JPH08504826A

JPH08504826A - エンドセリンレセプター拮抗薬

Info

Publication number: JPH08504826A
Application number: JP6515386A
Authority: JP
Inventors: エリオット，ジョン・ダンカン; リーバー，ジャック・デイル
Original assignee: SmithKline Beecham Corp
Current assignee: SmithKline Beecham Corp
Priority date: 1992-12-22
Filing date: 1993-12-21
Publication date: 1996-05-28
Also published as: AU5873594A; CN1096513A; EP0676959A4; ZA939516B; WO1994014434A1; MX9400071A; EP0676959A1

Abstract

(57)【要約】式（１）［ここで、置換基は、明細書中に定義されている］で示されるインドール誘導体が記載されている。当該化合物は、エンドセリンレセプターを拮抗し、高血圧症を治療し、腎不全を治療し、脳血管疾患を治療する方法において有用である。医薬組成物も記載されている。

Description

【発明の詳細な説明】エンドセリンレセプター拮抗薬発明の分野本発明は、新規インドール誘導体、これらの化合物を含有する医薬組成物およびエンドセリン（endothelin）レセプター拮抗薬としてのそれらの使用に関する。背景エンドセリン（ＥＴ）は、血管内皮によって合成され、かつ、放出される非常に有効な血管収縮薬ペプチドである。エンドセリンは、３つのイソフォーム、ＥＴ−１、ＥＴ−２およびＥＴ−３として存在する。［特記しない限り、「エンドセリン」は、エンドセリンのイソフォームの全てを意味する］。エンドセリンは、心臓血管系、特に、冠動脈、腎臓および大脳循環に対する深い効果を有する。エンドセリンの高いまたは異常な放出は、心臓血管性、脳血管性、呼吸性および腎臓性病態生理学の病原に含まれる平滑筋収縮に関連する。エンドセリンの高いレベルは、本態性高血圧症、急性心筋梗塞、クモ膜下出血、アテローム性動脈硬化症の患者、および透析下の尿毒症の患者からの血漿において報告されている。 in vivoで、エンドセリンは、血圧および心拍出量に対して著しい効果を有する。ラットにおけるＥＴの静脈内ボーラス注射（０．１〜３nmo1／kg）は、一過性の投与量関連降圧薬反応（０．５〜２分間持続する）の後に、投与後２〜３時間上昇し続けることができる動脈血圧の持続性投与量依存性上昇を生じる。ラットにおける３nmol／kg以上の投与量は、しばしば、致命傷となる。エンドセリンは、腎臓血管床において優先の効果を生じることは明らかである。ＧＦＲ、尿量、尿ナトリウムおよびカリウム排出の有意な減少を伴って、腎臓血流の著しく長く持続する減少を生じる。エンドセリンは、動脈ナトリウム排出増加性ペプチドの有意な増加にかかわらず、持続性抗ナトリウム排出増加効果を生じる。エンドセリンは、血漿レニン活性も刺激する。これらの発見は、ＥＴが腎臓機能の調節に関連し、急性腎不全、サイクロスポリン腎毒性および慢性腎不全を含む種々の腎臓障害に関連することを示す。研究によって、in vivoで、脳血管系がエンドセリンの血管拡張薬および血管収縮薬効果の両方に対して非常に敏感であることが判明した。したがって、ＥＴは、クモ膜下出血の頻繁な致命的な結果である脳血管痙攣の重要な媒介物質である。ＥＴは、重篤な無呼吸および虚血性病変などの直接的な中枢神経系効果も示し、これは、ＥＴが脳梗塞および神経死（neuronal death）の進行に寄与することを示す。ＥＴは、心筋虚血［ニコルズ（Nicho1s）ら、ブリティッシュ・ジャーナル・オブ・ファーマコロジー（Br.J.Pharm.）、９９：５９７−６０１、１９８９およびクロゼル・アンド・クロゼル（Clozel and Clozel）、サーキュレーション・リサーチ（Circ.Res.）、６５：１１９３−１２００、１９８９］、冠動脈血管痙攣［フクダ（Fukuda）ら、ヨーロピアン・ジャーナル・オブ・ファーマコロジー（Eur.J.Pharm.）、１６５：３０１−３０４、１９８９およびリュシャ不全、血管平滑筋細胞の増殖［タカギ（Takagi）、バイオケミカル・アンド・バイオフィジカル・リサーチ・コミュニケーションズ（Biochem. ＆ Biophys.Res. Commun.）、１６８：５３７−５４３、１９９０、ボベク（Bobek）ら、アメリカン・ジャーナル・オブ・フィジオロジー（Am.J.Physiol.）、２５８：４０８− Ｃ４１５、１９９０］およびアテローム性動脈硬化症［ナカキ（Nakaki）ら、バイオケミカル・アンド・バイオフィジカル・リサーチ・コミュニケーションズ、１５８：８８０−８８１、１９８９およびラーマン（Lerman）ら、ニュー・イングランド・ジャーナル・オブ・メディシン（New Eng.J.of Med.）、３２５：９９７−１００１、１９９１］にも関連していた。エンドセリンの増加したレベルは、冠動脈バルーン形成術後に見られた［カデル（Kadel）ら、第２４９１号、サーキュレーション、８２：６２７、１９９０］。さらに、エンドセリンは、ヒト気管支を含む単離した哺乳動物気道組織の有効な収縮薬であることが判明した［ウチダ（Uchida）ら、ヨーロピアン・ジャーナル・オブ・ファーマコロジー、１５４：２２７−２２８、１９８８、レジェント（LaGente）、Clin.Exp.Allergy、２０：３４３−３４８、１９９０;およびスプリンガル（Springall）ら、ランセット（Lancet）、３３７：６９７−７０１、１９９１］。エンドセリンは、胃粘膜における出血性および壊死性損傷［ホイットル（Whit tle）ら、ブリティッシュ・ジャーナル・オブ・ファーマコロジー、９５：１０１１−１０１３、１９８８］；レーノー現象［シンニニエーロ（Cinniniello）ら、ランセット、３３７：１１４−１１５、１９９１］；片頭痛［エドミーズ（ Edmeads）、ヘッデイク（Headache）、１９９１年２月、第１２７頁］；敗血症［ワイツバーグ（Weitzberg）ら、Circ.Shock、３３：２２２−２２７、１９９１；ピテット（Pittet）ら、アナルズ・オブ・サージェリー（Ann.Surg.）、２１３：２６２−２６４、１９９１］、サイクロスポリン誘発性腎不全または高血圧症［ヨーロピアン・ジャーナル・オブ・ファーマコロジー、１８０：１９１− １９２、１９９０、キドニィ・インターナショナル（Kidney Int.）、３７：１４８７−１４９１、１９９０］および内毒素性ショックおよび他の内毒素誘発疾患［バイオケミカル・アンド・バイオフィジカル・リサーチ・コミュニケーションズ、１６１：１２２０−１２２７、１９８９、アクタ・フィジオロジカ・スカンジナヴィカ（Acta Physiol.Scand.）、１３７：３１７−３１８、１９８９］の誘発に関連していた。かくして、エンドセリンレセプター拮抗薬は、高血圧症、腎不全、脳血管疾患、心筋虚血、アンギナ、心不全、喘息、アテローム性動脈硬化症、レーノー現象、潰瘍、敗血症、片頭痛、緑内障、内毒素性ショック、内毒素誘発多臓器不全または播種性血管内凝固、サイクロスポリン誘発腎不全の薬物療法に対する、ならびに、血管形成術および再狭窄の予防における補助としての固有のアプローチを提供する。