SK283773B6 - Kyseliny 5-alkyl-2-arylaminofenyloctové a ich deriváty, spôsob ich prípravy a farmaceutické kompozície, ktoré ich obsahujú - Google Patents
Kyseliny 5-alkyl-2-arylaminofenyloctové a ich deriváty, spôsob ich prípravy a farmaceutické kompozície, ktoré ich obsahujú Download PDFInfo
- Publication number
- SK283773B6 SK283773B6 SK247-2000A SK2472000A SK283773B6 SK 283773 B6 SK283773 B6 SK 283773B6 SK 2472000 A SK2472000 A SK 2472000A SK 283773 B6 SK283773 B6 SK 283773B6
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- ethyl
- methyl
- phenylacetic acid
- acid
- formula
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
- C07C229/40—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
- C07C229/42—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton with carboxyl groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by saturated carbon chains
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
Abstract
Opisujú sa zlúčeniny vzorca (I), kde R je metyl alebo etyl; R1 je chlór alebo fluór; R2 je vodík alebo fluór; R3 je vodík, fluór, chlór, metyl, etyl, metoxy, etoxy alebo hydroxyl; R4 je vodík alebo fluór; a R5 je chlór, fluór, trifluórmetyl alebo metyl; alebo ich farmaceuticky prijateľné soli; a ich farmaceuticky prijateľné estery, ktoré sú proliečivom; ako selektívne inhibítory cyklooxygenázy COX-2. ŕ
Description
Predkladaný vynález sa týka kyselín 5-alkyl-2-arylaminofenyloctových a ich derivátov, ktoré sú obzvlášť silnými a selektívnymi inhibítormi cyklooxygenázy-2 (COX-2), spôsobu ich prípravy, farmaceutických prostriedkov obsahujúcich tieto zlúčeniny, spôsobu selektívnej inhibície aktivity COX-2 a liečenia ochorení cicavcov, ktoré sú citlivé na inhibíciu COX-2, pričom sa použijú uvedené zlúčeniny alebo farmaceutické prostriedky obsahujúce tieto zlúčeniny.
Doterajší stav techniky
Rôzne substituované kyseliny 2-arylaminofenyloctové a ich deriváty sa opisujú napríklad v J. Med. Chem., 33, 2358 (1990), US patentoch 3 558 690, 3 652 762, 4 173 577 a 4 548 952, DE patentoch 3 445 011 a v PCT prihláškach WO 97/09977 a WO 96/00716 ako nestcroidné protizápalové činidlá a inhibítory cyklooxygenázy. Pokiaľ ide o kyseliny 5-alkyl-2-arylaminofenyloctové, v literatúre sa opisuje iba príklad kyseliny 5-metyl-2-(2,6-dimetylanilino)fenyloctovej a jej sodnej soli (US patent 3,558,690), pri ktorej sa neuvádzajú žiadne biologické údaje.
Nesteroidné protizápalové činidlá blokujú syntézu prostaglandínov pomocou inhibície enzýmu cyklooxygenázy. O cyklooxygenáze je známe, že zahŕňa konštitučnú izoformu (cyklooxygenáza-1, COX-1) a indukovateľnú izoformu (cyklooxygenáza-2, COX-2). Zdá sa, že COX-1 je zodpovedná za ochranné výhodné vlastnosti prostaglandínov, napríklad v gastrointestinálnom trakte, obličkách, a tak ďalej, zatiaľ čo indukovateľná izoforma COX-2 je zrejme zodpovedná za patologické stavy súvisiace s prostaglandínmi, ako sú zápalové ochorenia. Použitie klasických nesteroidných protizápalových liečiv (NSAID obsahujúcich sodnú soľ diclofenacu, čo je sodná soľ kyseliny 2,6-dichlóranilinofenyloctovej), je obmedzené ich gastrointestinálnou toxicitou, ktorá sa v súčasnosti prisudzuje inhibícii izoformy cyklooxygenázy COX-1. Zistilo sa, že selektívna inhibícia indukovateľnej COX-2 in vivo má protizápalové účinky a neulcerogénne účinky (Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 91,3228-3232(1994)).
Predkladaný vynález poskytuje nove kyseliny 2-arylaminofenyloctové substituované 5-alkylovou skupinou a ich deriváty, ktoré prekvapivo inhibujú COX-2 bez toho, aby výrazne inhibovali COX-1. Predkladaný vynález teda poskytuje nové nesteroidné protizápalové činidlá, ktoré prekvapivo nemajú nežiaduce vedľajšie účinky zvyčajne sprevádzajúce klasické nesteroidné protizápalové činidlá, ako sú gastrointestinálne a obličkové účinky.
Podstata vynálezu
Predkladaný vynález sa týka zlúčenín všeobecného vzorca (I)
kde
R je metylová skupina alebo etylová skupina;
R1 je atóm chlóru alebo atóm fluóru;
R2 je atóm vodíka alebo atóm fluóru;
R3 je atóm vodíka, atóm fluóru, atóm chlóru, metylová skupina, etylová skupina, metoxyskupina, etoxyskupina alebo hydroxylová skupina;
R4 je atóm vodíka alebo atóm fluóru a
R5 je atóm chlóru, atóm fluóru, trifluórmetylová skupina alebo metylová skupina;
ich farmaceutický prijateľných solí; a ich farmaceutický prijateľných esterov, ktoré sú proliečivami.
Obzvlášť výhodné uskutočnenie sa týka zlúčenín všeobecného vzorca (I), kde R je metylová skupina alebo etylová skupina; R1 je atóm chlóru alebo atóm fluóru; R2 je atóm vodíka; R3 je atóm vodíka, atóm fluóru, atóm chlóru, metylová skupina alebo hydroxylová skupina; R4 je atóm vodíka; a R5 je atóm chlóru, atóm fluóru alebo metylová skupina; ich farmaceutický prijateľných solí; a ich farmaceutický prijateľných esterov, ktoré sú proliečivami.
Ďalšie výhodné uskutočnenie podľa vynálezu sa týka zlúčenín všeobecného vzorca (I), kde R je metylová skupina alebo etylová skupina; R1 je atóm fluóru; R2 je atóm vodíka; R3 je atóm vodíka, atóm fluóru alebo hydroxylová skupina; R4 je atóm vodíka; a R5 je atóm chlóru; ich farmaceutický prijateľných solí; a ich farmaceutický prijateľných esterov, ktoré sú proliečivami.
Ďalšie výhodné uskutočnenie podľa vynálezu sa týka zlúčenín všeobecného vzorca (I), kde R je etylová skupina alebo metylová skupina; R1 je atóm fluóru; R2 je atóm vodíka alebo atóm fluóru; R3 je atóm vodíka, atóm fluóru, etoxyskupina alebo hydroxylová skupina; R4 je atóm vodíka alebo atóm fluóru; a R5 je atóm chlóru, atóm fluóru alebo metylová skupina; ich farmaceutický prijateľných solí; a ich farmaceutický prijateľných esterov, ktoré sú proliečivami.
Ďalej sú výhodné uvedené zlúčeniny, kde R je metylová skupina alebo etylová skupina; R1 je atóm fluóru, R2 až R4 sú atóm vodíka alebo atóm fluóru; a R5 je atóm chlóru alebo atóm fluóru; ich farmaceutický prijateľné soli; a ich farmaceutický prijateľné estery, ktoré sú proliečivami.
Ďalšie uskutočnenie sa týka zlúčenín všeobecného vzorca (I), kde R je metylová skupina alebo etylová skupina; R1 je atóm fluóru, R2 je atóm fluóru; R3 je atóm vodíka, etoxyskupina alebo hydroxylová skupina; R4 je atóm fluóru; a R5 je atóm fluóru; ich farmaceutický prijateľných solí; a ich farmaceutický prijateľných esterov, ktoré sú proliečivami.
Iné výhodné uskutočnenie podľa vynálezu sa týka zlúčenín všeobecného vzorca (I), kde R je metylová skupina; R1 je atóm fluóru; R2 je atóm vodíka; R3 je atóm vodíka alebo atóm fluóru; R4 je atóm vodíka; a R5 je atóm chlóru; ich farmaceutický prijateľných solí; a ich farmaceutický prijateľných esterov, ktoré sú proliečivami.
Obzvlášť výhodné uskutočnenie sa týka zlúčenín všeobecného vzorca (I)
a) kde R je metylová skupina; R1 je atóm fluóru; R2 je atóm vodíka; R3 je atóm vodíka; R4 je atóm vodíka; a R5 je atóm chlóru; ich farmaceutický prijateľných solí; a ich farmaceutický prijateľných esterov, ktoré sú proliečivami;
b) kde R je metylová skupina; R1 je atóm fluóru; R2 je atóm vodíka; R3 je atóm fluóru; R4 je atóm vodíka; a R5 je atóm chlóru: ich farmaceutický prijateľných solí; a ich farmaceutický prijateľných esterov, ktoré sú proliečivami;
c) kde R je etylová skupina; R1 je atóm fluóru; R2 je atóm fluóru; R3 je atóm vodíka; R4 je atóm fluóru; a R5 je atóm fluóru; ich farmaceutický prijateľných solí; a ich farmaceutický prijateľných esterov, ktoré sú proliečivami; a
d) kde R je etylová skupina; R1 je atóm chlóru; R2 je atóm vodíka; R3 je atóm chlóru; R4 je atóm vodíka; a R5 je me tylová skupina; ich farmaceutický prijateľných solí; a ich farmaceutický prijateľných esterov, ktoré sú proliečivami.
Všeobecné definície používané podľa predkladaného vynálezu majú nasledovné významy:
Farmaceutický prijateľné estery, ktoré sú proliečivami, sú esterové deriváty, ktoré sa dajú previesť pomocou solvolýzy alebo za fyziologických podmienok na voľné karboxylové kyseliny všeobecného vzorca (I). Takýmito estermi sú napríklad nižšie alkylestery (ako je metylester alebo etylester), karboxyalkylestery obsahujúce nižšiu alkylovú skupinu, ako je karboxymetylester, nitrooxyalkylestery obsahujúce nižšiu alkylovú skupinu (ako je 4-nitrooxybutylester) a podobne. Výhodné sú zlúčeniny všeobecného vzorca (la)
kde R a R1 až R5 majú už definované významy pre zlúčeniny všeobecného vzorca (I); a ich farmaceutický prijateľné soli.
Farmaceutický prijateľnými soľami sú soli kovov, ako sú soli alkalických kovov, napríklad soli sodíka, draslíka, horčíka alebo vápnika, ako aj amóniové soli, ktoré vzniknú napríklad s amoniakom a mono- alebo dialkylamínmi, ako sú dietylamóniové soli, a soli s aminokyselinami, ako sú soli arginínu a histidinu.
Nižšia alkylová skupina obsahuje až 7 atómov uhlíka, výhodne 1 až 4 atómy uhlíka, a je to napríklad metylová skupina, etylová skupina, propylová skupina alebo butylová skupina, a môže byť priama alebo rozvetvená.
Zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu sú obzvlášť vhodné samotné alebo sa môžu metabolický previesť na zlúčeniny, ktoré sú obzvlášť vhodné ako selektívne inhibítory COX-2. Sú teda obzvlášť vhodne na liečenie ochorení závislých od cyklooxygenázy u cicavcov, ako sú zápaly, horúčka, bolesť hlavy spôsobená migrénou, neurodegeneratívne ochorenia (ako je skleróza mt ltiplex), Alzheimerova choroba, osteoporóza, astma, lupus a psoriáza.
Zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu sú ďalej vhodné na liečenie neoplázie, obzvlášť neoplázie, ktorá produkuje prostaglandíny alebo exprimuje cyklocxygenázu, vrátane tak benígnych, ako aj rakovinových nádorov, novotvarov a polypov. Zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu sa môžu použiť na liečenie neoplázie, ako sa napríklad uvádza v medzinárodnej patentovej prihláške WO 98/16227, zverejnenej 23. apríla 1998, najmä neoplázie odvodenej od buniek epitelu. Zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu sú obzvlášť vhodné na liečenie rakoviny pečene, mechúra, pankreasu, vaječníkov, prostaty, krku, pľúc a prsníka, a najmä rakoviny gastrointestinálneho traktu, napríklad rakeviny hrubého čreva, a rakoviny kože, napríklad rakoviny dlaždicových buniek alebo bazálnych buniek, a melanómu.
Termínom „liečenie” sa podľa predkladaného vynálezu rozumie, že zahŕňa tak liečebné, ako aj profylaktické spôsoby terapie, napríklad v súvislosti s neopláziou, liečenie s cieľom prevencie začiatku klinicky alebo predklinicky zrejmej neoplázie, alebo na prevencia iniciácie malígnych buniek, alebo zastavenia alebo prevrátenie progresu prcmalígnych alebo malígnych buniek, ako aj prevenciu alebo inhibíciu rastu alebo metastázovania neoplázie. V tejto sú vislosti je potrebné predkladaný vynález chápať tak, že zahŕňa použitie zlúčenín podľa predkladaného vynálezu na inhibíciu alebo prevenciu vývoja rakoviny kože, napríklad rakoviny dlaždicových alebo bazálnych buniek, ktorá je dôsledkom vystavenia UV žiareniu, napríklad dôsledkom chronického vystavenia slnku.
Zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu sú aktívne pri uvedených indikáciách a zároveň takmer úplne zabraňujú nežiaducemu zvredovateniu gastrointestinálneho traktu, ktoré je spojené s bežnými inhibítormi cyklooxygenázy.
Zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu sú aj absorbérmi UV žiarenia a sú vhodné na blokovanie alebo absorpciu UV žiarenia, napríklad na liečenie a prevenciu spálenín od slnka, napríklad v opaľovacích krémoch.
Zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu sa môžu použiť aj na očné aplikácie, vrátane liečenia očných ochorení, najmä očných zápalových ochorení, bolesti oči, vrátane bolesti súvisiacej s chirurgickými očnými zákrokmi, ako je PRK alebo operácia šedého zákalu, očnej alergie, fotofóbie s rôznou etiológiou, zvýšeného očného tlaku (pri zelenom očnom zákale) pomocou inhibície produkcie proteínu trabekulárnej sieťoviny, ktorý môže vyvolať glukokortikoidnú odozvu (TIGR) a choroby suchých očí.
Uvedené vlastnosti sa dajú demonštrovať pomocou in vitro a in vivo testov, pri ktorých sa výhodne použijú cicavce, napríklad potkany, myši, psy, opice, a izolované bunky alebo enzýmové preparáty. Uvedené zlúčeniny sa môžu aplikovať in vitro vo forme roztokov, napríklad vodných roztokov, a in vivo výhodne orálne, miestne alebo parenterálne, napríklad vnútrožilovo. Dávkovanie in vitro sa môže pohybovať v rozsahu molámych koncentrácií medzi 10'5 až 1O-9. Dávkovanie in vivo sa môže pohybovať v závislosti od spôsobu podávania medzi 1 až 100 mg/kg.
Inhibícia cyklooxygenázy sa určí in vitro, pričom sa použijú bunkové testy inhibície tak cyklooxygenázy-1, ako aj cyklooxygenázy-2.
Bunkové skúšky na testovanie inhibítorov cyklooxygenázy sú založené na skutočnosti, že enzým cyklooxygenáza (prostaglandín H syntetáza) katalyzuje krok obmedzujúci rýchlosť pri syntéze prostaglandínov z kyseliny arachidónovej. Reakciu sprostredkujú dva enzýmy: COX-1 je konštitučná forma enzýmu, zatiaľ čo COX-2 sa vyvolá ako odozva na rôzne rastové faktory a cytokíny. Vytvoria sa bunkové kmene, ktoré exprimujú jednu z foriem enzýmu: kmeň fibroblastov ľudskej kože, ktorý’ sa môže vyvolať IL-1, pričom sa syntetizuje COX-2, a kmeň buniek obličkového epitelu 293, ktorý sa stabilne transfekuje, pričom sa konštitutívne exprimuje COX-1. Obe izoformy metabolizujúce kyselinu arachidónovú na stabilný metabolit, ktorým je prostaglandín E2. Kyselina arachidónová sa môže pridať zvonka, čím vzrastie produkcia na ľahko merateľné hladiny. Hladiny prostaglandínu E2 v extracelulámom médiu sa testujú pomocou rádioimunotestov ako miera aktivity enzýmu. Príslušné aktivity oboch foriem sa porovnajú a určí sa tak selektivita zlúčeniny.
