TWI250142B - Certain 5-alkyl-2-arylaminophenylacetic acids and derivatives - Google Patents

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TWI250142B
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Roger Aki Fujimoto
Leslie Wighton Mcquire
Benjamin Biro Mugrage
Duzer John Henry Van
Daqiang Xu
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Description

1250142 _案號87114307 9口年1月 日 铬不_ 五、發明說明（1) 本發明係有關文中所定義特別有效與有選擇性之環氧化 酶-2(C0X-2)抑制劑的5 -烷基-2 -芳基胺基-苯乙酸與其衍 生物，其製備法，包含該化合物之醫藥組合物，選擇抑制 C 0 X - 2活性之法與使用該化合物或包含本發明化合物之醫 藥組合物以治療哺乳動物中對C Ο X - 2抑制有回應之疾病。 多種被取代之2 -芳基胺基苯乙酸和其衍生物已在例如j.
Med· Chem. 33， 2358 (1990)，美國專利3， 558， 690 、 3，652, 762，4，173，577 和 4, 548 ,952，德國專利，和pct 申 請案中WO 9 7/ 0 9 9 77和WO 9 6/ 0 0 7 1 6中揭示為非類固醇抗發 炎劑和環氧化酶抑制劑。至於5 -烧基-2 -芳基胺基苯乙 酸，唯一已知在文獻中描述範例為5-曱基-2-(2,6 -二甲基0 苯胺基）-苯乙酸和其鈉鹽（美國專利3, 5 5 8, 6 9 0 )，而其並 無報告生物數據。 非類固醇抗發炎劑是經由抑制環氧化酶而阻斷前列腺素 之製造。現已知環氧化酶包含組成之異型（環氧化酶-1， COX-1)和誘發之異型（環氧化酶-2，COX-2) °COX-l之itr現 是用以保護前列腺素之良好狀態，例如胃腸道，腎臟等 等，而誘發之異型COX - 2之出現是用於與前列腺素有關之 病理狀況，就如發炎之狀況。使用傳統非類固醇抗發炎劑 (NSAIDs包括2, 6 -二氯基苯胺基苯乙酸之鈉鹽的二克羅芬 納（diclofenac sodium))之限定為現今因抑制環氧化酶之編· C0X- 1異型而為對胃腸有毒性。已報導活體内選擇性抑制· 誘發之C0X-2為抗發炎且不會造成潰瘍（Proc. Natl.
Acad. Sci.(美國）1 9 9 4; 9 1 :3 22 8-3 2 3 2 ) 〇 本發明提供新穎之5_烷基經取代2-芳基胺基苯乙酸和其
O:\54\54569.ptc 第6頁 1250142 案號 87114307 月 曰 修正 五、發明說明（2) 衍生物，其令人驚訝地能抑制C OX - 2而無顯著抑制CO X - 1。 本發明因此提供新穎之非類固醇抗發炎劑，其意外地毫無 一般與傳統非類固醇抗發炎劑有關之例如胃腸和腎臟之副 作用。 本發明係有關式I化合物
(I) « 其中 R是曱基或乙基； h是氣基或氟基； R2是氫或氟基； R3是氫、氟基、氯基、曱基、乙基、曱氧基、乙氧基或 羥基； 是氫或氟^基；而 Ο r5是氣基、氟基、三氟曱基或甲基； 其醫藥上可接受之鹽；和 其醫藥上可接受之前藥劑酯。 本發明之特別具體實施例係有關式I化合物，其中R是曱 基或乙基；I是氯基或氟基；R2是氫；R3是氫、氟基、氣基、
O:\54\54569.ptc 第7頁 1250142 案號 87114307 月 修正 五、發明說明（3) 曱基、或羥基；R4是氫；而1?5是氯基、氟基或曱基；其醫藥上 可接受之鹽；和其醫藥上可接受之酯。 較佳之具體實施例係有關式I化合物，其中R是曱基或乙 基；Ri是氟基；R2是氫；R3是氫、氟基或羥基；R4是氩；而1是 氯基；其醫藥上可接受之鹽；和其醫藥上可接受之前藥劑 酯。 本發明另一較佳具體實施例係有關式I化合物，其中R是 乙基或曱基；h是氟基；R2是氫或氟基；R3是氫、氟基、乙氧 基或羥基；R4是氫或氟基；而1^5是氯基、氟基或曱基；其醫藥 上可接受之鹽；與其醫藥上可接受之前藥劑酯。 更佳為該化合物中R是曱基或乙基；1^是氟基；R2_R4是氫 或氟基；而1是氣基或氟基；其醫藥上可接受之鹽；與其醫 藥上可接受之前藥劑酯。 本發明另外之具體實施例係有關式I化合物，其中R是曱 基或乙基；匕是氟基；匕是氟基；R3是氫、乙氧基或羥基；1^4是 氟基；而1是氟基；其醫藥上可接受之鹽；和其醫藥上可接 受之前藥劑醋。 本發明另一較佳具體實施例係有關式I化合物，其中R是 曱基；I是氟基；R2是氫；R3是氫或氟基；R4是氫；而1是氣基； 其醫藥上可接受之鹽；和其醫藥上可接受之前藥劑酯。 本發明特別之具體實施例係有關式I化合物 (a) 其中R是曱基；Ri是氟基；R2是氫；R3是氫；R4是氫；而R5是 氯基；其醫藥上可接受之鹽；和其醫藥上可接受之前藥劑 酯； (b) 其中R是甲基；匕是氟基；R2是氫；R3是氟基；R4是氫；而1?5
O:\54\54569.ptc 第8頁 1250142 ^ - _案號87114307 年ή月 曰 修正_ 五、發明說明（4) 是氯基；其醫藥上可接受之鹽；和其醫藥上可接受之前藥劑 酯； (c) 其中R是乙基；1是氣基；R2是氟基；R3是氫；R4是氟基；而 1?5是氟基；其醫藥上可接受之鹽；和其醫藥上可接受之前藥 劑酯；與 (d) 其中R是乙基；Ri是氯基；R2是氫；R3是氯基；R4是氫；而1?5 是曱基；其醫藥上可接受之鹽；和其醫藥上可接受之前藥劑 SI ° 文中所用之一般定義具有以下本發明範圍内之意義。 醫藥上可接受之前藥劑酯是酯的衍生物，其經溶劑分解 或在生理條件下，可轉化成式I之游離羧酸。此種酯為例 如低碳烷基酯（就如曱基酯或乙基酯），羧-低碳烷基酯， 就如叛曱基S旨’硕基氧基-低碳烧基S旨（就如4 -琐基氧基丁 基酯），其與類似物。較佳者為式I a化合物
其中R和1^-1?5之意義同上述式I化合物之定義；和其醫藥上 可接受之鹽。 醫藥上可接受之鹽代表金屬鹽，就如鹼金屬鹽，例如鈉
O:\54\54569.ptc 第9頁 1250142 案號 87114307 月 曰 修正 五、發明說明（5) 鹽、鉀鹽、鎂鹽或鈣鹽與鋁鹽，其是與例如氨和單或二烷 胺形成，就如二乙銨鹽，和與胺基酸形成，如精胺酸和組 胺酸鹽。 低碳烷基含至高7個碳原子，較佳為1至4個碳原子，其 代表例如甲基、乙基、丙基或丁基，且可為直鏈或分枝 狀。 本發明化合物特別有用，或者其可經代謝轉化成特別可 當為C0X-2有選擇性之環氧化酶抑制劑之化合物。因此， 其特別可用於治療哺乳動物環氧化酶依賴性之疾病，包括 發炎、熱病、疼痛、骨關節炎、風濕性關節炎、偏頭痛、 神經變性之疾病（就如多發性硬化）、阿耳滋海默氏症、骨 質疏鬆症、氣喘、狼瘡和乾癬。 本發明化合物更進而能用於治療贅生物，特別是會產生 前列腺素或表現環氧化酶之贅生物，其包括良性瘤和癌腫 瘤，生長或是息肉。本發明化合物可用於治療任何贅生 物，例如在國際專利申請公告案號W0 9 8 / 1 6 2 2 7，1 9 9 8年4 月2 3日公告中所敘述，特別是上皮細胞衍生之贅生物。本 發明化合物特別是用於治療肝臟、膀胱、胰臟、卵巢、前 列腺、子宮頸、肺臟和乳房癌與特別是胃腸癌，例如結腸 癌，和皮膚癌，例如鱗狀細胞或基底細胞癌和黑色素瘤。 本文中所用π治療” 一詞意為包括治療和預防之治療模 式，例如關於治療贅生物方面，治療是用以防止臨床或臨 床現象發生前明顯之贅生物之發生，或用以防止惡性細胞 之發生或阻止或逆轉前惡性細胞轉換成惡性細胞，與防止 或抑制贅生物生長或轉移。特別是本發明在文中之意包含