発明の概要本発明は、式（I）で示されるインドール誘導体およびこれらの化合物を含有する医薬組成物、ならびに、限定されないが、高血圧症、急性および慢性腎不全、サイクロスポリン誘発腎毒性、発作、脳血管痙攣、心筋虚血、アンギナ、心不全およびアテローム性動脈硬化症を含む種々の心臓血管および腎臓疾患の治療に有用なエンドセリンレセプター拮抗薬としてのそれらの使用からなる。本発明は、また、エンドセリンレセプターの拮抗を必要とする動物に、式（I ）で示される化合物の有効量を投与することからなるヒトを含む動物におけるエンドセリンレセプターの拮抗方法を構成する。発明の詳細な説明本発明化合物は、構造式（I）：［式中、Ｒ₁は、−Ｘ（ＣＨ₂）_nＡrまたは−Ｘ（ＣＨ₂）_nＲ₈またはであり；Ｒ₂は、水素、Ａrまたは（c）であり；Ｐ₁は、−Ｘ（ＣＨ₂）_nＲ₈であり；Ｐ₂は、−Ｘ（ＣＨ₂）_nＲ₈または−ＸＲ₉Ｙであり；Ｒ₃およびＲ₅は、独立して、水素、Ｒ₁₁、ＯＨ、Ｃ_1-8アルコキシ、Ｓ（Ｏ）_q Ｒ₁₁、Ｎ（Ｒ₆）₂、Ｂr、Ｆ，Ｉ、Ｃl、ＣＦ₃、ＮＨＣＯＲ₆、−Ｒ₁₁ＣＯ₂Ｒ₇、 −ＸＲ₉−Ｙ、ＸＹまたは−Ｘ（ＣＨ₂）_nＲ₈であり、ここで、−Ｘ（ＣＨ₂）_nＲ₈ のメチレン基は、非置換であっても、１個以上の−（ＣＨ₂）_nＡr 基で置換されていてもよく；Ｒ₄は、水素、Ａr、Ｒ₁₁、ＯＨ、Ｃ_1-5アルコキシ、Ｓ（Ｏ）_qＲ₁₁、Ｎ（Ｒ₆ ）₂、−Ｘ（Ｒ₁₁）、Ｂr、Ｆ、Ｉ、ＣlまたはＮＨＣＯＲ₆であり、ここで、Ｃ_1- ₅ アルコキシは、非置換であっても、ＯＨ、メトキシまたはハロゲンで置換されていてもよく；Ｒ₆は、独立して、水素またはＣ_1-4アルキルであり；Ｒ₇は、独立して、水素、Ｃ_1-6アルキルまたは（ＣＨ₂）_nＡrであり；Ｒ₈は、水素、Ｒ₁₁、ＣＯ₂Ｒ₇、ＣＯ₂Ｃ（Ｒ₇）₂Ｏ（ＣＯ）ＸＲ₇、−Ｎ（Ｒ₇ ）ＳＯ₂Ｒ₇ＰＯ₃（Ｒ₇）₂；ＳＯ₂ＮＲ₇Ｒ₁₁、ＣＯＮＲ₇Ｏ₂Ｒ₁₁、ＳＯ₃Ｒ₇ＳＯ₂ Ｒ₇、ＳＯ₃Ｒ₇、ＳＯ₂Ｒ₇、Ｐ（Ｏ）（ＯＲ₇）₇、ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ₆）₂ 、テトラゾールまたはＯＲ₆であり；Ｒ₉は、Ｃ_1-10アルキル、Ｃ_2-10アルケニルまたはフェニルであり、これらの全ては、非置換であっても、１個以上のＯＨ、Ｎ（Ｒ₆）₂、ＣＯＯＨ、ハロゲンまたはＸＣ_1-5アルキルによって置換されていてもよく；Ｒ₁₀は、Ｒ₃またはＲ₄であり；Ｒ₁₁は、Ｃ_1-8アルキル、Ｃ_2-8アルケニル、Ｃ_2-8アルキニルであり、これらの全ては、非置換であっても、１個以上のＯＨ、ＣＨ₂ＯＨ、Ｎ（Ｒ₆）₂またはハロゲンで置換されていてもよく；Ｘは、（ＣＨ₂）_n、Ｏ、ＮＲ₆またはＳ（Ｏ）_qであり；Ｙは、ＣＨ₃または−Ｘ（ＣＨ₂）_nＡrであり；Ａrは、ナフチル、インドリル、ピリジル、チエニル、オキサゾリジニル、オキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、イミダゾリル、イミダゾリジニル、チアゾリジニル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリル、またはピリミジルであり、これらの全ては、非置換であっても、１個以上のＲ₃またはＲ₄基で置換されていてもよく；Ａは、Ｃ＝Ｏまたは（Ｃ（Ｒ₆）₂）_mであり；Ｂは、−ＣＨ₂−または−Ｏ−であり；ｑは、０、１または２であり；ｎは、０〜６の整数であり；ｍは、１、２または３であり；点線は、二重結合の任意の存在を示す；ただし、任意の二重結合が存在する場合、Ｐ₁またはＲ₁₀は存在せず、また、Ｒ₁の定義において、Ｘは、酸素ではない］で示される化合物またはその医薬的に許容される塩である。医薬的に許容される塩錯体も本発明に含まれる。全てのアルキル、アルケニル、アルキニルおよびアルコキシ基は、直鎖状であっても、分枝鎖状であってもよい。「ハロゲン」なる語は、ヨード、フルオロ、クロロまたはブロモを表すために使用される。アルキル基は、１つ以上のハロゲンによって過ハロゲン化にまで置換されていてもよい。Ｒ₉およびＲ₁₁について挙げた置換基は、化学の一般的な法則に従わせるために、それらの位置に依存して一価であっても二価であってもよい。本発明化合物は、１個以上の不斉炭素原子を含有し、ラセミ形および光学活性形で存在してもよい。これらの化合物およびジアステレオ異性体の全ては、本発明の範囲内である。好ましい化合物は、Ｒ₁がＸ（ＣＨ₂）_nＡr［ここで、Ａrは、（a）または（b ）である］、ジヒドロベンゾフラニル、ベンゾジオキサニル、シクロヘキシル、またはＣ_1-4アルキルであり；Ｒ₂が（a）、（b）、Ｃ_1-4アルキル、インドリルまたは水素であり；Ｒ₃およびＲ₅が、独立して、水素、ＯＨ、Ｃ_1-5アルコキシ、ハロゲン、−ＯＣ_1-4アルキルフェニル、Ｒ₁₁ＣＯ₂Ｒ₇、Ｃ_1-4アルキル、Ｎ（Ｒ₆）₂、ＮＨ（ＣＯ）ＣＨ₃、−Ｘ（ＣＨ₂）_nＲ₈、−ＸＲ₉ピリジル、フェニルまたはＳ（Ｏ）_qＣ_1-5アルキルであり；Ｒ₄が水素、ＯＨ、Ｃ_1-5アルコキシ、ハロゲン、Ｃ_1-4アルキル、Ｎ（Ｒ₆）₂、ＮＨ（ＣＯ）ＣＨ₃またはＳ（Ｏ）_qＣ_1-5アルキルであり；Ｐ₁およびＰ₂が、独立して、水素、ＣＯ₂Ｈまたはテトラゾールであり；Ａrが（a）、（b）、フェニルまたはピリジルであり、Ｘが（ＣＨ₂）_nまたは酸素である化合物である。さらに好ましくは、Ｒ₃が水素または−Ｘ（ＣＨ₂）_nＲ₈、Ｒ₁₁ＣＯ₂Ｒ₇であり；Ｒ₄およびＲ₅が、独立して、水素、ＯＨ、Ｃ_1-5アルコキシ、ＳＣ_1-5アルキル、Ｆ、Ｂr、Ｃ_1-3アルキルまたはＮＨ₂である化合物である。最も好ましくは、Ｒ₁が（b）であり、Ｒ₂が（a）または（b）であり；ＡがＣＨ₂であり、Ｂが−Ｏ−であり、任意の二重結合が存在し；Ｒ₃が水素、Ｘ（ＣＨ₂ ）_qＣＯＯＨまたはＣＨ＝ＣＨＣＯ₂Ｈであり、Ｒ₄が水素、置換フェニル、またはＣ_1-2アルコキシであり；Ｒ₅、Ｒ₁₀およびＰ₂が水素である化合物である。特に好ましくは、以下の化合物である：１−（３，４−メチレンジオキシベンジル）−３−（４−メトキシフェニル）インドール−２−カルボン酸；１−（２−クロロ−４，５−メチレンジオキシベンジル）−３−（４−メトキシフェニル）インドール−２−カルボン酸；３−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−１−（４−メトキシベンジル）インドール−２−カルボン酸；３−（２−カルボキシメトキシ−４−メトキシフェニル）−１−（２−クロロ −４，５−メチレンジオキシベンジル)インドール−２−カルボン酸；５−ベンジルオキシ−１−（２−カルボキシメトキシ−４−メトキシベンジル）−３−（３，４−メチレンジオキシフェニル）インドール−２−カルボン酸；１−（２−カルボキシメトキシ−４−メトキシベンジル）−５−ヒドロキシ− ３−（３，４−メチレンジオキシフェニル）インドール−２−カルボン酸；１−（２−カルボキシメトキシ−４−メトキシベンジル）−３−（３，４−メチレンジオキシフェニル)−５−（プロパ−１−イルオキシ）インドール−２− カルボン酸；５−カルボキシメトキシ−１−（２−カルボキシメトキシ−４−メトキシベンジル）−３−（３，４−メチレンジオキシフェニル）インドール−２−カルボン酸；１−（２−カルボキシメトキシ−４−メトキシベンジル）−３−（３，４−メチレンジオキシフェニル）インドール−２−カルボン酸；４−［１−［２−カルボキシ−３−（３，４−メチレンジオキシフェニル）インドリル］］−４−（４−メトキシフェニル）酪酸。