DE69813570T2 - 5-alkyl-2-arylaminophenylessigsäure und derivative - Google Patents

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Description

  • Die Erfindung betrifft 5-Alkyl-2-arylaminophenylessigsäuren und Derivate hiervon, wie sie hierin definiert sind, die besonders starke und selektive Cyclooxygenase-2 (COX-2) Inhibitoren sind, Verfahren zu ihrer Herstellung, pharmazeutische Zusammensetzungen, die die Verbindungen enthalten, Verfahren zur selektiven Hemmung der COX-2 Aktivität und zur Behandlung von Zuständen bei Säugern, die auf die COX-2 Hemmung ansprechen unter Verwendung dieser Verbindungen, oder pharmazeutische Zusammensetzungen, die die erfindungsgemäßen Verbindungen enthalten.
  • Es wurden verschiedene substituierte 2-Arylaminophenylessigsäuren und Derivate hiervon als nicht-steroidale, antientzündliche Mittel und Cyclooxygenaseinhibitoren beschrieben in J. Med. Chem. 33, 2358 (1990), US 3 558 690 A , US 3 652 762 A , US 4 173 577 A und US 4 548 952 A , DE 3 445 011 A und WO 97/09977 A und WO 96/00716 A. Bezüglich der 5-Alkyl-2-arylaminophenylessigsäuren ist die einzige bekannte in der Literatur beschriebene 5-Methyl(2-(2,6-dimethylanilino)phenylessigsäure und deren Natriumsalz (US 3 558 690 A), für die keine biologischen Daten berichtet wurden.
  • Nicht-seroidale antientzündliche Mittel blockieren die Prostaglandinsynthese durch die Hemmung des Enzyms Cyclooxygenase. Von der Cyclooxygenase ist nun bekannt, daß sie eine konstitutive Isoform (Cyclooxygenase-1, COX-1) und eine induzierbare Isoform (Cyclooxygenase-2, COX-2) umfaßt. COX-1 scheint für die schützenden, nützlichen Merkmale von Prostaglandinen verantwortlich zu sein, beispielsweise für den Gastrointestinaltrakt, die Niere usw, während die induzierbare Isoform COX-2 für die pathologischen Zustände verantwortlich zu sein scheint, die mit Prostaglandinen assoziiert sind, wie entzündliche Zustände. Eine Beschränkung der Verwendung von klassischen nicht-sterioidalen antientzündlichen Arzneimitteln (NSAIDs einschließlich Diclofenac-Natrium, das das Natriumsalz von 2,6-Dichloranilinophenylessigsäure ist) ist die gastrointestinale Toxizität, die der Hemmung der COX-1 Isoform der Cyclooxygenase zugeschrieben wird. Die selektive Hemmung der indiuzierbaren COX-2 in vivo wurde als antiinflammatorisch und nicht-ulcerogen beschrieben (Proc. Natl. Acad. Sci (USA) 1994, 91: 3228–3232).
  • Die vorliegende Erfindung liefert neue 5-Alkyl-substituierte 2-Arylaminophenylessigsäuren und Derivate hiervon, die überraschenderweise die COX-2 ohne signifikante Hemmung der COX-1 hemmen. Die Erfindung liefert daher neue nicht-steroidale antientzündliche Mittel, die überraschenderweise frei von unerwünschten Nebenwirkungen sind, die gewöhnlich mit den klassischen, nicht-steroidalen antientzündlichen Mitteln assoziiert sind, wie Nebenwirkungen im Magendarmtrakt und der Niere.
  • Die Erfindung betrifft Verbindungen der Formel I
    Figure 00010001

    worin R für Methyl oder Ethyl steht,
    R1 für Chlor oder Fluor steht,
    R2 für Wasserstoff oder Fluor steht,
    R3 für Wasserstoff Fluor, Chlor, Methyl, Ethyl, Methoxy, Ethoxy oder Hydroxy steht,
    R4 für Wasserstoff oder Fluor steht, und
    R5 für Chlor, Fluor, Trifluormethyl oder Methyl steht,
    pharmazeutisch annehmbare Salze hiervon, und
    pharmazeutisch annehmbare Prodrugester hiervon.
  • Eine besonders bevorzugte Ausführungsform der Erfindung betrifft die Verbindungen der Formel I, worin R für Methyl oder Ethyl steht, R1 für Chlor oder Fluor steht, R2 für Wasserstoff steht, R3 für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Methyl oder Hydroxy steht, R4 für Wasserstoff steht und R5 für Chlor, Fluor oder Methyl steht, pharmazeutisch annehmbare Salze hiervon und pharmazeutisch annehmbare Ester hiervon.
  • Eine bevorzugte Ausführungsform betrifft die Verbindungen der Formel I, worin R für Methyl oder Ethyl steht, R1, für Fluor steht, R2 für Wasserstoff steht, R3 für Wasserstoff, Fluor oder Hydroxy steht, R4 für Wasserstoff steht und R5 für Chlor steht, pharmazeutisch annehmbare Salze hiervon und pharmazeutisch annehmbare Prodrugester hiervon.
  • Eine weitere bevorzugte Ausführungsfom der Erfindung betrifft Verbindungen der Formel I, worin R für Ethyl oder Methyl steht, R1 für Fluor steht, R2 für Wasserstoff oder Fluor steht, R3 für Wasserstoff, Fluor, Ethoxy oder Hydroxy steht, R4 für Wasserstoff oder Fluor steht und R5 für Chlor, Fluor oder Methyl steht, pharmazeutisch annehmbare Salze hiervon.und pharmazeutisch annehmbare Prodrugester hiervon.
  • Ferner sind die Verbindungen bevorzugt, worin R für Methyl oder Ethyl steht, R1 für Fluor steht, R2–R4 für Wasserstoff oder Fluor stehen und R5 für Chlor oder Fluor steht, pharmazeutisch annehmbare Salze hiervon und pharmazeutisch annehembare Prodrugester hiervon.
  • Eine weitere Ausführungsform der Erfindung betrifft die Verbindungen der Formel I, worin R für Methyl oder Ethyl steht, R1 für Fluor steht, R2 für Fluor steht, R3 für Wasserstoff Ethoxy oder Hydroxy steht, R4 für Fluor steht und R5 für Fluor steht, pharmazeutisch annehmbare Salze hiervon und pharmazeutisch annehmbare Prodrugester hiervon.
  • Eine weitere bevorzugte Ausführungsform der Erfindung betrifft die Verbindungen der Formel I, worin R für Methyl steht, R1 für Fluor steht, R2 für Wasserstoff steht, R3 für Wasserstoff oder Fluor steht, R4 für Wasserstoff steht und R5 für Chlor steht, pharmazeutisch annehmbare Salze hiervon und pharmazeutisch annehmbare Prodrugester hiervon.
  • Besondere Ausführungsformen der Erfindung betreffen die Verbindungen der Formel I
    • (a) worin R für Methyl steht, R1 für Fluor steht, R2 für Wasserstoff steht, R3 für Wasserstoff steht, R4 für Wasserstoff steht und R5 für Chlor steht, pharmazeutisch annehmbare Salze hiervon und pharmazeutisch annehmbare Prodrugester hiervon,
    • (b) worin R für Methyl steht, R1 für Fluor steht, R2 für Wasserstoff steht, R3 für Fluor steht, R4 für Wasserstoff steht und R5 für Chlor steht, pharmazeutisch annehmbare Salze hiervon und pharmazeutisch annehmbare Prodrugester hiervon,
    • (c) worin R für Ethyl steht, R1 für Fluor steht, R2 für Fluor steht, R3 für Wasserstoff steht, R4 für Fluor steht und R5 für Fluor steht, pharmazeutisch annehmbare Salze hiervon und pharhazeutisch annehmbare Prodrugester hiervon, und
    • (d) worin R für Ethyl steht, R1 für Chlor steht, R2 für Wasserstoff steht, R3 für Chlor steht, R4 für Wasserstoff steht und R5 für Methyl steht, pharmazeutisch annehmbare Salze hiervon und pharmazeutisch annehmbare Prodrugester hiervon.
  • Die allgemeinen Definitionen, die hierin verwendet werden, haben innerhalb des Schutzumfangs der vorliegenden Erfindung die folgenden Bedeutungen.
  • Pharmazeutisch annehmbare Prodrugester sind Esterderivate, die durch Solvolyse unter physiologischen Bedingungen in die freien Carbonsäuren der Formel I umwandelbar sind. Solche Ester sind beispielsweise Niederalkylester (wie die Methyl- oder Ethylester), Carboxyniederalkylester, wie der Carboxymethylester, Nitrooxyniederalkylester (wie der 4-Nitrooxybutylester) und dergleichen. Bevorzugt sind die Verbindungen der Formel Ia
    Figure 00030001

    worin R und R1–R5 die oben für die Verbindungen der Formel I definierte Bedeutung haben und pharmazeutisch annehmbare Salze hiervon.
  • Pharmazeutisch annehmbare Salze sind Metallsalze, wie die Alkalimetallsalze, beispielsweise Natrium-, Kalium-, Magnesium- oder Calciumsalze, wie auch Ammoniumsalze, die beispielsweise mit Amoniak und Mono- oder Dialkylaminen gebildet werden, wie die Diethylammoniumsalze und mit Aminosäuren, wie Arginin- und Histidinsalze.
  • Eine Niederalkylgruppe enthält bis zu 7 Kohlenstoffatome, vorzugsweise 1 bis 4 Kohlenstoffatome und steht beispielsweise für Methyl, Ethyl, Propyl oder Butyl und kann geradkettig oder verzweigt sein.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind besonders brauchbar oder können metabolisch in Verbindungen umgewandelt werden, die insbesondere als selektive COX-2 Cyclooxygenaseinhibitoren brauchbar sind. Sie sind insbesondere zur Behandlung von Coclooxygenase abhängigen Störungen bei Säugern brauchbar, einschließlich Entzündung, Fieber, Schmerz, Osteoarthritis, rheumatoide Arthritis, Migränekopfschmerz, neurodegenerative Erkrankungen (wie multiple Sklerose), Alzheimersche Erkrankung, Osteoporose, Asthma, Lupus und Psoriasis.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind ferner brauchbar zur Behandlung der Neoplasie, insbesondere der Neoplasie, die Prostaglandine hervorruft oder Cyclooxygenase exprimiert, einschließlich benignen und krebsartigen Tumoren, Wucherungen und Polypen. Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können zur Behandlung jeder Neoplasie verwendet werden, wie es beispielsweise in WO 98/16227 A vom 23.4.1998 beschrieben ist, insbesondere durch Epithelzellen entstandene Neoplasie. Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind insbesondere brauchbar zur Behandlung von Leber-, Blasen-, Pankreas-, Ovar-, Prostata-, Zervix-, Lungen- und Brustkrebs und speziell Magen-Darm-Krebs, beispielsweise Darmkrebs und Hautkrebs, beispielsweise Krebsarten und Melanome aus squamösen Zellen oder Basalzellen.
  • Der Ausdruck „Behandlung", wie er hierin verwendet wird, einschließlich sowohl therapeutischer und prophlyaktischer Behandlungsarten, beispielsweise in Bezug auf die Behandlung der Neoplasie, Therapie, um das Einsetzen von klinisch oder präklinisch manifestierter Neoplasie zu verhindern oder zur Prävention der Auslösung von malignen Zellen oder zum Anhalten oder zur Umkehr des Fortschreitens von prämalignen zu malignen Zellen, wie auch zur Prävention oder Hemmung des Neoplasiewachstums oder der Metastase. In diesem Zusammenhang soll die Erfindung insbesondere so verstanden werden, daß sie die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Hemmung oder Prävention der Entwicklung von Hautkrebs umfaßt, beispielsweise Carzinome von squamösen Zellen oder Basalzellen nach einer UV Lichtexposition, die beispielsweise aus einer dauernden Exposition gegenüber der Sonne resultiert.
  • Die Verbindungen der Erfindung haben eine Aktivität für die oben angegebenen Indikationen, wobei die unerwünschte gastrointestinale Ulceration vermieden wird, die mit herkömmlichen Cyclooxygenaseinhibitoren assoziiert ist.
  • Die Verbindungen der Erfindung sind auch UV Absorptionsmittel und sind daher zur Blockierung oder zur Absorption der UV Bestrahlung brauchbar, beispielsweise zur Behandlung und Prävention von Sonnenbrand, beispielsweise in Sonnenschutzprodukten.
