテルにて洗浄し、リン酸にて減圧下で乾燥さ
せた。２．７ｇの所望の化合物を得た。収率 ：６５％融点 ：１３７−１４０℃
ジン−１０−イル）プロピル〕トリメチルアンモニウム
ブロマイド １５０ｍｍｏｌの臭化メチル（ジエチルエーテル中の２
Ｍ溶液）を、調製Ａで得た油状物３．２ｇ（１０ｍｍｏ
ｌ）にアルゴン雰囲気下で０℃にて加えた。環境温度下
で８〜１２時間攪拌後、形成された化合物を濾別し、ジ
エチルエーテルにて洗浄し、リン酸にて減圧下で乾燥さ
せた。２．７ｇの所望の化合物を得た。収率 ：６５％融点 ：１３７−１４０℃
【００６９】例２：Ｎ−〔３−（２−クロロ−５−オキ
ソ−フェノチアジン−１０−イル）プロピル〕トリメチ
ルアンモニウムブロマイド 例Ｂにて得た硝酸塩を、調製Ａに記述されるのと同様な
方法にて処理した。かくして得た遊離のアミンを、例１
に記述される方法にてメチル化した。収率 ：９５％融点 ：２４０−２４３℃
ソ−フェノチアジン−１０−イル）プロピル〕トリメチ
ルアンモニウムブロマイド 例Ｂにて得た硝酸塩を、調製Ａに記述されるのと同様な
方法にて処理した。かくして得た遊離のアミンを、例１
に記述される方法にてメチル化した。収率 ：９５％融点 ：２４０−２４３℃
【００７０】例３：Ｎ−〔３−（２−クロロ−５−ジオ
キソ−フェノチアジン−１０−イル）プロピル〕トリメ
チルアンモニウムブロマイド この化合物を、調製Ｃのスルホンを出発材料として使用
し、例１に記載の方法に従って得た。収率 ：７３％融点 ：１８３−１８４℃
キソ−フェノチアジン−１０−イル）プロピル〕トリメ
チルアンモニウムブロマイド この化合物を、調製Ｃのスルホンを出発材料として使用
し、例１に記載の方法に従って得た。収率 ：７３％融点 ：１８３−１８４℃
【００７１】例４：Ｎ−〔３−（２−クロロフェノチア
ジン−１０−イル）プロピル〕ジメチルエチルアンモニ
ウムブロマイド 合成法は、例１に記載の方法と同様であり、この場合、
アルキル化試薬はエチルブロマイドである。収率 ：８８％融点 ：１７６−１７７℃
ジン−１０−イル）プロピル〕ジメチルエチルアンモニ
ウムブロマイド 合成法は、例１に記載の方法と同様であり、この場合、
アルキル化試薬はエチルブロマイドである。収率 ：８８％融点 ：１７６−１７７℃
【００７２】例５：Ｎ−〔３−（２−クロロフェノチア
ジン−１０−イル）プロピル〕ジメチルプロピルアンモ
ニウムブロマイド 例４と同様であって、この場合、アルキル化にプロピル
ブロマイドを使用した。収率 ：６６％融点 ：２１３−２１５℃
ジン−１０−イル）プロピル〕ジメチルプロピルアンモ
ニウムブロマイド 例４と同様であって、この場合、アルキル化にプロピル
ブロマイドを使用した。収率 ：６６％融点 ：２１３−２１５℃
【００７３】例６：Ｎ−〔３−（２−クロロフェノチア
ジン−１０−イル）プロピル〕ジメチルイソプロピルア
ンモニウムブロマイド イソプロピルブロマイドを使用し、合成方法は例５に同
じである。収率 ：６１％融点 ：１５３−１５４℃
ジン−１０−イル）プロピル〕ジメチルイソプロピルア
ンモニウムブロマイド イソプロピルブロマイドを使用し、合成方法は例５に同
じである。収率 ：６１％融点 ：１５３−１５４℃
【００７４】例７：Ｎ−〔３−（２−クロロフェノチア
ジン−１０−イル）プロピル〕ブチルジメチルアンモニ
ウムブロマイド 例４と同様であって、この場合、アルキル化試薬はｎ−
ブチルブロマイドである。収率 ：６８％融点 ：１９１℃
ジン−１０−イル）プロピル〕ブチルジメチルアンモニ
ウムブロマイド 例４と同様であって、この場合、アルキル化試薬はｎ−
ブチルブロマイドである。収率 ：６８％融点 ：１９１℃
【００７５】例８：Ｎ−〔３−（２−クロロ−５−オキ
ソ−フェノチアジン−１０−イル）プロピル〕ブチルジ
メチルアンモニウムブロマイド 合成は例２に記載の方法と同様であり、この場合、アル
キル化剤はｎ−ブチルブロマイドである。収率 ：８１％融点 ：２６０−２６４℃
ソ−フェノチアジン−１０−イル）プロピル〕ブチルジ
メチルアンモニウムブロマイド 合成は例２に記載の方法と同様であり、この場合、アル
キル化剤はｎ−ブチルブロマイドである。収率 ：８１％融点 ：２６０−２６４℃
【００７６】例９：Ｎ−〔３−（２−クロロ−５−ジオ
キソ−フェノチアジン−１０−イル）プロピル〕ブチル
ジメチルアンモニウムブロマイド ２０ｍｌの１−ブロモブタン中の、１．７５ｇ（５ｍｍ
ｏｌ）の調製Ｃで得たスルホンの溶液を、還流下で８時
間加熱し、次いで環境温度にて１２時間攪拌した。得ら
れた沈殿を濾別し、次いで大量のジエチルエーテルで洗
浄した。メタノール／エタノール混合物からの再結晶に
よる精製の後に、１．５８ｇの所望の生成物を得た。収率 ：６５％融点 ：２７０−２７４℃
キソ−フェノチアジン−１０−イル）プロピル〕ブチル
ジメチルアンモニウムブロマイド ２０ｍｌの１−ブロモブタン中の、１．７５ｇ（５ｍｍ
ｏｌ）の調製Ｃで得たスルホンの溶液を、還流下で８時
間加熱し、次いで環境温度にて１２時間攪拌した。得ら
れた沈殿を濾別し、次いで大量のジエチルエーテルで洗
浄した。メタノール／エタノール混合物からの再結晶に
よる精製の後に、１．５８ｇの所望の生成物を得た。収率 ：６５％融点 ：２７０−２７４℃
【００７７】例１０：Ｎ−〔３−（２−クロロフェノチ
アジン−１０−イル）プロピル〕ベンジルジメチルアン
モニウムブロマイド 製調Ａの化合物３．２ｇ（１０ｍｍｏｌ）を、３５ｍｌ
のテトラヒドロフランに溶解し、次いでテトラヒドロフ
ランに溶解した３．１８ｇ（２０ｍｍｏｌ）のベンジル
ブロマイドを添加した。該反応混合物を、還流下で１５
時間加熱した。形成された沈殿を、濾別し、ジエチルエ
ーテルにて洗浄し、次いでリン酸にて減圧下で乾燥させ
て所望の生成物２．８４ｇを得た。収率 ：５８％融点 ：１４０−１４２℃
アジン−１０−イル）プロピル〕ベンジルジメチルアン
モニウムブロマイド 製調Ａの化合物３．２ｇ（１０ｍｍｏｌ）を、３５ｍｌ
のテトラヒドロフランに溶解し、次いでテトラヒドロフ
ランに溶解した３．１８ｇ（２０ｍｍｏｌ）のベンジル
ブロマイドを添加した。該反応混合物を、還流下で１５
時間加熱した。形成された沈殿を、濾別し、ジエチルエ
ーテルにて洗浄し、次いでリン酸にて減圧下で乾燥させ
て所望の生成物２．８４ｇを得た。収率 ：５８％融点 ：１４０−１４２℃
【００７８】例１１：メチル１−〔３−（２−クロロフ
ェノチアジン−１０−イル）−１−プロピル〕ピロール
−２−カルボキシレート ３．１７ｇ（２５ｍｍｏｌ）のメチルピロール−２−カ
ルボキシレート、２．０７ｇ（１５ｍｍｏｌ）の炭酸カ
リウム、２７．５ｍｌの水酸化カリウムおよび０．６６
ｇ（２．５ｍｍｏｌ）の１８−クラウン−６エーテル