本発明は、以下の方法によって製造することができる、式（１）：で示される化合物を提供するものである：ａ）任意の二重結合が存在し、Ｒ₁₀またはＰ₁が存在しない化合物について、ジメチルホルムアミドなどの好適な溶媒中、式（２）：［式中、Ｘは、Ｃ_1-5アルキルである］で示される化合物を臭素と反応させて、式（３）：で示されるブロモインドールが得られる。約１００℃で、炭酸ナトリウム水溶液などの塩基の存在下、トルエン／メタノールなどの溶媒中、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）などのパラジウム（０）触媒の存在下、化合物（３）を式（４）：で示されるボロニック酸（boronic acid）と結合させることにより、式（５）：で示されるインドールが得られる。式（４）で示されるアリールボロニック酸は、低温（−４０℃〜−７８℃）で、乾燥テトラヒドロフランなどの溶媒中、ｎ−ブチルリチウムなどのアルキルリチウムにより式（６）：Ａr−Ｈal （６）［式中、Ｈalは、Ｃl、ＢrまたはＩである］で示されるハロゲン化アリールを金属交換反応に付し、次いで、ホウ酸トリイソプロピルなどのホウ酸トリアルキルにより急冷させ、次いで、塩酸水溶液などの酸によって処理することによって製造される。ｎが０ではない化合物については、水素化ナトリウムなどの好適な塩基の存在下、ジメチルホルムアミドまたはヘキサメチルホスホルアミドなどの好適な溶媒中、式（７）：Ｒ₂−（ＣＨ₂）_n−Ｈal （７）で示されるハロゲン化物によって式（５）で示されるインドールをアルキル化することにより、ｎが０ではない式（８）：で示される化合物が得られる。還流させながら、エタノールまはたイソプロパノールなどの溶媒中、水酸化ナトリウム水溶液により式（８）で示されるエステルを鹸化させることにより、ｎが０ではない式（９）：で示される化合物が得られる。別法としては、式（５）で示される化合物は、無水塩化リチウムの存在下、約１００℃で、ジオキサンまたはジメチルホルムアミドなどの溶媒中、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）などのパラジウム（０）触媒の存在下、タイプ（３）の化合物を式（１０）：Ａr−ＳnＸ₃ （１０）で示されるアリールスタナン誘導体と結合させることによって得られる。式（１０)で示されるアリールスタナンは、低温（−４０℃〜−７８℃）で、テトラヒドロフランなどの溶媒中、ｎ−ブチルリチウムなどのアルキルリチウムにより式（６）で示されるハロゲン化アリールを金属交換反応に付し、次いで、式（１１）：Ｃl−ＳnＸ₃ （１１）で示されるトリアルキルクロロスタナンによって急冷させることによって製造される。ｂ）別法としては、式（３）で示される化合物を、水素化ナトリウムなどの好適な塩基の存在下、ジメチルホルムアミドまたはヘキサメチルホスホルアミドなどの好適な溶媒中、ｎ♯０、式（７）で示されるハロゲン化物でアルキル化して、ｎが０ではない式（１２）：で示される化合物が得られる。約１００℃で、炭酸ナトリウム水溶液などの塩基の存在下、トルエン／メタノールなどの溶媒中、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）などのパラジウム（０）触媒の存在下、式（１２）で示される化合物を式（４）で示されるボロニック酸と結合させることにより、ｎが０ではない式（８）で示される化合物が得られる。別法としては、ｎが０ではない式（８）で示される化合物は、無水塩化リチウムの存在下、約１００℃で、ジオキサンまたはジメチルホルムアミドなどの溶媒中、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）などのパラジウム（０）触媒の存在下、化合物（１２）を式（１０）で示されるアリールスタナン誘導体と結合させることによって得られる。ｃ）さらに別法としては、式（５）で示される化合物は、以下の製造方法によって製造される：アセトニトリルなどの好適な溶媒および１,８−ジアザビシクロ［５.４.０］ウンデカ−７−エンなどの塩基中、式（１４）：Ｒ₁−ＣＨ₂Ｈal （１４）で示されるハロゲン化物で式（１３）：で示されるアセト酢酸のエステルをアルキル化して、式（１５）：で示される化合物を得る。別法としては、アルキル化について、溶媒としてテトラヒドロフランを、塩基として水素化ナトリウムを使用する。水酸化ナトリウム水溶液などの塩基の存在下、酢酸エチルなどの好適な溶媒中、式（１６）：で示されるアリールジアゾニウムクロライドでタイプ（１５）の化合物を処理することにより、ジャップ−クリンゲマン転移によって、式（１７）：で示されるヒドラゾンが得られる。エタノールなどの溶媒中、塩化水素ガスなどの好適な酸でタイプ（１７）のヒドラゾンを処理し、次いで、０．５〜１２時間の還流により、式（５）で示されるインドールが得られる。ｄ）ｎが０〜６であるタイプ（１）の化合物は、以下の方法により製造される：還流させながら、ホルムアルデヒド水溶液で式（１８）：で示される化合物を処理することによって、式（１９）：で示される生成物が得られる。約４０〜５０℃で、シアン化カリウム水溶液でタイプ（１９）の化合物を処理することによって、式（２０）：で示されるニトリルが得られる。還流させながら、水酸化ナトリウム水溶液でタイプ（２０）のニトリルを加水分解させ、次いで、塩酸などの酸によって酸化させることにより、式（２１）：で示される二酸が得られる。タイプ（２１）の化合物を、アセトニトリルまたはジメチルホルムアミドなどの溶媒中、１,８−ジアザビシクロ［５.４.０］ウンデカ−７−エンなどの好適な塩基で処理し、次いで、ヨードメタンを添加することによってジエステル化して、式（２２）：で示される化合物が得られる。還流させながら、溶媒としてナトリウムメトキシドおよびメタノールなどの塩基を使用して、タイプ（２２）のジエステルをディックマン環化して、式（２３）：で示される生成物が得られる。溶媒としてピリジン中、無水トリフルオロメタンスルホン酸でタイプ（２３）の化合物を処理することによって、式（２４）：で示されるトリフラートが得られる。Ｘ＝Ｍe、式（８）で示される化合物は、無水塩化リチウムの存在下、約１００ ℃で、ジオキサンまたはジメチルホルムアミドなどの溶媒中、テトラキス（トリフェニルホスフィン)パラジウム（０）などのパラジウム（０）触媒の存在下、化合物（２４）を式（１０）で示されるアリールスタナンと結合させることによって得られる。別法としては、Ｘ＝Ｍe、式（８）で示される化合物は、約１００℃で、炭酸ナトリウム水溶液などの塩基の存在下、トルエン／メタノールなどの溶媒中、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）などのパラジウム（０）触媒の存在下、化合物（２４）を式（４）で示されるボロニック酸と結合させることによって製造することができる。ＸがＭeである式（８）で示される化合物を鹸化して、式（９）で示されるインドール−２−カルボン酸を得ることは、還流させながら、エタノールまたはイソプロパノールなどの溶媒中、水酸化ナトリウム水溶液で処理することによって行うことができる。