CN109134285A - 一种α取代β-不饱和氨基酸酯类化合物及制备方法 - Google Patents

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刘雪静
韩迎
别福升
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Zaozhuang University
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Abstract

本发明公开了一种α取代β‑不饱和氨基酸酯类化合物及制备方法，其化学结构式为

Description

一种α取代β-不饱和氨基酸酯类化合物及制备方法
技术领域
本发明涉及一种α取代β-不饱和氨基酸酯类化合物及制备方法，具体涉及α-苯氧(硫)基-β-不饱和氨基酸酯类化合物及制备方法。
背景技术
β-氨基酸广泛的存在于一些天然产物中，相对于α-氨基酸，β氨基酸种类少，它们参与合成的一些化合物，却显示了良好的药理和生物活性，在医药和生物学中均有广泛的应用。如从蓝绿藻中分离得到的crytophycin，有一定的抗肿瘤作用；环肽抗生素微囊藻素和节球藻素的组成部分ADDA也含有β-氨基酸的结构单元；抗癌药Taxol(紫杉醇)的13位侧链为α-羟基-β-氨基酸，该侧链对于紫杉醇的药理活性是必需的。
合成α取代β-不饱和氨基酸酯的文献报道较少，目前α位取代的β-脱氢氨基酸酯的制造方法极为有限，现有技术公开的方法有：
方法一：Koh-ichi Seki等人在Heterocycles,2009年，77卷，P1307-1321和Tetrahedron Letters 2006年，47卷，P5321–5323报道了利用2-甲基-3-羰基丙酸乙酯为底物，氨气和氯化铵为胺源，甲醇作溶剂回流制备α-甲基-β-不饱和氨基酸乙酯，其过程如下：
方法二：Scott R.Pollack等人在Org.Lett.2016年，18卷，P6388-6391报道了利用DIBAL-H催化-CN键，四氢呋喃作溶剂制备α-烷基-β-不饱和氨基酸酯，其过程如下：
发明内容
为了解决现有技术的不足，本发明的目的之一是提供一种α取代β-不饱和氨基酸酯类化合物，该化合物既可以作为医药品中间体，又具有生理活性，可以作为具有天然的β-氨基酸的模拟物。
为了实现上述目的，本发明的技术方案为：
一种α取代β-不饱和氨基酸酯类化合物，其化学结构式如下：
其中，X为O或S，R1为甲基或乙基，R2选自：
代表基团取代位置。
本发明提供的α位取代β-不饱和氨基酸酯类化合物由于可通过不对称催化还原和水解而容易转换成α位取代的β-氨基酸类，因而其为该氨基酸类的极为有用的前体。同时，该化合物具有生理活性，可以作为具有天然的β-氨基酸的模拟物。
本发明的目的之二是提供一种上述化合物的制备方法，将原料化合物与醋酸铵、氯化铵或氨水进行反应，使叔胺基团转化为伯胺基团后，即可获得α取代β-不饱和氨基酸酯类化合物；其中，原料化合物的化学结构式如下：
X为O或S，R1为甲基或乙基，R2选自：
本发明的目的之三是提供一种上述化合物在制备α位取代的β-氨基酸类化合物中的应用。
本发明的有益效果为：
1.本发明提供了一种新型结构的α取代β-不饱和氨基酸酯类化合物，该化合物既可以作为医药品中间体，又具有生理活性，可以作为具有天然的β-氨基酸的模拟物。
2.本发明提供的α取代β-不饱和氨基酸酯类化合物的制备方法，反应过程简单、安全、环保，反应步骤少，条件温和，便于操作，所得产品纯度高，为其工业化生产提供了有利条件。
具体实施方式
应该指出，以下详细说明都是示例性的，旨在对本申请提供进一步的说明。除非另有指明，本文使用的所有技术和科学术语具有与本申请所属技术领域的普通技术人员通常理解的相同含义。
需要注意的是，这里所使用的术语仅是为了描述具体实施方式，而非意图限制根据本申请的示例性实施方式。如在这里所使用的，除非上下文另外明确指出，否则单数形式也意图包括复数形式，此外，还应当理解的是，当在本说明书中使用术语“包含”和/或“包括”时，其指明存在特征、步骤、操作、器件、组件和/或它们的组合。
正如背景技术所介绍的，鉴于现有方法不适于α位是苯氧(硫)取代基的β-不饱和氨基酸酯类化合物的合成，因而本申请提出了一种α取代β-不饱和氨基酸酯类化合物及制备方法。
本申请的一种典型实施方式，提供了一种α取代β-不饱和氨基酸酯类化合物，其化学结构式如下：
其中，X为O或S，R1为甲基或乙基，R2选自：