  • Die Verbindungen der Erfindung können auch in Augenanwendungen verwendet werden, die die Behandlung von Augenstörungen, insbesondere entzündlichen Augenstörungen, einschließlich Augenschmerz, der mit einer Augenoperation assoziiert ist, wie PRK oder Kataraktoperation, Augenallergie, Lichtphobie verschiedener Ätiologie, erhöhter Augendruck (bei Glaucom), Hemmung der Bildung des durch Trabekelnetzwerk induzierbaren Glucocorticoidreaktionsproteins (TIGR), und der trockenen Augenerkrankung.
  • Die oben erwähnten Eigenschaften sind in in vitro und in vivo Tests vorteilhafterweise mittels Säugern demonstrierbar, beispielsweise Ratten, Mäusen, Hunden, Affen und isolierten Zellen oder Enzympräparationen hiervon. Die Verbindungen können in vitro in Form von Lösungen, beispielsweise wässrigen Lösungen und in vivo vorteilhafterweise oral, topisch oder parenteral, beispielsweise intravenös verabreicht werden. Die Dosis kann in vitro von molaren Konzentrationen von 10–5 bis 10–9 reichen. Die Dosis kann in vivo in Abhängigkeit des Verabreichungswegs zwischen etwa 1 und 100 mg/kg liegen.
  • Die Cyclooxygenasehemmung wird in vitro mittels Zelltests zur Hemmung sowohl von Cyclooxygenase-1 als auch Cyclooxygenase-2 bestimmt.
  • Die Zelltests zum Test der Cyclooxygenaseinhibitoren basieren auf der Tatsache, daß das Cyclooxygenaseenzym (Prostaglandin-H-Synthase) den geschwindigkeitslimitierenden Schritt in der Prostaglandinsynthese von Arachidonsäure katalysiert. Zwei Enzyme vermitteln die Reaktion: COX-1 ist eine konstitutive Form des Enzyms, während COX-2 in Reaktion auf verschiedene Wachstumsfaktoren und Cytokine induziert wird. Es wurden Zellinien etabliert, die eine Form des Enzmys exprimieren: Eine humane Hautfibroblastenlinie, die mit IL-1 zur Synthese von COX-2 induziert werden kann und die Nierenepithelzellinie 293, die zur konstitutiven Expression von COX-1 stabil transfiziert wurde. Beide Isoformen metabolisieren Arachidonsäure zum stabilen Metaboliten Prostaglandin E2. Arachidonsäure kann exogen zugegeben werden, um das Signal auf leicht messbare Mengen zu erhöhen. Die Mengen an Prostaglandin E2 im extrazellulären Medium werden durch einen Immuntest als Maß für die Enzymakti vität getestet. Die relativen Aktivitäten jeder Isoform werden verglichen, um die Verbindungsselektivität zu untersuchen.
  • Die in vitro Hemmung der Cyclooxygenase-1 (COX-1) und Cyclooxygenase-2 (COX-2) wird durch zellbasierte Tests bestimmt, um die in vitro Aktivität und Selektivität der COX-2 Hemmung mittels eines Prostaglandin E2 Radioimmuntests zu bestimmen. Die verwendeten Zellen sind primäre humane Fibroblasten, die mit Interleukin-1 zur Bildung von COX-2 induziert wurden und die humane Nierenepithelzellinie 293, die stabil zur konstitutiven Bildung von COX-1 transfiziert wurde. Die Zellen werden in Platten ausgebracht, mit denen der Test ausgeführt wird. Die Fibroblasten werden durch die Behandlung über Nacht mit IL-1 zur Bildung von COX-2 stimuliert, wobei die 293-Zellen keine Induktion erfordern. Beide Zellinien werden mit Verbindungsverdünnungen für 15 Minuten bei 37°C vorbehandelt, dann werden 40 μM Arachidonsäure als exogenes Substrat zur Bildung von PGE2 zugegeben wie dies im Überstand durch einen Radioimmuntest gemessen wird. Für HK50 Bestimmungen werden die Verbindungen in 5 Konzentrationen vierfach getestet (höchste Konzentration 30 μM), die mittlere Hemmung der PGE2 (im Vergleich zu Zellen, die nicht mit der Verbindung behandelt wurden) wird für jede Konzentration berechnet, es wird ein Graph der mittleren Hemmung in % gegen die logarithmische Konzentration der Verbindung für alle Experimente erstellt und es wird ein Gesamt-HK50-Wert mittels einer Näherung mit 4 Parametern berechnet.
  • Typische HK50 Werte für die Verbindungen der Formel I im COX-2 Hemmtest betragen etwa 0,005 μM, während die HK50 Werte für den COX-1 Hemmtest größer als 30 μM sind.
  • Beispielsgemäß für die Erfindung sind die Verbindungen der Beispiele 6, 9 und 18 mit einer HK50 von jeweils etwa 0,13, 0,25 und 0,007 μM für die COX-2 Hemmung ohne einer signifikanten COX-1 Hemmung bei 30 μM.
  • Die Hemmung der Prostaglandin E2 Bildung, die durch COX-2 hervorgerufen wird, kann in vivo in dem durch Lipopolysaccharid (LPS) provozierten subkutanen Luftkissenmodell der Ratte bestimmt werden (siehe „Advances in Inflammation Research", Raven press, 1986 und J. Med. Chem. 39, 1846 (1996)).
  • Weibliche Lewis Ratten werden betäubt und dann werden dorsale Luftkissen durch eine subkutane Injektion von 10 ml Luft durch einen 0,45 μm Sterilfilter auf einer Spritze hergestellt. 24 Stunden nach der Präparation werden die Luftkissen mit LPS (8 μg/Kissen) versetzt, das in steriler phosphatgepufferter Kochsalzlösung suspendiert ist. Die zu untersuchenden Verbindungen werden in Maisstärke suspendiert und durch eine Verabreichung eine Stunde vor der LPS Provokation verabreicht. Der Inhalt der Kissen wird 3 Stunden nach der LPS Provokation gewonnen und die in den Kissenflüssigkeiten vorhandene Menge an PGE2 wird durch einen Enzymimmuntest gemessen. Die ED50 Werte für die Hemmung der PGE2 Bildung werden durch eine lineare Regression der Minimalquadrate berechnet. Beispielsgemäß für die Erfindung sind die Verbindungen der Beispiele 6, 9, 18 und 24 mit einer ED50 im Bereich von etwa 0,2 mg/kg p. o. bis etwa 0,6 mg/kg p. o.
  • Die in vivo Hemmung von Thromboxan B2 (TXB2), das durch COX-1 gebildet wurde, kann ex vivo im Serum von Ratten nach der oralen Verabreichung der Verbindung gemessen werden.
  • Kurz gesagt lässt man die Ratten über Nacht fasten und verabreicht ihnen die Verbindung in Maisstärke als Träger durch orale Gabe und tötet sie dann 8 Stunden später durch eine Kolilenstoffdioxidinhalation für 30 Minuten. Das Blut wird durch eine kardiale Puinktion in Röhrchen ohne Antikoagulationsmittel gesammelt, kann gerinnen und das Serum wird durch Zentrifugation abgetrennt. Das Serum wird gefroren für eine spätere Analyse von Thromboxan B2 durch einen Itadioimmuntest gelagert. Jedes Experiment enthält die folgenden Gruppen (5–6 Ratten pro Gruppe): Trägerkontrolle und Testverbindungen entweder mit verschiedenen Dosierungen oder zu verschiedenen Zeitpunkten. Die Thromboxan B2 Daten werden als Prozentsatz der in der Trägerkontrollgruppe gemessenen Mengen ausgedrückt. Beispielsgemäß für die Erfindung verursachen die Verbindungen 1(d), 1(g), 3(a) und 6(a) weniger als 50% Hemmung der Semmthromboxan B2 Bildung bei einer oralen Dosierung, die 50–150 fach den ED50 Wert für die COX-2 Hemmung beträgt.
  • Die antientzündliche Aktivität wird mittels eines durch Carrageenan induzierten Rattenpfotenödemtests bestimmt.
  • Sprague Dawley Ratten (200–225 g) lässt man über Nacht fasten und verabreicht ihnen dann die Verbindung, die in einer Maisstärkelösung suspendiert ist. Nach 1 Stunde wird ein Volumen von 0,1 ml an 1% Carragee nan in Kochsalzlösung in die subplantare Region der linken hinteren Pfote injiziert, was eine Entzündungsreaktion hervorruft. 3 Stunden nach dem Carrageenan werden die Ratten getötet und es werden beide Hinterpfoten an der Pfoten-Haarlinie abgeschnitten und auf einer elektronischen Waage gewogen. Die Menge an Ödem in der entzündeten Pfote wird durch die Subtraktion des Gewichts der nicht-entzündeten Pfote (rechts) vom Gewicht der entzündeten Pfote (links) bestimmt. Die prozentuale Hemmung der Verbindung wird für jedes Tier als prozentuales Pfotengewicht bestimmt, das im Vergleich zum Kontrolldurchschnitt dazu gewonnen wurde. Die ED30 Werte werden für jede Dosisreaktion mittels der folgenden Kurvennäherungsformel bestimmnt:
    100/1 + (Arzneimittelkonzentration/ED50)Steigung
  • Die mittleren ED30 Werte werden als Mittel der ED30 Werte berechnet, die aus unabhängigen Dosis-Antwort-Tests bestimmt wurden.
  • Der Magentoleranztest wird verwendet, um die Ulceration in der Ratte zu untersuchen, die vier Stunden nach der oralen Verabreichung der Testverbindung gemessen wird. Der Test wird folgendermaßen ausgeführt.
  • Die Ratten lässt man über Nacht fasten und verabreicht die Verbindung in einem Maisstärketräger durch eine orale Gabe und tötet sie vier Stunden später durch eine Kohlendioxidinhalation. Der Mageninhalt wird entfernt und die Magenläsionen werden gezählt und gemessen, um die gesamte Läsionslänge pro Ratte zu erhalten. Jedes Experiment enthält die folgenden Gruppen (5–6 Ratten pro Gruppe): Trägerkontrolle, Testverbindungen und Diclofenac als Referenzverbindung.
  • Die Daten werden als mittlere Anzahl an Ulcera in einer Gruppe, mittlere Länge der Ulcera (mm) in der Gruppe und als Ulceraindex (UI) berechnet.
    UI = mittlere Länge der Ulcera in einer Gruppe × Ulceravorkommen
    worin das Ulceravorkommen der Teil der Tiere in der Gruppe mit Läsionen ist (100% Vorkommen ist 1).
  • Beispielsgemäß für die Erfindung sind die Verbindungen der Beispiele 6, 9, 18 und 24 im wesentlichen ohne einen Magenulcerationseffekt bei 100 mg/kg p. o..
  • Die Darmtolerierbarkeit kann durch Messen des Effekts auf die Darmpermeabilität bestimmt werden. Eine Abwesenheit einer Permeabilitätserhöhung zeigt eine Darmverträglichkeit an.
  • Das verwendete Verfahren ist eine Modifikation eines Verfahrens von Davies et al., Pharm. Res. 1994, 11: 1652–1656 und basiert auf der Tatsache, daß die Exkretion von oral verabreichtem 51Cr-EDTA, ein Marker der Permeabilität des Dünndarms, durch NSAIDs erhöht wird. Gruppen von Ratten (≥12 pro Gruppe) verabreicht man eine einzelne, orale Dosis einer Testverbindung oder eines Trägers durch Magenintubation. Unmittelbar nach der Verbindungsdosis verabreicht man jeder Ratte 51-Cr-EDTA (5 μCi pro Ratte) durch Magenintubation. Die Ratten werden in einzelnen metabolischen Käfigen platziert und Futter und Wasser werden zur freien Verfügung verabreicht. Der Urin wird über einen Zeitraum von 24 Stunden gesammelt. 24 Stunden nach der Verabreichung von 51Cr-EDTA werden die Ratten getötet. Um den Effekt der Verbindung auf die Darmpermeabilität zu quantifizieren wird das exkretierte 51Cr-EDTA im Urin von mit Verbindung behandelten Ratten mit dem exkretierten 51Cr-EDTA im Urin von mit Träger behandelten Ratten verglichen. Es wird die relative Permeabilität durch die Berechnung der in jeder Urinprobe enthaltenen Aktivität als Prozentsatz der der verabreichten Dosis nach der Hintergrundkorrektur bestimmt.
  • Beispielsgemäß für die Erfindung zeigen die Verbindungen der Beispiele 6, 9, 18 und 24 keinen Effekt oder nur einen minimalen Effekt auf die intestinale Permeabilität bei einer Dosis von 30 mg/kg p. o..