O:\54\54569.ptc 第10頁 1250142 案號 87114307 月 a 修正 五、發明說明（6) 使用本發明化合物以抑制或防止皮膚癌之生成，例如由於 曝露於紫外線，如慢性曝曬於陽光下之結果所造成之鱗狀 細胞或基底細胞癌。 本發明化合物有上示活性且幾乎完全無傳統環氧化酶抑 制劑所有之不需胃腸潰瘍。 本發明化合物亦為紫外線吸收劑，因而可用於阻斷或吸 收紫外線；例如可用於治療並防止曬傷，如在曬黑之產物 中 〇 本發明化合物亦可用在眼部敷藥，其包括治療眼病，特 別是眼發炎，眼痛，包括例如P RK或白内障手術之眼睛手 術所造成之疼痛，眼睛過敏，不同病因之畏光、眼内壓力 之升高，其係經由抑制產生小樑網狀組織誘發之類皮質素 反應（TIGR)蛋白質，與乾眼症。 上述特性可以有利之哺乳動物，例如大白鼠、小白鼠、 狗、猴與分離細胞或其酶製劑在活體外與活體内之測試而 加以說明。該化合物可以溶液型而在活體外運用，例如-水 溶液，並在活體内以有利之經口、局部或非經腸，例如靜 脈内使用。活體外之劑量可由約1 0-5至1 0-9莫耳濃度。活體 内之劑量依投藥途徑在約1至1 0 0毫克/公斤之間。 活體外測量環氧化酶抑制是以細胞分析法測定環氧化酶 -1和環氧化酶-2之抑制。 測定環氧化酶抑制劑之細胞分析法是根據環氧化酶（前 列腺素Η合成酶）催化由花生四稀酸合成前列腺素之限速步 驟。兩種酶調節此反應：C0X-1是酶的組成型，而COX-2是 對不同生長因子和組織介素回應時所誘發的。表現此酶之
O:\54\54569.ptc 第11頁 1250142 --案號.87114307 五、發明說明（7)
單一型的細胞株已建立：人類皮膚成纖維細胞株可以 ，發以合成C0X-2，而腎臟上皮細胞株2 9 3已穩定地來1 成之⑶卜1。二種異型代謝花生四晞酸成穩定之代 謝物W列腺素E2。可外加花生四烯酸以増加輸出成 1 $二t胞外基質中前列腺素I量可以放射免疫分析法濟S =士而測量。比較每一種異型之相辦活性以分析化合:勿 測定活體外環氧化酶-1 (cox-O和環氧化酶_2(c〇x_ 制是使用前列腺素E2放射免疫分析法，以細胞為基礎之)分 析法以評估活體外之活性與對C0X-2抑制之選擇性。所用 細胞為以介白素-1誘發以產生C0X-2之第一代人類成纖維 細胞，與人類腎臟上皮細胞株2 93穩定地轉形以產生組成 之C0X-1。細胞由培養盤中倒至分析之微量盤中。成纖維 細胞以IL-1處理隔夜以刺激製造C0X-2 ;而2 9 3細胞不需誘 發作用。兩種細胞株在3 7 °C以化合物稀釋液前處理1 5分 鐘，再將40 # Μ外源受質之花生四烯酸加入以產生PLE2、 以放射免疫分析法測量上清液。對於I Csg之測定是以四重 覆測定化合物之5種濃度（最高濃度為3 0 # Μ );計算每一濃 度之P LE2平均抑制（與未經化合物處理之細胞比較），對所 有貫驗以平均勻％抑制對化合物對數ί辰度晝圖，再以4 一參 數計算法比對計算總丨C5()值。 在C 0 X - 2抑制分析法中，一般式I化合物之I C5Q值是低如 約〇· 0 0 5 // Μ，而C0X-1抑制分析法中，1C5G值較3〇 # Μ高。 本發明範例中，例6、9和18化合物對C0X-2抑制之ic5Q各 自約為0·13、〇·25、0·007//Μ，而在30//M並無顯著之
1250142 案號 87114307 日 修正 五、發明說明（8) C 0 X - 1抑制。 由C0X-2產生之抑制前列腺素E2生產可以大白鼠活體内 以脂多糖攻擊之皮下氣囊模式測定（見π高等發炎研究π ， 瑞仿（Raven)印行，1986 與 J. Med. Chem· 39， 1846 (1996)) 〇 麻醉雌性路易士（Lewis)大白鼠再經由無菌0. 45微米套 接注射管之過濾器皮下注射1 0毫升空氣而製造出背部氣 囊。製造後二十四小時，將懸浮在無菌磷酸鹽緩衝之食鹽 水的LPS注射入氣囊中（8微克/氣囊）。評估之化合物懸浮 在強化玉米澱粉中並在LPS攻擊之前一小時經灌食法投 藥。LPS攻擊後三小時，收集氣囊内容物並以酵素免疫分 析法測量氣囊溶液内PGE2量。以最小平方線性回歸計算抑 制PGE2形成之ED5Q。本發明範例之例6、9、18和24之化合 物的E D5Q為經口投藥約0 . 2毫克/公斤至經口投藥約0 . 6毫克 /公斤。 由C0X—1產生之活體内抑制凝血素B2(TXB2)可在經口投藥 化合物後由大白鼠血清於活體外測量。 簡言之，大白鼠斷食隔夜，在強化之玉米澱粉中之化合 物以灌食法為工具投藥，再吸入二氧化碳3 0分鐘至八小時 後犧牲。以刺穿心臟法將血液收集至無抗凝固劑之試管， 使之凝結並以離心法分離血清。冷凍貯存血清以進行以後 經放射免疫分析法分析凝血素B2。每一實驗含有以下各組 (每組5 - 6隻大白鼠）：不同劑量或不同時間點之媒劑對照和 測試化合物。凝血素匕數據表示在媒劑對照組所測得百分 比之量。本發明範例6，9，1 8及2 4中之化合物在經口劑量
O:\54\54569.ptc 第13頁 1250142 案號 87114307 a 修正 五、發明說明（9) 會導致少於50%抑制血清凝血素B2生產，而其是50-150倍 活體中COX-2抑制之ED50值。 測定抗發炎活性是利用鹿角菜誘發大白鼠腳部水腫之分 析 將史柏格多利（Sprague Dawley)大白鼠（200 - 225克）斷 食隔夜，再經口投藥懸浮在強化之玉米澱粉溶液之化合 物。一小時後，將0 . 1毫升體積之1 %含於食鹽水之鹿角菜 注射入左後腳之次跛區，此會導致發炎反應。3小時傳送 鹿角菜，再使大白鼠安樂死，在腳部毛髮線處切下二後腳 並在電動天平稱重。發炎腳部之水腫量為發炎腳（左腳）重 減去未發炎腳（右腳）重。化合物之抑制百分比是每一動物 所得腳重與對照平均重比較之百分比。測量每一反應劑量 之EDM值是用曲線比對式， 100/1 +(藥劑濃度/ED50)斜率 計算平均ED3()值是得自獨立劑量反應分析之ED3()的平均。 胃耐受度分析法是用以評估大白鼠之總潰瘍，在經口投 藥測試化合物後四小時測量。測試是以下法進行： 大白鼠斷食隔夜，以灌食法投藥在強化玉米澱粉中之化 合物，以二氧化碳吸入四小時後犧牲之。移出胃並計算總 胃損害並測量以算出每隻大白鼠總損害長度。每一實驗含 以下各組（每組5 - 6隻大白鼠）：媒劑對照組、測試化合物， 與當為參考化合物之二克羅芬。 數據計算成一組中潰瘍平均數，此組中潰瘍平均長度
O:\54\54569.ptc 第14頁 1250142 案號 87114307 修正 五、發明說明（10) (毫米）與潰瘍指數（U1) U 1 : —組中潰瘍平均長度X潰瘍發生率 其中潰瘍發生率是此組中動物有損害之部份（10 0 %發生率 是1)。 本發明之範例中，例6、9、1 8和2 4化合物基本上在經口 投藥1 0 0毫克/公斤時無任何胃潰瘍產生。 測量腸耐受性可由測定對腸通透性之影響。缺乏增加通 透性是腸对受性之指示。 所使用方法是改良大衛氏（Davies)等人，Pharm. Res· 1 9 9 4 ; 1 1 : 1 6 5 2 - 1 6 5 6之方法，而其是根據NSA I Ds會增加經 口投藥小腸通透性標幟之51Cr-EDTA的分泌。將各組大白鼠 (—1 2 /組）以胃插管投予單一，經口劑量之測試化合物或 媒劑。投藥化合物後，每一大白鼠立即經胃插管投予51 Cr-EDTA (5微居里/大白鼠）。大白鼠置在個別代謝籠並任 意給予食物和水。收集24小時尿液。投藥51Cr-EDTA後二十 四小時，犧牲此些大白鼠。定量化合物對腸通透性之影響 為將經化合物處理之大白鼠尿液中測得之排出的51Cr-EDTA 與經媒劑處理之大白鼠尿液中測得之排出的51 Cr-EDTA比 較。測定相對通透性是經由校正背景放射線後，計算每一 尿液樣品所出現之活性是為所投劑量之百分比。 本發明範例中，例6、9、1 8和2 4化合物說明在經口投藥 3 0毫克/公斤劑量時對腸通透性毫無或僅只些微影響。 測定本發明化合物之止痛活性是以習知之藍達-沙里多
