JPH09510191A - ホスホジエステラーゼ阻害薬としての置換ビフェニル誘導体 - Google Patents

ホスホジエステラーゼ阻害薬としての置換ビフェニル誘導体

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JPH09510191A JP7521806A JP52180695A JPH09510191A JP H09510191 A JPH09510191 A JP H09510191A JP 7521806 A JP7521806 A JP 7521806A JP 52180695 A JP52180695 A JP 52180695A JP H09510191 A JPH09510191 A JP H09510191A
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Abstract

(57)【要約】 喘息またはアレルギー疾患または炎症性疾患の治療に有用な、構造(Ｉ)［ここで、Ｒ8＝Ｈのとき：Ｒ1＝アルキル、シクロアルキル、アリールアルキル、アリール；Ｒ2＝シクロアルキル、アリール、Ｃ3-Ｃ10アルキル；Ｘ、Ｙ＝Ｏ、Ｓ(Ｏ)n、ＮＨ；Ｚ＝ＣＨ2ＯＨ、ＮＨＳＯ2Ｒ3、ＣＨＯ、ＣＯ2Ｒ3、ＣＯＮＨＲ4Ｒ5、ＣＮ、ＣＯＲ6、Ｈ、ハロ、ＮＨＣＮ、ＮＨＣＯＮＲ4Ｒ5、ＣＯＮＲ4ＯＲ5、ＣＯＮＲ4ＮＲ5Ｒ6、１-テトラゾール、Ｓ(Ｏ)nＯＨ、Ｓ(Ｏ)nＮＲ3Ｒ4、Ｃ＝ＮＯＨ、Ｃ(＝Ｎ(ＯＨ)ＮＨ2、ＯＣＯＮＲ7Ｒ6、Ｐ(Ｏ)(ＯＲ4)2、ＮＨ2、ＳＨ、ＯＨ、ＯＳ(Ｏ)2Ｒ3、Ｃ(Ｏ)ＣＯ2Ｒ3、Ｃ(Ｏ)ＣＯＮＲ3Ｒ4、ＣＨ(ＯＨ)ＣＯ2Ｒ3、ＣＨＦＣＯ2Ｒ3、ＣＦ2ＣＯ2Ｒ3、ＣＨ(ＯＨ)ＣＯＮＲ3Ｒ4、ＣＦ2ＣＯＮＲ3Ｒ4、Ｃ＝ＮＮＨ2、Ｃ(＝ＮＯＣ(＝Ｏ)Ｒ3)Ｒ4、Ｃ(＝ＮＮＨＣ(＝Ｏ)Ｒ3)Ｒ4、Ｃ(＝ＮＯＨ)Ｒ3、Ｃ(＝ＮＮＲ3)Ｒ4、ＮＨＣ(＝Ｏ)Ｒ6またはＣ(Ｏ)ＣＯＮＨ2；Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7＝水素、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、またはフルオロアルキル］で示される化合物；または構造Ｉで示される化合物［ここで：Ｒ1＝アルキル、シクロアルキル、アリールアルキル、またはアリール；Ｒ2＝シクロアルキル、アリール、またはアルキル；Ｘ、Ｙ＝ＣＨ2、Ｏ、Ｓ(Ｏ)n、またはＮＨ；Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7は、各々独立して、水素、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、またはフルオロアルキル；Ｒ8＝ＣＯ2Ｒ3、ＣＯＮＲ3、あるいは、Ｒ8およびＺは、Ｒ8Ｚ＝Ｃ(Ｏ)ＮＨＮＨＣ(Ｏ)、(ＣＨ2)mＣ(＝Ｗ)、Ｖ(ＣＨ2)mＣ(＝Ｗ)、またはＶnＣＨ＝ＣＨ(ＣＨ2)nＣ(＝Ｗ)であるように鎖状に連結されている；ただし、Ｖ＝Ｏ、Ｓ(Ｏ)n、ＮＨ；Ｗ＝Ｏ、ＮＯＨ、ＮＨＮＨ2、ＮＯＣ(Ｏ)ＣＨ3、またはＮＮＨＣ(Ｏ)ＣＨ3；ハロ＝Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩ；フルオロアルキル＝ＣＦ3、ＣＨＦ2、ＣＨ2Ｆ、ＣＨ2ＣＦ3、Ｃ2Ｆ5；シクロアルキル＝Ｃ3-Ｃ6シクロアルキル;アリールアルキル＝Ｃ1-Ｃ4アリール；アリール＝フェニル、フラニル、チエニル、またはピリジル；ｎ＝０〜２；およびｍ＝２〜４］またはその医薬上許容される塩、ならびに、それを利用する治療方法および医薬組成物。

Description

【発明の詳細な説明】 ホスホジエステラーゼ阻害薬としての置換ビフェニル誘導体 本発明は、炎症性疾患を治療する新規な方法に関する。より詳しくは、本発明 は、喘息や、他のタイプのアレルギー疾患および炎症性疾患の治療に有用である 新規な置換ビフェニル誘導体に関する。 喘息の発作は、気管支平滑筋の痙攣、気管支粘膜の浮腫や炎症、および、頑固 な粘液の生成に起因して大小の気道がいずれも狭搾することによって特徴付けら れる。喘息の気管支収縮に関する正確な機構は、完全には理解されていないが、 気道のβアドレナリン作動性制御とコリン作動性制御との間の不均衡が指摘され ている。このような不均衡は、様々な組織（例えば、平滑筋、マスト細胞および 粘液分泌細胞）では、環状３',５-アデノシン一リン酸(環状ＡＭＰまたはｃＡＭ Ｐ)-環状３',５'-グアノシン一リン酸（環状ＧＭＰまたはｃＧＭＰ）系によって 制御されるようである。 気管支喘息の治療に有用であることが示されている数種類の薬物が存在する。 例えば、気管支平滑筋の弛緩を引き起こし、メディエイタ放出の阻害を変調する βアドルナリン作動薬が挙げられる。これら薬剤には、エピネフリン、イソプロ テレノール、エフェドリンに加えて、メタプロテレノール、テルブタリン、イソ エタリン、アルブテロール、ビトルテロールおよびフェノテロール（５-[１-ヒ ドロキシ-２-[[２-(４-ヒドロキシフェニル)-１-メチルエチル]アミノ]エチル- １,３-ベンゼンジオール）などのβ2-アドルナリン作動薬がある。 プレドニゾンなどのコルチコステロイドは、アレルギー反応の部位への多形核 白血球の誘引を阻害し、β2受容体の合成を促進し、ロイコトリエン合成を遮断 するので、喘息を治療するのに有用である。また、気管支平滑筋を弛緩させ、メ ディエイタ放出を変調する能力を有することから、一種のメチキサンチンである テオフィリンが用いられている。気道の閉塞を引き起こすコリン作動性経路を遮 断するために、アトロピンおよびその誘導体の臭化イプラトピウムなどの抗コリ ン作動薬が用いられている。 維持療法だけに用いた場合、クロモリンナトリウム（クロモグリグ酸二ナトリ ウム）は、メディエイタ放出を阻害し、気道の機能冗進を減退させるようである 。 最近の研究では、喘息は、呼吸道における炎症性応答によって仲介されると認 識されている［デモンキー，ジェイ(DeMonchy，J.)、アメリカン・レヴュー・オ ブ・レスピラトーリ・ディシージズ（Am．Rev．Resp．Dis.）131：373-376(1985 )]。最近の発見によると、ヒトＴリンパ球は、アレルギー性喘息［フルー，エイ ・ジェイ(Frew，A.J.)、ジャーナル・オブ・アレルギー・クリニカル・イムノロ ジー（J．Allergy Clin．Immunol.）85：533-539(1990)］および慢性の閉塞性肺 疾患［オコンナー，ジィ・ティ(O'Connor，G.T.)，アメリカン・レヴュー・オブ ・レスピラトーリ・ディシージズ（Am．Rev．Resp．Dis.）140：225-252(1989) ］に関連する気道炎症を調節するのに大きな役割を果たしている。 肺系への他の炎症細胞の浸潤に加えて、二重の応答者（すなわち、初期および 後期のいずれの段階でも反応を示す）であるヒト喘息患者やアトピー患者は、抗 原投与後に、小さいが有意なＴリンパ球の浸潤を示す[フルー，エイ・ジェイ（F rew，A.J.）およびケイ，エイ・ビィ(Kay，A.B.)、ジャーナル・オブ・イムノロ ジー（J．Immunol.）141：4158-4164(1988)]。さらに重要なことには、これらの 補充Ｔリンパ球は、ほとんどすべてがＣＤ４+（Ｔヘルパー）型であり、これら の個体におけるＣＤ４+細胞の流入、好酸球の流入、およびＩｇＥ関連のアレル ギー応答の間には、直接的な相関が存在するようである[フルー，エイ・ジェイ （Frew，A.J.）およびケイ，エイ・ビィ(Kay，A.B.)、ジャーナル・オブ・イム ノロジー（J．Immunol.）141：4158-4164(1988)]。重篤な喘息患者では、これら のＣＤ４+細胞は、ＩＬ-２受容体陽性細胞の増大によって活性化されるようであ る［コリガン，シィ・ジェイ（Corrigan，C.J.）およびケイ，エイ・ビィ(Kay， A.B.)、アメリカン・レヴュー・オブ・レスピラトーリ・ディシージズ（Am．Rev ．Resp．Dis.）141：970-977(1990)]。かくして、これらの細胞は、好酸球およ び他の炎症細胞の分化、成熟および活性化状態に直接影響を与えることができる サイトカイン（例えば、ＩＬ-３、ＩＬ-５、および顆粒球マクロファージコロニ ー刺激因子）を産生することができる。 ラパマイシンは、ストレプトマイセス・ハイグロスコピカス（Streptomyceshy groscopicus ）によって産生される大環状トリエン系の抗生物質［米国特許第3,9 29,992号］であり、アルブミン抗原投与に応答して体液性（ＩｇＥ様）抗体の形 成を防止すること［マーテル，アール(Martel，R.)，カナディアン・ジャーナル ・オブ・フィジオロジー・アンド・ファーマコロジー（Can．J．Physiol.Pharm. ）55：48(1977)］や、ネズミＴ細胞の活性化を阻害すること［ストラウチ，エム (Strauch，M.)，ファセブ（FASEB）3：3411(1989)］が示されている。 本発明の簡単な説明 本発明は、環状アデノシン３'：５'一リン酸（ｃＡＭＰ）を選択的に代謝し、 グアノシン環状３'：５'一リン酸（ｃＧＭＰ）およびカルシウムの変調効果に不 感受性である特異的なホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）（しばしば、ＰＤＥ IV と呼ばれる）を阻害することが示された化合物に関する。このＰＤＥは、呼吸器 平滑筋および炎症細胞のいずれにも見い出されおり、これらの組織におけるｃＡ ＭＰの主要な調節薬であることが示されている［トーフィ（Torphy）およびキエ スリンスキー(Cieslinski)、モレキュラー・ファーマコロジー（Molecular Phar m （1990）を参照］。その結果、本発明で挙げた化合物は、気管支拡張薬および抗 炎症薬のいずれでもあり、アレルギー性喘息および非アレルギー性喘息の動物モ デルで有効である。しかし、本発明で挙げた化合物は、ＰＤＥ IVアイソザイム を優先的に阻害するので、喘息の治療に現在用いられている非選択的なＰＤＥ阻 害薬（例えば、テオフィリン）より選択的で安全な抗喘息薬であると期待される 。 これらの化合物は、酵素３',５'環状ＡＭＰホスホジエステラーゼの阻害薬で ある。この活性によって、これらの化合物は、抗原感作され、引き続いて抗原投 与された実験室動物の肺および肺腔への白血球の流入を防止するだけでなく、気 管支拡張薬としても作用する。かくして、これらの化合物は、急性および慢性の 気管支喘息およびその関連する病状の治療に有用である。 