化学的官能性の適切な操作および保護をともなって、式（Ｉ）で示される残りの化合物の合成は、前記方法および実施例に記載の方法と同様の方法によって行われる。ヒトおよび他の哺乳動物の治療のために式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬的に許容される塩を使用するために、通常、医薬組成物として標準的な製薬業務に従って製剤化される。式（Ｉ）で示される化合物およびそれらの医薬的に許容される塩は、所定の疾患の治療のための標準的な方法で、例えば、経口、非経口、舌下、経皮、直腸、吸入またはバッカル投与を介して投与される。経口投与される場合に活性である式（Ｉ）で示される化合物およびそれらの医薬的に許容される塩は、シロップ、錠剤、カプセル剤およびロゼンジ剤として製剤化することができる。シロップ製剤は、一般に、フレーバーリング剤または着色剤を含む化合物または塩の、例えば、エタノール、落花生油、オリーブ油、グリセリンまたは水などの液体担体中懸濁液または溶液からなる。当該組成物が錠剤の形態である場合、固体製剤を調製するのに慣用的に使用される医薬担体が使用される。かかる担体の例としては、ステアリン酸マグネシウム、白土、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、アラビアガム、ステアリン酸、デンプン、ラクトースおよびシュークロースが挙げられる。当該組成物がカプセル剤の形態である場合、例えば、ゼラチン硬カプセルシェル中に前期担体を使用するようないずれの被包も好適である。当該組成物がゼラチン軟シェルカプセルの形態である場合、例えば、水性ガム、セルロース、シリケートまたは油などの分散物または懸濁液を調製するために慣用的に使用されるいずれの医薬担体も考えられ、ゼラチン軟カプセルシェル中に一体化される。典型的な非経口組成物は、例えば、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、レシチン、落花生油またはゴマ油などの非経口的に許容される油を含有する当該化合物または塩の、無菌の水性または非水性担体中溶液または懸濁液からなる。吸入用の典型的な組成物は、乾燥粉末剤として、または、ジクロロジフルオロメタンまたはトリクロロフルオロメタンなどの慣用の噴射剤を使用してエアロゾルの形態で投与される溶液剤、懸濁液剤または乳剤の形態である。典型的な坐剤製剤は、この方法で投与されると活性な式（１）で示される化合物またはその医薬的に許容される塩、ならびに、例えば、高分子グリコール、ゼラチン、ココアバターまたは多の低融点植物ワックスまたは脂肪またはそれらの合成類似物などの結合剤および／または潤滑剤からなる。典型的な経皮製剤は、例えば、クリーム、軟膏、ローションまたはペーストなどの慣用の水性または非水性賦形剤からなり、医用プラスター、パッチまたは膜の形態である。好ましくは、当該組成物は、患者が自分自身で１回投与量を投与することができるような、例えば、錠剤、カプセル剤または計量されたエアロゾル投薬などの単位投与形態である。経口投与のための各投与単位は、好適には、遊離酸として計算して式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬的に許容される塩０．１mg〜５００mg、好ましくは、１mg〜１００mgを含有し、非経口投与のための各投与単位は、好適には、式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬的に許容される塩０.１〜１００mgを含有する。鼻腔内投与のための各投与単位は、好適には、１人当たり１〜４００mg、好ましくは、１０〜２００mgを含有する。局所用製剤は、好適には、式（Ｉ）で示される化合物を０.０１〜１.０％含有する経口投与のための日用量方針は、好適には、遊離酸として計算して式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬的に許容される塩約０.０１mg／kg〜４０mg／kg である。非経口投与のための日用量方針は、好適には、遊離酸として計算して式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬的に許容される塩約０.００１mg／kg〜４０mg／kgである。鼻腔内投与および経口吸入のための日用量方針は、好適には、約１０〜約５００mg／人である。当該活性成分は、所望の活性を示すのに充分に、１日１〜６回投与される。本発明化合物が本発明に従って投与される場合、許容されない毒物学的影響は、全く予想されない。式（Ｉ）で示される化合物の生物学的活性を以下の試験によって示す：Ｉ．結合アッセイＡ）膜調製ラット小脳または腎皮質を迅速に切断し、すぐに、液体窒素中で凍結させるか、生を使用した。小脳については１〜２g、または、腎皮質については３〜５gの組織を、モーター駆動ホネジナイザーを使用して、４℃の２０mＭトリスＨＣlおよび５mＭＥＤＴＡを含有する緩衝液（ｐＨ７.５）１５ml中にホモジナイズした。ホモジネートをチーズクロスを介して濾過し、４℃で１０分間、２０，０００×ｇで遠心した。上澄み液を除去し、４℃で３０分間、４０，０００×ｇで遠心した。得られたペレットを、５０mＭトリス、１０mＭＭgＣl₂を含有する少量の緩衝液（pＨ７.５）中に再懸濁し；小さなバイアルにアリコットを採取し、液体窒素中で凍結させた。膜を希釈して、結合アッセイにおける小脳および腎皮質についての各管についてタンパク１および５mgを得た。新しく単離したラットの腸間膜動脈および側副血管床を氷冷生理食塩水中（氷上）で洗浄し、大きな血管に沿ってリンパ節を取り出した。次いで、該組織を、腸間動脈床〜６mgについて１５ml容量の、４℃の２０mＭトリスおよび５mＭＥＤＴＡを含有する緩衝液（pＨ７.５）中でポリトロンを使用してホモジナイズした。ホモジネートをチーズクロスを介して濾過し、４℃で１０分間、２，０００ ×ｇで遠心した。上澄み液を除去し、４℃で３０分間、４０，０００×ｇで遠心した。得られたペレットを小脳および腎皮質についての前記説明と同様に再懸濁した。結合実験における各管について、膜タンパク約１０mgを使用した。Ｂ）［¹²⁵Ｉ］ＥＴ−１結合プロトコール合計容量１００mlの、５０mＭトリスＨＣl、１０mＭＭgＣl₂、０.０５％ＢＳＡ、pＨ７.５緩衝液中、３０℃で６０分間インキュベートした後、ラット小脳（２〜５mgタンパク／アッセイ管）または腎皮質（３〜８mgタンパク／アッセイ管）からの膜に結合している［¹²⁵Ｉ］ＥＴ−１を測定した。緩衝液または所定の濃度の化合物のいずれかを含有している管に膜タンパクを添加した。ＢＳＡを含有する同一の緩衝液中で［¹²⁵Ｉ］ＥＴ−１（２２００Ｃi／mmol）を希釈して、最終濃度０.２〜０.５ｎＭＥＴ−１を得た。１００ｎＭ非標識ＥＴ−１の不在および存在下で合計および非特異的結合を測定した。インキュベーション後、５０mＭトリスおよび１０mＭＭgＣl₂を含有する冷緩衝液（pＨ７.５）３.０mlで、該反応を停止させた。ワットマン（Whatman）ＧＦ／Ｃ濾紙を介して濾過し、次いで、ブランデル（Brandel）セルハーベスターを使用して濾液を冷緩衝液３m lで５回洗浄することによって、膜結合放射能を遊離リガンドから分離した。