  • Die analgetische Aktivität der erfindungsgemäßen Verbindung wird mittels des gut bekannten Randell-Selitto Tests bestimmt.
  • Der Randall-Selitto Pfotendruckfest misst die Antinociception (analgetische Aktivität) in entzündetem Gewebe durch den Vergleich der Druckschwelle in der entzündeten Pfote der Ratte nach einer oralen Verabreichung der Testverbindung mit der in der nicht entzündeten Pfote von Ratten, denen Maisstärketräger oral verabreicht wurde.
  • Man lässt Gruppen aus 10 männlichen Wistar-Ratten, die 40–50 g wiegen, über Nacht vor dem Test fasten. Es wird eine Hyperalgesie durch die Injektion von 0,1 ml einer 20% Suspension von Bierhefe mit einer 26 Gauge Nadel in die subplantare Region der rechten Hinterpfote induziert. In die linke Pfote wird nichts injiziert und sie wird als Kontrollpfote zur Bestimmung der Hyperalgesie verwendet. Träger (Maisstärkesuspension mit 3%) mit 10 mg/kg, Referenzverbindung (Diclofenac wird in jedem Experiment in derselben Dosis wie die Testverbindungen verwendet) und Testverbindungen in verschiedenen Dosen suspendiert in einem Träger mit 10 ml/kg werden oral 2 Stunden nach der Hefeinjektion verabreicht. Die Schwelle für das Wegziehen der Pfote wird mit einem Basile-Analgesiemeßgerät 1 Stunde nach der oralen Verabreichung der Testverbindungen quantifiziert. Die Nociceptionsschwelle wird als die Kraft in Gramm definiert, mit der die Ratte die Pfote wegzieht oder schreit. Entweder das Schreien oder das Wegzeihen des Fußes wird als Reaktion aufgezeichnet.
  • Die Daten werden durch den Vergleich der mittleren Schmerzschwelle der mit Maisstärketräger behandelten Gruppe bezüglich der entzündeten und nicht-entzündeten Pfoten gegenüber der mit den einzelnen Arzneimitteln behandelten Ratten analysiert. Einzelne Ratten in den mit Arzneimittel behandelten Gruppen und die Positivkontrollgruppe (Diclofenac) werden Ansprecher genannt, falls die einzelne Schmerzschwelle in jeder Pfote den mittleren Schwellenwert der Kontrollgruppe durch zwei Standardabweichungen von diesem Mittelwert übersteigt. Die mittleren Schmerzschwellen der entzündeten Pfote in der Kontrollgruppe werden mit den einzelnen Schmerzschwellen der entzündeten Pfote in der Testarzneimittelgruppe verglichen. Die mittlere nicht entzündete Schmerzschwelle wird mit den einzelnen nicht entzündeten Schmerzschwellen in den Testgruppen verglichen. Die Ergebnisse werden als Anzahl an Ansprechern in jeder Testgruppe (n = 10) für entzündete und nicht-entzündete Pfoten ausgedrückt. Die Prozentsätze werden durch Division der Anzahl an Ansprechern durch die Gesamtzahl an Ratten berechnet, die für eine Verbindung verwendet werden.
  • Beispielsgemäß für die Erfindung erhöhen die Verbindungen der Beispiele 6, 9, 18 und 24 alle die Schmerzschwelle in der entzündeten Pfote bei oral verabreichten 10 mg/kg. Diese Verbindungen erhöhen selektiv die Schmerzschwelle in der entzündeten Pfote ohne eine Erhöhung der Schwelle in der nicht entzündeten Pfote, was einen peripheren Mechanismus anzeigt.
  • Die antiarthritische Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen kann im gut bekannten chronischen Adjuvansarthritistest in der Ratte bestimmnt werden. Ophthalmologische Effekte können mittels in der Technik gut bekannter Verfahren gezeigt werden.
  • Die Verbindungen der Formel I können beispielsweise hergestellt werden durch
    • (a) Kupplung einer Verbindung der Formel II oder IIa
      Figure 00080001
      worin R die oben definierte Bedeutung hat, Ra für Niederalkyl, vorzugsweise Isopropyl, steht und R6 und R7 für Niederalkyl stehen oder R7 und R7 zusammen mit dein Stickstoffatom für Piperidino, Pyrrolidino oder Morpholino stehen mit einer Verbindung der Formel III
      Figure 00080002
      worin R1, R2, R3, R4 und R5 die wie oben definierte Bedeutung aufweisen, in Gegenwart von Kupfer und Kupfer-(I)-iodid unter Bildung einer Verbindung der Formel IV oder IVa
      Figure 00080003
      und Hydrolyse der entstehenden Verbindung der Formel IV oder IVa zu einer Verbindung der Formel I, oder
    • b) für Verbindungen, worin R für Ethyl steht, Kondensation einer Verbindung der Formel V
      Figure 00090001
      worin R1–R7 die wie hierin definierte Bedeutung aufweisen, mit einem reaktiven, funktionellen Essigsäurederivat, wie Acetylchlorid, in einer Friedel-Crafts-Acylierung unter Bildung einer Verbindung der Formel VI
      Figure 00090002
      worin R1–R7 die hierin definierte Bedeutung haben, welche wiederum hydrogenolysiert und dann unter Bildung einer Verbindung der Formel I hydrolysiert wird, worin R für Ethyl steht, oder
    • (c) Hydrolyse eines Lactams der Formel VII
      Figure 00090003
      worin R und R1–R5 die hierin definierte Bedeutung haben, mit einer starken Base, und erforderlichenfalls in den obigen Verfahren vorübergehendes Schützen jeder wechselwirkenden reaktiven Gruppe und anschließende Isolierung der erfindungsgemäßen Verbindung, erforderlichenfalls Umwandlung einer entstehenden Verbindung in eine andere Verbindung der Erfindung und/oder erforderlichenfalls Umwandlung einer freien Carbonsäure der Erfindung in ein pharmazeutisch annehmbares Esterderivat hiervon und/oder erforderlichenfalls Umwandlung einer entstehenden freien Säure in ein Salz oder ein entstehendes Salz in die freie Säure oder in ein anderes Salz.
  • In den Ausgangsverbindungen und Zwischenprodukten, die in die erfindungsgemäßen Verbindungen in eine hierin beschriebene Weise umgewandelt werden, werden funktionelle Gruppen, die als Amino-, Hydroxy- und Carboxylgruppen vorkommen, wahlweise durch herkömmliche Schutzgruppen geschützt, die in der präparativen organischen Chemie bekannt sind. Geschützte Hydroxy-, Amino- und Carboxylgruppen sind die, die unter milden Bedingungen in freie Amino-, Hydroxy- und Carboxylgruppen umgewandelt werden können, ohne daß andere unerwünschte Nebenreaktionen stattfinden. Beispielsweise sind Hydroxyschutzgruppen vorzugsweise Benzyl- oder substituierte Benzylgruppen.
  • Die Herstellung von Verbindungen der Formel IV gemäß Verfahren (a) wird unter Bedingungen einer modifizierten Ullmannkondensation zur Herstellung von Diarylaminen ausgeführt, beispielsweise in Gegenwart von Kupferpulver und Kupfer-(I)-iodid und Kaliumcarbonat in einem inerten hochsiedenden Lösemittel, wie Nitrobenzol, Toluol, Xylol oder N-Methylpyrrolidon bei erhöhten Temperaturen, beispielsweise im Bereich von 100°C bis 200°C, vorzugsweise bei Rückflusstemperatur gemäß einem, allgemein von F. Nohara, Chem. Abstr. 94, 15402x (1951) und Moser et al., J. Med. Chem. 33, 2358 (1990) beschriebenen Verfahren.
  • Die Zwischenprodukte der Formel IV, worin R1, oder R5 für Methyl oder Ethyl stehen, können aus den Zwischenprodukten der Formel IV, worin R1 oder R5 für Brom stehen, durch die Umsetzung mit Tetramethylzinn oder Tetraethylzinn unter den Bedingungen einer Heck-Reaktion, das heißt in Gegenwart eines Palladiumsalzes (wie Pd(OAc)2 oder PdCl2), einem Triarylphosphin (wie Tri(-o-tolyl)phosphin) und einer Base (wie Triethylamin oder Natriumacetat) in einem polaren Lösemittel, wie Dimethylformamid hergestellt werden.
  • Die Hydrolyse der entstehenden ortho-Anilinophenylacetamide der Formel IV wird in einem wässrigen Alkalimetallhydroxid, beispielsweise 6 N NaOH in Gegenwart eines Alkohols (beispielsweise Ethanol, Propanol, Butanol) bei erhöhter Temperatur, wie Rückflusstemperatur des Reaktionsgemisches ausgeführt.
  • Die Hydrolyse der Ester der Formel IVa wird gemäß in der Technik bekannter Verfahren, beispielsweise unter basischen Bedingungen, wie dies oben für die Verbindungen der Formel IV beschrieben ist oder alternativ dazu unter sauren Bedingungen ausgeführt, beispielsweise mittels Methansulfonsäure.
  • Die Ausgangsmaterialien der Formel II oder IIa sind allgemein bekannt oder können mittels einer in der Technik bekannten Methodik hergestellt werden, wie sie beispielsweise von F. Nohara in der japanischen Patentanmeldung Nr. 78/96 434 (1978) beschrieben ist.
  • Beispielsweise wird 5-Methyl oder 5-Ethylanthranilsäure in die ortho-Diazonderivate, gefolgt von einer Behandlung mit einem Alkalimetalliodid in Säure beispielsweise Sulfonsäure) unter Bildung der 5-Alkyl-2-iodbenzoesäure umgewandelt. Die Reduktion zum entsprechenden Benzylalkohol (beispielsweise mit Diboran), die Umwandlung des Alkohols zuerst zum Bromid und dann um Nitril, die Hydrolyse des Nitrils zur Essigsäure und die Umwandlung des N,N-Dialkylamids gemäß der in der Technik bekannter Methodik liefert ein Ausgangsmaterial der Formel II.
  • Alternativ dazu können die Ausgangsmaterialien der Formel II, worin R für Ethyl steht, durch Friedel-Crafts Acetylierung von Oxindol hergestellt werden, beispielsweise mit Acetylchlorid in Gegenwart von Aluminiumchlorid, der Reduktion des entstehenden Ketons, beispielsweise durch katalytische Hydrogenolyse, gefolgt von einer hzdrolytischen Spaltung des entstehenden 5-Ethyloxindols zur 5-Ethyl-2-aminophenylessigsäure. Die Diazotierung in Gegenwart von beispielsweise Kaliumiodid ergibt 5-Ethyl-2-iodphenylessigsäure, die dann zu einem Amid der Formel II umgewandelt wurde. Ester der Formel IIa werden aus den entsprechenden Säuren gemäß in der Technik bekannter Veresterungsverfahren hergestellt.
  • Die Aniline der Formel III sind entweder in der Technik bekannt oder können gemäß in der Technik gut bekannter Verfahren hergestellt werden, wie dies hierin beschrieben ist.
  • Die Herstellung von 5-Ethyl-substituierten Verbindungen gemäß Verfahren (b) wird unter Bedingungen der Friedel-Crafts-Acylierung, beispielsweise in Gegenwart von Aluminiumchlorid in einem inerten Lösemittel, wie 1,2-Dichlorethan, gefolgt von einer Hydrogenolyse, beispielsweise mittels Palladium auf Kohle-Katalysator, vorzugsweise in Essigsäure als Lösemittel, bei Raumtemperatur und bei einem Druck von etwa 3 Atmosphären ausgeführt.
  • Die Ausgangsmaterialien der Formel V werden im allgemeinen hergestellt, wie dies unter Verfahren (a) beschrieben ist, wobei aber von einem Amid der Formel II ausgegangen wird, worin R für Wasserstoff steht, wie dies beispielsweise in J. Med. Chem. 33, 2358 (1990) beschrieben ist.
  • Die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen gemäß Verfahren (e) kann unter Bedingungen ausgeführt werden, die in der Technik für die hydrolytische Spaltung von Lactamen bekannt ist, vorzugsweise mit einer starken wässrigen Base, wie einem wässrigen Natriumhydroxid, wahlweise in Gegenwart eines organischen wassermischbaren Lösemittels, wie Methanol, bei einer erhöhten Temperatur im Bereich von etwa 50°C bis 100°C, wie dies allgemein in US 3 558 690 A beschrieben ist.