本発明は、一般的な構造Ｉ： ［ここで、Ｒ8＝Ｈのとき： Ｒ1＝アルキル、シクロアルキル、アリールアルキル、アリール； Ｒ2＝シクロアルキル、アリール、Ｃ3-Ｃ10アルキル； Ｘ、Ｙ＝Ｏ、Ｓ(Ｏ)n、ＮＨ； Ｚ＝ＣＨ2ＯＨ、ＮＨＳＯ2Ｒ3、ＣＨＯ、ＣＯ2Ｒ3、ＣＯＮＨＲ4Ｒ5、ＣＮ、 ＣＯＲ6、Ｈ、ハロ、ＮＨＣＮ、ＮＨＣＯＮＲ4Ｒ5、ＣＯＮＲ4ＯＲ5、ＣＯＮＲ4 ＮＲ5Ｒ6、１-テトラゾール、Ｓ(Ｏ)nＯＨ、Ｓ(Ｏ)nＮＲ3Ｒ4、Ｃ＝ＮＯＨ、Ｃ( ＝Ｎ(ＯＨ)ＮＨ2、ＯＣＯＮＲ7Ｒ6、Ｐ(Ｏ)(ＯＲ4)2、ＮＨ2、ＳＨ、ＯＨ、ＯＳ (Ｏ)2Ｒ3、Ｃ(Ｏ)ＣＯ2Ｒ3、Ｃ(Ｏ)ＣＯＮＲ3Ｒ4、ＣＨ(ＯＨ)ＣＯ2Ｒ3、ＣＨＦ ＣＯ2Ｒ3、ＣＦ2ＣＯ2Ｒ3、ＣＨ(ＯＨ)ＣＯＮＲ3Ｒ4、ＣＦ2ＣＯＮＲ3Ｒ4、Ｃ＝ ＮＮＨ2、Ｃ(＝ＮＯＣ(＝Ｏ)Ｒ3)Ｒ4、Ｃ(＝ＮＮＨＣ(＝Ｏ)Ｒ3)Ｒ4、Ｃ(＝ＮＯ Ｈ)Ｒ3、Ｃ(＝ＮＮＲ3)Ｒ4、ＮＨＣ(＝Ｏ)Ｒ6またはＣ(Ｏ)ＣＯＮＨ2； Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7は、各々独立して、水素、アルキル、アリール、ア リールアルキル、シクロアルキル、またはフルオロアルキル］ で示される新規なビフェニル； または構造Ｉで示される化合物［ここで： Ｒ1＝アルキル、シクロアルキル、アリールアルキル、またはアリール； Ｒ2＝シクロアルキル、アリール、またはアルキル； Ｘ、Ｙ＝ＣＨ2、Ｏ、Ｓ(Ｏ)n、またはＮＨ； Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7＝水素、アルキル、アリール、アリールアルキル、 シクロアルキル、またはフルオロアルキル； Ｒ8＝ＣＯ2Ｒ3、ＣＯＮＲ2Ｒ3、あるいは、Ｒ8およびＺは、Ｒ8Ｚ＝Ｃ(Ｏ)Ｎ ＨＮＨＣ(Ｏ)、(ＣＨ2)mＣ(＝Ｗ)、Ｖ(ＣＨ2)mＣ(＝Ｗ)、またはＶnＣＨ＝ＣＨ( ＣＨ2)nＣ(＝Ｗ)であるように鎖状に連結されている； ただし、Ｖ＝Ｏ、Ｓ(Ｏ)n、ＮＨ； Ｗ＝Ｏ、ＮＯＨ、ＮＨＮＨ2、ＮＯＣ(Ｏ)ＣＨ3、またはＮＮＨＣ(Ｏ)ＣＨ3； ハロ＝Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩ； フルオロアルキル＝ＣＦ3、ＣＨＦ2、ＣＨ2Ｆ、ＣＨ2ＣＦ3、Ｃ2Ｆ5； シクロアルキル＝Ｃ3-Ｃ6シクロアルキル； アリールアルキル＝Ｃ1-Ｃ4アリール； アリール＝フェニル、フラニル、チエニル、またはピリジル； ｎ＝０〜２；および ｍ＝２〜４］ およびその医薬上許容される塩の組成物および有用性を記載する。 本発明の好ましい例は、一般的な構造II： ［ここで： Ｒ1＝Ｃ1-Ｃ3アルキル； Ｒ2＝Ｃ3-Ｃ6アルキル、Ｃ3-Ｃ7シクロアルキル、またはフェニル； Ｚ＝ＣＨＯ、ＣＯ2Ｒ3、ＣＨＮＨＲ4Ｒ5、ＣＮ、ＣＯＲ6、Ｈ、ハロ、ＮＨＣ ＯＮＲ4Ｒ5、ＣＯＮＲ4ＯＲ5、ＣＯＮＲ4ＮＲ5Ｒ6、ＯＣＯＮＲ7Ｒ6、ＮＨ2、Ｃ ＝ＮＯＨ、Ｃ＝ＮＮＨ2、Ｃ(＝ＮＯＣ(＝Ｏ)Ｒ3)Ｒ4、Ｃ(＝Ｎ、ＨＣ(＝Ｏ)Ｒ3) Ｒ4、Ｃ(Ｏ)ＣＯ2Ｒ3、Ｃ(＝ＮＯＨ)Ｒ3、Ｃ(＝ＮＮＲ3)Ｒ4、ＮＨＣ(＝Ｏ)Ｒ6 、またはＣ(Ｏ)ＣＯＮＨ2；および Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7は、各々独立して、水素、Ｃ1-Ｃ4アルキル、アリー ル、アリールアルキル、フルオロアルキル；および Ｒ8＝ＨまたはＣＯ2Ｒ3］ で示され、およびその医薬上許容される塩である。 これらの好ましい化合物においては、環Ａが環Ｂのメタ位またはパラ位に結合 していることがさらに好ましい。 さらに、本発明の好ましい例は、上記の式II［ここで、環Ｂは、下記の構造II IまたはIVで示され、５位、６位または７位で環Ａに結合している］によって示 される。 [ここで、Ｗ＝Ｏ、ＮＯＨ、ＮＮＨ2、ＮＯＣ(Ｏ)ＣＨ3、ＮＮＨＣ(Ｏ)ＣＨ3]。 列挙された化合物について、特に明記しない限り、アルキル＝Ｃ1-Ｃ6；ハロ ＝Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩ；フルオロアルキル＝ＣＦ3、ＣＨＦ2、ＣＨ2Ｆ、ＣＨ2 ＣＦ3またはＣ2Ｆ5；シクロアルキル＝Ｃ3-Ｃ6シクロアルキル；アリールアルキ ル＝Ｃ1-Ｃ4置換アリール；およびアリール＝フェニル、フラニル、チエニルま たはピリジルである。 本発明のより好ましい化合物には、一般的な構造： ［ここで、Ｒ1＝Ｃ1-Ｃ3アルキル； Ｒ2＝Ｃ3-Ｃ7シクロアルキルまたはＣ3-Ｃ6アルキル； Ｚ＝ＣＯ2Ｒ3、ＣＯＮＨＲ4Ｒ5、ＣＯＮＲ4ＮＲ5Ｒ6、Ｈ、ハロ、ＣＨＯ、Ｃ ＯＲ6、ＣＮ、ＮＨ2、ＮＨＣＯＮＲ4Ｒ5、ＣＯＮＲ4ＯＲ5、ＯＣＯＮＲ7Ｒ6、Ｃ (＝ＮＯＨ)Ｒ3、Ｃ(＝ＮＮＲ3)Ｒ4、Ｃ(＝ＮＯＣ(＝Ｏ)Ｒ3)Ｒ4、Ｃ(＝ＮＮＨＣ (＝Ｏ)Ｒ3)Ｒ4、またはＮＨＣ(＝Ｏ)Ｒ6； Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7は、各々独立して、Ｈ、Ｃ1-Ｃ4アルキル、アリール 、またはトリフルオロメチル；および Ｒ8＝ＨまたはＣＯ2Ｒ3］ を有する化合物またはその医薬上許容される塩がある。 また、本発明のこれらの好ましい化合物に、環Ｂ上記の構造IIIまたはIVで示 され、５位、６位または７位で環Ａに結合している化合物も包含されることが理 解される。 本発明の最も好ましい化合物は、式： ［ここで、Ｒ1＝ＣＨ3； Ｒ2＝Ｃ4アルキル、Ｃ5シクロアルキル； Ｚ＝メタまたはパラＣＨＯ、ＣＯ2Ｒ3、ＣＯＮＨＲ4Ｒ5、ＣＮ、ＣＯＲ6、Ｈ 、クロロ、ブロモ、ＮＨＣＯＮＲ4Ｒ5、ＣＯＮＲ4ＯＲ5、ＣＯＮＲ4ＮＲ5Ｒ6、 ＯＣＯＮＲ6Ｒ7、ＮＨ2、Ｃ(＝ＮＯＨ)Ｒ3、Ｃ(＝ＮＮＲ3)Ｒ4、Ｃ(＝ＮＯＣ(＝ Ｏ)Ｒ3)Ｒ4、Ｃ(＝ＮＮＨＣ(＝Ｏ)Ｒ3)Ｒ4； Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7およびＲ8は、各々独立して、水素、メチル、フェニ ル、またはトリフルオロメチル］ で示されるか、またはその医薬上許容される塩である。 これらの最も好ましい化合物としては、Ｒ8およびＺがＣＯ2Ｒ3またはＣＯＮ Ｒ4Ｒ5であるものも挙げられる。さらに、本発明の最も好ましい化合物は、下記 の式ＶおよびVIによって示されるか、または、式ＶおよびVIで示される化合物の 医薬上許容される塩である： ［ここで、Ｒ1、Ｒ2、およびＷは上記と同意義］。 これらの化合物は、イヌの気道筋肉から単離されたＰＤＥ IVに対して活性を 示し、ＩＣ50は１０-6〜１０-9Ｍの範囲内である。これらの化合物は、機能性Ｐ ＤＥ阻害試験においても活性を示し、ＩＣ50は１０-6〜１０-8Ｍの範囲内である 。これらの試験および本発明化合物のＰＤＥ IV阻害能力の表示に関する詳しい 情報は、下記の実施例３５に記載する。 本発明によってさらに提供されるのは、アレルギー性および非アレルギー性の いずれの喘息だけでなく、アレルギー疾患および炎症性疾患を治療する方法であ る。かかる方法は、このような治療を必要とする哺乳動物に、ここに列挙した１ 種またはそれ以上の化合物、および／または、その１種またはそれ以上の医薬上 許容される塩を有効量だけ投与することからなる。かかる方法は、喘息ならびに アレルギー疾患および炎症性疾患の状態または症状に関する予防的、治療的、進 行阻害的、治癒的、維持的、または他の処置を含めて(これらに限定されない)、 このような病弊に関連するすべての処置、投与、または治療計画を包含すること を意図する。 ここに示す化合物の有効な用量は、選択された特定の化合物および投与の形態 によって変化する。さらに、治療中の特定の宿主によって変化する。一般的に、 本発明の化合物は、有害な副作用を招くことなく保護効果を与える濃度レベルで 投与される。例えば、有効量の化合物は、通常、約１０〜約２５０ｍｇ／ｋｇ体 重／日の範囲内であり、これを毎日１回投与するか、または、１週間あたり２〜 ４回に分割して投与する。治療中の各被験体に対する至適な用量は、治療の責任 者によって決定されるが、初めはより少ない量を投与し、その後、最適な用量を 決定するために用量を増大させるのが普通である。 さらに本発明には、医薬組成物が包含される。これらの中には、ここに開示さ れた１種またはそれ以上の化合物、および／または、その１種またはそれ以上の 医薬上許容される塩と、医薬上許容される担体との混合物からなる組成物が存在 する。これらの組成物は、化合物自体の場合と同じ投与方法によって用いること ができる。また、本発明の化合物は、１種またはそれ以上の付加的な医薬品と共 に組合せ治療計画に用いてもよい。 本発明の化合物は、適当な治療上許容される無機および有機塩基と塩を形成し 得る。これらの誘導された塩は、元の酸と同じ活性を有し、本発明の範囲内に包 含される。これらの塩を形成するのに適当な無機塩基としては、例えば、リチウ ム、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウムなどの治療上許容される アルカリ金属またはアルカリ土類金属の水酸化物、炭酸塩または重炭酸塩が挙げ られる。適当な有機塩基としては、メチルアミン、ベンザチン(Ｎ,Ｎ'-ジベンジ ルエチレンジアミン)、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグ ルミン(Ｎ-メチルグルカミン)、ベネタミン(Ｎ-ベンジルフェネチルアミン)、ジ エチルアミン、ピペラジン、トロメタミン(２-アミノ-２-ヒドロキシメチル-１, ３-プロパンジオール)、プロカインなどの第一および第二アミンが挙げられる。 さらに、第四級塩、例えば、テトラアルキル(例えば、テトラメチル)、アルキル -アルカノール（例えば、メチル-トリエタノール）および環状（例えば、Ｎ,Ｎ- ジメチルモルホリン）アンモニウム塩が挙げられる。しかし、原理的に、生理学 的に適合するすべてのアンモニウム塩を用いることができる。 対応する塩への変換は、酸形態の化合物を、適当な（通常は１当量の）塩基と 、共溶媒中で反応させることによって容易に実施される。この塩は、濃縮乾固ま たは非溶媒の添加によって単離される。例えば、無機塩の場合には、この酸また は化合物を、所望の無機塩に対応する水酸化物、炭酸塩または重炭酸塩を含有す る水に溶解することが好ましい。この溶液をエバポレートするか、または、極性 が より中程度の水混和性溶媒、例えば、ブタノールなどの低級アルカノール、もし くは、エチルメチルケトンなどの低級アルカノンを添加することによって、固形 の無機塩が得られる。アミン塩の場合には、エタノール、酢酸エチルおよびベン ゼンなどの極性が中程度または低い共溶媒を用いることが好ましい。この溶媒を エバポレートするか、または、ベンゼンまたはｎ-ヘキサンなどの極性が低い混 和性希釈剤を添加することによって、固形の塩が得られる。第四級アンモニウム 塩は、上記化合物の酸を、水溶液中の第四級アンモニウム水酸化物と混合した後 、水をエバポレートすることによって調製し得る。 本発明の化合物は、ヒトを含む哺乳動物に対して、経口または非経口のいずれ かの経路で臨床的に投与し得る。経口投与は、単独で投与するか、または、錠剤 、カプセル剤、散剤、シロップ剤、液剤、懸濁剤などを形成する、デンプン、牛 乳、砂糖、ある種の粘土、水、植物油もしくは鉱油などの固形または液状の医薬 上許容される担体または希釈剤と組み合わせて投与し得る。非経口投与の場合に は、活性化合物は、注射可能な液剤または懸濁剤を形成する水性または有機媒体 と組み合わせて用い得る。例えば、ゴマ油または落花生油中の液剤、水の水性液 剤、および、上記化合物の医薬上許容される溶解性の塩である。この方法で調製 された注射可能な液剤は、静脈内、腹腔内、皮下または筋肉内に投与し得る。本 発明の化合物は、坐剤の形態で投与してもよい。 本発明の化合物は、以下のスキームに示す方法で調製し得る。 本発明の化合物の合成および効力に関する付加的な情報は、以下の非限定的な 実施例によって与えられる： 実施例１ ３-シクロペンチルオキシ-４-メトキシブロモベンゼン シクロペンチルブロミド（３７ｍＬ、０.３４５モル）を、アセトニトリル（ ５００ｍＬ）中におけるフェノール（５０ｇ、０.２４６モル）および炭酸カリ ウム（１７ｇ、０.