Aby sa určila in vitro aktivita a selektivita vzhľadom na inhibíciu COX-2, určí sa in vitro inhibícia cyklooxygenázy-1 (COX-1) a cyklooxygenázy-2 (COX-2) pomocou bunkového testu, pričom sa použije rádioimunotest prostaglandínu Ej. Ako bunky sa použijú primárne ľudské fibroblasty indukované interleukínom-1, pričom vznikne COX-2, a ľudský bunkový kmeň obličkového epitelu 293 stabilne transfekovaný za vzniku COX-1. Bunky sa nanesú do jamiek doštičiek, v ktorých sa bude uskutočňovať test. Fibroblasty sa stimulujú, aby syntetizovali COX-2 pomocou reakcie s IL-1 cez noc; bunky 293 nevyžadujú žiadnu stimuláciu. Oba bunkové kmene sa vopred ošetrujú roztokmi zlúčeniny počas 15 minút pri teplote 37 °C, potom sa pridá 40 mM kyseliny arachidónovej ako exogénneho substrátu na produkciu PGE2, ktorá sa meria v supematante pomocou rádioimunotestu. Na určenie IC5o sa zlúčeniny testujú pri piatich koncentráciách vždy v štvornásobnom uskutočnení (najvyššia koncentrácia 30 mM); pre každú koncentráciu sa vypočíta stredná inhibícia PGE2 (v porovnaní s bunkami, ktoré nie sú ošetrené zlúčeninou), vynesie sa ako priemerná percentuálna inhibícia proti logaritmu koncentrácie zlúčeniny pre všetky pokusy a celková hodnota IC50 sa vypočíta použitím štvorparametrovej logaritmickej funkcie.
Typické sú hodnoty IC50 pre zlúčeniny všeobecného vzorca (I) pri teste inhibície COX-2 až 0,005 mM, zatiaľ čo hodnoty IC50 pri teste inhibície COX-1 sú vyššie než 30 mM.
Na ilustráciu vynálezu majú zlúčeniny z príkladov 6, 9 a 18 hodnoty IC50 0,13, 0,25, 0,007 v tomto poradí pri inhibícii COX-2, zatiaľ čo pri 30 mM nedochádza k významnej inhibícii COX-1.
Inhibícia produkcie prostaglandínu E2 produkovaného COX-2 sa môže určiť in vivo na modeli podkožného vzduchového vačku stimulovaného lipopolysacharidom (LPS) pri potkanoch (pozri „Advances in Inflammation Research”, Raven Press, 1986 a J. Med. Chem., 39, 1846 (1996)).
Samice Lewisových potkanov sa anestetizujú a potom sa pripraví dorzálny vzduchový vačok pomocou podkožnej injekcie 10 ml vzduchu cez sterilný 0,45-mikrónový filter adaptovaný na striekačku. 24 hodín po príprave vačku sa do neho injikujc LPS (8 mg/vačok) suspendovaný v sterilnom soľnom roztoku pufrovanom fosfátom. Testované zlúčeniny sa suspendujú vo fortifíkovanom roztoku kukuričného škrobu a podávajú sa žalúdočnou sondou 1 hodinu pred stimuláciou LPS. Obsah vačkov sa odoberie 3 hodiny po stimulácii LPS a pomocou enzýmového imunotestu sa určia hladiny PGE2 prítomného v kvapaline z vačku. Hodnoty ED5o pre inhibíciu vzniku PGE2 sa vypočítajú pomocou lineárnej regresnej metódy najmenších štvorcov.
Na ilustráciu predkladaného vynálezu zlúčeniny z príkladov 6, 9 a 18 majú hodnoty ED50 medzi 0,2 mg/kg p. o. až 0,6 mg/kg p. o..
In vivo inhibícia tromboxánu B2 (TXB2) produkovaného COX-1 sa meria ex vivo v sére potkanov po orálnom podávaní zlúčeniny.
Potkany sa cez noc postia, potom sa im podáva zlúčenina vo fortifíkovanom roztoku kukuričného škrobu pomocou žalúdočnej sondy a po 8 hodinách sa usmrtia pomocou 30 minútového inhalovania oxidu uhličitého. Krv sa odoberie pomocou prepichnutia srdca do skúmavky bez antikoagulantu, nechá sa zraziť a sérum sa oddelí pomocou odstredenia. Sérum sa skladuje zmrazené na neskoršiu analýzu tromboxánu B2 pomocou rádioimunotestu. Pri každom pokuse sa použijú nasledovné skupiny (5 až 6 potkanov na skupinu): kontrolná skupina, ktorej sa podáva vehikulum a skupina, ktorej sa podáva zlúčenina, buď v rôznych dávkach, alebo v rôznych časoch. Údaje o tromboxáne B2 sú vyjadrené ako percentuálne hodnoty hladiny meranej v kontrolnej skupine, ktorej sa podávalo vehikulum.
Na ilustráciu predkladaného vynálezu zlúčeniny l(d), l(g), 3(a) a 6(a) spôsobujú menej než 50 % inhibíciu produkcie sérového tromboxánu B2 pri orálnej dávke, čo je 50 až 150-násobok hodnoty ED5() pre in vivo inhibíciu COX-2.
Protizápalová aktivita sa určí použitím testu opuchu končatiny vyvolaného karagénom.
Potkany Sprague Dawley (200 až 225 g) sa cez noc nekŕmia, potom sa im orálne podá zlúčenina suspendovaná vo fortifíkovanom roztoku kukuričného škrobu. Po 1 hodine sa do subplanámej oblasti ľavej zadnej končatiny injikuje 0,1 ml 1 % karagénu v soľnom roztoku, čo spôsobí zápalovú odozvu. 3 hodiny po podaní karagénu sa potkany usmrtia a odrežú sa obe zadné končatiny v mieste hranice srsti a odvážia sa na elektronických váhach. Množstvo opuchu v zapálenej labke sa určí odčítaním hmotnosti nezapálenej labky (pravej) od hmotnosti zapálenej labky (ľavej). Percentuálna inhibícia zlúčeninou sa určí pre každé zviera ako percentuálna hodnota prírastku hmotnosti labky v porovnaní s priemernou hodnotou v kontrolnej skupine. Hodnoty ED50 sa určia pre každú dvojicu dávka-odozva, pričom sa použije krivka zodpovedajúca vzorcu
100/1 + (koncentrácia liečiva/ED5o)smenlica.
Stredné hodnoty ED50 sa vypočítajú ako priemer hodnôt ED50 určených z nezávislých testov odozvy na dávku.
Test žalúdočnej znášanlivosti sa použije na stanovenie viditeľného zvredovatenia pri potkanoch, ktoré sa meria 4 hodiny po orálnom podaní testovanej zlúčeniny. Test sa uskutočňuje nasledovným spôsobom:
Potkany sa cez noc nekŕmia, potom sa im pomocou žalúdočnej sondy podá zlúčenina vo fortifíkovanom kukuričnom škrobe ako vehikule a po 4 hodinách sa usmrtia inhalovaním oxidu uhličitého. Vyberú sa žalúdky a spočítajú a zmerajú sa viditeľné žalúdočné lézie, čím sa získa celková dĺžka lézií na potkana. Každý pokus zahŕňa nasledovné skupiny (5 až 6 potkanov na skupinu): kontrolná skupina, ktorej sa podáva vehikulum, skupina, ktorej sa podáva testovaná zlúčenina a skupina, ktorej sa podáva diclofenac ako referenčná zlúčenina.
Údaje sa vyhodnotia ako stredný počet vredov v skupine, stredná dĺžka vredov (mm) v skupine a ako vredový index (UI).
UI = stredná dĺžka vredov v skupine x výskyt vredov, kde výskyt vredov je podiel zvierat v skupine, ktoré majú vredy (100 % výskyt vredov je 1).
Na ilustráciu predkladaného vynálezu zlúčeniny z príkladu 6, 9, 18 a 24 takmer nemajú žiadny vplyv na zvredovatenie žalúdka pri dávke 100 mg/kg p. o..
Intestinálna znášanlivosť sa môže určiť meraním účinku na priepustnosť čriev. Nezvýšenie priepustnosti je ukazovateľom intestinálnej znášanlivosti.
Spôsob, ktorý sa použije, je modifikovaný spôsob opísaný Daviesom a kol., Pharm. Res., 11, 1652-1656 (1994) a je založený na skutočnosti, že vylučovanie orálne podávaného 5lCr-EDTA, čo je ukazovateľ malej priepustnosti čriev, sa zvýši pomocou NSAID. Skupinám potkanov (> 12/skupina) sa pomocou žalúdočnej sondy podajedna orálna dávka testovanej zlúčeniny alebo vehikulá. Okamžite po podaní sa každému potkanovi podá pomocou žalúdočnej sondy slCr-EDTA (5 mCi/potkan). Potkany sa umiestnia individuálne do metabolických klietok a podľa potreby sa im podáva potrava a voda. Počas 24 hodín sa zhromažďuje moč. 24 hodín po podaní 5lCr-EDTA sa potkany usmrtia. Na zistenie účinku množstva zlúčeniny na priepustnosť čriev sa meria vylúčené množstvo 51Cr-EDTA v moči potkanov liečených zlúčeninou v porovnaní s množstvom 5lCr-EDTA vylúčeným v moči potkanov liečených vehikulom. Relatívna priepustnosť sa určí vypočítaním aktivity v každej vzorke moču ako percentuálna hodnota podanej dávky po korekcii na pozadie pri ožarovaní.
Na ilustráciu predkladaného vynálezu zlúčeniny z príkladov 6, 9, 18 a 24 sa nevyznačujú žiadnym alebo iba minimálnym účinkom na priepustnosť čriev pri dávke 30 mg/kg p. o..
Analgetická aktivita zlúčenín podľa predkladaného vynálezu sa určí použitím známeho testu Randall-Selitto.
(III), kde R1, R2, R3, R4 a R5 majú už definovaný význam, v prítomnosti medi a jodidu med’ného, pričom sa získa zlúčenina všeobecného vzorca (IV) alebo (IVa)
Pomocou Randall-Selittovho testu tlaku na končatinu sa meria analgetická aktivita na zapálené tkanivo, pričom sa porovnáva prah tlaku na zapálenú končatinu potkana po orálnom dennom podávaní testovaného liečiva s prahom tlaku na zapálenú končatinu po dennom podávaní kukuričného škrobu ako vehikula.
Skupiny po 10 samcoch Wistarový ch potkanov s hmotnosťou 40 až 50 g sa pred testom cez noc nekŕmia. Hyperalgézia sa vyvolá injekciou 0,1 ml 20 % suspenzie Brewerových kvasiniek ihlou číslo 26 do subplanárnej oblasti pravej zadnej končatiny. Ľavá končatina sa neinjikuje a použije sa ako kontrolná končatina na určenie hyperalgézie. Vehikulum (3 % suspenzia obohateného škrobu) pri 10 ml/kg, referenčná zlúčenina (diclofenac sa použije pri každom teste v rovnakej dávke ako testovaná zlúčenina) a testovaná zlúčenina v rôznych dávkach suspendované vo vehikule, sa pri 10 ml/kg orálne podávajú 2 hodiny po injikovani kvasiniek. Prah odtiahnutia labky sa hodnotí pomocou pristroja Basilc Analgesymeter 1 hodinu po orálnom podaní testovanej zlúčeniny. Nociceptivny prah sa definuje ako sila v gramoch, pri ktorej potkan odtiahne labku alebo vydáva zvuky. Vydanie zvuku alebo odtiahnutie labky sa zaznamená ako odozva.
Údaje sa analyzujú porovnaním stredného prahu bolesti zapálenej a nezapálenej končatiny v skupine liečenej kukuričným vehikulom s touto hodnotou pri jednotlivých liečených potkanoch. Jednotlivé potkany v liečených skupinách a pozitívna kontrolná skupina (diclofenac) sa považujú za “reaktory”, ak sú jednotlivé prahy bolesti každej končatiny vyššie než stredný prah bolesti v kontrolnej skupine podľa dvoch smerodajných odchýlok priemeru. Stredný prah bolesti zapálenej končatiny v kontrolnej skupine sa porovná s jednotlivými prahmi bolesti zapálenej končatiny v skupine liečenej testovanou zlúčeninou. Stredrý prah tlaku nezapálenej končatiny v kontrolnej skupine sa porovná s jednotlivými prahmi tlaku nezapálenej končatiny v skupine liečenej testovanou zlúčeninou. Výsledky sú vyjadrené ako počet reaktorov v každej testovanej skupine (n = 10) pre zapálené a nezapálené labky. Percentuálne hodnoty' sa vypočítajú vydelením počtu reaktorov celkovým počtom potkanov použitým pre zlúčeninu.
Na ilustráciu predkladaného vynálezu všetky zlúčeniny z príkladov 6, 9, 18 a 24 zvyšujú prah bolesti v zapálenej končatine pri orálnom podávaní 10 mg/kg. Tieto zlúčeniny selektívne zvyšujú prah bolesti v zapálenej končatine a súčasne nezvyšujú prah bolesti v nezapálenej končatine, čo sa určí pomocou periférneho mechanizmu.
Antiartritický účinok zlúčenín podľa predkladaného vynálezu sa môže určiť pomocou známeho chronického adjuvačného artritického testu pri potkanoch. Oftalmický účinok sa môže demonštrovať použitím spôsobov, ktoré sú odborníkom v tejto oblasti dobre známe.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) sa môžu pripraviť napríklad nasledovným spôsobom:
a) kondenzáciou zlúčeniny všeobecného vzorca (II) alebo (Ila)
(Π) (Ha), kde R má už definovaný význam; Ra je nižšia alkylová skupina, výhodne izopropylová skupina; a R6 a R7 je nižšia alkylová skupina; alebo R6 a R7 spoločne s atómom dusíka predstavujú piperidinoskupinu, pyrolidinoskupinu alebo morfolinoskupinu;
so zlúčeninou všeobecného vzorca (III)
(IV) (IVa) a hydrolýzou zlúčeniny všeobecného vzorca (IV) alebo (IVa) na zlúčeninu všeobecného vzorca (I); alebo
b) pre zlúčeniny, kde R je etylová skupina, kondenzáciou zlúčeniny všeobecného vzorca (V)
kde R1 až R7 majú význam definovaný podľa vynálezu, s reaktívnym funkčným derivátom kyseliny octovej, ako je acetylchlorid, pomocou Friedel-Craftsovej acylácie, pričom sa získa zlúčenina všeobecného vzorca (VI)
kde R1 až R7 majú význam definovaný podľa vynálezu, ktorá sa potom hydrogenolyzuje a potom hydrolyzuje, pričom sa získa zlúčenina všeobecného vzorca (I), kde R je etylová skupina; alebo
c) hydrolýzou laktámu všeobecného vzorca (VII)
(VII), kde R a R1 až R5 majú význam definovaný podľa vynálezu, pomocou silnej bázy; a pri uvedených spôsoboch, ak je to vhodné, sa rušivé reaktívne skupiny prechodne chránia a potom sa izolujú za vzniku zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu; a ak je to vhodné, vzniknuté zlúčeniny sa prevedú na iné zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu; a/alebo ak je to vhodné, sa voľné karboxylové kyseliny podľa predkladaného vynálezu prevedú na ich farmaceutický prijateľné estery; a/alebo ak je to vhodné, vzniknuté voľné kyseliny sa prevedú na soli alebo vzniknuté soli na voľné kyseliny alebo na iné soli.
Východiskové zlúčeniny a medziprodukty, ktoré sa prevedú na zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu spôsobom opísaným podľa vynálezu, prítomné funkčné skupiny, ako aminoskupiny, hydroxylová skupiny a karboxylové skupiny, sa prípadne chránia zvyčajnými ochrannými skupinami, ktoré sú v syntetickej organickej chémii bežné. Chránené hydroxylová skupiny, aminoskupiny a karboxylové skupiny sú také skupiny, ktoré sa môžu previesť v miernych podmienkach na voľné hydroxylové skupiny, aminoskupiny a karboxylové skupiny bez toho, aby došlo k iným nežiaducim vedľajším reakciám. Napríklad hydroxylová skupina sa výhodne chráni benzylovou skupinou alebo substituovanými benzylovými skupinami.
Príprava zlúčenín všeobecného vzorca (IV) podľa spôsobu (a) sa uskutočňuje v podmienkach modifikovanej Ullmanovej reakcie na prípravu diarylamínov, napríklad v prítomnosti práškovej medi a jodidu med’ného a uhličitanu draselného, v inertnom rozpúšťadle s vyšším bodom varu, ako je nitrobenzén, toluén, xylén alebo N-metylpyrolidón, pri zvýšenej teplote, napríklad v rozsahu 100 až 200 °C, výhodne pri teplote varu, podľa všeobecného postupu opísaného v F. Nohara, Chem. Abstr., 94, 15402x (1951) a Moser a kol., J. Med. Chem., 33, 2358 (1990).
