NO832663L - 4h-1,4-benzothiazin-derivat, fremgangsmaate til deres fremstilling og deres anvendelse som laegemiddel, fortilsetningsstoffer og konserveringsmiddel - Google Patents
4h-1,4-benzothiazin-derivat, fremgangsmaate til deres fremstilling og deres anvendelse som laegemiddel, fortilsetningsstoffer og konserveringsmiddelInfo
- Publication number
- NO832663L NO832663L NO832663A NO832663A NO832663L NO 832663 L NO832663 L NO 832663L NO 832663 A NO832663 A NO 832663A NO 832663 A NO832663 A NO 832663A NO 832663 L NO832663 L NO 832663L
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- optionally substituted
- general formula
- hydrogen
- halogen
- substituted alkyl
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 26
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 26
- ZLILRRGWBOKBIG-UHFFFAOYSA-N 4h-1,4-benzothiazine Chemical class C1=CC=C2NC=CSC2=C1 ZLILRRGWBOKBIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 11
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 38
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 claims description 29
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 27
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 27
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 26
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 26
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 17
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 16
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 14
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 14
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 14
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 13
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 12
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 12
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 12
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 11
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 125000004448 alkyl carbonyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000005129 aryl carbonyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 150000002081 enamines Chemical class 0.000 claims description 8
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 8
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000005346 substituted cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 7
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 6
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 6
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 5
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 5
- 230000002924 anti-infective effect Effects 0.000 claims description 4
- 150000003449 sulfenic acid halides Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000004008 6 membered carbocyclic group Chemical group 0.000 claims description 3
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims 10
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 claims 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims 1
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 claims 1
- 150000004897 thiazines Chemical class 0.000 claims 1
- -1 oxdiazolyl Chemical group 0.000 description 21
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 20
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 16
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 15
- 239000002585 base Substances 0.000 description 13
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 12
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N Fluorine atom Chemical compound [F] YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 9
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 9
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 9
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 8
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 8
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 8
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 8
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 7
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 7
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 6
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 6
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 6
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 description 6
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 6
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 6
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 6
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 6
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 6
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 6
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 6
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 5
- 229960005419 nitrogen Drugs 0.000 description 5
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 5
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M sodium hydroxide Inorganic materials [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- UBOXGVDOUJQMTN-UHFFFAOYSA-N 1,1,2-trichloroethane Chemical compound ClCC(Cl)Cl UBOXGVDOUJQMTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC(C)=N1 OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 4
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 4
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 4
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 4
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 4
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 4
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 4
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 4
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 4
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 4
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 4
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000007306 turnover Effects 0.000 description 4
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000588914 Enterobacter Species 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- 241000588769 Proteus <enterobacteria> Species 0.000 description 3
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 3
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 description 3
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 3
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 3
- 229960005475 antiinfective agent Drugs 0.000 description 3
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 description 3
- 235000012216 bentonite Nutrition 0.000 description 3
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 3
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 3
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 3
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 3
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 3
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 3
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 description 3
- 229960001760 dimethyl sulfoxide Drugs 0.000 description 3
- 125000000532 dioxanyl group Chemical group 0.000 description 3
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 3
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 3
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 3
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 3
- 125000004672 ethylcarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 3
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 3
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 3
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 3
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 3
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 3
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 3
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 3
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 3
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 3
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 3
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 3
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 3
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 3
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 3
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 3
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 3
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 3
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 3
- RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N silicic acid Chemical compound O[Si](O)(O)O RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 3
- 150000003450 sulfenic acids Chemical class 0.000 description 3
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 3
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 3
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 3
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 3
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 3
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000001113 thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000005307 thiatriazolyl group Chemical group S1N=NN=C1* 0.000 description 3
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 description 3
- JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N (2r,3r,4s)-2-[(1r)-1,2-dihydroxyethyl]oxolane-3,4-diol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N 0.000 description 2
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZAWCLCJGSBATP-UHFFFAOYSA-N 1-cycloundecyl-1,2-diazacycloundecane Chemical compound C1CCCCCCCCCC1N1NCCCCCCCCC1 VZAWCLCJGSBATP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HWTDMFJYBAURQR-UHFFFAOYSA-N 80-82-0 Chemical class OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O HWTDMFJYBAURQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 241000192125 Firmicutes Species 0.000 description 2
- 241000206672 Gelidium Species 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000588748 Klebsiella Species 0.000 description 2
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFSLWBXXFJQRDL-UHFFFAOYSA-N Peracetic acid Chemical compound CC(=O)OO KFSLWBXXFJQRDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000589516 Pseudomonas Species 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 2
- XLOMVQKBTHCTTD-UHFFFAOYSA-N Zinc monoxide Chemical compound [Zn]=O XLOMVQKBTHCTTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 2
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 2
- 239000000440 bentonite Substances 0.000 description 2
- 229910000278 bentonite Inorganic materials 0.000 description 2
- SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N bentoquatam Chemical compound O.O=[Si]=O.O=[Al]O[Al]=O SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SESFRYSPDFLNCH-UHFFFAOYSA-N benzyl benzoate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 SESFRYSPDFLNCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 150000008280 chlorinated hydrocarbons Chemical class 0.000 description 2
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 2
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 2
- HPYNZHMRTTWQTB-UHFFFAOYSA-N dimethylpyridine Natural products CC1=CC=CN=C1C HPYNZHMRTTWQTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 2
- 235000013399 edible fruits Nutrition 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 2
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 2
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 2
- BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N hexadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCO BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N lithium diisopropylamide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- VXWPONVCMVLXBW-UHFFFAOYSA-M magnesium;carbanide;iodide Chemical compound [CH3-].[Mg+2].[I-] VXWPONVCMVLXBW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 2
- 239000011368 organic material Substances 0.000 description 2
- 125000002524 organometallic group Chemical group 0.000 description 2
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 2
- NHKJPPKXDNZFBJ-UHFFFAOYSA-N phenyllithium Chemical compound [Li]C1=CC=CC=C1 NHKJPPKXDNZFBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 2
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M potassium hydroxide Inorganic materials [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 239000002516 radical scavenger Substances 0.000 description 2
- JQWHASGSAFIOCM-UHFFFAOYSA-M sodium periodate Chemical compound [Na+].[O-]I(=O)(=O)=O JQWHASGSAFIOCM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 150000003457 sulfones Chemical class 0.000 description 2
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 2
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 2
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 2
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 2
- YVDBISQMWKWRBX-UHFFFAOYSA-N (2,3,4,5,6-pentachlorophenyl) thiohypochlorite Chemical compound ClSC1=C(Cl)C(Cl)=C(Cl)C(Cl)=C1Cl YVDBISQMWKWRBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OAYOLVJSPVSUJU-UHFFFAOYSA-N (2,4-dichlorophenyl) thiohypochlorite Chemical compound ClSC1=CC=C(Cl)C=C1Cl OAYOLVJSPVSUJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WNWHHMBRJJOGFJ-UHFFFAOYSA-N 16-methylheptadecan-1-ol Chemical class CC(C)CCCCCCCCCCCCCCCO WNWHHMBRJJOGFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004201 2,4-dichlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(Cl)C([H])=C1Cl 0.000 description 1