１２３モル）のスラリーに、還流温度で添加した。２時間後 、シクロペンチルブロミド（１３.２ｍＬ、０.１２３モル）および炭酸カリウム （８.５ｇ、０.０６２モル）を添加し、反応を完結させた(１時間)。反応進行度 は、ＴＬＣ（ヘキサン中の５０％エチルエーテル）でモニターした。この懸濁液 を濾過した。濾過物を酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で洗浄した。濾液を合 わせ、濃縮し、真空下で蒸留し(０.１ｍｍ、１４０℃〜１４５℃)、６５.６２ｇ （０.２４２モル、９８％）の生成物を得た。 ３-シクロペンチルオキシ-４-メトキシフェニルホウ素酸（boronic acid） ３-シクロペンチルオキシ-４-メトキシフェニルブロミド（２５ｇ、０.０９２ ３モル）を、窒素下、炎で乾燥させたフラスコ中の乾燥ＴＨＦ（４００ｍＬ）に 溶解した。この溶液を撹拌し、（−７８℃に）冷却した。ｎ-ブチルリチウム（ ＴＨＦ中の２.５Ｍ、４２.４４ｍＬ、０.１０６モル）を１５分間かけて添加し たところ、−５０℃以下に温度上昇した。反応物を−７８℃で２時間撹拌した。 ホウ酸トリメチル（２８.７６ｍＬ、０.２７７モル）を５分間かけて添加した。 反応物を２時間かけて周囲の室温に加温した。ＨＣｌ（１Ｎ、３００ｍＬ、０. ３モル）を添加し、反応物を１８時間撹拌した。反応進行度は、ＴＬＣ（ヘキサ ン中の５０％酢酸エチル）でモニターした。生成物をエチルエーテル（３×１５ ０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水(１５０ｍＬ)；食塩水(１５０ｍＬ)で 洗浄し、（硫酸マグネシウムで）乾燥させた。濃縮した生成物は、粗製のまま用 いる。収率は本質的に「定量的」であった。 ＩＲ（ＫＢｒ）３４２０ｃｍ-1； ＮＭＲ（ＤＭＳＯ／Ｄ2Ｏ）δ７.３２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７.８９）７．２８（ ｓ，１Ｈ）６.９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７.８９）４.７２（ｍ，１Ｈ）３.７０（ｓ， ３Ｈ）１.８４-１.５１(ｍ，８Ｈ)； ＭＳ（＋ＦＡＢ）ｍ／ｚ：２３７(Ｍ＋Ｈ)。 ３'-シクロペンチルオキシ-４'-メトキシ-ビフェニル-４-カルボン酸 ３-シクロペンチルオキシ-４-メトキシフェニルホウ素酸(１ｇ、４.２５ミリ モル)、４-ブロモ安息香酸(８９７ｍｇ、４.４６ミリモル)、炭酸ナトリウム(１ .５ｇ)、トルエン(３０ｍＬ)、水(１２ｍＬ)、およびエタノール（６ｍＬ）を、 室温でフラスコに添加し、撹拌した。反応物を窒素でフラッシュした。触媒のテ トラキストリフェニルホスフィンパラジウム(０)（１００ｍｇ）を添加した。反 応物を還流温度で１６時間加熱した。そのとき、触媒は黒色の懸濁液に変化した 。反応は、ＴＬＣ（ヘキサン中の５０％酢酸エチル）でモニターし、触媒が死 活したとき完結した。反応物を酢酸エチル（５０ｍＬ）およびＮａＯＨ（０.５ Ｎ、５０ｍＬ）で希釈した。有機相を分離し、ＮａＯＨ（０.５Ｎ、２×５０ｍ Ｌ）で抽出した。合わせた水層を、リトマス紙が赤色になるまで、ＨＣｌ（２. ５Ｎ）で酸性化した。沈澱物を酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせ た有機層を食塩水で洗浄し、（硫酸マグネシウムで）乾燥させた。有機層を活性 炭と沸騰させ、セライトのベッドに重ねたシリカのベッドに通して濾過した。得 られた清澄な有機層を濃縮乾固した。再結晶（酢酸エチル／ヘキサン）して、１ .０ｇの生成物（３.２１ミリモル、７５.４％）を得た：融点２３１.５℃〜２３ ２.５℃。 ＩＲ（ＫＢｒ）２９６０，１６７０ｃｍ-1； ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ１２.８９(１Ｈ,ｓ)，７.９６(２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.５Ｈ ｚ)，７.７４(２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ)，７.２６(１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.２Ｈｚ) ，７.２４(１Ｈ，ｓ)，７.０４(１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.２Ｈｚ)，４.９３（１Ｈ，ｍ ），３.７８(３Ｈ，ｓ)，２.０-１.５(８Ｈ，ｍ)； ＭＳ ｍ／ｚ：３１２(Ｍ+)，２４４(１００)； 元素分析：Ｃ19Ｈ20Ｏ4として、 計算値：Ｃ，７３.０６；Ｈ，６.４５ 実測値：Ｃ，７２.７３；Ｈ，６.４５ 実施例２ ３'-シクロペンチルオキシ-４'-メトキシ-ビフェニル-４-カルボン酸アミド 実施例１の手順に従って、４-ブロモ安息香酸アミドより、２１％の表題化合 物を白色の固形物として得た。 ＩＲ（ＫＢｒ）３４００，３１８０，１６７０，１６４０ｃｍ-1； ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ７.８８(２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ)，７.６２(２Ｈ， ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ)，７.１７(１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.３０Ｈｚ)，７.１３(１Ｈ，ｄ ，Ｊ＝２.１Ｈｚ)，６.９５(１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.３Ｈｚ)，４.３３(１Ｈ，ｍ)， ３.８９(３Ｈ，ｓ)，２.０-１.６(８Ｈ，ｍ)； ＭＳ ｍ／ｚ：３１１(Ｍ+)； 元素分析：Ｃ19Ｈ21ＮＯ3・Ｈ2Ｏとして、 計算値：Ｃ，６９.３；Ｈ，６.３８；Ｎ，４.２５ 実測値：Ｃ，７０.７９；Ｈ，６.４０；Ｎ，３.１２ 実施例３ ３'-シクロペンチルオキシ-４'-メトキシ-ビフェニル-４-カルボン酸ヒドラジド 実施例１の手順に従って、４-ブロモ安息香酸ヒドラジドより、８１％の表題 化合物を無色の結晶として得た：融点１６７〜１６８.５℃。 ＩＲ（ＫＢｒ）３３００，１６００ｃｍ-1； ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ９.７８(１Ｈ，ｓ)，７.８６(２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ )，７.６９(２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ)，７.２４(１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.１Ｈｚ)， ７.２２(１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.１Ｈｚ)，７.０２(１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.１Ｈｚ)，４． ９３(１Ｈ，ｍ)，４.４９(２Ｈ，ｓ)，３.７７(３Ｈ，ｓ)，２.０-１.５(８Ｈ， ｍ)； ＭＳ ｍ／ｚ：２７７(Ｍ＋Ｈ)，２９４(１００)； 元素分析：Ｃ19Ｈ22Ｎ2Ｏ3として、 計算値：Ｃ，６９.９２；Ｈ，６.７９；Ｎ，８.５８ 実測値：Ｃ，６９.６２；Ｈ，６.８２；Ｎ，８.５５ 実施例４ ３'-シクロペンチルオキシ-４'-メトキシ-ビフェニル-３-カルボン酸ヒドラジド 実施例１の手順に従って、３-ブロモ安息香酸ヒドラジドより、２５％の表題 化合物を無色の結晶として得た：融点１６７〜１６８.５℃。 ＩＲ（ＫＢｒ）３３１０，３３９０，１６４５ｃｍ-1； ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ９.８７(１Ｈ，ｓ)，８.０１(１Ｈ，ｓ)，７.７５(２Ｈ ，ｍ)，７.４９(１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８.６Ｈｚ)，７.２５(２Ｈ，ｍ)，７.０４(１Ｈ ，ｄ，Ｊ＝８.９Ｈｚ)，４.９４(１Ｈ，ｍ)，４.５１(１Ｈ，ｓ)，３.７８(３Ｈ ，ｓ)，２.０−１.５(８Ｈ，ｍ)； ＭＳｍ／ｚ：３２６(Ｍ+)，２２７(１００)。 元素分析：Ｃ19Ｈ22Ｎ2Ｏ3Ｃ，６９.９２として、 計算値：Ｃ，６９.９２；Ｈ，６.７９；Ｎ，８.５８ 実測値：Ｃ，６９.１６；Ｈ，６.７５；Ｎ，８.２１ 実施例５ ３'-シクロペンチルオキシ-４'-メトキシ-ビフェニル-３-カルボン酸 実施例１の手順に従って、３-ブロモ安息香酸より、３７％の表題化合物をエ ーテルから無色の結晶として得た：融点１５３〜１５４℃。 ＩＲ（ＫＢｒ）３４２０，３１００〜２５００（ｂｒ）ｃｍ−１； ＮＭＲ ＤＭＳＯ δ１３.０３(１Ｈ，ｓ)，８.１１(１Ｈ，ｍ)，７.８７(２Ｈ ，ｍ)，７.５５(２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ)，７.２１(１Ｈ，ｍ)，７.１９(１Ｈ， ｓ)，７.０５(１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７.９Ｈｚ)，４.９３(１Ｈ，ｍ)，３.７８(３Ｈ， ｓ)，２.０-１.５(８Ｈ，ｍ)； ＭＳ ｍ／ｚ：３１３(Ｍ＋Ｈ)，２４５(１００)。 元素分析：Ｃ19Ｈ20Ｏ4として、 計算値：Ｃ，７３.０６；Ｈ，６.４５ 実測値：Ｃ，７２.２３；Ｈ，６.４２ 実施例６ ４-クロロ-３'-シクロペンチルオキシ-４'-メトキシ-ビフェニル 実施例１の手順に従って、４-クロロ-フェニルホウ素酸および３-シクロペン チルオキシ-４-メトキシブロモベンゼンより、９２％の表題化合物を白色の針状 結晶として得た：融点９４〜９５℃。 ＩＲ（ＫＢｒ）２９５０ｃｍ-1； ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ７.４５(２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ)，７.３６(２Ｈ， ｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ)，７.０７(１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８.１Ｈｚ)，７.０５(１Ｈ，ｓ )，６.９１(１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.１Ｈｚ)，４.８３(１Ｈ，ｍ)，３．８７(３Ｈ， ｓ)，１.９８-１.５５(８Ｈ，ｍ)； ＭＳｍ／ｚ：３０３(Ｍ+)，２３５(１００)。 元素分析：Ｃ18Ｈ19ＣｌＯ2として、 計算値：Ｃ，７１.４０；Ｈ，６.３２ 実測値：Ｃ，７１.２４；Ｈ，６.４１ 実施例７ ３-シクロペンチルオキシ-４-メトキシ-ビフェニル 実施例１の手順に従って、フェニルホウ素酸および３-シクロペンチルオキシ- ４-メトキシブロモベンゼンより、４６％の表題化合物を白色の針状結晶として 得た：融点６２〜６４℃。 