Medziprodukty všeobecného vzorca (IV), kde R1 alebo R5 sú metylová skupina alebo etylová skupina, sa môžu pripraviť z medziproduktu všeobecného vzorca (IV), kde R1 alebo R5 sú atóm brómu, reakciou s tetrametyleínom alebo tetraetyleínom v podmienkach Hečkovej reakcie, v prítomnosti soli paládia (ako je Pd(OAc)2 alebo PdCl2), triarylfosfinu (ako je tri(o-tolyl)fosfín) a bázy (ako je trietylamín, octan sodný) v polárnom rozpúšťadle, ako je dimetylformamid.
Hydrolýza získaných orío-anilínfcnylacetamidov všeobecného vzorca (IV) sa uskutočňuje vo vodnom alkalickom hydroxide, napríklad 6 N hydroxide sodnom, v prítomnosti alkoholu (napríklad etanolu, propanolu, butanolu) pri zvýšenej teplote, ako je teplota varu reakčnej zmesi.
Hydrolýza esterov všeobecného vzorca (Iva) sa uskutočňuje podľa spôsobov, ktoré sú odborníkom v tejto oblasti známe, napríklad v bázických podmienkach, ako sa už opísalo pre zlúčeniny všeobecného vzorca (IV), alebo alternatívne v kyslých podmienkach, napríklad použitím kyseliny metánsulfónovej.
Východiskové látky všeobecného vzorca (II) alebo (Ila) sú známe alebo sa môžu pripraviť použitím postupov, ktoré sú odborníkom v tejto oblasti známe, napríklad ako opísal F. Nohara v japonskej patentovej prihláške 78/96434 (1978).
Napríklad kyselina 5-metyl- alebo 5-etylantranilová sa prevedie na orto-diazóniový derivát pomocou reakcie s jodidom alkalického kovu v kyseline (napríklad kyseline sulfónovej), pričom sa získa kyselina 5-alkyl-2-jódbenzoová. Redukcia na zodpovedajúci benzylalkohol (napríklad diboránom), prevedenie alkoholu najskôr na bromid a potom na nitril, hydrolýza nitrilu na kyselinu octovú a prevedenie na Ν,Ν-dialkylamid podľa známych postupov poskytne vý chodiskovú zlúčeninu všeobecného vzorca (II).
Alternatívne sa východisková zlúčenina všeobecného vzorca (II), kde R je etylová skupina, môže pripraviť pomocou Friedel-Craftsovej acetylácie napríklad acetylchloridom v prítomnosti chloridu hlinitého, redukcie získaného ketónu napríklad pomocou katalytickej hydrogenolýzy a následného hydrolytického štiepenia vzniknutého 5-etyloxindolu na kyselinu 5-etyl-2-aminofenyloctovú. Diazotácia v prítomnosti napríklad jodidu draselného poskytne kyselinu 5-etyl-2-jódfenyloctovú, ktorá sa prevedie na amid všeobecného vzorca (II). Estery všeobecného vzorca (Ha) sa pripravia zo zodpovedajúcich kyselín pomocou esterifíkačných metód, ktoré sú odborníkom v tejto oblasti známe.
Anilíny všeobecného vzorca (III) sú buď známe, alebo sa pripravia podľa spôsobov, ktoré sú odborníkom v tejto oblasti dobre známe, alebo ktoré sú ilustrované podľa predkladaného vynálezu.
Príprava 5-etylsubstituovaných zlúčenín podľa spôsobu (b) sa uskutočňuje v podmienkach Friedel-Craftsovej acylácie napríklad v prítomnosti chloridu hlinitého v inertnom rozpúšťadle, ako je 1,2-dichlóretán, potom sa uskutoční hydrogenolýza napríklad použitím paládia na aktívnom uhlí, výhodne v kyseline octovej ako rozpúšťadle, pri teplote miestnosti a pri tlaku asi 304 kPa.
Východisková zlúčenina všeobecného vzorca (V) sa zvyčajne pripraví tak, ako sa opisuje v spôsobe (a), ale vychádza sa z amidu všeobecného vzorca (II), kde R je atóm vodíka, ako sa opisuje napríklad v J. Med. Chem., 33, 2358 (1990).
Príprava zlúčenín podľa predkladaného vynálezu podľa spôsobu (c) sa môže uskutočniť v podmienkach, ktoré sú odborníkom v tejto oblasti známe na hydrolytické štiepenie laktámov, výhodne silnými vodnými bázami, ako je vodný roztok hydroxidu sodného, prípadne v prítomnosti organického rozpúšťadla miesiteľného s vodou, ako je metanol, pri zvýšenej teplote v rozsahu 50 až 100 °C, ako sa vo všeobecnosti opisuje v US patente 3,558,690.
Oxindolová východisková látka sa pripraví pomocou N-acylácic diarylamínu všeobecného vzorca (VIII)
kde R a R1 až R5 majú už definovaný význam, halogénacetylchloridom, výhodne chlóracetylchloridom, výhodne pri zvýšenej teplote, napríklad okolo 100 °C, pričom sa získa zlúčenina všeobecného vzorca (IX)
kde R a R1 až R5 majú už definovaný význam. Cyklizácia zlúčeniny všeobecného vzorca (IX) sa uskutočňuje v podmienkach Friedel-Craftsovej alkylačnej reakcie v inertnom rozpúšťadle, ako je dichlórbenzén, v prítomnosti Friedel-Craftsovho katalyzátora, napríklad chloridu hlinitého a etylalumíniumdichloridu, pri zvýšenej teplote, napríklad 120 až 175 °C.
Diarylamíny všeobecného vzorca (VIII) sa môžu pripraviť pomocou Ullmanovej kondenzácie tak, ako sa už opísalo a pomocou ďalších známych spôsobov, napríklad Buchwaldovej kondenzačnej reakcie.
Napríklad diarylamíny všeobecného vzorca (VIII), kde R1, R2, R4 a R5 sú atóm fluóru a R3 je atóm vodíka, sa môžu pripraviť pomocou reakcie zodpovedajúceho anilínu (4-etyl- alebo 4-metylanilínu) s pentafluórbenzénom v prítomnosti silnej bázy, ako je amid lítny alebo n-butyilítium, ako sa vo všeobecnosti opisuje v J. of F luorine Chemistry, 5, 323 (1975).
Estery karboxylových kyselín všeobecného vzorca (I) sa pripravia pomocou kondenzácie karboxylovej kyseliny, vo forme soli v prítomnosti bázy, s halogenidom (napríklad bromidom alebo chloridom) zodpovedajúcim esterifikujúcemu alkoholu (ako je benzylchlóracetát) podľa postupu, ktorý je odborníkom v tejto oblasti dobre známy, napríklad v polárnom rozpúšťadle, ako je dimetylformamid, a ak je to vhodné, pomocou ďalšej modifikácie získaného produktu.
Napríklad ak je produktom esteri íäkácie samotný ester, môže sa previesť na karboxylovú kyselinu, napríklad pomocou hydrogenolýzy vzniknutého benzylesteru. Ak je esterifikačným produktom samotný halogenid, môže sa napríklad previesť na nitrooxyderivát pomocou reakcie napríklad s dusičnanom strieborným.
Napríklad zlúčeniny všeobecného vzorca (la) sa výhodne pripravia pomocou kondenzácie soli karboxylovej kyseliny všeobecného vzorca (I) so zlúčeninou všeobecného vzorca
X-CH2COORa, kde X je odstupujúca skupina a Ra je skupina chrániaca karboxylovú skupinu, pričom sa získa zlúčenina všeobecného vzorca (I) vo forme, kedy je karboxylová skupina chránená, a potom sa odstráni ochranná skupina Ra.
Esterifíkácia sa môže uskutočniť v podmienkach, ktoré sú pre esterifikáciu známe, napríklad v polárnom rozpúšťadle, ako je dimetylformamid, pri teplote v rozsahu medzi teplotou miestnosti a 100 °C, výhodne pri teplote 40 až 60 °C.
Soľou kyseliny všeobecného vzorca (la) je výhodne soľ alkalického kovu, napríklad sodná soľ, ktorá sa môže pripraviť in situ.
Odstupujúca skupina X je výhodne atóm halogénu, napríklad atóm chlóru alebo atóm brómu, alebo nižšia alkylsulfonylová skupina, napríklad metánsulfonyloxyskupina.
Skupina chrániaca karboxylovú skupinu je výhodne benzylová skupina.
Získané benzylestery sa môžu previesť na voľné kyseliny všeobecného vzorca (la) výhodne pomocou hydrogenolýzy vodíkom v prítomnosti napríklad paládia na uhlí ako katalyzátora v kyseline octovej pri atmosférickom tlaku alebo v podmienkach Pánovej hydrogenácie pri teplote okolo teploty miestnosti až 50 °C.
Predkladaný vynález zahŕňa nové východiskové látky a spôsoby ich prípravy.
Zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu sa môžu získať buď vo voľnej forme alebo, ak sú prítomné skupiny tvoriace soli, vo forme solí.
Kyslé zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu sa môžu previesť na soli kovov reakciou s farmaceutický prijateľnými bázami, napríklad vodnými roztokmi hydroxidov alkalických kovov, výhodne v prítomnosti éterického alebo alkoholového rozpúšťadla, ako je nižší alkanol. Vznikajúce soli sa môžu previesť na voľné zlúčeniny reakciou s kyselinami. Tieto alebo iné soli sa môžu použiť aj na čistenie získaných zlúčenín. Amóniové soli sa získajú pomocou reakcie s príslušnými aminmi, napríklad dimetylamínom a po dobne.
Zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu obsahujúce bázické skupiny sa môžu previesť na kyslé adičné soli, najmä farmaceutický prijateľné soli. Tieto soli sa pripravia napríklad reakciou s anorganickými kyselinami, ako sú minerálne kyseliny, napríklad kyselina sírová, kyselina fosforečná alebo halogénvodíkové kyseliny, alebo s organickými karboxylovými kyselinami, ako sú alkánkarboxylové kyseliny obsahujúce v alkylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka, ktoré sú napríklad nesubstituované alebo substituované atómom halogénu, napríklad kyselina octová, ako sú nasýtené alebo nenasýtené dikarboxylové kyseliny, napríklad kyselina šťaveľová, kyselina jantárová, kyselina maleínová alebo kyselina fumarová, ako sú hydroxykarboxylové kyseliny, napríklad kyselina glykolová, kyselina mliečna, kyselina jablčná, kyselina vínna alebo kyselina citrónová, ako sú aminokyseliny, napríklad kyselina asparágová alebo kyselina glutámová, alebo s organickými sulfónovými kyselinami, ako sú alkylsulfónové kyseliny obsahujúce 1 až 4 atómy uhlíka, (napríklad metánsulfónová kyselina), alebo arylsulfónové kyseliny, ktoré sú nesubstituované alebo substituované, (napríklad atómom halogénu). Výhodné sú soli vzniknuté s halogénvodíkovými kyselinami, kyselinou metánsulfónovou a kyselinou maleínovou.
Pretože medzi voľnými zlúčeninami a zlúčeninami vo forme ich solí existuje úzky vzťah, je potrebné uviesť, že ak sa v tejto súvislosti spomenie zlúčenina, je zahrnutá aj jej zodpovedajúca soľ za predpokladu, že je to za daných okolností možné alebo vhodné.
Zlúčeniny vrátane ich solí sa môžu získať aj vo forme hydrátov alebo môžu obsahovať rozpúšťadlá použité pri kryštalizácii.
Farmaceutickými prostriedkami podľa predkladaného vynálezu sa rozumejú také prostriedky, ktoré sú vhodné na enterálne podávanie, ako je orálne alebo rektálne podávanie, transdermálne podávanie, miestne podávanie a parenterálne podávanie cicavom, vrátane človeka, na inhibíciu aktivity COX-2 a na liečenie ochorení závislých od COX-2 a ktoré obsahujú účinné množstvo farmakologicky aktívnej zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu, samotnej alebo v kombinácii s jedným alebo viacerými farmaceutický prijateľnými nosičmi.
Presnejšie farmaceutické prostriedky obsahujú účinné množstvo zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu na inhibíciu cyklooxygenázy-2 za predpokladu, že takmer neinhibuje aktivitu cyklooxygenázy-1 a nemá vedľajšie účinky, ktoré by sa týmto spôsobili.
Farmakologicky aktívne zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu sú vhodné na prípravu farmaceutických prostriedkov obsahujúcich účinné množstvo tejto zlúčeniny spoločne s prísadami alebo nosičmi vhodnými buď na enterálne, alebo parenterálne podávanie. Výhodné sú tablety a želatínové tobolky obsahujúce aktívnu zložku spoločne s
a) riedidlami, napríklad laktózou, dextrózou, sacharózou, manitolom, sorbitolom, celulózou a/alebo glycínom;
b) mazadlami, ako je oxid kremičitý, mastenec, kyselina stearová, jej horečnatá alebo vápenatá soľ a/alebo polyetylénglykol; pre tablety' aj spoločne so
c) spájadlami, napríklad kremičitanom hlinitohorečnatým, škrobovou pastou, želatínou, tragakantom, metylcelulózou, sodnou soľou karboxymetylcelulózy a/alebo polyvinylpyrolidónom; ak je to vhodné s
d) činidlami uľahčujúcimi rozpad, napríklad škrobmi, agarom, kyselinou algínovou alebo jej sodnou soľou, alebo šumivými zmesami; a/alebo e) absorbentmi, farbivami, príchuťami a sladidlami. Injikovateľnými roztokmi sú výhodne vodné izotonické roztoky alebo suspenzie a čapíky sa výhodne pripravia z emulzií alebo suspenzií mastných kyselín. Uvedené prostriedky sa môžu sterilizovať a/alebo môžu obsahovať prísady, ako sú konzervačné látky, stabilizátory, zvlhčujúce látky alebo emulgujúce činidlá, látky podporujúce rozpúšťanie, soli na regulovanie osmotického tlaku a/alebo pufre. Uvedené prostriedky sa pripravia pomocou zvyčajného zmiešania, granulácie alebo poťahovacích metód a obsahujú 0,1 až 75 %, výhodne 1 až 50 %, aktívnej zložky.
Tablety môžu byť buď vo forme potiahnutej filmom, vo forme enterických potiahnutých tabliet a pripravia sa známymi spôsobmi.
Prostriedky vhodné na transdermálnu aplikáciu obsahujú účinné množstvo zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu a nosič. Medzi výhodné nosiče patria absorbovateľné farmakologicky prijateľné rozpúšťadlá, ktoré napomáhajú prechodu cez pokožku pacienta. Transdermálne prostriedky sú napríklad vo forme obväzu obsahujúceho kryciu vrstvu, zásobník obsahujúci zlúčeninu prípadne s nosičom, prípadne bariéru kontrolujúcu rýchlosť uvoľňovania zlúčeniny na pokožku pacienta kontrolovanou a vopred určenou rýchlosťou v priebehu dlhšieho času a ďalej obsahujúce zariadenie na upevnenie na pokožku.
Prostriedky vhodné na miestnu aplikáciu, napríklad pokožku a do oka, zahŕňajú vodné roztoky, suspenzie, masti, krémy, gély alebo rozstrekovacie prostriedky, napríklad na prípravu aerosólu alebo podobne. Tieto systémy na miestnu aplikáciu sú vhodné najmä na aplikáciu na pokožku, napríklad pri liečení rakoviny kože, napríklad na profylaktické použitie v opaľovacích krémoch, roztokoch na rozstrekovanie a podobne. V tejto súvislosti je potrebné poznamenať, že zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu, napríklad zlúčeniny z príkladov 2 a 9, sú schopné absorbovať UV žiarenie v rozsahu 290 až 320 nm, zatiaľ čo umožňujú prechod opaľujúcich lúčov pri vyšších vlnových dĺžkach. Sú teda obzvlášť vhodné na miestne použitie, vrátane kozmetických prostriedkov, ktoré sa už uviedli a ktoré sú odborníkom v tejto oblasti známe. Tieto prostriedky môžu obsahovať solubilizačné látky, látky zvyšujúce tonus, pufre a konzervačné látky. Prostriedky vhodné na miestnu aplikáciu sa môžu pripraviť napríklad tak, ako sa opisuje v US patente 4 784 808. Prostriedky na očné podávanie sa môžu pripraviť napríklad tak, ako sa opisuje v US patente 4 829 088 a 4 960 799.
Farmaceutické prostriedky obsahujú účinné množstvo už definovanej zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu na inhibiciu COX-2 buď samotnej, alebo v kombinácii s ďalšími terapeutickými činidlami.
Vhodnými ďalšími látkami na použitie v súvislosti s liečením neoplázie zahŕňajú napríklad akékoľvek antineoplastické činidlá alebo rádioprotektívne činidlá, ktoré sa uvádzajú v medzinárodnej patentovej prihláške WO 98/16227, strana 24, riadok 19.
V spojení s ďalšími aktívnymi zložkami sa môžu zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu podávať buď súčasne, pred alebo po inej aktívnej látke, buď oddelene rovnakou alebo rôznou cestou podávania alebo spoločne v tom istom farmaceutickom prostriedku.