を、１２０ｍｌのトルエン中の溶液において、アルゴン
雰囲気下に連続して導入した。環境温度下での２時間の
攪拌にてピロール陰イオンを沈殿させた。調製Ｄにて得
た化合物７．７５ｇ（２５ｍｍｏｌ）を２５ｍｌのトル
エン中にて滴々加えた。次いで、該混合物を還流下で６
時間加熱した。塩化カリウムの飽和溶液にて加水分解
し、ジエチルエーテルで抽出し、合せた有機相を水で洗
浄した後、有機相を硫酸ナトリウムにて乾燥させ、溶媒
を留去した。シリカゲル上でのクロマトグラフィ（溶離
液：ジクロロメタン／シクロヘキサン）による精製後、
５．９８ｇの所望の生成物を得た。収率 ：６０％融点 ：９０−９２℃
ェノチアジン−１０−イル）−１−プロピル〕ピロール
−２−カルボキシレート ３．１７ｇ（２５ｍｍｏｌ）のメチルピロール−２−カ
ルボキシレート、２．０７ｇ（１５ｍｍｏｌ）の炭酸カ
リウム、２７．５ｍｌの水酸化カリウムおよび０．６６
ｇ（２．５ｍｍｏｌ）の１８−クラウン−６エーテル
を、１２０ｍｌのトルエン中の溶液において、アルゴン
雰囲気下に連続して導入した。環境温度下での２時間の
攪拌にてピロール陰イオンを沈殿させた。調製Ｄにて得
た化合物７．７５ｇ（２５ｍｍｏｌ）を２５ｍｌのトル
エン中にて滴々加えた。次いで、該混合物を還流下で６
時間加熱した。塩化カリウムの飽和溶液にて加水分解
し、ジエチルエーテルで抽出し、合せた有機相を水で洗
浄した後、有機相を硫酸ナトリウムにて乾燥させ、溶媒
を留去した。シリカゲル上でのクロマトグラフィ（溶離
液：ジクロロメタン／シクロヘキサン）による精製後、
５．９８ｇの所望の生成物を得た。収率 ：６０％融点 ：９０−９２℃
【００７９】例１２：１−〔３−（２−クロロフェノチ
アジン−１０−イル）−１−プロピル〕ピロール−２−
カルボン酸 例１１にて得た３．９９ｇ（１０ｍｍｏｌ）の化合物
を、１５ｍｌのエタノールおよび７．５ｍｌのジメチル
スルホキシドに溶解させた。０．８ｇ（２０ｍｍｏｌ）
の水酸化ナトリウム（１Ｎ溶液として）を添加し、該溶
液を攪拌しつつ還流下で７時間加熱した。１Ｎ塩酸によ
る酸性化、および有機相の常法処理の後に、３．６２ｇ
の所望の生成物を得た。収率 ：９４％融点 ：１６２−１６３℃
アジン−１０−イル）−１−プロピル〕ピロール−２−
カルボン酸 例１１にて得た３．９９ｇ（１０ｍｍｏｌ）の化合物
を、１５ｍｌのエタノールおよび７．５ｍｌのジメチル
スルホキシドに溶解させた。０．８ｇ（２０ｍｍｏｌ）
の水酸化ナトリウム（１Ｎ溶液として）を添加し、該溶
液を攪拌しつつ還流下で７時間加熱した。１Ｎ塩酸によ
る酸性化、および有機相の常法処理の後に、３．６２ｇ
の所望の生成物を得た。収率 ：９４％融点 ：１６２−１６３℃
【００８０】例１３：８−〔３−（２−クロロフェノチ
アジン−１０−イル）−１−プロピル〕−２−オキソ−
３，８−ジアザ−１−オキサ−スピロ〔４．５〕デカン
−２−オン 反応は例１１に記載の方法と同じで、３，８−ジアザ−
１−オキサ−スピロデカン−２−オン（米国特許第３５
９４３８６号に記載の化合物）の縮合による。酢酸エチ
ルからの再結晶後に、６．０１ｇの生成物を得た。収率 ：５６％融点 ：１４２−１４３℃
アジン−１０−イル）−１−プロピル〕−２−オキソ−
３，８−ジアザ−１−オキサ−スピロ〔４．５〕デカン
−２−オン 反応は例１１に記載の方法と同じで、３，８−ジアザ−
１−オキサ−スピロデカン−２−オン（米国特許第３５
９４３８６号に記載の化合物）の縮合による。酢酸エチ
ルからの再結晶後に、６．０１ｇの生成物を得た。収率 ：５６％融点 ：１４２−１４３℃
【００８１】例１４：２−クロロ−１０−〔１−（４−
シアノプロピル）〕フェノチアジン １２ｍｌのイソプロパノール中の１．７ｇ（１２ｍｍｏ
ｌ）のテトラエチルアンモニウムシアニドを、２５ｍｌ
のイソプロパノール中の２．４８ｇ（８ｍｍｏｌ）の例
Ｄの化合物溶液に添加した。該混合物を還流下で７２時
間加熱した。イソプロパノールを留去後、ジエチルエー
テルによりテトラエチルアンモニウムを沈殿させ、濾過
により除去した。シリカゲルでのクロマトグラフィ（溶
離液：シクロヘキサン／酢酸エチル）にて精製して、
２．１０ｇの所望の生成物を得た。収率 ：８７％融点 ：７５−７７℃
シアノプロピル）〕フェノチアジン １２ｍｌのイソプロパノール中の１．７ｇ（１２ｍｍｏ
ｌ）のテトラエチルアンモニウムシアニドを、２５ｍｌ
のイソプロパノール中の２．４８ｇ（８ｍｍｏｌ）の例
Ｄの化合物溶液に添加した。該混合物を還流下で７２時
間加熱した。イソプロパノールを留去後、ジエチルエー
テルによりテトラエチルアンモニウムを沈殿させ、濾過
により除去した。シリカゲルでのクロマトグラフィ（溶
離液：シクロヘキサン／酢酸エチル）にて精製して、
２．１０ｇの所望の生成物を得た。収率 ：８７％融点 ：７５−７７℃
【００８２】例１５：４−（２−クロロフェノチアジン
−１０−イル）酪酸 ２．１０ｇ（７ｍｍｏｌ）の例１４の生成物を、２０ｍ
ｌのエタノールに溶解した。１０ｍｌの水中の１．５７
ｇ（２８ｍｍｏｌ）の水酸化カリウムを添加し、該混合
物を還流下で１２時間加熱し、次いで環境温度に一夜静
置した。次いで、媒質を１Ｎ塩酸溶液で酸性化した。有
機相をジクロロメタン、次いでアセトンで処理して、
１．１７ｇの酸を得た。収率 ：５２％融点 ：１４２−１４４℃
−１０−イル）酪酸 ２．１０ｇ（７ｍｍｏｌ）の例１４の生成物を、２０ｍ
ｌのエタノールに溶解した。１０ｍｌの水中の１．５７
ｇ（２８ｍｍｏｌ）の水酸化カリウムを添加し、該混合
物を還流下で１２時間加熱し、次いで環境温度に一夜静
置した。次いで、媒質を１Ｎ塩酸溶液で酸性化した。有
機相をジクロロメタン、次いでアセトンで処理して、
１．１７ｇの酸を得た。収率 ：５２％融点 ：１４２−１４４℃
【００８３】例１６：Ｎ−〔３−（５−クロロベンゾチ
アゾリン−２−オン−３−イル）プロピル〕トリメチル
アンモニウムアイオダイド 化合物を、例Ｅで得た生成物から出発し、例１に記載の
方法に従って調製した。収率 ：５６％融点 ：２０２−２０４℃
アゾリン−２−オン−３−イル）プロピル〕トリメチル
アンモニウムアイオダイド 化合物を、例Ｅで得た生成物から出発し、例１に記載の
方法に従って調製した。収率 ：５６％融点 ：２０２−２０４℃
【００８４】例１７：メチル１−〔３−（５−クロロ−
２−オキソ−ベンゾチアゾリン−３−イル）−１−プロ
ピル〕ピロール−２−カルボキシレート 化合物を、５−クロロベンゾチアゾリン−２−オンか
ら、調製Ｄ、次いで例１１に記載の方法に従って調製し
た。収率 ：４０％融点 ：９０−９１℃
２−オキソ−ベンゾチアゾリン−３−イル）−１−プロ
