CN1268112A - 某些5－烷基－2－芳基氨基苯乙酸及其衍生物 - Google Patents

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Abstract

公开了式(Ⅰ)化合物:其可药用盐;及其可药用前体药物酯,其中R是甲基或乙基;R1是氯或氟;R2是氢或氟;R3是氢、氟、氯、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基或羟基;R4是氢或氟;并且R5是氯、氟、三氟甲基或甲基;它们可用作选择性的COX－2环加氧酶抑制剂。

Description

某些5-烷基-2-芳基氨基苯乙酸及其衍生物
本发明涉及本文所定义的特别是有效的和选择性的环加氧酶-2(COX-2)抑制剂的5-烷基-2-芳基氨基苯乙酸及其衍生物，其制备方法，包含所述化合物的药物组合物，利用所述化合物或包含本发明所述化合物的药物组合物选择性抑制COX-2活性和治疗对COX-2抑制有响应的哺乳动物疾病的方法。
例如，在J.Med.Chem.33，2358(1990)，美国专利3,558,690，3,652,762，4,173,577和4,548,952，DE3445011，和在PCT申请WO97/09977和WO96/00716中描述了各种取代的2-芳基氨基苯乙酸及其衍生物作为非甾类抗炎剂和环加氧酶抑制剂。关于5-烷基-2-芳基氨基苯乙酸，已知在文献中描述的唯一实例是5-甲基-2-(2，6-二甲基苯氨基)-苯乙酸及其钠盐(美国专利3,558,690)，其生物学数据未见报道。
非甾类抗炎剂通过抑制环加氧酶阻断前列腺素合成。目前，已知环加氧酶包含一结构同工型(环加氧酶-1，COX-1)和一诱导同工型(环加氧酶-2，COX-2)。COX-1似乎决定了前列腺素的保护性有益特征，例如对胃肠道、肾脏等，而诱导同工型COX-2似乎决定了与前列腺素有关的病理性疾病，如炎性疾病。使用传统非甾类抗炎药(NSAIDs，包括双氯芬酸钠，它是2，6-二氯苯氨基苯基乙酸的钠盐)的缺陷是目前归因于COX-1同工型环加氧酶抑制作用的胃肠道毒性。据报道，在体内诱导型COX-2的选择性抑制作用是抗炎的并且不产生溃疡(non-ulcerogenic)(Proc.Natl.Acad.Sci.(USA)1994；91：3228-3232)。
本发明提供新的5-烷基取代的2-芳基氨基苯乙酸及其衍生物，它们令人意外地抑制COX-2而不明显地抑制COX-1。因此，本发明提供新的非甾类抗炎剂，它们令人意外地没有不希望的、通常与传统非甾类抗炎剂有关的副作用，如胃肠道和肾脏的副作用。
本发明涉及式I化合物、其可药用盐；及其可药用前体药物酯
Figure A9880852000071
其中R是甲基或乙基；
R1是氯或氟；
R2是氢或氟；
R3是氢、氟、氯、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基或羟基；
R4是氢或氟；并且
R5是氯、氟、三氟甲基或甲基。
本发明的特定实例涉及式I化合物、其可药用盐；及其可药用前体药物酯，其中R是甲基或乙基；R1是氯或氟；R2是氢；R3是氢、氟、氯、甲基或羟基；R4是氢；并且R5是氯、氟、或甲基。
优选的实例涉及式I化合物、其可药用盐；及其可药用前体药物酯，其中R是甲基或乙基；R1是氟；R2是氢；R3是氢、氟或羟基；R4是氢；并且R5是氯。
本发明另一优选的实例涉及式I化合物、其可药用盐；及其可药用前体药物酯，其中R是乙基或甲基；R1是氟；R2是氢或氟；R3是氢、氟、乙氧基或羟基；R4是氢或氟；并且R5是氯、氟、或甲基。
进一步优选的是这样的化合物、其可药用盐；及其可药用前体药物酯，其中R是甲基或乙基；R1是氟；R2-R4是氢或氟；并且R5是氯或氟。
本发明的另一实例涉及式I化合物、其可药用盐；及其可药用前体药物酯，其中R是甲基或乙基；R1是氟；R2是氟；R3是氢、乙氧基或羟基；R4是氟；并且R5是氟。
本发明另一优选的实例涉及式I化合物、其可药用盐；及其可药用前体药物酯，其中R是甲基；R1是氟；R2是氢；R3是氢或氟；R4是氢；并且R5是氯。
本发明的特定实例涉及式I化合物、其可药用盐；及其可药用前体药物酯
(a)其中R是甲基；R1是氟；R2是氢；R3是氢；R4是氢；并且R5是氯；
(b)其中R是甲基；R1是氟；R2是氢；R3是氟；R4是氢；并且R5是氯；
(c)其中R是乙基；R1是氟；R2是氟；R3是氢；R4是氟；并且R5是氟；和
(d)其中R是乙基；R1是氯；R2是氢；R3是氯；R4是氢；并且R5是甲基。
本文所使用的通用定义具有在本发明范围内的下列含义。
可药用前体药物酯是酯的衍生物，它们可通过溶剂解作用或在生理条件下转换为式I游离羧酸。例如，该酯是低级烷基酯(如甲基或乙基酯)、羧基-低级烷基酯如羧甲基酯、硝酰氧基(nitrooxy)-低级烷基酯(如4-硝酰氧基丁酯)等等。优选的是式Ia化合物及其可药用盐
Figure A9880852000081
其中R和R1-R5具有上述关于式I化合物所定义的含义。
可药用盐代表金属盐如碱金属盐，例如钠、钾、镁或钙盐，以及铵盐，例如它们是由氨和单-或二-烷基胺形成的，如二乙基铵盐以及与氨基酸形成的，如精氨酸盐和组氨酸盐。
低级烷基包含最多7个碳原子，优选1-4个碳原子，例如，它们代表甲基、乙基、丙基或丁基，并且可以是直链或支链的。
本发明化合物特别有用或者可以通过代谢转化为特别用作COX-2选择性环加氧酶抑制剂的化合物。因此，它们特别用于治疗哺乳动物环加氧酶依赖性疾病，包括炎症、发烧(pyresis)、疼痛、骨关节炎、类风湿性关节炎、偏头痛、神经变性疾病(如多发性硬化)、早老性痴呆、骨质疏松症、哮喘、狼疮和牛皮癣。
本发明化合物进一步用于治疗瘤形成，特别是产生前列腺素或表达环加氧酶的瘤形成，包括良性瘤和癌性瘤，生长物和息肉。本发明化合物可用于治疗1998年4月23日公开的国际专利申请公开号WO98/16227中列举的任何瘤形成，特别是上皮细胞产生的瘤形成。本发明化合物特别用于治疗肝、膀胱、胰腺、卵巢、前列腺、子宫颈、肺和乳房癌并且特别是胃肠癌如结肠癌，和皮肤癌如鳞状(squamus)细胞或基底细胞癌和黑素瘤。
本文所使用的术语“治疗”应理解为包括治疗和预防性治疗，例如涉及瘤形成的治疗、预防临床或临床前期明显的瘤形成发作的治疗，或用于预防恶性细胞的引发或者抑制或逆转癌前期细胞向恶性细胞发展，以及预防或抑制瘤生长或转移。在本文中，尤其可理解为本发明包括利用本发明化合物来抑制或预防皮肤癌的发展，例如由紫外线照射特别是由长期的太阳光照射引发的鳞状细胞或基底细胞癌。
本发明化合物在上述疾病中具有活性，同时可显著避免不希望的与常规环加氧酶抑制剂有关的胃肠道溃疡。
本发明化合物也是UV吸收剂并且用于阻断或吸收UV辐射；例如，在防晒产品中用于治疗和预防晒伤。
本发明化合物也可用于眼科应用，包括治疗眼病、尤其是眼部炎性疾病、眼部疼痛，包括与眼外科手术如PRK或白内障外科手术有关的疼痛、眼部过敏反应、各种病因的恐光症、眼内压升高(如青光眼)和干眼病，其中眼内压升高的治疗是通过抑制小梁网状组织诱导的糖皮质激素反应(TIGR)蛋白的产生进行的。