  • Die Oxindolausgangsmaterialien werden durch N-Acylierung eines Diarylamins der Formel VIII
    Figure 00110001

    worin R und R1–R5 die oben definierten Bedeutungen aufweisen, mit einem Halogenacetylchlorid, vorzugsweise Chloracetylchlorid, vorteilhafterweise bei erhöhter Temperatur, beispielsweise nahe 100°C, unter Bildung einer Verbindung der Formel IX hergestellt
    Figure 00110002

    worin R und R1–R5 die oben definierten Bedeutungen aufweisen. Die Cyclisierung einer Verbindung der Formel IX wird unter Friedel-Crafts Alkylierung in einem inerten Lösemitel, wie Dichlorbenzol, in Gegenwart von Friedel-Crafts Katalysatoren, beispielsweise Aluminiumchlorid und Ethylaluminiumdichlorid, bei erhöhter Temperatur ausgeführt, wie beispielsweise bei 120 bis 175°C.
  • Die Diarylamine der Formel VIII können durch eine Ullmann-Kondensation, wie dies hierin oben beschrieben ist und anderer in der Technik bekannter Verfahren hergestellt werden, beispielsweise einer Buchwald Kupplungsreaktion.
  • Beispielsweise können die Diarylamine der Formel VIII, worin R1, R2, R4 und R5 für Fluor stehen und R3 für Wasserstoff steht, durch die Umsetzung eines entsprechenden Anilins (4-Ethyl- oder 4-Methylanilin) mit Pentafluorbenzol in Gegenwart einer starken Base, wie Lithiumamid oder n-Butyllithium, wie dies allgemein beschrieben ist, in J. of Fluorine Chemistry 5, 323 (1975), hergestellt werden.
  • Ester der Carbonsäuren der Formel I werden durch die Kondensation der Carbonsäure, in Form eines Salzes oder in Gegenwart einer Base mit einem Halogenid (Bromid oder Chlorid) entsprechend dein verestemden Alkohol (wie Benzylchloracetat) gemäß der in der Technik gut bekannten Methodik hergestellt, beispielsweise in einem polaren Lösemittel, wie Dimethylformamid und erforderlichenfalls weitere Modifizierung des entstehenden Produkts.
  • Falls beispielsweise das Veresterungsprodukt selbst ein Ester ist, kann ein solcher in die Carbonsäure umgewandelt werden, beispielsweise durch Hydrogenolyse eines entstehenden Benzylesters. Falls das Veresterungsprodukt selbst ein Halogenid ist, kann dieses beispielsweise auch durch Umsetzung mit beispielsweise Silbernitrat in das Nitrooxyderivat umgewandelt werden.
  • Beispielsweise werden die Verbindungen der Formel Ia vorzugsweise durch die Kondensation eines Salzes einer Carbonsäure der Formel I oben mit einer Verbindung der Formel
    X-CH2COORa
    worin X für eine Abgangsgruppe steht und Ra für eine Carboxyschutzgruppe steht, unter Bildung einer Verbindung der Formel I in Carboxy-geschützter Form und einer anschließenden Entfernung der Schutzgruppe Ra hergestellt.
  • Die Veresterung kann unter in der Technik bekannten Veresterungsbedingungen ausgeführt werden, beispielsweise in einem polaren Lösemittel, wie Dimethylformamid bei einer Temperatur im Bereich von Raumtemperatur bis etwa 100°C, vorzugsweise im Bereich von 40 bis 60°C.
  • Das Salz der Säure der Formel Ia ist vorzugsweise ein Alkalimetallsalz, beispielsweise das Natriumsalz, das in situ hergestellt werden kann.
  • Die Abgangsgruppe X ist vorzugsweise Halogen, beispielsweise Chlor oder Brom oder Niederalkylsulfonyloxy, beispielsweise Methansulfonyloxy.
  • Die Carboxyschutzgruppe Ra ist vorzugsweise Benzyl.
  • Die entstehenden Benzylester können vorzugsweise durch Hydrogenolyse mit Wasserstoff in Gegenwart von beispielsweise einem Pd/C Katalysator in Essigsäure bei atmosphärischem Druck oder unter Parr-Hydrierung bei einer Temperatur, die von Raumtemperatur bis etwa 50°C reicht, in die freien Verbindungen der Formel Ia umgewandelt werden.
  • Die Erfindung umfaßt alle neuen Ausgangsmaterialien und Verfahren zu ihrer Herstellung.
  • Schließlich können die Verbindungen der Erfindung entweder in freier Form oder als Salz hiervon erhalten werden, falls salzbildende Gruppen vorhanden sind.
  • Saure Verbindungen der Erfindung können mit pharmazeutisch annehmbaren Basen in Metallsalze umgewandelt werden, beispielsweise einem wäßrigen Alkalimetallhydroxid, vorteilhafterweise in Gegenwart eines Ether- oder Alkohollösemittels, wie einem Niederalkanol. Die entstehenden Salze können durch die Behandlung mit Säuren in die freien Verbindungen umgewandelt werden. Diese oder andere Salze können auch zur Reinigung der erhaltenen Verbindungen verwendet werden. Ammoniumsalze werden durch die Umsetzung mit dem geeigneten Amin, beispielsweise Diethylamin, und dergleichen erhalten.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen mit basischen Gruppen können in Säureadditionssalze, speziell pharmazeutisch annehmbare Salze umgewandelt werden. Diese werden beispielsweise gebildet mit anorganischen Säuren, wie Mineralsäuren, beispielsweise Schwefelsäure, einer Phosphorsäure oder einer Halogenwasserstoffsäure, mit organischen Carbonsäuren, wie mit C1–C4 Alkancarbonsäuren, die beispielsweise unsubstituiert oder substituiert sind mit Halogen, beispielsweise Essigsäure, wie mit gesättigten oder ungesättigten Dicarbonsäuren, beispielsweise Oxalsäure, Bernsteinsäure, Maleinsäure oder Fumarsäure, wie Hydroxycarbonsäuren, beispielsweise Glycolsäure, Milchsäure, Äpfelsäure, Weinsäure oder Citronensäure, wie mit Aminosäuren, beispielsweise Asparaginsäure oder Glutaminsäure, oder mit organischen Sulfonsäuren, wie C1–C4 Alkylsulfonsäuren (wie Methansulfonsäure) oder Arylsulfonsäuren, die unsubstituiert oder substituiert sind, beispielsweise durch Halogen. Bevorzugte Salze werden mit Chlorwasserstoffsäure, Methansulfonsäure und Maleinsäure gebildet.
  • In Anbetracht der engen Beziehung zwischen den freien Verbindungen und den Verbindungen in Form ihrer Salze, ist, wenn eine Verbindung in diesem Zusammenhang genannt wird, auch ein entsprechendes Salz gemeint, vorausgesetzt es ist unter den Bedingungen möglich oder geeignet.
  • Die Verbindungen einschließlich ihrer Salze können auch in Form ihrer Hydrate erhalten werden oder enthalten andere Lösemittel, die für ihre Kristallisation verwendet wurden.
  • Die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzungen sind die, die zur enteralen, wie oralen oder rektalen, transdermalen, topischen und parenteralen Verabreichung an Säuger einschließlich dem Menschen geeignet sind, um die COX-2 Aktivität zu hemmen, und zur Behandlung von COX-2 abhängigen Störungen, wobei sie eine wirksame Menge eines erfndungsgemäßen pharmakologischen Wirkstoffs alleine oder in Kombination mit einem oder mehreren pharmazeutisch annehmbaren Trägern umfassen.
  • Insbesondere umfassen die pharmazeutischen Zusammensetzungen eine wirksame die Cyclooxygenase-2 hemmende Menge einer erfindungsgemäßen Verbindung, die im wesentlichen frei ist von Cyclooxygenase-1 hemmender Aktivität und von hiermit zusammenhängenden Nebenwirkungen.
  • Die pharmakologischen Wirkstoffe der Erfindung sind zur Herstellung von pharmazeutischen Zusammensetzungen brauchbar, die eine wirksame Menge hervon zusammen oder im Gemisch mit Hilfsstoffen oder Trägem enthalten, die entweder zur enteralen oder parenteralen Anwendung geeignet sind. Bevorzugt sind Tabletten und Gelatinekapseln, die den Wirkstoff enthalten zusammen mit a) Verdünnungsmitteln, beispielsweise Lactose, Dextrose, Saccharose, Mannit, Sorbit, Cellulose und/oder Glycin, b) Gleitmittel, beispielsweise Silica, Talkum, Stearinsäure, deren Magnesium- oder Calciumsalz und/oder Polyethylenglycol, für Tabletten auch e) Bindemittel, beispielsweise Magnesiumaluminiumsilicat, Stärkepaste, Gelatine, Tragacanth, Methylcellulose, Natriumcarboxymethylcellulose und/oder Polyvinylpyrrolidon, falls erwünscht d) Zerfallshilfsmittel, beispielsweise Stärkearten, Agar, Alginsäure oder deren Natriumsalz, oder Brausegemische und/oder e) Absorptionsmittel, Farbstoffe, Geschmacksstoffe und Süßstoffe. Injizierbare Zusammensetzungen sind vorzugsweise wäßrige isotonische Lösungen oder Suspensionen und Zäpfchen werden vorteilhafterweise aus Fettemulsionen oder Suspensionen hergestellt. Diese Zusammensetzungen können sterilisiert werden und/oder enthalten Adjuvantien, wie Konservier-, Stabilisier-, Netz- oder Emulgiermittel, Lösungsvermittler, Salze zur Regulierung des osmotischen Drucks und/oder Puffer.
  • Zusätzlich können sie auch andere therapeutisch wertvolle Substanzen enthalten. Diese Zusammensetzungen werden jeweils gemäß herkömmlicher Misch-, Granulier- oder Beschichtungsverfahren hergestellt und enthalten etwa 0,1 bis 75%, vorzugsweise etwa 1 bis 50% des Wirkstoffs.
  • Tabletten können gemäß in der Technik bekannter Verfahren entweder filmbeschichtet oder enterisch beschichtet sein.
  • Geeignete Formulierungen für die transdermale Anwendung enthalten eine wirksame Menge einer erfindungsgemäßen Verbindung mit Träger. Vorteilhafte Träger umfassen absorbierbare pharmakologisch annehmbare Lösemittel, um den Durchgang durch die Haut des Patienten zu erleichtern. Beispielsweise liegen Transdermalvorrichtungen vor in Form von einer Bandage, die umfaßt eine Trägerschicht, ein Reservoir, das die Verbindung wahlweise mit Trägern enthält, wahlweise eine geschwindigkeitslimitierende Barriere zur Abgabe der Verbindung auf die Haut des Patienten mit einer kontrollierten und vorbestimmten Rate über einen längeren Zeitraum und ein Mittel zur Sicherung der Vorrichtung auf der Haut.
  • Geeignete Formulierungen zur topischen Anwendung, beispielsweise auf die Haut und die Augen, umfassen wässrige Lösungen, Suspensionen, Salben, Creme, Gele oder sprühbare Formulierungen, beispielsweise zur Abgabe durch Aerosol oder dergleichen. Solche topischen Abgabesysteme sind insbesondere geeignet für die dermale Anwendung, beispielsweise zur Behandlung von Hautkrebs, beispielsweise zur prophylaktischen Verwendung in Sonnencremes, Lotionen, Sprays und dergleichen. In diesem Zusammenhang wird erwähnt, daß erfindungsgemäße Verbindungen, beispielsweise die Verbindungen der Beispiele 2 und 9 herin zur Absorption von UV Strahlen im Bereich von 290–320 nm fähig sind, die zur Absorption von UV Strahlen im Bereich von 290–320 nm geeignet sind, wobei sie die Passage von bräunenden Strahlen höherer Wellenlänge erlauben. Sie sind daher insbesondere zur Verwendung in topischen, einschließlich kosmetischen Formulierungen geeignet, wie dies in der Technik gut bekannt ist. Diese können Löslichkeitsvermittler, Stabilisatoren, Tonizitäts-erhöhende Mittel, Puffer und Konservierungsstoffe enthalten. Formulierungen, die zur topischen Anwendung geeignet sind, können hergestellt werden, wie dies beispielsweise in US 4 784 808 A beschrieben ist. Formulierungen zur okularen Verabreichung können hergestellt werden, wie dies beispielsweise in US 4 829 088 A und US 4 960 799 A beschrieben ist.
  • Die pharmazeutischen Formulierungen enthalten eine wirksame COX-2 hemmende Menge einer wie oben definierten erfindungsgemäßen Verbindung entweder alleine oder in Kombination mit einem anderen therapeutischen Mittel.