O:\54\54569.ptc 第15頁 1250142 案號 87114307 日 修正 五、發明說明（11) (Randall-Selitto)分析法。 藍達-沙里多腳壓力分析法係測量發炎組織抗感受疼痛 性（止痛活性），其係將經口投予測試藥劑之大白鼠發炎之 腳與經口投予玉米澱粉之大白鼠發炎腳之壓力閾值比較。 將具有1 0隻重量4 0 - 5 0克之雄性溫士達（W i s t ar )大白鼠 之各組在測試前斷食隔夜。以2 6號針頭將0 . 1毫升之2 0 %布 魯耳氏（B r e w e r ’ s )酵母菌懸浮液注射入右後腳之次疏區以 誘發痛覺過敏度。左腳並無注射而用以當為測定痛覺過敏 度之對照腳。注射酵母菌2小時後，經口投藥1 0毫升/公斤 媒劑（3%強化之玉米澱粉懸浮液）、參考化合物（在每一實 驗使用與測試化合物相同劑量之二克羅芬）與1 0毫升/公斤 懸浮在媒劑之不同劑量之測試化合物。經口投藥測試化合 物後1小時，以貝夕兒（Ba s i 1 e )止痛計定量腳縮回之閾 值。感受疼痛閾值定義為大白鼠縮回其腳或發聲時之公克 力。記錄發聲或腳縮回為回應。 將以玉米澱粉媒劑處理組之發炎和未發炎腳之平均疼痛 閾值與個別藥劑處理之大白鼠比較以分析數據。假若在藥 劑處理組和陽性對照（二克羅芬）組之個別大白鼠之每一腳 的各個疼痛閾值超過對照組平均界限二平均標準偏差則稱 其為反應者。對照組之發炎腳之平均疼痛閾值與測試藥劑 組之發炎腳的各自疼痛閾值比較。測試組中，將未發炎平< 均壓力閾值與未發炎各個壓力閾值比較。結果表示每一測 試組（η = 1 0 )之發炎和未發炎腳之反應者數目。百分比之計 算為反應者數目除以用於測試化合物之大白鼠總數。 本發明範例中，例6、9、1 8和2 4化合物在經口投藥1 0毫
O:\54\54569.ptc 第16頁 1250142 案號 87114307 修正 五、發明說明（12) 克/公斤時均增加發炎腳的疼痛閾值。此些化合物選擇性 地提高發炎腳之疼痛閾值而無提高未發炎腳之閾值顯示周 邊機制。 測定本發明化合物之抗關節炎效果是以習知之大白鼠慢 性佐劑關節炎測試。測定對眼之效果可用此技藝中之習知 法。 製備式I化合物可以例如 a )式I I或I I a化合物
CHXO
CHXOOR, Φ (II) m 其中R如上義；Ra是低碳烧基；較佳為異丙基；而R6和R7代表 低碳烷基；4R6和1與氮原子一起代表N-六氫吡啶基、吡咯 啶基或嗎福啉基； 在含銅和蛾化亞銅中與式III化合物偶合
(III)
O:\54\54569.ptc 第17頁 1250142 案號 87114307 °(ό年4 月 曰 修正 五、發明說明（13) 其中Ri、R2、R3、R4和1?5如上義，以獲得式I V或I Va化合物
CHXON
NH
R: 丫 'FL FU (IV)
(IVa) 水解所得式I V或I Va化合物成式I化合物；或 (b )對R代表乙基之化合物是經由將式V化合物
,RC (V) CH0CON ：
NH FV 入.Rc R； 丫 、R4 其中匕-R7如文中之定義，與醋酸之反應官能衍生物，如乙 酉I氣縮合，以弗瑞迪-克來福特（Friedel-Crafts)醯化作 用以獲得式V I化合物
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:般上明化合物；和/或若需要可轉化本發明之游離羧酸成 …窗桌上可接叉之醋衍生物；和/或若需要可轉化所得游離 酸成鹽或轉化所得鹽成游離酸或成另一種鹽。 以文中所描述之法轉化成本發明化合物之起始化合物與 中間物中所具有之官能基，如胺基、經基和敌基可視需要 由一般在製備性之有機化學之習知保護基保護。被保護之 罗里基、胺基和缓基為在適度條件下能轉化成游離胺基、經 基和致^而無其它不需副反應產生者。例如，羥基保護基 較佳為苄基或經取代苄基。 根據方法（a)製備式IV化合物是依由F·諾海拉（Nohara)， Chem· Abstr· 94， 15402x (1951)和莫塞（M〇ser)等人， J· Med. Chem· 33， 2 3 58 ( 1 9 9 0 )所描述之一般法，其是 在用於製備二芳胺之改良阿曼（Ullmann)縮合作用之條件 下進行，例如含銅粉與碘化銅（I )和碳酸鉀、在惰性高沸 點溶劑，如硝基苯、曱苯、二曱苯或N-曱基吡咯烷酮、在 南溫，如1 〇 〇。〇 - 2 0 0 °c範圍，較佳是在回流溫度。 一 式I V中Ri或1?5是甲基或乙基之中間物可由式1乂中匕或1是 溴基之中間物製備，其是經由在黑克（Heck)反應條件下5與 四曱基錫或四乙基錫反應’亦即在含有妃鹽（如Pd(QAc) 或PdCl2)、三芳基略（如三（鄰-曱笨基）_)和鹼（如三乙2 胺、醋酸納）於例如二曱基甲驢胺之極性溶劑中。
水解式I V之所得鄰-苯胺基苯基乙醯胺是在例如反應混 合物之回流溫度之高溫在含醇（如乙醇、丙醇、丁醇）"中於 鹼金屬氫氧化物水溶液，例如6 N N aOΗ中進行。 水解式I V a之醋是依此技藝中已知法進行，例如上述用
1250142 ^ _案號87114307 %年"]月 日 修正_ 五、發明說明（16) / 於式I V化合物之鹼性條件或另外在酸性條件下，例如用曱 績酸。 式II或Ila之起始物質一般為已知或可用此技藝中已知 法製備，例如F .諾哈拉（N 〇 h a r a )在日本專利申請案第 7 8 / 9 6，4 3 4 ( 1 9 7 8 )號中所描述之法。 例如，5 -曱基或5 -乙基鄰胺基苯曱酸轉化成鄰-重氮衍 生物，再以在酸（例如續酸）中之驗金屬碳化物處理以獲得 5 -烷基- 2 -碘基苯曱酸。依此技藝中已知法還原成相對應 〒基醇（例如以乙硼烷）、先將醇轉化成溴化物再轉化成 晴、水解晴成醋酸再轉化成N，N -二烷基醯胺產生式II之起 始物質。 或者製備式II中R是乙基之起始物質可在含氯化鋁中， 將氧吲哚與例如乙醯氯經弗瑞迪-克來福特乙醯化作用， 經例如催化氩解作用以還原所得之酮，接著經水解切割所 得5 -乙基氧吲哚成5 -乙基-2 -胺基苯基乙酸。在含例如碘 化鉀中重氮化，產生5-乙基-2-碘基-苯基乙酸，將其轉…化 成式I I之醯胺。式I I a之酯是以此技藝中已知之酯化法， 由相對應之酸製備。 式I I I之苯胺是此技藝中已知者或根據此技藝中熟知之 法或本文中敘述之法製備。 根據方法（b )製備5 -乙基經取代化合物是在弗瑞迪克來 福特醯化作用之條件下進行，例如在含氯化鋁於例如1，2 -二氯乙烷之惰性溶劑中，接著在室溫與約3大氣壓力下， 經由氫解作用，例如用披鈀炭催化劑，較佳是以乙酸為溶 劑0
O:\54\54569.ptc 第21頁 1250142 案號8Ή14307 0夕年1月 曰 修正 五、發明說明（17) 式V之起始物質一般是以方法（a )描述法製備，但是以式 1 I中R代表氫之醯胺開始，例如如JL Med. Chem. 33， 2 3 5 8 ( 1 9 9 0 )所描述。 根據方法（c )製備本發明化合物可在此技藝中已知用於 水解切割内醯胺之條件下進行，如美國專利3，5 5 8，6 9 0 — 般描述較佳為以強鹼水溶液，就如氫氧化鈉水溶液，視需 要含水可混溶之有機溶劑，就如曱醇，並在約5 0至1 0 0 °C 高溫範圍。 製備氧吲哚起始物質是將式V I I I之二芳胺的N-醯化作用 «
(VIII) 其中R和Ri - R5之意義如上述，在有利之高溫，如近於1 0 0 °C，與氣化函乙醯，較佳為氯化氣乙醯進行N -醯化作用以 獲得式I X化合物
ChU-CI (IX)
O:\54\54569.ptc 第22頁 1250142 案號 87114307 曰 修正 五、發明說明（18) 其中R和I - R5之意義如上述文定義。環化式I X化合物是在 弗瑞迪-克來福特烷化條件下進行，其是在高溫，例如 1 2 0 - 1 7 5 °C ，於惰性溶劑中，如二氯苯，在含弗瑞迪-克來 福特催化劑如氣化I呂和二氣化乙基铭中。 製備式VIII二芳胺可經由上述之阿曼縮合作用與其它此 技藝中已知法，例如布屈瓦（B u c h w a 1 d )偶合反應。 例如，製備式V I I I中Ri、R2、R4和I為氟基而R3是氫之二 芳基胺可依一般在氟化學期刊5，3 2 3 ( 1 9 7 5 )中所描述的， 在含強鹼，例如醯胺鋰或正-丁基鋰中，將對應之苯胺（4 -乙基或曱基-苯胺）與五氟基苯反應。 製備式I之羧酸酯可根據此技藝中之習知法，例如在如 二曱基曱醯胺之極性溶劑中將鹽型或含有鹼之羧酸與對··應 於酯化醇（就如氯醋酸T酯）進行縮合作用，且若需要可進 而改良所得產物。 例如，若酯化產物本身為酯，則其可轉化成羧酸，例如 氫解所得苄酯。同樣地，若酯化產物本身為鹵化物，則其 可經由與例如硝酸銀反應而轉化成硝基氧衍生物。 例如，製備式I a化合物較佳為縮合上式I羧酸之鹽與下 式化合物 X-CH.C00R,