ＩＲ（ＫＢｒ）２９６０ｃｍ-1； ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ７.５３(２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７.０６Ｈｚ)，７.４０(２Ｈ ，ｔ，Ｊ＝７.５Ｈｚ)，７.２９(１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７.５Ｈｚ)，７.１０(２Ｈ，ｍ )，６.９２(１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７.５Ｈｚ)，４.８５(１Ｈ，ｍ)，３.８７(３Ｈ，ｓ )，１.９８-１.５２(８Ｈ，ｍ)； ＭＳ ｍ／ｚ：２６８(Ｍ+)，２００(１００)。 元素分析：Ｃ18Ｈ20Ｏ2として、 計算値：Ｃ，８０.５８；Ｈ，７.５１ 実測値：Ｃ，７９.８６；Ｈ，７.４９ 実施例８ ３'-シクロペンチルオキシ-４'-メトキシ-ビフェニル-３-カルバルデヒド 実施例１の手順に従って、３-ブロモベンズアルデヒドより、４０％の表題化 合物を非晶質の固形物として得た。 ＩＲ（ＫＢｒ）１７２０，１６９０ｃｍ-1； ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ１０.０８(１Ｈ，ｓ)，８.０４(１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１.５ Ｈｚ)，７.８２(１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７.６Ｈｚ)，７.８１(１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７.４Ｈｚ )，７.５８(１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７.７Ｈｚ)，７.１８(１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２.２，８. ２Ｈｚ)，７.１４(１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２.２Ｈｚ)，６.９６(１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.２Ｈ ｚ)，４.８８(１Ｈ，ｍ)，３.９０(３Ｈ，ｓ)，２.０２-１.５６(８Ｈ，ｍ)； ＭＳ ｍ／ｚ：２９６(Ｍ+)，２２８(１００)。 元素分析：Ｃ19Ｈ20Ｏ3として、 計算値：Ｃ，７７.００；Ｈ，６.８０ 実測値：Ｃ，７６.８５；Ｈ，６.９１ 実施例９ ３'-シクロペンチルオキシ-４'-メトキシ-ビフェニル-４-カルバルデヒド 実施例１の手順に従って、４-ブロモベンズアルデヒドより、２８％の表題化 合物を結晶性の固形物として得た：融点８６.５〜８７.５℃。 ＩＲ（ＫＢｒ）１７０５ｃｍ-1； ＮＭＲ δ１０.０４(１Ｈ，ｓ)，７.９３(２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ)，７.７ ０(２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ)，７.２０(１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２.１，８.４Ｈｚ)， ７.１７(１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２.１Ｈｚ)，６.９６(１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ)，４. ８７(１Ｈ，ｍ)，３.９０(３Ｈ，ｓ)，２.０６-１.６（８Ｈ，ｍ）； ＭＳ ｍ／ｚ：２９６(Ｍ+)，２２８(１００)。 元素分析：Ｃ19Ｈ20Ｏ3として、 計算値：Ｃ，７７.００；Ｈ，６.８０ 実測値：Ｃ，７６.８４；Ｈ，６.７６ 実施例１０ ３'-シクロペンチルオキシ-４'-メトキシ-ビフェニル-２-カルバルデヒド 実施例１の手順に従って、２-ブロモベンズアルデヒドより、５９％の表題化 合物を黄色の油状物として得た。 ＩＲ（フィルム）１６９５ｃｍ-1； ＮＭＲ ＤＭＳＯ δ９.９１(１Ｈ，ｓ)，７.８７(１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７.６Ｈｚ) ，７.７１(１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝７.７，１.５Ｈｚ)，７.５３(２Ｈ，ｍ)，７０７( １Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.３Ｈｚ)，６.９８(１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２.１Ｈｚ)，６.９１(１Ｈ ，ｄｄ，Ｊ＝８.３，２.１Ｈｚ)，４.８５(１Ｈ，ｍ)，３.８０(３Ｈ，ｓ)，１. ９３-１.５（８Ｈ，ｍ）； ＭＳ ｍ／ｚ：２９６(Ｍ+)，２２８(１００，Ｍ-Ｃ5Ｈ9)。 元素分析：Ｃ19Ｈ22Ｏ3として、 計算値：Ｃ，７７.００；Ｈ，６.８０ 実測値：Ｃ，７５.８９；Ｈ，６.８６ 実施例１１ １-(３'-シクロペンチルオキシ-４'-メトキシ-ビフェニル-３-イル)-エタノン 実施例１の手順に従って、３-ブロモアセトフェノンより、５３％の表題化合 物を粘稠な黄色の油状物として得た。 ＩＲ（フィルム）１６８０ｃｍ-1； ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ８.１０(１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１.６)，７.８９(２Ｈ，ｍ)， ７.５７(１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７.７)，７.２３(２Ｈ，ｍ)，７.０５(１Ｈ，ｄ，Ｊ＝ ８.１Ｈｚ)，４.９３(１Ｈ，ｍ)，３.７８(３Ｈ，ｓ)，２.６４(３Ｈ，ｓ)，１. ９５-２.５(８Ｈ，ｍ)； ＭＳ ｍ／ｚ：３１０(Ｍ+)，２４２(１００)。 元素分析：Ｃ20Ｈ22Ｏ3として、 計算値：Ｃ，７７.３５；Ｈ，７.１４ 実測値：Ｃ，７４.９９；Ｈ，７.１９ 実施例１２ １-(３'-シクロペンチルオキシ-４'-メトキシ-ビフェニル-４-イル)-エタノン 実施例１の手順に従って、４-ブロモアセトフェノンより、４２％の表題化合 物を結晶性の固形物として得た：融点１１７〜１１８℃。 ＩＲ（ＫＢｒ）１６７０ｃｍ-1； ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ７.９９(２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ)，７.７７(２Ｈ，ｄ ，Ｊ＝８.５Ｈｚ)，７.２８(１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８.３，２Ｈｚ)，７.２５(１Ｈ， ｄ，Ｊ＝２.４Ｈｚ)，４.９４(１Ｈ，ｍ)，３.７９(３Ｈ，ｓ)，２.５９(３Ｈ， ｓ)，２.０-１.５(８Ｈ，ｍ)； ＭＳ ｍ／ｚ：３１０(Ｍ+)，２４２(１００)。 元素分析：Ｃ22Ｈ22Ｏ3として、 計算値：Ｃ，７７.３９；Ｈ，７.１４ 実測値：Ｃ，７４.９９；Ｈ，７.１９ 実施例１３ (３'-シクロペンチルオキシ-４'-メトキシ-ビフェニル-４-イル)- フェニルメタノン 実施例１の手順に従って、４-ブロモベンゾフェノンより、３７％の表題化合 物を粘稠な油状物として収率３８％で得た。 ＩＲ（フィルム）１６５０ｃｍ-1； ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ７.８(６Ｈ，ｍ)，７.６８(１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１.２Ｈｚ) ，７.５８(２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ)，７.３(２Ｈ，ｍ)，７.０８(１Ｈ，ｄ，Ｊ＝ ８.３Ｈｚ)，４.９５(１Ｈ，ｍ)，３.８０(３Ｈ，ｓ)； ＭＳｍ／ｚ：３７２(Ｍ+)，３０４(１００)。 元素分析：Ｃ25Ｈ24Ｏ3として、 計算値：Ｃ，８０．６２；Ｈ，６．５０ 実測値：Ｃ，７９．５３；Ｈ，６．７９ 実施例１４ ３’-シクロペンチルオキシ-４’-メトキシ-ビフェニル-３-カルボニトリル 実施例１の手順に従って、３-ブロモベンゾニトリルより、２５％の表題化合 物を非晶質の固形物として得た。 ＩＲ（ＫＢｒ）２２２０ｃｍ-1； ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ８.１(１Ｈ，ｓ)，７.９８(１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.１Ｈｚ) ，７.７５(１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７.７Ｈｚ)，７.６１(１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７.７Ｈｚ)，７ .２８(２Ｈ，ｍ)，７.０４(１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ)，４.９７(１Ｈ，ｍ)，３ .８(３Ｈ，ｓ)； ＭＳ ｍ／ｚ：２９３(Ｍ+)，２２５(１００)。 元素分析：Ｃ18Ｈ19ＮＯ2として、 計算値：Ｃ，７６.８４；Ｈ，６.８１；Ｎ，４.９８ 実測値：Ｃ，７７.6２；Ｈ，６.５１；Ｎ，４.５４ 実施例１５ ３'-シクロペンチルオキシ-４'-メトキシ-ビフェニル-４-カルボニトリル 実施例１の手順に従って、４-ブロモベンゾニトリルより、５６％の表題化合 物を結晶性の固形物として得た。融点９７〜９８.５℃。 ＩＲ（ＫＢｒ）２２００ｃｍ-1； ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ７.６９(２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.７Ｈｚ)，７.６２(２Ｈ， ｄ，Ｊ＝８.７Ｈｚ)，７.１３(１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８.３，２.２Ｈｚ)，７.０８( １Ｈ，ｄ，Ｊ＝２.２Ｈｚ)，６.９５(１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.３Ｈｚ)，４.８５(１Ｈ ，ｍ)，３.８９(１Ｈ，ｓ)，２.０５-１.５８(８Ｈ，ｍ)； ＭＳ ｍ／ｚ：２９４(Ｍ+，１００)。 元素分析：Ｃ19Ｈ19ＮＯ2として、 計算値：Ｃ，７７.７９；Ｈ，６.５３；Ｎ，４.７７ 実測値：Ｃ，７８.０８；Ｈ，６.５９；Ｎ，４.８２ 実施例１６ ３'-シクロペンチルオキシ-４'-メトキシ-ビフェニル-４-イルアミン 実施例１の手順に従って、４-ブロモアニリンより、５５％の表題化合物を結 晶性の固形物として得た。融点９４〜９５℃。 ＩＲ（ＫＢｒ）３４６０，３３８０ｃｍ-1； ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ７.