- VRVRGVPWCUEOGV-UHFFFAOYSA-N 2-aminothiophenol Chemical class NC1=CC=CC=C1S VRVRGVPWCUEOGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YNJSNEKCXVFDKW-UHFFFAOYSA-N 3-(5-amino-1h-indol-3-yl)-2-azaniumylpropanoate Chemical compound C1=C(N)C=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 YNJSNEKCXVFDKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UEQIZWUCZAQPRU-UHFFFAOYSA-N 4-ethyl-7-nitro-1,4-benzothiazine-2-carboxylic acid Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C2N(CC)C=C(C(O)=O)SC2=C1 UEQIZWUCZAQPRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 1
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- DRSHXJFUUPIBHX-UHFFFAOYSA-N COc1ccc(cc1)N1N=CC2C=NC(Nc3cc(OC)c(OC)c(OCCCN4CCN(C)CC4)c3)=NC12 Chemical compound COc1ccc(cc1)N1N=CC2C=NC(Nc3cc(OC)c(OC)c(OCCCN4CCN(C)CC4)c3)=NC12 DRSHXJFUUPIBHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930186147 Cephalosporin Natural products 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 1
- 241000588697 Enterobacter cloacae Species 0.000 description 1
- 241000588921 Enterobacteriaceae Species 0.000 description 1
- 241000588722 Escherichia Species 0.000 description 1
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- CEAZRRDELHUEMR-URQXQFDESA-N Gentamicin Chemical compound O1[C@H](C(C)NC)CC[C@@H](N)[C@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](NC)[C@@](C)(O)CO2)O)[C@H](N)C[C@@H]1N CEAZRRDELHUEMR-URQXQFDESA-N 0.000 description 1
- 229930182566 Gentamicin Natural products 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 241000579664 Grateloupia proteus Species 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 239000000867 Lipoxygenase Inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 241000192017 Micrococcaceae Species 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 241000219470 Mirabilis Species 0.000 description 1
- YJQPYGGHQPGBLI-UHFFFAOYSA-N Novobiocin Natural products O1C(C)(C)C(OC)C(OC(N)=O)C(O)C1OC1=CC=C(C(O)=C(NC(=O)C=2C=C(CC=C(C)C)C(O)=CC=2)C(=O)O2)C2=C1C YJQPYGGHQPGBLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000005141 Otitis Diseases 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 1
- 206010035664 Pneumonia Diseases 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- 239000004952 Polyamide Substances 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 241000589517 Pseudomonas aeruginosa Species 0.000 description 1
- URWAJWIAIPFPJE-UHFFFAOYSA-N Rickamicin Natural products O1CC(O)(C)C(NC)C(O)C1OC1C(O)C(OC2C(CC=C(CN)O2)N)C(N)CC1N URWAJWIAIPFPJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000607720 Serratia Species 0.000 description 1
- 241000607715 Serratia marcescens Species 0.000 description 1
- 229930192786 Sisomicin Natural products 0.000 description 1
- 241000295644 Staphylococcaceae Species 0.000 description 1
- 241000191967 Staphylococcus aureus Species 0.000 description 1
- 241000191963 Staphylococcus epidermidis Species 0.000 description 1
- 241000194017 Streptococcus Species 0.000 description 1
- 241000193998 Streptococcus pneumoniae Species 0.000 description 1
- 241000193996 Streptococcus pyogenes Species 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- 239000004098 Tetracycline Substances 0.000 description 1
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 1
- 235000005824 Zea mays ssp. parviglumis Nutrition 0.000 description 1
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 description 1
- 239000001089 [(2R)-oxolan-2-yl]methanol Substances 0.000 description 1
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 1
- VJHCJDRQFCCTHL-UHFFFAOYSA-N acetic acid 2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal Chemical compound CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O VJHCJDRQFCCTHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 239000003463 adsorbent Substances 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 238000002814 agar dilution Methods 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 150000003973 alkyl amines Chemical class 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K aluminium hydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[OH-].[Al+3] WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 229960004821 amikacin Drugs 0.000 description 1
- LKCWBDHBTVXHDL-RMDFUYIESA-N amikacin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](N)C[C@H]([C@@H]([C@H]1O)O[C@@H]1[C@@H]([C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)NC(=O)[C@@H](O)CCN)[C@H]1O[C@H](CN)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O LKCWBDHBTVXHDL-RMDFUYIESA-N 0.000 description 1
- 229940126575 aminoglycoside Drugs 0.000 description 1
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 244000052616 bacterial pathogen Species 0.000 description 1
- 229960002903 benzyl benzoate Drugs 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 206010006451 bronchitis Diseases 0.000 description 1
- NYSNLDCROCGKKQ-UHFFFAOYSA-N butane-1,3-diol;n,n-dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O.CC(O)CCO NYSNLDCROCGKKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L calcium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ca+2] AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000920 calcium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001861 calcium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000378 calcium silicate Substances 0.000 description 1
- 229910052918 calcium silicate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- OYACROKNLOSFPA-UHFFFAOYSA-N calcium;dioxido(oxo)silane Chemical compound [Ca+2].[O-][Si]([O-])=O OYACROKNLOSFPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical class OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 1
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229940124587 cephalosporin Drugs 0.000 description 1
- 150000001780 cephalosporins Chemical class 0.000 description 1
- 229960000541 cetyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 230000000973 chemotherapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 150000005827 chlorofluoro hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 235000005822 corn Nutrition 0.000 description 1
- 235000012343 cottonseed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002385 cottonseed oil Substances 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 201000003146 cystitis Diseases 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 150000002019 disulfides Chemical class 0.000 description 1
- 239000003651 drinking water Substances 0.000 description 1
- 235000020188 drinking water Nutrition 0.000 description 1
- 208000019258 ear infection Diseases 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 206010014665 endocarditis Diseases 0.000 description 1
- 229940093499 ethyl acetate Drugs 0.000 description 1
- 239000010642 eucalyptus oil Substances 0.000 description 1
- 229940044949 eucalyptus oil Drugs 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 239000002360 explosive Substances 0.000 description 1
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 1
- 235000019197 fats Nutrition 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 229960002518 gentamicin Drugs 0.000 description 1
- 235000001727 glucose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- YQEMORVAKMFKLG-UHFFFAOYSA-N glycerine monostearate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC(CO)CO YQEMORVAKMFKLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940074076 glycerol formal Drugs 0.000 description 1
- SVUQHVRAGMNPLW-UHFFFAOYSA-N glycerol monostearate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO SVUQHVRAGMNPLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 1
- 239000003906 humectant Substances 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000011147 inorganic material Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229930182823 kanamycin A Natural products 0.000 description 1
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003350 kerosene Substances 0.000 description 1
- 239000010985 leather Substances 0.000 description 1
- OVEHNNQXLPJPPL-UHFFFAOYSA-N lithium;n-propan-2-ylpropan-2-amine Chemical compound [Li].CC(C)NC(C)C OVEHNNQXLPJPPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000001525 mentha piperita l. herb oil Substances 0.000 description 1
- PMZZKLUKCIYOJP-UHFFFAOYSA-N methyl 3-(ethylamino)prop-2-enoate Chemical compound CCNC=CC(=O)OC PMZZKLUKCIYOJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GAYTUXITRSGVCE-UHFFFAOYSA-N methyl 5,6,7,8-tetrachloro-4-ethyl-1-oxo-1$l^{4},4-benzothiazine-2-carboxylate Chemical compound ClC1=C(Cl)C(Cl)=C2N(CC)C=C(C(=O)OC)S(=O)C2=C1Cl GAYTUXITRSGVCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- CQDGTJPVBWZJAZ-UHFFFAOYSA-N monoethyl carbonate Chemical compound CCOC(O)=O CQDGTJPVBWZJAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- APVPOHHVBBYQAV-UHFFFAOYSA-N n-(4-aminophenyl)sulfonyloctadecanamide Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)NS(=O)(=O)C1=CC=C(N)C=C1 APVPOHHVBBYQAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002950 novobiocin Drugs 0.000 description 1
- YJQPYGGHQPGBLI-KGSXXDOSSA-N novobiocin Chemical compound O1C(C)(C)[C@H](OC)[C@@H](OC(N)=O)[C@@H](O)[C@@H]1OC1=CC=C(C(O)=C(NC(=O)C=2C=C(CC=C(C)C)C(O)=CC=2)C(=O)O2)C2=C1C YJQPYGGHQPGBLI-KGSXXDOSSA-N 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000003973 paint Substances 0.000 description 1
- 239000000123 paper Substances 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 150000002960 penicillins Chemical class 0.000 description 1
- 235000019477 peppermint oil Nutrition 0.000 description 1
- 206010034674 peritonitis Diseases 0.000 description 1
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 1
- 229920002647 polyamide Polymers 0.000 description 1
- 229920001296 polysiloxane Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 1
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960004063 propylene glycol Drugs 0.000 description 1
- 239000011814 protection agent Substances 0.000 description 1
- 229940007042 proteus vulgaris Drugs 0.000 description 1
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003856 quaternary ammonium compounds Chemical class 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 description 1
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940081974 saccharin Drugs 0.000 description 1
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 1
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 229960005456 sisomicin Drugs 0.000 description 1
- URWAJWIAIPFPJE-YFMIWBNJSA-N sisomycin Chemical compound O1C[C@@](O)(C)[C@H](NC)[C@@H](O)[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O[C@@H]2[C@@H](CC=C(CN)O2)N)[C@@H](N)C[C@H]1N URWAJWIAIPFPJE-YFMIWBNJSA-N 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000011121 sodium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 229960004793 sucrose Drugs 0.000 description 1
- 125000002653 sulfanylmethyl group Chemical group [H]SC([H])([H])[*] 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- 235000019364 tetracycline Nutrition 0.000 description 1
- 150000003522 tetracyclines Chemical class 0.000 description 1
- 229940040944 tetracyclines Drugs 0.000 description 1
- HLZKNKRTKFSKGZ-UHFFFAOYSA-N tetradecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCO HLZKNKRTKFSKGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BSYVTEYKTMYBMK-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofurfuryl alcohol Chemical compound OCC1CCCO1 BSYVTEYKTMYBMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 229960000707 tobramycin Drugs 0.000 description 1
- NLVFBUXFDBBNBW-PBSUHMDJSA-N tobramycin Chemical compound N[C@@H]1C[C@H](O)[C@@H](CN)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)[C@H](N)C[C@@H]1N NLVFBUXFDBBNBW-PBSUHMDJSA-N 0.000 description 1
- 235000019871 vegetable fat Nutrition 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 239000002023 wood Substances 0.000 description 1
- 239000011787 zinc oxide Substances 0.000 description 1
- 235000014692 zinc oxide Nutrition 0.000 description 1
- 150000003952 β-lactams Chemical class 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/425—Thiazoles
- A61K31/429—Thiazoles condensed with heterocyclic ring systems
- A61K31/43—Compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula, e.g. penicillins, penems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D279/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one sulfur atom as the only ring hetero atoms
- C07D279/10—1,4-Thiazines; Hydrogenated 1,4-thiazines
- C07D279/14—1,4-Thiazines; Hydrogenated 1,4-thiazines condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D279/16—1,4-Thiazines; Hydrogenated 1,4-thiazines condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
Description
Oppfinnelsen vedrører 4H-1,4-bensotiazinderivater, en fremgangsmåte til deres fremstilling, deres anvendelse som legemiddel, spesielt deres anvendelse som antiinfektiva, som middel til befordring av veksten og til forbedring av f6rut-nyttelsen hos dyr, og som konserveringsmiddel.