ピル〕ピロール−２−カルボキシレート 化合物を、５−クロロベンゾチアゾリン−２−オンか
ら、調製Ｄ、次いで例１１に記載の方法に従って調製し
た。収率 ：４０％融点 ：９０−９１℃
【００８５】例１８：１−〔３−（５−クロロ−２−オ
キソ−ベンゾチアゾリン−３−イル）−１−プロピル〕
ピロール−２−カルボン酸 先の例にて得た化合物から、例１２に記載の方法に従っ
て化合物を調製した。収率 ：５７％融点 ：１６２−１６６℃
キソ−ベンゾチアゾリン−３−イル）−１−プロピル〕
ピロール−２−カルボン酸 先の例にて得た化合物から、例１２に記載の方法に従っ
て化合物を調製した。収率 ：５７％融点 ：１６２−１６６℃
【００８６】例１９：５−クロロ−３−〔３−（８，８
−ジメチル−１，３−ジオキソ−２−アザスピロ〔４．
５〕デカン−２−イル）プロピル〕ベンゾチアゾリン−
２−オン段階ａ ／３−（３−アジドプロピル）−５−クロロベン
ゾチアゾリン−２−オン ２．６２ｇ（１０ｍｍｏｌ）の３−（３−クロロプロピ
ル）−５−クロロベンゾチアゾリン−２−オン、０．９
８ｇ（１５ｍｍｏｌ）のナトリウムアジドおよび触媒量
のヨウ化カリウムを、４０ｍｌのジメチルスルホキシド
に溶解させた。該溶液を、攪拌しつつ５５℃にて２５時
間加熱した。有機相の常法による処理は、所望の生成物
を与えた。収率 ：１００％
−ジメチル−１，３−ジオキソ−２−アザスピロ〔４．
５〕デカン−２−イル）プロピル〕ベンゾチアゾリン−
２−オン段階ａ ／３−（３−アジドプロピル）−５−クロロベン
ゾチアゾリン−２−オン ２．６２ｇ（１０ｍｍｏｌ）の３−（３−クロロプロピ
ル）−５−クロロベンゾチアゾリン−２−オン、０．９
８ｇ（１５ｍｍｏｌ）のナトリウムアジドおよび触媒量
のヨウ化カリウムを、４０ｍｌのジメチルスルホキシド
に溶解させた。該溶液を、攪拌しつつ５５℃にて２５時
間加熱した。有機相の常法による処理は、所望の生成物
を与えた。収率 ：１００％
【００８７】段階ｂ／３−（３−アミノプロピル）−５
−クロロベンゾチアゾリン−２−オン ０．４６ｇ（１２ｍｍｏｌ）の水素化リチウムアルミニ
ウムを１２ｍｌの無水テトラヒドロフラン中に、アルゴ
ン下で０℃にて懸濁させた。段階ａ／にて得た２．１５
ｇ（８ｍｍｏｌ）の化合物を添加した。該混合物を加水
分解し、有機相をジクロロメタン／メタノール混合物で
洗浄して所望の生成物を得た。収率 ：７１％
−クロロベンゾチアゾリン−２−オン ０．４６ｇ（１２ｍｍｏｌ）の水素化リチウムアルミニ
ウムを１２ｍｌの無水テトラヒドロフラン中に、アルゴ
ン下で０℃にて懸濁させた。段階ａ／にて得た２．１５
ｇ（８ｍｍｏｌ）の化合物を添加した。該混合物を加水
分解し、有機相をジクロロメタン／メタノール混合物で
洗浄して所望の生成物を得た。収率 ：７１％
【００８８】段階ｃ／５−クロロ−３−〔３−（８，８
−ジメチル−１，３−オキソ−２−アザスピロ〔４．
５〕デカン−２−イル）プロピル〕ベンゾチアゾリン−
２−オン トルエン中の、段階ｂ／にて得た化合物および８，８−
ジメチル−２−オキサスピロ〔４．５〕デカン−１，３
−ジオンの当モル混合物を、モレキュラシーブの存在下
で還流下に４日間加熱した。モレキュラシーブの除去後
に溶媒を留去し、所望の生成物を得た。収率 ：３５％融点 ：１５９−１６０℃
−ジメチル−１，３−オキソ−２−アザスピロ〔４．
５〕デカン−２−イル）プロピル〕ベンゾチアゾリン−
２−オン トルエン中の、段階ｂ／にて得た化合物および８，８−
ジメチル−２−オキサスピロ〔４．５〕デカン−１，３
−ジオンの当モル混合物を、モレキュラシーブの存在下
で還流下に４日間加熱した。モレキュラシーブの除去後
に溶媒を留去し、所望の生成物を得た。収率 ：３５％融点 ：１５９−１６０℃
【００８９】例２０：２−〔３−（２−クロロフェノチ
アジン−１０−イル）−１−プロピル〕−７，７，９，
９−テトラメチル−２−アザスピロ〔４．５〕デカン−
１，３−オン 化合物を、例１９の化合物と同様な方法により調製し
た。
アジン−１０−イル）−１−プロピル〕−７，７，９，
９−テトラメチル−２−アザスピロ〔４．５〕デカン−
１，３−オン 化合物を、例１９の化合物と同様な方法により調製し
た。
【００９０】例２１：２−〔３−（２−クロロフェノチ
アジン−１０−イル）−１−プロピル〕−７，９−ジメ
チル−２−アザスピロ〔４．５〕デカン−１，３−ジオ
ン 化合物を、例１９の化合物と同様な方法により調製し
た。
アジン−１０−イル）−１−プロピル〕−７，９−ジメ
チル−２−アザスピロ〔４．５〕デカン−１，３−ジオ
ン 化合物を、例１９の化合物と同様な方法により調製し
た。
【００９１】例２２：Ｎ−〔３−（２−クロロフェノチ
アジン−１０−イル）スルホニルプロピル〕トリメチル
アンモニウムブロマイド段階ａ ／２−クロロ−１０−〔（３−クロロプロピル）
スルホニル〕フェノチアジン １００ｍｌのキシレン中の１１．６８ｇ（５０ｍｍｏ
ｌ）の２−クロロフェノチアジンおよび２．３４ｇ（６
０ｍｍｏｌ）のナトリウムアミドの混合物を、還流下で
１〜２時間加熱した。２５ｍｌのキシレン中の５０ｍｌ
の３−クロロプロピルスルホニルクロライドを添加し、
次いで該混合物を再度還流下で一夜加熱した。反応媒質
の冷却および固体残渣の濾別後、濾液を蒸発乾燥させ
た。減圧下で蒸留して標記生成物に対応する油状物を得
た。
アジン−１０−イル）スルホニルプロピル〕トリメチル
アンモニウムブロマイド段階ａ ／２−クロロ−１０−〔（３−クロロプロピル）
スルホニル〕フェノチアジン １００ｍｌのキシレン中の１１．６８ｇ（５０ｍｍｏ
ｌ）の２−クロロフェノチアジンおよび２．３４ｇ（６
０ｍｍｏｌ）のナトリウムアミドの混合物を、還流下で
１〜２時間加熱した。２５ｍｌのキシレン中の５０ｍｌ
の３−クロロプロピルスルホニルクロライドを添加し、
次いで該混合物を再度還流下で一夜加熱した。反応媒質
の冷却および固体残渣の濾別後、濾液を蒸発乾燥させ
た。減圧下で蒸留して標記生成物に対応する油状物を得
た。
【００９２】段階ｂ／２−クロロ−１０−〔（３−ジメ
チルアミノフロピル）スルホニル〕フェノチアジン 段階ａ／にて得たクロロ化合物（２ｇ）を、４５ｍｌの
ジメチルアミン中に、環境温度下でオートクレーブ内に
て溶解させた。２４時間の反応後、アミンを環境温度で
蒸発させ、固体残渣をエーテル中に取った。塩酸のエー
テル溶液の添加により、アンモニウム塩を塩酸塩の形態
で沈殿させた。濾過後、固体を１Ｎ水酸化ナトリウム溶
液中に取り、エーテルにて抽出した。乾燥および有機相
の蒸発により１．７５ｇの所望の生成物を得た。
チルアミノフロピル）スルホニル〕フェノチアジン 段階ａ／にて得たクロロ化合物（２ｇ）を、４５ｍｌの
ジメチルアミン中に、環境温度下でオートクレーブ内に