４３(２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.６Ｈｚ)，７.０５(４Ｈ，ｍ )，６.９０(２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.６Ｈｚ)，４.８４(１Ｈ，ｍ)，３.８７(３Ｈ，ｍ )，２.０-１.５(８Ｈ，ｍ)； ＭＳ ｍ／ｚ：２８３(Ｍ+)，２１５(１００)。 元素分析：Ｃ18Ｈ21ＮＯ2として、 計算値：Ｃ，７６.３０；Ｈ，７.４７；Ｎ，４.９４ 実測値：Ｃ，７６.０３；Ｈ，７.４５；Ｎ，４.６４ 実施例１７ ３'-シクロペンチルオキシ-４'-メトキシ-ビフェニル-４- カルボン酸ナトリウム塩 ３'-シクロペンチルオキシ-４'-メトキシビフェニル-４-カルボン酸（０.５ｇ 、１.６ミリモル）をＨ2Ｏ（５ｍＬ）に懸濁した。水酸化ナトリウムの溶液（１ .６ｍＬ、１Ｍ、１.６ミリモル）を添加し、反応物を約９０℃に３０秒間加熱し た。生成物を濃縮乾固し、熱メタノール（２５ｍＬ）に溶解し、この溶液からエ チルエーテルで析出させ、濾過した。濾過物をエーテルおよびヘキサンで洗浄し た後、一定重量になるまで高真空下で排気した。これによって、０.３５４ｇ（ １.０６ミリモル、６６％）の生成物を得た。 ＩＲ（ＫＢｒ）３４００ｃｍ-1； ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ７.８９(２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ)，７.４９(２Ｈ，ｄ ，Ｊ＝８.５Ｈｚ)，７.１８(１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.９２Ｈｚ)，７.１８(２Ｈ，ｍ) ，７.０１(１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.９２Ｈｚ)，４.９１(１Ｈ，ｍ)，３.７７(３Ｈ， ｓ)，２.０-１.５(８Ｈ，ｍ)； ＭＳ［-ＦＡＢ］ｍ／ｚ：３１１(Ｍ-Ｎａ)-。 元素分析：Ｃ19Ｈ19Ｏ4Ｎａとして、 計算値：Ｃ，６８.２６；Ｈ，５.７３ 実測値：Ｃ，６３.３２；Ｈ，５.６１ 実施例１８ ３'-シクロペンチルオキシ-４'-メトキシ-ビフェニル-３- カルボン酸メチルエステル ＴＨＦ／ＭｅＯＨ（１：１、１０ｍＬ）中における３'-シクロペンチルオキシ -４'-メトキシ-ビフェニル-３-カルボン酸（０.２ｇ、０.６４ミリモル）を０℃ に冷却した。これに、ヘキサン中におけるトリメチルシリルジアゾメタンの溶液 を、ＴＬＣ（１：１酢酸エチル／ヘキサン）がもはや出発物質を示さなくなるま で添加した。溶媒を除去し、ラジアルクロマトグラフィー（１０００μｍシリカ 、ヘキサン中の３０％酢酸エチルを溶離液として）を用いて、生成物を精製した 。これによって、１５０ｍｇ（７９％）の表題化合物を結晶性の固形物として得 た。融点８５〜８７℃。 ＩＲ（ＫＢｒ）３４２０、１７１０ｃｍ-1； ＮＭＲ δ８.２２(１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１.６Ｈｚ)，７.９７(１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝７. ６、１.５Ｈｚ)，７.３９(１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝７.６，１.５Ｈｚ)，７.４８(１Ｈ ，ｔ，Ｊ＝７.９Ｈｚ)，７.１６(１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８.２，２.１Ｈｚ)， ７.１３(１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２.１Ｈｚ)，４.８７(１Ｈ，ｍ)，３.９５(３Ｈ，ｓ)， ３.８９(３Ｈ，ｓ)，２.２０-１.６(８Ｈ，ｍ)； ＭＳ ｍ／ｚ：３２６(Ｍ+)，２５８(１００)。 元素分析：Ｃ20Ｈ22Ｏ4として、 計算値：Ｃ，７３.６０；Ｈ，６.７９ 実測値：Ｃ，７３.５３；Ｈ，６.８０ 実施例１９ ３'-シクロペンチルオキシ-４'-メトキシ-ビフェニル-４- カルボン酸メチルエステル 実施例１８に記載の方法に従って、３'-シクロペンチルオキシ-４'-メトキシ- ビフェニル-４-カルボン酸より、表題化合物を収率７１％で結晶性の固形物とし て得た。融点１２８〜１３１℃。 ＩＲ（ＫＢｒ）１７２０ｃｍ-1； ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ８.０４(２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.６Ｈｚ)，７.６１(２Ｈ， ｄ，Ｊ＝８.６Ｈｚ)，７.１７(１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８.３２，３Ｈｚ)，７.１５(１ Ｈ，ｄ，Ｊ＝２.３Ｈｚ)，６.９５(１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.３Ｈｚ)，４.８７(１Ｈ， ｍ)，３.９３(３Ｈ，ｓ)，３.９０(３Ｈ，ｓ)，２.０５-１.５５(８Ｈ，ｍ)； ＭＳ ｍ／ｚ：３２６(Ｍ+)，２５８(１００)。 元素分析：Ｃ20Ｈ22Ｏ4として、 計算値：Ｃ，７３.６０；Ｈ，６.７９ 実測値：Ｃ，７３.４６；Ｈ，６.８３ 実施例２０ ６-(３-シクロペンチルオキシ-４-メトキシ-フェニル)- ３,４-ジヒドロ-２Ｈ-ナフタレン-１-オン ３-シクロペンチルオキシ-４-メトキシフェニルホウ素酸(０.７６ｇ、３.２３ ミリモル)、６-トリフルオロメタンスルホネート-３,４-ジヒドロ-２Ｈ-ナフタ レン-１-オン(０.９５ｇ、３.２３ミリモル)、炭酸ナトリウム(１.０ｇ)、 トルエン(３０ｍＬ)、水(１２ｍＬ)、およびエタノール（６ｍＬ）を、室温で、 フラスコに添加し、撹拌した。反応物を窒素でフラッシュした。触媒のテトラキ ストリフェニルホスフィンパラジウム(０)(１００ｍｇ)を添加した。反応物を還 流温度で１６時間加熱した。そのとき、触媒は黒色の懸濁液に変化した。反応は 、ＴＬＣ（ヘキサン中の５０％酢酸エチル）でモニターしたが、触媒が黒色に変 化したとき、反応の完結は明らかであった。反応物を酢酸エチル（５０ｍＬ）で 希釈した。有機相を分離し、水（５０ｍＬ）で抽出した。有機相を食塩水で洗浄 し、（硫酸マグネシウムで）乾燥させた。有機相を活性炭と共に沸騰させ、セラ イトのベッド上のシリカのベッドに通して濾過した。得られた透明な有機相を、 (硫酸マグネシウムで)乾燥させ、濾過し、濃縮乾固した。酢酸エチル／ヘキサン から再結晶して、０.４１ｇ（１.２２ミリモル、３８％）の生成物を得た。融点 ９１〜９２.５℃。 ＩＲ（ＫＢｒ）１６７０ｃｍ-1； ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ７.９０(１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.９Ｈｚ)，７.６０(２Ｈ，ｍ )，７.２５(２Ｈ，ｍ)，７.０５(１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.９Ｈｚ)，４.９４(１Ｈ，ｍ )，３.７９(３Ｈ，ｓ)，３.０(２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ)，２.６０(２Ｈ，ｔ，Ｊ ＝６Ｈｚ)，２.０５(２Ｈ，ｍ)，２.０-１.５(８Ｈ，ｍ)； ＭＳ ｍ／ｚ：３３７(Ｍ＋Ｈ)，２６９(１００，Ｍ-Ｃ5Ｈ9)。 元素分析：Ｃ22Ｈ24Ｏ3として、 計算値：Ｃ，７８.５４；Ｈ，７.１９ 実測値：Ｃ，７８.３８；Ｈ，７.２２ 実施例２１ (Ｅ)-６-(３-シクロペンチルオキシ-４-メトキシ-フェニル)- ３,４-ジヒドロ-２Ｈ-ナフタレン-１-オンオキシム ６-(３-シクロペンチルオキシ-４-メトキシ-フェニル)-３,４-ジヒドロ-２Ｈ- ナフタレン-１-オン(０.１７ｇ、０.５１ミリモル)、ヒドロキシアミン塩酸塩( ０.１７５ｇ、２.５１ミリモル)、およびピリジン（１.０ｍＬ）を、室温で、フ ラスコに添加し、１６時間撹拌した。反応物をジクロロメタンに溶解し、濃縮 乾固した。酢酸エチル（２５ｍＬ）を添加し、得られた溶液を水(２５ｍＬ)、食 塩水（２５ｍＬ）で洗浄し、（硫酸マグネシウムで）乾燥させ、濾過し、濃縮乾 固し、酢酸エチル／ヘキサンから再結晶した。生成物の収量(０.１ｇ、０.２８ ５ミリモル、融点１５１〜１５２℃)；５６％。 ＩＲ（ＫＢｒ）３２５０ｃｍ-1； ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ１１.０６(１Ｈ，ｓ)，７.８８(１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.１Ｈ ｚ)，７.４４(１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７.９Ｈｚ)，７.４３(１Ｈ，ｓ)，７.１９(１Ｈ， ｄ，Ｊ＝７.９Ｈｚ)，７.１８(１Ｈ，ｓ)，７.０１(１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.１Ｈｚ) ，４.９２(１Ｈ，ｍ)，３.７７(３Ｈ，ｓ)，２.７７(２Ｈ，ｔ，Ｊ＝３.５Ｈｚ) ，２.６６(２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６.３Ｈｚ)； ＭＳ ｍ／ｚ：３５１(Ｍ+)，２８３(１００)。 元素分析：Ｃ22Ｈ25ＮＯ3として、 計算値：Ｃ，７５.１８；Ｈ，７.１７；Ｎ，３.９８ 実測値：Ｃ，７４.８４；Ｈ，７.１３；Ｎ，３.９６ 実施例２２ ３'-シクロペンチルオキシ-４'-メトキシ-ビフェニル-４- カルバルデヒドオキシム 実施例２１の方法に従って、３'-シクロペンチルオキシ-４'-メトキシ-ビフェ ニル-４-カルバルデヒドより、表題化合物を２６％で結晶性の固形物として得た 。融点１５３〜１５３℃。 ＩＲ（ＫＢｒ）３４５０，３３００ｃｍ-1； ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ１１.２(１Ｈ，ｓ)，８.５１(１Ｈ，ｓ)，７.６５(４Ｈ ，ｍ)，７.２１(１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.７Ｈｚ)，７.２０(１Ｈ，ｓ)，７.０２(１Ｈ ，ｄ，Ｊ＝８.７Ｈｚ)，４.９２(１Ｈ，ｍ)，３.７７(３Ｈ，ｓ)，２.０-１.５( ８Ｈ，ｍ)； ＭＳ ｍ／ｚ：３１１(Ｍ+)，２２５(１００)。 元素分析：Ｃ19Ｈ21ＮＯとして、 計算値：Ｃ，７３.２９；Ｈ，６.８０；Ｎ，４.５０ 実測値：Ｃ，７２.６０；Ｈ，６.６６；Ｎ，４.３５ 実施例２３ ３'-シクロペンチルオキシ-４'-メトキシ-ビフェニル-３- カルバルデヒドオキシム 実施例２１の方法に従って、３'-シクロペンチルオキシ-４'-メトキシ-ビフェ ニル-３-カルバルデヒドより、表題化合物を４５％で結晶性の固形物として得た 。融点８７〜９１℃。 ＩＲ（ＫＢｒ）３４２０，３３００ｃｍ-1； ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ８.２０(１Ｈ，ｓ)，７.７４(１Ｈ，ｓ)，７.