Det ble funnet at de nye 4H-1,4-bensotiazinderivater med den generelle formel I
hvori
n betyr 0,1 eller 2,
R^, R, som kan være like eller forskjellige og betyr hydrogen, eventuelt substituert alkyl eller halogen,
1*2/ R3 kan være like eller forskjéllige og bety hydrogen eventuelt substituert alkyl, eventuelt substituert aryl, eventuelt substituert heterocyklyl, halogen, cyano, nitro, eventuelt substituert amino, alkoksy eller alkoksykarbonyl, idet ;R^, R2, R3og R^ikke samtidig skal bety hydrogen, ;Rj. og Rg kan være like eller forskjellge og bety hydrogen, eventuelt substituert alkyl eller eventuelt substiuert cykloalkyl, og Rg dessuten kan bety alkoksykarbonyl og karboksyl, ;R- j betyr hydrogen, eventuelt substituert alkyl, cyano, alkoksykarbonyl, karboksyl, alkyl- eller arylkarbonyl, ;idet Rg og R^også kan danne en eventuelt substituert 5- til 6-leddet karbocyklisk ;har en sterk og bred antimikrobiell virkning, og forbedre veksten og f6rutnyttelsen hos dyt, de er meget bredt anvendbare som antiinfektiva. ;Likeledes gjenstand for oppfinnelsen er 4H-1,4-benso-tiazinderivater med den generelle formel Ia ;
hvori ;n, R2/R^, R^, R^, Rg og R^har de under den generelle formel I angitte betydning, idet R^, , R^ og R^også samtidig kan bety hydrogen, ;til anvendelse ved bekjempelse av sykdommer. ;Videre ble det funnet at man får 4H-1,4-bensotia-zinderivater med de generelle formler I og Ia, når man ved baser i nærvær av fortynningsmidler cykliserer de åpenkjedede forbindelser med den generelle formel II ; ;
hvori ;n, R^, R2, R^, R^, R5, Rg og R^som har den under den generelle formel Ia angitte betydning, idet Rg og/eller R7ikke skal bety:.'karbok syl, og ;X betyr halogen, fortrinnsvis klor eller brom. ;Forbindelser med den generelle formel Ia med Rg, R^ = karboksyl er lett fremstillbare av de tilsvarende alkoksykarbo-nylderivater ved forsåpning. ;I den generelle formel Ia betyr eventuelt substituert alkyl R-jy R2, R^, R4, R5, Rg og R? rettlinjet eller forgrenet alkyl med 1 til 4 karbona tomer. Eksempelvis "skal det nevnes eventuélt substituert metyl, etyl, n- og i-propyl, n-, i- og t-butyl. ;Eventuelt substituert cykloalkyl R5, Rg er monocyklisk, ;og inneholder 3 til 7, spesiélt 3 til 6 C-atomer. Eksempel- ;vis skal det nevnes eventuelt substituert cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl og cykloheksyl. ;Som eventuelt substituert.aryl, , R^står eventuelt substituert fenyl, substituentene står i o-, m- og p-stilling. ;Som eventuelt substituert heterocyklyl, R2, R3/står heterbparafiniske, heteroaromatiske, eller heteroolefiniske 5- til 7-leddet, fortrinnsvis 5- eller 6-leddede ringer, med fortrinnsvis 1 til 3, spesielt 1 eller 2 like eller forskjellige heteroatomer. Som heteroatomer står oksygen, svovel eller nitro-gen. Som eksempel skal det nevnes eventuelt substiuert tienyl, furyl, oksazolyl, isoksazolyl, tiazolyl, isotiazolyl, pyrrolyl, imidazolyl, pyrazolyl, oksdiazolyl, tiadiazolyl, triazolyl, okstriazolyl, tiatriazolyl, tetrazolyl, pyridyl, pyrazinyl, pyrimidinyl, tetrahydrofuranyl, dioksanyl, pyrrolidinyl, piperazin- ;yl, piperidinyl og morfolinyl. ;Som eventuelt substituerte amino R2, R^, står mono- ;og dialkylamino. ;Alkoksy betyr fortrinnsvis metoksy og etoksy. ;Alkylkarbonyl R^betyr metyl- og etylkarbonyl, aryl-karbonyl R^ betyr eventuelt substituert fenylkarbonyl. Halogen betyr fluor, klor, brom og jod, fortrinnsvis fluor, klor og brom. ;Eventuelt substituert alkyl-, cykloalkyl-, aryl- ;og heterocyklylrester kan ha 1 eller flere fortrinnsvis 1 til 3, spesielt 1 eller 2 like eller forskjellige rester Rg, idet Rg betyr rettlinjet eller forgrenet alkyl, med fortrinnsvis 1 til 6, spesielt 1 til 4 C-atomer, f. eks. metyl, etyl, n- ;og i-propyl, n-, i- og t-butyl og CF3, CC13samt aryl, f. eks. fenyl, laverealkyloksy-, fortrinnsvisCH^O-,C2H^O-, samt aryloksy, f. eks. fenoksy, videre laverealkyl-tio, f. eks. CH-jS-, C2H^S-, HCO-NH-, dilaverealkylamino, f. eks. dimetylamino, dietylamino, laverealkyl-0-CO-, f. eks. CH30-CO- og C2H50-CO-, halogen, fortrinnsvis fluor, klor, brom, -C=N, COOH og -NH2 salt N02 . ;4H-1,4-bensotiazon-derivater ifølge oppfinnelsen med ;de generelle formler I og Ia viser overraskende en sterk og bred antibakteriell virkning. ;De virker meget sterkt som antiinfektiva generelt, spesielt ved bekjempelse av bakterielle infeksjoner. ;Forbindelser som faller under de generelle formler ;I og Ia lar seg lett fremstille etter den nedenfor omtalte fremgangsmåte . ;Noen forbindelser som faller under den generelle formel I lar seg fremstille etter følgende fremgangsmåte: ;
X = -0H, -NH aryl, halogen ;Hal= klor, brom, ;R = alkyl, R' = hydrogen, alkoksykarbonyl, R" = hydrogen, alkyl, ; R = R' = alkyl, R, R<1>slutter en 6-leddet karbocyklus, ;
R= H, alkyl, R<1>= R" = alkyl, R<1>og R" slutter en 6-leddet R = alkylkarbonyl, alkoksykarbonyl, R<1>= H, fenyl, alkoksykarbonyl , ;
Fremgangsmåten a) til e) har den ulempe at de ikke muliggjør fremstillingen av de ønskede 4H-1,4-bensotiazinderi-vater i henhold til den generelle formel I på. teknisk tilfreds-stillende måte, fordi de forlanger anvendelsen av spesielt substituerte o-amino-tiofenoler (a), (b), resp. de tilsvarende disulfider (c), (d), eller av o-nitrofenylsulfonater (e) som teknisk er meget vanskelig tilgjengelig og derfor danner en øket vanskelighet. Dessuten er det for fremstilling åv N-alkylerte forbindelser ofte dessuten nødvendig med et alkylerings-trinn. Det forelå derfor den oppgave å finne en teknisk til-fredsstillende syntese som innfatter alle substituentmønstre i henhold til den generelle formel I. ;Denne oppgave løses i henhold til oppfinnelsen ved en fremgangsmåte som erkarakterisert vedat man får 4H-1,4-bensotiazinderivatene med den generelle .formel I ifølge oppfinnelsen på enkel måte ved cyklisering av de tilsvarende åpenkjedede forbindelser med den generelle formel V ; ;
i nærvær av en base og fortynningsmidler. ;Anvender man eksempelvis a-/~(2-klor-5-nitrofenyl)-sulfenyl7-B-etylamino-akrylsyre-etylester (E/Z-blanding) og kalium-tert.-butylat som utgangsstoffer så kan reaksjonsforløpet -gjengis ved følgende formelskjerna: ;
I de generelle formler I og V står som eventuelt substituert alkyl R.^, R2, R^, R4, R^, Rg og R^rettlinjet eller forgrenet alkylrester med 1 til 6, fortrinnsvis 1 til 4 kar-bonatomer. Eksempelvis skal det nevnes eventuelt substituert metyl eller etyl, n- og i-propyl, n-, i- og t-butyl. ;Eventuelt substituert cykloalkyl R,- og Rg er monocyklisk, og inneholder fortrinnsvis 3 til 7, spesielt foretrukket 3 til 5 C-atomer. Eksempelvis skal det nevnes eventuelt substituert cyklopropyl, cyklobutyl og cyklopentyl. ;Som eventuelt substituert aryl R2, R3står eventuelt substituert fenyl. Substituentene i fenylringen stå i o-, m-eller p-stilling. ;Som eventuelt substituert heterocyklyl R2og R3, står heteroparafinisk, heteroaromatisk eller heteroolefinisk 5- til 7-leddet fortrinnsvis 5 eller 6-leddéde ringer, med fortrinnsvis 1 til 3, spesielt fortrinnsvis 1 eller 2 like eller forskjellige heteroatomer. Som heteroatomer står oksygen, svovel eller nitro-gen. Som eksempler skal det nevnes eventuelt substituert tienyl, furyl, oksazolyl, isoksazolyl, pyrazolyl, oksdiazolyl, tiadiazolyl, triazolyl, okstriazolyl, tiatriazolyl, tetrazolyl, pyridyl, pyrazinyl, pyrimidinyl, tetrahydrofuranyl, dioksanyl, pyrrolidinyl, piperazinyl, piperidinyl og morfolinyl. ;Som eventuelt substituert amino R2og R^står mono-alkylamino og dialkylamino. ;Alkoksy betyr fortrinnsvis metoksy eller etoksy. ;Halogen betyr fluor, klor, brom og jod, fortrinnsvis fluor, klor og brom. ;Alkylkarbonyl R7betyr rettlinjet eller forgrenet alkylkarbonyl med fortrinnsvis 1-4 C-atomer, spesielt foretrukket ;metyl- og etylkarbonyl. ;Arylkarbonyl R? betyr eventuelt substituert fenylkarbonyl. ;Eventuelt substituert alkyl-, cykloalkyl-, aryl- ;og heterocyklylrester kan ha en eller flere, fortrinnsvis 1 til 3, spesielt 1 eller 2 like eller forskjellige rester Rg, idet Ro0 betyr rettlinjet eller forgrenet alkyl, med fortrinnsvis 1 til 6, spesielt foretrukket 1 til 4 C-atomer, f. eks. metyl, etyl, n- og i-propyl, n-, i- og t-butyl og CF3, CCl^samt aryl, f. eks. fenyl, laverealkyloksy-, fortrinnsvis CH^O, C2H^O-, samt aryloksy, f. eks. fenoksy, videre laverealkyltio, f. eks. CH^S-, C2H^S-, HCO-NH-, dilaverealkylamino, f. eks. dimetylamino, dietylamino, laverealkyl-0-CO-, f. eks. CH-jO-CO- og C2H50-CO-, halogen, fortrinnsvis fluor-, klor, brom, -C=N, COOH og -NH2samt NO2. ;I den generelle formel V betyr X halogen, fortrinnsvis klor og brom. ;De ifølge oppfinnelsen anvendte derivater med formel V idet n=0, får man ved omsetning av sulfonsyrehalogenid med den generelle formel VI med enaminer med den generelle formel VII ;i nærvær av en syreoppfanger og fortynningsmiddel. ; ;