濾紙を、７５％の効率のガンマーカウンター中で計数した。本発明化合物についてのＩＣ₅₀は、０.１nm〜５０μmの範囲である。 II．in vitroでの血管平滑筋活性ラットの大動脈から連結組織および付着脂肪を除去し、長さ約３〜４mmのリング状切片に切断した。血管リングを、以下の組成（mmol）：ＮaＣl、１１２.０；ＫＣl、４.７；ＫＨ₂ＰＯ₄、１.２；ＭgＳＯ₄、１.２；ＣaＣl₂、２.５；Ｎa ＨＣＯ₃、２５.０；およびデキストロース、１１.０からなるクレブス重炭酸塩溶液を含有する器官浴チャンバー（１０ml）中に浮遊させた。組織浴溶液を３７ ℃で維持し、９５％Ｏ₂／５％ＣＯ₂で連続的に曝気させた。大動脈の静止張力は、１ｇに維持し、２時間平衡化させ、その間、１５〜２０分毎に浸漬溶液を変える。異性張力は、グラス（Grass）ＦＴ０３力置換トランスデューサーを装着したベックマン（Beckman）Ｒ−６１１ディノグラフ（dynograph）に記録する。作用薬の滴下法によって、ＥＴ−１または他の収縮性作用薬に対する累積濃度− 応答曲線を作成する。ＥＴ−１濃度は、前の濃度が定常状態収縮性応答を生じた後にのみ、増加させる。各組織において、１つだけ、ＥＴ−１に対する濃度−応答曲線を作成する。収縮性作用薬に対する濃度−応答の３０分前に、対になった組織にＥＴ応答拮抗薬を添加する。ＥＴ−１誘発血管収縮は、各実験の開始時に測定される個々の組織について６０mＭＫＣlによって誘発された応答のパーセンテージとして表される。データは、平均値±Ｓ.Ｅ.Ｍ.で表される。アランラクシャナ・アンド・シルド（Aru nlakshana and Schild）の標準的な方法によって、競合拮抗薬の解離定数（Ｋ_b ）を測定した。本発明の化合物についての有効範囲は、０.１nＭ〜５０μmの範囲である。以下の実施例は、説明であり、本発明化合物を限定するものではない。実施例１１−（３,４−メチレンジオキシベンジル）−３−（４−メトキシフェニル）インドール−２−カルボン酸ａ）２−（４−メトキシベンジル）−３−オキソ酪酸エチルアルゴン雰囲気下、アセト酢酸エチル（４.１７g、３１.９mmol）および塩化４−メトキシベンジル（５.０ｇ、３１.９mmol）のＣＨ₃ＣＮ（２５mＬ）中攪拌溶液に１,８−ジアザビシクロ［５.４.０］ウンデカ−７−エン（４.８６g、３１.９mmol）を添加した。室温で３時間後、該混合物を３ＮＨＣl（１００mＬ）およびＥtＯＡc（２００mＬ）に分配した。有機抽出物を、連続して、Ｈ₂Ｏ、Ｎ aＨＣＯ₃水溶液、Ｈ₂ＯおよびＮaＣl飽和水溶液で洗浄し、次いで、乾燥させた（Ｎa₂ＳＯ₄）。溶媒を真空除去して、油状物として標記化合物（６.６５g、８４％）を得、これを、さらに精製せずに次工程で使用した。ｂ）３−（４−メトキシフェニル）インドール−２−カルボン酸エチルアルゴン雰囲気下、氷浴温度で攪拌した２−（４−メトキシベンジル）−３− オキソ酪酸エチル（１.０ｇ）４mmol）のＥtＯＡc（６mＬ）中溶液にＮaＯＨ（０.４８g、１２mmol）のＨ₂Ｏ（２mＬ）中溶液を添加した。この直後に、塩化ベンゼンジアゾニウムの水溶液（４.２mmol）［６ＮＨＣl（０.５mＬ）およびＮa ＮＯ₂（０.２９g、４.２mmol）中、アニリン（０.３９g、４.２mmol）から製造した］を添加した。１０分後、当該混合物をＥtＯＡc（５０mＬ）およびＨ₂Ｏ（２５mＬ）に分配した。水性層をＥtＯＡc（１５mＬ）で洗浄した。合わせた有機抽出物をＮaＣl飽和水溶液で洗浄し、乾燥させ（Ｎa₂ＳＯ₄)、溶媒を真空除去した。残留物をＥtＯＨ（１０mＬ）に溶解させ、該溶液をＨＣlガスで飽和させた。これを１時間還流し、次いで、室温に冷却し、ＥtＯＡc（５０mＬ）およびＮa ＨＣＯ₃飽和水溶液（５０mＬ）に分配した。水性層をＥtＯＡc（１５mＬ）で洗浄した。合わせた抽出物を、Ｈ₂Ｏ、次いで、ＮaＣl飽和水溶液で洗浄し、乾燥させ（Ｎa₂ＳＯ₄)、溶媒を真空除去した。クロマトグラフィー（シリカゲル、２５％Ｅt₂Ｏ／ヘキサンから４５％Ｅt₂Ｏ／ヘキサンまでの勾配溶離）に付した後、ＥtＯＡc／ヘキサンから結晶化させて、標記化合物（０.３２ｇ、２７％）を得た；融点１０９〜１１１℃。ｃ）１−（３,４−メチレンジオキシベンジル）−３−（４−メトキシフェニル）インドール−２−カルボン酸エチルアルゴン雰囲気下、氷浴温度で攪拌した３−（４−メトキシフェニル）インドール−２−カルボン酸エチル（１１０mg、０.３７mmol）のＨＭＰＡ（２mＬ）中溶液にＮaＨ（８０％油分散物１４mg、０.４６mmol、ペンタン洗浄によって油を除去した）を添加した。１５分後、塩化ピペロニル（１２８mg、０.７５mmol）のＨＭＰＡ（０.５mＬ）中溶液を添加し、氷浴を外した。該反応混合物を室温で７時間攪拌し、次いで、３ＮＨＣl（２５mＬ）およびＥtＯＡc（５０mＬ）に分配した。有機抽出物を、連続して、Ｈ₂Ｏ、ＮaＨＣＯ₃水溶液、Ｈ₂ＯおよびＮa Ｃl飽和水溶液で洗浄し、乾燥させた（Ｎa₂ＳＯ₄）。溶媒を真空除去した。残留物をクロマトグラフィー（シリカゲル、２５％Ｅt₂Ｏ／ヘキサンから５％Ｅt₂Ｏ／ヘキサンまでの勾配溶離）に付して精製して、標記化合物（１０５mg、６６％）を得た。ｄ）１−（３,４−メチレンジオキシベンジル）−３−（４−メトキシフェニル）インドール −２−カルボン酸１−（３,４−メチレンジオキシベンジル）−３−（４−メトキシフェニル）インドール−２−カルボン酸エチル（３５mg、０.０８mmol）の、１ＮＮaＯＨ水溶液（０.４５mＬ）を含有するＥtＯＨ（１０mＬ）中溶液を、アルゴン雰囲気下、室温で１７時間攪拌し、次いで、３時間還流した。該反応混合物を室温に冷却し、次いで、Ｈ₂Ｏ（２０mＬ）中に注ぎ、減圧下、溶媒の容量を約２０mＬに減少させた。該水溶液をＥt₂Ｏ（１５mＬ）で抽出し、Ｅt₂Ｏ抽出物を廃棄した。水性層を６ＮＨＣlで酸性化し、該生成物をＥtＯＡc中に抽出した。有機抽出物をＨ₂Ｏ、次いで、ＮaＣl飽和水溶液で洗浄し、乾燥させ（Ｎa₂ＳＯ₄)、溶媒を真空除去した。ＥtＯＡc／ヘキサンから結晶化して、標記化合物（２１mg、６６％)を得た。融点２０５〜２０６℃。実施例２１−（２−クロロ−４,５−メチレンジオキシベンジル）−３−（４−メトキシフェニル)インドール−２−カルボン酸ａ）１−（２−クロロ−４,５−メチレンジオキシベンジル）−３−（４−メトキシフェニル)インドール−２−カルボン酸アルゴン雰囲気下、氷浴温度で攪拌した３−（４−メトキシフェニル）インドール−２−カルボン酸エチル（３６５mg、１.２４mmol）のＨＭＰＡ（３mＬ）中溶液にＮaＨ（８０％油分散物４６.５mg、１.５５mmol、ペンタン洗浄によって油を除去した）を添加した。氷浴温度で１５分後、塩化６−クロロピペロニル（７５３mg、１.８６mmol）のＨＭＰＡ（１mＬ）中溶液を添加し、氷浴を外した。反応混合物を室温で１８時間攪拌し、次いで、３ＮＨＣl（２５mＬ）およびＥt ＯＡc（５０mＬ）に分配した。有機抽出物を、連続して、Ｈ₂Ｏ、ＮaＣl飽和水溶液で洗浄し、次いで、乾燥させた（Ｎa₂ＳＯ₄)。溶媒を真空除去し、残留物（酸とエチルエーテルとの混合物）をＥtＯＨ（３０mＬ）に溶解させ、２ＮＮaＯＨ（２.５mＬ）水溶液を添加した。次いで、これを、アルゴン雰囲気下、還流温度で３時間攪拌し、次いで、室温に冷却し、Ｈ₂Ｏ（５０mＬ）中に注いだ。