  • Geeignete zusätzliche Wirkstoffe zur Verwendung in Zusammenhang mit der Behandlung einer Neoplasie umfassen beispielsweise alle antineoplastischen Mittel oder Strahlenschutzmittel, die in der vorher erwähnten WO 98/16227 A ab Seite 24, Zeile 19 aufgeführt sind.
  • Zusammen mit einem anderen Wirkstoff kann eine erfindungsgemäße Verbindung entweder gleichzeitig, vorher oder nach dem anderen Wirkstoff entweder getrennt auf demselben oder auf einem unterschiedlichen Verabreichungsweg oder zusammen in derselben pharmazeutischen Formulierung verabreicht werden.
  • Die Dosierung des Wirkstoffs hängt ab von der Art des Warmblüters (Säugers), des Körpergewichts, des Alters und des einzelnen Zustands und von der Form der Verabreichung. Eine Einheitsdosierungsform zur oralen Verabreichung an einen Säuger mit etwa 50 bis 70 kg kann zwischen etwa 5 und 500 mg des Wirkstoffs enthalten.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft auch Verfahren zur Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen und ihrer pharmazeutisch annehmbaren Salze oder von pharmazeutischen Zusammensetzungen hiervon bei Säugern zur Hemmung von COX-2 und zur Behandlung von COX-2 abhängigen Zuständen, wie sie hierin beschrieben sind, beispielsweise von Entzündung, Schmerz, rheumatoider Arthritis, Osteoarthritis, Augenstörungen, insbesondere entzündlichen Augenstörungen, Glaucom und Augentrockenheitserkrankung.
  • Ferner betrifft die Erfindung die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung von COX-2 Erkrankungen und Zuständen.
  • Insbesondere betrifft die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur selektiven Hemmung der Cycloxygenase-2 Aktivität bei einem Säuger ohne wesentliche Hemmung der Cyclooxygenase-1 Aktivität, das die Verabreichung einer wirksamen die Cyclooxygenase-2 hemmenden Menge einer erfindungsgemäßen Verbindung an einen Säuger umfaßt, der dessen bedarf.
  • Daher betrifft die Erfindung auch ein Verfahren zur Behandlung von Cyclooxygenase-2 abhängigen Störungen bei Säugern, das die Verabreichung einer wirksamen die Cyclooxygenase-2 hemmenden Menge einer erfindungsgemäßen Verbindung an einen Säuger umfaßt, der dessen bedarf.
  • Genauer gesagt betrifft die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Behandlung von Cyclooxygenase-2 abhängigen Störungen bei Säugern, während die Nebenwirkungen, die mit der Cyclooxygenase-1 hemmenden Aktivität assoziiert sind, elimiert werden, das die Verabreichung einer wirksamen die Cyclooxygenase-2 hemmende Menge einer erfindungsgemäßen Verbindung an einen Säuger umfaßt, der dessen bedarf, die im wesentlichen frei von einer die Cyclooxygenase-1 hemmenden Aktivität ist.
  • Genauer gesagt betrifft sie ein Verfahren zur Behandlung von rheumatoider Arthritis, Osteoarthritis, Schmerz oder Entzündung bei Säugern, ohne eine unerwünschte gastrointestinale Ulceration zu verursachen, wobei das Verfahren die Verabreichung einer entsprechend wirksamen Menge einer erfindungsgemäßen Verbindung an einen Säuger umfaßt, der dessen bedarf.
  • Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung erläutern und sollen nicht als Beschränkung hiervon aufgefasst werden. Die Temperaturen sind in Grad Celsius angegeben. Falls nichts anderes erwähnt ist, werden alle Verdampfungen unter vrringerten Druck ausgeführt, vorzugsweise zwischen etwa 15 und 100 mm Hg (=20–133 mbar). Die Struktur der Endprodukte, Zwischenprodukte und Ausgangsmaterialien wird durch analytische Standardverfahren bestätigt, beispielsweise Mikroanalyse und spektroskopische Eigenschaften (beispielsweise MS, IR, NMR). Die verwendeten Abkürzungen sind die, die in der Technik herkömmlich verwendet werden.
  • Beispiele
  • Beispiel 1
  • (a) N,N-Dimethyl-5-methyl-2-(2',4'-dichlor-6'-methylanilino)phenylacetamid (1,5 g, 4,3 mmol) wird mit 6 N NaOH (70 ml) als Zweiphasenlösung mit n-BuOH (40 ml) bei Rückflußtemperatur für 14 Stunden hydrolysiert. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wird das Gemisch auf Eis (100 ml) gegossen. Toluol (100 ml) wird zugegeben und das Gemisch wird in einen Trenntrichter gegeben. Die wässrige Phase wird mit 3 N HCl auf pH 1 gebracht. Die organische Phase wird abgetrennt und die wässrige Phase wird mit Toluol (100 ml) rückextrahiert. Die vereinigte organische Lösung wird getrocknet (MgSO4) und unter Hochvakuum (35–50 mbar) auf einem Rotationsverdampfer konzentriert, wobei es sich nicht über 50°C erwärmt. Nach der Kristallisation aus Et2O/Hexan erhält man 5-Methyl-2-(2,4'-Dichlor-6'-methylanilino)phenylessigsäure als hellbraunen Feststoff, Smp. 137–141°C.
  • Das Ausgangsmaterial N,N-Dimethyl-5-methyl-2-(2',4'-dichlor-6'-methylanilino)phenylacetamid wird auf folgende Weise hergestellt:
    5-Methyl-2-iodbenzoesäure (100 g, 0,38 mol) wird in THF (350 ml) gelöst und in einem Eisbad gekühlt. Boran-THF-Komplex (380 ml mit 1 M in THF, 0,38 mol) wird tropfenweise zugegeben. Nachdem die Zugabe vollständig ist, wird die Reaktion auf Raumtemperatur erwärmt und für 14 Stunden gerührt. Das Gemisch wird in einen großen Erlenmeyerkolben überführt, in einem Eisbad gekühlt und sorgfältig mit Wasser gestoppt (250 ml). Eine Verdampfung des THF auf einem Rotationsverdampfer ergibt eine weiße Suspension, die mit zusätzlichem Wasser (1 l) behandelt, filtriert und in einem Vakuumexsikkator über P2O5 unter Bildung von 2-Iod-S-methylbenzylalkohol als weißer Feststoff getrocknet wird, Smp. 82–85°C.
  • Der Benzylalkohol (99,8 g, 0,38 mol) wird in 48% HBr (500 ml) gelöst und für 4 Stunden bis auf Rückfluß erhitzt. Das entstehende Benzylbromid wird als gelber Feststoff durch Gießen des gekühlten Gemisches in ein großes Volumen Wasser (1,5 1) und eine anschließende Filtration isoliert. Das Benzylbromid (Vorsicht: Augenreizstoff) wird in EtOH (400 ml) gelöst und bei Raumtemperatur gerührt. Natriumcyanid (56 g, 1,14 mol) wird in einer minimalen Menge (100 ml) Wasser gelöst und dann zur ethanolischen Lösung des Benzylbromids gegeben. Die Reaktion wird für 3 Stunden auf Rückflusstemperatur erhitzt und dann auf Raumtemperatur abgekühlt. Ethanol wird auf einem Rotationsverdampfer entfernt und der Rückstand wird mit einem großen Volumen Wasser (1 1) gewaschen. Das entstehende 2'-Iod-5'-methylphenylacetonitril wird als weißer Feststoff durch Filtration isoliert, Smp. 77–79°C.
  • Das Nitril (94,5 g, 0,37 mol) wird in EtOH (350 ml) gelöst und mit NaOH (29,4 g, 0,74 mol) behandelt, das in Wasser (200 ml) gelöst wurde. Die Reaktion wird für 14 Stunden auf Rückflusstemperatur erhitzt. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wird das Ethanol auf einem Rotationsverdampfer entfernt und es wird 6 N HCl bis zu pH = 1 zugegeben. Die feste 5-Methyl-2-iodphenylessigsäure wird abfiltriert und mit Wasser (2 × 500 ml) gewaschen. Nach dem Trocknen über P2O5 in einem Vakuumexsikkator wird die feste 5-Methyl-2-iodphenylessigsäure (Smp. 112–114°C, 83 g, 0,30 mol) in CH2Cl2 (450 ml) gelöst, das einige Tropfen DMF enthält. Zur Lösung wird Thionylchlorid (32 ml, 0,450 mol) gegeben und die Reaktion wird über Nacht auf Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wird das Reaktionsgemisch mit zusätzlichem CH2Cl2 (500 ml) verdünnt und mit Wasser (2 × 250 ml), gesättigtem NaHCO3 (250 ml) und Kochsalzlösung (250 ml) gewaschen. Die Lösung wird getrocknet (MgSO4) und auf einem Rotationsverdampfer unter Bildung von 5-Methyl-2-iodphenylacetylchlorid als gelbliches Öl konzentriert.
  • Dimethylamin (200 ml einer 2 M Lösung in THF) wird tropfenweise zu einer Lösung aus 5-Methyl-2-iodphenylacetylchlorid in Et2O (500 ml) gegeben, das in einem Eisbad gekühlt wird. Nachdem die Zugabe vollständig ist, wird EtOAc (350 ml) zugegeben und die Lösung wird mit Wasser (350 ml) und Kochsalzlösung (250 ml) gewaschen und getrocknet (MgSO4). Eine Verdampfung auf einem Rotationsverdampfer und eine Behandlung mit 1 : 1 Et2O/Hexan ergibt N,N-Dimethyl-5-methyl-2-iodphenylacetamid als hellbraunen Feststoff, Smp. 47–49°C.
  • N,N-Dimethyl-5-methyl-2-iodphenylacetamid (3,5 g, 11,5 mmol) und 2,4-Dichlor-6-methylanilin (4,1 g, 23 mmol) werden in Xylol (100 ml) mit Kupferpulver (0,18 g, 2,9 mmol), Kupfer-(I)-iodid (0,55 g, 2,9 mmol) und wasserfreiem Kaliumcarbonat (1,6 g, 11,5 mmol) gerührt. Die Reaktion wird für 48 Stunden auf Rückflusstemperatur erhitzt. Während sie noch leicht warm ist (40°C) wird die braune Suspension durch ein Celitekissen filtriert, das wiederum mit Toluol (75 ml) gewaschen wird. Das Filtrat wird auf einem Rotationsverdampfer eingedampft und auf Silicagel einer Blitzchromatographie unterzogen (Rf 0,30 in 40% EtOAc / Hexan), um N,N-Dimethyl-5-methyl-2-(2',4'-dichlor-6'-methylanilino)phenylacetamid als nicht ganz weißen, kristallinen Feststoff zu erhalten, Smp. 119– 124°C.
  • Die folgenden Verbindungen der Formel I, worin die R Substituenten wie in Tabelle 1 angegeben sind, werden ähnlich hergestellt.
    Figure 00170001
  • Tabelle 1
    Figure 00170002
  • Das 5-Ethyl-2-iod-N,N-dimethylphenylacetamidausgangsmaterial für die Beispiele 12 bis 17 wird folgendermaßen hergestellt:
    AlCl3 (303 g, 2,27 mol) wird in einen Dreihalskolben gegeben, der mit einem Thermometer und einem Tropftrichter ausgestattet ist. Während dem Rühren wird DMF (50 ml) tropfenweise zugegeben und die Temperatur steigt auf etwa 60°C. Das Gemisch wird auf 45°C abgekühlt und Oxindol (33 g, 0,25 mol) wird in 3 Portionen zugegeben. Nach weiteren 10 Minuten wird Acetylchlorid (36 ml, 0,5 mol) zugegeben. Das Gemisch wird für weitere 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wird auf Eis (3000 g) gegossen. Dies führt zu einer Bildung eines Feststoffs, der abfiltriert, zuerst mit Wasser wird dann mit kaltem Methanol (1000 ml) gewaschen wird, und unter Bildung von 5-Acetyloxindol getrocknet wird.
  • Das 5-Acetyloxindol (54 g, 308 mmol), Essigsäure (400 ml) und Palladium auf Kohle (10%, 5 g) werden vereinigt und mit Wasserstoff bei 55 psi für 14 Stunden behandelt. Der Katalysator wird durch die Filtration durch eine Celitekissen entfernt, das Filtrat wird unter verringertem Druck konzentriert und der Rückstand wird mit Ether unter Bildung von 5-Ethyloxindol behandelt.