Forbindelsene med de generelle formler VI og VII hvori R^, R2, R^, R,., Rg og R^har overnevnte betydning, og X betyr halogen, er litteraturkjente eller lar seg fremstille etter kjente fremgangsmåter (sml. f. eks. E. Kiihle, The Chemistry of 'the Sulfenic Acids, G. Thieme, Stuttgart 1973 og Organikum, VEB, Deutscher Verlag der Wissenschaften, Berlin 1965, side 371-372). ;For fremstilling av utgangsmaterialer med formel ;V n=0, har man hensiktsmessig VII i et fortynningsmiddel som sam- ;tidig er syreoppfanger som f. eks. pyridin eller trietylamin, ;og tilsetter VI i ekvimolar mengde. Reaksjonstemperaturen kan ligge mellom 0 og 200°C, fortrinnsvis mellom 20 og 100°C, derved arbeider man vanligvis ved normaltrykk. Opparbeidelsen av reaksjonsblandingen for isolering av V n=0, foregår på generelt kjent måte. ;Derivatene (V,.n=0) fremkommer derved som E/Z-isomer-blanding, begge former er imidlertid egnet som utgangsmateriale for fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen. ;De tilsvarende sulfoksyder og sulfoner med formel ;V n=l, resp. 2, får man av V n=0, på generelt kjent måte ved oksydasjon med egnede oksydasjonsmidler, (sml. f. eks. C. Ferri, Reaktionen der organischen Synthese, C. Thieme Verlag, Stuttgart 1978, side 470). ;Som ifølge oppfinnelsen anvendbare baser, kommer det eksempelvis i betraktning metallorganiske reagenser som litium-diisopropylamid, butyl-litium, fenyl-litium eller Grignard-forbindelser som metylmagnesiumjodid eller alkalialkoholater som kalium-tert.-butyllat, natriummetylat og -etylat, samt nitrogenbaser som diazabicykloundecan og lutidin samt alkalikarbonater. ;Som fortynningsmiddel kommer det på tale alle inerte organiske oppløsningsmidler. Hertil høerer fortrinnsvis etere som dioksan og tetrahydrofuran, samt dipolare aprotiske oppløs-ningsmidler som dimetylsulfoksyd, dimetylformamid og N-metyl-pyrrolidon. Fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen kan gjennom-føres i nærvær av utelukkende et eller flere oppløsningsmidler. ;Reaksjonstemperaturene kan varieres i et stort område. Vanligvis arbeider man mellom 0 og 250°C, fortrinnsvis mellom 2 0 og 2 00°C. ;Omsetningen kan utføres med normalt trykk, men også ved nedsatt eller forhøyet trykk. Vanligvis arbeider man ved normalt trykk. ;Ved . gjennomføring av fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen anvender man utgangsstoffer med de ekvimolare mengder. ;Opparbeidelsen av reaksjonsblandingene for isolering av forbindelsen ifølge oppfinnelsen foregår på helt generell .. måte. ;De etter fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen fremstillbare 4H-1,4-bensotiazinderivater med den generelle formel I, kan anvendes som antibakterielle midler såvel som lipoksy-genasehemmere, dessuten er de verdifulle mellomprodukter for farmaka og plantebeskyttelsesmidler. ;Anvender man eksempelvis a-/ (2-klor-5-nitro-fenyl)-sulfenyl7-3-etylamino-akrylsyremetylester og kalium-tert.-butylat som utgangsmateriale, så kan reaksjonsforløpet gjengis ved følgende formelskjerna: ;
Forbindelser med den generelle formel II n=0, hvori R^, R2, R^/R^, R5, Rg og R 7 har den for formel I angitte betydning, bortsett fra at Rg og R^ikke er karboksyl, og X betyr halogen, fortrinnsvis klor og brom, er oppnåelige ved omsetning av sulfensyrehalogenider med formel III med enaminer med formel ;IV ; ;
R^, R2, Rj, R^, Rg, Rg, Ry samt X har overnevnte betydning, ;i nærvær av baser og eventuelt fortynningsmidler. Forbindelsene II n=l eller 2, er oppnåelige fra forbindelsene II n=0, ved oksydasjon med egnede oksydasjonsmidler på generelt kjent måte (sml. C. Ferri, Reaktionen der organischen Synthese, G. Thieme Verlag, Stuttgart, 1978, side 470). ;Derivatene III og VI er delvis kjente eller lar ;seg fremstille etter kjente fremgangsmåter (sml. E, Kiihle, The Chemistry of the Sulfenic Acids, G. Thieme Verlag, Stuttgart, 1973, og Organikum VEB Deutscher Verlag der Wissenschaft, Berlin 1965, side 371-372). ;For fremstilling av forbindelse II n=0, har man enaminer med formel IV hensiktsmessig i et fortynningsmiddel, ;som samtidig er base, eksempelvis pyridin eller trietylamin og tilsetter sulfensyrehalogenidet i ekvimolar mengde. Man arbeider ved normal trykk, reaksjonstemperaturene kan varieres innen et større område. Man arbeider vanligvis mellom 0 og 200°C, fortrinnsvis mellom 20 og 100°C. ;Opparbeidelsen av reaksjonsblandingene for isolering av utgangsstoffene II for fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen, foregår på kjent måte. ;Derivatene II fremkommer derved som E/Z-isomerbland-inger, begge former er imidlertid egnet som utgangsmateriale for fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen. ;Som ifølge oppfinnelsen anvendbare baser, kommer det eksempelvis i betraktning metallorganiske reagenser som litium-diisopropylamin, butyl-litium, fenyl-litium eller Grignard-forbindelser som metyl-magnesiumjodid, eller alkalialkoholater, som kalium.-tert.-butylat, natrium-metylat og -etylat samt nitrogenbaser som diazabicykloundecan og lutidin, samt alkalikarbonater. ;Som fortynningsmidler kommer det på tåle alle inerte organiske oppløsningsmidler. Hertil hører fortrinnsvis etere som dioksan og tetrahydrofu£an som dipolar aprotiske oppløs-ningsmidler, som dimetylsulfoksyd, dimetylformamid og N-metyl-pyrrolidon. Fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen kan gjennomføres i nærvær av utelukkende et eller flere oppløsningsmidler. ;Reaksjonstemperaturene kan varieres i et stort område. Vanligvis arbeider man mellom 0 og 250°C, fortrinnsvis mellom 2 0 og 2 00°C. ;Omsetningen kan gjennomføres ved normal trykk, med også ved nedsatt eller forhøyet trykk. Vanligvis arbeider man ved normalt trykk. ;Ved gjennomføring av fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen, anvender man utgangsstoffer med ekvimolare mengder. ;Opparbeidelsen av reaksjonsblandingene for isolering av forbindelsene ifølge oppfinnelsen foregår på generelt kjent måte. ;Forbindelsene ifølge oppfinnelsen viser et bredt antibakterielt spektrum mot grampositive og gramnegative kimer, spesielt mot Enterobakteriaceae, som er resistente overfor andre antibiotika eller chemoterapeutika. ;Forbindelsene ifølge oppfinnelsen har ved liten toksisitet en sterk og bred antimikrobiell virkning. Disse egen-skaper muliggjør deres anvendelse som kjemoterapeutiske virksomme stoffer i medisinen, samt som stoffer til konservering av uorganiske og organiske materialer, spesielt av organiske materialer av enhver type, f. eks. polymere, smøremidler, malinger, fibre, lær, papir og tre, næringsmidler og vann. Forbindelsene ifølge oppfinnelsen er virksomme mot et meget bredt spektrum av mikroorganismer. Ved deres hjelp kan det bekjempes gramnegative og grampositive bakterier, og bakterielignende mikroorganismer, samt de på grunn av disse frembringere frembragte sykdommer, hindres, bedres og/eller helbredes. ;Spesielt virksomme er forbindelsen ifølge oppfinnelsen mor bakterier og bakterielignende mikroorganismer. De er derfor spesielt godt egnet til profylaks, og chemoterapi av lokale og systemiske infeksjoner i human og dyremedisinen, og som frembringes