減圧下、溶媒容量を約４５mＬに減少させた。次いで、水溶液をＥt₂Ｏ（２０m Ｌ）で抽出し、Ｅt₂Ｏ抽出物を廃棄した。水性層を６ＮＨＣlで酸性化し、該生成物をＥtＯＡc中に抽出した。有機抽出物を、Ｈ₂Ｏ、次いで、ＮaＣl飽和水溶液で洗浄し、乾燥させた（Ｎa₂ＳＯ4)。溶媒を真空除去させて、黄色ガム状物（４９７mg）を得た。一部（７０mg）を逆相クロマトグラフィー（ＣＨ₃ＣＮ／Ｈ₂ Ｏ＝５５／４５）に付して精製し、次いで、ＥtＯＡc／ヘキサンから結晶化して、標記化合物（５０mg）を得た；融点２０４〜２０５℃。ＭＳ：４５３［（Ｍ＋ＮＨ₄）⁺］。元素分析（Ｃ₂₄Ｈ₁₈ＣlＮＯ₅・¹/₄Ｈ₂Ｏ）：理論値：Ｃ,６５.４６；Ｈ,４.２３；Ｎ,３.１８、測定値：Ｃ,６５.３８；Ｈ,４.００；Ｎ,２.９６。実施例３３−（３,４−メチレンジオキシフェニル）−１−（４−メトキシベンジル）インドール−２−カルボン酸ａ）３−ブロモインドール−２−カルボン酸エチルアルゴン雰囲気下、室温で攪拌したインドール−２−カルボン酸エチル（２５ .０g、１３２mmol）のＤＭＦ（５０mＬ）中溶液に、Ｂr₂（２３.３g、１４５mmo l）のＤＭＦ（８０mＬ）中溶液を滴下した。添加完了後、該反応混合物をさらに５分間攪拌し、次いで、氷水中に注いだ。得られた固体を濾過により回収し、次いで、ＥtＯＡc／ヘキサンから結晶化して、標記化合物（２９.９ｇ、８５％）を得た；融点１４９〜１５０℃。ｂ）３−ブロモ−１−（４−メトキシベンジル）インドール−２−カルボン酸エチル３−ブロモインドール−２−カルボン酸エチル（２.０ｇ、７.４６mmol）および塩化４−メトキシベンジル（７.４６mmol）のＨＭＰＡ（５mＬ）中溶液に、Ｎ aＨ（８０％油分散物２４０mg、ペンタン洗浄によって油を除去した、８.０mmol ）のＨＭＰＡ（１mＬ）中スラリーを添加した。室温で３０分後、反応混合物を３ＮＨＣl（１００mＬ）およびＥtＯＡc（１５０mＬ）に分配した。有機抽出物を、連続して、Ｈ₂Ｏ、ＮaＨＣＯ₃水溶液、Ｈ₂Ｏ、ＮaＣl飽和水溶液で洗浄し、乾燥させた（Ｎa₂ＳＯ₄）。溶媒を真空除去して、標記化合物（２.５５g、８８％）を得、これをさらに精製せずに次工程で使用した。ｃ）３,４−（メチレンジオキシ）フェニルトリブチルスズアルゴン雰囲気下、−７８℃で、４−ブロモ−１,２−（メチレンジオキシ）ベンゼン（５.０ｇ、２４.９mmol）のＴＨＦ（２０mＬ）中溶液にブチルリチウム（ヘキサン中２.４Ｍ溶液の１１.４mＬ、２７.４mmol）を添加した。該混合物を１０分間かけて０℃に加温し、次いで、塩化トリブチルスズ（６.８mＬ)２５m mol）で処理した。１時間後、該混合物をＥt₂ＯおよびＨ₂Ｏに分配した。有機抽出物を食塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎa₂ＳＯ₄）、溶媒を真空除去した。得られた油状物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、溶離液としてヘキサンを使用）に付すことによって精製して、標記化合物（３.６４g、３５％）。ｄ）１−（４−メトキシベンジル）−３−（３,４−メチレンジオキシフェニル）インドール-２−カルボン酸エチル３−ブロモ−１−（４−メトキシベンジル）インドール−２−カルボン酸エチル（３８８mg、１.０mmol）、ＬiＣl（５６mg、１.３mmol)、３,４−（メチレンジオキシ)フェニルトリブチルスズ（１.２４ｇ、３.０mmol）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン)パラジウム（０）（１１６mg、０.１０mmol）のＤＭＦ（５mＬ）中無水溶液を、アルゴン雰囲気下、１１０℃で１８時間攪拌した。反応混合物を室温で冷却し、次いで、３ＮＨＣl（２５mＬ）およびＥtＯＡc（７５mＬ）に分配した。有機抽出物を、連続して、Ｈ₂Ｏ、ＮaＨＣＯ₃水溶液、Ｈ₂ ＯおよびＮaＣl飽和水溶液で洗浄し、次いで、乾燥させた（Ｎa₂ＳＯ₄)。溶媒を真空除去して、黒ずんだ油状物（１.４ｇ）を得た。クロマトグラフィー（シリカゲル、３５％Ｅt₂Ｏ／ヘキサンで溶離）に付して精製し、次いで、Ｅt₂Ｏ／ヘキサンから結晶化させて、標記化合物（２７０mg、６５％）を得た。ｅ）３−（３,４−メチレンジオキシフェニル）−１−（４−メトキシベンジル）インドール−２−カルボン酸１−（４−メトキシベンジル）−３−（３,４−メチレンジオキシフェニル）インドール−２−カルボン酸エチル（１１０mg、０.２５mmol）のＥtＯＨ（１０ mＬ）および１ＮＮaＯＨ水溶液（２.５mＬ）中溶液を３時間還流した。該反応混合物を室温に冷却し、次いで、Ｈ₂Ｏ（２５mＬ）中に注いだ。減圧下、溶媒容量を約２５mＬに減少させた。該水溶液をＥt₂Ｏ（２０mＬ）で抽出し、Ｅt₂Ｏ層を廃棄した。水性層を６ＮＨＣlで酸性化し、生成物をＥtＯＡc中に抽出した。有機抽出物を、Ｈ₂Ｏ、次いで、ＮaＣl飽和水溶液で洗浄し、乾燥させた（Ｎa₂ ＳＯ₄）。溶媒を真空除去して、白色固体（９１mg）を得た。ＥtＯＡc／ヘキサンから結晶化して、標記化合物（７４mg、６７％）を得た；融点１５５〜１５７ ℃。ＭＳ：４１９.３［（Ｍ＋ＮＨ₄）⁺］。元素分析（Ｃ₂₄Ｈ₁₉ＮＯ₅・¹/₄Ｈ₂Ｏ）：理論値：Ｃ,７１.０１；Ｈ,４.８４；Ｎ,３.４５、測定値:Ｃ,７１.２４；Ｈ,４.８３；Ｎ,３.２８。実施例４３−（２−カルボキシメトキシ−４−メトキシフェニル）−１−（２−クロロ −４,５−メチレンジオキシベンジル）インドール−２−カルボン酸ａ）２−カルボエトキシメトキシ−４−メトキシベンズアルデヒドアルゴン雰囲気下、氷浴温度で攪拌した２−ヒドロキシ−４−メトキシベンズアルデヒド（１.３１５g、８.６４mmol）の乾燥ＤＭＦ（５mＬ）中溶液にＮaＨ（８０％油分散物３００mg、ペンタン洗浄により油を除去した、１０mmol）の乾燥ＤＭＦ（２mＬ）中スラリーを添加した。１５分後、ブロモ酢酸エチル（２.８４g、１７mmol）を添加し、氷浴を外し、室温でさらに３０分間、攪拌し続けた。該反応混合物を３ＮＨＣl（１００mＬ）およびＥtＯＡc（１５０mＬ）に分配した。有機抽出物を、連続して、Ｈ₂Ｏ、ＮaＨＣＯ₃水溶液、Ｈ₂Ｏ、ＮaＣl飽和水溶液で洗浄し、乾燥させた（Ｎa₂ＳＯ₄）。溶媒を真空除去して、Ｅt₂Ｏ／ヘキサンから結晶化した油状物（２.５５g）を得て、標記化合物（１.７７ｇ、８６％）を得た。融点６１〜６２℃。ｂ）２−アセチル−３−（２−カルボエトキシメトキシ−４−メトキシフェニル）アクリル酸シスおよびトランスメチル２−カルボエトキシメトキシ−４−メトキシベンズアルデヒド（１７.５８g、７３.８６mmol）、アセト酢酸メチル（１２mＬ、１１１mmol）、酢酸（１.６mＬ）およびピペリジン（０.５mＬ）からなる溶液を、Ｈ₂Ｏを共沸除去しつつ、ベンゼン中で１時間還流させた。該溶液を冷却し、全ての揮発物質を真空除去して、油状物として標記化合物（２０.４６g）を得、これをさらに精製せずに使用した。ｃ）２−（２−カルボエトキシメトキシ−４−メトキシフェニル）−３−オキソ酪酸メチルアルゴン雰囲気下、氷浴温度で攪拌した２−アセチル−３−（２−カルボエトキシメトキシ−４−メトキシフェニル）アクリル酸シスおよびトランスメチル（６.２５g、１８.６mmol）のピリジン（２５mＬ）中溶液に、ＮaＢＨ₄（７０４mg 、１８.