可在体内和体外通过有利地使用哺乳动物例如大鼠、小鼠、狗、猴子及其分离细胞或酶制剂来证明上述性质。所述化合物也可以以溶液例如水溶液的形式用于体外，并且有利的是通过口服、局部或非肠道例如静脉内给药用于体内。体外应用的剂量可以在大约10-5-10-9摩尔浓度范围内变化。根据给药途径，体内剂量可以在大约1-100mg/kg范围内变化。
通过对环加氧酶-1和环加氧酶-2抑制作用的细胞分析，体外测定环加氧酶的抑制作用。
测定环加氧酶抑制剂的细胞分析方法以下列事实为基础，即环加氧酶(前列腺素H合成酶)催化由花生四烯酸合成前列腺素的限速步骤。两种酶调节该反应：COX-1是酶的结构形式，而COX-2响应于各种生长因子和细胞因子而被诱导。表达一种酶形式的细胞系已经确立下来：可由IL-1诱导合成COX-2的人皮肤成纤维细胞系，以及被稳定地转染以主要表达COX-1的肾上皮细胞系293。两种同工型都可以将花生四烯酸代谢为稳定的代谢物前列腺素E2。可通过外加花生四烯酸将产量提高到容易测定的水平。通过作为酶活性测量法的放射免疫测定法来测定细胞外介质中前列腺素E2的含量。比较各同工型的相对活性来评定化合物的选择性。
使用前列腺素E2放射免疫测定法在基于细胞的分析中测定体外环加氧酶-1(COX-1)和环加氧酶-2(COX-2)的抑制作用以便评价体外活性和对COX-2抑制的选择性。利用的细胞是由白细胞介素-1诱导产生COX-2的初级人成纤维细胞和稳定转染以主要产生COX-1的人肾上皮细胞系293。将细胞置于进行测定的孔板上。通过用IL-1过夜处理来刺激成纤维细胞合成COX-2；293细胞不需要诱导。两种细胞系均用化合物稀释物在37℃温度下预处理15分钟，然后加入40μM的花生四烯酸作为产生PGE2的外生底物，通过放射免疫测定法测定在上层清液中的PGE2。为了测定IC50，在5个浓度(最高浓度30μM)下试验化合物，一式四份，计算每个浓度下PGE2的平均抑制作用(与未用化合物处理的细胞相比)，全部试验中的平均％抑制作用与对数化合物浓度绘图，使用4-参数对数拟合计算总体IC50值。
COX-2抑制测定中式I化合物的IC50值通常低至约为0.005μM而COX-1抑制测定中的IC50值高于30μM。
作为本发明的举例说明，实施例6、9和18的化合物对COX-2抑制的IC50值分别约为0.13、0.25和0.007μM而在30μM对COX-1没有明显的抑制作用。
在大鼠脂多糖(LPS)-激发皮下空气囊模型中体内测定COX-2对前列腺素E2产生的抑制作用(参见“Advances in Inflammation Research”，Raven Press，1986和J.Med.Chem.39，1846(1996))。
雌性Lewis大鼠被麻醉并通过皮下注射10ml通过灭菌的0.45微米装有注射器的滤器的空气来制备背部的气囊。制备24小时后，气囊中注射悬浮于灭菌磷酸盐缓冲的盐水中的LPS(8μg/囊)。将被评价的化合物悬浮在强化玉米淀粉中并在LPS激发前1小时通过管饲法给药。LPS激发3小时后收获气囊内容物并通过酶免疫测定法测量气囊液体中存在的PGE2水平。通过最小二乘法线性回归计算抑制PGE2形成的ED50值。作为本发明的举例说明，实施例6、9、18和24的化合物的ED50值范围为大约0.2mg/kg口服到大约0.6mg/kg口服。
COX-1对凝血噁烷B2(TXB2)的体内抑制作用可在口服化合物后的大鼠血清中进行离体(ex vivo)测量。
简单来说，将大鼠禁食过夜，通过管饲给予强化玉米淀粉赋形剂中的化合物，并在30分钟至8小时后吸入二氧化碳处死动物。通过心脏穿刺将血液收集在没有抗凝剂的管中、允许其凝结并将血清离心分离。冷冻储存血清用于以后通过放射免疫测定法分析凝血噁烷B2。每个实验包括下列实验组(每组5-6只大鼠)：赋形剂对照和不同剂量或不同时间点的试验化合物。凝血噁烷B2数据表示成赋形剂对照组测量水平的百分数。作为本发明的举例说明，化合物1(d)、1(g)、3(a)和6(a)在体内COX-2抑制ED50值的50-150倍口服剂量时产生低于50％的对血清凝血噁烷B2产生的抑制作用。
使用角叉菜胶诱导的大鼠足水肿测定法测定抗炎活性。
将Sprague Dawley大鼠(200-225g)禁食过夜，然后口服给予悬浮在强化玉米淀粉溶液中的化合物。1小时后，将0.1ml体积的1％在盐水中的角叉菜胶注射到左后足的足底下区域，引起炎症反应。在注射角叉菜胶3小时后，将大鼠处死并沿爪毛线切下双后足并在电子天平上称重。通过从发炎爪(左)的重量减去未发炎爪(右)的重量来测定发炎爪的水肿量。以与对照平均值相比所获得的爪百分重量测定每只动物中化合物的百分抑制作用。使用曲线拟合公式测定各剂量反应的ED30值，100/1+(药物浓度/ED50)斜率
计算平均ED30值作为从独立剂量反应分析中测定的平均ED30值。
利用胃耐受性试验来评定大鼠的总溃疡，在口服给予试验化合物4小时后测定。如下进行该试验：
将大鼠禁食过夜，通过管饲法给予悬浮在强化玉米淀粉赋形剂中的化合物，并且在4小时后，通过吸入二氧化碳处死。将胃切除并计算和测定总的胃损伤，得到每只大鼠的总损伤长度。每个试验包含下列组(每组5-6只大鼠)：赋形剂对照、试验化合物和参考化合物双氯芬酸钠。
计算数据作为每组溃疡的平均数、该组溃疡的平均长度(mm)和溃疡指数(UI)。UI＝每组溃疡的平均长度×溃疡的发生率其中溃疡发生率是在受损组中动物的分数(100％发生率是1)。
作为本发明的举例，实施例6、9、18和24的化合物在口服剂量为100mg/kg时基本上无任何胃溃疡形成作用。
通过测定对肠渗透性的影响来测定肠的耐受性。渗透性不增加表示具有肠耐受性。
所使用的方法是Davies等人在Pharm.Res.1994；11：1652-1656中描述的方法的改进并且基于下列事实，即NSAIDs可增加口服给予的51Cr-EDTA的排泄，这是小肠渗透性的标志。通过胃插管法给予各组大鼠(≥12/组)单一口服剂量的试验化合物或赋形剂。给予化合物后立即通过胃插管法给予各大鼠51Cr-EDTA(5μCi/大鼠)。将这些大鼠放置在各个代谢笼中并供给随意食用的食物和水。收集24小时期间的尿。给予51Cr-EDTA24小时后，处死大鼠。为了定量化合物对肠渗透性的影响，将用化合物治疗的鼠的尿中测到的51Cr-EDTA排泄量与用赋形剂治疗的鼠的尿中测到的51Cr-EDTA排泄量比较。通过计算各尿样中存在的活性来测定相对渗透性，在校正背景辐射后，以给予剂量的百分数表示。
作为本发明的举例，实施例6、9、18和24的化合物证明，在口服剂量为30mg/kg时对肠渗透性无影响或仅有极微小的影响。
利用公知的Randall-Selitto试验测定本发明化合物的止痛活性。
Randall-Selitto爪压力测定法通过将口服试验药物后大鼠发炎爪的压力阈值与口服玉米淀粉赋形剂的大鼠发炎爪相比较测量发炎组织的抗感受伤害作用(止痛活性)。
试验前，各组的10只雄性Wistar大鼠(体重40-50g)禁食过夜。通过用26号针管将0.1ml 20％的Brewer’s酵母悬浮液注射到右后足的足底区域来诱导痛觉过敏。左足不注射并用作测定痛觉过敏的对照足。赋形剂(强化玉米淀粉悬浮液3％)10ml/kg、对照化合物(双氯芬酸钠在每个试验中以与试验化合物相同的剂量进行)和试验化合物(不同的剂量，以10ml/kg悬浮在赋形剂中)在酵母注射后2小时口服给药。口服试验化合物1小时后，用Basile Analgesy仪定量爪退回的阈值。感受伤害的阈值被定义为大鼠缩回其足或发声时以克为单位的力量。发声或缩足被记录为产生反应。