ved disse frembringere. ;Eksempelvis kan lokale og/eller systemiske sykdommer behandles og/eller hindres som forårsakes ved følgende frembringere eller ved blandinger av følgende frembringere: Micrococcaceae, som Staphylokokker, f. eks. Staphylococcus aureus, Staphylococcus epidermidis, Lactobacteriaceae, ;som Streptokokker for eksempel Streptococcus pyogenes, a- ;resp. 8-hemolyserende Streptokokker, ikke (y)-hemolyserende Streptokokker, Enterokokker og Diplococcus pneumoniae (Pneu-mokokker) (Str. = Streptococcus), Eterobacteriaceae, som Escher-ichiae-bakterier av Coli-gruppen: Escherichia-bakterier, f. eks. Escherichia coli, Enterobacter-bakterier," f. eks. Enterobacter ;aerogenes, Enterobacter cloacae, Klebsiella-bakterier, f. eks. ;K. pneumoniae, Serratia, f. eks. Serratia marcescens (E= Enterobacter) (K. = Klebsiella). Proteae-bakterier av Proteus-gruppen: Proteus, f. eks. Proteus vulgaris, Pr. Morganii, Pr. rettgeri, Pr. mirabilis, (Pr = Proteus). ;Pseudomiadacaea, som Pseudomonas-bakterier, f. eks. Pseudomonas aeruginosa, (PS. = Pseudomonas). ;Bacteriodaceae, som Bacteroiden-bakterer, f. eks. Bacteroides fragilis, (B. = Bacteroides). ;Overnevnte oppramsing av frembringere er bare eksempelvis og på ingen måte å oppfatte begrensende. ;Som sykdommer som ved forbindelsene ifølge oppfinnelsen hindres, bedres og/eller helbredes, kan eksempelvis nevnes: ;Sykdommer i luftveiene og strupen, ;Otitis, Paryngitis, Pneumonie, Peritonitis, Pyelone-pritis, Cystitis, Endocarditis, systeminfeksjoner, Bronchitis, Arthritis, lokale . infeksjoner. ;Til foreliggende oppfinnelse hører farmasøytiske tilberedninger som ved siden av ikketoksiske inerte farma-søytiske egnede bærestoffer inneholder en eller flere forbindelser ifølge oppfinnelsen, eller som består av en eller flere virksomme stoffer ifølge oppfinnelsen, samt fremgangsmåte til fremstilling av disse tilberedninger. ;Til foreliggende oppfinnelse hører også farmasøytiske tilberedninger i doseringsenheter. Dette betyr at tilbered-ningene foreligger i form av enkelte deler, f. eks. tabletter, drageer, kapsler eller suppositorier og ampuller, hvis virksomme stoffinnhold tilsvarer en brøkdel eller et multiplum av en enkeltdose. Doseringsenhetene kan f. eks. inneholde 1, ;2, 3, 4 enkeltdoser eller en halv, en tredjedel eller en fjerdedel av en enkeltdose. En enkeltdose inneholder fortrinnsvis den mengde virksomt stoff som administreres ved en applikasjon og som vanligvis tilsvarer en hel, en halv, eller en tredje- ;del eller en fjerdedel av en dagsdose. ;Med ikke-toksiske inerte farmasøytiske inerte bærer stoffer er det å forstå fatte og halvfaste eller flytende for tynningsmidler, fyllstoffer av formuleringshjelpemidler av enhver type. ;Som foretrukkede farmasøytiske tilberedninger skal det nevnes tabletter, drageer, kapsler, piller, granulater, suppositorier, oppløsninger, suspensjoner, emulsjoner, pastaer, salver, geleer, kremer, lotions, pudder og spray. ;Tabletter, drageer, kapsler, piller og granulater ;kan inneholde det eller de virksomme stoffer ved siden av de vanlige bærestoffer som (a) fyll- og bøyemidler, f. eks. stivelse, melkesukker, rørsukker, glukose, mannit, eller kiselsyre (b), bindemidler, f. eks. karboksymetylcellulose, alginater, gelatiner, polyvinylpyrrolidon (c) fuktighetsholdemidler, f. eks. glyserol (d) sprengmidler, f. eks. agar-agar, kalsiumkarbonat og natrium-karbonat (e), oppløsningsforsinkere, f.eks. parafin og (f) re-sorpsjonsakselleratorer, f. eks. kvaternære ammoniumforbindelser (g), fuktemiddel, f. eks. cetylalkohol, glycerolmonostearat, (h) adsorpsjonsmiddel, f. eks. kaolin og bentonit og (i) glide-midler, f. eks. talkum, kalsium- og magnesiumstearat og faste polyetylenglykoler eller blandinger av de under (a) til (i) oppførte stoffer. ;Tablettene, drageene, kapslene, pillene og granu-latene kan være utstyrt med de vanlige eventuelt opakiserings-middelholdige overtrekk og hylser, eller også være sammensatt således at de avgir forsinket det eller de virksomme stoffer bare eller foretrukket i en bestemt del av fordøyelseskanalen, idet som innleiringsmasse. f. eks. kan anvendes polymerstoffer og voks. ;Det eller de virksomme stoffer kan eventuelt foreligge med en eller flere av de ovenfor angitte bærestoffer, ;også i mikroforkapslet form. ;Suppositorier kan ved siden av den eller de virksomme stoffer inneholde vanlige vannoppløselige eller vann-uoppløselige bærestoffer, f. eks. polyetylenglykol, fett, f. eks. kakaofett og høyere estere, (f. eks. C14-alkohol med C^-fett-syre) eller blandinger av disse stoffer. ;Salver, pastaer, kremer og geler kan inneholde ved siden av den eller de virksomme stoffer de vanlige bærestoffer, f. eks. dyrisk og plantefett, voks, parafiner, stivelse, tragant, cellulosederivat, polyetylenglykoler, silikoner, bentoniter, kiselsyre, talkum og sinkoksyd eller blandinger av disse stoffer. ;Pudder og spray kan ved siden av den eller de virksomme stoffer inneholde de vanlige bærestoffer, f. eks. melkesukker,talkum, kiselsyre, aluminiumhydroksyd, kalsiumsilikat, polyamidpulver eller blandinger av disse stoffer. Spray kan i tillegg inneholde de vanlige drivmidler, f.eks. ' klorfluor-hydrokarboner. ;Oppløsninger og emulsjoner kan ved siden av den eller de virksomme stoffer inneholde de vanlige bærestoffer som opp-løsningsmidler, oppløsningsformidlere og emulgatorer, f. eks. vann, metylalkohol, isopropylalkohol, etylkarbonat, etylacetat, bensylalkohol, bensylbensoat, propylenglykol, 1,3-butylengly- ;kol dimetylformamid, olje, spesielt bomullsfrøolje, jordnøtt-olje, maiskimolje, olivenolje, risinusolje og sesamolje , glycerol, glycerolformal, tetrahydrofurfurylalkohol, polyetylenglykoler og fettsyreestere av sorbitan eller blandinger av disse stoffer. ;For parenteral applikasjon kan oppløsningen av emul-sjonen også foreligge i steril og blodisotonisk form. ;Suspensjoner kan ved siden av den eller de virksomme stoffer inneholde de vanlige bærestoffer som flytende fortynningsmidler, f. eks. vann, etylalkohol, propylenglykol, supenderings-midler, f. eks. etoksylerte isostearylalkohol, polyoksyetylen-sorbit- og sorbitanestere, mikrokrystallinsk cellulose, alu-miniummetahydroksyd, bentonit, agar-agar og tragant eller blandinger av disse. ;De nevnte formuleringsformer kan også inneholde farve-midler, konserveringsstoffer samt lukt og smaksforbedrende til-setninger, f. eks. peppermynteolje og eukalyptusolje og søt-ningsmidler f. eks. sakkarin. ;De terapeutisk virksomme forbindelser skal være til-stede i de ovenfor oppførte farmasøytiske tilberedninger, fortrinnsvis i en konsentrasjon på ca. 0,1 til 99,5, fortrinnsvis på ca. 0,5 til 95 vekt% av den samlede blanding. ;De ovenfor oppførte farmasøytiske tilberedninger ;kan for uten forbindelsen ifølge oppfinnelsen også inneholde ytterligere farmasøytiske virksomme stoffer. ;Fremstillingen av de ovenfor anførte farmasøytiske tilberedninger foregår på vanlig måte etter kjente metoder, ;f. eks. ved blandinger av det eller de virksomme stoffer med bærestoffer eller -stoffene. ;De virksomme stoffer eller de farmasøytiske tilberedninger kan appliseres lokalt, oralt, parenteralt, intra-peritonealt og/eller rektalt, fortrinnsvis oralt eller parenteralt som intravenøst eller intramuskulært. ;Vanligvis har det såvel i human- som også i veteri-nærmedisinen hvis det er fordelaktig å administrere det eller de virksomme stoffer ifølge oppfinnelsen i samlede mengder på ;ca. 5 til 1000, fortrinnsvis 10 til 200 mg/kg legemsvekt pr. ;24 timer, eventuelt i form av flere enkeltinngivninger for opp-nåelse av de ønskede resultater. En enkeltinngivning inneholder det eller de virksomme stoffer ifølge oppfinnelsen, fortrinnsvis i mengder på ca. 1 til ca. 250, spesielt 3 til 60 mg/kg ;. legemsvekt. Det kan imidlertid være nødvendig å avvike fra ;de nevnte doseringer, nemlig i avhengighet av type og kropps-vekt, av objektet som skal behandles, type og tyngde av syk-dommens type og tilberedningen av applikasjonen