て溶解させた。２４時間の反応後、アミンを環境温度で
蒸発させ、固体残渣をエーテル中に取った。塩酸のエー
テル溶液の添加により、アンモニウム塩を塩酸塩の形態
で沈殿させた。濾過後、固体を１Ｎ水酸化ナトリウム溶
液中に取り、エーテルにて抽出した。乾燥および有機相
の蒸発により１．７５ｇの所望の生成物を得た。
【００９３】段階ｃ／Ｎ−〔３−（２−クロロフェノチ
アジン−１０−イル）スルホニルプロピル〕トリメチル
アンモニウムブロマイド 段階ｂ／にて得たアミンから出発し、例１に示した反応
条件を使用して第四アンモニウムを形成した。収率 ：４０％融点 ：２１６−２１７℃
アジン−１０−イル）スルホニルプロピル〕トリメチル
アンモニウムブロマイド 段階ｂ／にて得たアミンから出発し、例１に示した反応
条件を使用して第四アンモニウムを形成した。収率 ：４０％融点 ：２１６−２１７℃
【００９４】例２３：Ｎ−〔３−（６−クロロ−３−フ
ェニル−４Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−４−イル）プ
ロピル〕トリメチルアンモニウムブロマイド段階ａ ／４−クロロ−２−（３，３−ジメチルアミノプ
ロピル）アミノチオフェノール ９．４ｇ（１６７．７ｍｍｏｌ）の水酸化カリウムを、
５０ｍｌのエタノール中の調製Ｅにて得た１１．３５ｇ
の化合物（４１．９ｍｍｏｌ）に添加した。該混合物を
還流下で２時間加熱し、次いで溶媒を留去した。油状残
渣を１００ｍｌの水中に取り、トルエンで洗浄し、次い
で１０％の酢酸にて酸性化した。該油状物を結晶化し、
濾過の後に６．２ｇの所望の生成物を得た。収率 ：６０％
ェニル−４Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−４−イル）プ
ロピル〕トリメチルアンモニウムブロマイド段階ａ ／４−クロロ−２−（３，３−ジメチルアミノプ
ロピル）アミノチオフェノール ９．４ｇ（１６７．７ｍｍｏｌ）の水酸化カリウムを、
５０ｍｌのエタノール中の調製Ｅにて得た１１．３５ｇ
の化合物（４１．９ｍｍｏｌ）に添加した。該混合物を
還流下で２時間加熱し、次いで溶媒を留去した。油状残
渣を１００ｍｌの水中に取り、トルエンで洗浄し、次い
で１０％の酢酸にて酸性化した。該油状物を結晶化し、
濾過の後に６．２ｇの所望の生成物を得た。収率 ：６０％
【００９５】段階ｂ／４−（３，３−ジメチルアミノプ
ロピル）−３−フェニル−６−クロロベンゾチアジン 段階ａ／で得た７．３４ｇ（３０ｍｍｏｌ）の化合物
を、４５ｍｌのエタノール中の１．６８ｇの水酸化カリ
ウム（３０ｍｍｏｌ）溶液にアルゴン下で添加した。次
いで、８０ｍｌのエタノールに溶解した６．８６ｇ（３
４．５ｍｍｏｌ）のブロモアセトフェノンを滴々加え
た。該混合物を還流下で２０時間加熱した。溶媒の留去
後、媒質を１０％酢酸中に取り、エーテルにて洗浄し、
濃水酸化ナトリウム溶液にてアルカリ性とした。この塩
基性水相をエーテルにて抽出し、硫酸ナトリウムによる
乾燥、蒸発およびシリカゲルクロマトグラフィによる精
製の後、５．６ｇの１−｛〔４−クロロ−２−（３，３
−ジメチルプロピル）アミノ〕フェニルチオ｝アセトフ
ェノンを得、これを三フッ化ホウ素／エチルエーテル錯
体と共にトルエン中に溶解し、還流下で２時間２０分加
熱して１．８ｇの所望の２環式化合物を油状物の形態で
得た。収率 ：３４％
ロピル）−３−フェニル−６−クロロベンゾチアジン 段階ａ／で得た７．３４ｇ（３０ｍｍｏｌ）の化合物
を、４５ｍｌのエタノール中の１．６８ｇの水酸化カリ
ウム（３０ｍｍｏｌ）溶液にアルゴン下で添加した。次
いで、８０ｍｌのエタノールに溶解した６．８６ｇ（３
４．５ｍｍｏｌ）のブロモアセトフェノンを滴々加え
た。該混合物を還流下で２０時間加熱した。溶媒の留去
後、媒質を１０％酢酸中に取り、エーテルにて洗浄し、
濃水酸化ナトリウム溶液にてアルカリ性とした。この塩
基性水相をエーテルにて抽出し、硫酸ナトリウムによる
乾燥、蒸発およびシリカゲルクロマトグラフィによる精
製の後、５．６ｇの１−｛〔４−クロロ−２−（３，３
−ジメチルプロピル）アミノ〕フェニルチオ｝アセトフ
ェノンを得、これを三フッ化ホウ素／エチルエーテル錯
体と共にトルエン中に溶解し、還流下で２時間２０分加
熱して１．８ｇの所望の２環式化合物を油状物の形態で
得た。収率 ：３４％
【００９６】段階ｃ／Ｎ−〔３−（６−クロロ−３−フ
ェニル−４Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−１−イル）プ
ロピル〕トリメチルアンモニウムブロマイド 段階ｂ／で得た０．５３ｇの化合物を例１に記載したも
のと同様な方法で処理して、０．４８ｇの第４アンモニ
ウムを得た。収率 ：７２％融点 ：２２５−２２６℃
ェニル−４Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−１−イル）プ
ロピル〕トリメチルアンモニウムブロマイド 段階ｂ／で得た０．５３ｇの化合物を例１に記載したも
のと同様な方法で処理して、０．４８ｇの第４アンモニ
ウムを得た。収率 ：７２％融点 ：２２５−２２６℃
【００９７】例２４：２−（３−ジメチルアミノプロピ
ルアミノ）−５−クロロベンゾチアゾリウムジクロライ
ド段階ａ ／２，５−ジクロロベンゾチアゾール ９．１５ｇの５−クロロ−２−メルカプトベンゾチアゾ
ールを、５０ｍｌのスルフリルクロライド中で、環境温
度にて１時間３０分反応させた。加水分解、ジクロロメ
タンによる水性相の抽出、および有機相の常法による処
理の後に、８．３ｇの所望生成物を得た。収率 ：９０％融点 ：６３−６４℃
ルアミノ）−５−クロロベンゾチアゾリウムジクロライ
ド段階ａ ／２，５−ジクロロベンゾチアゾール ９．１５ｇの５−クロロ−２−メルカプトベンゾチアゾ
ールを、５０ｍｌのスルフリルクロライド中で、環境温
度にて１時間３０分反応させた。加水分解、ジクロロメ
タンによる水性相の抽出、および有機相の常法による処
理の後に、８．３ｇの所望生成物を得た。収率 ：９０％融点 ：６３−６４℃
【００９８】段階ｂ／２−〔（３−ジメチルアミノプロ
ピル）アミノ〕−５−クロロベンゾチアゾール ３，５−ジクロロベンゾチアゾールおよびＮ，Ｎ−ジメ
チルアミノプロピルアミンを使用し、例１１に記載の方
法に従って化合物を得た。収率 ：７０％
ピル）アミノ〕−５−クロロベンゾチアゾール ３，５−ジクロロベンゾチアゾールおよびＮ，Ｎ−ジメ
チルアミノプロピルアミンを使用し、例１１に記載の方
法に従って化合物を得た。収率 ：７０％
【００９９】段階ｃ／２−（３−ジメチルアミノプロピ
ルアミノ）−５−クロロベンゾチアゾリウムジクロライ