通过比较玉米淀粉赋形剂治疗的发炎和未发炎爪动物组的平均疼痛阈值和各个药物治疗大鼠来分析数据。如果每个爪的各个疼痛阈值超过对照组平均阈值的值为该平均值的两个标准偏差，药物治疗组和阳性对照组(双氯芬酸钠)中的各个大鼠被称为有反应者。对照组发炎爪的平均疼痛阈值与试验组发炎爪的各个疼痛阈值进行比较。未发炎对照平均压力阈值与试验组中未发炎的各个压力阈值进行比较。结果表示为各试验组(n＝10)发炎和未发炎爪的反应者数目。通过反应者数目除以使用化合物的大鼠总数来计算百分数。
作为本发明的举例说明，实施例6、9、18和24的化合物在10mg/kg的口服剂量时均增加了发炎爪的疼痛阈值。这些化合物选择性地提高发炎爪的疼痛阈值而没有提高未发炎爪的阈值，表明为外周作用机制。
可通过公知的大鼠慢性辅助性关节炎试验测定来本发明化合物的抗关节炎作用。可通过使用本领域公知的方法来证明本发明化合物的眼科作用。
可按如下制备式I化合物，例如
(a)在铜和碘化亚铜存在下，通过将式II或IIa化合物
Figure A9880852000141
其中R具有上述定义的含义；Ra是低级烷基，优选异丙基；并且R6和R7表示低级烷基；或者R6和R7与氮原子一起表示哌啶子基、吡咯烷基或吗啉代；
与式III化合物偶联
Figure A9880852000142
其中R1、R2、R3、R4和R5具有上述定义的含义；
得到式IV或IVa化合物
将所得到的式IV或IVa化合物水解得到式I化合物；或者
(b)对于其中R表示乙基的化合物来说，在弗瑞德-克来福特酰化反应中，将式V化合物其中R1-R7具有本文所定义的含义；
与乙酸的反应性官能衍生物如乙酰氯缩合得到式VI化合物
Figure A9880852000152
其中R1-R7具有本文所定义的含义；
将式VI化合物氢解后水解，得到式I化合物，其中R表示乙基；或者
(c)通过用强碱将式VII内酰胺水解
Figure A9880852000153
其中R和R1-R5具有本文所定义的含义；
并且在上述方法中，如果需要，临时将任何干扰性反应性基团保护起来，然后将所得到的本发明化合物分离；以及如果需要，将任何所得到的化合物转化为另一种本发明化合物；和/或者如果需要，将本发明游离的羧酸转化为其可药用酯衍生物；和/或者如果需要，将所得到的游离酸转化为盐或者将所得到的盐转化为游离的酸或者转化为另一种盐。
在可通过本文所描述的方法转化为本发明化合物的起始化合物和中间体中，存在的官能团如氨基、羟基和羧基可用制备性有机化学中普通的常规保护基保护或不保护。保护的羟基、氨基和羧基是那些可在温和的条件下转化为游离的氨基、羟基和羧基而不产生其它不需要的副反应的基团。例如，优选地，羟基保护基是苄基或取代的苄基。
按照F.Nohara在Chem.Abstr.94，15402x(1951)和Moser等人在J.Med.Chem.33，2358(1990)中所描述的常规方法学，在制备二芳基胺的改良Ullmann缩合反应条件下，例如在铜粉、碘化亚铜和碳酸钾存在下，在惰性高沸点溶剂如硝基苯、甲苯、二甲苯或N-甲基吡咯烷酮中，在高温，例如在100-200℃下，优选在回流温度下，按照方法(a)制备式IV化合物。
可通过在Heck反应条件下，即在钯盐(如Pd(OAc)2或PdCl2)、三芳基膦(如三-(邻-甲苯基)膦)和碱(如三乙胺、乙酸钠)存在下，在极性溶剂如二甲基甲酰胺中，与四甲基锡或四乙基锡反应，从R1或R5是溴的式IV中间体制备R1或R5是甲基或乙基的式IV中间体。
在碱金属氢氧化物水溶液，例如在6N NaOH中，在醇(如乙醇、丙醇、丁醇)存在下，在高温如在反应混合物回流温度下，将所得到的式IV邻-苯氨基苯乙酰胺水解。
按照本领域已知的方法，例如在上述关于式IV化合物中所描述的碱性条件下或者在酸性条件下，例如通过使用甲磺酸，将式IVa的酯水解。
式II或IIa起始物质通常是已知的或者可使用本领域已知的方法学，例如F.Nohara在日本专利申请号78/96,434(1978)中所描述的方法学制备。
例如，将5-甲基或5-乙基邻氨基苯甲酸转化为邻-重氮衍生物，然后用在酸(例如磺酸)中的碱金属碘化物处理，得到5-烷基-2-碘苯甲酸。按照本领域已知的方法学，将相应的苯甲醇还原(例如用乙硼烷)，将该醇首先转化为溴化物，然后转化为腈，将该腈水解为乙酸并转化为N，N二烷基酰胺，得到式II起始物质。
或者，例如可通过在氯化铝存在下，用乙酰氯将羟吲哚进行Friedel-Crafts乙酰化，通过催化氢解将所得到的酮还原，通过水解将所得到的5-乙基羟吲哚断裂为5-乙基-2-氨基苯乙酸来制备其中R为乙基的式II起始物质。例如在碘化钾存在下重氮化，得到5-乙基-2-碘-苯乙酸，将其转化为式II酰胺。按照本领域已知的酯化方法，从相应的酸来制备式IIa酯。
式III苯胺是本领域已知的或者可按照本领域公知的方法或按照本文所阐明的方法制备。
在Friedel-Crafts酰化条件下，例如在氯化铝存在下，在惰性溶剂如1，2-二氯乙烷中，按照方法(b)制备5-乙基取代的化合物，然后通过使用披钯碳催化剂，优选在乙酸溶剂中，在室温和大约3个大气压下氢解。
通常如方法(a)所述制备式V起始物质，但由其中R表示氢的式II酰胺开始，例如，如J.Med.Chem.33，2358(1990)中所描述的。
如美国专利3,558,690中通常描述的，在本领域已知的水解断裂内酰胺的条件下，优选用强碱水溶液例如氢氧化钠水溶液，在易与水混溶的有机溶剂如甲醇存在或不存在下，在高温，如在大约50-100℃下，按照方法(c)制备本发明化合物。
通过下列方法制备羟吲哚起始物质，在高温如在接近100℃下，用卤代乙酰氯，优选氯乙酰氯将式VIII二芳基胺N-酰化
Figure A9880852000171
其中R和R1-R5具有上述所定义的含义；
得到式IX化合物
Figure A9880852000181
其中R和R1-R5具有上述所定义的含义。
在Friedel-Crafts烷基化条件下，在惰性溶剂如二氯苯中，在Friedel-Crafts催化剂如氯化铝和二氯化乙基铝存在下，在高温如在120-175℃下，将式IX化合物环化。
可通过上文所描述的Ullmann缩合反应和本领域已知的其它方法如Buchwald偶联反应制备式VIII二芳基胺。
如J.of Fluorine Chemistry 5，323(1975)中通常所描述的，例如，可通过在强碱如氨基锂或正丁基锂存在下，将相应的苯胺(4-乙基-或4-甲基-苯胺)与五氟苯反应来制备式VIII的二芳基胺，其中R1、R2、R4和R5是氟并且R3是氢。
按照本领域公知的方法，例如在极性溶剂如二甲基甲酰胺中，通过将盐形式的羧酸或在碱存在下，将羧酸与对应于酯化醇的卤化物(如溴化物或氯化物)(如氯乙酸苄酯)缩合来制备式I羧酸酯，并且如果需要，将所得到的产品进一步改性。
例如，如果酯化产品本身是酯，可通过将所得到的苄酯氢解将其转化为羧酸。如果酯化产品本身是卤化物，可通过与硝酸银反应，将其转化为硝酰氧基衍生物。