O:\54\54569.ptc 第23頁 1250142 案號 87114307 年 月 修正 五、發明說明（19) 其中X是脫離基而Ra是羧基保護基，以獲得羧基保護型之 式I化合物，接著再移除保護基Ra。 酯化作用可在溫度由室溫至約1 0 0 °C ，較佳為4 0至6 0 °C 之範圍，以此技藝中已知酯化條件，例如在二甲基曱醯胺 之極性溶劑中進行。 式I a酸之鹽較佳為鹼金屬鹽，例如鈉鹽，其可就地製 備。 ❿ 脫離基較佳為_基，例如氯基或溴基，或烷基磺醯氧 基，例如甲基石黃酷氧基。 羧基保護基Ra較佳為苄基。 所得T酯可轉化成式I a游離酸，其是在大氣壓或帕爾 (P a r r )氫解作用，在室溫至約5 0 °C之溫度範圍，在含例如 P d / C催化劑，於醋酸中與氫進行氫解作用。 本發明包括任何新穎起始物質與其製程。 最後，本發明化合物為游離型或若含鹽形成基則為其-鹽。 本發明酸性化合物可以醫藥上可接受鹼，例如鹼金屬氫 氧化物水溶液，在較佳含醚或醇溶劑，就如低碳烧醇中轉 化成金屬鹽。所得鹽經酸處理可轉化成游離化合物。此些 或其它鹽亦可用於純化所得化合物。經與適當胺，例如二 乙胺與類似物反應可得銨鹽。 具鹼性基之本發明化合物可轉化成酸加成鹽，特別是醫 藥上可接受之鹽。形成此些是與例如無機酸，就如礦酸， 例如硫酸、填酸或氫鹵酸，或與有機羧酸，就如（G - C4)烧
O:\54\54569.ptc 第24頁 1250142 案號 87114307 如年 月 曰 修正 五、發明說明（20) 基羧酸，其為例如未經取代或經函素取代，例如乙酸，就 如飽和或不飽和二叛酸，例如草酸、琥ίό酸、馬來酸或富 馬酸，就如羥基羧酸，例如乙醇酸、乳酸、蘋果酸、酒石 酸或擰檬酸，就如胺基酸，例如天冬胺酸、穀胺酸、或與 有機績酸，就如（Ci - C4 )-烧基續酸（例如曱基續酸）或芳基 磺酸，其可為未經取代或經取代（例如經齒素取代）。較佳 為與氫氣酸、甲續酸和馬來酸形成。 由於游離化合物與其鹽型化合物關係密切，因此倘若情 況可能或適當，無論何時本文提及之化合物，亦即含對應 之鹽。 化合物，包括其鹽，亦可得自其水合物型或包括其它用 於結晶之溶劑。 根據本發明之醫藥組合物為適於經腸，例如經口，或經 肛、經皮、局部和非經腸投藥至包括人類之哺乳動物者， 其能抑制COX-2活性並能治療COX-2依賴性疾病，其包含有 效量之單一或組合之本發明醫藥活性化合物與一或多種-醫 藥上可接受之載劑。 更特別地，包含有效環氧化酶-2抑制量之本發明化合物 的醫藥組合物幾乎無環氧化酶-1抑制活性與產生副作用。 本發明之醫藥活性化合物可用在製造醫藥組合物，其包 括其有效量與適於經腸或非經腸用途之賦形劑或載劑連結 或混合。較佳者為錠劑與明膠膠囊，其包含活性成份與a) 稀釋劑，例如乳糖、右旋糖、簾糖、甘露糖醇、山梨糖 醇、纖維素和/或甘胺酸；b )潤滑劑，例如矽石、滑石、酒 石酸，其鎂鹽或鈣鹽和/或聚乙二醇；錠劑亦含c )結合劑，
O:\54\54569.ptc 第25頁 1250142 案號 87Π4307 年1月 曰 修正 五、發明說明（21) < 例如矽酸鎂鋁、漿糊、明膠、黃_膠、甲基纖維素、羧甲 基纖維素鈉和/或聚乙烯吡咯烷酮；若需要則含d)崩散劑， 例如殿粉、瓊脂、藻酸或其納鹽，或起泡混合物；和/或e) 吸附劑、色劑、味劑和甜劑。可注射組合物較佳為等張水 溶液或懸浮液。而栓劑較佳為由脂肪乳膠或懸浮液製備。 該組合物可為無菌和/或含佐劑，如防腐劑、固定劑、濕 潤劑或乳化劑、溶液促進劑、用於調節滲透壓之鹽和/或 緩衝液。此外，其亦可含其它有用之治療物質。該組合物 各依習知混合、粒化或塗被法製備，其含約0 . 1至7 5 %，較 佳約1至5 0 %活性成份。 錠劑可依此技藝中已知法而為薄膜塗被或腸溶衣塗被。 經皮用途之適當配方包括有效量之本發明化合物與載 劑。有利之載劑包括可吸收之醫藥上可接受溶劑以助於穿 過宿主皮膚。例如經皮設計為繃帶型式，其包含背膜、含 化合物與視需要之載劑之貯存區、視需要之速率控制屏障 使在時間中能以控制並預測之速率以傳送宿主皮膚之化-合 物，與對皮膚安全設計之方法。 用於局部治療，例如皮膚和眼睛之適合配方包括水溶 液、懸浮液、軟膏、乳液、凝膠或可喷式配方，例如經霧 劑或類似物傳送。此種局部傳送法特別適用於皮膚治療例 如治療皮膚癌，如在防曬乳液、藥水喷劑和類似物之預防 用途。關於此點，本發明化合物，例如下文例2和9化合物 能顯著吸收2 9 0 - 3 2 0毫微米範圍之UV射線而能使較長波長 之曬黑射線通過。因而其如同前述之此技藝中所熟知者， 特別適用於局部，包括化粧品配方。其可含有增溶劑、穩
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疋劑、促進收斂劑、緩衝液和防腐劑。製備適用於局部塗 敷之配方可如例如美國專利4，7 84，8 0 8中所描述。製備用 於眼部投藥之配方可如例如美國專利4，8 2 9，0 8 8和 4，9 6 0，7 9 9中所描述。 含有效抑制C 0 X - 2之量的本發明化合物之醫藥配方如上 述，可單獨或與另外治療劑組合。 用於治療贊生物之適合添加的活性劑包括例如前述國際 專利申請W0 9 8 / 1 62 2 7開始於第24頁，19行所敘述之任何 抗贅生物藥劑或輻射保護劑。 與另一活性成份結合時，本發明化合物可與其它活性成 份同時，之前或之後投藥，可分別依相同或不同投藥途徑f 或共同在相同醫藥配方。 活性化合物之投藥劑量是端賴於溫血動物（哺乳動物）種 類、體重、年齡和個體狀況，並端賴於投藥型式。經口投 藥至哺乳動物之單位劑量約5 0至7 0公斤可含約5至5 0 0毫克 之活性成份。 -· 本發明亦有關使用本發明化合物和其醫藥上可接受之 鹽，或其醫藥組合物之方法，在哺乳動物中，用於抑制 C0X-2與用於治療C0X-2依賴疾病如本文中所述，例如發 炎、疼痛、風濕性關節炎、骨關節炎、眼疾，特別是眼發 炎、青光眼和乾眼症。 另外，本發明係有關使用本發明化合物以製備治療 财 C 0 X - 2疾病和病況之藥劑。 特別是本發明係有關在哺乳動物選擇性抑制環氧化酶- 2 活性而幾乎無抑制環氧化酶—1活性之方法，其包括投藥至
O:\54\54569.ptc 第27頁 1250142 _案號 87114307 五、發明說明（23) a 修正 哺乳動物所需有效環氧化酶-2抑制量之本發明化合物。 因此，本發明亦有關治療哺乳動物環氧化酶-2依賴性疾 病之方法，其包括投藥至哺乳動物所需有效環氧化酶-2抑 制量之本發明化合物。 更特別地，本發明係有關治療哺乳動物中環氧化酶-2依 賴性疾病而幾乎無降低有關環氧化酶-1抑制活性之不需副 作用的方法，其包括投藥予哺乳動物所需有效環氧化酶抑 制量之本發明化合物，而其幾乎無抑制環氧化酶-1活性。 更明確地說，其係有關治療哺乳動物風濕性關節炎、骨 關節炎、疼痛或發炎而無導致不需之胃腸潰瘍，此方法包 括投藥至哺乳動物所需對應之有效量的本發明化合物。 以下範例用於說明本發明而非解釋為限定之。所予溫度 為攝氏溫度。若無另外提及，否則所有蒸發作用均在減 壓，較佳為約1 5至1 0 0毫米汞柱（=2 0 - 1 3 3毫巴）下進行。終 產物、中間物和起始物質之結構經標準分析法，例如微量 分析和光譜特徵（例如MS、IR、NMR)而確定。所用縮寫為 此技藝中所習用的。 範例 例1 (a)以6N NaOH(70毫升）水解N，N-二曱基一 5-甲基一 2-(2’，4’ -二氣基- 6’-曱基苯胺基）苯基乙酿胺基（1.5克， 4.3毫莫耳）成二相溶液，與正丁醇（40毫升）在回流溫度14 小時。冷卻至室溫後，將混合物注入冰塊（1 0 0毫升）。將 曱苯（1 0 0毫升）加入並將混合物轉移至分液漏斗。以3 N HC1將水相調至pH 1。分離有機相而水層再以曱苯（1 00毫