  • 5-Ethyloxindol (∼54 g, ∼335 mmol), Ethanol (750 ml), Wasser (150 ml) und Kaliumhydroxid (65 g, 1,62 mmol) werden vereinigt und für 3 Tage auf Rückfluß erhtzt. Das Gemisch kann sich abkühlen und wird dann durch ein Celitekissen filtriert. Das Filtrat wird unter verringertem Druck konzentriert, Wasser wird zugegeben und der pH wird auf 6,5 eingestellt. Der Niederschlag wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und in einem Ofen über Nacht unter Bildung von 5-Ethyl-2-aminophenylessigsäure getrocknet.
  • Ein Gemisch aus Wasser (405 ml) und konzentrierter HCl (48 ml) wird gerührt und auf 0°C abgekühlt. 5-Ethyl-2-aminophenylessigsäure (53,7 g, 300 mmol) wird langsam zugegeben, wobei die Temperatur auf 0–2°C gehalten wird. Nach dieser Zugabe wird eine Lösung aus Natriumnitrit (22,2 g, 322 mmol) in 60 ml Wasser tropfenweise über 30 Minuten zugegeben, wobei die Temperatur auf 0–2°C gehalten wird. Nach weiteren 20 Minuten wird eine Lösung aus Kaliumiodid (48 g, 290 mmol) in 18 ml konzentrierter HCl und 130 ml Wasser tropfenweise zugegeben, wobei die Temperatur unter 10°C gehalten wird. Das Reaktionsgemisch kann sich auf Raumtemperatur erwärmen und wird dann für 2 Stunden auf Rückfluß erhitzt. Das Gemisch wird mit Ethylacetat und Ether extrahiert (1 : 1 Gemisch, 4 × 300 ml), die organische Phase wird dann zuerst mit einer wässrigen 30% Natriumthiosulfitlösung und dann mit einer Natriumhydroxidlösung (0,1 M) gewaschen, bevor es auf pH 6 angesäuert und mit Ethylacetat extrahiert wird. Diese Lösung wird mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (Magnesiumsulfat), filtriert und das Lösemittel wird unter verringertem Druck entfernt. Der Rückstand wird mit Hexan unter Bildung von 5-Ethyl-2-iodphenylessigsäure behandelt.
  • 5-Ethyl-2-iodphenylessigsäure wird in Methylenchlorid (400 ml) gelöst und DMF (1 ml) wird zugegeben. Thionylchlorid (21 ml, 300 mmol) wird dann tropfenweise über 20 Minuten zugegeben. Das Gemisch wird auf Rückfluß erhitzt und das Erhitzen wird für 3,5 Stunden fortgesetzt, wonach das Gemisch abgekühlt wird und Eiswasser (400 ml) und Methylenchlorid (300 ml) zugegeben werden. Die Phasen werden getrennt, die organische Phase wird mit einer Natriumbicarbonatlösung und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (Magnesiumsulfat) und unter verringertem Druck unter Bildung von 5-Ethyl-2-iodphenylacetylchlorid eingedampft.
  • Das Säurechlorid (46 g, 150 mmol) wird in Ether (500 ml) gelöst und bei –35°C gerührt. Dimethylamin (250 ml einer 2 M Lösung in THF, 500 mmol) wird tropfenweise bei –35°C zugegeben und das Gemisch kann sich auf Raumtemperatur erwärmen und wird dann für 60 Stunden gerührt. Ethylacetat und Wasser werden zugegeben und die Phasen werden getrennt. Die organische Phase wird mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und die vereinigten wäßrigen Phasen werden mit Ether gewaschen. Die vereinigten organischen Phasen werden jetzt getrocknet (Magnesiumsulfat) und das Lösemittel wird unter verringerten Druck entfernt. Hexan wird unter Bildung von N,N-Dimethyl-5-ethyl-2-iodphenylacetamid als Feststoff zugegeben.
  • Die N,N-Dimethyl-5-ethylphenylacetamidausgangsmaterialien für die Beispiele 18 und 19 werden auf folgende Weise hergestellt:
    N,N-Dimethyl-2-iodphenylacetamid (60 g, 0,208 mol) 2',3',5',6'-Tetrafluoranilin (100 g, 0,606 mol), Kupferpulver (6,6 g, 0,104 mol), Kupfer-(I)-iodid (19,8 g, 0,104 mol) und wasserfreies Kaliumcarbonat (28,7 g, 0,208 mol) werden zusammen in 1000 ml Xylol gerührt. Die Reaktion wird für 48 Stunden auf Rückflusstemperatur erhitzt. Während sie noch warm ist (40°C) wird die braune Suspension durch ein Celitekissen filtriert, das wiederum mit Toluol (250 ml) gewaschen wird. Das Filtrat wird auf einem Rotationsverdampfer verdampft und dann auf Silicagel (Rf 0,25 in 30% EtOAc/Hexan) einer Blitzchromatographie unterzogen. Eine Kristallisation aus Pentan/ Et2O ergibt N,N-Dimethyl-2-(2',3',5',6'-terafluoranilino)phenylacetamid, Smp. 109–110°C.
  • Unter einer inerten Atmosphäre wird Acetylchlorid (29,1 ml, 0,385 mol) langsam zu einer Suspension aus Aluminiumchlorid (51,2 g, 0,385 mol) gegeben, die in 1,2-Dichlorethan (750 ml) rührt. Nach dem Rühren bei Raumtemperatur für 1 Stunde erhält man eine gelbe Lösung. Die Lösung wird in einem Eisbad abgekühlt und N,N-Dimethyl-2-(2',3',5',6'-tetrafluoranilino)phenylacetamid (40 g, 0,123 mol) wird zugegeben. Die Reaktion kann sich auf Raumtemperatur erwärmen und wird dann für 0,5 Stunden auf 80°C erwärmt. Die Reaktion wird auf Eis gegossen und mit EtOAc (2 ×750 ml) extrahiert. Der organische Extrakt wird mit Wasser (750 ml), gesättigter NaHCO3 Lösung (500 ml) und Kochsalzlösung (500 ml) gewaschen. Eine Verdampfung auf einem Rotationsverdampfer und eine Behandlung mit Et2O ergibt N,N-Dimethyl-5-acetyl-2-(2',3',5',6'-tetrafluoranilino)phenylacetamid als weißen Feststoff, Smp. 112–114°C.
  • N,N-Dimethyl-5-acetyl-2-(2',3',5',6'-tetrafluoranilino)phenylacetamid (30 g, 0,802 mol) wird in HOAc (150 ml) gelöst und mit einem 10% Pd/C Katalysator (1,5 g) für 8 Stunden bei 3,79 bar (55 psi) hydriert. Der Katalysator wird durch Filtration durch Celite entfernt und das Filtrat wird in Wasser (500 ml) und EtOAc (500 ml) gegossen. Die organische Phase wird mit Wasser (750 ml) gewaschen, mit gesättigter Na2CO3 Lösung (500 ml) neutralisiert und mit Kochsalzlösung (500 ml) gewaschen. Eine Eindampfung auf einem Rotationsverdampfer, gefolgt von einer Behandlung mit Hexan ergibt N,N-Dimethyl-5-ethyl-2-(2',3',5',6'-tetrafluoranilino)phenylacetamid, Smp. 105–106°C.
  • Die N,N-Dimethyl-5-ethyl-2-(4'-chlor-2'-fluor-6'-methylanilino)phenylacetamidausgangsmaterialien für die Beispiele 21 und 22 werden folgendermaßen hergestellt:
    Eine Ullmann-Kondensation von N,N-Dimethyl-5-ethyl-2-iodphenylacetamid mit 2-Brom-4-chlor-6-fluoranilin gemäß dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahen ergibt N,N-Dimethyl-5-ethyl-2-(2'-brom-4-chlor-6'-fluoranilino)phenylacetamid.
  • N,N-Dimethyl-5-ethyl-2-(2'-Brom-4'-chlor-6'-fluoranilino)phenylacetamid (2,5 g, 6,0 mmol) wird mit DMF (10 ml), Triethylamin (10 ml), Tri-o-tolylphosphin (0,5 g, 1,6 mmol), Tetramethylzinn (4 ml, 5,16 g, 28,9 mmol) und Palladiumacetat (0,25 g, 1,1 mmol) vereinigt und das Gemisch wird in einem verschlossenen Röhrchen für 3 Tage bei 95°C erhitzt. Das Röhrchen kann sich abkühlen und wird vorsichtig geöffnet. Wasser und Ethylacetat werden zur Reaktion gegeben und das Gemisch wird getrennt. Die organische Fraktion wird mit einer verdünnten NaCI Lösung (2 × 50 ml) gewaschen. Die vereinigten wässrigen Fraktionen werden dann mit Ethylacetat gewaschen und die vereinigten organischen Fraktionen werden dann getrocknet (Magnesiumsulfat). Das Material wird auf einer kleinen Menge Silicagel absorbiert und durch Blitzchromatographie (auf Silica, Ethylacetat : Hexan 1 : 4 bis 1 : 1) unter Bildung von N,N-Dimethyl-5-ethyl-2-(4'-chlor-2'-fluor-6'-methylanilino)phenylacetamid gereinigt.
  • Das 2-Chlor-4-pivaloyloxy-6-fluoranilinausgangsmaterial für Beispiel 23 wird folgendermaßen hergestellt:
    Zu einem Gemisch aus 7,0 g (0,045 mol) an 3-Fluor-4-nitrophenol und 6,7 g (0,067 mol) Triethylamin in 20 ml Methylenchlorid, das auf 0°C abgekült ist, werden 6,5 g (0,054 mol) Pivaloylchlorid tropfenweise gegeben. Die Reaktion kann sich auf Raumtemperatur erwärmen und wird über Nacht gerührt. Die Reaktion wird mit Wasser gestoppt und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wird nacheinander mit 1 N Clilorwasserstoffsäure, gesättigtem, wäßrigem Natriumbicarbonat und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und dann über Magnesiumsulfat getrocknet. Eine Filtration und Entfernung der Lösemittel ergibt 10,5 g rohes 2-Fluor-4-pivaloyloxynitrobenzol, das in 200 ml absolutem Ethanol gelöst wird. Zur Lösung werden 0,9 g 5% Palladium auf Kohle gegeben und das Gemisch wird dann unter 2,07 bar (30 psi) Wasserstoff für 2 Stunden hydriert. Der Katalysator wird abfiltriert und das Lösemittel wird unter Bildung von 2-Fluor-4-pivaloyloxyanilin entfernt.
  • Ein Gemisch aus 7,3 g (0,035 mol) an 2-Fluor-4-pivaloyloxyanilin und 5,1 g (0,038 mol) N-Chlorsuccinimid in 50 ml Fluorbenzol wird unter einer Stickstoffatmosphäre für 2 Stunden am Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wird das Lösemittel entfernt, Wasser wird zugegeben und das Gemisch wird mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wird mit 1 N Natriumhydroxid und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Eine Filtration und die Entfernung der Lösemittel ergeben einen Rückstand, der durch Silicagelchromatographie (20% Ethylacetat/Hexan) unter Bildung von 2-Chlor-4-pivaloyloxy-6-fluoranilin gereinigt wird.
  • Eine Umwandlung von 2-Chlor-4-pivaloyloxy-6-fluoranilin zu 5-Methyl-2-(2'-chlor-4'-hydroxy-6'-fluoranilino)phenylessigsäure wird auf eine Weise ausgeführt, die zu der in Beispiel 1 beschriebenen ähnlich ist, wobei die Pivaloylgruppe im letzten Schritt zusammen mit dem Dimethylamid unter Bildung des Endprodukts hydrolysiert wird.