ド 段階ｂ／で得た化合物をエタノール中に取った。エタノ
ール中の塩酸飽和溶液の添加によりハイドロクロライド
を形成した。収率 ：９０％融点 ：２７５−２７６℃
ルアミノ）−５−クロロベンゾチアゾリウムジクロライ
ド 段階ｂ／で得た化合物をエタノール中に取った。エタノ
ール中の塩酸飽和溶液の添加によりハイドロクロライド
を形成した。収率 ：９０％融点 ：２７５−２７６℃
【０１００】例２５：Ｎ−（３−ジメチルアミノ−１−
プロピル）−Ｎ−（３−ピリジニオメチル）−２−アミ
ノ−５−クロロベンゾチアゾリウムトリクロライド ０．６ｇの１，１−ジメチル−３−〔（ピリド−３−イ
ル）メチルアミノ〕プロピルアミン（２−ホルミルピリ
ジンと３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）プロピルアミン
との反応生成物の水素添加により得た）と、０．７ｇの
２，５−ジクロロベンゾチアゾールとの縮合により、例
１１に記載の方法に従って所望の第３アミンを得た。次
いで粗生成物を、エタノール中の塩酸溶液中に取って塩
酸塩を得た。媒質にエーテルを添加して０．４５ｇのト
リ−塩化合物を沈殿させた。収率 ：３４％融点 ：２３６−２３８℃
プロピル）−Ｎ−（３−ピリジニオメチル）−２−アミ
ノ−５−クロロベンゾチアゾリウムトリクロライド ０．６ｇの１，１−ジメチル−３−〔（ピリド−３−イ
ル）メチルアミノ〕プロピルアミン（２−ホルミルピリ
ジンと３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）プロピルアミン
との反応生成物の水素添加により得た）と、０．７ｇの
２，５−ジクロロベンゾチアゾールとの縮合により、例
１１に記載の方法に従って所望の第３アミンを得た。次
いで粗生成物を、エタノール中の塩酸溶液中に取って塩
酸塩を得た。媒質にエーテルを添加して０．４５ｇのト
リ−塩化合物を沈殿させた。収率 ：３４％融点 ：２３６−２３８℃
【０１０１】例２６：２−クロロ−１０−〔（２Ｅ）−
１−（３，７−ジメチルオクタ−２，６−ジエニル）〕
フェノチアジン 化合物を、２−クロロフェノチアジンおよび（２Ｅ）−
１−クロロ−３，７−ジメチルオクタ−２，６−ジエン
から出発し、調製Ｃ、段階ｃ／に記載の方法に従って得
た。収率 ：２０％
１−（３，７−ジメチルオクタ−２，６−ジエニル）〕
フェノチアジン 化合物を、２−クロロフェノチアジンおよび（２Ｅ）−
１−クロロ−３，７−ジメチルオクタ−２，６−ジエン
から出発し、調製Ｃ、段階ｃ／に記載の方法に従って得
た。収率 ：２０％
【０１０２】例２７：２−〔３−（２−クロロフェノチ
アジン−１０−イル）プロピル〕−８−ｔｅｒｔ−ブチ
ル−２−アゾニアスピロ〔４．５〕デカンクロライド 化合物を、例１９の化合物と同様の方法で調製した。融点 ：２２７−２２８℃
アジン−１０−イル）プロピル〕−８−ｔｅｒｔ−ブチ
ル−２−アゾニアスピロ〔４．５〕デカンクロライド 化合物を、例１９の化合物と同様の方法で調製した。融点 ：２２７−２２８℃
【０１０３】例２８：２−〔３−（２−クロロフェノチ
アジン−１０−イル）プロピル〕−８，８−ジメチル−
２−アゾニアスピロ〔４．５〕デカンクロライド 化合物を、例１９の化合物と同様の方法で調製した。融点 ：１００−１０５℃
アジン−１０−イル）プロピル〕−８，８−ジメチル−
２−アゾニアスピロ〔４．５〕デカンクロライド 化合物を、例１９の化合物と同様の方法で調製した。融点 ：１００−１０５℃
【０１０４】例２９：〔Ｎ−（５−クロロベンゾチアゾ
ール−２−イル）アンモニオ〕プロピル−トリメチルア
ンモニウムジブロマイド 例２４の化合物を使用し、例１の化合物と同様な方法に
て第４アンモニウム塩を調製した。次いで該塩をエタノ
ール中に取り、エタノール中の飽和臭化水素酸溶液にて
処理した。かくして形成された臭化水素酸塩を濾過によ
り単離した。
ール−２−イル）アンモニオ〕プロピル−トリメチルア
ンモニウムジブロマイド 例２４の化合物を使用し、例１の化合物と同様な方法に
て第４アンモニウム塩を調製した。次いで該塩をエタノ
ール中に取り、エタノール中の飽和臭化水素酸溶液にて
処理した。かくして形成された臭化水素酸塩を濾過によ
り単離した。
【０１０５】例３０：ビス−（５−クロロベンゾチアゾ
ール−２−イル）−３−ジメチルアミノプロピル）アン
モニウムクロライド ２当量の３，５−ジクロロベンゾチアゾールおよび１当
量のＮ，Ｎ−ジメチルアミノプロピルアミンを使用し
て、例１１に記載の化合物と同様の方法で化合物を調製
した。次いで、対応する塩酸塩を、例２４、段階ｃ／の
化合物と同様の方法により調製した。収率 ：１０％融点 ：＞２５０℃
ール−２−イル）−３−ジメチルアミノプロピル）アン
モニウムクロライド ２当量の３，５−ジクロロベンゾチアゾールおよび１当
量のＮ，Ｎ−ジメチルアミノプロピルアミンを使用し
て、例１１に記載の化合物と同様の方法で化合物を調製
した。次いで、対応する塩酸塩を、例２４、段階ｃ／の
化合物と同様の方法により調製した。収率 ：１０％融点 ：＞２５０℃
【０１０６】薬理学的研究
【０１０７】例３１：ＴＮＦ産生の阻害 試験をマウスにて実施した。試験すべき分子の腹腔内的
または経口投与の３０分後に、マウスをＥｓｃｈｅｒｉ
ｃｈｉａ ｃｏｌｉ由来の２．５μｇのＬＰＳにより、
腹腔内的に処置した。血清中のＴＮＦの量を、１時間後
に生物学的方法で測定した。
または経口投与の３０分後に、マウスをＥｓｃｈｅｒｉ
ｃｈｉａ ｃｏｌｉ由来の２．５μｇのＬＰＳにより、
腹腔内的に処置した。血清中のＴＮＦの量を、１時間後
に生物学的方法で測定した。
【０１０８】
【表１】
【０１０９】ここに記述した化合物は、血清中のＮＮＦ
の量を顕著に低減し、場合によってはエンドトキシン
（またはリポポリサッカライド（ＬＰＳ））が先に腹腔
内的に投与されたマウスの生存期間を明らかに増大させ
た。
の量を顕著に低減し、場合によってはエンドトキシン
（またはリポポリサッカライド（ＬＰＳ））が先に腹腔
内的に投与されたマウスの生存期間を明らかに増大させ
た。
【０１１０】例３２：ＬＰＳショックに関する化合物の
保護効果 試験をマウスにて実施した。試験化合物を腹腔内的また
は経口的に投与した。第１のプロトコール（ｉ．ｐ．）
においては、１μｇのＬＰＳをマウスに注射する前に化
合物を投与した。死亡率を７２時間後に測定した。
保護効果 試験をマウスにて実施した。試験化合物を腹腔内的また
は経口的に投与した。第１のプロトコール（ｉ．ｐ．）
においては、１μｇのＬＰＳをマウスに注射する前に化
合物を投与した。死亡率を７２時間後に測定した。
【０１１１】
【表２】