代表基团取代位置。
本申请提供的α位取代β-不饱和氨基酸酯类化合物由于可通过不对称催化还原和水解而容易转换成α位取代的β-氨基酸类化合物，因而其为该氨基酸类的极为有用的前体。同时，该化合物具有生理活性，可以作为具有天然的β-氨基酸的模拟物。
本申请的另一种实施方式，提供了一种上述化合物的制备方法，将原料化合物与醋酸铵、氯化铵或氨水进行反应，使叔胺基团转化为伯胺基团后，即可获得α取代β-不饱和氨基酸酯类化合物；其中，原料化合物的化学结构式如下：
X为O或S，R1为甲基或乙基，R2选自：
其合成过程为：
本申请的原料化合物根据
优选的，反应在惰性气体氛围下进行。所述惰性气体是能够防止氧化的气体，例如氮气、氦气、氖气、氩气等。
为了使反应更容易进行，进一步优选的，所述惰性气体为氩气。
优选的，反应的温度为15～110℃。
进一步优选的，反应的温度为60～85℃。
优选的，反应时间为2～10h。
进一步优选的，反应时间为4～8h。
为了提高α取代β-不饱和氨基酸酯类化合物的收率，优选的，原料化合物与醋酸铵进行反应。通过实验证明，当原料化合物与醋酸铵进行反应后，获得相应的产品化合物的收率更高，可达80％以上。
本申请的第三种实施方式，提供了一种上述化合物在制备α位取代的β-氨基酸类化合物中的应用。
为了使得本领域技术人员能够更加清楚地了解本申请的技术方案，以下将结合具体的实施例详细说明本申请的技术方案。
实施例中各原料的制备方法参考Efficient Synthetic Approach toSubstituted Benzo[b]furans and Benzo[b]thiophenes by Iodine-PromotedCyclization of Enaminones.Ehecatl Labarrios,Alberto Jerezano,Fabiola Jiménez,María del Carmen Cruz,Francisco Delgado,L.Gerardo Zepeda,JoaquínTamariza.J.Heterocyclic Chem.,51,954(2014).
制备获得的原料表征如下：
(Z)-methyl 2-(2-chloro-4-methoxyphenoxy)-3-(dimethylamino)acrylate产率:60.8％。1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ(ppm)＝7.15(s,1H),6.94(d,1H,J＝2.9Hz),6.80(d,1H,J＝9.0Hz),6.71(dd,1H,J1＝2.9Hz,J2＝9.0Hz),3.75(s,3H),3.62(s,3H),2.97(s,6H).13C-NMR(CDCl3,100MHz):δ(ppm)＝166.30,154.16,148.98,139.70,121.91,115.88,115.10,114.71,113.01,55.86,51.24,42.18.ESI-MS(m/z),Calcd.for C13H16ClNO4(M)285.0768,Found 286.0[M+H+]。
(Z)-methyl 2-((2-bromophenyl)thio)-3-(dimethylamino)acrylate产率:69.1％。1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ(ppm)＝8.12(s,1H),7.44(dd,1H,J1＝1.2Hz,J2＝7.8Hz),7.20(td,1H,J1＝1.3Hz,J2＝8.0Hz),6.99(dd,1H,J1＝1.5Hz,J2＝8.0Hz),6.93(td,1H,J1＝1.6Hz,J2＝7.8Hz),3.66(s,3H),3.17(s,6H)；13C-NMR(CDCl3,100MHz):δ(ppm)＝170.37,156.33,141.61,132.64,127.68,125.86,125.42,119.22,80.97,52.07.ESI-MS(m/z),Calcd.For C12H14BrNO2S(M)314.9929,Found 316.0[M+H+]。