av legemidlet, samt tidsrommet resp. intervallet i hvilket administreringen foregår. Således kan det i noen tilfeller være tilstrekkelig å komme ut med mindre enn overnevnte mengde virksomt stoff, ;mens i andre tilfelle ovenfor anførte virksomme stoffmengde må overskrides. Fastleggelse av den hver gang nødvendige opti-male dosering og applikasjonstype av de virksomme stoffer, kan lett foregå av enhver fagmann på grunn av hans fagkunnskap. ;I tilfelle anvendelse som foringstilsetningsmiddel kan de nye forbindelser haes i de vanlige konsentrasjoner og tilberedninger sammen med ffiret, resp. med ffirtilberedningen eller med drikkevannet. Derved kan det ved infeksjon med gramnegative eller grampositive bakterier hindre, bedres og/eller helbredes og likeledes oppnå en befordring av veksten og en forbedring av utnyttelse av ffiret. ;De nye forbindelser utmerker seg ved sterk antibakterielle virkninger som ble undersøkt in vivo og in vitro og ved oral resorberbarhet. ;Forbindelser ifølge oppfinnelsn kan for å utvide virkningsspekteret og for å oppnå en virkningsøkning kombineres med andre antimikrobielle virksomme stoffer, f. eks. med penicilliner, Chephalosporiner eller andre betalaktamer. ;Forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan for utvidelse ;av virkningsspekteret og for å oppnå, en virkningsøkning også kombineres med andre antibiotika, f. eks. aminoglykosider, ;som f. eks. Gentamicin, Sisomicin, Kanamicin, Amikacin eller Tobra-micin, tetracykliner eller novobiocin. ;Virkningen av preparatene kan vises eksempelvis ;ved følgende in vitro-forsøk: ;In vitro- forsøk: ;Forbindelsene fra eksempel 19, 2 0 og 21 ble under-søkt i agar-fortynningsprøven på antibakteriell virkning. Konsentrasjonen utgjorde 120 og 8 meg pr. ml agar. ;Ved følgende bakteriestammer ble det fastslått full-stendig vektshemming (MHG, mcg/ml). ;
Foreliggende oppfinnelse vedrører videre nye substituerte aminer, en fremgangsmåte til deres fremstilling, samt deres anvendelse som mellomprodukter for fremstilling av farma-kologiske anvendbare 4H-1,4-bensotiasinderivater. ;De nye substituerte enaminer tilsvarer den generelle formel VIII ;
hvori ;n betyr 0, 1 eller 2, ;Rl'R2er l-^e eller forskjellige, og betyr H eventuelt substituert alkyl eller halogen, ;1*2, R3som er like eller forskjellige betyr H, eventuelt substituert alkyl, eventuelt substiutert aryl, eventuel-t substituert heterocyklyl, halogen, eventuelt substituert amino, nitro, cyano, alkoksykarbonyl eller alkoksy,
, Rg som er like eller forskjellige betyr H, eventuelt substituert alkyl eller eventuelt substituert cykloalkyl, og Ry betyr H, eventuelt substituert alkyl, cyano, alkoksykarbonyl, alkyl- eller arylkarbonyl, idet Rg og Ry også kan slutte en 5- til 6-eddet eventuelt substiuert karbocyklus, og X betyr halogen.
Spesielt foretrukket er substituert enaminer med formel VIIIa
hvori
n, R^, R2, R3, R^, Rg, Rg og X har den under formel I angitte betydning, og
Rg betyr eventuelt substituert alkyl.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsne med den generelle formel VIII kan foreligge som E- eller Z-isomere, derfor er begge former samt blandinger gjenstand for foreliggende oppfinnelse.
I de generelle formler VIII og Villa står som eventuelt substituert alkyl, R^, R2, R^, R^, R^, Rg, Ry og Rg rettlinjet eller forgrenet alkylrester med 1 til 4 karbon-atomer. Eksempelvis skal det nevnes eventuelt substiuert metyl, etyl, n- og i-propyl, n-, i- og t-butyl.
Eventuelt substituert cykloalkyl R5og Rg er imono-cyklisk og inneholder fortrinnsvis 3 til 7, spesielt 3 til 5 C-atomer. Eksempelvis skal det nevnes eventuelt substituert cyklopropyl, cyklobutyl og cyklopentyl.
Som eventuelt substituert aryl R2og R^ står eventuelt substituert fenyl. Substituenten i fenylringen står i o-, m- eller p-stilling.
Som eventuelt substituert heterocyklyl R2og R^ står heteroparafiniske heteroaromatiske eller heteroolefiniske 5- til 7-leddete, fortrinnsvis 5 eller 6-leddede ringer med fortrinnsvis 1 til 3, spesielt 1 eller 2 like eller forskjellige heteroatomer, som heteroatomer er oksygen, svovel eller nitro-gen. Som eksempler skal det nevnes eventuelt substituert tienyl, furyl, oksazolyl, isoksazolyl, pyrazolyl, oksdiazolyl, tiadiazolyl, triazolyl, okstriazolyl, tiatriazolyl, tetrazolyl, pyridyl, pyrazinyl, pyrimidinyl, tetrahydrofuranyl, dioksanyl, pyrrolidinyl, piperazinyl, piperidinyl og morfolinyl.
Som eventuelt substituert amin R2og R^ står mono-alkylamino og dialkylamino.
Alkoksy betyr metoksy eller etoksy.
Halogen betyr fluor, klor, brom og jod, fortrinnsvis fluor, klor og brom.
Alkylkarbonyl Ry betyr rettlinjet eller forgrenet alkylkarbonyl med fortrinnsvis 1-4 C-atomer, spesielt metyl-
og etylkarbonyl.
Arylkarbonyl Ry står for eventuelt substituert fenylkarbonyl.
Eventuelt substituerte alkyl-, cykloalkyl-, aryl- og heterocyklylrester kan ha en eller flere fortrinnsvis 1 til 3, spesielt 1 eller 2 like eller forskjellige rester Rg, idet Rg betyr rettlinjet eller forgrenet alkyl med fortrinnsvis 1 til 6, spesielt 1 til 4 C-atomer, f. eks. metyl, etyl, n- og i-propyl, n-, i- og t-butyl og CF^, CCl^ samt aryl, f. eks. fenyl, laverealkyl-oksy, fortrinnsvis CH^O-, C2Hj_-o-, samt aryloksy, f. eks. fenoksy, videre laverealkyltio, f. eks. CH3S-, C^HgS-, og HCO-NH-, dilaverealkylamino, f. eks. dimetylamino, dietylamino, laverealkyl-0-CO-, f. eks. CH30-CO-, og C2H50-CO-, halogen, fortrinnsvis fluor, klor,,brom, -C N, COOH og -NH2samt N02«
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen med den generelle formel VIII med n = 0, lar seg fremstille ved omsetning av sulfensyrehalogenider med formel (IX) med stoffer med formel
hvori
R^, R2, R.,, R^, Rg, Rg, Ry og X har den under den generelle formel VIII angitte betydning,
i nærvær av baser og eventuelle fortynningsmidler.
Forbindelse med den generelle formel IX og X er litteraturkjente og lar seg fremstille etter kjente fremgangs--måter, (sml. f. eks. E. Kiihle, The Chemistry og the Sulfenic Acids, G. Thieme, Stuttgart 1973 og Organikum, VEB, Deutscher Verlag der Wissenschaften, Berlin 1965, side 371-372).
Anvender man eksempelvis 2,4-diklor-fenylsulfenyl-klorid og 3-etylamino-akrylsyre-metylester som utgangsstoffer så kan reaksjonsforløpet gjengis ved følgende formelskjema:
Som baser kommer det på tale uorganiske og organiske
baser.
Som eksempler for uorganiske baser skal det nevnes natrium-, kalium- og kalsiumhydroksyd, alkali karbonater og alkalihydrogenkarbonater. Som organiske baser kommer det eksempelvis på tale tertiære aminer, fortrinnsvis laverealkyl-aminer, f. eks. trietylamin, og/eller cykliske baser, f. eks. pyridin.
Som fortynningsmidler kommer det på tale alle inerte organiske oppløsningsmidler. Hertil hører.fortrinnsvis hydrokarboner som bensen .og toluen, klorerte hydrokarboner som metylenklorid, kloroform, karbontetraklorid i 1,2-dikloretan, 1,2,2-trikloretan og klorbensen, samt etere som dietyleter, dioksan eller tetrahydrofuran, Fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen kan gjennomføres i nærvær av utelukkende et eller flere organiske oppløsningsmidler eller vann, et eller flere med vann ikke-blandbare oppløsningsmidler.
Foretrukket er fortynningsmidler som samtidig er baser, eksempelvis pyridin eller trietylamin.
Reaksjonstemperaturene kan varieres innen ét stort område. Vanligvis arbeider man mellom ca. 0 og ca. 200°C, fortrinnsvis mellom 2 0 og 100°C.
Omsetningen kan gjennomføres ved normalt trykk, men også ved nedsatt eller forhøyet trykk. Vanligvis arbeider man ved normalt trykk.
Ved gjennomføring av fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen bringes reaksjonsdeltagernetil reaksjon fortrinnsvis i ekvimolare mengder.
Opparbeidelsen av reaksjonsblandingen for isolering av forbindelsen ifølge oppfinnelsen, foregår på kjent måte.
Forbindelser ifølge oppfinnelsen, med den generelle formel VIII med n = 1 eller 2, får man stoffene VIII med n = 0 ved oksydasjon.med egnede oksydasjonsmidler.