例如，优选通过将上述式I羧酸盐与下式化合物缩合来制备式Ia化合物
                               X-CH2COORa其中X为离去基团并且Ra为羧基保护基；
得到羧基保护形式的式I化合物，并接着除掉保护基Ra。
可在本领域已知的酯化条件下，例如在极性溶剂如二甲基甲酰胺中，在室温-大约100℃，优选在40-60℃的温度下进行酯化反应。
优选地，式Ia酸的盐是碱金属盐，例如钠盐，它可以现场制备。
优选地，离去基团X是卤素，例如氯或溴，或者低级烷基磺酰氧基例如甲磺酰氧基。
优选地，羧基保护基Ra是苄基。
优选地，可通过在Pd/C催化剂存在下，在乙酸中，在大气压力或在Parr氢化条件下，在室温-大约50℃的温度下用氢气氢解，将所得到的苄酯转化为游离的式Ia羧酸。
本发明包括任何新的起始物质及其制备方法。
最后，得到游离形式或者盐形式(如果存在成盐基团)的本发明化合物。
有利的是可在醚或醇溶剂如低级链烷醇存在下，用可药用碱如碱金属氢氧化物的水溶液将本发明酸性化合物转化为金属盐。通过用酸处理，可将所得到的盐转化为游离化合物。这些盐或其它的盐也可以用于纯化所得到的化合物。可通过与适宜的胺如二乙胺等反应得到铵盐。
具有碱性基团的本发明化合物可转化为酸加成盐，特别是可药用盐。这些盐可用无机酸、有机羧酸或有机磺酸形成，所述无机酸如矿物酸，例如硫酸、磷酸或氢卤酸，所述有机羧酸如未取代的或由卤素取代的(C1-C4)链烷烃羧酸，例如乙酸，如饱和或不饱和的二羧酸，例如草酸、琥珀酸、马来酸或富马酸，如羟基羧酸，例如乙醇酸、乳酸、苹果酸、酒石酸或柠檬酸，如氨基酸，例如天冬氨酸或谷氨酸，所述有机磺酸如未取代的或取代(例如由卤素取代)的(C1-C4)烷基磺酸(例如甲磺酸)或芳基磺酸。优选的是用盐酸、甲磺酸和马来酸形成的盐。
由于游离化合物与其盐形式的化合物之间存在密切关系，因此在本文中，假设在一定条件下是可能的或适宜的，那么当提到化合物时，也包括其相应的盐。
所得化合物(包括其盐)也可以是其水合物形式，或者可包含它们结晶时所使用的溶剂。
本发明药物组合物是那些适用于经肠道如口服或直肠、透皮、局部或非肠道给予哺乳动物包括人，用于抑制COX-2-活性和用于治疗COX-2依赖性疾病的药物组合物，并且单独或与一种或多种可药用载体一起包含有效量的本发明药理学活性化合物。
更具体地说，该药物组合物包含抑制环加氧酶-2有效量的本发明化合物，它基本上不具有环加氧酶-1抑制活性及其所产生的副作用。
具有药理学活性的本发明化合物可用于生产包含有效量该化合物和适用于肠道或非肠道应用的赋形剂或载体的药物组合物。优选的是片剂和明胶胶囊剂，它们包含活性组分和a)稀释剂，例如乳糖、葡萄糖、蔗糖、甘露糖醇、山梨糖醇、纤维素和/或甘氨酸；b)润滑剂，例如硅胶、滑石粉、硬脂酸、硬脂酸镁或钙盐和/或聚乙二醇；对于片剂而言，也可以包含c)粘合剂，例如硅酸镁铝、淀粉糊、明胶、西黄蓍胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和/或聚乙烯吡咯烷酮；如果需要可包含d)崩解剂，例如淀粉、琼脂、藻酸或其钠盐，或泡腾混合物；和/或e)吸收剂、着色剂、矫味剂和甜味剂。优选地，可注射组合物是含水等渗溶液或悬浮液，并且优选地，栓剂是由脂肪乳剂或悬浮液制备的。所述组合物可灭菌和/或包含辅助剂如防腐剂、稳定剂、润湿剂或乳化剂、溶解促进剂、调节渗透压的盐和/或缓冲剂。另外，它们也可以包含其它具有治疗价值的物质。所述组合物可分别按照常规的混合、制粒或包衣方法制备，并且包含大约0.1-75％，优选大约1-50％活性组分。
片剂可按照本领域已知的方法包膜或肠衣。
适用于透皮应用的制剂包含有效量本发明化合物和载体。优选的载体包括药理学上可接受的、有助于透过宿主皮肤的可吸收溶剂。例如透皮装置是绷带形式，它包含背膜、包含化合物和可有可无的载体的储库、可有可无的能够以控制的和预定的速率在较长的时间内释放宿主皮肤上的化合物的速率控制屏障，和确保所述装置停留在皮肤上的装置。
例如，适用于局部应用到皮肤和眼的制剂包括水溶液、悬浮液、软膏、霜剂、凝胶或可喷雾制剂，例如通过气雾剂等释放药物。该局部释放系统尤其适用于皮肤应用，例如用于治疗皮肤癌，例如在防晒霜、洗液、喷雾剂等中的预防性应用。在这点上应注意到，本发明化合物，例如下文实施例2和9的化合物能够吸收290-320nm范围内的紫外线，同时容许在较高波长的可将皮肤晒成褐色的射线通过。因此，它们特别适用于局部应用，包括如上所述本领域公知的化妆品制剂。该制剂中可包含助溶剂、稳定剂、张力增强剂、缓冲剂和防腐剂。例如，可如美国专利4,784,808中所描述的制备适用于局部应用的制剂。例如，可如美国专利4,829,088和4,960,799中所描述的制备适用于眼部给药的制剂。
药物制剂单独或与另一治疗剂一起包含有效COX-2抑制量的上述本发明化合物。
例如，适于治疗瘤形成的其它活性剂包括在上述国际专利公开WO98/16227中第24页第19行开始列举的任何抗瘤形成剂或辐射防护剂。
本发明化合物与另一活性组分可同时、在给予其它活性组分前或后，通过相同的或不同的给药途径单独地或者在同一药物制剂中给药。
所给予活性化合物的剂量依赖于温血动物(哺乳动物)的种类、体重、年龄和个体状况，并依赖于给药形式。用于口服给予大约50-70kg哺乳动物的单位剂量可包含大约5-500mg活性组分。
本发明也涉及在哺乳动物中利用本发明化合物及其可药用盐或其药物组合物来抑制COX-2和治疗本文所描述的COX-2依赖性疾病的方法，所述疾病包括炎症、疼痛、类风湿性关节炎、骨关节炎、眼部疾病，特别是眼部炎性疾病、青光眼和干眼病。
本发明进一步涉及利用本发明化合物来制备用于治疗COX-2疾病的药物。
本发明尤其涉及选择性抑制哺乳动物中环加氧酶-2活性而基本上不抑制环加氧酶-1活性的方法，它包括给予哺乳动物抑制环加氧酶-2有效量的本发明化合物。
因此，本发明也涉及治疗哺乳动物中环加氧酶-2依赖性疾病的方法，它包括给予哺乳动物抑制环加氧酶-2有效量的本发明化合物。
本发明尤其涉及治疗哺乳动物中环加氧酶-2依赖性疾病，同时基本上消除不需要的与环加氧酶-1抑制活性有关的副作用的方法，它包括给予哺乳动物抑制环加氧酶-2有效量的本发明化合物，该剂量基本上不具有环加氧酶-1抑制活性。
更具体地说，本发明涉及治疗哺乳动物类风湿性关节炎、骨关节炎、疼痛或炎症而不引起不需要的胃肠溃疡的方法，它包括给予哺乳动物相应有效量的本发明化合物。
下列实施例用于说明本发明并且不用于限制本发明。所提到的温度是指摄氏度。如果不另外提到，所有的蒸发都是在减压下进行，优选在大约15-100mm Hg(＝20-133mbar)之间。通过标准分析方法，例如微量分析和光谱学特性(例如MS，IR，NMR)来确定最终产品、中间体和起始物质的结构。所使用的缩写是本领域常见的那些。实施例实施例1
(a)在回流温度下，将N，N-二甲基-5-甲基-2-(2’，4’-二氯-6’-甲基苯氨基)苯基乙酰胺(1.5g，4.3mmol)用6N NaOH(70ml)和n-BuOH(40ml)形成的两相溶液水解14小时。冷却至室温后，将该混合物倾于冰(100ml)上。加入甲苯(100ml)并将该混合物转移到分液漏斗中。将水相用3N HCl调至pH1。将有机相分离并将水相用甲苯(100ml)再萃取。将合并的有机溶液干燥(MgSO4)并在旋转蒸发器上，在高真空(35-50mbar)下浓缩，小心温度不要超过50℃。从Et2O/己烷中结晶后，得到5-甲基-2-(2’，4’-二氯-6’-甲基苯氨基)苯基乙酸的褐色固体，m.p.137-141℃。