【０１１２】例３３：化合物の末梢効果 クロルプロマジンとの比較において、本発明の化合物は
末梢効果のみを有している。例えば、例１の化合物は、
ラットに対してｉ．ｐ．で投与し（８ｍｇ／ｋｇ）、次
いでＬＰＳを大脳室内的に注射した場合に、クロルプロ
マジンと同様に血清中のＴＮＦの量を低減するが、クロ
ルプロマジンで処置したラットで観察されるのと異なり
脳内の量を低減しない（図１）。
末梢効果のみを有している。例えば、例１の化合物は、
ラットに対してｉ．ｐ．で投与し（８ｍｇ／ｋｇ）、次
いでＬＰＳを大脳室内的に注射した場合に、クロルプロ
マジンと同様に血清中のＴＮＦの量を低減するが、クロ
ルプロマジンで処置したラットで観察されるのと異なり
脳内の量を低減しない（図１）。
【０１１３】例３４：マウスにおける運動活性 この試験は、新たな環境を構成するものであって、動物
の通過によって遮断された場合に測定の判断基準として
作用する赤外線系を備えた包囲体（「Ａｃｔｉｖｉｔｙ
ｍｏｎｉｔｏｒ」Ｄｉｇｉｓｃａｎ−Ｏｍｎｉｔｅｃ
ｈ Ｅｌｅｃｔｒｏｎｉｃｓ、Ｓｕｆｒａｃｏ Ｆｒａ
ｎｃｅ）中に置かれたマウスの自発運動活性の測定から
なる。分子を、試験３０分前に、１、２、２．５、４、
５および１０ｍｇ／ｋｇの投与量をもって腹腔内に投与
した。運動活性（移動回数）を１５分間測定した。クロ
ルプロマジンとは異なって、該化合物は、ほとんどまた
は全く鎮静作用を有さないことが見出された（表ＩＩＩ
参照）。
の通過によって遮断された場合に測定の判断基準として
作用する赤外線系を備えた包囲体（「Ａｃｔｉｖｉｔｙ
ｍｏｎｉｔｏｒ」Ｄｉｇｉｓｃａｎ−Ｏｍｎｉｔｅｃ
ｈ Ｅｌｅｃｔｒｏｎｉｃｓ、Ｓｕｆｒａｃｏ Ｆｒａ
ｎｃｅ）中に置かれたマウスの自発運動活性の測定から
なる。分子を、試験３０分前に、１、２、２．５、４、
５および１０ｍｇ／ｋｇの投与量をもって腹腔内に投与
した。運動活性（移動回数）を１５分間測定した。クロ
ルプロマジンとは異なって、該化合物は、ほとんどまた
は全く鎮静作用を有さないことが見出された（表ＩＩＩ
参照）。
【０１１４】
【表３】
【０１１５】クロルプロマジン（２ｍｇ／ｋｇ以上でか
なり鎮静的であり、一方、有効投与量は４ｍｇ／ｋｇ）
と、研究に係る化合物との間の差異は、ＩＬ−１投与後
の高コルチコステロイド血症の測定によって示されるよ
うに、それらの限られた血／脳関門通過による。
なり鎮静的であり、一方、有効投与量は４ｍｇ／ｋｇ）
と、研究に係る化合物との間の差異は、ＩＬ−１投与後
の高コルチコステロイド血症の測定によって示されるよ
うに、それらの限られた血／脳関門通過による。
【０１１６】例３５：ＩＬ−１投与後のコルチコステロ
イド血症の測定 試験化合物の腹腔内投与の３０分後に、マウスを１μｇ
のＩＬ−１の腹腔内注射により処置した。コルチコステ
ロイド血症の測定を、２時間後に適切な方法により行な
った。対照群に対して同じ条件下で、該化合物、次いで
食塩水を腹腔内的に投与した。ＩＬ−１の影響下におい
ては、コルチコステロイド血症はかなり増大する（対
照：＋７３５％）。特許請求の範囲に記載された化合物
は、コルチコステロンの基底量を有意な範囲で変化させ
ない。ＩＬ−１投与後においても、コルチコステロイド
血症の程度は、対照において観察されるものと差異がな
い。他方においてクロルプロマジン（血／脳関門を通過
する）は、８６％程度高コルチコステロイド血症を低減
する。
イド血症の測定 試験化合物の腹腔内投与の３０分後に、マウスを１μｇ
のＩＬ−１の腹腔内注射により処置した。コルチコステ
ロイド血症の測定を、２時間後に適切な方法により行な
った。対照群に対して同じ条件下で、該化合物、次いで
食塩水を腹腔内的に投与した。ＩＬ−１の影響下におい
ては、コルチコステロイド血症はかなり増大する（対
照：＋７３５％）。特許請求の範囲に記載された化合物
は、コルチコステロンの基底量を有意な範囲で変化させ
ない。ＩＬ−１投与後においても、コルチコステロイド
血症の程度は、対照において観察されるものと差異がな
い。他方においてクロルプロマジン（血／脳関門を通過
する）は、８６％程度高コルチコステロイド血症を低減
する。
【０１１７】
【表４】
【０１１８】例３６：血圧低下効果 クロルプロマジンとは異なって、該化合物は、ラットに
おいてはいずれにしても血圧低下効果を有していない。
例１、２、７および８の化合物を、ラットに膜腔内的に
２０ｍｇ／ｋｇ投与した場合に、低血圧は何ら観察され
なかった。クロルプロマジンの場合にはこれと異なっ
て、同じ投与量において１５分後には重篤な低血圧をも
たらした。
おいてはいずれにしても血圧低下効果を有していない。
例１、２、７および８の化合物を、ラットに膜腔内的に
２０ｍｇ／ｋｇ投与した場合に、低血圧は何ら観察され
なかった。クロルプロマジンの場合にはこれと異なっ
て、同じ投与量において１５分後には重篤な低血圧をも
たらした。
【０１１９】例３７：ブタにおけるホスホリパーゼＰＬ
Ａ２活性の阻害 それらのＴＮＦに対する効果に加え、該分子はホスホリ
パーゼＡ２（ＰＬＡ２）の活性阻害をも示した。ＰＬＡ
２は、アラキドン酸（ＡＡ）を遊離させることによって
細胞膜ホスホリピド類を加水分解する。その酵素の阻害
は、ロイコトリエン類および前−炎症プロスタグランジ
ン類等の代謝物を生じる非エステル化遊離ＡＡの量の低
減をもたらす。ＰＬＡ２活性を、トリチウム化オレイン
酸にて標識したＥ．ｃｏｌｉ細胞膜を基質として使用し
て測定した。ブタ膵臓ＰＬＡ２を、調製物と共に３７℃
にて３０分間インキュベートした。遠心分離後、上澄の
放射能を計数した。該化合物（１ｍＭ）の阻害活性を、
対照との比較において示してある。
Ａ２活性の阻害 それらのＴＮＦに対する効果に加え、該分子はホスホリ
パーゼＡ２（ＰＬＡ２）の活性阻害をも示した。ＰＬＡ
２は、アラキドン酸（ＡＡ）を遊離させることによって
細胞膜ホスホリピド類を加水分解する。その酵素の阻害
は、ロイコトリエン類および前−炎症プロスタグランジ
ン類等の代謝物を生じる非エステル化遊離ＡＡの量の低
減をもたらす。ＰＬＡ２活性を、トリチウム化オレイン
酸にて標識したＥ．ｃｏｌｉ細胞膜を基質として使用し
て測定した。ブタ膵臓ＰＬＡ２を、調製物と共に３７℃
にて３０分間インキュベートした。遠心分離後、上澄の
放射能を計数した。該化合物（１ｍＭ）の阻害活性を、
対照との比較において示してある。
【０１２０】
【表５】
【図１】図１は、本発明の化合物の末梢効果を示すグラ
フである。