  • Beispiel 24
  • 5-Ethyl-2-(2',3',5',6'-tetrafluoranilino)phenylessigsäure (1,0 g, 3,06 mmol) in THF (100 ml) wird mit 1 N Natriumhydroxid (3,06 ml, 3,06 mmol) für 1 Stunde behandelt. Das Gemisch wird auf einem Rotationsverdampfer konzentriert und dann durch Eindampfen zuerst mit THF (2 × 100 ml) und dann mit Benzol (2 × 100 ml) getrocknet. Das zurückbleibende nicht ganz weiße Natriumsalz von 5-Ethyl-2(2',3',5',6'-tetrafluoranilino)phenylessigsäure wird unter Hochvakuum über Nacht getrocknet. Natrium-5-ethyl-2-(2',3',5',6'-tetrafluoranilino)phenylacetat (0,5 g, 1,43 mmol) und Benzyl-2-bromacetat (272 μl, 1,72 mmol) werden bei 50°C in Dimethylformamid (50 ml) für 14 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wird auf Raumtemperatur abgekühlt und zwischen EtOAc (200 ml) und Wasser (200 ml) aufgeteilt. Die organische Phase wird erneut mit Wasser (2 × 200 ml) und Kochsalzlösung (100 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO4) und auf einem Rotationsverdampfer konzentriert. Der rohe Benzylester wird auf Silicagel (10–15% EtOAc/Hexan) unter Bildung des Benzyloxycarbonylmethylesters von 5-Ethyl-2-(2',3',5',6'-tetrafluoranilino)phenylessigsäure als farbloses Öl einer Blitzchromatographie unterzogen. Das Öl wird in HOAc (20 ml) gelöst und bei 3,79 bar (55 psi) mit einem 10% Pd/C (0,1 g) Katalysator für 1 Stunde hydriert. Der Katalysator wird durch Filtration durch Celite entfernt und das Filtrat wird in Wasser (200 ml) und EtOAc (200 ml) gewaschen. Die organische Phase wird mit Wasser (250 ml) und Kochsalzlösung (100 ml) gewaschen. Eine Eindampfung auf einem Rotationsverdampfer und eine Behandlung mit Et2O/Hexan ergibt den Ester Carboxymethyl-5-ethyl-2- (2',3',5',6'-tetrafluoranilino)phenylacetat, Smp. 151–153°C der Formel (1a), worin R für Ethyl steht, R1 = R2 = R4 = R5 = Fluorid ist und R3 = H ist.
  • Figure 00210001
  • Ähnlich werden die Verbindungen der Formel (1a), worin die R Substituenten in Tabelle 2 angegeben sind, folgendermaßen hergestellt: Tabelle 2
    Figure 00210002
  • Beispiel 34
  • 5-Ethyl-2-(2',3',5',6'-tetrafluoranilino)phenylessigsäure (1,0 g, 3,06 mmol) in THF (100 ml) wird mit 1 N Natriumhydroxid (3,06 ml, 3,06 mmol) für 1 Stunde behandelt. Das Gemisch wird auf einem Rotationsverdampfer konzentriert und der Rückstand wird dann durch Eindampfen zuerst mit THF (2 × 100 ml) und dann mit Benzol (2 × 100 ml) behandelt. Das zurückbleibende nicht ganz weilte Natriumsalz von 5-Ethyl-2(2',3',5',6'-tetrafluoranilino)phenylessigsäure wird unter Hochvakuum über Nacht getrocknet. Das Natrium-5-ethyl-2-(2',3',5',6'-tetrafluoranilino)phenylacetat (2,0 g, 6,2 mmol) wird in DMF (70 ml) gelöst und mit 1-Brom-4-chlorbutan (1,2 g, 6,9 mmol) bei Raumtemperatur über Nacht behandelt. Das Reaktionsgemisch wird unter Hochvakuum (35–50 mbar) auf einem Rotationsverdampfer konzentriert. Das entstehende Öl wird zwischen Wasser (200 ml) und Et2O (200 ml) aufgeteilt. Die organische Phase wird mit Kochsalzlösung (100 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO4) und auf einem Rotationsverdampfer unter Bildung des Chlorbutylesters als hellbraunes Öl konzentriert. Der Chlorbutylester wird in CH3CN gelöst (100 ml) und mit Silbernitrat (8,7 g, 50 mmol) bei Rückflusstemperatur für 18 Stunden behandelt. Die Reaktion wird auf Raumtemperatur abgekühlt und das Lösemittel wird auf einem Rotationsverdampfer entfernt. Der Rückstand wird zwischen CH2Cl2 (200 ml) und Wasser (200 ml) aufgeteilt. Die organische Phase wird getrocknet (MgSO4), konzentriert und unter Bildung von Nitrooxybutyl-5-ethyl-2-(2',3',5',6'-tetrafluoranilino)phenylacetat als klares Öl einer Blitzchromatographie (5% EtOAc/Hexan) unterzogen.
  • Beispiel 35
  • Natrium-5-ethyl-2-(2',3',5',6'-tetrafluoranilino)phenylacetat (7,3 g, 20,9 mmol wird in DMF (100 ml) gelöst und mit Benzyl-2-methyl-2-brompropionat (6,2 g, 24,2 mmol) bei 50°C für 96 Stunden behandelt. Das Reaktionsgemisch wird auf Raumtemperatur abgekühlt und unter Hochvakuum (35–50 mbar) auf einem Rotationsverdampfer konzentriert. Das entstehende Öl wird zwischen Wasser (200 ml) und Et2O (200 ml) aufgeteilt. Die organische Phase wird mit Kochsalzlösung (100 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO4) und auf einem Rotationsverdampfer unter Bildung eines hellbraunen Öls konzentriert. Eine Blitzchromatographie (0–10% EtOAc/Hexan) auf Silicagel ergibt den Ester als hellrotes Öl. Der Ester (1,5 g, 3,0 mmol) wird in EtOAc (150 ml) gelöst und mit 10% Pd/C Katalysator (0,3 g) für 1 Stunde bei 3,79 bar (55 psi) hydriert. Der Katalysator wird durch Filtration durch Celite (500 ml) entfernt. Eine Eindampfung auf einem Rotationsverdampfer, gefolgt von einer Behandlung mit Hexan ergibt 1-Carboxy-l-methylethyl-5-ethyl-2-(2',3',5',6'-tetrafluoranilino)phenylacetat als kristallinen weißen Feststoff, Smp. 104–108°C.
  • Beispiel 36
  • Isopropyl-5-methyl-2-(2'-fluor-6'-trifluormethylanilino)phenylacetat (2,9 g, 8,4 mmol) wird in Methansulfonsäure (25 ml) gelöst und bei Raumtemperatur für 8 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wird langsam zu 200 ml Eis in einem Becher gegeben. Der Feststoff wird auf Silicagel mittels 35% EtOAc als Eluent unter Bildung von 5-Methyl-2-(2'-fluor-6'-trifluormethylanilino)phenylessigsäure als weißer Feststoff einer Blitzchromatographie unterzogen, Smp. 155–156°C.
  • Das Ausgangsmaterial wird folgendermaßen hergestellt:
    2-Iod-5-methylphenylessigsäure (20,0 g, 72 mmol) und eine katalytische Menge an 98% Schwefelsäure (0,2 ml) werden in Isopropylalkohol (200 ml) gelöst und für 48 Stunden auf Rückfluß erhitzt. Das Lösemittel wird auf einem Rotationsverdampfer entfernt und das zurückbleibende Öl wird zwischen EtOAc (500 ml) und gesättigter NaHCO3 Lösung (500 ml) aufgeteilt. Die organische Phase wird abgetrennt, getrocknet (MgSO4) und auf einem Rotationsverdampfer konzentriert. Das zurückbleibende Öl wird mittels eines Kugelrohrapparats unter Bildung eines klaren, farblosen Öls destilliert, das sich bei Stehen bei Raumtemperatur unter Bildung von Isopropyl-2-iod-5-methylphenylacetat verfestigt, Smp. 48–50°C.
  • Isopropyl-2-iod-5-methylphenylacetat (10,0 g, 31 mmol), 2-Amino-3-fluorbenzotrifluorid (20,0 g, 111 mmol), Kupferpulver (1,1 g, 16 mmol), Kupfer-(I)-iodid (3,1 g, 16 mmol) und K2CO3 (4,3 g, 31 mmol) werden zusammen in Xylol gerührt. Das Reaktionsgemisch wird für 48 Stunden auf Rückflusstemperatur erhitzt. Während sie noch leicht warm ist (40°C) wird die braune Suspension durch ein Celitekissen filtriert, das wiederum mit Toluol (100 ml) gewaschen wird. Das Filtrat wird auf einem Rotationsverdampfer eingedampft und auf Silicagel einer Blitzchromatographie mit 3–4% EtOAc in Hexan als Eluent unterzogen. Das Produkt Isopropyl-5-methyl-2-(2'-fluor-6'-trifluormethylanilino)phenylacetat wird als hellgelbes Öl isoliert.
  • Beispiel 37
  • Ähnlich wird 5-Methyl-2-(2',4'-dichlor-6'-trifluormethylanilino)phenylessigsäure mit einem Schmelzpunkt von 157–158°C durch ein in Beispiel 36 beschriebenes Verfahren hergestellt.
  • Beispiel 38
  • N-(2,3,5,6-Tetrafluorphenyl)-5-ethyloxindol (72,67 g, 0,235 mol) wird in Wasser, das etwas Methanol enthält (10%, 253 ml) aufgeschlämmt und es wird eine Natriumhydroxidlösung (50 Gewichtsprozent, 16,1 ml) zugegeben. Das Gemisch wird bei 80–85°C für 2–4 Stunden gerührt und dann auf Umgebungstemperatur abgekühlt. Die Reaktionslösung wird teilweise unter verringertem Druck (25–30 min) konzentriert. Nach der Entfernung von 50 ml des Lösemittels wird das Gemisch mit Wasser (150 ml) verdünnt und t-Butylmethylether (250 ml) wird zugegeben. Das abgekühlte Gemisch wird auf pH 6,5–7,0 mit wässriger HCl (12,1 N, 19,5 ml) angesäuert, wobei die Temperatur bei 0–5°C gehalten wird. Die wässrige Phase wird verworfen und die organische Phase wird mit Wasser (250 ml) gewaschen. Die organische Phase wird unter verringertem Druck (20–100 ml) konzentriert, wobei das Lösemittel zu Toluol gewechselt wird. Nachdem flüchtigeren Komponenten entfernt wurden, wird das Ansatzvolumen auf 400–450 ml eingestellt. Das Gemisch wird auf 70°C erwärmt, geklärt, auf das halbe Volumen konzentriert und auf 0°C abgekühlt. Nach dem Rühren bei dieser Temperatur für 2 Stunden wird das Produkt gewonnen und mit Toluol/Heptan (10 : 90, 100 ml) gewaschen. Der entstehende Feststoff wird unter verringertem Druck bei 50–60°C für 4–8 Stunden unter Bildung von 5-Ethyl-2-(2',3',5',6'-tetrafluoranilino)phenylessigsäure von Beispiel 18 getrocknet.
  • Das Ausgangsmaterial wird folgendermaßen hergestellt:
    4-Ethylanilin (242,36 g, 2,00 mol) wird in trockenem Tetrahydrofuran (900 ml) gelöst. Eine Lösung aus n-BuLi (2,5 M in Hexan, 800 ml, 2,00 mol) wird unter N2 unter Kühlen hergestellt, wobei die Reaktionstemperatur unter 15°C gehalten wird. Nach dein Rühren für 1 Stunde bei 10°C wird reines Pentafluorbenzol (168,06 g, 1,00 mol) unter Kühlen zum Reaktionsgemisch gegeben, wobei die Temperatur bei 10–20°C gehalten wird. Die Reaktion wird bei Umgebungstemperatur für 1,5 Stunden gerührt, dann wird wässrige HCl (6 N, 500 ml) langsam unter starkem Rühren und Kühlen zugegeben, wobei die Reaktionstemperatur unter 35°C gehalten wird. Die abgestoppte Reaktion wird bei Umgebungstemperatur für 0,5–18 Stunden gerührt. Die wässrige Phase wird abgetrennt und die obere organische Phase wird unter verringertem Druck (30–150 mm) auf ein Viertel des Volumens konzentriert. Das Konzentrat wird mit Heptan (300 ml) verdünnt und mit Wasser (300 ml) extrahiert. Die abgetrennte obere organische Phase wird über 230–400 Mesh Silicagel (50 g) gerührt und filtriert. Der Filterkuchen wird mit Heptan (4 × 50 ml) gewaschen. Die vereinigten Filtrat- und Waschlösungen werden unter verringertem Druck (20–30 mm) unter Bildung des festen Rohprodukts konzentriert. Das Material wird aus heißem Heptan (200 ml) umkristallisiert und bei 0°C gewonnen. Der Feststoff wird mit kaltem Heptan (100 ml) gewaschen und unter verringertem Druck bei 40°C unter Bildung von reinem N-(2',3',5',6'-Tetrafluorphenyl)-4-ethylanilin getrocknet.