５７(１Ｈ ，ｄｔ，Ｊ＝７.９，２.６Ｈｚ)，７.５２(１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝７.９，２.６Ｈｚ) ，７.４４(１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.６Ｈｚ)，７.３８(１Ｈ，ｓ)，７.１４(１Ｈ，ｄ ，Ｊ＝２.２Ｈｚ)，７.１２(１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２.２Ｈｚ)，６.９４(１Ｈ，ｄ，Ｊ ＝８.６Ｈｚ)，４.８６(１Ｈ，ｍ)，３.８９(３Ｈ，ｓ)，２.０-１.５８(８Ｈ， ｍ)； ＭＳ ｍ／ｚ：３１１(Ｍ+)，２４３(１００)。 元素分析：Ｃ19Ｈ21ＮＯ3として、 計算値：Ｃ，７３.２９；Ｈ，６.８０；Ｎ，４.５０ 実測値：Ｃ，７３.１４；Ｈ，６.７８；Ｎ，４.４７ 実施例２４ ３'-シクロペンチルオキシ-４'-メトキシ-ビフェニル-２- カルバルデヒドオキシム 実施例２１の方法に従って、３'-シクロペンチルオキシ-４'-メトキシ-ビフェ ニル-２-カルバルデヒドより、表題化合物を４５％で低融点（＜５０℃）の白色 固形物として得た。 ＩＲ（ＫＢｒ）３４４０ｃｍ-1； ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ１１.２(１Ｈ，ｓ)，７.９４(１Ｈ，ｓ)，７.８３(１Ｈ ，ｄ，Ｊ＝８.７Ｈｚ)，７.２０(３Ｈ，ｍ)，７.０４(１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.１Ｈｚ )，６.８１(２Ｈ，ｍ)，４.８０(１Ｈ，ｍ)，３.７９(３Ｈ，ｓ)， １.９-１.５(８Ｈ，ｍ)； ＭＳ ｍ／ｚ：３１１(Ｍ+)，２２６(１００)。 元素分析：Ｃ19Ｈ21ＮＯ3として、 計算値：Ｃ，７３.２９；Ｈ，６.８０；Ｎ，４.５０ 実測値：Ｃ，７２.４０；Ｈ，６.８９；Ｎ，４.５２ 実施例２５ Ｅ-６-(３-シクロペンチルオキシ-４-メトキシ-フェニル)- ３,４-ジヒドロ-２Ｈ-ナフタレン-１-オンオキシムアセテート Ｅ-６-(３-シクロペンチルオキシ-４-メトキシ-フェニル)-３,４-ジヒドロ-２ Ｈ-ナフタレン-１-オンオキシム(０.０８ｇ、０.２２８ミリモル)、無水酢酸(２ ｍＬ)，炭酸カリウムおよびジクロロメタン（２５ｍＬ）をフラスコに添加し、 ０.５時間加熱還流した。反応物を冷却し、水(２５ｍＬ)、食塩水（２５ｍＬ） で洗浄し、（硫酸マグネシウムで）乾燥させ、濾過し、濃縮乾固し、酢酸エチル ／ヘキサンから再結晶した。これによって、０.０５３ｇ（０.１３４ミリモル、 ５９％）の生成物を得た。融点１００〜１０２℃。 ＩＲ（ＫＢｒ）３４００，１７５０ｃｍ-1； ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ７.９９(１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１.４Ｈｚ)，７.５４(１Ｈ，ｄ ，Ｊ＝７.５Ｈｚ)，７.５３(１Ｈ，ｓ)，７.２５(１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７.５Ｈｚ)， ７.２２(１Ｈ，ｓ)，７.０３(１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.３Ｈｚ)，４.９３(１Ｈ，ｍ)， ３.７８(３Ｈ，ｓ)，２.８３(２Ｈ，ｔ，Ｊ＝３.７Ｈｚ)； ＭＳ ｍ／ｚ：３９３(Ｍ+)，２８３(１００)。 元素分析：Ｃ24Ｈ28ＮＯ4として、 計算値：Ｃ，７３.０７；Ｈ，７.１５；Ｎ，３.５５ 実測値：Ｃ，７２.６２；Ｈ，７.０１；Ｎ，３.５７ 実施例２６ (３'-シクロペンチルオキシ-４'-メトキシ-ビフェニル-４-イル)-尿素 ３'-シクロペンチルオキシ-４'-メトキシビフェニル-４-イルアミン（０.２８ ３ｇ、１.０ミリモル）を酢酸（４.８ｍＬ）に溶解した。水（９ｍＬ）中におけ るイソシアン酸ナトリウムの溶液を添加した。形成した沈澱物をジクロロメタン （２５ｍＬ）に溶解し、飽和重炭酸ナトリウム(２５ｍＬ)、水(２５ｍＬ)、食塩 水（２５ｍＬ）で洗浄し、（硫酸マグネシウムで）乾燥させ、濾過し、濃縮した 。ジクロロメタンから沈澱させて、０.１５５ｇ（０.４７５ミリモル、６１.２ ％）の生成物を非晶質の固形物として得た。 ＩＲ（ＫＢｒ）３４２０，１６５７ｃｍ-1； ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ８.５６(１Ｈ，ｓ)，７.4５(４Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６.６， ５.１Ｈｚ)，７.０(２Ｈ，ｍ)，６.９６(１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.９Ｈｚ)，５.８３( ２Ｈ，ｓ)，４.８８(１Ｈ，ｍ)，３.７４(３Ｈ，ｓ)； ＭＳ ｍ／ｚ：３２７(Ｍ＋Ｈ)，２５７(１００)。 元素分析：Ｃ19Ｈ22Ｎ2Ｏ3として、 計算値：Ｃ，６９.９２；Ｈ，６.７９；Ｎ，８.５８ 実測値：Ｃ，６８.５３；Ｈ，７.０９；Ｎ，７.９１ 実施例２７ (３'-シクロペンチルオキシ-４'-メトキシ-ビフェニル-３-イル)-尿素 実施例２６の方法に従って、３'-シクロペンチルオキシ-４'-メトキシ-ビフェ ニル-３-イルアミンより、表題化合物を収率７９％で結晶性の固形物（ＣＨ2Ｃ ｌ2）として得た。融点１７４〜１７５℃。 ＩＲ（ＫＢｒ）３３９０，１７００ｃｍ-1； ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ８.５６(１Ｈ，ｓ)，７.５９(１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１.９)， ７.３２(１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７.９０Ｈｚ)，７.２４(１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７.８Ｈｚ)，７ .１(２Ｈ，ｍ)，７.０１(１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ)，５.８５(１Ｈ，ｓ)，４.８６ (１Ｈ，ｍ)，３.７６(３Ｈ，ｓ)； ＭＳ ｍ／ｚ：３２６(Ｍ+)，２４１(１００)。 元素分析：Ｃ19Ｈ22Ｎ2Ｏ3・Ｈ2Ｏして、 計算値：Ｃ，６６.３３；Ｈ，７.０３；Ｎ，８.１４ 実測値：Ｃ，６６.１７；Ｈ，６.４５；Ｎ，８.０６ 実施例２８ Ｎ-(３'-シクロペンチルオキシ-４'-メトキシ-ビフェニル-４-イル)- アセトアミド ３'-シクロペンチルオキシ-４'-メトキシビフェニル-４-イルアミン(０.２２ ０ｇ、０.７８ミリモル)、ピリジン(０.１８９ｍＬ、２.３３ミリモル)、および 無水酢酸をジクロロメタン（２５ｍＬ）に溶解した。４-ピロリジノピリジン（ １ｍｇ）を添加し、反応物を２時間撹拌した。反応物を飽和重炭酸ナトリウム溶 液(２５ｍＬ)、水(２５ｍＬ)、食塩水（２５ｍＬ）で洗浄し、(硫酸マグネシウ ムで)乾燥させ、濾過し、濃縮乾固した。生成物を酢酸エチル／ヘキサンから再 結晶した。生成物の収量(０.１７０ｇ、０.５２３ミリモル)；非晶質の固形物と して６７％。 ＩＲ（ＫＢｒ）３３００，１６２０ｃｍ-1； ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ７.５４(２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.３Ｈｚ)，７.４９(２Ｈ，ｄ ，Ｊ＝８.３Ｈｚ)，７.２６(１Ｈ，ｓ)，７.１０(１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.９Ｈｚ)， ７.０８(１Ｈ，ｓ)，６.９２(１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.９Ｈｚ)，４.８４(１Ｈ，ｍ)， ３.８８(３Ｈ，ｓ)，２.２０(３Ｈ，ｓ)； ＭＳ ｍ／ｚ：３２５(Ｍ+)，２５７(１００)。 元素分析：Ｃ20Ｈ23ＮＯ3として、 計算値：Ｃ，７３.８２；Ｈ，７.１２；Ｎ，４.３０ 実測値：Ｃ，７３.２３；Ｈ，７.０７；Ｎ，４.１０ 実施例２９ Ｎ-(３'-シクロペンチルオキシ-４'-メトキシ-ビフェニル-３-イル)- アセトアミド 実施例２８の方法に従って、３'-シクロペンチルオキシ-４'-メトキシ-ビフェ ニル-３-イルアミンより、表題化合物を８２％で結晶性の固形物として得た。融 点１１２〜１１４℃。 ＩＲ（ＫＢｒ）３２９０，１６６０ｃｍ-1； ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ７.６７(１Ｈ，ｓ)，７.４６(１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７.４Ｈ ｚ)，７.３６(１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７.８Ｈｚ)，７.２５(２Ｈ，ｍ)，７.１０ (２Ｈ，ｍ)，６.９２(１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ)，４.８５(１Ｈ，ｍ)，３.８８ (３Ｈ，ｓ)，２.２０(３Ｈ，ｓ)； ＭＳ ｍ／ｚ：３２５(Ｍ+)，２５７(１００)。 元素分析：Ｃ20Ｈ23ＮＯ3として、 計算値：Ｃ，７３.８２；Ｈ，７.１２；Ｎ，４.３０ 実測値：Ｃ，７３.７８；Ｈ，７.１３；Ｎ，４.１９ 実施例３０ ３'-シクロペンチルオキシ-４'-メトキシ-ビフェニル-３-カルボン酸アミド トルエン（３０ｍＬ）中における３-ブロモベンゾイルクロリドの溶液を、室 温で、濃水酸化アンモニウム（２ｍＬ）で１０分間処理する。次いで、この混合 物を３-シクロペンチルオキシ-４-メトキシ-フェニルホウ素酸(０.５ｇ、２.１ ２ミリモル)、炭酸ナトリウム(１ｇ)、エタノール（１０ｍＬ）およびテトラキ ス(トリフェニルホスフィン)パラジウム（２５ｍｇ）で処理する。反応物を、窒 素雰囲気下で、一晩、加温還流した。これによって、表題化合物を３４％で結晶 性の固形物（酢酸エチル／ヘキサン）として得た。融点１３３〜１３５℃。 ＩＲ（ＫＢｒ）３３００，３１５０，１６６０ｃｍ-1； ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ８.０７(２Ｈ，ｍ)，７.７９(１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７.８Ｈｚ )，７.７５(１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７.８Ｈｚ)，７.４９(１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７.６Ｈｚ)， ７.４１(１Ｈ，ｂｒ ｓ)，７.２４(２Ｈ，ｍ)，７.０４(１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９.２Ｈ ｚ)，４.９４(１Ｈ，ｍ)，３.７８(３Ｈ，ｓ)，２.０-１.５(８Ｈ，ｍ)； ＭＳ ｍ／ｚ：３１１(Ｍ+)，２４３(１００)。 