O:\54\54569.ptc 第28頁 1250142 - __案號87114307_Ye年j月 曰_ 五、發明說明（24) 升）萃取。乾燥（MgS04)合併之有機溶液並在旋轉蒸發器以 高真空（ 3 5 - 5 0毫巴）濃縮，小心勿超過50° 。由Et2〇/己燒 結晶’可得炫點137-141之黃褐色固體5 一甲基-2-（2，，4, -二氯基-6’ -曱基苯胺基）苯基乙酸。 起始物質，N，N -二甲基-5-甲基一 2一（2’，4’-二氯基-6，-曱基本胺基）苯基乙驢胺基可以下法衣備·
將5 -曱基-2* -蛾基苯甲酸（1〇0克’〇·38莫耳）溶在 THF( 3 5 0毫升）中並以冰浴冷卻。滴加入硼烷-THF複合物 (含於THF中之380毫升1M溶液，〇·38莫耳）。添加完後，將 反應加溫至室溫並攪拌1 4小時。將混合物轉移至大錐形 瓶’以冰浴冷卻並小心以水（2 5 0毫升）中止反應。以旋轉 療：發器蒸發T H F ’產生白色懸浮液，以另外之水（丨升）處理 之再過渡並在真空乾燥器以P2 〇5乾燥，產生溶點8 2 _ 8 5之 白色固體2-碘基-5-曱苄基醇。 將卞基醇（99.8克’0.38莫耳）溶在48% HBr(500毫升）中 並加熱至回流溫度4小時。將冷卻之混合物倒入大量體積 (、1 · 5升）之水，接著再過濾，可分離出黃色固體之〒基 /臭。將卞基 >臭（注意：催淚毒氣）溶在乙醇（4 〇 〇毫升）並在室 溫攪拌。將^化鈉（56克，1· 14莫耳）溶在少量（〜1〇〇毫升）〜 水中再加入卞基 >臭之乙醇溶液中。將反應加熱至回流溫度 3小時再冷卻至室溫。在旋轉蒸發器中移除乙醇再以大量i 體積（1升）水洗條殘留物。經過濾可得熔點7 7 一 7 9白色固Ο 體2’ -碘基_5’ -曱基苯基乙腈。 將腈（94.5克，0.37莫耳）溶在乙醇（35〇毫升）中並以已 溶在水（ 2 0 0毫升）之NaOH(29· 4克 ，〇 · 7 4莫耳）處理。將反
O:\54\54569.ptc 第29頁 1250142 案號 87114307 曰 修· 五、發明說明（25) 應加熱至回流溫度1 4小時。冷卻至室溫後，以旋轉蒸發器 移除乙醇並加入6Ν HC1直至ρΗ=1。濾出固體5-甲基-2 -一埃 基苯基乙酸再以水（2X500毫升）洗滌。在真空乾燥器以ρ2〇5 乾燥後，將固體5 -曱基- 2 -碘基苯基乙酸（熔點1 1 2 - 1 1 4。， 83克，〇·30莫耳）溶在含數滴DMF之CH2C12(450毫升）中。在 此溶液中加入亞硫醯氯（3 2毫升，〇 · 4 5 0莫耳）再將反應加 熱至回流溫度隔夜。冷卻至室溫後，以另外之CH2C12( 500 毫升）稀釋反應混合物並以水（2X250毫升）、飽和NaHC03 ( 2 5 0毫升）和鹽水（2 5 0毫升）洗滌。乾燥（MgS04)溶液並在 旋轉蒸發器濃縮產生淡黃色油狀物5-甲基-2 -碘基苯基乙 醯氯。 將二曱胺（在THF中之200毫升2M溶液）滴加至在Et20(500 毫升）中之5 -曱基-2 -碘基苯基乙醯氯，將其以冰浴冷卻。 滴加完成後，將EtOAc(350毫升）加入，再以水（350毫 升）、鹽水（250毫升）洗滌並乾燥（MgS04>。在旋轉蒸發器 蒸發並與1 : 1 E t2〇 /己烷研磨產生熔點4 7 - 4 9之淡黃褐色 固體之N，N -二曱基-5-曱基-2 -碘基苯基乙醯胺。 N，N -二甲基-5-曱基-2 -峨基苯基乙醯胺（3·5克，11.5毫 莫耳）和2，4 -二氣基-6-甲基苯胺（4·1克，23毫莫耳）在含 有酮粉（0.18克’ 2.9¾莫耳）、峨化銅（ι)(〇·55克，2.9毫 莫耳）和無水碳酸卸（1.6克，11·5毫莫耳）之二甲苯（1〇〇毫 升）中攪拌。加熱此反應至回流溫度4 8小時。當仍然微溫 (4 0時）’將棕色懸浮液渡經寅式鹽塾，接著再以甲苯（7 5 毫升）冲洗。濾液在旋轉蒸發器蒸發並在石夕凝膠進行急驟 層析（在40% EtOAc/己烷Rf 〇·30)產生熔點119-124之非
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O:\54\54569.ptc 第31頁 1250142 _案號87114307_年1月 日_修正 五、發明說明（27) r^^ch2c〇〇h
範例號· R, R1 r2 r3 r4 Rs 嫁點°0 2 ch3 F F H F F 153-156 3 ch3 Cl H H H C! 168-170 41 ch3 Cl ， H H H Cl 318-320 52 ch3 Cl H H H Cl >300 6 ch3 C! H H H F 158-159 7 ch3 Cl H ch3 H Cl 179-182 8 ch3 Cl H H、 H ch3 13Θ-140 ‘9 ch3 F H F X H Cl 157-159 10 , ch3 F S' H Cl H Cl 178-180 11 ch3 Cl 丨 H F , H ch3 154-156 12 ' ch3ch2 F H H -H C! 147-148 13 ch3ch2 Cl H H H ch3 125-126 14 ch3ch2 F F H H F 138-140
第32頁 O:\54\54569.ptc 111 1250142 _案號87114307 年q月 日 修正 五、發明說明（28) 範例號 R1 R2 R4 Rs 熔點°c~ 15 CH3CH2 F F C2H5O F F 131-132 16 CH3CH2 Cl H F H F 160-162 17 CH3CH2 Cl H Cl H F 169-171 18 CH3CH2 ' 、F Λ F H > F 165-1693 19 CH3CH2 Cl H Cl H ch3 180-183 20 CH3CH2 F H Cl H ch3 153-156 21 CH3CH2 F H F H ch3 143-145 22 ch3ch2 Cl H F H ch3 151-154 23 ch3 Cl 〆 H OH H F 180-182
匕鉀鹽；2 -鈉鹽；3_由環己烷再結晶後 例12至17之5-乙基-2 -碘基-N，N -二甲基苯基乙醯胺起始 物質以下法製備：
第33頁 O:\54\54569.ptc 1250142
1250142 _ 案號 87114^7 五、發明說明（30) 洗滌，之後再以乙酸乙酯萃取。此溶液以飽和臨； 乾燥（硫酸鎂），過濾，再於減壓下移除溶劑。g ^物= 院處理產生5-乙基—2 -峨基苯基乙酸。 將5 -乙^基-2-碘基笨基乙酸溶在二氣曱烷"㈣ 將DMF (1宅升）加入。接著以2 〇分鐘滴加亞硫醯 升，3 0 〇毫莫耳）。將混合物加熱至回流並持續加熱3 5小 時，當混合物冷卻時，將冰水（4〇〇毫升）和二氣曱、烷〇〇〇 毫升）加入\分離各層，有機層以碳酸氫鈉溶液、飽和鹽 水洗滌，乾燥（硫酸鎂），並在減壓下蒸發產生5 —乙其_ 2 一 碘基苯基乙醯氯。 ι f醯基氯（46克，150毫莫耳）溶在醚（5〇〇毫升）中並在 -3 5“攪拌。在-35°滴加二甲胺（含於THF中之25〇毫升2M溶 液，5 0 0毫莫耳），加溫混合物至室溫再攪拌6 〇小時。將乙 酸乙酯和水加入再分離各層。有機層以飽和鹽水洗滌而合 併之水層以_洗滌。將合併之有機層乾燥（硫酸鎂）而溶劑 在減壓下移除。將己烷加入產生固體N，N-二曱基-5—乙基 -2 -峨基本基乙酿胺。 用於例18和19之N，N -二甲基-5-乙基-苯基乙醯胺起始物 質是以下法製備： - N，N-二曱基-2 -碘基苯基乙醯胺（60克，0·208莫耳）、 2，，3，，5’，6’ -四氟苯胺（1〇〇 克，0.606 莫耳）、銅粉（6. 6 克，0.104莫耳）、碘化銅（1)(19.8克，0.104莫耳）和無水 碳酸鉀（28.7克，0.208莫耳）一起在1000毫升二甲苯中攪 拌。將反應加熱至回流溫度4 8小時。當仍微溫（4 0°時）， 將棕色懸浮液濾過寅式鹽墊’再以甲苯（2 5 〇毫升）洗滌。