Anvender man eksempelvis et-/ (2,4-diklorfenyl)-sulfe-nyl7-3-etylamino-akrylsyremetylester og m-klorperbensosyre som utgangsstoffer, så kan reaksjonsforløpet gjengis ved føl-gende formelskjema:
De ifølge oppfinnelsen anvendbare oksydasjonsmidler er likeledes kjent, eksempelvis skal det nevnes hydrogen-peroksyd, permaursyre, pereddiksyre, perbensosyre, m-klorperbensosyre, natrium-metaperjodat samt luftoksygen. Ytterligere egnet oksydasjonsmidler er omtalt ved C. Ferri, Reaktionen der Organischen Synthese (G. Thieme Verlag, Stuttgart, 1978, side 470).
Som fortynningsmidler kommer det på tale alle inerte organiske oppløsningsmidler. Hertil hører fortrinnsvis klorerte hydrokarboner, som metylenklorid, kloroform, karbontetraklorid, 1,2-dikloretan, 1,2,2-trikloretan og klorbensen, alkoholer, fortrinnsvis metanol, etanol, samt isopropanol, lavere fettsyrer, fortrinnsvis maursyre, eddiksyre, og propionsyre og vann. Fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen kan gjennomføres i nærvær av utelukkende et eller flere oppløsningsmidler.
Reaksjonstemperaturene kan varieres innen et stort område. Vanligvis arbeider mellom ca. -20 og ca. +100°C, fortrinnsvis mellom 0 og 60°C. Omsetningen kan utføres ved normaltrykk, men også ved nedsatt eller forhøyet trykk. Vanligvis arbeider man ved normalt trykk.
Ved gjennomføring av fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen anvender man for fremstilling av sulfoksyder I n = 1, resp. sulfoner VIII, n=2, den hver gang utregnede mengde av oksydasjonsmiddel.
Opparbeidelse av reaksjonsblandingene for isolering av forbindelse ifølge oppfinnelsen, foregår på helt igjennom kjent måte.
Derivatene ifølge oppfinnelsen av formel VIII
er viktige mellomprodukter for fremstilling av farmakologisk anvendbare 4H-1,4-bensotiazinderivater.
Eksempel 1
Fremstilling av a- £ pentaklorfenyl)-sulfenyl7-B-etylamino-akrylsyrernetylester
0,1 mol 8-etylamino-akrylsyremetylester haes i
50 ml abs. pyridin og 0,1 mol pentaklorfenylsulfenylklorid tilsettes porsjonsvis. Deretter oppvarmes ennå i 15 minutter ved 60°C, og deretter fjernes pyridinet i vakuum. Residuet opptas i diklormetan og vann, den organiske fase adskilles, vaskes flere ganger med vann og inndampes deretter. Residuet omkrystalliseres fra aceton,
sm.p. 135°C,
utbytte 53 % av det teoretiske.
Analogt ble det fremstillet:
Eksempel 6
Fremstilling av a- £~(2,4-diklor-5-nitro-fenyl)-sulfi-nyl7~6-etylamino-akrylsyrenretylester
Man lar 0,01 mol et-/ (2,4-diklor-5-nitro-fenyl)-sulfenyl7-B-metylamino-akrylsyremetylester i 100 ml diklormetan og tilsetter ved værelsestemperatur 0,01 mol (resp. 0,02 mol' for sulf on) .'.m-klorperbensosyre porsjonsvis. Etter 48 timer ved værelsestemperatur nøytraliseres,, dikarbonatoppløsning, den organiske fase adskilles og inndampes. Residuet krystalliseres med eter.
sm.p. 140-143°C,
utbytte: 92 % av det teoretiske.
Analogt ble det fremstilt:
Eksempel 11
Fremstilling av 2-metoksykarbonyl-4-etyl-5,6,7,8-tetraklor-4H-l,4-bensotiazin-l-oksyd
Man har 2.13 g (0,005 mol) ct-/~ (pentaklorf enyl)-sulfinyl/-8-etylamino-akrylsyremetylester i 50 ml abs. dioksan og tilsetter ved værelsestemperatur 2,3 ml 20 %-ig butyl-litium-oppløsninger i heksan. Etter 10 timer ved værelsestempera-
tur fjernes dioksanet, residuet opptas i vann/diklormetan, og den organiske fase adskilles. Etter fjerning av oppløsnings-midlet blir det tilbake en viskos olje, som kan krystalliseres med eter.
Sm.p. 157-158°C
utbytte: 1,23 g (^63% av det teoretiske).
Eksempel 12
Fremstilling av 2-metoksykarbonyl-4-etyl-7-nitro-4H-1,4-bensotiazon
Man har 0,01 mol ct-/~(5-nitro-fenyl)-sulfenyl7~B-etylamino-akrylsyremetylester i 50 ml abs. dimetylsulfoksyd og hensetter porsjonsvis ved værelsestemperatur 0,01 mol ny-sublimert kalium-tert.-butylat. Etter 8 timer ved 100°C, fjernes dimetylsulfoksyder, residuet opptas i vann/diklormetan og den organiske fase adskilles. Etter inndampning krystalliseres residuet med eter.
sm.p. 162-166°C,
utbytte: 90 % av det teoretiske.
Analogt ble det fremstilt:
Eksempel 21 .
Fremstilling av 4-etyl-5,6,7,8-tetraklor-4H-l,4-bensotiazin-l-oksyd-2-karboksylsyre
Man oppløser 1,95 g (0,005 mol) av den tilsvarende metylester i en blanding av 10 ml dioksan og 10 ml 6%-ig natron-lut og oppvarmer 4 timer ved 50°C. Deretter fjernes dioksan, residuet opptas i vann og oppløsningen surgjøres med kons. saltsyre. Utfellingen kan krystalliseres med eter.
sm.p. 226-228°C,
utbytte: 0,74 g (£40 % av det teoretiske)
Analogt fremstiller man:
Eksempel 22
4-etyl-7-nitro-4H-l,4-bensotiazin-2-karboksylsyre
sm.p. 193-195 C,
utbytte: 56 % av det teoretiske.
Claims (10)
1. 4H-1, 4-benJcjs|tiazin-derivater med den generelle formel I
hvori
n betyr 0, 1 eller 2,
R^, R^kan være like eller forskjellige, og hver bety hydrogen eventuelt substituert alkyl eller halogen,
R2, R^ kan være like eller forskjellige og bety hver gang hydrogen, eventuelt substituert alkyl eventuelt substituert aryl, eventuelt substituert heterocyklyl, halogen, cyano, nitro, eventuelt substituert amino, alkoksy eller alkoksykarbonyl, Rg, Rg kan være like eller forskjellige og hver bety hydrogen, eventuelt substituert alkyl, eventuelt substituert cykloalkyl, og
Rg betyr alkoksykarbonyl eller karboksyl,
Ry betyr hydrogen, eventuelt substituert alkyl, cyano, alkoksykarbonyl, karboksyl, alkylkarbonyl eller arylkarbonyl,
RD ,, og R_ / kan også slutte en eventuelt substituert 5- til 6- . leddet karbocyklisk
imidlertid med den begrensning at R^, R2, R3 og R^ikke samtidig betyr hydrogen.
2. 4H-1,4-bensotiazinderivater med den generelle formel I ifølge krav 1, hvori R^og R4samtidig betyr hydrogen.
3. 4K-1,4-bensotiazinderivater med den generelle for
mel Ia hvori n betyr 0, 1 eller 2,
R^, R^kan være like eller forskjellige og hver bety hydrogen eventuelt substituert alkyl eller halogen,
R2, R- kan være like eller forskjellige og hver bety hydrogen eventuelt substituert alkyl eventuelt substituert aryl, eventuelt substituert heterocyklyl, halogen, cyano, nitro, eventuelt substituert amino, alkoksy eller alkoksykarbonyl, R5, Rg kan være like eller forskjellige og hver bety hydrogen eventuelt substituert alkyl eventuelt substituert cykloalkyl, og Rg betyr alkoksykarbony, eller karboksyl,
Ry betyr hydrogen eventuelt substituert alkyl, cyano, alkoksykarbonyl, karboksyl, alkylkarbonyl eller arylkarbonyl,
Rg og Ry kan også slutte en eventuelt substituert 5- til 6-leddet karbocyclus,
til anvendelse ved bekjempelse av sykdommer.
4. Forbindelse med den generelle formel Ia ifølge krav 3 til anvendelse som antiinfektiva.
5. Legemiddel inneholdende minst en forbindelse med den generelle formel Ia ifølge krav 3.
6. Fremgangsmåte til fremstilling av forbindelse med den generelle formel Ia ifølge krav 3,karakterisert vedat forbindelser med den generelle formel med den generelle formel II
idet
n, R^, R2,R^, R^, Rg, Rg og Ry har den i krav 3 angitte betydning, og
X betyr halogen, fortrinnsvis klor og brom,
cykliseres med baser i nærvær av fortynningsmiddel.
7. Fremgangsmåte til fremstilling av 4H-1,4-benso-tiazinderivater med den generelle formel I hvori
n betyr 0, 1 eller 2,
R^, R^kan være like eller forskjellige og bety hydrogen, eventuelt substituert alkyl eller halogen,
R2, R^ kan være like eller forskjellige og bety hydrogen eventuelt substituert alkyl, eventuelt substituert aryl, eventuelt substituert heterocyklyl, halogen, eventuelt substituert amino, nitro, cyano, alkoksykarbonyl eller alkoksy, Rg, Rg kan være like eller forskjellige, og bety hydrogen, eventuelt substituert alkyl eller eventuelt substituert cykloalkyl, og
Ry betyr hydrogen, eventuelt substituert alkyl, cyano, alkoksykarbonyl, alkyl- eller aryl-karbonyl, idet Rg og Ry også kan slutte en 5- til 6-leddet eventuelt substituert karbocyclus,karakterisert vedat åpenkjedede derivater med
formel V hvori n, R^, R2, R^, R^, Rg, Rg og Ry har overnevnte betydning, og X betyr halogen,
omsettes med baser i nærvær av inerte fortynningsmidler ved temperaturer mellom 0°C og 250°C.