用下列方法制备起始物质N，N-二甲基-5-甲基-2-(2’，4’-二氯-6’-甲基苯氨基)苯基乙酰胺：
将5-甲基-2-碘苯甲酸(100g，0.38mol)溶解在THF(350ml)中并在冰浴中冷却。滴加硼烷-THF配合物(380ml，1M的THF溶液，0.38mol)。加完后，将该反应物温热至室温并搅拌14小时。将该混合物转移到大锥形瓶中，在冰浴中冷却并用水(250ml)小心地终止。在旋转蒸发器上蒸发THF得到白色悬浮液，将其再用水(1L)处理，然后过滤并在真空干燥器中用P2O5干燥，得到2-碘-5-甲基苯甲醇的白色固体，m.p.82-85℃。
将该苯甲醇(99.8g，0.38mol)溶解在48％HBr(500ml)中并加热回流4小时。通过将冷却的混合物倾入大量(1.5L)水中，然后过滤，分离得到苄基溴的黄色固体。将苄基溴(小心：催泪剂)溶解在EtOH(400ml)中并在室温下搅拌。将氰化钠(56g，1.14mol)溶解在最少量的(～100ml)水中，然后加到苄基溴的乙醇溶液中。将该反应物加热回流3小时，然后冷却至室温。将乙醇在旋转蒸发器上除掉并将残渣用大量(1L)水洗涤。通过过滤分离得到2’-碘-5’-甲基苯基乙腈的白色固体，m.p.77-79℃。
将该腈(94.5g，0.37mol)溶解在EtOH(350ml)中并用溶解在水(200ml)中的NaOH(29.4g，0.74mol)处理。将该反应物加热回流14小时。冷却至室温后，将乙醇在旋转蒸发器上除掉并加入6N HCl直至pH＝1。将固体5-甲基-2-碘苯基乙酸过滤并用水(2×500ml)洗涤。在真空干燥器中用P2O5干燥后，将固体5-甲基-2-碘苯乙酸(mp112-114℃，83g，0.30mol)溶解在含几滴DMF的CH2Cl2(450ml)中。向该溶液中加入亚硫酰氯(32ml，0.450mol)并将该反应物加热回流过夜。冷却至室温后，将该反应混合物再用CH2Cl2(500ml)稀释并用水(2×250ml)、饱和NaHCO3(250ml)和盐水(250ml)洗涤。将该溶液干燥(MgSO4)并在旋转蒸发器上浓缩，得到5-甲基-2-碘苯乙酰氯的淡黄色油状物。
将二甲胺(200ml 2M的THF溶液)滴加到在冰浴中冷却的5-甲基-2-碘苯乙酰氯的Et2O(500ml)溶液中。加完后，加入EtOAc(350ml)并将该溶液用水(350ml)、盐水(250ml)洗涤并干燥(MgSO4)。在旋转蒸发器上蒸发并用1∶1的Et2O/己烷研制，得到N，N-二甲基-5-甲基-2-碘苯乙酰胺的淡褐色固体。m.p.47-49℃。
在二甲苯(100ml)中，将N，N-二甲基-5-甲基-2-碘苯乙酰胺(3.5g，11.5mmol)和2，4-二氯-6-甲基苯胺(4.1g，23mmol)与铜粉(0.18，2.9mmol)、碘化铜(I)(0.55g，2.9mmol)和无水碳酸钾(1.6g，11.5mmol)一起搅拌。将该反应物加热回流48小时。在微热(40℃)下，将该棕色悬浮液通过硅藻土滤板过滤，将其依次用甲苯(75ml)冲洗。将该滤液在旋转蒸发器上蒸发并在硅胶上进行闪式色谱层析(Rf＝0.30，在40％EtOAc/己烷中)，得到N，N-二甲基-5-甲基-2-(2’，4’-二氯-6’-甲基苯氨基)苯乙酰胺的灰白色结晶固体，m.p.119-124℃。
类似地制备下列式I化合物，其中R取代基如表1显示。
Figure A9880852000251
表1
实施例No     R     R1     R2     R3     R4     R5   m.p.℃
    2     CH3     F     F     H     F     F   153-156
    3     CH3     Cl     H     H     H     Cl   168-170
    41     CH3     Cl     H     H     H     Cl   318-320
    52     CH3     Cl     H     H     H     Cl   ＞300
6 CH3 Cl H H H F 158-159
    7     CH3     Cl     H     CH3     H     Cl   179-182
    8     CH3     Cl     H     H     H     CH3   138-140
    9     CH3     F     H     F     H     Cl   157-159
    10     CH3     F     H     Cl     H     Cl   178-180
    11     CH3     Cl     H     F     H     CH3   154-156
    12     CH3CH2     F     H     H     H     Cl   147-148
    13     CH3CH2     Cl     H     H     H     CH3   125-126
    14     CH3CH2     F     F     H     H     F   138-140
实施例No     R     R1     R2    R3     R4  R5   m.p.℃
    15   CH3CH2     F     F    C2H5O     F  F  131-132
    16   CH3CH2     Cl     H    F     H  F  160-162
    17   CH3CH2     Cl     H    Cl     H  F  169-171
    18   CH3CH2     F     F    H     F  F  165-1693
    19   CH3CH2     Cl     H    Cl     H  CH3  180-183
    20   CH3CH2     F     H    Cl     H  CH3  153-156
    21   CH3CH2     F     H    F     H  CH3  143-145
    22   CH3CH2     Cl     H    F     H  CH3  151-154
    23   CH3     Cl     H    OH     H  F  180-182
1-钾盐；2-钠盐；3-从环己烷中重结晶后。
如下制备实施例12-17的起始物质5-乙基-2-碘-N，N-二甲基苯乙酰胺：
将AlCl3(303g，2.27mol)放在安装温度计和滴液漏斗的3-颈瓶中，在搅拌下滴加DMF(50ml)并将温度升至大约60℃。将该混合物冷却至45℃，并分3次加入羟吲哚(33g，0.25mol)。再过10分钟后，加入乙酰氯(36ml，0.5mol)。将该混合物在室温下再搅拌30分钟。将该混合物倾到冰(3000g)上。由此形成固体，将其过滤，然后先用水，再用冷甲醇(1000ml)洗涤，并干燥得到5-乙酰基羟吲哚。