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修正 案號 87114307 五、發明說明（31) 濾液在旋轉蒸發器上蒸發再以矽凝膠（3〇% Et〇Ac/己黾之 1為0,25?急驟層析。由戊烧/Ε%。結晶產生N，N一二甲基 。，5’，6’ —四氟基苯胺基）苯基乙酿胺，溶點為 在惰性大，下，將乙醯氯（2 9 · i毫升，〇 · 3 8 5莫耳）緩緩 加入^2 —二氯乙烷（7 5 0毫升）中攪拌之氯化鋁（51· 2克， 0 · 3 8 5莫耳）懸洋液。在室溫攪掉i小時後，可得黃色溶 液。溶液在冰浴中冷卻，再將N，N —二甲基一2一（2,，3,，5， ，6 -四氟基苯胺基）苯基乙醯胺（4〇克，〇123莫耳）加入。 將反應加溫至室溫再加溫至8(Γ 〇·5小時。反應倒入冰塊 上再以E t0 Ac ( 2X 7 5 0宅升）萃取。有機萃取物以水（75〇毫 升）、飽和Na|iC 03溶液（5 0 0晕升）和鹽水（5〇〇毫升）洗滌。 在鉍轉瘵發器上蒸發並以E 1：2 0研磨產生熔點丨丨2 —丨丨4白色 固體之N，N-二曱基-5-乙醯-2-(2,，3，，5，，6, 一四氟基苯胺 基）苯基乙醯胺。 將N，N -二甲基-5-乙醯基-2-(2，，3，，5，，6，_四氟基苯胺 基）苯基乙醯胺（30克，0.802莫耳）.溶在H〇Ac(150毫升） 中，再以1 0 % Pd/ C (1 · 5克）催化劑氫化8小時。經寅式鹽 過濾移除催化劑再將濾液倒入水（5 〇 〇毫升）和E 10 A c ( 5 0 (ί毫 升）中。有機層以水（ 7 5 0毫升）洗滌，以飽和Na2C〇3溶液 (5 0 0毫升）中和並以鹽水（5 0 0毫升）洗滌。在旋轉蒸發器上 蒸發再以己烷研磨，產生熔點1 0 5 - 1 0 6°之N，N -二曱基-5 -乙基-2-(2 ，3 ，5 ，6 -四氣基苯胺基）苯基乙龜胺。 用於例21和22之N，N -二曱基-5-乙基-2 -（4, -氣基-2, -氟 基- 6’-甲基苯胺基）苯基乙醯胺起始物質是以下法製備：
O:\54\54569.ptc 第36頁 1250142 案號 87114307 年月 曰 修正 五、發明說明（32) 根據例1中所描述之方法，Ν，Ν -二甲基- 5 -乙基- 2 -蛾_基-苯基乙醯胺與2 -溴基-4 -氣基-6 -氟基苯胺之阿曼縮合作用 產生Ν，Ν -二甲基-5-乙基-2 -（2’ -漠基-4’ -氯基_6’-1基苯 胺基）苯基乙醯胺。 Ν，Ν -二甲基-5-乙基-2 -（2’-漠基-4’ -氯基- 6’ -氟基苯胺 基）苯基乙醯胺（2.5克，6.0毫莫耳）在DMF(10毫升）、三乙 胺（10毫升）、三-鄰-甲苯玲%0.5克，1·6毫莫耳）、四甲基 錫（4毫升，5.16克，28.9毫莫耳）和乙酸鈀（0.25克、1.1 毫莫耳）合併，將混合物在密封之試管於9 5 加熱3天。冷 卻試管並小心打開。將水和乙酸乙酯加入反應中並分離混 合物。以稀釋之N aC 1溶液（2 X 5 0毫升）洗滌有機部份。再以 乙酸乙酯洗滌合併之水部份，再乾燥（硫酸鎂）合併之有機 部份。此物質吸附至少量矽凝膠上再以急驟層析術（矽 石、乙酸乙醋：己烧，1 : 4至1 : 1 )純化產生N，N -二甲基- 5.-乙基-2-(4’ -氯基- 2’ -氟基-6’ -甲基苯胺基）苯基乙酿胺。 用於例23之2 -氯基-4-三甲基乙酿氧基-6 -氣基苯胺起始 物質是以下法製備： 在冷卻至0°之含於20毫升二氯甲烷之7.0克（0.045莫耳） 3 -氟基-4 -硝基酚和6 · 7克（0 . 0 6 7莫耳）三乙胺混合物中滴 加入三曱基乙醯氣。加溫反應至室溫並攪拌隔夜。以水中 止反應並以乙酸乙S旨萃取。有機層連續以1 N鹽酸、飽和碳 酸氫納水溶液、和飽和鹽水洗；：條再以硫酸鎮乾燥。過濾並 移除溶劑產生10. 5克粗2-氟基-4-二甲基乙醯氧基-硝基 苯，將其溶在2 0 0毫升無水乙醇中。在此溶液中添加0 . 9克 5 %彼鈀碳，再將此混合物在3 0磅每平方吋氫氣中氫化二小
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皇说 …-—[月 曰_修正 五、發明說明（33) 1 ' 時。過濾催化劑再移除溶劑產生2 —芙_ 4 -三甲基乙醢一氧 基苯胺。 土一 一 將含於50毫升氟基笨的7.3克（0 035莫耳）2 -氟基-4-三 甲基乙酿氧基苯胺和5.1克（0.038莫耳）N-氯基破珀酸亞胺 混合物在氮氣下加熱至回流二小時。冷卻至室溫後，移除 溶劑，將水加入，而混合物以乙酸乙酯萃取。有機層以1 N 氫氧化納、和飽和鹽水洗務並以碰酸鎂乾燥。過遽並移除 溶劑產生殘留物，其經矽膠層析術（2 0 %乙酸乙酯/己烧）純 化產生2 -氯基-4-三甲基乙醯氧基-6-氟基苯胺。 以例1所描述之類似法將2 —氯基—4 —三甲基乙醯氧基一 ^ 氟基苯胺轉化成5-曱基—2-(2, -氯基—4，—羥基―6’ —氟基f 胺基）笨基乙酸，三甲基乙醯基在最後步驟與一甲基‘胺 水解產生終產物。 例2 4 ^ 將含於THF(100毫升）中之5 -乙基一 2 一（2’，3’，5’，6’-四氣 基苯胺基）苯基乙酸（1.0克，3.06毫莫耳）以1N氫氧化，納 (3 · 0 6毫升，3 · 0 6毫莫耳）處理1小時。混合物在旋轉蒸發 器上濃縮再先以THF(2Xl〇〇毫升）再以苯（2X100毫升）乾— 燥。所餘非純白5-乙基-2-(2，，3，，5’，6’ —四氟基苯胺基） 苯基乙酸之鈉鹽在高真空下乾燥隔夜。5-乙基_2-(2’，3’， 5，，6，-四氟基苯胺基）苯基乙酸鈉（0·5克，1.43毫莫耳）和 2 -溴乙酸T酯（2 7 2微升，1 · 7 2毫莫耳）含於二曱基甲醯胺 (5 0毫升）中於5 0。攪拌1 4小時。冷卻反應混合物至室溫並 分佈在EtOAc ( 2 0 0毫升）和水（2 〇〇毫升）之間。有機層再以 水（ 2 X 2 0 0毫升）、鹽水（1〇〇毫升）洗滌，乾燥（MgS04)並在
O:\54\54569.ptc 第38頁 1250142 _案號 87114307 五、發明說明（34) 曰 修正 旋轉蒸發器濃縮。粗Τ酯在矽凝膠（1 0 - 1 5 % E t 0 A c /己疼y 經急驟層析以產生無色油狀物5 -乙基-2 - ( 2 ’，3 ’，5 ’，6 ’ -四 氟基苯胺基）苯基乙酸之苄氧基羰基甲基酯。油狀物溶在 HOAc(20毫升）並以10% Pd/C (0.1克）催化劑氩化（55磅每 平方吋）1小時。經穿過寅式鹽以濾除催化劑並將濾液倒入 水（ 2 0 0毫升）和EtOAc ( 2 0 0毫升）中。有機層以水（ 2 5 0毫 升）和鹽水（1 0 0毫升）洗滌。在旋轉蒸發器上蒸發並以Et2 0/己烧研磨產生式（la)中R是乙基、= = 氣基且R3 之熔點15卜153 的酯，5 -乙基-2- (2，，3，，5，，6’-四氟基
苯胺基）苯基乙酸羧曱基酯。
製備R取代基如表2所示之類似式（I a )化合物： 表2
O:\54\54569.ptc 第39頁 1250142 曰 修正 _案號 87114307 五、發明說明（35) 範例號 R Ri r2 r3 R4 r5 熔,?代 25 CH3CH2 Cl H Cl H ch3 123-125 26 • ch3ch2 Cl H H H Cl 124-126 27 ch3ch2 F H F H Cl 142-144 28 ch3ch2 Cl H Cl H F 132-134 29 ch3ch2 Cl H H H F 106-108 I i ： 30 ch3 F H Cl H Cl | 143-150 31 ch3 Cl H H H Cl M 25-126 i 32 ：CH, Cl H I H H F 96-38 33 ch3 F H ' F I H Cl 例3 4