(Z)-methyl 2-(2-bromophenoxy)-3-(dimethylamino)acrylate，产率:72.5％。1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ(ppm)＝7.52(dd,1H,J1＝1.6Hz,J2＝7.9Hz),7.20(m,1H),7.17(s,1H),6.84(m,2H),3.62(s,3H),2.95(s,6H)；13C-NMR(CDCl3,100MHz):δ(ppm)＝168.89,155.70,139.67,133.38,128.39,122.56,114.68,114.37,66.20,51.25.ESI-MS(m/z),Calcd.For C12H14BrNO3(M)299.0157,Found 300.0[M+H+]。
(Z)-methyl 2-(2-bromo-5-fluorophenoxy)-3-(dimethylamino)acrylate，产率:70.8％。1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ(ppm)＝7.44(dd,1H,J1＝6.0Hz,J2＝8.7Hz),7.16(s,1H),6.59(m,2H),3.62(s,3H),2.95(s,6H)；13C-NMR(CDCl3,100MHz):δ(ppm)＝164.55,162.91,160.46,155.89,155.80,138.76,132.72,132.63,113.47,108.61,108.38,104.10,104.06,101.82,101.55,50.26,41.17.ESI-MS(m/z),Calcd.For C12H13BrFNO3(M)317.0063,Found 318.0[M+H+]。
实施例1
在一个100mL的厚壁密封瓶中加入磁力搅拌子，(Z)-2-(2-氯-4-甲氧基-苯氧基)-3-(二甲氨基)丙烯酸甲酯2.857g(10.0mmol)，醋酸胺0.925g(12.0mmol)，乙醇10mL。加料完毕后真空泵抽换氩气，将反应瓶放入油浴中加热到80℃并保持6小时。停止反应后，将密封管自然冷至室温，硅胶柱层析分离得产物(Z)-3-氨基-2-(2-氯-4-甲氧基-苯氧基)丙烯酸甲酯(Z)-methyl 3-amino-2-(2-chloro-4-m ethoxyphenoxy)acrylate2.08g，产率80.7％。1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ(ppm)＝7.28(t,1H,J＝10.7Hz),6.87(d,1H,J＝2.96Hz),6.74(d,1H,J＝9.0Hz),6.62(dd,1H,J1＝3.0Hz,J2＝9.0Hz),4.35(d,2H),3.68(s,3H),3.61(s,3H).13C-NMR(CDCl3,100MHz):δ(ppm)＝164.82,154.67,147.08,135.44,122.59,120.84,115.71,114.97,113.20,55.86,51.31.ESI-MS(m/z),Calcd.for C11H12ClNO4(M)257.0455,Found 280.0[M+Na+]。
反应过程为：
实施例2
在一个100mL的厚壁密封瓶中加入磁力搅拌子，(Z)-2-((2-溴苯)硫)-3-(二甲氨基)丙烯酸甲酯2.881g(10.0mmol)，醋酸胺0.925g(12.0mmol)，乙醇10mL。加料完毕后真空泵抽换氩气，将反应瓶放入油浴中加热到80℃并保持6小时。停止反应后，将密封管自然冷至室温，重结晶分离得产物(Z)-3-氨基-2-((2-溴苯)硫)丙烯酸甲酯(Z)-methyl 3-amino-2-((2-bromophenyl)thio)acrylate 2.45g，产率85.0％。1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ(ppm)＝8.24(t,1H,J＝11.1Hz),7.50(dd,1H,J1＝1.2Hz,J2＝7.8Hz),7.19(td,1H,J1＝1.3Hz,J2＝7.8Hz),6.97(m,2H),5.78(s,1H),5.28(s,1H),3.75(s,3H)；13C-NMR(CDCl3,100MHz):δ(ppm)＝169.04,167.08,157.89,152.11,140.44,136.18,131.88,131.58,126.67,126.41125.10,124.58,124.37,124.28,119.78,118.41,87.12,83.13,50.93,50.58ESI-MS(m/z),Calcd.ForC10H10BrNO2S(M)286.9616,Found 309.9[M+Na+]。