Dávka aktívnej zlúčeniny závisí od druhu teplokrvného živočícha (cicavca), telesnej hmotnosti, veku a individuálneho stavu a od spôsobu podávania. Jedna dávka na orálne podávanie cicavcovi s hmotnosťou 50 až 70 kg môže obsahovať 5 až 500 mg aktívnej zložky.
Predkladaný vynález sa týka aj spôsobu použitia zlúčenín podľa predkladaného vynálezu a ich farmaceutický prijateľných solí alebo ich farmaceutických prostriedkov u cicavcov na inhibiciu COX-2 a na liečenie stavov závislých od COX-2, napríklad zápalov, bolesti, reumatoidnej artritídy, osteoartritídy, očných ochorení, najmä zápalových ochoreni očí, zeleného očného zákalu a choroby suchých očí.
Ďalej sa predkladaný vynález týka použitia zlúčenín podľa predkladaného vynálezu na prípravu liekov na liečenie COX-2 ochorení a stavov.
Predkladaný vynález sa týka najmä spôsobu selektívnej inhibície aktivity cyklooxygenázy-2 u cicavcov bez toho, aby sa inhibovala aktivita cyklooxygenázy-1, pričom tento spôsob zahŕňa podávanie účinného množstva zlúčeniny inhibujúccj cyklooxygenázu-2 podľa predkladaného vynálezu cicavcom, ktorí takúto liečbu potrebujú.
Predkladaný vynález sa týka najmä spôsobu liečenia ochorení závislých od cyklooxygenázy-2 u cicavcov, ktorý zahŕňa podávanie účinného množstva zlúčeniny inhibujúcej aktivitu cyklooxygenázy-2 podľa predkladaného vynálezu cicavcom v prípade, že takúto liečbu potrebujú.
Predkladaný vynález sa týka najmä spôsobu liečenia ochorení závislých od cyklooxygenázy-2 u cicavcov, kedy takmer nedochádza k vedľajším účinkom spojeným s inhibíciou aktivity cyklooxygenázy-1, kedy tento spôsob zahŕňa podávanie účinného množstva zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu na inhibiciu cyklooxygenázy-2 cicavcom v prípade, že takúto liečbu potrebujú, kedy táto zlúčenina takmer neinhibuje aktivitu cyklooxygenázy-1.
Presnejšie sa predkladaný vynález týka spôsobu liečenia reumatoidnej artritídy, osteoartritídy, bolesti alebo zápalov u cicavcov bez toho, aby dochádzalo k nežiaducemu vzniku vredov v gastrointestinálnom trakte, kedy tento spôsob zahŕňa podávanie príslušného účinného množstva aktívnej zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu cicavcom, ktorí takúto liečbu potrebujú.
Nasledovné príklady sú určené na ilustráciu predkladaného vynálezu a v žiadnom ohľade neobmedzujú jeho rozsah. Teploty sú uvedené v stupňoch Celzia. Ak sa neuvádza inak, každé odparovanie sa uskutočňuje pri zníženom tlaku, výhodne medzi 2 až 13,3 kPa (20 až 133 mbar). Štruktúry konečných produktov, medziproduktov a východiskových látok sú potvrdené pomocou štandardných analytických metód, napríklad pomocou elementárnej analýzy a spektroskopických metód (napríklad MS, IR, NMR). Skratky, ktoré sú použité, sú odborníkom v tejto oblasti dobre známe.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1
a) N,N-Dimetyl-5-metyl-2-(2',4'-dichlór-6'-metylanilino)fenylacetamid (1,5 g, 4,3 mmol) sa hydrolyzuje 6 N hydroxidom sodným (70 ml) ako dvojfázový roztok obsahujúci ra-butanol (40 ml) pri teplote varu pod spätným chladičom počas 14 hodín. Po ochladení na teplotu miestnosti sa zmes vyleje na ľad (100 ml). Pridá sa toluén a zmes sa prevedie do deliaceho lievika. Vodná vrstva sa okyslí na pH 1 3 N kyselinou chlorovodíkovou. Organická fáza sa oddelí a vodná fáza sa extrahuje toluénom (100 ml). Spojené organické fázy sa vysušia nad síranom horečnatým a odparia sa vo vysokom vákuu (3,5 až 5 kPa) na rotačnej odparke, pričom sa kontroluje, aby teplota neprekročila 50 °C. Po kryštalizácii zo zmesi dietyléter/hexán sa získa kyselina 5-metyl-2-(2',4'-dichlór-6'-metylanilino)fenyloctová vo forme béžovej tuhej látky s teplotou topenia 137-141 °C.
Východisková látka, N,N-dimetyl-5-metyl-2-(2',4'-dichlór-6'-metylanilino)fenylacetamid, sa pripraví nasledovným spôsobom:
Kyselina 5-metyl-2-jódbenzoová (100 g, 0,38 mol) sa rozpustí v tetrahydrofúráne (350 ml) a ochladí sa v ľadoSK 283773 B6
-dimetyl-5-metyl-2-(2',4'-dichlór-6'-metylanilino)fenylacetamid vo forme belavej kryštalickej tuhej látky s teplotou topenia 119-124 °C.
Podobným spôsobom sa pripravia nasledovné zlúčeniny všeobecného vzorca (I), kde substituenty R sú uvedené v tabuľke 1.
vom kúpeli. Prikvapká sa komplex borán-tetrahydrofurán (380 ml, 1 M roztok v tetrahydrofuráne, 0,38 mol). Po ukončení pridávania sa reakčná zmes zohreje na teplotu miestnosti a mieša sa počas 14 hodín. Zmes sa prevedie do veľkej Erlenmayerovej banky, ochladí sa v ľadovom kúpeli a opatrne sa rozloží vodou (250 ml). Po odparení tetrahydrofuránu na rotačnej odparke sa získa biela suspenzia, ku ktorej sa pridá ďalšie množstvo vody (1 1) a potom sa prefiltruje a vysuší vo vákuovom exikátore nad oxidom fosforečným, pričom sa získa 2-jód-5-metylbenzylalkohol vo forme bielej tuhej látky s teplotou topenia 82 - 85 °C.
Benzylalkohol (99,8 g, 0,38 mol) sa rozpustí v 48 % kyseline bromovodíkovej (500 ml) a zohrieva sa na teplotu varu pod spätným chladičom počas 4 hodín. Získaný benzylbromid sa izoluje vo forme žltej tuhej látky naliatím ochladenej zmesi do veľkého objemu (1,5 1) vody a potom filtráciou. Benzylbromid (pozor, slzotvorná látka) sa rozpustí v etanole (400 ml) a mieša sa pri teplote miestnosti. Kyanid sodný (56 g, 1,14 mol) sa rozpustí v minimálnom množstve (asi 100 ml) vody a potom sa pridá k elanolovému roztoku benzylbromidu. Reakčná zmes sa zohrieva na teplotu varu pod spätným chladičom počas 3 hodín a potom sa ochladí na teplotu miestnosti. Etanol sa odstráni na rotačnej odparke a zvyšok sa premyje veľkým množstvom (1 1) vody. Pomocou filtrácie sa izoluje získaný 2'-jód-5'-metylfenylacetonitril vo forme bielej tuhej látky s teplotou topenia 77 - 79 °C.
Nitril (94,5 g, 0,37 mol) sa rozpusti v etanole (350 ml) a reaguje s hydroxidom sodným (29,4 g, 0,74 mol), ktorý je rozpustený vo vode (200 ml). Reakčná zmes sa zohrieva počas 14 hodín na teplotu varu pod spätným chladičom. Po ochladení na teplotu miestnosti sa etanol odparí na rotačnej odparke a pridá sa 6 N kyselina chlorovodíková do pH 1. Tuhá kyselina 5-metyl-2-jódfenyloctová sa prefiltruje a premyje sa vodou (2 x 500 ml). Po vysušení vo vákuovom exikátore nad oxidom fosforečným sa tuhá kyselina 5-metyl-2-jódfenyloctová (teplota topenia 112-114 °C; 83 g, 0,30 mol) rozpustí v dichlórmetáne (450 ml), ktorý obsahuje niekoľko kvapiek dimetylformamidu. Pridá sa tionylchlorid (32 ml, 0,450 mol) a reakčná zmes sa zohrieva na teplotu varu pod spätným chladičom. Po ochladení na teplotu miestnosti sa reakčná zmes zriedi dichlórmetánom (500 ml) a premyje sa vodou (2 x 250 ml), nasýteným roztokom hydrogenuhličitanu sodného (250 ml) a soľankou (250 ml). Roztok sa vysuší nad sírar om horečnatým a odparí sa na rotačnej odparke, čím sa získa 5-metyl-2-jódacetylchlorid vo forme žltkastého oleja.
Dimetylamín (200 ml 2 M roztoku v tetrahydrofuráne) sa prikvapká k roztoku 5-metyl-2-jódacetylchloridu v dietyléteri (500 ml), ktorý sa ochladí v ľadovom kúpeli. Po ukončení pridávania sa pridá etylacetát (350 ml) a roztok sa premyje vodou (350 ml), soľankou (250 ml) a vysuší sa nad síranom horečnatým. Po odparení na rotačnej odparke a triturácii zmesou dietyléter/hexán 1 : 1 sa získa N,N-dimetyl-5-metyl-2-jódfenylacetamid vo forme svetlohnedej tuhej látky s teplotou topenia 47-49 °C.
N,N-Dimetyl-5-metyl-2-jódfenylacetamid (3,5 g, 11,5 mmol) a 2,4-dichlór-6-metylanilín (4,1 g, 23 mmol) sa mieša v xyléne (100 ml) s práškovou meďou (0,18 g,
2,9 mmol), jodidom meďným (0,55 g, 2,9 mmol) a bezvodým uhličitanom draselným (1,6 g, 11,5 mmol). Reakčná zmes sa zohrieva na teplotu varu pod spätným chladičom počas 48 hodín. Pri teplote okolo 40 °C sa hnedá suspenzia prefiltruje cez kremelinu, ktorá sa potom premyje toluénom (75 ml). Filtrát sa odparí na rotačné; odparke a prečistí sa pomocou veľmi rýchlej chromatografie na silikagéli (Rf 0,30 v zmesi 40 % etylacetát/hexári), čím sa získa N,N-
Tabuľka 1
Príklad číslo | R | R1 | R2 | R5 | R1 | R5 | t. t.[°C] |
2 | ch3 | F | F | H | F | F | 153-156 |
3 | ch3 | CI | H | H | H | CI | 168-170 |
41 | ch3 | CI | H | H | H | CI | 318-320 |
52 | CHj | CI | H | H | H | CI | >300 |
6 | ch3 | CI | H | H | H | F | 158-159 |
7 | ch3 | CI | H | CHj | H | CI | 179-182 |
8 | ch3 | CI | H | H | H | CH3 | 138-140 |
9 | CHj | F | H | F | H | CI | 157-159 |
10 | CHj | F | H | CI | H | CI | 178-180 |
11 | CHj | CI | H | F | H | CHj | 154-156 |
12 | CHjCH2 | F | H | H | H | CI | 147-148 |
13 | ch,ch2 | CI | H | H | H | ch3 | 125-126 |
14 | CHsCH2 | F | F | H | H | F | 138-140 |
15 | CHjCH2 | F | F | CIICH.O | F | F | 131-132 |
16 | ch3ch2 | CI | H | F | H | F | 160-162 |
17 | ch3ch2 | CI | H | CI | H | F | 169-171 |
18 | CII,CH. | F | F | H | F | F | 165-169’ |
19 | ch3ch2 | CI | H | CI | H | CH3 | 180-183 |
20 | CHjCH2 | F | H | CI | H | CHj | 153-156 |
21 | CHjCH2 | F | H | F | H | CH3 | 143-145 |
22 | CHjCH2 | CI | H | F | H | CH3 | 151-154 |
23 | CHj | CI | H | OH | H | F | 180-182 |
1 — 1
-draselná soľ; -sodná soľ; -po rekryštalizácii z cyklohexánu
5-Etyl-2-jód-N,N-dimetylfenylacetamid, čo je východisková látka pre príklady 12 až 17, sa pripraví nasledovným spôsobom:
Chlorid hlinitý (303 g, 2,27 mol) sa umiestni do trojhrdlej banky opatrenej teplomerom a prikvapkávacím lievikom. Za miešania sa prikvapká dimetylformamid (50 ml) a teplota vystúpi asi na 60 °C. Zmes sa ochladí na teplotu 45 °C a v troch dieloch sa pridá oxindol (33 g, 0,25 mol). Po ďalších 10 minútach sa pridá acetylchlorid (36 ml, 0,5 mol). Zmes sa mieša počas ďalších 30 minút pri teplote miestnosti. Zmes sa vyleje na ľad (3000 g). Takto sa získa tuhá látka, ktorá sa odfiltruje, premyje najskôr vodou a potom studeným metanolom (1000 ml) a potom sa vysuší, čím sa získa 5-acetyloxindol.
Zmieša sa 5-acetyloxindol (54 g, 0,308 mol), kyselina octová (400 ml) a paládium na uhlí (10 %, 5 g) a zmes sa hydrogenuje vodíkom počas 14 hodín pri tlaku 0,4 MPa. Katalyzátor sa odstráni filtráciou cez kremelinu, filtrát sa odparí pri zníženom tlaku a zvyšok sa spracuje éterom, čím sa získa 5-etyloxindol.
Zmieša sa 5-etyloxindol (~ 54 g, ~ 335 mmol), etanol (750 ml), voda (150 ml) a hydroxid draselný (65 g, 1,62 mol) a zmes sa zohrieva počas 3 dní na teplotu varu pod spätným chladičom. Zmes sa nechá vychladnúť a potom sa prefíl9 truje cez kremelinu. Filtrát sa odparí pri zníženom tlaku, pridá sa voda a pH sa upraví na 6,5. Zrazenina sa odfiltruje, premyje sa vodou a vysuší sa v sušiarni cez noc, čím sa získa kyselina 5-etyl-2-aminofenyloctová.
Zmes vody (405 ml) a koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej (48 ml) sa mieša a ochladí sa na teplotu 0 °C. Pri teplote 0 až 2 °C sa pomaly pridá kyselina 5-etyl-2-aminofenyloctová (53,7 g, 300 mmol). Potom sa počas 30 minút pri teplote 0 až 2 °C prikvapká roztok dusitanu sodného (22,2 g, 322 mmol) v 60 ml vody. Po ďalších 20 minútach sa pri teplote pod 10 °C prikvapká roztok jodidu sodného (48 g, 290 mmol) v 18 ml koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej a 130 ml vody. Reakčná zmes sa nechá zohriať na teplotu miestnosti a potom sa počas 2 hodín zohrieva na teplotu varu pod spätným chladičom. Zmes sa extrahuje etylacetátom a éterom (zmes 1 : 1, 4 x 300 ml), organická vrstva sa potom premyje najskôr 30 % vodným roztokom tiosiričitanu sodného a potom roztokom hydroxidu sodného (0,1 M) a potom sa okyslí na pH 6 a extrahuje sa etylacetátom. Tento roztok sa premyje nasýteným roztokom chloridu sodného, vysuší sa nad síranom horečnatým, prefdtruje sa a rozpúšťadlo sa odparí pri zníženom tlaku. Zvyšok sa spracuje hexánom, čím sa získa kyselina 5-etyl-2-jódfenyloctová.
Kyselina 5-etyl-2-jódfenyloctová sa rozpustí v dichlórmetáne (400 ml) a pridá sa dimetylformamid (1 ml). Potom sa počas 20 minút prikvapká tionylchlorid (21 ml, 300 mmol). Zmes sa zohrieva na teplotu varu pod spätným chladičom počas 3,5-hodiny, potom sa reakčná zmes ochladí a pridá sa zmes ľadu a vody (400 ml) a dichlórmetán (300 ml). Vrstvy sa oddelia, organická vrstva sa premyje roztokom hydrogenuhličitanu sodného, nasýteným roztokom chloridu sodného, vysuší sa nad síranom horečnatým a odparí sa pri zníženom tlaku, čím sa získa 5-etyl-2jódfenylacetylchlorid.
Chlorid kyseliny (46 g, 150 mmol) sa rozpustí v éteri (500 ml) a mieša sa pri teplote - 35 °C. Pri teplote - 35 °C sa prikvapká dimetylamín (250 ml 2 M roztoku v tetrahydrofuráne, 500 mmol) a zmes sa nechá zohriať na teplotu miestnosti a potom sa mieša počas 60 hodín. Pridá sa voda a etylacetát a vrstvy sa oddelia. Organická vrstva sa premyje nasýteným roztokom chloridu sodného a spojené vodné vrstvy sa premyjú éterom. Spojené organické vrstvy sa potom vysušia nad síranom horečnatým a rozpúšťadlo sa odparí pri zníženom tlaku. Pridá sa hexán a získa sa N,N-dimetyl-5-etyl-2-jódfenylacetamid vo forme tuhej látky.