8. Substituert enamin med den generelle formel VIII hvori
n betyr 0,1 eller 2,
R1, R. kan være like eller forskjellige og bety hydrogen, eventuelt substituert alkyl eller halogen,
R2, R3 kan være like eller forskjellige og bety hydrogen eller eventuelt substituert alkyl, eventuelt substituert aryl, eventuelt heterocyklyl, halogen, eventuelt substituert amino, nitro, cyano, alkoksykarbonyl, eller alkoksy,
Rg, Rg kan være like eller forskjellige og bety hydrogen, eventuelt substituert alkyl eller eventuelt substituert cykloalkyl ,
Ry betyr hydrogen eventuelt substituert°alkyl, cyano, alkoksykarbonyl, alkylkarbonyl, eller arylkarbonyl, idet Rg og Ry også kan slutte en 5- til 6-leddet eventuelt substituert karbocyclus, og
X betyr halogen.
9. Substituerte enaminer ifølge krav 8,karakterisert vedden generelle formel Villa
hvori n, R^, R2, R3, R^, Rg, Rg, og X har den i krav 8 angitte betydning, og Rg betyr eventuelt substituert alkyl.
10. Fremgangsmåte til fremstilling av substituerte enaminer med den generelle formel VIII hvor n = 0,karakterisert vedat sulfensyrehalogenider med den generelle formel IX
hvori
R^, R2, R^, R^og X har den i krav 8 angitte betydning, omsettes med en forbindelse med den generelle formel X
hvori
Rg, Rg og Rj har den i krav VIII angitte betydning, i nærvær av baser og eventuelt fortynningsmidler.
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE19823229126 DE3229126A1 (de) | 1982-08-04 | 1982-08-04 | Neue, substituierte enamine, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung |
DE19823229124 DE3229124A1 (de) | 1982-08-04 | 1982-08-04 | Verfahren zur herstellung von 4h-1,4-benzothiazin-derivaten |
DE19823229125 DE3229125A1 (de) | 1982-08-04 | 1982-08-04 | 4h-1,4-benzothiazin-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel, futterzusatzstoffe und konservierungsmittel |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
NO832663L true NO832663L (no) | 1984-02-06 |
Family
ID=27190286
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO832663A NO832663L (no) | 1982-08-04 | 1983-07-21 | 4h-1,4-benzothiazin-derivat, fremgangsmaate til deres fremstilling og deres anvendelse som laegemiddel, fortilsetningsstoffer og konserveringsmiddel |
Country Status (10)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US4548934A (no) |
EP (1) | EP0101933A1 (no) |
AU (1) | AU1741583A (no) |
DK (1) | DK354783A (no) |
ES (1) | ES8404677A1 (no) |
FI (1) | FI832783A (no) |
GR (1) | GR79357B (no) |
IL (1) | IL69405A0 (no) |
NO (1) | NO832663L (no) |
PT (1) | PT77098B (no) |
Families Citing this family (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE3426564A1 (de) * | 1984-07-19 | 1986-01-30 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Verwendung von 4h-1,4-benzothiazinen bei der prophylaxe und therapie von erkrankungen der atemwege, entzuendungen/rheuma, thromboembolischen erkrankungen, ischaemien und infarkten, herzrhythmusstoerungen, arteriosklerose und dermatosen, arzneimittel zu diesem zweck sowie wirkstoffe, die in diesen arzneimitteln enthalten sind |
DE3911975A1 (de) * | 1989-04-12 | 1990-10-31 | Basf Ag | Phenylsulfone und deren cyclisierungsprodukte |
FR2691459B1 (fr) * | 1992-05-25 | 1995-06-09 | Adir | Nouveaux derives de la phenothiazine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. |
CN109134285A (zh) * | 2018-09-17 | 2019-01-04 | 枣庄学院 | 一种α取代β-不饱和氨基酸酯类化合物及制备方法 |
Family Cites Families (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US1867863A (en) * | 1927-02-14 | 1932-07-19 | Gen Aniline Works Inc | Indophenol azine compounds |
US2374181A (en) * | 1940-11-16 | 1945-04-24 | Eastman Kodak Co | Morpholine compounds |
BE653101A (no) * | 1964-09-15 | 1964-12-31 | ||
GB1270970A (en) * | 1968-11-18 | 1972-04-19 | Merck Patent Gmbh | 3-aryl-benzazines and process for their preparation |
US4397849A (en) * | 1980-12-30 | 1983-08-09 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Benzothiazine derivatives |
DE3111487A1 (de) * | 1981-03-24 | 1982-12-30 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Verfahren zur herstellung von 2,3-dihydro-4h-1,4 dihydro-1,4-benzothiazinen |
DE3111513A1 (de) * | 1981-03-24 | 1982-10-21 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Neue stabilisatoren |
-
1983
- 1983-07-21 NO NO832663A patent/NO832663L/no unknown
- 1983-07-25 PT PT77098A patent/PT77098B/pt unknown
- 1983-07-27 EP EP83107354A patent/EP0101933A1/de not_active Withdrawn
- 1983-07-29 AU AU17415/83A patent/AU1741583A/en not_active Abandoned
- 1983-08-01 US US06/518,901 patent/US4548934A/en not_active Expired - Fee Related
- 1983-08-02 GR GR72110A patent/GR79357B/el unknown
- 1983-08-02 FI FI832783A patent/FI832783A/fi not_active Application Discontinuation
- 1983-08-02 IL IL69405A patent/IL69405A0/xx unknown
- 1983-08-03 DK DK354783A patent/DK354783A/da not_active Application Discontinuation
- 1983-08-03 ES ES524714A patent/ES8404677A1/es not_active Expired
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
IL69405A0 (en) | 1983-11-30 |
AU1741583A (en) | 1984-02-09 |
EP0101933A1 (de) | 1984-03-07 |
DK354783A (da) | 1984-02-05 |
GR79357B (no) | 1984-10-22 |
FI832783A0 (fi) | 1983-08-02 |
DK354783D0 (da) | 1983-08-03 |
ES524714A0 (es) | 1984-05-01 |
ES8404677A1 (es) | 1984-05-01 |
US4548934A (en) | 1985-10-22 |
PT77098B (en) | 1986-03-12 |
FI832783A (fi) | 1984-02-05 |
PT77098A (en) | 1983-08-01 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
EP0049448B1 (de) | Beta-Lactamantibiotika, Verfahren zu deren Herstellung sowie sie enthaltende Mittel | |
CS208472B2 (en) | Therapeutic agents | |
JPH068278B2 (ja) | プルロムチリン誘導体、その製法および用途 | |
KR910006635B1 (ko) | 1,7-디아미노-1,4-디하이드로-4-옥소-3-(아자)퀴놀린카복실산의 제조방법 | |
PL148759B1 (en) | Method of obtaining 6,7-disubstituted 1-cyclopropyl-1,4-dohydro4-oxo-1,8-naphtthyridino-3-carboxylic acids | |
US4386089A (en) | β-Lactam antibiotics and their medicinal use | |
PL79604B1 (no) | ||
DE3419012A1 (de) | Ss-lactamantibiotika, verfahren zu deren herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel oder wachstumsfoerderer in der tieraufzucht oder als antioxidantien | |
NO832663L (no) | 4h-1,4-benzothiazin-derivat, fremgangsmaate til deres fremstilling og deres anvendelse som laegemiddel, fortilsetningsstoffer og konserveringsmiddel | |
EP0000392B1 (de) | Cephalosporin und Penicillin-derivate, Verfahren zu deren Herstellung, und deren pharmazeutische Präparate | |
US3948913A (en) | New 5-nitrofuryl derivatives | |
DE2222434A1 (de) | Antibakterielles Mittel und Verfahren zu dessen Herstellung | |
US4044130A (en) | Compositions for the control of microorganisms | |
CH542235A (fr) | Procédé de préparation de dérivés de 2-céphalosporine 4-substituée | |
KR830001130B1 (ko) | 세팔로스포린 항생제의 제조방법 | |
DE3419013A1 (de) | Neue cephalosporine und verfahren zu ihrer herstellung | |
US4735938A (en) | 2-aminothiazolyl-containing β-lactam antibiotics | |
GB1382494A (en) | Acylaminocephalosporanic acids and process for their manufacture | |
IL43614A (en) | 3-substituted-amino-benzo-1,2,4-triazine-1,4-di-n-oxides their production and pharmaceutical compositions containig them | |
US4581352A (en) | Thienothienylglycyl cephalosporin derivatives | |
US3406183A (en) | 3-n-arylamino-3-mercapto-2-cyanoacrylamides | |
IE43246B1 (en) | 2-oxo-imidazolidin-l-yl-(thiocarbonyl or carbonyl-amino)-methyl penicillins | |
US4029645A (en) | Mercury intermediates useful in the preparation of 2-alkoxy cephalosporins | |
CA1104562A (en) | Cephalosporins, processes for their preparation and their use as medicaments | |
US4285939A (en) | Cephalosporin derivatives, and antibacterial drugs containing the derivatives |