将5-乙酰基羟吲哚(54g，308mmol)、乙酸(400ml)和披钯碳(10％，5g)合并并在55psi下用氢处理14小时。通过在硅藻土滤床上过滤除掉催化剂，将滤液减压浓缩并将残渣用乙醚处理得到5-乙基羟吲哚。
将5-乙基羟吲哚(～54g，～335mmol)、乙醇(750ml)、水(150ml)和氢氧化钾(65g，1.62mol)合并并加热回流3天。将该混合物冷却，然后通过硅藻土滤床过滤。将滤液减压浓缩，加入水并将pH调至6.5。将沉淀过滤，用水洗涤并在烘箱中干燥过夜，得到5-乙基-2-氨基苯乙酸。
将水(405ml)和浓HCl(48ml)的混合物搅拌并冷却至0℃。缓慢地加入5-乙基-2-氨基苯乙酸(53.7g，300mmol)同时保持温度在0-2℃。加完后，用30分钟的时间滴加亚硝酸钠(22.2g，322mmol)在60ml水中的溶液并保持温度在0-2℃。再过20分钟后，滴加碘化钾(48g，290mmol)在18ml浓HCl和130ml水中的溶液同时保持温度低于10℃。将该混合物温热至室温，然后加热回流2小时。将该混合物用乙酸乙酯和乙醚(1∶1混合物，4×300ml)萃取，然后在酸化至pH6之前，将有机层先用30％硫代亚硫酸钠的水溶液洗涤，再用氢氧化钠溶液(0.1M)洗涤并用乙酸乙酯萃取。将该溶液用饱和盐水洗涤、干燥(硫酸镁)、过滤并将溶剂减压除掉。将该残渣用己烷处理，得到5-乙基-2-碘苯乙酸。
将5-乙基-2-碘苯乙酸溶解在二氯甲烷(400ml)中并加入DMF(1ml)。然后，用20分钟的时间滴加亚硫酰氯(21ml，300mmol)。将该混合物加热至回流并连续加热3.5小时，然后将该混合物冷却并加入冰水(400ml)和二氯甲烷(300ml)。分离各层，将有机层用碳酸氢钠溶液、饱和盐水洗涤，干燥(硫酸镁)并减压蒸发，得到5-乙基-2-碘苯乙酰氯。
将该酰氯(46g，150mmol)溶解在乙醚(500ml)中并在-35℃下搅拌。在-35℃下滴加二甲胺(250ml 2M的THF溶液，500mmol)并将该混合物温热至室温，然后搅拌60小时。加入乙酸乙酯和水并分离各层。将有机层用饱和盐水洗涤并将合并的水层用乙醚洗涤。将合并的有机层干燥(硫酸镁)，并将溶剂减压除掉。加入己烷得到N，N-二甲基-5-乙基-2-碘苯乙酰胺的固体。
用下列方法制备实施例18-19的起始物质N，N-二甲基-5-乙基-苯乙酰胺：
将N，N-二甲基-2-碘苯乙酰胺(60g，0.208mol)、2’，3’，5’，6’-四氟苯胺(100g，0.606mol)、铜粉(6.6g，0.104mol)碘化铜(I)(19.8g，0.104mol)和无水碳酸钾(28.7g，0.208mol)在1000ml二甲苯中一起搅拌。将该反应物加热回流48小时。在微热(40℃)下，将该棕色悬浮液通过硅藻土滤板过滤，用甲苯(250ml)冲洗。在旋转蒸发器上蒸发滤液，然后在硅胶上闪式色谱层析(Rf＝0.25，在30％EtOAc/己烷中)。从戊烷/Et2O中结晶得到N，N-二甲基-2-(2’，3’，5’，6’-四氟苯氨基)苯乙酰胺，m.p.109-110℃。
在惰性气氛下，将乙酰氯(29.1ml，0.385mol)缓慢地加到搅拌在1，2-二氯乙烷(750ml)中的氯化铝悬浮液(51.2g，0.385mol)中。在室温下搅拌1小时后，得到黄色溶液。将该溶液在冰浴中冷却并加入N，N-二甲基-2-(2’，3’，5’，6’-四氟苯氨基)苯乙酰胺(40g，0.123mol)。将该反应物温热至室温然后温热至80℃并保持0.5小时。将该反应物倾到冰上并用EtOAc(2×750ml)萃取。将有机萃取液用水(750ml)、饱和NaHCO3溶液(500ml)和盐水(500ml)洗涤。在旋转蒸发器上蒸发并用Et2O研制，得到N，N-二甲基-5-乙酰基-2-(2’，3’，5’，6’-四氟苯氨基)苯乙酰胺的白色固体，m.p.112-114℃。
将N，N-二甲基-5-乙酰基-2-(2’，3’，5’，6’-四氟苯氨基)苯乙酰胺(30g，0.802mol)溶解在HOAc(150ml)中并用10％Pd/C(1.5g)催化剂氢化(55psi)8小时。通过在硅藻土上过滤除掉催化剂并将滤液倾入水(500ml)和EtOAc(500ml)中。将有机层用水(750ml)洗涤，用饱和Na2CO3溶液(500ml)中和并用盐水(500ml)洗涤。在旋转蒸发器上蒸发，然后用己烷研制，得到N，N-二甲基-5-乙基-2-(2’，3’，5’，6’-四氟苯氨基)苯乙酰胺，m.p.105-106℃。
如下制备实施例21和22的起始物质N，N-二甲基-5-乙基-2-(4’-氯-2’-氟-6’-甲基苯氨基)苯乙酰胺：
按照实施例1中所描述的方法，将N，N-二甲基-5-乙基-2-碘-苯乙酰胺与2-溴-4-氯-6-氟苯胺一起进行Ullmann缩合，得到N，N-二甲基-5-乙基-2-(2’-溴-4’-氯-6’-氟苯氨基)苯乙酰胺。
将N，N-二甲基-5-乙基-2-(2’-溴-4’-氯-6’-氟苯氨基)苯乙酰胺(2.5g，6.0mmol)与DMF(10ml)、三乙胺(10ml)、三-邻-甲苯基膦(0.5g，1.6mmol)、四甲基锡(4ml，5.16g，2 8.9mmol)和乙酸钯(0.25g，1.1mmol)合并，并将该混合物在95℃下在密封管中加热3天。将该管冷却并小心地打开。将水和乙酸乙酯加到该反应物中并将该混合物分离。将有机级分用稀NaCl溶液(2×50ml)洗涤。将合并的含水级分用乙酸乙酯洗涤，然后将合并的有机级分干燥(硫酸镁)。将该物质吸收到少量硅胶上并通过闪式色谱层析(在硅胶上，乙酸乙酯∶己烷，1∶4-1∶1)纯化，得到N，N-二甲基-5-乙基-2-(4’-氯-2’-氟-6’-甲基苯氨基)苯乙酰胺。
用下列方法制备实施例23的起始物质2-氯-4-三甲基乙酰氧基-6-氟苯胺：
向冷却至0℃的7.0g(0.045mol)3-氟-4-硝基苯酚和6.7g(0.067mol)三乙胺在20ml二氯甲烷中的混合物中滴加6.5g(0.054mol)三甲基乙酰氯。将该反应物温热至室温并搅拌过夜。将反应物用水终止并用乙酸乙酯萃取。将有机层相继用1N盐酸、饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水洗涤，然后用硫酸镁干燥。过滤并除掉溶剂得到10.5g 2-氟-4-三甲基乙酰氧基-硝基苯粗品，将其溶解在200ml无水乙醇中。向该溶液中加入0.9g 5％披钯碳，然后将该混合物在30psi氢气下氢化2小时。将催化剂过滤掉并将溶剂除掉得到2-氟-4-三甲基乙酰氧基苯胺。
在氮气气氛下，将7.3g(0.035mol)2-氟-4-三甲基乙酰氧基苯胺和5.1g(0.038mol)N-氯琥珀酰亚胺在50ml氟苯中的混合物加热回流2小时。冷却至室温后，除掉溶剂，加入水并将该混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用1N氢氧化钠和饱和盐水洗涤并用硫酸镁干燥。过滤并除掉溶剂得到残渣，将该残渣通过硅胶色谱层析(20％乙酸乙酯/己烷)纯化，得到2-氯-4-三甲基乙酰氧基-6-氟苯胺。