フである。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/54 ＡＢＮ 9360−4Ｃ Ｃ０７Ｄ 277/68 277/82 279/22 279/24 279/32 279/34 417/06 ２０７ 9051−4Ｃ ２０９ 9051−4Ｃ ２１１ 9051−4Ｃ ２２３ 9051−4Ｃ 417/12 ２０７ 9051−4Ｃ ２０９ 9051−4Ｃ ２１１ 9051−4Ｃ ２２３ 9051−4Ｃ 498/10 Ａ 8415−4Ｃ Ｓ 8415−4Ｃ (72)発明者 リュク デミュインク フランス国オルレアン，リュ ドゥ ラ ブリ ロウ６ (72)発明者 リュシィ ドゥ モンタルビ フランス国クルブヴワ，リュ ヴィクトル ユーゴ 21 (72)発明者 イヴ ロラン フランス国ヴァンヴ，リュ ジャン ジョ レ 76 (72)発明者 ジャクリン ボンネ フランス国パリ，リュ シャルコ 19 (72)発明者 ピエトロ ジェズィ フランス国ミラン，ヴィア デルフィコ メルシオル19 (72)発明者 アルメル フラダン フランス国ニュイリ − スュル − セ ーヌ，ヴィラ エミル ベルジュラ 10
Claims (11)
- 【請求項１】 一般式（Ｉ）： 【化１】 式中： −Ｘは、ハロゲン原子を表し、 −ｎは、０、１または２を表し、 −Ｂは、式： 【化２】 式中、 −Ｒ１およびＲ２は、他方とは独立して、水素原子、場
合により置換され、１〜５個の炭素原子を含む直鎖また
は分枝鎖のアルキル基、場合により置換されるアリール
基、場合により置換されるアリールアルキル基または場
合により置換される複素環アリール基を表わすか、ある
いは、Ｒ１およびＲ２はいっしょになって、６個の炭素
原子を含み場合によりハロゲン原子を表す基Ｘ′により
置換される芳香族環を形成し、 −Ｒ３は、水素原子、場合により置換されるアリール
基、場合により置換されるアリールアルキル基または場
合により置換される複素環アリール基を表し、−Ａは、 ＊基 【化３】 式中、Ｘは０または１を表し、Ａｌｋは３〜６個の炭素
原子を含む直鎖または分枝鎖の飽和２価炭化水素基を表
し、およびＺは： ａ） ニトリル、カルボキシまたはアルコキシカルボニ
ル基、 ｂ） 基、 【化４】 式中：Ｔ１、Ｔ２およびＴ３は、同じまたは異なって、
１〜５個の炭素原子を含む直鎖または分枝鎖のアルキル
基、場合により置換されるアリール基および場合により
置換されるアリールアルキル基から選択され、 Ｑは、ハロゲン原子、または弱酸の残基を表し、 ｃ） 基、 【化５】 式中、ｍおよびｐは、それぞれ他方とは独立して１また
は２を表し、ｚは、０〜（ｍ＋２）までの整数を表し、
Ｒは、１〜５個の炭素原子を含む直鎖もしくは分枝鎖の
アルキル基、アリール基またはアリールアルキル基を表
し、それぞれは場合により置換されていてもよく、 ｄ） 基、 【化６】 式中、Ｒ４は水素原子、カルボキシ基、アルコキシカル
ボニル基、または場合により置換されるアミノカルボニ
ル基を表し、 ｅ） 基、 【化７】 式中、ＷおよびＷ′はそれぞれ独立してＨ２、Ｏまたは
Ｓを表し、ｔは０または１を表わし、ｒは１または２を
表わし、ｑは０〜（ｒ＋２）までの整数を表わし、およ
びＲは上記定義に同じであり、 ｆ） 基 【化８】 式中、Ｗ、Ｗ′およびｒは上記定義に同じであり、Ｒａ
およびＲ′ａは、それぞれ独立して水素原子、１〜５個
の炭素原子を含む直鎖または分枝鎖のアルキル基、場合
により置換されるアリール基または場合により置換され
るアリールアルキル基であり、 ｇ） 基、 【化９】 式中、ＥはＯ、Ｓまたは基Ｎ−Ｈを表し、ｓおよびｕ
は、それぞれ独立して１または２を表し、Ｒは上記定義
に同じである、 からなる群から選択される基であり、 ＊または、基、 【化１０】 式中、ｖは１〜４までの整数を表し、Ｒａおよびｘは上
記定義に同じであり、ＲｂおよびＲ′ｂは独立して１〜
５個の炭素原子を含む直鎖または分枝鎖のアルキル基、
場合により置換されるアリール基、または場合により置
換されるアリールアルキル基を表わし、 ＊または、Ｂが上記に定義される基Ｂ３を表わす場合、
基 【化１１】 式中、ｘ、Ａｌｋ、Ｔ１およびＴ２は、上記定義に同じ
であり、 ＊または、基、 −（ＳＯ２）ｘ−Ｒ５ 式中、ｘは上記定義に同じであり、Ｒ５は５〜２０個の
炭素原子を含む直鎖または分枝鎖の、少なくとも１個の
不飽和を二重結合の形態で含む炭化水素基である、 の基のいずれかを表し、 −Ｙ′は、Ｙとの結合を形成し、 −ならびにＹは、Ｂが基Ｂ１またはＢ２を表す場合に、
上記に定義される基Ａを表し、但し、 −Ｂが基Ｂ２を表し、同時にＡが基−（ＳＯ２）ｘ−Ａ
ｌｋ−Ｚを表し、かつ同時にＸがＯとは異なる場合に、
Ｚはニトリル基、カルボキシ基またはアルコキシカルボ
ニル基を表すものではなく、 −Ｂが、Ｒ１およびＲ２がいっしょになって６個の炭素
原子を有する芳香族環を形成する基Ｂ１を表し、かつ同
時にＡが、基、 【化１２】 を表す場合、Ｑ−は、陰イオンＢｒ−のみを表し、別途
特定されない場合に、「アリール基」は、フェニルおよ
びナフチルから選択される基を表し、「アリールアルキ
ル基」は、１〜４個の炭素原子を含むアルキル基に結合
するフェニルおよびナフチルから選択される基を表し、
ならびに「複素環アリール基」は、ピリジル、ピロリ
ル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミダジニル、キノ
リルおよびインドリルから選択される基を表すものと理
解され、別途特定されない場合に、「場合により置換さ
れる」との表現は、アルキル、アリール、アリールアル
キルまたは複素環アリール基が、ハロゲン原子、ヒドロ
キシ、ニトロ、シアノ、アルキル、アルコキシ、アシ
ル、ハロアルキル、アミノ、アルキルアミノおよびジア
ルキルアミノ基から選択される１種以上によって置換さ
れていてもよいことを意味する、を有する化合物、なら
びにそれらの立体異性体、エピマー類、Ｎ−オキシド、
および医薬的に許容される酸または塩基の付加塩。 - 【請求項２】 Ｂが、基Ｂ１を表す請求項１に記載の化
合物、それらの可能な立体異性体、エピマー、Ｎ−オキ
シドおよび医薬的に許容される酸または塩基の付加塩。 - 【請求項３】 Ｒ１およびＲ２が、いっしょになって６
個の炭素原子を含む不飽和芳香族環を形成する請求項１
または２に記載の化合物、それらの可能な立体異性体、
エピマー、Ｎ−オキシドおよび医薬的に許容される酸ま
たは塩基の付加塩。 - 【請求項４】 Ａが、基、 −（ＳＯ２）ｘ−Ａｌｋ−Ｚ を表す請求項３に記載の化合物、それらの可能な立体異
性体、エピマー、Ｎ−オキシドおよび医薬的に許容され
る酸または塩基の付加塩。 - 【請求項５】 Ｚが、基、 【化１３】 を表す請求項４に記載の化合物、それらの可能な立体異
性体、エピマー、Ｎ−オキシドおよび医薬的に許容され
る酸または塩基の付加塩。 - 【請求項６】 Ｚが、基 【化１４】 を表す請求項４に記載の化合物、それらの可能な立体異