N,N-Dimetyl-5-etylfenylacetamid, čo je východisková látka pre príklady 18 a 19, sa pripraví nasledovným spôsobom:
N,N-Dimetyl-2-jódfenylacetamid (60 g, 0,208 mol), 2,3,5,6-tetrafluóranilín (100 g, 0,606 mol), prášková meď (6,6 g, 0,104 mol), jodid meďný (19,8 g, 0,104 mol) a bezvodý uhličitan draselný (28,7 g, 0,208 mol) sa spoločne miešajú v 1000 ml xylénu. Reakčná zmes sa zohrieva počas 48 hodín na teplotu varu pod spätným chladičom. Pri teplote asi 40 °C sa hnedá suspenzia prefiltruje cez kremelinu, ktorá sa potom premyje toluénom (250 ml). Filtrát sa odparí na rotačnej odparke a potom sa prečistí pomocou veľmi rýchlej chromatografie na silikagéli (Rf 0,25 v zmesi 30 % etylacetát/hexán). Po kryštalizácii zo zmesi pentán/dietyléter sa získa N,N-dimetyl-2-(2',3',5',6'-tetrafluóranilino)fenylacetamid s teplotou topenia 109-110 °C.
V atmosfére inertného plynu sa acetylchlorid (29,1 ml, 0,385 mol) pomaly pridá k suspenzii chloridu hlinitého (51,2 g, 0,385 mol), ktorý sa mieša v 1,2-dichlóretáne (750 ml). Po 1 hodine miešania pri teplote miestnosti sa získa žltý roztok. Roztok sa ochladí v ľadovom kúpeli a pridá sa N,N-dimetyl-2-(2',3',5',6'-tetrafluóranilino)fenylacetamid (40 g, 0,123 mol). Reakčná zmes sa nechá zohriať na teplotu miestnosti a potom sa zohrieva počas 0,5 hodiny na teplotu 80 °C. Reakčná zmes sa vyleje na ľad a extrahuje sa etylacetátom (2 x 750 ml). Organický extrakt sa premyje vodou (750 ml), nasýteným roztokom hydrogenuhličitanu sodného (500 ml) a soľankou (500 ml). Po odparení na rotačnej odparke a triturácii dietyléterom sa získa N,N-dimetyl-5-acetyl-2-(2',3 ',5 ',6'-tetrafluóranilino)fenylacetamid vo forme bielej tuhej látky s teplotou topenia 112 až 114°C.
N,N-Dimetyl-5-acetyl-2-(2',3',5',6'-tetrafluóranilino)fenylacetamid (30 g, 0,802 mol) sa rozpustí v kyseline octovej (150 ml) a hydrogenuje sa pri 0,4 MPa v prítomnosti 10 % paládia na uhlí (1,5 g) ako katalyzátora počas 8 hodín. Katalyzátor sa odfiltruje cez kremelinu a filtrát sa naleje do vody (500 ml) a etylacetátu (500 ml). Organická vrstva sa premyje vodou (750 ml), neutralizuje sa nasýteným roztokom uhličitanu sodného (500 ml) a premyje sa soľankou (500 ml). Po odparení na rotačnej odparke a triturácii hexánom sa získa N,N-dimetyl-5-etyl-2-(2',-3',5',6'-tetrafluóranilinojfenylacetamid s teplotou topenia 105 až 106 °C.
N,N-Dimetyl-5-etyl-2-(4'-chlór-2'-fluór-6'-metylanilinojfenylacetamid, čo je východisková látka pre príklady 21 a 22, sa pripraví nasledovným spôsobom:
Pomocou Ullmanovej kondenzácie N,N-dimetyl-5-acetyl-2-jódfenylacetamidu s 2-bróm-4-chlór-6-fluóranilínom podľa postupu opísaného v príklade 1 sa získa N,N-dimetyl-5-ctyl-2-(2 '-bróm-4'-chlór-6'-fluóranilino)fenylacetamid.
N,N-Dimetyl-5-etyl-2-(2'-bróm-4'-chlór-6'-fluóranilinojfenylacetamid (2,5 g, 6,0 mmol) sa zmieša s dimetylformamidom (10 ml), trietylamínom (10 ml), tri(o-tolyl)fosfínom (0,5 g, 1,6 mmol), tetrametyleínom (4 ml, 5,16 g,
28,9 mmol) a octanom paládnatým (0,25 g, 1,1 mmol) a zmes sa zohrieva v uzavretej ampule počas 3 dní na teplotu 95 °C. Ampula sa nechá vychladnúť a opatrne sa otvorí. K reakčnej zmesi sa pridá voda a etylacetát a reakčná zmes sa rozdelí. Organická fáza sa premyje zriedeným roztokom chloridu sodného (2 x 50 ml). Spojené vodné fázy sa potom premyjú etylacetátom a spojené organické fázy sa potom vysušia nad síranom horečnatým. Látka sa absorbuje na malé množstvo silikagélu a prečistí sa pomocou veľmi rýchlej chromatografie na silikagéli (etylacetát/hexán 1 : 4 až 1 : 1), čím sa získa N,N-dimetyl-5-etyl-2-(4'-chlór-2'-fluór-6'-metylanilino)fenylacetamid.
2-Chlór-4-pivaloyloxy-6-fluóranilín, čo je východisková látka pre príklad 23, sa pripraví nasledovným spôsobom:
K zmesi 7,0 g (0,045 mol) 3-fluór-4-nitrofenolu a 6,7 g (0,067 mol) trietylamínu v 20 ml dichlórmetánu ochladenej na teplotu 0 °C sa prikvapká 6,5 g (0,054 mol) pivaloylchloridu. Reakčná zmes sa nechá zohriať na teplotu miestnosti a mieša sa cez noc. Reakčná zmes sa rozloží vodou a extrahuje sa etylacetátom. Organická vrstva sa postupne premyje 1 N kyselinou chlorovodíkovou, nasýteným vodným roztokom hydrogenuhličitanu sodného a nasýteným roztokom soľanky a potom sa vysuší nad síranom horečnatým. Po filtrácii a odparení rozpúšťadla sa získa 10,5 g surového 2-fluór-4-pivaloyloxynitrobenzénu, ktorý' sa rozpustí v 200 ml absolútneho etanolu. K roztoku sa pridá 0,9 g 5 % paládia na uhlí a zmes sa hydrogenuje pri tlaku vodíka 0,2 MPa počas 2 hodín. Po odfiltrovaní katalyzátora a odstránení rozpúšťadla sa získa 2-fluór-4-pivaloyloxyanilín.
Zmes 7,3 g (0,035 mol) 2-fluór-4-pivaloyloxyanilínu a 5,1 g (0,038 mol) N-chlórsukcíniinidu v 50 ml fluórbenzénu sa v dusíkovej atmosfére zohrieva na teplotu varu pod spätným chladičom počas 2 hodín. Po ochladení na teplotu miestnosti sa rozpúšťadlo odparí, pridá sa voda a zmes sa extrahuje etylacetátom. Organická vrstva sa premyje 1 N roztokom hydroxidu sodného a nasýteným roztokom soľanky a vysuší sa nad síranom horečnatým. Po filtrácii a odstránení rozpúšťadla sa získa zvyšok, ktorý sa prečistí pomocou chromatografie na silikagéli (20 % etylacetát/ hexán), čím sa získa 2-chlór-4-pivaloyloxy-6-fluóranilín.
Prevedenie 2-chlór-4-pivaloyloxy-6-fluóranilínu na kyselinu 5-metyl-2-(2'-chlór-4'-hydroxy-6'-fluóranilino)fenyloctovú sa uskutoční podobným spôsobom ako sa opisuje v príklade 1, pivaloylová skupina sa hydrolyzuje v poslednom kroku spolu s dimetylamidom, čím sa získa cieľový produkt.
Príklad 24
Kyselina 5-etyl-2-(2',3',5',6'-tetrafluóranilino)fenyloctová (1,0 g, 3,06 mmol) v tetrahydrofúráne (100 ml) reaguje s 1 N roztokom hydroxidu sodného (3,06 ml, 3,06 mmol) počas 1 hodiny. Zmes sa odparí na rotačnej odparke a vysuší sa odparením najskôr s tetrahydrofuránom (2 x 100 ml) a potom s benzénom (2 x 100 ml). Získaná belavá sodná soľ kyseliny 5-etyl-2-(2',3',5',6'-tetrafluóranilino)fenyloctovej sa suší vo vysokom vákuu cez noc. Sodná soľ kyseliny 5-etyl-2-(2',3',5',6'-tetrafluóranilino)lényloctovej (0,5 g, 1,43 mmol) a benzyl-2- brómacetát (272 ml, 1,72 mmol) sa miešajú pri teplote 50 °C v dimetylformamide (50 ml) počas 14 hodín. Reakčná zmes sa ochladí na teplotu miestnosti a extrahuje sa medzi etylacelát (200 ml) a vodu (200 ml). Organická vrstva sa znovu premyje vodou (2 x x 200 ml), soľankou (100 ml), vysuší sa nad síranom horečnatým a odparí sa na rotačnej odparke. Surový benzylester sa prečistí pomocou veľmi rýchlej chromatografie na silikagéli (10-15 % etylacetát/hexán), čím sa získa benzyloxykarbonylmetylester kyseliny 5-etyl-2-(2',3',5',6'-tetrafluóranilino)fenyloctovej vo forme bezfarebného oleja. Olej sa rozpustí v kyseline octovej (20 ml) a hydrogenuje sa pri 0,4 MPa na 10 % paládiu na uhlí (0,1 g) počas 1 hodiny. Katalyzátor sa odfiltruje cez kremelinu a filtrát sa naleje do vody (200 ml) a etylacetátu (200 ml). Organická vrstva sa premyje vodou (250 ml) a soľankou (100 ml). Po odparení na rotačnej odparke a triturácii zmesou éter/hexán sa získa karboxymetyl-5-etyl-2-(2',3',5',6'-tetrafluóranilino)fenylacetát, s teplotou topenia 151-153 °C všeobecného vzorca (la), kde R je etylová skupina, R1 = R2 = R4 = R5 = fluorid a
Podobne sa pripravia zlúčeniny všeobecného vzorca (la), kde substituenty R sú uvedené v tabuľke 2.
Tabuľka 2
Príklad číslo | R | R1 | R2 | R3 | R4 | R5 | t. t.[°C] |
25 | ch3ch2 | Cl | H | Cl | H | ch3 | 123-125 |
26 | ch3ch2 | Cl | H | H | H | Cl | 124-126 |
27 | ch3ch2 | F | H | F | H | Cl | 142-144 |
28 | ch3ch2 | Cl | H | Cl | H | F | 132-134 |
29 | ch3ch2 | Cl | H | H | H | F | 106-108 |
30 | ch3 | F | H | Cl | H | Cl | 148-150 |
31 | ch3 | Cl | H | H | H | Cl | 125-126 |
32 | ch3 | Cl | H | H | H | F | 96-98 |
33 | CHj | F | H | F | H | Cl |
Príklad 34
Kyselina 5-etyl-2-(2',3',5',6'-tetrafluóranilino)fenyloctová (1,0 g, 3,06 mmol) v tetrahydrofúráne (100 ml) reaguje s 1 N roztokom hydroxidu sodného (3,06 ml, 3,06 mmol) počas 1 hodiny. Zmes sa odparí na rotačnej odparke a zvyšok sa odparí dosucha najskôr s tetrahydrofuránom (2 x x 100 ml) a potom s benzénom (2 x 100 ml). Získaná belavá sodná soľ kyseliny 5-etyl-2-(2',3',5',6'-tetrafluóranilinojfenyloctovej sa suší vo vysokom vákuu cez noc. Sodná soľ kyseliny 5-etyl-2-(2',3',5',6'-tetrafluóranilino)fenyloctovej (2,0 g, 6,2 mmol) sa rozpustí v dimetylformamide (70 ml) a reaguje s 1 -bróm-4-chlórbutánom (1,2 g,
6,9 mmol) pri teplote miestnosti cez noc. Reakčná zmes sa odparí vo vysokom vákuu (3,5 až 5,0 kPa) na rotačnej odparke. Získaný olej sa extrahuje medzi vodu (200 ml) a dietyléter (200 ml). Organická vrstva sa premyje soľankou (100 mí), vysuší sa nad síranom horečnatým a odparí sa na rotačnej odparke, čím sa získa chlórbutylester vo forme svetlohnedého oleja. Chlórbutylester sa rozpustí v acetonitrile (100 ml) a reaguje s dusičnanom strieborným (8,7 g, 50 mmol) pri teplote varu pod spätným chladičom počas 18 hodín. Reakčná zmes sa ochladí na teplotu miestnosti a rozpúšťadlo sa odparí na rotačnej odparke. Zvyšok sa extrahuje medzi dichlórmetán (200 ml) a vodu (200 ml). Organická vrstva sa vysuší nad síranom horečnatým, odparí sa a prečistí sa pomocou veľmi rýchlej chromatografie (5 % etylacetát/hexán), čím sa získa nitrooxybutyl-5-etyl-2-(2',3',5',6'- tetrafluóranilino)fenylacetát vo forme číreho oleja.
Príklad 35
Sodná soľ 5-etyl-2-(2',3',5’,6'-tetrafluóranilino)fenylacetátu (7,3 g, 20,9 mmol) sa rozpusti v dimetylformamide (100 ml) a reaguje s benzyl-2-metyl-2-brómpropionátom (6,2 g, 24,2 mmol) počas 96 hodín pri teplote 50 °C. Reakčná zmes sa ochladí na teplotu miestnosti. Získaný olej sa extrahuje medzi vodu (200 ml) a dietyléter (200 ml). Organická vrstva sa premyje soľankou (100 ml), vysuší sa nad síranom horečnatým a odparí sa na rotačnej odparke, čím sa získa svetlohnedý olej. Po prečistení pomocou veľmi rýchlej chromatografie na silikagéli (0-10 % etylacetát/hexán) sa získa ester vo forme svetločerveného oleja. Ester (1,5 g, 3,0 mmol) sa rozpustí v etylacetáte (150 ml) a hydrogenuje sa pri tlaku vodíka 0,4 MPa na 10 % paládiu na uhlí ako katalyzátore počas 1 hodiny. Katalyzátor sa odfiltruje cez celit (500 ml). Po odparení na rotačnej odparke a triturácii hexánom sa získa l-karboxy-l-metyletyl-5-etyl-2-(2',3',5',6'-tetrafluóranilino)fenylacetát vo forme bielej kryštalickej látky s teplotou topenia 104-108 °C.
Príklad 36
Izopropyl-5-metyl-2-(2'-fluór-6'-trifluórmetylanilino)fenylacetát (2,9 g, 8,4 mmol) sa rozpustí v kyseline metánsulfónovej (25 ml) a mieša sa pri teplote miestnosti počas 8 hodín. Reakčná zmes sa pomaly pridá k 200 ml ľadu v kadičke. Keď sa ľad roztopí, roztok sa mieša za vzniku bielej tuhej látky, ktorá sa izoluje filtráciou. Tuhá látka sa prečistí pomocou veľmi rýchlej chromatografie na silikagéli, pričom sa eluuje zmesou 35 % etylacetátu v hexáne, čím sa získa kyselina 5-metyl-2-(2'-fluór-6'-trifluórmetylanilino)fenyloctovej vo forme bielej tuhej látky s teplotou topenia 155 - 156 °C.
Východisková látka sa pripraví nasledovným spôsobom:
Kyselina 2-jód-5-metylfenyloctová (20,0 g, 72 mmol) a katalytické množstvo kyseliny sírovej (0,2 ml) sa rozpustí v izopropylalkohole (200 ml) a zohrieva sa na teplotu varu pod spätným chladičom počas 48 hodín. Rozpúšťadlo sa odparí na rotačnej odparke a získaný olej sa extrahuje medzi etylacetát (500 ml) a nasýtený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného (500 ml). Organická vrstva sa oddelí, vysuší sa nad síranom horečnatým a odparí sa na rotačnej odparke. Získaný olej sa destiluje, pričom sa použije zariadenie „kugelrohr” (destilácia na krátkej dráhe), čím sa získa číry, bezfarebný olej, ktorý státím pri teplote miestnosti stuhne za získania izopropyl-2-jód-5-metylfenylacetátu s teplotou topenia 48 - 50 °C.