含於THF(100毫升）中之5 -乙基-2-(2’，3’，5’，6’ -四氟基 苯胺基）苯基乙酸（1.0克，3.06毫莫耳）以1Ν氫氧化鈉（1.0 毫升，3 . 0 6毫莫耳）處理1小時。混合物在旋轉蒸發器上濃 縮而殘留物先以T HF ( 2 X1 0 0毫升）再以苯（2 X 1 0 0毫升）處理 再蒸發至乾燥。剩餘之非純白色5 -乙基-2 - ( 2 ’，3 ’，5 ’，6 ’ -四氟基苯胺基）苯基乙酸鈉鹽在高真空下乾燥隔夜。 將5-乙基- 2- (2’，3’，5’，6’-四氟基苯胺基）苯基乙酸鈉 (2. 0克，6. 2毫莫耳）溶在DMF (70毫升）中並在室溫以1-溴
O:\54\54569.ptc 第40頁 1250142 月 日 修正 JXU4307 五、發明說明（36) i=轉6.9毫莫耳）處理隔夜。反應混合"物 在皮ί?η、'η二二焉真空（35_5〇毫巴）下濃縮。所得油狀物 (1 on古斗Γ、、* 2 #ϋΕΪ2〇( 2 0 0毫升）之間分佈。有機層以鹽水 柃多ί’乾燥（Mgs04)並在旋轉蒸發器濃縮產生淺 ί流二产以=二基醋。氯丁基s旨溶在CH3CN(100毫升）並在 tl· Γ Γ ^七、w次銀（8 · 7克’ 5 0毫莫耳）處理1 8小時。冷卻 六St再於旋轉蒸發器移除溶劑。殘留物分佈在 猛2 2曲^=升）和水（ 2 0 0毫升）之間。乾燥（MgS04)有機 曰美1，並心驟層析（5% EtOAc /己烷）產生透明油狀物5- ^ 2 ’3 ，5’，6’-四氟基苯胺基）苯基乙酸硝基氧基 丁酯。 例3 5 將5乙基-2〜（2’，3’，5，，6，-四氟基苯胺基）苯基乙酸鈉 (7· 3克’ 20· 9毫莫耳）溶在DMF( 1〇〇毫升）中並在5〇以2一曱 基一 2-、^臭&基丙酸苄酯（6· 2克，24· 2毫莫耳）處理96小時。將 反應混#合^勿冷卻至室溫並在旋轉蒸發器在高真空（3 5 — 5 0毫 巴）不+濃縮。將所得油狀物分佈在水（2 0 0毫升）和E t20 (2 0 0宅升）之間。有機層以鹽水（1 0 0毫升）洗滌，乾燥 (tMgY〇4)並在旋轉蒸發器上濃縮產生淡棕色油狀物。在矽 凝膠上急驟層析（〇 —丨〇 % )產生淡紅色油狀物之酯。將酯（ 1.5克’3.0毫莫耳）溶在Et〇Ac(15〇毫升）並以1〇% pd/c (0 · 3克）催化劑氫化（5 5磅每平方吋）1小時。經寅式鹽（5 0 0 毫升）過濾移除催化劑。在旋轉蒸發器上蒸發再與己烷研 磨產生熔點1 0 4- 1 0 8 結晶白色固體5-乙基-2-(2’，3’， 5’，6’-四氟基苯胺基）苯基乙酸1-羧基-1-甲基乙酯。
O:\54\54569.ptc 第41頁 1250142 m 87114307 月 修正 五、發明說明（37) 例3 6 將5 -甲基-2-（ 2’ -氟基-6—三氟基甲基苯胺基）苯基乙-酸 異丙酯（2·9克，8.4宅莫耳）溶在甲磺酸（25毫升）中，在室 溫攪拌8小時。將反應混合物緩緩加入在燒杯中之2〇〇毫升 冰塊中。冰塊熔化後，攪拌溶液產生白色固體，經過濾法 將其渡出。此固體在石夕凝膠上，利用35% EtOAc溶離劑急 驟層析以產生熔點1 5 5 - 1 5 6之白色固體5—甲基一2 一（2, 一氣 基-6 -三氟基甲基苯胺基）苯基乙酸。 1 以下法製備起始物質： 將2 -碘基_5_甲基苯基乙酸（2〇.〇克’72毫莫耳）和催化 畺之98%硫酸（0.2¾升）溶在異丙醇（2〇〇毫升）中並加熱至 回流溫度4 8小時。溶劑在旋轉蒸發器移除，而殘留油狀物 分佈在EtOAc(500毫升）和飽和之NaHC03溶液（500毫升）之 間。分離有機層，乾燥（MgS04)並在旋轉蒸發器濃縮。以 庫其若（Kugelrohr)設備蒸餾油狀物產生透明無色油狀 物’將其靜置室溫固化產生熔點48-50之2 -碘基-5-甲基 苯基乙酸異丙酯。 2-碘基-5-甲基苯基乙酸異丙酯（ΐ〇·〇克，31毫莫耳）、 2-胺基-3-氟基苯駢三氟化物（20.0克，ill毫莫耳）、酮粉 (1.1克，16毫莫耳）碘化銅（ι)(3·1克，16毫莫耳）和K2C03 (4.3克’31毫莫耳）一起在二甲苯（200毫升）中攪拌。將反 應混合物加熱至回流溫度4 8小時。仍微溫（4 0° )時，將棕 色懸浮液經寅式鹽墊過濾，再以甲苯（丨0 〇毫升）洗滌。濾 液在旋轉蒸發器蒸發，再利用含於己烷之3-4% EtOAc溶離 劑在石夕凝膠上急驟層析。分離出淡黃色油狀物5 -甲基
O:\54\54569.ptc 第42頁 1250142 _案號 87114307 年 1 月 曰_«：__ 五、發明說明（38) - 2-(2’ -氟基- 6’-三氟甲基苯胺基）苯基乙酸異丙酯。 · 例3 7 — 同樣地，熔點157-15 8°之5-甲基-2 -（2’，4’ -二氣基-6’-三氟曱基苯胺基）苯基乙酸是以例3 6描述之法製備。 例3 8 Ν-( 2, 3, 5, 6 -四氟苯基）-5-乙基氧吲哚（72· 67克；〇. 235 莫耳）稍微以含有少許曱醇（1 0 %體積比；2 5 3毫升）之水處理 再將氫氧化鈉溶液（50重量％; 16· 1毫升）加入。在8 0 - 8 5°攪 拌此混合物2 - 4小時再冷卻至周遭溫度。反應溶液在減壓 (2 5 - 3 0毫米）下部份濃縮。移除5 〇毫升溶劑後，以水（1 5 0 毫升）和第三丁基曱基醚（2 5 0毫升）稀釋混合物。冷卻之混 合物以H C 1水溶。液（1 2 · 1 N ; 1 9 · 5毫升）酸化至p Η 6 · 5 - 7 · 0， 溫度保持在0 - 5 。除去水層而有機層以水（2 5 0毫升）洗 條。將溶劑換成曱苯再在減壓（2〇 —1〇〇毫米）下濃縮有機 層。移除更多揮發之組份後，機此些體積調至4〇〇_45〇毫 升。混合物加溫至7 0° 、澄清、濃縮成一半體積再冷卻至矿 。在此溫度攪拌2小時後，收集產物並以曱苯/己烷 (1 〇 : 9 0 ; 1 0 〇毫升）洗滌。所得固體在5 〇 一 6 〇。於 4胺8基，;基ίί例18之5-乙基-… 起始物質以下法製備： ^ ^基/胺（242· 36克；2. 〇〇莫耳）溶在無水四氫呋喃 。:;Πίι Π 並冷卻使反應'溫度維持低於15。 在10攪拌1小時後，將冷卻之純五氟基苯（168. 06克，·
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月 臼 修正 1 · 0 〇莫耳）加至混合物中，使溫度保持在1 Q — 2 0° 。在周溫- 授拌反應混合物1 · 5小時，再將H C 1水溶液（6 N ; 5 0 0毫升了徐 徐加入並劇烈攪拌並冷卻，使反應溫度維持低於3 5。。已 中止之反應在周溫攪拌〇 · 5 - 1 8小時。分離低水層而上層有 機相在減壓（3 0 - 1 5 0毫米）下濃縮至四分之一體積。濃縮液 以己烷（3 0 0毫升）稀釋再以水（300毫升）萃取。分離之上層 有機層以2 3 0 - 4 0 0網孔矽凝膠（5 0克）授拌並過濾。濾餅以 庚燒（4 X 5 0毫升）洗滌。合併之濾液和洗滌液在減壓（2 〇 — 3 〇 宅米）濃縮產生固體粗產物。此物質由熱庚院（2 〇 〇毫升）再 結晶並在0。收集。此固體以冷庚烷（1 〇 〇毫升）洗滌並在4 〇。 於減壓下乾燥可得純Ν-(2，，3，，5,，6’ -四氟基苯基）—4-乙 苯胺。 二苯胺衍生物（230·〇克；0.854莫耳；1.0當量）在100 — 11 5^ 以氯基乙醯氯（192· 96克；1 · 7 0 9莫耳；2· 0當量）處理2小時 (以加熱之速率控制HC 1之大量產生）。將混合物冷卻至周 溫再於減壓（1 〇 - 1 2毫米）了濃縮成8 0 — 9 0 %原始體積。將 1，2 -二氯苯（80毫升）加入而稀釋之混合物在減壓（1〇 — 12毫 米）下濃縮’直至經G C分析（3 0 - 4 0毫升蒸餾物）不再含有氣 基乙醯氯，可得溶液粗Ν-(2,，3,，5,，6,-四氟基苯基）-Ν--氣基乙醢基-4-乙基苯胺。 友無水A1C13(170· 84克；1. 281莫耳；1. 5當量）在化下以1，2-氣基苯（4 8 0毫升）稍微處理再冷卻至。將先前步驟之粗 產物溶液（理論上含2 9 5· 34克；〇. 8 5 4莫耳；10當量）徐徐加 入並劇烈攪拌，使溫度保持低於6 。將E t A丨c込溶液（含 於曱苯中1. 8M;73 3毫升；1· 319莫耳；κ 7當量）加入再將劇