６mmol）のピリジン（１０mＬ）中スラリーを滴下した。３０分後、Ｅt ＯＡc（２００mＬ）および３ＮＨＣl（２００mＬ）を注意深く添加することによって、反応を急冷させた。層を分離させ、水溶液をＥtＯＡcで洗浄した。合わせた有機抽出物を、連続して、Ｈ₂Ｏ、ＮaＨＣＯ₃水溶液、Ｈ₂Ｏ、ＮaＣl飽和水溶液で洗浄し、乾燥させ（Ｎa₂ＳＯ₄）、溶媒を真空除去した。クロマトグラフィー（シリカゲル、２５％Ｅt₂Ｏ／ヘキサンで溶離する）に付し、次いで、Ｅt ＯＡc／ヘキサンから結晶化して、標記化合物（４.６６g、７４％）を得た；融点６０〜６１℃。ｄ）３−（２−カルボエトキシメトキシ−４−メトキシフェニル）インドール −２−カルボン酸メチル前記実施例１ｂに記載の方法を使用して、２−（２−カルボエトキシメトキシ −４−メトキシフェニル）−３−オキソ酪酸メチル（２.２２g、６.６２mmol）および塩化フェニルジアゾニウム（０.９３g、６.６２mmol）から標記化合物を製造した（収量＝５０７mg、２５％）。ｅ）３−（２−カルボキシメトキシ−４−メトキシフェニル）−１−（２−クロロ−４,５−メチレンジオキシベンジル）インドール−２−カルボン酸前記実施例２ａに記載の方法を使用して、３−（２−カルボエトキシメトキシ −４−メトキシフェニル）インドール−２−カルボン酸メチル（１００mg、０. ２７mmol）を塩化６−クロロピペロニル（５５mg、０.２７mmol）でアルキル化し、次いで、鹸化することによって標記化合物を製造し、次いで、ビス（ジシクロヘキシルアミン）塩としてＥtＯＡcから結晶化させた（９７mg、４１％）；融点１５４〜１５６℃。ＭＳ：５１０.２［（Ｍ＋Ｈ）⁺］。元素分析（Ｃ₂₆Ｈ₂₀ＣlＮＯ₈・Ｃ₂₄Ｈ₄₆Ｎ₂・¹/₂Ｈ₂Ｏ）：理論値：Ｃ,６８.１２；Ｈ,７.６６；Ｎ,４.７７、測定値：Ｃ,６８.０７；Ｈ,７.６０；Ｎ,４.７５。実施例５５−ベンジルオキシ−１−（２−カルボキシメトキシ−４−メトキシベンジル）−３−（３,４−メチレンジオキシフェニル）インドール−２−カルボン酸ａ）３,４−メチレンジオキシフェニルホウ酸アルゴン雰囲気下、−７８℃で攪拌した４−ブロモ−１,２−（メチレンジオキシ）ベンゼン（１０.０５g、５０mmol）の乾燥ＴＨＦ（４０mＬ）中溶液に、ＢuＬi（ヘキサン中２.５Ｍ溶液２０mＬ、５０mmol）を３分間かけて添加した。 −７８℃で１５分後、この溶液を、ホウ酸トリイソプロピル（５７mＬ、２５０m mol）のＴＨＦ（５０mＬ）中−７８℃溶液にカニューレを介して添加した。冷却浴を外し、４０分間攪拌し続けた。反応混合物を３ＮＨＣl（２００mＬ）およびＥtＯＡc（２５０mＬ）に分配した。有機抽出物を、連続して、Ｈ₂Ｏ、ＮaＨＣＯ₃水溶液、Ｈ₂ＯおよびＮaＣl飽和水溶液で洗浄し、乾燥させた（Ｎa₂ＳＯ₄ ）。溶媒を真空除去し、得られた固体をＥtＯＡc／ヘキサンから結晶化して、標記化合物（５.０６g、６１％）を得た；融点２４７〜２５２℃。ｂ）５−ベンジルオキシ−３−ブロモインドール−２−カルボン酸エチル前記実施例３ａに記載の方法によって、５−ベンジルオキシインドール−２− カルボン酸エチル（７.８０g、２６.４mmol）から標記化合物を製造した（５.９５g、６０％）；融点１４７〜１４８℃。ｃ）５−ベンジルオキシ−３−（３,４−メチレンジオキシフェニル）インドール−２−カルボン酸エチル５−ベンジルオキシ−３−ブロモインドール−２−カルボン酸エチル（２.３９g、６.３９mmol）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（０）（２５０mg、０.２２mmol）のトルエン（３２mＬ）中溶液に、Ｎa₂ＣＯ₃ の２Ｍ水溶液（６.４mＬ）および３,４−（メチレンジオキシ）フェニルホウ酸（１.４１g、８.５mmol）のＣＨ₃ＯＨ（１６mＬ）中溶液を添加した。この混合物を、アルゴン雰囲気下、９０℃で１時間攪拌し、次いで、３ＮＨＣl（１００ mＬ）およびＥtＯＡc（２５０mＬ）に分配した。有機抽出物を、連続して、Ｈ₂ Ｏ、ＮaＨＣＯ₃水溶液、Ｈ₂ＯおよびＮaＣl飽和水溶液で洗浄し、乾燥させた（Ｎa₂ＳＯ₄）。溶媒を真空除去し、得られた固体をＥtＯＨから結晶化して、標記化合物（２.３８g、９０％）を得た；融点１３５〜１３６℃。ｄ）２−カルボエトキシメトキシ−４−メトキシベンジルアルコールアルゴン雰囲気下、氷浴温度で攪拌した２−カルボエトキシメトキシ−４−メトキシベンズアルデヒド（１５.５０g、６５.１mmol）のＥtＯＨ（１００mＬ）およびＤＭＦ（２５mＬ）中溶液にＮaＢＨ₄（４.９３g、１３０mmol）を滴下した。氷浴を外し、１５分間、攪拌し続けた。ＥtＯＡc（２００mＬ）および３ＮＨＣl（２００mＬ）を注意深く添加することによって、該反応を急冷させた。層を分離させ、有機抽出物を、連続して、Ｈ₂Ｏ、ＮaＨＣＯ₃水溶液、Ｈ₂Ｏ、Ｎa Ｃl飽和水溶液で洗浄し、乾燥させた（Ｎa₂ＳＯ₄）。溶媒を真空除去して、標記化合物（１３.６g、８７％）を得、さらに精製せずに使用した。ｅ）塩化２−カルボエトキシメトキシ−４−メトキシベンジルアルゴン雰囲気下、氷浴温度で攪拌した２−カルボエトキシメトキシ−４−メトキシベンジルアルコール（１.３０g、５.４mmol）のＥt₂Ｏ（５０mＬ）中溶液に濃ＨＣl（１.４mＬ）を添加した。１５分後、ＥtＯＡc（５０mＬ）を添加し、水性層を除去した。有機抽出物を、連続して、Ｈ₂Ｏ、ＮaＨＣＯ₃水溶液、Ｈ₂Ｏ、ＮaＣl飽和水溶液で洗浄し、乾燥させた（Ｎa₂ＳＯ₄）。溶媒を真空除去して、白色固体として標記化合物（１.２５g、９０％）を得た。ｆ）５−ベンジルオキシ−１−（２−カルボキシメトキシ−４−メトキシベンジル）−３−（３,４−メチレンジオキシフェニル）インドール−２−カルボン酸前記実施例１ｃおよび１ｄに記載の方法を使用して、５−ベンジルオキシ−３ −（３,４−メチレンジオキシフェニル）インドール−２−カルボン酸エチルを塩化２−カルボエトキシメトキシ−４−メトキシベンジルでアルキル化し、次いで、鹸化することによって標記化合物を製造した。融点１８２〜１９０℃。ＭＳ：５８０.０［（Ｍ−Ｈ）^-］。元素分析（Ｃ₃₂Ｈ₂₇ＮＯ₉・¹/₄H₂Ｏ）：理論値：Ｃ,６６.９５；Ｈ,４.８３；Ｎ,２.４４、測定値：Ｃ,６６.９０；Ｈ,４.７９；Ｎ,２.２７。実施例６１−（２−カルボキシメトキシ−４−メトキシベンジル）−５−ヒドロキシ− ３−（３,４−メチレンジオキシフェニル）インドール−２−カルボン酸ａ）１−（２−カルボキシメトキシ−４−メトキシベンジル）−５−ヒドロキシ−３−（３,４−メチレンジオキシフェニル）インドール−２−カルボン酸５−ベンジルオキシ−１−（２−カルボメトキシ−４−メトキシベンジル）− ３−（３,４−メチレンジオキシフェニル）インドール−２−カルボン酸（１２０mg、０.２１mmol）のＥtＯＨ（３０mＬ）中溶液に１０％パラジウム−活性炭（１２mg）を添加した。得られた懸濁液を、パール加圧反応装置中、５０psiＨ₂ 下で３時間振盪し、次いで、反応混合物をセライトのパッドを介して濾過した。減圧下、濾液を濃縮し、残留物をＥtＯＡc／ヘキサンから結晶化して、標記化合物（７９mg、７７％）を得た。融点１８４〜１８６℃。ＭＳ：５１４.０［（Ｍ＋Ｎa）⁺］。