用与实施例1类似的方法，将2-氯-4-三甲基乙酰氧基-6-氟苯胺转化为5-甲基-2-(2’-氯-4’-羟基-6’-氟苯氨基)苯乙酸，在最后一步，用二甲胺将三甲基乙酰基水解得到最终产品。实施例24
将在THF(100ml)中的5-乙基-2-(2’，3’，5’，6’-四氟苯氨基)苯乙酸(1.0g，3.06mmol)用1N氢氧化钠(3.06ml，3.06mmol)处理1小时。将该混合物在旋转蒸发器上浓缩，然后首先用THF(2×100ml)，再用苯(2×100ml)处理并蒸发干燥。将所得到的灰白色5-乙基-2-(2’，3’，5’，6’-四氟苯氨基)苯乙酸的钠盐在高真空下干燥过夜。将5-乙基-2-(2’，3’，5’，6’-四氟苯氨基)苯乙酸钠(0.5g，1.43mmol)和2-溴乙酸苄酯(272μl，1.72mmol)在50℃下在二甲基甲酰胺(50ml)中搅拌14小时。将反应混合物冷却至室温并在EtOAc(200ml)和水(200ml)之间分配。将有机层再次用水(2×200ml)、盐水(100ml)洗涤，干燥(MgSO4)并在旋转蒸发器上浓缩。将粗品苄基酯在硅胶上闪式色谱层析(10-15％EtOAc/己烷)得到5-乙基-2-(2’，3’，5’，6’-四氟苯氨基)苯乙酸的苄氧基羰基甲酯无色油状物。将该油状物溶解在HOAc(20ml)中并用10％Pd/C催化剂(0.1g)氢化(55psi)1小时。将催化剂通过在硅藻土上过滤除掉并将滤液倾入水(200ml)和EtOAc(200ml)中。将有机层用水(250ml)和盐水(100ml)洗涤。在旋转蒸发器上蒸发并用Et2O/己烷研制得到式(1a)酯，5-乙基-2-(2’，3’，5’，6’-四氟苯氨基)苯乙酸的羧甲基酯，m.p.151-153℃，其中R为乙基，R1＝R2＝R4＝R5＝氟化物并且R3＝H。
Figure A9880852000301
类似地制备下列式(1a)化合物，其中R取代基如表2显示。
      表2
实施例No     R     R1     R2     R3     R4     R5   m.p.℃
    25  CH3CH2     Cl     H     Cl     H     CH3  123-125
    26  CH3CH2     Cl     H     H     H     Cl  124-126
    27  CH3CH2     F     H     F     H     Cl  142-144
    28  CH3CH2     Cl     H     Cl     H     F  132-134
    29  CH3CH2     Cl     H     H     H     F  106-108
    30  CH3     F     H     Cl     H     Cl  148-150
    31  CH3     Cl     H     H     H     Cl  125-126
    32  CH3     Cl     H     H     H     F  96-98
    33  CH3     F     H     F     H     Cl
实施例34
将在THF(100ml)中的5-乙基-2-(2’，3’，5’，6’-四氟苯氨基)苯乙酸(1.0g，3.06mmol)用1N氢氧化钠(3.06ml，3.06mmol)处理1小时。将该混合物在旋转蒸发器上浓缩，然后首先用THF(2×100ml)，再用苯(2×100ml)处理残渣并蒸发至干。将所得到的灰白色5-乙基-2-(2’，3’，5’，6’-四氟苯氨基)苯乙酸的钠盐在高真空下干燥过夜。将5-乙基-2-(2’，3’，5’，6’-四氟苯氨基)苯乙酸钠(2.0g，6.2mmol)溶解在DMF(70ml)中并在室温下用1-溴-4-氯丁烷(1.2g，6.9mmol)处理过夜。将该反应混合物在高真空(35-50mbar)下在旋转蒸发器上浓缩。将所得到的油状物在水(200ml)和Et2O(200ml)之间分配。将有机层用盐水(100ml)洗涤、干燥(MgSO4)并在旋转蒸发器上浓缩得到氯丁酯的淡棕色油状物。将该氯丁酯溶解在CH3CN(100ml)中并在回流温度下用硝酸银(8.7g，50mmol)处理18小时。将反应物冷却至室温并将溶剂在旋转蒸发器上除掉。将残渣在CH2Cl2(200ml)和水(200ml)之间分配。将有机层干燥(MgSO4)、浓缩并闪式色谱层析(5％EtOAc/己烷)得到5-乙基-2-(2’，3’，5’，6’-四氟苯氨基)苯乙酸的硝酰氧基丁酯的澄清油状物。实施例35
将5-乙基-2-(2’，3’，5’，6’-四氟苯氨基)苯乙酸钠(7.3g，20.9mmol)溶解在DMF(100ml)中并在50℃下用2-甲基-2-溴丙酸苄酯(6.2g，24.2mmol)处理96小时。将该反应混合物冷却至室温，并在高真空(35-50mbar)下在旋转蒸发器上浓缩。将所得到的油状物在水(200ml)和Et2O(200ml)之间分配。将有机层用盐水(100ml)洗涤、干燥(MgSO4)并在旋转蒸发器上浓缩得到淡棕色油状物。在硅胶上闪式色谱层析(0-10％EtOAc/己烷)得到酯的淡红色油状物。将该酯(1.5g，3.0mmol)溶解在EtOAc(150ml)中并用10％Pd/C(0.3g)催化剂氢化(55psi)1小时。通过硅藻土(500ml)过滤除掉该催化剂。在旋转蒸发器上蒸发，然后用己烷研制得到5-乙基-2-(2’，3’，5’，6’-四氟苯氨基)苯乙酸1-羧基-1-甲基乙酯的结晶型白色固体，m.p.104-108℃。实施例36
将5-甲基-2-(2’-氟-6’-三氟甲基苯氨基)苯乙酸异丙基酯(2.9g，8.4mmol)溶解在甲磺酸(25ml)中并在室温下搅拌8小时。将该反应混合物缓慢地加到在烧杯中的200ml冰中。当冰溶化后，将该溶液搅拌产生白色固体，并通过过滤分离。将该固体在硅胶上闪式色谱层析，用35％EtOAc作为洗脱剂得到5-甲基-2-(2’-氟-6’-三氟甲基苯氨基)苯乙酸的白色固体，m.p.155-156℃。
如下制备起始物质：
将2-碘-5-甲基苯乙酸(20.0g，72mmol)和催化量98％硫酸(0.2ml)溶解在异丙醇(200ml)中并加热回流48小时。将溶剂在旋转蒸发器上除掉并将残留的油状物在EtOAc(500ml)和饱和NaHCO3溶液(500ml)之间分配。分离有机层，干燥(MgSO4)并在旋转蒸发器上浓缩。用Kugelrohr装置将残留的油状物蒸馏得到澄清、无色的油状物，当在室温下放置时，该油状物凝固得到2-碘-5-甲基苯乙酸异丙基酯，m.p.48-50℃。
将2-碘-5-甲基苯乙酸异丙基酯(10.0g，31mmol)、2-氨基-3-氟三氟甲苯(20.0g，111mmol)、铜粉(1.1g，16mmol)、碘化铜(I)(3.1g，16mmol)和K2CO3(4.3g，31mmol)一起在二甲苯(200ml)中搅拌。将该反应混合物加热回流48小时。在微热(40℃)下，将棕色悬浮液通过硅藻土滤板过滤由此用甲苯(100ml)冲洗。将滤液在旋转蒸发器上蒸发，然后在硅胶上闪式色谱层析，用3-4％EtOAc/己烷作为洗脱剂。分离得到产品5-甲基-2-(2’-氟-6’-三氟甲基苯氨基)苯乙酸异丙基酯的淡黄色油状物。实施例37