元素分析：Ｃ19Ｈ21ＮＯ3として、 計算値：Ｃ，７３.２９；Ｈ，６.８０；Ｎ，４.５０ 実測値：Ｃ，７２.６４；Ｈ，６.９４；Ｎ，４.３４ 実施例３１ ３'-シクロペンチルオキシ-４'-メトキシ-ビフェニル-４- カルボン酸ヒドロキシルアミド トルエン（３０ｍＬ）中における３'-シクロペンチルオキシ-４'-メトキシ-ビ フェニル-４-カルボン酸（０.５ｇ、１.６０２ミリモル）の溶液を、ジクロロメ タン中における塩化オキサリル（０.８４０ｍＬ、１.６８ミリモル）の２Ｍ溶液 で処理し、１滴のジメチルホルムアミドを添加した。この混合物を１０分間加熱 還流し、冷却し、真空中で濃縮し、油状物とした。この油状物をジクロロメタン に溶解し、ジクロロメタン（１０ｍＬ）中におけるヒドロキシルアミン塩酸塩（ ０.１３９ｇ、１.２５当量）およびトリエチルアミン（０.４０５ｇ、２.５当量 ）の混合物に滴下する。約３０分間反応させた後、もはや反応は進行しないよう であり、出発物質の酸の一部が残存する(ＴＬＣにより)。反応物を水で洗浄し、 乾燥させ、濃縮する。この物質を、ダイナマックス（Dynamax）-６０Ａフェニル カラムおよび７０％アセトニトリル／水をキャリアーとして用いる逆相ＨＰＬＣ によって精製する。これによって、表題化合物を収率９％で結晶性の固形物（Ｃ Ｈ2Ｃｌ2）として得た。融点１８１〜１８３℃。 ＩＲ（ＫＢｒ）３２２５，１６２０ｃｍ-1； ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ１１.２４(１Ｈ，ｓ)，９.０１(１Ｈ，ｓ)，７.８０(２ Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ)，７.７０(２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ)，７.２４(１Ｈ， ｄ，Ｊ＝８.３Ｈｚ)，７.２２(１Ｈ，ｓ)，７.０４(１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.３Ｈｚ) ，４.９４(１Ｈ，ｍ)，３.７８(３Ｈ，ｓ)； ＭＳ ｍ／ｚ：３２７(Ｍ+)，２２７(１００)。 元素分析：Ｃ19Ｈ21ＮＯ4として、 計算値：Ｃ，６９.７１；Ｈ，６.４７；Ｎ，４.２８ 実測値：Ｃ，６９.５４；Ｈ，６.４４；Ｎ，３.８１ 実施例３２ ３'-シクロペンチルオキシ-４'-メトキシ-ビフェニル-３,４-ジカルボン酸 実施例１の方法に従って、４-ブロモフタル酸より、２５％の表題化合物を白 色の粉末として得た。融点１４３〜１４６℃。 ＩＲ（ＫＢｒ）３５００-２５００(ｂｒ)，１７２０，１６８０ｃｍ-1； ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ１３(１Ｈ，ｂｒ ｓ)，７.８３(１Ｈ，ｓ)，７.８０ (Ｈ，ｄ，Ｊ＝１.８Ｈｚ)，７.７６(１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.１Ｈｚ)，７.２６(１Ｈ ，ｄ，Ｊ＝６.０Ｈｚ)，７.２５(１Ｈ，ｓ)，７.０５(１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ )，４.９６(１Ｈ，ｍ)，３.７９(３Ｈ，ｓ)，１.９(２Ｈ，ｍ)，１.７４(４Ｈ， ｍ)，１.５８(２Ｈ，ｍ)； ＭＳ（ＦＡＢ）３５７（Ｍ＋Ｈ）+。 元素分析：Ｃ20Ｈ20Ｏ6として、 計算値：Ｃ，６７.４１；Ｈ，５.６６ 実測値：Ｃ，６５.７９；Ｈ，６.００ 実施例３３ ３'-シクロペンチルオキシ-４'-メトキシ-ビフェニル- ３,４-ジカルボン酸ジメチルエステル 上で調製した二酸（１２０ｍｇ、０.３３ミリモル）の溶液をエーテル（２０ ｍｌ）に溶解し、０℃に冷却する。これに、ジアゾメタンのエーテル性溶液を、 黄色が残存するまで添加した。この溶液を１０分間撹拌し、次いで、色が消える まで氷酢酸を添加した。溶媒を真空中で除去した。この試料を、ヘキサン中の酢 酸エチルを用いるシリカゲル上でのクロマトグラフィーに付した。これによって 、生成物を油状物として得た(１１８ｍｇ、９３％)。 ＩＲ（フィルム）１７２５ｃｍ-1； ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ７.９１(１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４.８Ｈｚ)，７.９０(１Ｈ，ｓ )，７.８２(１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４.５Ｈｚ)，７.３０(１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２.１Ｈｚ)， ７.２８(１Ｈ，ｓ)，７.０６(１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.１Ｈｚ)，４.９６(１Ｈ，ｍ)， ３.８４(３Ｈ，ｓ)，３.８３(３Ｈ，ｓ)，３.７０(３Ｈ，ｓ)，１.８９(２Ｈ， ｍ)，１.７２(４Ｈ，ｍ)，１.５７(２Ｈ，ｍ)； ＭＳ（ＣＩ）３８５（Ｍ＋Ｈ）+。 元素分析：Ｃ22Ｈ24Ｏ6として、 計算値：Ｃ，６８.７４；Ｈ，６.２９ 実測値：Ｃ，６８.１８；Ｈ，６.４９ 実施例３４ ６-(３'-シクロペンチルオキシ-４'-メトキシフェニル)- ２,３-ジヒドロフタリジン-１,４-ジオン 上で調製した二酸（１.０５ｇ、２.９４ミリモル）を、カリウス（Carius）チ ューブ中の無水酢酸（１０ｍｌ）に溶解した。このチューブを１４０℃の油浴中 で３０分間加熱し、冷却し、溶媒を真空中で除去した。粗製の無水物を乾燥ジク ロロメタン（１０ｍｌ）に溶解し、ヒドラジン水和物を添加した(０.２ｍｌ)。 この混合物を、ディーンスターク補集器を用いて、一晩還流した。次いで、この 試料を１Ｎ ＮａＯＨで希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を捨て、水層を 濃ＨＣｌで酸性化した。得られた固形物を濾過し、生成物（１.０２ｇ、９８％ ）を二水和物（融点＞２５５℃）として得た。 ＩＲ（ＫＢｒ）１６６５ｃｍ-1； ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ８.２３(１Ｈ，ｓ)，８.０９(２Ｈ，ｓ)，７.３０(２Ｈ ，ｍ)，７.０８(１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.３Ｈｚ)，４.９５(１Ｈ，ｍ)，３.８０(３Ｈ ，ｓ)，１.９０(２Ｈ，ｍ)，１.７５(４Ｈ，ｍ)，１.６０(２Ｈ，ｍ)； ＭＳ（ＥＩ）３５２(Ｍ+)。 元素分析：Ｃ20Ｈ20Ｎ2Ｏ4・２Ｈ2Ｏとして、 計算値：Ｃ，６１.８４；Ｈ，６.２３；Ｎ，７.２１ 実測値：Ｃ，６１.８６；Ｈ，５.２２；Ｎ，７.０７ 実施例３５ インビトロでＰＤＥ IVを阻害する化合物の能力を評価するために、以下の標 準的な試験を採用する。 試験法１ ＰＤＥ IVを含有する溶液を、イヌの気管筋肉から、以下のようにして調製す る。 イヌを、３３ｍｇ／ｋｇ ＩＶボーラスのネンブタールによって麻酔をかけた 状態で、過剰量のベウタナシア（beuthanasia）で安楽死させる。気管筋肉を切 除し、結合組織を掃除し、細かく切り刻む。次いで、３〜４ｇの組織を、ポリト ロン（Polytron）を用いて、トリス-ＨＣｌ緩衝液（ｐＨ７.８）中で均質化する 。次いで、このホモジネートを２５,０００×ｇ（４℃）で３０分間遠心分離す る。上澄を傾瀉し、４枚のガーゼ層を通して濾過し、トリス-ＨＣｌ緩衝液（ｐ Ｈ７.８）で平衡化した４０ｃｍ×２ｃｍのＤＥＡＥ-セファロースカラムにかけ る。次いで、このカラムをさらに２４０ｍＬの緩衝液で洗浄し、非結合のタンパ クを除去する。０.０〜１.０Ｍ酢酸ナトリウムの線形勾配を有する４５０ｍＬの トリス-ＨＣｌ緩衝液（８０ｍＬ／ｈｒ）を用いて、ＰＤＥを溶出させ、７.５ｍ Ｌの画分を採取する。各画分をｃＡＭＰ-およびｃＧＭＰ-代謝ＰＤＥ活性につい てアッセイする。約０.６Ｍ酢酸ナトリウムで溶出し、ｃＡＭＰ代謝活性を有す るがｃＧＭＰ代謝活性を有しない画分をプールし、ＰＤＥ IV阻害活性をアッセ イするためのＰＤＥ原液として用いた。 ＰＤＥ IV活性は、１０ｍＭトリス-ＨＣｌ(ｐＨ７.８)、５ｍＭ ＭｇＣｌ2、 １ｍＭ β-メルカプトエタノール、１μＭ 3Ｈ-ｃＡＭＰ、１０μＭ ＣＩ-９３ ０、ＰＤＥ IV原液、および所望濃度の試験化合物を含有する反応混合物につき 、３０℃で、すでに報告されているように［トンプソン（Thompson）ら、アドバ ンシーズ・イン・サイクリック・ヌクレオチド・リサーチ(Advances in Cyclic 記のように調製した場合のＰＤＥ IV原液中にも存在する環状ＧＭＰ-感受性・環 状ＡＭＰ感受性のＰＤＥ（ＰＤＥ III）の阻害薬として含有される。ＰＤＥ IV を阻害する試験化合物の能力は、この試験化合物によってもたらされるｃＡＭＰ 代謝の減少を測定し、それを、ＰＤＥ IVの有効な阻害薬である１０μＭロリプ ラム［ビーヴォ(Beavo)，アドバンシーズ・イン・セカンド・メッセンジャー・ アンド・ホスホプロテイン・リサーチ(Advances in Second Messenger and Phos 率（％）として表すことによって決定される。ＩＣ５０は、各試験化合物につい て、ＰＤＥ IVを５０％だけ阻害する試験化合物の濃度として計算される。 試験法２ ＰＤＥ IVを機能的に阻害する化合物の能力を評価するために、さらに以下の 試験法を採用する。 雄ハートレーモルモット（５００〜５５０ｇ、チャールズ・リバー(Charles R iver)）を、頭に一撃を加えることによって安楽死させ、気管を取り出し、Ｎａ Ｃｌ(１１８ｍＭ)、ＫＨ2ＰＯ4(１.１８ｍＭ)、ＫＣｌ(４.７４ｍＭ)、ＣａＣｌ2 (２.５ｍＭ)、ＭｇＳＯ4・７Ｈ2Ｏ(１.１９ｍＭ)、ＮａＨＣＯ3(２５ｍＭ)、デ キストロース(１１.１ｍＭ)、コカインおよびヒドロコルチゾン(神経内および神 経外の摂取機構を遮断するために、各々３μＭおよび１０μＭ)、プロプラノロ ールおよびフェントラミン (アドレノセプターを遮断するために、各々１μＭお よび１０μＭ)、インドメタシン(自発的な張力の発生を遮断するために、２.８ μＭ)、およびＥＤＴＡカルシウム二ナトリウム（抗酸化剤として、２６μＭ） を含有する、空気を通した生理食塩水（ＰＳＳ）に入れた。気管リングを調製し 、すでに報告されているように(ヒースリップ（Heaslip）ら、1986年)、等張力 の発生を測定するための１０ｍｌ臓器浴に装着した。 ＰＤＥ-IVまたはＰＤＥ-IIIの阻害から生ずる気管の緩和を、ハリス（Harris ）ら（1989年）により採用された方法に類似した方法によって評価した。気管リ ングは、安定なレベルの張力が得られるまで、１μＭカルバコールで予め収縮さ せた(３０分間)。ＰＤＥ-IVの阻害を調べるために、次いで、気管リングをＣＩ- ９３０（１０μＭ）と共に（４５分間）インキュベートし、かくしてＰＤＥ-III を阻害し、ＰＤＥ-IV阻害薬の緩和効果に対してリングを鋭敏化した。逆に、ロ リプラム（１０μＭ）で前処理したリングを用いて、気管ＰＤＥ-IIIの阻害を調 べ、それによって、ＰＤＥ-III阻害薬に対して鋭敏化した(ハリス（Harris）ら 、1989年)。