  • Das Diphenylaminderivat (230,0 g, 0,854 mol, 1,0 Äqu.) wird mit Chloracetylchlorid (192,96 g, 1,709 mol, 2,0 Äqu.) bei 100–115°C für 2 Stunden behandelt (die starke HCl Entwicklung wird durch die Erhitzungsgeschwindigkeit kontrolliert). Das Gemisch wird auf Umgebungstemperatur abgekühlt und dann unter verringerten Druck (10–12 mm) auf 80–90% des ursprünglichen Volumens konzentriert. 1,2-Dichlorbenzol (80 ml) wird zugegeben und das verdünnte Gemisch wird unter verringertem Druck (10–12 mm) konzentriert, bis per GC Analyse (30–40 ml destilliert) kein Chloracetylchlorid mehr gefunden wird, um N-(2',3',5',6'-Tetrafluorphenyl)-N-chloracetyl-4-ethylanilin in Lösung zu erhalten.
  • Wasserfreies AlCl3 (170,84 g, 1,281 mol, 1,5 Äqu.) wird mit 1,2-Dichlorbenzol (480 ml) unter N2 aufgeschlämmt und auf 0°C abgekühlt. Die Rohproduktlösung aus dem vorherigen Schritt (theoretischer Gehalt 295,34 g, 0,854 mol, 1,0 Äqu.) wird langsam unter starkem Rühren zugegeben, wobei die Temperatur unter 60°C gehalten wird. Eine Lösung aus EtAlCl2 (1,8 M in Toluol, 733 ml, 1,319 mol, 1,7 Äqu.) wird zugegeben und das stark gerührte Reaktionsgemisch wird auf 160°C erhitzt, wobei Toluol bei Umgebungsdruck destilliert wird (135– 160°C). Nach dem Ende der Destillation (∼690 ml) wird das Reaktionsgemisch für 3,5–5 Stunden auf 155–165°C gehalten. Das Gemisch wird auf Umgebungstemperatur abgekühlt und dann unter starkem Rühren unter N2 auf zerstoßenes Eis (2,5 kg) gegossen. Das Reaktionsgefaß wird mit 1,2-Dichlorbenzol (50 ml) gewaschen. Die kalte gestoppte Produktaufschlämmung wird filtriert und der Filterkuchen wird nacheinander mit 10% 1,2-Dichlorbenzol /Heptan (100 ml) und Heptan (100 ml) gewaschen. Das Material wird unter verringertem Druck bei 80–90°C für 12– 16 Stunden unter Bildung von N-(2',3',5',6'-Tetrafluorphenyl)-5-ethyloxindol getrocknet.

Claims (15)

  1. Verbindung der Formel I
    Figure 00250001
    worin R für Methyl oder Ethyl steht, R1 für Chlor oder Fluor steht, R2 für Wasserstoff oder Fluor steht, R3 für Wasserstoff Fluor, Chlor, Methyl, Ethyl, Methoxy, Ethoxy oder Hydroxy steht, R4 für Wasserstoff oder Fluor steht, und R5 für Chlor, Fluor, Trifluormethyl oder Methyl steht, oder ein pharmazeutisch annehmbares Satz hiervon, oder ein pharmazeutisch annehmbarer Prodrugester hiervon.
  2. 2. Verbindung der Formel (Ia)
    Figure 00250002
    worin R, R1, R2, R3, R4 und R5 wie in Anspruch 1 definiert sind, und pharmazeutisch annehmbare Salze hiervon.
  3. Verbindung nach Anspruch 1 oder 2, worin R für Methyl oder Ethyl steht, R2 für Chlor oder Fluor steht, R2 für Wasserstoff steht, R3 für Wasserstoff Fluor, Chlor, Methyl oder Hydroxy steht, Ra für Wasserstoff steht und R5 für Chlor, Fluor oder Methyl steht oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz hiervon oder ein pharmazeutisch annehmbarer Prodrugester hiervon.
  4. Verbindung nach Anspruch 3, worin R für Methyl oder Ethyl steht, R, für Fluor steht, R2 für Wasserstoff steht, R3 für Wasserstoff Fluor oder Hydroxy steht, R4 für Wasserstoff steht und R5 für Chlor steht oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz hiervon oder ein pharmazeutisch annehmbarer Prodrugester hiervon.
  5. Verbindung nach Anspruch 4, worin R für Methyl steht, R1 für Fluor steht, R2 für Wasserstoff steht, R3 für Wasserstoff oder Fluor steht, R4 für Wasserstoff steht und R5 für Chlor steht oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz hiervon oder ein pharmazeutisch annehmbarer Prodrugester hiervon.
  6. Verbindung nach Anspruch 1 oder 2, worin R für Methyl oder Ethyl steht, R, für Fluor steht, R1 für Fluor steht, R3 für Wasserstoff Ethoxy oder Hydroxy steht, R4 für Fluor steht und R5 für Fluor steht oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz hiervon oder ein pharmazeutisch annehmbarer Prodrugester hiervon.
  7. Verbindung nach Anspruch 1, ausgewählt aus 5-Methyl-2-(2',4'-dichlor-6'-methylanilino)phenylessigsäure, 5-Methyl-2-(2',3',5',6'-tetrafluoranilino)phenylessigsäure, 5-Methyl-2-(2',6'-dichloranilino)phenylessigsäure, 5-Methyl-2-(2'-chlor-6'-fluoranilino)phenylessigsäure, 5-Methyl-2-(2',6'-dichlor-4'-methylanilino)phenylessigsäure, 5-Methyl-2-(2'-chlor-6'-methylanilino)phenylessigsäure, 5-Methyl-2-(2',4'-difluor-6'-chloranilino)phenylessigsäure, 5-Methyl-2-(2'-fluor-4',6'-dichloranilino)phenylessigsäure, 5-Methyl-2-(2'-chlor-4'-fluor-6'-methylanilino)phenylessigsäure, 5-Ethyl-2-(2'-fluor-6'-chloranilino)phenylessigsäure, 5-Ethyl-2-(2'-chlor-6'-methylanilino)phenylessigsäure, 5-Ethyl-2-(2',3',6'-trifluoranilino)phenylessigsäure, 5-Ethyl-2-(2',3',5',6'-tetrafluor-4'-ethoxyanilino)phenylessigsäure, 5-Ethyl-2-(2'-chlor-4',6'-difluoranilino)phenylessigsäure, 5-Ethyl-2-(2',4'-dichlor-6'-fluoranilino)phenylessigsäure, 5-Ethyl-2-(2',3',5',6'-tetrafluoranilino)phenylessigsäure, 5-Ethyl-2-(2',4'-dichlor-6'-methylanilino)phenylessigsäure, 5-Ethyl-2-(2'-fluor-4'-chlor-6'-methylanilino)phenylessigsäure, 5-Ethyl-2-(2',4'-difluor-6'-methylanilino)phenylessigsäure, 5-Ethyl-2-(2'-chlor-4'-fluor-6'-methylanilino)phenylessigsäure, 5-Methyl-2-(2'-chlor-4'-hydroxy-6'-fluoranilino)phenylessigsäure, Carboxymethyl-5-ethyl-2-(2',3',5',6'-tetrafluoranilino)phenylacetat, Carboxymethyl-5-ethyl-2-(2'-chlor-6'-methylanilino)phenylacetat, Carboxymethyl-5-ethyl-2-(2',6'-dichloranilino)phenylacetat, Carboxymethyl-5-ethyl-2-(2',4'-difluor-6'-chloranilino)phenylacetat, Carboxymethyl-5-ethyl-2-(2',4'-dichlor-6'-fluoranilino)phenylacetat, Carboxymethyl-5-ethyl-2-(2'-chlor-6'-fluoranilino)phenylacetat, Carboxymethyl-5-methyl-2-(2'-fluor-4',6'-dichloranilino)phenylacetat, Carboxymethyl-5-methyl-2-(2',6'-dichloranilino)phenylacetat, Carboxymethyl-5-methyl-2-(2'-chlor-6'-fluoranilino)phenylacetat, Carboxymethyl-5-methyl-2-(2',4'-difluor-6'-chloranilino)phenylacetat, Nitrooxybutyl-5-ethyl-2-(2',3',5',6'-tetrafluoranilino)phenylacetat, 1-Carboxy-l-methylethyl-5-ethyl-2-(2',3',5',6'-tetrafluoranilino)phenylacetat, 5-Methyl-2-(2'-fluor-6'-trifluormethylanilino)phenylessigsäure, 5-Methyl-2-(2',4'-dichlor-6'-trifluormethylanilino)phenylessigsäure, oder 5-Ethyl-2-(2',3',5',6'-tetrafluoranilino)phenylessigsäure, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz hiervon oder ein pharmazeutisch annehmbarer Prodrugester hiervon.
  8. Verbindung nach Anspruch 1, die 5-Methyl-2-(2'-chlor-6'-fluoranilino)phenylessigsäure oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz hiervon oder ein pharmazeutisch annehmbarer Prodrugester hiervon ist.
  9. Verbindung nach Anspruch 1, die 5-Methyl-2-(2',4'-difluor-6'-chloranilino)phenylessigsäure oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz hiervon oder ein phannazeutisch annehmbarer Prodrugester hiervon ist.
  10. Verbindung nach Anspruch 1, die 5-Methyl-2-(2',3',5',6'-tetrafluoranilino)phenylessigsäure oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz hiervon oder ein pharmazeutisch annehmbarer Prodrugester hiervon ist.
  11. Pharmazeutische Zusammensetzung, die eine wirksame Cyclooxygenase-2 hemmende Menge einer Verbindung nach Anspruch 1 oder 2 in Kombination mit einem oder mehreren pharmazeutisch annehmbaren Trägern hierfür enthält.
  12. Verbindung nach Anspruch 1 oder 2 zur Verwendung bei der Behandlung von Cyclooxygenase-2-abhängigen Störungen bei Säugern.
  13. Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 1 oder 2 zur Herstellung eines Arzneimittels zur selektiven Hemmung der Gyclooxygenase-2-Aktivität bei einem Säuger ohne die Cyclooxygenase-1-Aktivität wesentlich zu hemmen.
  14. Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 1 oder 2 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von rheumatoider Arthritis, Osteoarthritis, Schmerz, Entzündung, Augenentzündungsstörungen, Glaucom oder Augentrockenheitserkrankung bei Säugern, die die Verabreichung einer entsprechend wirksamen Menge einer Verbindung nach Anspruch 1 oder 2 an einen behandlungsbedürftigen Säuger umfaßt.
  15. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel I, gekennzeichnet durch (a) Kupplung einer Verbindung der Formel II oder IIa
    Figure 00280001
    worin R die in Anspruch 1 definierte Bedeutung hat, Ra für Niederalkyl steht und R6 und R7 für Niederalkyl stehen oder R6 und R7 zusammen mit dem Stickstoffatom für Piperidino, Pyrrolidino oder Morpholino stehen mit einer Verbindung der Formel III
    Figure 00280002
    worin R1, R2, R3, R4 und R5 die wie in Anspruch 1 definierte Bedeutung aufweisen, in Gegenwart von Kupfer und Kupfer-(I)-iodid unter Bildung einer Verbindung der Formel IV
    Figure 00280003
    und Hydrolyse der entstehenden Verbindung der Formel IV oder IVa zu einer Verbindung der Formel I, oder (b) für Verbindungen, worin R für Ethyl steht, Kondensation einer Verbindung der Formel V
    Figure 00280004
    worin R1–R7 die wie hierin definierte Bedeutung aufweisen, mit einem reaktiven, funktionellen Essigsäerderivat, wie Acetylchlorid, in einer Friedel-Crafts-Acylierung unter Bildung einer Verbindung der Formel VI
    Figure 00290001
    worin R1–R7 die hierin definierte Bedeutung haben, welche wiederum hydrogenolysiert und dann unter Bildung einer Verbindung der Formel I hydrolysiert wird, worin R für Ethyl steht, oder (c) Hydrolyse eines Lactams der Formel VII
    Figure 00290002
    worin R und R1–R5 die hierin definierte Bedeutung haben, mit einer starken Base, und erforderlichenfalls in den obigen Verfahren vorübergehendes Schützen jeder wechselwirkenden reaktiven Gruppe und anschließende Isolierung der erfindungsgemäßen Verbindung, erforderlichenfalls Umwandlung einer entstehenden Verbindung in eine andere Verbindung der Erfindung und/oder erforderlichenfalls Umwandlung einer freien Carbonsäure der Erfindung in ein pharmazeutisch annehmbares Esterderivat hiervon und/oder erforderlichenfalls Umwandlung einer entstehenden freien Säure in ein Salz oder ein entstehendes Salz in die freie Säure oder in ein anderes Salz.
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