类似地，按照实施例36所描述的方法制备5-甲基-2-(2’4’-二氯-6’-三氟甲基苯氨基)苯乙酸，m.p.157-158℃。实施例38
将N-(2，3，5，6-四氟苯基)-5-乙基羟吲哚(72.67g；0.235mol)在含少量甲醇的水(10％v/v；253ml)中浆化并加入氢氧化钠溶液(50wt％；16.1ml)。将该混合物在80-85℃下搅拌2-4小时，然后冷却至室温。将该反应溶液部分减压(25-30mm)浓缩。除掉50ml溶剂后，将该混合物用水(150ml)和叔丁基甲基醚(250ml)稀释。将冷却的混合物用HCl水溶液(12.1N；19.5ml)酸化至pH 6.5-7.0，保持温度在0-5℃。将含水层丢弃并将有机层用水(250ml)洗涤。将有机层减压(20-100mm)浓缩同时将溶剂改换为甲苯。更多的挥发性组分除掉后，将每批容量调至400-450ml。将该混合物温热至70℃、使之澄清、浓缩至原体积的一半并冷却至0℃。在该温度下搅拌2小时后，收集该产品并用甲苯/庚烷(10∶90；100ml)洗涤。将所得到的固体在50-60℃下减压干燥4-8小时，得到实施例18的5-乙基-2-(2’，3’，5’，6’-四氟苯氨基)苯乙酸。
如下制备起始物质：
将4-乙基苯胺(242.36g；2.00mol)溶解在无水四氢呋喃(900ml)中。在N2和冷却下加入n-BuLi溶液(2.5M的己烷溶液，800ml；2.00mol)并保持反应温度低于15℃。在10℃下搅拌1小时后，在冷却下，将纯净的五氟苯(168.06g；1.00mol)加到该混合物中，并保持反应温度为10-20℃。室温搅拌反应混合物1.5小时，然后在剧烈搅拌下缓慢加入HCl水溶液(6N；500ml)，保持反应温度低于35℃。将淬灭的反应物在室温下搅拌0.5-18小时。分离下层的含水层并将上层的有机相减压(30-150mm)浓缩至体积为1/4。用庚烷(300ml)稀释该浓缩物并用水(300ml)萃取。分离出的有机上层在230-400目硅胶(50g)上搅拌并过滤。将滤饼用庚烷(4×50ml)洗涤。将合并的滤液和洗涤液减压(20-30mm)浓缩得到固体粗品。将该固体在热庚烷(200ml)中重结晶并在0℃下收集。将该固体用冷庚烷(100ml)洗涤并在40℃下减压干燥，得到纯N-(2’，3’，5’，6’-四氟苯基)-4-乙基苯胺。
在100-115℃下，将二苯胺衍生物(230.0g；0.854mol；1.0eq)用氯乙酰氯(192.96g；1.709mol；2.0eq)处理2小时(通过加热速率控制HCl的剧烈释放)。将该混合物冷却至室温，减压(10-12mm)浓缩至原体积的80-90％。加入1，2-二氯苯(80ml)并将稀释的混合物减压(10-12mm)浓缩直至通过GC分析不再发现氯乙酰氯(蒸馏出30-40ml)，得到粗品N-(2’，3’，5’，6’-四氟苯基)-N-氯乙酰基-4-乙基苯胺的溶液。
在N2下，将无水AlCl3(170.84g；1.281mol；1.5eq)与1，2-二氯苯(480ml)淤浆化并冷却至0℃。在剧烈搅拌下，缓慢地加入前一步中得到的粗品溶液(理论上含295.34g；0.854mol；1.0eq)，并保持温度低于60℃。加入EtAlCl2溶液(1.8M的甲苯溶液；733ml；1.319mol；1.7eq)并将剧烈搅拌的反应混合物加热至～160℃，在常压下蒸馏甲苯(135-160℃)。当停止蒸馏(～690ml)时，将反应温度保持在155-165℃下3.5-5小时。将该混合物冷却至室温，然后在N2和剧烈搅拌下倾到碎冰(2.5kg)上。将反应容器用1，2-二氯苯(50ml)冲洗。将冷淬灭的产品浆液过滤并将滤饼相继用10％1，2-二氯苯/庚烷(100ml)和庚烷(100ml)洗涤。将该物质在80-90℃下减压干燥12-16小时，得到N-(2’，3’，5’，6’-四氟苯基)-5-乙基羟吲哚。

Claims (9)

1、式I化合物或其可药用盐；或其可药用前体药物酯
Figure A9880852000021
其中R是甲基或乙基；R1是氯或氟；R2是氢或氟；R3是氢、氟、氯、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基或羟基；R4是氢或氟；并且R5是氯、氟、三氟甲基或甲基。
2、式(1a)化合物及其可药用盐
Figure A9880852000022
其中R、R1、R2、R3、R4和R5如权利要求1中所定义。
3、权利要求1或2的化合物或其可药用盐；或其可药用前体药物酯，其中R是甲基或乙基；R1是氯或氟；R2是氢；R3是氢、氟、氯、甲基或羟基；R4是氢；并且R5是氯、氟或甲基。
4、权利要求1的化合物；或其可药用盐；或其可药用前体药物酯，如实施例1-37任一项所公开。
5、一种药物组合物，含有与一种或多种可药用载体组合的抑制环加氧酶-2有效量的权利要求1或2的化合物。
6、一种治疗哺乳动物的环加氧酶-2依赖性疾病的方法，该方法包括给予需要进行治疗的哺乳动物抑制环加氧酶-2有效量的权利要求1或2的化合物。
7、一种选择性地抑制哺乳动物中环加氧酶-2活性而基本上不抑制环加氧酶-1活性的方法，该方法包括给予需要进行治疗的哺乳动物抑制环加氧酶-2有效量的权利要求1或2的化合物。
8、一种治疗哺乳动物的类风湿性关节炎、骨关节炎、疼痛、炎症、眼科炎症疾病、青光眼或干眼病的方法，该方法包括给予需要进行治疗的哺乳动物相应有效量的权利要求1或2的化合物。
9、一种制备式I化合物的方法，该方法包括：
(a)在铜和碘化亚铜存在下，将式II或IIa化合物
Figure A9880852000031
其中R具有权利要求1中的含义；Ra是低级烷基；并且R6和R7表示低级烷基；或者R6和R7与氮原子一起表示哌啶子基、吡咯烷基或吗啉代；
与式III化合物偶联
Figure A9880852000032
其中R1、R2、R3、R4和R5具有权利要求1中的含义；
得到式IV或IVa化合物
Figure A9880852000033
将所得到的式IV或IVa化合物水解得到式I化合物；或者
(b)对于其中R表示乙基的化合物来说，在弗瑞德-克来福特酰化反应中，将式V化合物
Figure A9880852000041
其中R1-R7具有本文所定义的含义；
与乙酸的反应性官能衍生物如乙酰氯缩合得到式VI化合物
Figure A9880852000042
其中R1-R7具有本文所定义的含义；
将式VI化合物氢解后水解，得到式I化合物，其中R表示乙基；或者
(c)用强碱将式VII内酰胺水解其中R和R1-R5具有本文所定义的含义；
并且在上述方法中，如果需要，临时将任何干扰性反应性基团保护起来，然后将所得到的本发明化合物分离；以及如果需要，将任何所得到的化合物转化为另一种本发明化合物；和/或者如果需要，将本发明游离的羧酸转化为其可药用酯衍生物；和/或者如果需要，将所得到的游离酸转化为盐或者将所得到的盐转化为游离的酸或者转化为另一种盐。
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