ＰＤＥ-IVまたはＰＤＥ-IIIの機能的阻害は、試験化合物を漸増的な 濃度で組織浴に添加し、ＣＩ-９３０またはロリプラムが（各々）持続的に存在 することによって誘発される緩和度をモニターすることによって決定した。最終 濃度の試験化合物を臓器浴に添加した後、気管リングをＰＳＳで繰り返し洗浄し 、静止張力まで緩和させた。各濃度の試験化合物によって生ずる緩和率は、各実 験の最後において測定される最終的な静止張力に対する、前インキュベートする ＰＤＥ阻害薬の存在によって維持される張力の緩和百分率（％）として計算した 。 ２つの上記ＰＤＥ IV阻害試験を用いて、本発明の化合物のいくつかのＰＤＥI V阻害能力を決定した。以下の表は、試験した化合物およびその結果を示す。試 験１および２の各々について、結果は、試験した化合物のＩＣ50として、Ｍ濃度 で示す。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ Ｃ０７Ｃ 43/23 7419−4Ｈ Ｃ０７Ｃ 43/23 Ｃ 47/575 9049−4Ｈ 47/575 49/755 9049−4Ｈ 49/755 49/84 9049−4Ｈ 49/84 Ｃ 63/331 2115−4Ｈ 63/331 63/34 2115−4Ｈ 63/34 63/36 2115−4Ｈ 63/36 69/94 9279−4Ｈ 69/94 211/50 8828−4Ｈ 211/50 211/52 8828−4Ｈ 211/52 217/80 7457−4Ｈ 217/80 223/06 7457−4Ｈ 223/06 225/22 7457−4Ｈ 225/22 229/52 9450−4Ｈ 229/52 233/25 9547−4Ｈ 233/25 235/42 9547−4Ｈ 235/42 255/49 9357−4Ｈ 255/49 309/28 7419−4Ｈ 309/28 311/08 7419−4Ｈ 311/08 311/15 7419−4Ｈ 311/15 317/14 7419−4Ｈ 317/14 Ｃ０７Ｄ 237/32 8615−4Ｃ Ｃ０７Ｄ 237/32 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，Ｍ Ｃ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ， ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ)，ＡＭ， ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＺ，Ｅ Ｅ，ＦＩ，ＧＥ，ＨＵ，ＪＰ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＮ，ＭＸ， ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＩ，ＳＫ，Ｔ Ｊ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＺ，ＶＮ (72)発明者 プロール，ヨセフ，ジュニア アメリカ合衆国12992ニューヨーク州、ウ エスト・チェイジー、レイクショア・ロー ド630番 【要約の続き】 ルキル＝Ｃ3-Ｃ6シクロアルキル;アリールアルキル＝Ｃ1 -Ｃ4アリール；アリール＝フェニル、フラニル、チエ ニル、またはピリジル；ｎ＝０〜２；およびｍ＝２〜 ４］またはその医薬上許容される塩、ならびに、それを 利用する治療方法および医薬組成物。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １．以下の構造： ［ここで、Ｒ8＝Ｈのとき： Ｒ1＝アルキル、シクロアルキル、アリールアルキル、アリール； Ｒ2＝シクロアルキル、アリール、Ｃ3-Ｃ10アルキル； Ｘ、Ｙ＝Ｏ、Ｓ(Ｏ)n、ＮＨ； Ｚ＝ＣＨ2ＯＨ、ＮＨＳＯ2Ｒ3、ＣＨＯ、ＣＯ2Ｒ3、ＣＯＮＨＲ4Ｒ5、ＣＮ、 ＣＯＲ6、Ｈ、ハロ、ＮＨＣＮ、ＮＨＣＯＮＲ4Ｒ5、ＣＯＮＲ4ＯＲ5、ＣＯＮＲ4 ＮＲ5Ｒ6、１-テトラゾール、Ｓ(Ｏ)nＯＨ、Ｓ(Ｏ)nＮＲ3Ｒ4、Ｃ＝ＮＯＨ、Ｃ( ＝Ｎ(ＯＨ)ＮＨ2、ＯＣＯＮＲ7Ｒ6、Ｐ(Ｏ)(ＯＲ4)2、ＮＨ2、ＳＨ、ＯＨ、ＯＳ (Ｏ)2Ｒ3、Ｃ(Ｏ)ＣＯ2Ｒ3、Ｃ(Ｏ)ＣＯＮＲ3Ｒ4、ＣＨ(ＯＨ)ＣＯ2Ｒ3、ＣＨＦ ＣＯ2Ｒ3、ＣＦ2ＣＯ2Ｒ3、ＣＨ(ＯＨ)ＣＯＮＲ3Ｒ4、ＣＦ2ＣＯＮＲ3Ｒ4、Ｃ＝ ＮＮＨ2、Ｃ(＝ＮＯＣ(＝Ｏ)Ｒ3)Ｒ4、Ｃ(＝ＮＮＨＣ(＝Ｏ)Ｒ3)Ｒ4、Ｃ(＝ＮＯ Ｈ)Ｒ3、Ｃ(＝ＮＮＲ3)Ｒ4、ＮＨＣ(＝Ｏ)Ｒ6またはＣ(Ｏ)ＣＯＮＨ2； Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7は、各々独立して、水素、アルキル、アリール、ア リールアルキル、シクロアルキル、またはフルオロアルキル］ で示される化合物； または構造Ｉで示される化合物［ここで： Ｒ1＝アルキル、シクロアルキル、アリールアルキル、またはアリール； Ｒ2＝シクロアルキル、アリール、またはアルキル； Ｘ、Ｙ＝ＣＨ2、Ｏ、Ｓ(Ｏ)n、またはＮＨ； Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7＝水素、アルキル、アリール、アリールアルキル、 シクロアルキル、またはフルオロアルキル； Ｒ8＝ＣＯ2Ｒ3、ＣＯＮＲ2Ｒ3、あるいは、Ｒ8およびＺは、Ｒ8Ｚ＝Ｃ(Ｏ)Ｎ ＨＮＨＣ(Ｏ)、(ＣＨ2)mＣ(＝Ｗ)、Ｖ(ＣＨ2)mＣ(＝Ｗ)、またはＶnＣＨ＝ＣＨ( ＣＨ2)nＣ(＝Ｗ)であるように鎖状に連結されている； ただし、Ｖ＝Ｏ、Ｓ(Ｏ)n、ＮＨ； Ｗ=Ｏ、ＮＯＨ、ＮＨＮＨ2、ＮＯＣ(Ｏ)ＣＨ3、またはＮＮＨＣ(Ｏ)ＣＨ3； ハロ＝Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩ； フルオロアルキル＝ＣＦ3、ＣＨＦ2、ＣＨ2Ｆ、ＣＨ2ＣＦ3、Ｃ2Ｆ5； シクロアルキル＝Ｃ3-Ｃ6シクロアルキル； アリールアルキル＝Ｃ1-Ｃ4アリール； アリール＝フェニル、フラニル、チエニル、またはピリジル； ｎ＝０〜２；および ｍ＝２〜４］ またはその医薬上許容される塩。 ２．環Ｂがさらに構造IIIまたは構造IV： ［ここで、Ｗ＝Ｏ、ＮＯＨ、ＮＮＨ2、ＮＯＣ(Ｏ)ＣＨ3、またはＮＮＨＣ(Ｏ)Ｃ Ｈ3］ を有し、さらに環Ｂが、５位、６位、または７位で環Ａに結合している請求項１ 記載の化合物またはその医薬上許容される塩。 ３．３'-シクロペンチルオキシ-４'-メトキシ-ビフェニル-４-カルボン酸アミ ドである請求項１記載の化合物。 ４．３'-シクロペンチルオキシ-４'-メトキシ-ビフェニル-４-カルボン酸ヒド ラジドである請求項１記載の化合物。 ５．３'-シクロペンチルオキシ-４'-メトキシ-ビフェニル-３-カルボン酸であ る請求項１記載の化合物。 ６．３'-シクロペンチルオキシ-４'-メトキシ-ビフェニル-３-カルボアルデヒ ドである請求項１記載の化合物。 ７．１-(３'-シクロペンチルオキシ-４'-メトキシ-ビフェニル-３-イル)-エタ ノンである請求項１記載の化合物。 ８．(３'-シクロペンチルオキシ-４'-メトキシ-ビフェニル-４-イル)-フェニ ルメタノンである請求項１記載の化合物。 ９．３'-シクロペンチルオキシ-４'-メトキシ-ビフェニル-３-カルボニトリル である請求項１記載の化合物。 １０．３'-シクロペンチルオキシ-４'-メトキシ-ビフェニル-４-カルボニトリ ルである請求項１記載の化合物。 １１．３'-シクロペンチルオキシ-４'-メトキシ-ビフェニル-３-カルボン酸メ チルエステルである請求項１記載の化合物。 １２．６-(３-シクロペンチルオキシ-４-メトキシ-フェニル）-３,４-ジヒド ロ-２Ｈ-ナフタレン-１-オンである請求項１記載の化合物。 １３．３'-シクロペンチルオキシ-４'-メトキシ-ビフェニル-４-カルボアルデ ヒドオキシムである請求項１記載の化合物。 １４．３'-シクロペンチルオキシ-４'-メトキシ-ビフェニル-３-カルボアルデ ヒドオキシムである請求項１記載の化合物。 １５．３'-シクロペンチルオキシ-４'-メトキシ-ビフェニル-３-カルボン酸ア ミドである請求項１記載の化合物。 １６．一般構造： ［ここで： Ｒ1＝Ｃ1-Ｃ3アルキル； Ｒ2＝Ｃ3-Ｃ6アルキル、Ｃ3-Ｃ7シクロアルキル、またはフェニル； Ｚ＝ＣＨＯ、ＣＯ2Ｒ3、ＣＨＮＨＲ4Ｒ5、ＣＮ、ＣＯＲ6、Ｈ、ハロ、ＮＨＣ ＯＮＲ4Ｒ5、ＣＯＮＲ4ＯＲ5、ＣＯＮＲ4ＮＲ5Ｒ6、ＯＣＯＮＲ6Ｒ7、ＮＨ2、Ｃ ＝ＮＯＨ、Ｃ＝ＮＮＨ2、Ｃ(＝ＮＯＣ(＝Ｏ)Ｒ3)Ｒ4、Ｃ(＝ＮＮＨＣ(＝Ｏ)Ｒ3) Ｒ4、Ｃ(Ｏ)ＣＯ2Ｒ3、Ｃ(＝ＮＯＨ)Ｒ3、Ｃ(＝ＮＮＲ3)Ｒ4、ＮＨＣ(＝Ｏ)Ｒ6 、またはＣ(Ｏ)ＣＯＮＨ2；および Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7は、各々独立して、水素、Ｃ1-Ｃ4アルキル、アリー ル、アリールアルキル、フルオロアルキル；および Ｒ8＝Ｈ、ＣＯＮＲ4Ｒ5またはＣＯ2Ｒ3］ で示される化合物およびその医薬上許容される塩。 １７．環Ａがメタ位またはパラ位で環Ｂに結合している請求項１６記載の化合 物またはその医薬上許容される塩。 １８．環Ｂがさらに構造IIIまたは構造IV： ［ここで、Ｗ＝Ｏ、ＮＯＨ、ＮＮＨ2，ＮＯＣ(Ｏ)ＣＨ3，またはＮＮＨＣ(Ｏ)Ｃ Ｈ3］ を有し、さらに環Ｂが、５位、６位、または７位で環Ａに結合している請求項１ ６記載の化合物またはその医薬上許容される塩。 １９．Ｒ1＝Ｃ1-Ｃ3アルキル； Ｒ2＝Ｃ3-Ｃ7シクロアルキルまたはＣ3-Ｃ6アルキル； Ｚ＝ＣＯ2Ｒ3、ＣＯＮＨＲ4Ｒ5、ＣＯＮＲ4ＮＲ5Ｒ6、Ｈ、ハロ、ＣＨＯ、Ｃ ＯＲ6、ＣＮ、ＮＨ2、ＮＨＣＯＮＲ4Ｒ5、ＣＯＮＲ4ＯＲ5、ＯＣＯＮＲ7Ｒ6、Ｃ (＝ＮＯＨ)Ｒ3、Ｃ(＝ＮＮＲ3)Ｒ4、Ｃ(＝ＮＯＣ(＝Ｏ)Ｒ3)Ｒ4、Ｃ(＝ＮＮＨＣ (＝Ｏ)Ｒ3)Ｒ4、またはＮＨＣ(＝Ｏ)Ｒ6； Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7＝Ｈ、Ｃ1-Ｃ4アルキル、アリール、またはトリフル オロメチル；および Ｒ8＝ＨまたはＣＯ2Ｒ3 である請求項１６記載の化合物またはその医薬上許容される塩。 ２０．Ｒ1＝ＣＨ3； Ｒ2＝Ｃ4アルキル、Ｃ5シクロアルキル； Ｚ＝メタまたはパラＣＨＯ、ＣＯ2Ｒ3、ＣＯＮＨＲ4Ｒ5、ＣＮ、ＣＯＲ6、Ｈ 、クロロ、ブロモ、ＮＨＣＯＮＲ4Ｒ5、ＣＯＮＲ4ＯＲ5、ＣＯＮＲ4ＮＲ5Ｒ6、 ＯＣＯＮＲ7Ｒ6、ＮＨ2、Ｃ(＝ＮＯＨ)Ｒ3、Ｃ(＝ＮＮＲ3)Ｒ4、Ｃ(＝ＮＯＣ(＝ Ｏ)Ｒ3)Ｒ4、Ｃ(＝ＮＮＨＣ(＝Ｏ)Ｒ3)Ｒ4； Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、およびＲ7＝水素、メチル、フェニル、またはトリフル オロメチル；および Ｒ8=水素 である請求項１６記載の化合物またはその医薬上許容される塩。 ２１．治療を必要とする哺乳動物の喘息またはアレルギー疾患または炎症性疾 患を治療する方法であって、該哺乳動物に、請求項１〜２０のいずれかに記載の 化合物の有効量を投与することからなる方法。 ２２．治療を必要とする哺乳動物の喘息またはアレルギー疾患または炎症性疾 患を治療するのに用いる医薬組成物であって、請求項１〜２０のいずれかに記載 の化合物の有効量からなる組成物。
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