第44頁 O:\54\54569.ptc 1250142 _案號 87114307 五、發明說明（40) 曰 修正 烈攪拌之反應混合物加熱至〜1 6 0 ，在周壓蒸餾甲苯 · (1 3 5 - 1 6 0')。停止蒸餾（〜6 9 0毫升）時，反應溫度控制在 1 5 5 - 1 6 5 3 . 5 - 5小時，冷卻混合物至周溫再倒至碎冰（2 . 5 公斤）並在N2下劇烈攪拌。反應器以1，2 -二氯基苯（5 0毫 升）洗務。濾·出冷卻之中止反應的產物聚而濾、餅依序以1 0 % 1，2 -二氯基苯/庚烧（100毫升）和庚烧（100毫升）洗務。物 質在8 0 - 9 0 於減壓下乾燥1 2 - 1 6小時產生N - ( 2 ’，3 ’，5 ’，6 ’ -四氟基苯基）-5 -乙基氧吲哚。
O:\54\54569.ptc 第45頁 1250142 _案號87114307_年1月日 修正 圖式簡單說明
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Claims (1)

1250142 案號 87114307 修正 六、申請專利範圍 1 · 一種式I化合物 1'公 rvv^\^ch2cooh kl. NH
O:\54\54569-941013.ptc 第47頁 1250142 Λ _案號87114307 年(^月 日 修正_ 六、申請專利範圍 其中R、Ri、R2、R3、R4和R5如申請專利範圍第1項之定 義；與其醫藥上可接受之鹽。 3. 根據申請專利範圍第1或2項之化合物，其中R是曱基或 乙基；h是氯基或氟基；R2是氫；R3是氫、氟基、氯基、甲基 或經基；R4是氫；而I是氯基、氟基或甲基；或其醫藥上可接 受之鹽。 4. 根據申請專利範圍第1項之化合物，其係選自由5 -甲基 - 2 -（2’，4’ -二氯基_6’ -曱基苯胺基）苯基乙酸； 5-甲基-2 -（2’，3’，5’，6’-四氟基苯胺基）苯基乙酸； 5-甲基-2-(2’，6’-二氯基苯胺基）苯基乙酸； 5-甲基-2 -（2’，6’ -二氯基苯胺基）苯基乙酸’奸鹽； 5-甲基-2-(2’，6’-二氯基苯胺基）苯基乙酸，鈉鹽； 5-甲基-2-(2’-氣基-6’ -氟基苯胺基）苯基乙酸； 5-甲基-2-(2’，6’ -二氯基-4’-甲基苯胺基）苯基乙酸； 5-甲基-2 -（2’ -氯基- 6’-甲基苯胺基）苯基乙酸； 5-甲基-2 -（2’，4’ -二氣基-6’ -氯基苯胺基）苯基乙酸； 5-甲基-2-（2’-敗基-4’ ，6’ -二氯基苯胺基）苯基乙酸； 5-甲基-2-（2’ -氯基-4’-氟基-6’ _曱基苯胺基）苯基乙 酸； 5-乙基-2-(2’-氟基-6’ -氯基苯胺基）笨基乙酸； 5-乙基-2-(2’ -氯基-6’-P基苯胺基）苯基乙酸； 5-乙基-2-(2’ ，3’，6’-三氟基苯胺基）苯基乙酸； 5-乙基-2 -（2’，3’三，6’ -四氟基-4’ -乙氧基苯胺基）苯
O:\54\54569-941013.ptc 第48頁 1250142 ^ _案號87114307 年厂p月 日__ 六、申請專利範圍 基乙酸； 5-乙基-2-(2’-氯基-4’ ，6’-二氟基苯胺基）苯基乙酸； 5-乙基-2-(2’，4’ _二氯基-6’-氟基苯腰基）苯基乙酸； 5-乙基-2-(2’，3, 5’ ，6’ -四氟基苯胺基）苯基乙酸； 5 -乙基-2 -（2’，4’ -二氯基-6’-甲基苯胺基）苯基乙酸； 5-乙基-2-(2’-氟基- 4’ -氯基- 6’ -甲基苯胺基）苯基乙 酸； 5-乙基-2-（2’，4’-二氟基-6’-甲基苯胺基）苯基乙酸； 5-乙基-2-(2’-氯基-4’-氟基_6’ - 7基苯胺基）苯基乙酸； 5-甲基-2-（2’ -氣基-4’ -輕基-6’ -氟基苯胺基）苯基乙 酸； 5-乙基-2-(2’，3，，5’ ，6’-四氟基苯腰基）苯基乙酸竣甲 基酯； 5-乙基-2-(2’ -氯基-6’-7基苯胺基）苯基乙酸幾曱基酯； 5-乙基-2-(2’，6’ -二氯基苯胺基）苯基乙酸竣吊基酉旨； 5-乙基-2-(2’，4/ -二氟基-6’ -氣基苯胺基）苯基乙酸幾 千基酯； 5-乙基-2 -（2’，4'-二氯基_6’ -氟基苯胺基）苯基乙竣曱 基酯； 5-乙基-2-(2’ -氯基-6’-氟基苯胺基）苯基乙酸竣甲基 酯； 5-甲基- 2 -（2’ -氟基-4' 6’ -二氣基苯胺基）苯基乙酸竣 甲基酯； 5-甲基-2-（2’，6’ -二氯基苯胺基）苯基乙酸敖甲基酯；
O:\54\54569-941013.ptc 第49頁 1250142 ^ _案號87114307 年C〇月 曰 修正_ 六、申請專利範圍 5-甲基-2 -（2’-氯基-6’-氟基苯胺基）苯基乙酸竣甲基 酯； 5-甲基-2-(2’，4’-二氟基-6’ -氯基苯胺基）苯基乙酸竣 曱基酯； 5-乙基-2-(2’，3’，5’ ，6’-四氟基苯胺基）苯基乙酸硝基 氧基丁酯； 5-乙基-2-(2’，3’ ，5’ ，6’ -四氟基苯胺基）苯基乙酸卜 基-1-曱基乙酉旨； 5-曱基-2-（2’ -氟基-6’-三氟甲基苯胺基）苯基乙酸；及 5-甲基-2 -（2’ ，4’ -二氯基-6’-三氟甲基苯胺基）苯基乙 酸所組成之群；或其醫藥上可接受之鹽。 5 . —種用於治療哺乳動物環氧化酶-2依賴性疾病之醫藥組 合物，其包括有效環氧化酶-2抑制量之根據申請專利範圍 第1或2項之化合物。 6 . —種用於選擇性抑制哺乳動物環氧化酶-2活性而不會實 質上抑制環氧化酶-1活性之醫藥組合物，其包括有效環氧 化酶-2抑制量之根據申請專利範圍第1或2項之化合物。 7. 根據申請專利範圍第5項之醫藥組合物，其中環氧化酶 - 2依賴性疾病係選自風濕性關節炎、骨關節炎、疼痛、發 炎、眼發炎症、青光眼及乾眼症。 8. —種製備如申請專利範圍第1項式I化合物之方法，其包 括： (a )將式I I或I I a化合物
O:\54\54569-941013.ptc 第50頁 1250142 ^ _案號87114307 f/V年（〇月 日 絛正 六、申請專利範圍
R^^CH2CON(Re ιΤ % (II) 其中R具有如申請專利範圍第1項之定義；Ra是低碳烷基; 而1?6和1?7代表低碳烧基；或1?6和1?7與氮原子一起代表N-六氫 啶基、 咯啶基或嗎福 基； 在銅和峨化亞銅存在下，與式III化合物偶合
其中Ri、R2、R3、R4和^5具有如申請專利範圍第1項之定 義，以產生式I V化合物
O:\54\54569-941013.ptc 第51頁 1250142 案號 87114307 修正 六、申請專利範圍 及水解所形成之式I V或I V a化合物成為式I化合物；或 (b )對於其中R代表乙基之式I化合物，係將式V化合物
(V) 其中Ri - R7具有如文中之定義，與醋酸之反應性官能基衍 生物，如乙酿氯，以弗瑞迪-克來福特（Friedel-Crafts) 醯化反應進行縮合，以獲得式V I化合物 T 7 (VI)
O:\54\54569-941013.ptc 第52頁 1250142 案號 87114307 修正 六、申請專利範圍 中 其 意 之 定 中 文 如 有 具 解 水 再 解 氮 著 接 或胺 物醯 合内 化之 I I 式VI 之式 基解 乙水 表鹼 代強 R 以 中} 其(C R
R5 (VI r3 其中具有如文中定義之意義；和 在上述方法中，若需要可暫時保護任何干擾之反應性基 團，再分離所形成之本發明化合物；及若需要可轉化任何 所形成之化合物成為另一種本發明化合物；和/或若需要可 轉化本發明之游離羧酸成為其醫藥上可接受之酯衍生物； 和/或若需要可轉化所形成之游離酸成為鹽或轉化所形成 之鹽成為游離酸或另一種鹽。
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