Izopropyl-2-jód-5-metylfenylacetát (10,0 g, 31 mmol), 2-amino-3-fluórbenzotriíluorid (20,0 g, 111 mmol), prášková meď (1,1 g, 16 mmol), jodid meďný (3,1 g, 16 mmol) a uhličitan draselný (4,3 g, 31 mmol) sa miešajú v xyléne (200 ml). Reakčná zmes sa zohrieva počas 48 hodín na teplotu varu pod spätným chladičom. Pri teplote asi 40 °C sa hnedá suspenzia prefiltruje cez kremelinu, ktorá sa potom premyje toluénom (100 ml). Filtrát sa odparí na rotačnej odparke a potom sa prečistí pomocou chromatografie na silikagéli, pričom sa použije zmes 3-4 % etylacetátu v hexáne ako eluent. Produkt, izopropyl-5-mctyl-2-(2'-fluór-6'-triíluórmetylanilinojfenylacetát, sa izoluje vo forme žltého oleja.
Príklad 37
Podobným spôsobom ako sa opisuje v príklade 36 sa pripraví kyselina 5-metyl-2-(2',4'-dichlór-6'-trifluórmetylanilino)fenyloctová s teplotou topenia 157 - 158 °C.
Príklad 38
N-(2,3,5,6-Tetrafluórfenyl)-5-etyloxindol (72,67 g, 0,235 mol) sa suspenduje vo vode obsahujúcej malé množstvo metanolu (10 % objemovo, 253 ml), a pridá sa roztok hydroxidu sodného (50 % hmotnostných, 16,1 ml). Zmes sa mieša pri teplote 80 až 85 °C počas 2 až 4 hodín a potom sa ochladí na teplotu miestnosti. Reakčná zmes sa čiastočne odparí pri zníženom tlaku (3,3 až 4 kPa). Po odstránení 50 ml rozpúšťadla sa zmes zriedi vodou (150 ml) a íerc-butylmetyléterom (250 ml). Ochladená zmes sa okyslí na pH 6,5-7,0 vodným roztokom kyseliny chlorovodíkovej (12,1 N, 19,5 ml), pričom sa udržiava pri teplote 0 až 5 °C. Vodná vrstva sa vyleje a organická vrstva sa premyje vodou (250 ml). Organická vrstva sa odparí pri zníženom tlaku (2,7 až 13,3 kPa) a rozpúšťadlo sa vymení za toluén. Po odstránení prchavejších zložiek sa objem upraví na 400 až 450 ml. Táto zmes sa zohreje na teplotu 70 °C. vyčíri sa, odparí sa na polovičný objem a ochladí sa na teplotu 0 “C. Pri tejto teplote sa mieša počas 2 hodín, izoluje sa produkt a premyje sa zmesou toluén/heptán (10 : 90, 100 ml). Získaná tuhá látka sa suší pri zníženom tlaku pri teplote 50 až 60 °C počas 4 až 8 hodín, čím sa získa kyselina 5-etyl-2-(2',3',5',6'-tetrafluóranilino)fenyloctová z príkladu 18.
Východisková látka sa pripraví nasledovným spôsobom:
4-Etylanilín (242,36 g, 2,00 mol) sa rozpustí v suchom tetrahydrofúráne (900 ml). V dusíkovej atmosfére za chladenia na teplotu nižšiu než 15 °C sa pridá n-butyllítium (2,5 M v hexáne, 800 ml, 2,00 mol). Po 1 hodinovom miešaní pri teplote 10 °C sa za chladenia zmesi na teplotu 10 až 20 °C pridá čistý pentafluórbenzén (168,06 g, 1,00 mol). Reakčná zmes sa mieša počas 1,5-hodiny pri teplote miestnosti, potom sa pomaly za energického miešania a chladenia na teplotu nižšiu než 35 °C pridá vodný roztok kyseliny chlorovodíkovej (6 N, 500 ml). Rozložená reakčná zmes sa mieša pri teplote miestnosti 0,5 až 18 hodín. Spodná vodná vrstva sa oddelí a horná organická vrstva sa odparí pri zníženom tlaku (4 až 20 kPa) na jednu štvrtinu objemu. Koncentrát sa zriedi heptánom (300 ml) a extrahuje sa vodou (300 ml). Oddelená horná organická vrstva sa mieša so silikagélom so zrnitosťou cez 230-400 mesh (50 g) a prefiltruje sa. Filtračný koláč sa premyje heptánom (4 x 50 ml). Filtrát a premývacie roztoky sa spoja a odparia sa pri zníženom tlaku (2,7 až 4 kPa), čím sa získa tuhý surový produkt. Táto látka sa prekryštalizuje z horúceho heptánu (200 ml) a odfiltruje sa pri teplote 0 °C. Táto tuhá látka sa premyje studeným heptánom (100 ml) a vysuší sa pri zníženom tlaku a teplote 40 °C, čím sa získa čistý N-(2',3',5',6'-tetrafluórfenyl)-4-etylanilín.
Derivát difenylamínu (230,0 g, 0,854 mol, 1,0 ekv.) reaguje s chlóracetylchloridom (192,96 g, 1,709 mol, 2,0 ekv.) pri teplote 100 až 115 °C počas 2 hodín (silné uvoľňovanie chlorovodíka sa kontroluje mierou zohrievania). Zmes sa ochladí na teplotu miestnosti, potom sa odparí pri zníženom tlaku (1,3 až 1,6 kPa) na 80 až 90 % pôvodného objemu. Pridá sa 1,2-dichiórbenzén (80 ml) a zriedená zmes sa odparuje pri zníženom tlaku (1,3 až 1,6 kPa) až kým sa podľa analýzy pomocou plynovej chromatografie neodstráni chlóracetylchlorid (oddestiluje sa 30 až 40 ml), čím sa získa surový N-(2',3 ',5',6'-tetrafluórfenyl)-N-chlóracetyl-4-etylanilín v roztoku.
Bezvodý chlorid hlinitý (170,84 g, 1,281 mol, 1,5 ekv.) sa v dusíkovej atmosfére pri teplote 0 °C suspenduje v 1,2-dichlórbenzéne (480 ml). Za energického miešania a udržiavania teploty pod 60 °C sa pomaly pridá roztok surového produktu z predošlého kroku (teoreticky obsahuje 295,34 g, 0,854 mol, 1,0 ekv.). Pridá sa roztok etylalumíniumdichloridu (1,8 m v toluéne, 733 ml, 1,319 mol, 1,7 ekv.) a energicky miešaná zmes sa zohreje asi na teplotu 160 °C a pri atmosférickom tlaku sa oddestiluje toluén (135-160 °C). Po ukončení destilácie (asi 690 ml) sa reakčná zmes udržiava pri teplote 155-165 °C. počas 3,5 až 5 hodín. Zmes sa ochladí na teplotu miestnosti, potom sa za intenzívneho miešania a v dusíkovej atmosfére naleje na drvený ľad (2,5 kg). Reakčná nádoba sa prepláchne 1,2-dichlórbenzénom (50 ml). Studená rozložená suspenzia produktu sa prefiltruje a filtračný koláč sa premyje postupne zmesou 10 % 1,2-dichlórbenzén/heptán (100 ml) a heptánom (100 ml). Produkt sa vysuší pri zníženom tlaku počas 12 až 16 hodín, čím sa získa N-(2',3',5',6'-tetrafluórfenyl)-5-etyloxíndol.
Claims (9)
1. Derivát kyseliny 5-alkyl-2-arylaminofenyloctovej všeobecného vzorca (I) kde
R je metylová skupina alebo etylová skupina;
R1 je atóm chlóru alebo atóm fluóru;
R2 je atóm vodíka alebo atóm fluóru;
R3 je atóm vodíka, atóm fluóru, atóm chlóru, metylová skupina, etylová skupina, metoxyskupina, etoxyskupina alebo hydroxylová skupina;
R4 je atóm vodíka alebo atóm fluóru; a
R5 je atóm chlóru, atóm fluóru, trifluórmetylová skupina alebo metylová skupina;
alebo jeho farmaceutický prijateľná soľ; a jeho farmaceutický prijateľný ester, ktorý je proliečivom.
2. Karboxymetyl-5-alkyl-2-arylaminofenylacetátester derivátu kyseliny 5-metyl-2-arylaminofenyloctovej všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1, všeobecného vzorca (la) kde R, R1, R2, R3, R4 a R5 sú definované ako v nároku 1; a jeho farmaceutický prijateľné soli.
3. Derivát kyseliny 5-alkyl-2-arylaminofenyloctovej podľa nároku 1 alebo 2, kde R je metylová skupina alebo etylová skupina; R1 je atóm chlóru alebo atóm fluóru; R2 je atóm vodíka; R3 je atóm vodíka, atóm fluóru, atóm chlóru, metylová skupina alebo hydroxylová skupina; R4 je atóm vodíka; a R5 je atóm chlóru, atóm fluóru alebo metylová skupina; alebo jeho farmaceutický prijateľná soľ; alebo jeho farmaceutický prijateľný ester, ktorý je proliečivom.
4. Derivát kyseliny 5-alkyl-2-a.rylaminofenyloctovej podľa nároku 1 vybraný zo skupiny, ktorú tvorí: kyselina 5-mctyl-2-(2',4'-dichlór-6'-mctylanilino)fenyloctová;
kyselina 5-metyl-2-(2',3',5',6'-tetraf]uóranilino)fenyloctová;
kyselina 5-metyl-2-(2',6'-dichlóranilino)fenyloctová; draselná soľ kyseliny 5-metyl-2-(2 ,6-'dichlóranilino)fenyloctovej;
sodná soľ kyseliny 5-metyl-2-(2',6'-dichlóranilino)fenyloctovej;
kyselina 5-metyl-2-(2 '-ch 1 ór-6 '-ŕl nóra τ i I i no) fenyloctová; kyselina 5-metyl-2-(2',6'-dichlór-4'-metylanilino)fenyloctová;
kyselina 5-metyl-2-(2'-chlór-6'-metylanilino)fenyloctová; kyselina 5-metyl-2-(2'.4'-difluór-6'-chlóranilino)fenyloctová;
kyselina 5-metyl-2-(2'-fluór-4',6'-dichlóranilino)fenyloctová;
kyselina 5-metyl-2-(2'-chlór-4'-fluór-6'-metylanilino)fenyloctová;
kyselina 5-etyl-2-(2'-fluór-6'-chlóranilino)fenyloctová; kyselina 5-etyl-2-(2'-chlór-6'-metylani lino)fenyloctová; kyselina 5-etyl-2-(2',3',6'-trifluóranilino)fenyloctová;
kyselina 5-etyl-2-(2',3',5',6'-tetrafluór-4'-etoxyanilino)fenyloctová;
kyselina 5-etyl-2-(2 '-chlór-4' ,6 -difluóranilinojfenyloctová; kyselina 5-etyl-2-(2',4'-dichlór-6'-fluóranilino)fenyloctová;
kyselina 5-etyl-2-(2',3',5',6'-tetrafluóranilino)fenyloctová; kyselina 5-etyl-2-(2',4'-dichlór-6'-metylanilino)fenyloctová;
kyselina 5-etyl-2-(2'-fluór-4'-chlór-6'-metylanilino)fenyloctová;
kyselina 5-etyl-2-(2',4'-difluór-6'-metylanilino)fenyloctová;
kyselina 5-etyl-2-(2'-chlór-4'-fluór-6 -metylanilino)fenyloctová;
kyselina 5-metyl-2-(2'-chlór-4'-hydroxy-6'-fluóranilino)fenyloctová; karboxymetyl-5-etyl-2-(2',3',5',6'-tetrafluóranilino)fenylacetát;
karboxymetyl-5-etyl-2-(2'-chlór-6'-metylanilino)fenyla cetát; karboxymetyl-5-etyl-2-(2',6'-dichlóranilino)fenylacetát; karboxymetyl-5-etyl-2-(2',4'-difluór-6'-chlóranilino)fenylacetát;
karboxymetyl-5-etyl-2-(2',4'-dichlór-6'-fluóranilino)fenylacetát;
karboxymetyl-5-etyl-2-(2'-chlór-6'-fluóranilino)fcnylacetát;
karboxymetyl-5-metyl-2-(2'-fluór-4',6'-dichlóranilino)fenylacetát;
karboxymetyl-5-metyl-2-(2',6'-dichlóranilino)fenylacetát; karboxymetyl-5-metyI-2-(2'-chlór-6'-fluóranilino)fenylacetát;
karboxymetyl-5-metyl-2-(2',4'-difluór-6'-chlóranilino)fenylacetát;
nitrooxybutyl-5-etyl-2-(2',3',5',6'-tetrafluóranilino)fenylacetát;
l-karboxy-l-metyletyl-5-etyl-2-(2',3',5',6'-tetrafluóranilino)fenylacetát;
kyselina 5-metyl-2-(2'-fluór-6'-trifluórmetylanilino)fenyloctová;
kyselina 5-metyl-2-(2',4'-dichlór-6'-trifluórmetylanilino)fenyloctová; alebo kyselina 5-etyl-2-(2',3',5',6'-tetrafluóranilino)fenyloctová, alebo ich farmaceutický prijateľné soli; alebo ich farmaceutický prijateľné estery, ktoré sú proliečivom.
5. Farmaceutická kompozícia na liečenie porúch závislých od cyklooxygenázy-2 u cicavcov, vyznačujúca sa tým, že obsahuje účinné cyklooxygenázu-2 inhibujúce množstvo derivátu kyseliny 5-alkyl-2-arylaminofenyloctovej podľa nároku 1 alebo 2 v kombinácii s jedným alebo viacerými farmaceutický prijateľnými nosičmi.
6. Derivát kyseliny 5-alkyl-2-arylaminofenyloctovej podľa nároku 1 alebo 2 na použitie ako liečivo na liečenie ochorení závislých od cyklooxygenázy-2.
7. Derivát kyseliny 5-alkyl-2-arylaminofenyloctovej podľa nároku 1 alebo 2 na použitie ako liečivo na selektívnu inhibíciu aktivity cyklooxygenázy-2 u cicavcov bez podstatnej inhibície aktivity cyklooxygenázy-1.
8. Derivát kyseliny 5-alkyI-2-arylaminofenyloctovej podľa nároku 1 alebo 2 na použitie na liečenie rcumatoidnej artritídy, osteoartritídy, bolesti, zápalu, zápalových ochorení očí, glaukómu alebo choroby nedostatočne zvlhčených očí u cicavcov.
9. Spôsob prípravy derivátu kyseliny 5-alkyl-2-arylaminofenyloctovej všeobecného vzorca (I), vyznačujúci sa tým, že zahŕňa:
a) kondenzáciu zlúčeniny všeobecného vzorca (II) alebo (Ha) (H), (Ila), kde R má význam definovaný podľa nároku 1; Ra je alkylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka; a R6 a R7 je alkylová skupina obsahujúca 1 až 4 atómy uhlíka; alebo R6 a R7 spoločne s atómom dusíka predstavujú piperidinoskupinu, pyrolidinoskupinu alebo morfolinoskupinu;
so zlúčeninou všeobecného vzorca (III) (III), kde R1, R2, R3, R4 a R5 majú význam ako je definovaný v nároku 1, v prítomnosti medi a jodidu med’ného, pričom sa získa zlúčenina všeobecného vzorca (IV) alebo (IVa) rivát kyseliny 5-alkyl-2-arylaminofenyloctovej všeobecného vzorca (I); a/alebo ak je to potrebné, prevedenie voľnej karboxylovej kyseliny na jej farmaceutický prijateľný esterový derivát; a/alebo ak je to potrebné, prevedenie získanej voľnej kyseliny na soľ alebo získanej soli na voľnú kyselinu alebo na inú soľ.