性体、エピマー、Ｎ−オキシドおよび医薬的に許容され
る酸または塩基の付加塩。 - 【請求項７】 Ｎ−〔３−（２−クロロフェノチアジン
−１０−イル）プロピル〕ブチルジメチルアンモニウム
ブロマイドである請求項１〜５項のいずれか１項に記載
の化合物、およびその医薬的に許容される酸の付加塩。 - 【請求項８】 メチル １−〔３−（２−クロロフェノ
チアジン−１０−イル）−１−プロピル〕ピロール−２
−カルボキシレートである請求項１、２、３、４および
６のいずれか１項に記載の化合物、およびその医薬的に
許容される酸の付加塩。 - 【請求項９】 出発物質が、 ａ）−式（ＩＩ）： 【化１５】 式中、Ｘは式（Ｉ）についての定義に同じである、の化
合物であって、これは環境温度にてスルフリルクロライ
ドにより処理して式（ＩＩＩ）、 【化１６】 式中、Ｘは上記定義に同じである、の化合物を生じ、次
いでＲ３が上記定義に同じである式Ｈ２Ｎ−Ｒ３のアミ
ンにより処理して、式（ＩＶ）： 【化１７】 式中、ＸおよびＲ３は上記定義に同じである、の化合物
を与える、 ｂ）−または、式（Ｖ）： 【化１８】 式中、Ｘは上記定義に同じである、の化合物、 ｃ）−または、式（ＶＩ）： 【化１９】 式中、ＸおよびＸ′は上記定義に同じである、の化合物
であり、式（ＩＶ）、（Ｖ）および（ＶＩ）の化合物
は、式（ＶＩＩ）： 【化２０】 式中、Ｘは上記定義に同じであり、Ｄは、式 【化２１】 式中、Ｘ′およびＲ３は上記定義に同じである、 の基Ｄ１、Ｄ２およびＤ３の一つを表す、の化合物のす
べてを形成し、これを、場合により酸化して、 −適当な試薬の使用によりＳ−モノオキシドを形成し、
次いでこれをアルカリ溶液にて中和するか、あるいは −窒素原子の一時的な保護の後に、適当な酸化剤を用い
てＳ−ジオキシドを形成し、かくして、式（ＶＩＩ
Ｉ）： 【化２２】 式中、Ｘ、ｎおよびＤは上記定義に同じである、の化合
物を得、これを、 ａ） 式（ＩＸ）： Ｈａｌ−（ＳＯ２）ｘ−Ｒ５ （ＩＸ） 式中、ｘおよびＲ５は上記定義に同じであり、Ｈａｌは
ハロゲン原子を表す、 の化合物と共にナトリウムアミドを使用するアルキル化
に付して、式（Ｘ）： 【化２３】 式中、Ｘ、ｎ、Ｄ、ｘおよびＲ５は上記定義に同じであ
る、 の化合物を得、 ｂ） または、式（ＸＩ）： 【化２４】 式中、ｘ、Ａｌｋ、Ｔ２およびＴ３は上記定義に同じで
ある、 の化合物と共に、適当な溶媒中でナトリウムアミドを使
用するアルキル化に付して、式（ＸＩＩ）： 【化２５】 式中、Ｘ、ｎ、Ｄ、ｘ、Ａｌｋ、Ｔ２およびＴ３は上記
定義に同じである、 の化合物を与え、これを場合により式（ＸＩＩＩ）： Ｔ１−Ｑ （ＸＩＩＩ） 式中、Ｔ１およびＱは上記定義に同じである、 の化合物を用いて式（ＸＩＶ）： 【化２６】 式中、Ｘ、ｎ、Ｄ、ｘ、Ａｌｋ、Ｔ１、Ｔ２およびＴ３
およびＱは上記定義に同じである、 の四級アンモニウム塩に変換し、 ｃ） または、ケトン／塩基混合物中で式（ＸＶ）： Ｊ−（ＳＯ２）ｘ−Ａｌｋ−Ｃｌ （ＸＶ） 式中、ｘおよびＡｌｋは上記定義に同じであり、Ｊは塩
素または臭素原子を表す、 の化合物と共にアルキル化に付して、式（ＸＶＩ）： 【化２７】 式中、Ｘ、ｎ、Ｄ、ｘ、およびＡｌｋは上記定義に同じ
である、の化合物を得、これを： α） アルコールの存在でテトラメチルアンモニウムシ
アニドにより処理して、 式（ＸＶＩＩ）： 【化２８】 式中、Ｘ、ｎ、Ｄ、ｘ、およびＡｌｋは上記定義に同じ
である、 の化合物を得、これを場合により加水分解して式（ＸＶ
ＩＩＩ）： 【化２９】 式中、Ｘ、ｎ、Ｄ、ｘ、およびＡｌｋは上記定義に同じ
である、 の化合物を与え、これを慣用法に従って対応するエステ
ルまたはアミドに転換し、 β） 次の化合物： 【化３０】 式中、ｍ、ｐ、ｑ、ｒ、ｓ、ｔ、ｕ、ｚ、Ｒ、Ｒａ、
Ｒ′ａ、Ｒ４、Ｅ、ＷおよびＷ′は上記定義に同じであ
る、 の一つにより、アルカリ金属塩、アルカリ金属塩基およ
びクラウンエーテルの存在下で処理して、以下の式（Ｘ
ＩＸａ）〜（ＸＩＸｅ）： 【化３１】 【化３２】 【化３３】 【化３４】 【化３５】 式中、ｍ、ｎ、ｐ、ｑ、ｒ、ｓ、ｔ、ｕ、ｘ、ｚ、Ａｌ
ｋ、Ｄ、Ｅ、Ｒ、Ｒａ、Ｒ′ａ、Ｒ４、Ｗ、Ｗ′および
Ｘは上記定義に同じである、 の化合物をそれぞれ与え、 ｄ） または、ケトン／塩基混合物中で式（ＸＸ）： 【化３６】 式中、Ｊ、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒ′ｂ、ｘおよびｖは上記定義
に同じである、 の化合物と共にアルキル化に付して、式（ＸＸＩ）： 【化３７】 式中、Ｘ、ｎ、Ｄ、ｘ、ｖ、Ｒａ、ＲｂおよびＲ′ｂは
上記定義に同じである、 の化合物を得る、を含んでなり、Ｄが、基、 【化３８】 式中、Ａは上記定義に同じである、を表す場合に、式
（Ｘ）、（ＸＩＩ）、（ＸＶＩＩ）、（ＸＩＸａ）〜
（ＸＩＸｅ）または（ＸＸ）の化合物を、アルコール溶
媒中において塩基の作用に付し、次いで酸性化して、式
（ＸＸＩＩ）： 【化３９】 式中、ＸおよびＡは上記定義に同じである、の化合物を
与え、次いでこれをアルカリ性媒体中で式（ＸＸＩＩ
Ｉ）： 【化４０】 式中、Ｒ′１およびＲ′２はそれぞれ独立して、水素原
子、場合により置換される１〜５個の炭素原子を有する
直鎖または分枝鎖のアルキル基、場合により置換される
アリール基または場合により置換される複素環アリール
基である、を用いて処理して、式（ＸＸＩＶ）： 【化４１】 式中、Ｘ、Ａ、ｎ、Ｒ′１およびＲ′２は上記定義に同
じである、を与えることが可能であり、式（Ｉ）の化合
物をすべて形成する式（Ｘ）、（ＸＩＩ）、（ＸＩ
Ｖ）、（ＸＶＩＩ）、（ＸＶＩＩＩ）、（ＸＩＸａ）〜
（ＸＩＸｅ）、（ＸＸ）、（ＸＸＩ）および（ＸＸＩ
Ｖ）の化合物のすべてを、適当である場合に慣用の精製
方法に従って精製し、所望により立体異性体を慣用の分
離方法にて分離し、必要に応じて医薬的に許容される酸
または塩基の付加塩に転換し、ｎ＝０の場合の化合物を
酸化して対応するＳ−オキシドまたはＳ−ジオキシドを
形成してもよい、を特徴とする式（Ｉ）の化合物の製造
方法。 - 【請求項１０】 活性成分として、請求項１〜８のいず
れか１項に記載の少なくとも１種を、単独または１種以
上の不活性、非毒性賦形剤または担体との組合せにおい
て含有する医薬組成物。 - 【請求項１１】 請求項１〜８の１項に記載の少なくと
も１種の活性成分を含有し、サイトカン類に関して阻害
活性を示し、かつ疼痛、移植器官の拒絶、炎症性疾患お
よび敗血性ショックを誘発し得る疾患の治療に使用され
得る請求項１０に記載の医薬組成物。
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