反应过程为：
实施例3
在一个100mL的耐压釜中加入磁力搅拌子，(Z)-2-(2-溴苯氧基)-3-(二甲氨基)丙烯酸甲酯10.0mmol，氯化铵10.0mmol，甲醇15mL。加料完毕后，密封高压釜，真空泵置换空气后通入0.1MPa氨气，将耐压釜放入油浴中加热到65℃并保持4小时。停止反应后，硅胶柱层析分离得产物(Z)-3-氨基-2-(2-溴-苯氧基)丙烯酸甲酯(Z)-methyl 3-amino-2-(2-bromophenoxy)acrylate 2.06g，yield:75.7％。1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ(ppm)＝7.54(dd,1H,J1＝1.5Hz,J2＝7.8Hz),7.38(t,1H,J＝10.8Hz),7.19(td,1H,J1＝1.5Hz,J2＝8.4Hz),6.87(m,2H),4.43(d,2H,J＝10.0),3.68(s,3H)；13C-NMR(CDCl3,100MHz):δ(ppm)＝164.64,153.85,135.47,133.43,128.48,120.31,114.16,111.36,51.36.ESI-MS(m/z),Calcd.ForC10H10BrNO3(M)270.9844,Found 293.9[M+Na+]。
实施例4
在一个100mL的厚壁密封瓶中加入磁力搅拌子，(Z)-2-(2-溴-5-氟-苯氧基)-3-(二甲氨基)丙烯酸甲酯10.0mmol，氨水1mL，乙醇10mL。加料完毕后真空泵抽换氩气，将反应瓶放入油浴中加热到80℃并保持10小时。停止反应后，将密封管自然冷至室温，硅胶柱层析分离得产物(Z)-3-氨基-2-(2-溴-5-氟-苯氧基)丙烯酸甲酯(Z)-methyl 3-amino-2-(2-bromo-5-fluorophenoxy)acrylate 1.80g，yield:62.1％。1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ(ppm)＝7.46(dd,1H,J1＝5.9Hz,J2＝8.4Hz),7.37(t,1H,J＝10.9Hz),6.60(m,2H),4.58(d,2H,J＝13.0),3.67(s,3H)；13C-NMR(CDCl3,100MHz):δ(ppm)＝164.31,163.97,161.41,154.98,154.88,135.97,133.78,133.69,119.73,110.29,110.07,105.66,105.62,102.55,102.28,51.43.ESI-MS(m/z),Calcd.For C10H9BrFNO3(M)288.9750,Found 311.9[M+Na+]。
实施例5
本实施例与实施例1相同，区别在于，将醋酸铵替换为氯化铵，制备获得的(Z)-3-氨基-2-(2-氯-4-甲氧基-苯氧基)丙烯酸甲酯的产率仅有70％。
以上所述仅为本申请的优选实施例而已，并不用于限制本申请，对于本领域的技术人员来说，本申请可以有各种更改和变化。凡在本申请的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本申请的保护范围之内。

Claims (10)

1.一种α取代β-不饱和氨基酸酯类化合物，其特征是，其化学结构式如下：
其中，X为O或S，R1为甲基或乙基，R2选自：
2.一种权利要求1所述的化合物的制备方法，其特征是，将原料化合物与醋酸铵、氯化铵或氨水进行反应，使叔胺基团转化为伯胺基团后，即可获得α取代β-不饱和氨基酸酯类化合物；其中，原料化合物的化学结构式如下：
X为O或S，R1为甲基或乙基，R2选自：
3.如权利要求2所述的制备方法，其特征是，反应在惰性气体氛围下进行。
4.如权利要求3所述的制备方法，其特征是，所述惰性气体为氩气。
5.如权利要求2所述的制备方法，其特征是，反应的温度为15～110℃。
6.如权利要求5所述的制备方法，其特征是，反应的温度为60～85℃。
7.如权利要求2所述的制备方法，其特征是，反应时间为2～10h。
8.如权利要求7所述的制备方法，其特征是，反应时间为4～8h。
9.如权利要求2所述的制备方法，其特征是，原料化合物与醋酸铵进行反应。
10.一种权利要求1所述的化合物在制备α位取代的β-氨基酸类化合物中的应用。
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