Koniec dokumentu (IV) (IVa) a hydrolýzu zlúčeniny všeobecného vzorca (IV) alebo (IVa) na derivát kyseliny 5-alkyl-2-arylaminofcnyloctovcj všeobecného vzorca (I); alebo
b) pre zlúčeniny, kde R je etylová skupina, kondenzáciu zlúčeniny všeobecného vzorca (V) (V), kde R1 až R7 majú významy ako sú tu už definované, s reaktívnym funkčným derivátom kyseliny octovej, ako je acctylchlorid, pomocou Friedel-Craftsovej acylácie, pričom sa získa zlúčenina všeobecného vzorca (VI) kde R1 až R7 majú význam uvedený skôr, ktorá sa potom hydrogenolyzuje a potom hydrolyzuje, pričom sa získa derivát kyseliny 5-alkyl-2-arylaminofenyloctovej všeobecného vzorca (I), kde R je etylová skupina; alebo
c) hydrolýzu laktámu všeobecného vzorca (VII) kde R a R1 až R5 majú význam tu už uvedený, pomocou silnej bázy; a pri uvedených spôsoboch, ak je to potrebné, prechodné chránenie všetkých rušivých reaktívnych skupín a potom ich izoláciu, čím sa získa derivát kyseliny 5-aIkyi-2-arylaminofenyloctovej všeobecného vzorca (I); a ak je to potrebné, prevedenie akejkoľvek získanej zlúčeniny na iný de-
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US6983797P | 1997-08-28 | 1997-08-28 | |
US5780397P | 1997-08-28 | 1997-08-28 | |
PCT/EP1998/005414 WO1999011605A1 (en) | 1997-08-28 | 1998-08-26 | Certain 5-alkyl-2-arylaminophenylacetic acids and derivatives |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
SK2472000A3 SK2472000A3 (en) | 2000-09-12 |
SK283773B6 true SK283773B6 (sk) | 2004-01-08 |
Family
ID=26736901
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
SK247-2000A SK283773B6 (sk) | 1997-08-28 | 1998-08-26 | Kyseliny 5-alkyl-2-arylaminofenyloctové a ich deriváty, spôsob ich prípravy a farmaceutické kompozície, ktoré ich obsahujú |
Country Status (35)
Country | Link |
---|---|
US (5) | US6291523B1 (sk) |
EP (1) | EP1007505B1 (sk) |
JP (1) | JP3704470B2 (sk) |
KR (1) | KR100637296B1 (sk) |
CN (1) | CN1140500C (sk) |
AR (1) | AR015157A1 (sk) |
AT (1) | ATE237580T1 (sk) |
AU (1) | AU743371B2 (sk) |
BR (1) | BR9812010B1 (sk) |
CA (1) | CA2298033C (sk) |
CO (1) | CO4960662A1 (sk) |
CY (1) | CY2007020I1 (sk) |
CZ (1) | CZ298522B6 (sk) |
DE (4) | DE69813570T2 (sk) |
DK (1) | DK1007505T3 (sk) |
ES (1) | ES2197508T3 (sk) |
FR (1) | FR09C0011I2 (sk) |
HK (1) | HK1031374A1 (sk) |
HU (1) | HU225774B1 (sk) |
ID (1) | ID23953A (sk) |
IL (2) | IL134498A0 (sk) |
LU (2) | LU91346I2 (sk) |
MY (1) | MY127881A (sk) |
NL (1) | NL300379I2 (sk) |
NO (2) | NO326196B1 (sk) |
NZ (1) | NZ502669A (sk) |
PE (1) | PE108099A1 (sk) |
PL (1) | PL194480B1 (sk) |
PT (1) | PT1007505E (sk) |
RU (1) | RU2186762C2 (sk) |
SI (1) | SI1007505T1 (sk) |
SK (1) | SK283773B6 (sk) |
TR (1) | TR200000447T2 (sk) |
TW (1) | TWI250142B (sk) |
WO (1) | WO1999011605A1 (sk) |
Families Citing this family (134)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US20040072889A1 (en) * | 1997-04-21 | 2004-04-15 | Pharmacia Corporation | Method of using a COX-2 inhibitor and an alkylating-type antineoplastic agent as a combination therapy in the treatment of neoplasia |
CO4960662A1 (es) * | 1997-08-28 | 2000-09-25 | Novartis Ag | Ciertos acidos 5-alquil-2-arilaminofenilaceticos y sus derivados |
JP2002528498A (ja) * | 1998-11-02 | 2002-09-03 | メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド | 片頭痛の治療方法及び医薬組成物 |
US20040122011A1 (en) * | 1998-12-23 | 2004-06-24 | Pharmacia Corporation | Method of using a COX-2 inhibitor and a TACE inhibitors as a combination therapy |
US20040053900A1 (en) * | 1998-12-23 | 2004-03-18 | Pharmacia Corporation | Method of using a COX-2 inhibitor and an aromatase inhibitor as a combination therapy |
GB9922830D0 (en) * | 1999-09-27 | 1999-11-24 | Novartis Ag | Processes |
AR030630A1 (es) * | 2000-09-11 | 2003-08-27 | Novartis Ag | Composiciones farmaceuticas |
AU2001216038A1 (en) * | 2000-11-14 | 2002-05-27 | Alcon Laboratories Inc. | Treatment of glaucoma and ocular hypertension |
US7656959B2 (en) | 2001-04-13 | 2010-02-02 | Agere Systems Inc. | Pipelined decision-feedback unit in a reduced-state viterbi detector with local feedback |
US20050264906A1 (en) * | 2004-05-25 | 2005-12-01 | Haratsch Erich F | Method and apparatus for reduced-state Viterbi detection in a read channel of a magnetic recording system |
DE10129320A1 (de) * | 2001-06-19 | 2003-04-10 | Norbert Mueller | Verwendung von COX-2 Inhibitoren zur Behandlung von Schizophrenie, wahnhaften Störungen, affektiven Störungen oder Ticstörungen |
US20060167074A1 (en) * | 2001-06-19 | 2006-07-27 | Norbert Muller | Methods and compositions for the treatment of psychiatric disorders |
AR036312A1 (es) * | 2001-08-31 | 2004-08-25 | Novartis Ag | Composicion farmaceutica |
US6777417B2 (en) | 2001-09-10 | 2004-08-17 | Sugen, Inc. | 3-(4,5,6,7-tetrahydroindol-2-ylmethylidiene-2-indolinone derivatives as kinase inhibitors |
US7504231B2 (en) * | 2001-09-13 | 2009-03-17 | The Board Of Regents Of The University Of Oklahoma | Method of alleviating chronic pain via peripheral inhibition of neurotransmitter synthesis |
US7288246B2 (en) * | 2001-09-13 | 2007-10-30 | The Board Of Regents Of The University Of Oklahoma | Method of alleviating chronic pain via peripheral glutaminase regulation |
GB0124459D0 (en) * | 2001-10-11 | 2001-12-05 | Novartis Ag | Organic compounds |
RU2333754C2 (ru) * | 2001-10-25 | 2008-09-20 | Новартис Аг | Композиции, содержащие избирательный ингибитор циклооксигеназы-2 |
PL205853B1 (pl) * | 2001-11-06 | 2010-06-30 | Novartis Ag | Kombinacja zawierająca inhibitor COX-2 oraz inhibitor deacetylazy histonów, kompozycja farmaceutyczna zawierająca inhibitor COX-2 oraz inhibitor deacetylazy histonów, zastosowanie tej kombinacji oraz opakowanie handlowe lub produkt handlowy obejmujący inhibitor COX -2 oraz inhibitor deacetylazy histonów |
US20030220374A1 (en) * | 2002-01-14 | 2003-11-27 | Pharmacia Corporation | Compositions and methods of treatment involving peroxisome proliferator-activated receptor-gamma agonists and cyclooxygenase-2 selective inhibitors |
US20030212138A1 (en) * | 2002-01-14 | 2003-11-13 | Pharmacia Corporation | Combinations of peroxisome proliferator-activated receptor-alpha agonists and cyclooxygenase-2 selective inhibitors and therapeutic uses therefor |
GB0201520D0 (en) * | 2002-01-23 | 2002-03-13 | Novartis Ag | Pharmaceutical uses |
BR0308156A (pt) * | 2002-03-07 | 2005-01-04 | Novartis Ag | Composições farmacêuticas sólidas contendo lumiracoxib |
GB0209257D0 (en) * | 2002-04-23 | 2002-06-05 | Novartis Ag | Organic compounds |
JP2006501161A (ja) | 2002-06-11 | 2006-01-12 | ニトロメッド インク. | ニトロソ化および/またはニトロシル化シクロオキシゲナーゼ−2選択的阻害剤、組成物ならびに使用方法 |
ITMI20021391A1 (it) | 2002-06-25 | 2003-12-29 | Nicox Sa | Nitroderivati di inibitori della cicloossigenasi-2 |
BR0312817A (pt) | 2002-07-23 | 2005-04-19 | Novartis Ag | Composição de pomada oftálmica compreendendo uma droga, uma base de pomada e um agente solubilizante/dispersante |
UY27939A1 (es) | 2002-08-21 | 2004-03-31 | Glaxo Group Ltd | Compuestos |
AU2003294221A1 (en) * | 2002-09-13 | 2004-04-19 | Kenneth E. Miller | Method of alleviating pain via inhibition of neurotransmitter synthesis |
GB0224198D0 (en) * | 2002-10-17 | 2002-11-27 | Novartis Ag | Organic compounds |
US7632866B2 (en) * | 2002-10-21 | 2009-12-15 | Ramot At Tel Aviv University | Derivatives of N-phenylanthranilic acid and 2-benzimidazolone as potassium channel and/or neuron activity modulators |
US20040147581A1 (en) * | 2002-11-18 | 2004-07-29 | Pharmacia Corporation | Method of using a Cox-2 inhibitor and a 5-HT1A receptor modulator as a combination therapy |
AR042206A1 (es) | 2002-11-26 | 2005-06-15 | Novartis Ag | Acidos fenilaceticos y derivados |
US20040204411A1 (en) * | 2002-12-17 | 2004-10-14 | Pharmacia Corporation | Method for the treatment, prevention, or inhibition of a CNS disorder and/or pain and inflammation using a combination of reboxetine and a cyclooxygenase-2 selective inhibitor and compositions thereof |
EP1575581A1 (en) * | 2002-12-18 | 2005-09-21 | Novartis AG | Combinations of valsartan with cox-2 inhibitors |
US7157577B2 (en) | 2003-03-07 | 2007-01-02 | Sugen Inc. | 5-sulfonamido-substituted indolinone compounds as protein kinase inhibitors |
TWI327913B (en) * | 2003-03-12 | 2010-08-01 | Novartis Ag | Pharmaceutical composition comprising 5-methyl-2-(2'-chloro-6'-fluoroanilino)phenylacetic acid |
US20040220155A1 (en) * | 2003-03-28 | 2004-11-04 | Pharmacia Corporation | Method of providing a steroid-sparing benefit with a cyclooxygenase-2 inhibitor and compositions therewith |
SE0301010D0 (sv) | 2003-04-07 | 2003-04-07 | Astrazeneca Ab | Novel compounds |
US20040229803A1 (en) * | 2003-04-22 | 2004-11-18 | Pharmacia Corporation | Compositions of a cyclooxygenase-2 selective inhibitor and a potassium ion channel modulator for the treatment of pain, inflammation or inflammation mediated disorders |
US20040220187A1 (en) * | 2003-04-22 | 2004-11-04 | Pharmacia Corporation | Compositions of a cyclooxygenase-2 selective inhibitor and a sodium ion channel blocker for the treatment of pain, inflammation or inflammation mediated disorders |
US20060135506A1 (en) * | 2003-04-22 | 2006-06-22 | Pharmacia Corporation | Compositions of a cyclooxygenase-2 selective inhibitor and a calcium modulating agent for the treatment of pain, inflammation or inflammation mediated disorders |
US20050159403A1 (en) * | 2003-04-22 | 2005-07-21 | Pharmacia Corporation | Compositions of a cyclooxygenase-2 selective inhibitor and a calcium modulating agent for the treatment of central nervous system damage |
ATE342722T1 (de) | 2003-05-07 | 2006-11-15 | Osteologix As | Behandlung von knorpel/knochen-erkrankungen mit wasserlöslichen strontiumsalzen |
US20050107387A1 (en) * | 2003-05-13 | 2005-05-19 | Pharmacia Corporation | Compositions of a cyclooxygenase-2 selective inhibitor and a peroxisome proliferator activated receptor agonist for the treatment of ischemic mediated central nervous system disorders |
US20050026919A1 (en) * | 2003-05-14 | 2005-02-03 | Pharmacia Corporation | Compositions of a cyclooxygenase-2 selective inhibitor and a cholinergic agent for the treatment of reduced blood flow or trauma to the central nervous system |
US7220422B2 (en) * | 2003-05-20 | 2007-05-22 | Allergan, Inc. | Methods and compositions for treating eye disorders |
WO2004105699A2 (en) * | 2003-05-28 | 2004-12-09 | Pharmacia Corporation | Compositions of a cyclooxygenase-2 selective inhibitor and a cannabinoid agent for the treatment of central nervous system damage |
WO2005007106A2 (en) * | 2003-07-10 | 2005-01-27 | Pharmacia Corporation | Compositions of a cyclooxygenase-2 selective inhibitor and a non-nmda glutamate modulator for the treatment of central nervous system damage |
WO2005009342A2 (en) * | 2003-07-16 | 2005-02-03 | Pharmacia Corporation | Method for the treatment or prevention of dermatological disorders with a cyclooxygenase-2 inhibitor alone and in combination with a dermatological treatment agent and compositions therewith |
WO2005009354A2 (en) * | 2003-07-17 | 2005-02-03 | Pharmacia Corporation | Compositions of a cyclooxygenase-2 selective inhibitor and an ikk inhibitor for the treatment of ischemic-mediated central nervous system disorders or injury |
SA04250253B1 (ar) | 2003-08-21 | 2009-11-10 | استرازينيكا ايه بي | احماض فينوكسي اسيتيك مستبدلة باعتبارها مركبات صيدلانية لعلاج الامراض التنفسية مثل الربو ومرض الانسداد الرئوي المزمن |
US20050119262A1 (en) * | 2003-08-21 | 2005-06-02 | Pharmacia Corporation | Method for preventing or treating an optic neuropathy with a cox-2 inhibitor and an intraocular pressure reducing agent |
WO2005018563A2 (en) * | 2003-08-22 | 2005-03-03 | Pharmacia Corporation | Compositions of a cyclooxygenase-2 selective inhibitor and a phosphodiesterase inhibitor for the treatment of ischemic mediated central nervous system disorders or injury |
US20050113409A1 (en) * | 2003-09-03 | 2005-05-26 | Pharmacia Corporation | Method for the prevention or treatment of pain, inflammation and inflammation-related disorders with a Cox-2 selective inhibitor in combination with a nitric oxide-donating agent and compositions therewith |
MXPA06003663A (es) * | 2003-10-03 | 2006-06-05 | Pharmacia Corp | Composiciones de un inhibidor selectivo de la ciclooxigenasa - 2 administrado en condiciones hipotermicas para el tratamiento de trastornos o lesion del sistema nervioso central mediados por isquemicos. |
CA2541265A1 (en) * | 2003-10-08 | 2005-04-28 | Novartis Ag | Pharmaceutical composition comprising 5-methyl-2-(2'-chloro-6'-fluoroanilino)phenylacetic acid |
WO2005046615A2 (en) * | 2003-11-12 | 2005-05-26 | Pharmacia & Upjohn Company Llc | Compositions for treatment of central nervous system mediated disorders |
US7879817B2 (en) | 2004-01-07 | 2011-02-01 | Seikagaku Corporation | Hyaluronic acid derivative and drug containing the same |
JP5138362B2 (ja) | 2004-03-23 | 2013-02-06 | ノバルティス アーゲー | 医薬組成物 |
TW200603792A (en) * | 2004-04-23 | 2006-02-01 | Pharmacia & Upjohn Co Llc | Monotherapy for the treatment of psoriasis with cyclooxygenase-2 selective inhibitors |
US7380199B2 (en) * | 2004-05-25 | 2008-05-27 | Agere Systems Inc. | Method and apparatus for precomputation and pipelined selection of branch metrics in a reduced-state Viterbi detector |
US7653154B2 (en) * | 2004-05-25 | 2010-01-26 | Agere Systems Inc. | Method and apparatus for precomputation and pipelined selection of intersymbol interference estimates in a reduced-state Viterbi detector |
US7487432B2 (en) * | 2004-05-25 | 2009-02-03 | Agere Systems Inc. | Method and apparatus for multiple step Viterbi detection with local feedback |
GB0415320D0 (en) * | 2004-07-08 | 2004-08-11 | Astrazeneca Ab | Novel compounds |
GB0416508D0 (en) * | 2004-07-23 | 2004-08-25 | Merck Sharp & Dohme | Therapeutic agents |
GB0418830D0 (en) | 2004-08-24 | 2004-09-22 | Astrazeneca Ab | Novel compounds |
DE102004044827A1 (de) * | 2004-09-16 | 2006-03-23 | Bayer Cropscience Ag | Jod-phenylsubstituierte cyclische Ketoenole |
AR051966A1 (es) | 2004-11-23 | 2007-02-21 | Astrazeneca Ab | Derivados de acido fenoxiacetico utiles para el tratamiento de enfermedades respiratorias |
AU2005318372A1 (en) | 2004-12-23 | 2006-06-29 | Glaxo Group Limited | Pyridine compounds for the treatment of prostaglandin mediated diseases |
CA2598645A1 (en) * | 2005-02-22 | 2006-08-31 | Merial Limited | Methods for selectively treating cox-2 mediated disorders by administering gamma-tocopherol |
UA95775C2 (uk) | 2005-04-26 | 2011-09-12 | Пфайзер Инк. | Антитіло, яке специфічно зв'язується з р-кадгерином |
AU2006244393B2 (en) * | 2005-05-05 | 2012-06-21 | Cook Biotech Incorporated | Implantable materials and methods for inhibiting tissue adhesion formation |
KR101536506B1 (ko) | 2005-09-07 | 2015-07-14 | 암젠 프레몬트 인코포레이티드 | 액티빈 수용체 유사 키나제-1에 대한 인간 모노클로날 항체 |
US8148572B2 (en) | 2005-10-06 | 2012-04-03 | Astrazeneca Ab | Compounds |
TW200745003A (en) | 2005-10-06 | 2007-12-16 | Astrazeneca Ab | Novel compounds |
JP2007275193A (ja) * | 2006-04-04 | 2007-10-25 | Fujifilm Corp | 光プローブおよび光断層画像化装置 |
AR061623A1 (es) * | 2006-06-26 | 2008-09-10 | Novartis Ag | Derivados de acido fenilacetico |
GB0704407D0 (en) | 2007-03-07 | 2007-04-18 | Glaxo Group Ltd | Compounds |
UA100983C2 (ru) | 2007-07-05 | 2013-02-25 | Астразенека Аб | Бифенилоксипропановая кислота как модулятор crth2 и интермедиаты |
US7943658B2 (en) * | 2007-07-23 | 2011-05-17 | Bristol-Myers Squibb Company | Indole indane amide compounds useful as CB2 agonists and method |
WO2009037707A2 (en) * | 2007-09-20 | 2009-03-26 | Ramot At Tel Aviv University Ltd. | N-phenyl anthranilic acid derivatives and uses thereof |
US20090082452A1 (en) * | 2007-09-26 | 2009-03-26 | Protia, Llc | Deuterium-enriched lumiracoxib |
CA2713139C (en) | 2008-02-01 | 2013-04-23 | Amira Pharmaceuticals, Inc. | N,n-disubstituted aminoalkylbiphenyl antagonists of prostaglandin d2 receptors |
WO2009102893A2 (en) | 2008-02-14 | 2009-08-20 | Amira Pharmaceuticals, Inc. | CYCLIC DIARYL ETHER COMPOUNDS AS ANTAGONISTS OF PROSTAGLANDIN D2 receptors |
US8497381B2 (en) | 2008-02-25 | 2013-07-30 | Panmira Pharmaceuticals, Llc | Antagonists of prostaglandin D2 receptors |
JP2011518130A (ja) | 2008-04-02 | 2011-06-23 | アミラ ファーマシューティカルズ,インク. | プロスタグランジンd2受容体のアミノアルキルフェニルアンタゴニスト |
EA019351B1 (ru) | 2008-07-03 | 2014-03-31 | ПАНМИРА ФАРМАСЬЮТИКАЛС, ЭлЭлСи | Антагонисты рецепторов простагландина d |
GB0813144D0 (en) | 2008-07-17 | 2008-08-27 | Glaxo Group Ltd | Novel compounds |
GB0813142D0 (en) | 2008-07-17 | 2008-08-27 | Glaxo Group Ltd | Novel compounds |
GB2463788B (en) | 2008-09-29 | 2010-12-15 | Amira Pharmaceuticals Inc | Heteroaryl antagonists of prostaglandin D2 receptors |
WO2010039977A2 (en) | 2008-10-01 | 2010-04-08 | Amira Pharmaceuticals, Inc. | Heteroaryl antagonists of prostaglandin d2 receptors |
WO2010042652A2 (en) | 2008-10-08 | 2010-04-15 | Amira Pharmaceuticals, Inc. | Heteroalkyl biphenyl antagonists of prostaglandin d2 receptors |
EP2177215A1 (en) | 2008-10-17 | 2010-04-21 | Laboratorios Del. Dr. Esteve, S.A. | Co-crystals of tramadol and NSAIDs |
WO2010056741A2 (en) * | 2008-11-12 | 2010-05-20 | Auspex Pharmaceuticals, Inc. | Phenylacetic acid inhibitors of cyclooxygenase |
WO2010057118A2 (en) | 2008-11-17 | 2010-05-20 | Amira Pharmaceuticals, Inc. | Heterocyclic antagonists of prostaglandin d2 receptors |
WO2011012622A1 (en) | 2009-07-30 | 2011-02-03 | Glaxo Group Limited | Benzoxazinone derivatives for the treatment of glytl mediated disorders |
JP2013500978A (ja) | 2009-07-31 | 2013-01-10 | パンミラ ファーマシューティカルズ,エルエルシー. | Dp2受容体アンタゴニストの眼の医薬組成物 |
EP2462110A4 (en) | 2009-08-05 | 2013-04-03 | Panmira Pharmaceuticals Llc | DP2 ANTAGONIST AND USES THEREOF |
WO2011023753A1 (en) | 2009-08-27 | 2011-03-03 | Glaxo Group Limited | Benzoxazine derivatives as glycine transport inhibitors |
CA2782085A1 (en) | 2010-01-06 | 2011-07-14 | Panmira Pharmaceuticals, Llc | Dp2 antagonist and uses thereof |
GB201000685D0 (en) | 2010-01-15 | 2010-03-03 | Glaxo Group Ltd | Novel compounds |
GB201007789D0 (en) | 2010-05-10 | 2010-06-23 | Glaxo Group Ltd | Novel Compound |
GB201007791D0 (en) | 2010-05-10 | 2010-06-23 | Glaxo Group Ltd | Novel compounds |
ES2529233T3 (es) | 2010-07-09 | 2015-02-18 | Convergence Pharmaceuticals Limited | Compuestos tetrazol como bloqueadores de canales de calcio |
US8892989B1 (en) * | 2010-08-26 | 2014-11-18 | Clearslide, Inc. | Method for searching companies and people |
US8900798B2 (en) | 2010-10-18 | 2014-12-02 | Eastman Kodak Company | On-press developable lithographic printing plate precursors |
US20120090486A1 (en) | 2010-10-18 | 2012-04-19 | Celin Savariar-Hauck | Lithographic printing plate precursors and methods of use |
US20120141941A1 (en) | 2010-12-03 | 2012-06-07 | Mathias Jarek | Developing lithographic printing plate precursors in simple manner |
US20120141942A1 (en) | 2010-12-03 | 2012-06-07 | Domenico Balbinot | Method of preparing lithographic printing plates |
US20120141935A1 (en) | 2010-12-03 | 2012-06-07 | Bernd Strehmel | Developer and its use to prepare lithographic printing plates |
JP6058556B2 (ja) | 2011-01-19 | 2017-01-11 | クオンベルゲンセ プハルマセウトイカルス リミテッド | CaV2.2カルシウムチャンネルブロッカーとしてのピペラジン誘導体 |
US20120199028A1 (en) | 2011-02-08 | 2012-08-09 | Mathias Jarek | Preparing lithographic printing plates |
AR087814A1 (es) | 2011-09-16 | 2014-04-16 | Fovea Pharmaceuticals | Derivados de anilina, su preparacion y su aplicacion terapeutica |
US8632941B2 (en) | 2011-09-22 | 2014-01-21 | Eastman Kodak Company | Negative-working lithographic printing plate precursors with IR dyes |
US9029063B2 (en) | 2011-09-22 | 2015-05-12 | Eastman Kodak Company | Negative-working lithographic printing plate precursors |
CN102311355B (zh) * | 2011-09-26 | 2014-02-05 | 扬州天和药业有限公司 | 罗本考昔的一种制备方法 |
GB201122113D0 (en) | 2011-12-22 | 2012-02-01 | Convergence Pharmaceuticals | Novel compounds |
US8679726B2 (en) | 2012-05-29 | 2014-03-25 | Eastman Kodak Company | Negative-working lithographic printing plate precursors |
US9063423B2 (en) | 2013-02-28 | 2015-06-23 | Eastman Kodak Company | Lithographic printing plate precursors and use |
US9201302B2 (en) | 2013-10-03 | 2015-12-01 | Eastman Kodak Company | Negative-working lithographic printing plate precursor |
GB201417500D0 (en) | 2014-10-03 | 2014-11-19 | Convergence Pharmaceuticals | Novel use |
GB201417497D0 (en) | 2014-10-03 | 2014-11-19 | Convergence Pharmaceuticals | Novel use |
GB201417499D0 (en) | 2014-10-03 | 2014-11-19 | Convergence Pharmaceuticals | Novel use |
US10925839B2 (en) | 2017-03-14 | 2021-02-23 | Seikagaku Corporation | Composition for treating joint disease and kit containing same |
KR20230173746A (ko) | 2017-03-14 | 2023-12-27 | 세이가가쿠 고교 가부시키가이샤 | 관절 질환 처치용 조성물 및 그것을 포함하는 키트 |
KR102069205B1 (ko) * | 2017-08-09 | 2020-01-22 | 연성정밀화학(주) | 라타노프로스틴 부노드의 제조 방법 및 그를 위한 중간체 |
CN109694330B (zh) * | 2017-10-24 | 2023-10-20 | 乳源瑶族自治县东阳光生物科技有限公司 | 一种酸的制备方法 |
EP3830072A1 (en) | 2018-07-27 | 2021-06-09 | KRKA, d.d., Novo mesto | A process for the preparation of polymorphic form of robenacoxib |
CN109503399B (zh) * | 2018-12-29 | 2021-12-24 | 江苏天和制药有限公司 | 一种罗本考昔的制备方法 |
CN110437090A (zh) * | 2019-07-31 | 2019-11-12 | 江苏天和制药有限公司 | 一种罗本考昔三聚体及其制备方法 |
CN111807978B (zh) * | 2020-07-29 | 2023-03-14 | 武汉川泰科技有限公司 | 一种罗贝考昔的制备方法 |
CA3209491A1 (en) | 2021-03-15 | 2022-09-22 | Saul Yedgar | Hyaluronic acid-conjugated dipalmitoyl phosphatidyl ethanolamine in combination with non-steroidal anti-inflammatory drugs (nsaids) for treating or alleviating inflammatory disease |
EP4281183A1 (en) | 2022-03-23 | 2023-11-29 | Alivira Animal Health Limited | An improved process for purification of robenacoxib |
Family Cites Families (11)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3558690A (en) | 1965-04-08 | 1971-01-26 | Gelgy Chemical Corp | Substituted derivatives of 2-anilinophenylacetic acids and a process of preparation |
US3895063A (en) | 1965-04-08 | 1975-07-15 | Ciba Geigy Corp | Substituted Anilino Benzyl Alcohols |
GB1166861A (en) | 1966-01-15 | 1969-10-15 | Aspro Nicholas Ltd | New Diphenylamine Derivatives and Compositions containing them |
US3652762A (en) | 1970-04-14 | 1972-03-28 | Ciba Geigy Corp | Pharmaceutical compositions and methods employing substituted derivatives of 2-anilinophenylacetic acids and esters |
US4173577A (en) | 1970-09-09 | 1979-11-06 | Ciba-Geigy Corporation | Phenylacetohydroxamic acids |
ES520813A0 (es) | 1983-03-21 | 1984-05-16 | Prodes Sa | Procedimiento para la obtencion del ester del acido 2-(2,6-diclorofenil)amino bencenoacetico con acido glicolico. |
DE3445011A1 (de) | 1983-12-13 | 1985-06-13 | Ciba-Geigy Ag, Basel | Neues anilinderivat, verfahren zu seiner herstellung und seine verwendung |
IT1256345B (it) | 1992-08-20 | 1995-12-01 | Esteri nitrici di derivati dell'acido 2-(2,6-di-alo-fenilammino) fenilacetico e procedimento per la loro preparazione | |
US5708024A (en) | 1994-06-29 | 1998-01-13 | Novartis Corporation | Salts of 2- (2,6-dichlorophenyl)amine!phenylacetoxyacetic acid with organic basic cations |
JPH0977664A (ja) | 1995-09-13 | 1997-03-25 | Yakult Honsha Co Ltd | シクロオキシゲナーゼ−2特異的阻害剤及び抗炎症剤 |
CO4960662A1 (es) | 1997-08-28 | 2000-09-25 | Novartis Ag | Ciertos acidos 5-alquil-2-arilaminofenilaceticos y sus derivados |
-
1998
- 1998-08-11 CO CO98045813A patent/CO4960662A1/es unknown
- 1998-08-24 PE PE1998000767A patent/PE108099A1/es not_active Application Discontinuation
- 1998-08-25 US US09/139,254 patent/US6291523B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-08-26 DE DE69813570T patent/DE69813570T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1998-08-26 MY MYPI98003902A patent/MY127881A/en unknown
- 1998-08-26 NZ NZ502669A patent/NZ502669A/en not_active IP Right Cessation
- 1998-08-26 DE DE122009000013C patent/DE122009000013I1/de active Pending
- 1998-08-26 AU AU95340/98A patent/AU743371B2/en not_active Expired
- 1998-08-26 IL IL13449898A patent/IL134498A0/xx unknown
- 1998-08-26 SK SK247-2000A patent/SK283773B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1998-08-26 JP JP2000508646A patent/JP3704470B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1998-08-26 EP EP98948872A patent/EP1007505B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-08-26 BR BRPI9812010-7A patent/BR9812010B1/pt not_active IP Right Cessation
- 1998-08-26 RU RU2000107121/04A patent/RU2186762C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1998-08-26 ID IDW20000327A patent/ID23953A/id unknown
- 1998-08-26 AR ARP980104249A patent/AR015157A1/es active IP Right Grant
- 1998-08-26 WO PCT/EP1998/005414 patent/WO1999011605A1/en active IP Right Grant
- 1998-08-26 TR TR2000/00447T patent/TR200000447T2/xx unknown
- 1998-08-26 SI SI9830448T patent/SI1007505T1/xx unknown
- 1998-08-26 PT PT98948872T patent/PT1007505E/pt unknown
- 1998-08-26 DK DK98948872T patent/DK1007505T3/da active
- 1998-08-26 CN CNB988085208A patent/CN1140500C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1998-08-26 DE DE122007000035C patent/DE122007000035I2/de active Active
- 1998-08-26 HU HU0002514A patent/HU225774B1/hu active Protection Beyond IP Right Term
- 1998-08-26 AT AT98948872T patent/ATE237580T1/de active
- 1998-08-26 ES ES98948872T patent/ES2197508T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-08-26 DE DE1998613570 patent/DE122007000035I1/de active Pending
- 1998-08-26 PL PL98338357A patent/PL194480B1/pl unknown
- 1998-08-26 CA CA002298033A patent/CA2298033C/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-08-26 CZ CZ20000714A patent/CZ298522B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1998-08-26 KR KR1020007001982A patent/KR100637296B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1998-08-28 TW TW087114307A patent/TWI250142B/zh not_active IP Right Cessation
-
2000
- 2000-02-10 IL IL134498A patent/IL134498A/en not_active IP Right Cessation
- 2000-02-25 NO NO20000943A patent/NO326196B1/no not_active IP Right Cessation
- 2000-11-27 US US09/722,767 patent/US6310099B1/en not_active Expired - Lifetime
-
2001
- 2001-03-26 HK HK01102175A patent/HK1031374A1/xx not_active IP Right Cessation
- 2001-09-13 US US09/950,957 patent/US6451858B2/en not_active Expired - Lifetime
-
2002
- 2002-07-23 US US10/201,336 patent/US6727281B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2003
- 2003-12-04 US US10/728,244 patent/US7115662B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2007
- 2007-07-11 LU LU91346C patent/LU91346I2/fr unknown
- 2007-08-27 CY CY2007020C patent/CY2007020I1/el unknown
-
2009
- 2009-02-27 NL NL300379C patent/NL300379I2/nl unknown
- 2009-03-11 LU LU91540C patent/LU91540I2/fr unknown
- 2009-03-12 FR FR09C0011C patent/FR09C0011I2/fr active Active
- 2009-03-26 NO NO2009007C patent/NO2009007I2/no unknown
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
SK283773B6 (sk) | Kyseliny 5-alkyl-2-arylaminofenyloctové a ich deriváty, spôsob ich prípravy a farmaceutické kompozície, ktoré ich obsahujú | |
WO1998022442A2 (en) | Pharmaceutical compositions comprising diaryl-cyclomethylenpyrazole compounds and their use as cyclooxygenase i (cox 1) inhibitors | |
US8586782B2 (en) | Phenylacetic acid derivatives | |
MXPA00001585A (en) | Certain 5-alkyl-2-arylaminophenylacetic acids and derivatives |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PC4A | Assignment and transfer of rights |
Owner name: NOVARTIS TIERGESUNDHEIT AG, BASEL, CH Free format text: FORMER OWNER: NOVARTIS AG, BASEL, CH Effective date: 20150604 |
|
TC4A | Change of owner's name |
Owner name: ELANCO TIERGESUNDHEIT AG, BASEL, CH Effective date: 20180308 |
|
MK4A | Patent expired |
Expiry date: 20180826 |
|
SPCE | Expiry of an spc |
Spc suppl protection certif: 54, PDO 5002-2007 Effective date: 20180827 |