実施例７１−（２−カルボキシメトキシ−４−メトキシベンジル）−３−（３,４−メチレンジオキシフェニル)−５−（プロパ−１−イルオキシ）インドール−２− カルボン酸ａ）１−（２−カルボエトキシメトキシ−４−メトキシベンジル）−５−ヒドロキシ−３−（３,４−メチレンジオキシフェニル）インドール−２−カルボン酸エチル実施例６に記載の方法によって、５−ベンジルオキシ−１−（２−カルボエトキシメトキシ−４−メトキシベンジル）−３−（３,４−メチレンジオキシフェニル）インドール−２−カルボン酸エチル（４６０mg、０.７３５mmol）から標記化合物を製造した；融点１２８〜１３０℃。ｂ）１−（２−カルボエトキシメトキシ−４−メトキシベンジル）−３−（３ ,４−メチレンジオキシフェニル）−５−（プロパ−１−イルオキシ）インドール−２−カルボン酸エチルアルゴン雰囲気下、氷浴温度で攪拌した１−（２−カルボエトキシメトキシ− ４−メトキシベンジル）−５−ヒドロキシ−３−（３,４−メチレンジオキシフェニル）インドール−２−カルボン酸エチル（１７５mg、０.３０mmol）のＤＭＦ中溶液にＮaＨ（８０％油分散物１１mg、０.３６mmol、ペンタン洗浄によって油を除去した）のＤＭＦ（１mＬ）中スラリーを添加した。氷浴温度で１５分後、１−ヨードプロパン（０.２５５g、１.５mmol）を添加し、氷浴を外した。反応混合物を室温でさらに３０分間攪拌し、次いで、３ＮＨＣl（２５mＬ）およびＥtＯＡc（７５mＬ）に分配した。有機抽出物を、連続して、Ｈ₂Ｏ、ＮaＨＣＯ₃水溶液、Ｈ₂ＯおよびＮaＣl飽和水溶液で洗浄し、乾燥させた（Ｎa₂ＳＯ₄）。溶媒を真空除去して、得られた固体をＥtＯＨから結晶化させて、標記化合物（８３mg、４７％）を得た；融点８９〜９１℃。ｃ）１−（２−カルボキシメトキシ−４−メトキシベンジル）−３−（３,４ −メチレンジオキシフェニル）−５−（プロパ−１−イルオキシ）インドール− ２−カルボン酸実施例３ｄに記載の方法によって、１−（２−カルボエトキシメトキシ−４− メトキシベンジル）−３−（３,４−メチレンジオキシフェニル）−５−（プロパ−１−イルオキシ）インドール−２−カルボン酸エチル（５０mg、０.０８５m mol）から標記化合物を製造した（３３mg、７３％）。融点１９０〜１９１℃。ＭＳ：５５６.０［（Ｍ＋Ｎa）⁺］。元素分析（Ｃ₂₉Ｈ₂₇ＮＯ₉・¹/₄Ｈ₂Ｏ）：理論値：Ｃ,６４.７４；Ｈ,５.１５；Ｎ,２.６０、測定値：Ｃ,６４.７６；Ｈ,Ｈ.５２；Ｎ,２.５０。実施例８５−カルボキシメトキシ−１−（２−カルボキシメトキシ−４−メトキシベンジル）−３−（３,４−メチレンジオキシフェニル）インドール−２−カルボン酸ａ）５−カルボエトキシメトキシ−１−（２−カルボエトキシメトキシ−４− メトキシベンジル）−３−（３,４−メチレンジオキシフェニル）インドール− ２−カルボン酸エチル実施例７ｂに記載の方法によって、１−（２−カルボエトキシメトキシ−４− メトキシベンジル）−５−ヒドロキシ−３−（３,４−メチレンジオキシフェニル）インドール−２−カルボン酸エチル（１５０mg、０.２６mmol）およびブロモ酢酸エチル（５５mg、０.３３mmol）から標記化合物を製造した（１１９mg、６９％）。ｂ）５−カルボキシメトキシ−１−（２−カルボキシメトキシ−４−メトキシベンジル）−３−（３，４−メチレンジオキシフェニル）インドール−２−カルボン酸実施例３ｄに記載の方法によって、５−カルボエトキシメトキシ−１−（２− カルボエトキシメトキシ−４−メトキシベンジル）−３−（３,４−メチレンジオキシフェニル）インドール−２−カルボン酸エチル（１００mg、０.１６mmol ）から標記化合物を製造した（収量＝７６mg、８７％）。融点２０３〜２０５℃ 。ＭＳ：５７２.０［（Ｍ＋Ｎa）⁺］。元素分析（Ｃ₂₈Ｈ₂₃ＮＯ₁₁・¹/₄Ｈ₂Ｏ）：理論値：Ｃ,６０.７１；Ｈ,４.２８；Ｎ,２.５３、測定値：Ｃ,６０.４５；Ｈ,４.１４；Ｎ,２.５０。実施例９１−（２−カルボキシメトキシ−４−メトキシベンジル）−３−（３,４−メチレンジオキシフェニル）インドール−２−カルボン酸ａ）３−ブロモインドール−１−（２−カルボエトキシメトキシ−４−メトキシベンジル）−２−カルボン酸エチル実施例１ｃに記載の方法によって、３−ブロモインドール−２−カルボン酸エチル（９００mg、３.３３mmol）を塩化２−カルボエトキシメトキシ−４−メトキシベンジル（１.１１ｇ、４.３mmol）でアルキル化して、標記化合物（０.９７g、６０％）を得た。ｂ）１−（２−カルボキシメトキシ−４−メトキシベンジル）−３−（３,４ −メチレンジオキシフェニル）インドール−２−カルボン酸実施例５ｂに記載の方法によって、３−ブロモインドール−１−（２−カルボエトキシメトキシ−４−メトキシベンジル）−２−カルボン酸エチル（５００mg 、０.９３mmol）を４−（メチレンジオキシ）フェニルホウ酸（２９０mg、１.７４mmol）と結合させ、次いで、実施例３ｄに記載の方法を使用して鹸化することによって標記化合物を製造した（２７７mg、６３％）；融点１９５〜１９６℃。ＭＳ：４９３.３［（Ｍ＋ＮＨ₄）⁺］。元素分析（Ｃ₂₆Ｈ₂₁ＮＯ₈・¹/₄Ｈ₂Ｏ）：理論値：Ｃ,６５.０７；Ｈ,４.５１；Ｎ,２.９２、測定値：Ｃ,６４.８６；Ｈ,４.４９；Ｎ,２.８７。実施例１０４−［１−［２−カルボキシ−３−（３,４−メチレンジオキシフェニル）インドリル］］−４−（４−メトキシフェニル）酪酸ａ）３−（４−メトキシベンゾイル）プロピオン酸メチルアルゴン雰囲気下、氷浴温度で攪拌した３−（４−メトキシベンゾイル）プロピオン酸（２.０８g、１０mmol）のＣＨ₃ＣＮ（５０mＬ）中溶液に１,８−ジアザビシクロ［５.４.０］ウンデカ−７−エン（１.９mＬ、１２.５mmol）、次いで、ＣＨ₃Ｉ（１.２５mＬ、２０mmol）を添加した。氷浴を外し、５時間、攪拌し続けた。次いで、該混合物を３ＮＨＣl（５０mＬ）およびＥtＯＡc（７５mＬ）に分配した。有機抽出物を、連続して、Ｈ₂Ｏ、ＮaＨＣＯ₃水溶液、Ｈ₂ＯおよびＮaＣl飽和水溶液で洗浄し、乾燥させた（Ｎa₂ＳＯ₄）。溶媒を真空除去して、白色固体として標記化合物（１.８８g、８５％）を得た。ｂ）３−ヒドロキシ−４−（４−メトキシフェニル）酪酸メチルアルゴン雰囲気下、氷浴温度での３−（４−メトキシベンゾイル）プロピオン酸メチル（１.８８g、８.５mmol）のＣＨ₃ＯＨ（５０mＬ）中攪拌溶液にＮaＢＨ₄ （１９０mg、５mmol）を添加した。該反応混合物を氷浴温度で１時間攪拌し、ＥtＯＡc（１００mＬ）および３ＮＨＣl（５０mＬ）を注意深く添加することによって急冷させた。層を分離させ、水性層をＥtＯＡcで洗浄した。合わせた有機抽出物を、連続して、Ｈ₂Ｏ、ＮaＨＣＯ₃水溶液、Ｈ₂ＯおよびＮaＣl飽和水溶液で洗浄し、乾燥させた（Ｎa₂ＳＯ₄）。溶媒を真空除去して、白色固体を得、これをＥt₂Ｏ／ヘキサンから結晶化させて、標記化合物（１.５９g、８４％）を得た。ｃ）３−クロロ−４−（４−メトキシフェニル）酪酸メチルアルゴン雰囲気下、氷浴温度で攪拌したトリエチルアミン（１.１ml、７.８mm ol）を含有する３−ヒドロキシ−４−（４−メトキシフェニル）酪酸メチル（０ .５０g、２.３２mmol）のＣＨ₂Ｃl₂（５mＬ）中溶液に塩化メタンスルホニル（０.２６mＬ、３.４mmol）を添加した。氷浴温度で３０分後、反応混合物を３ＮＨＣl（５０mＬ）およびＥtＯＡc（７５mＬ）に分配した。有機抽出物を、連続して、Ｈ₂Ｏ、ＮaＨＣＯ₃水溶液、Ｈ₂ＯおよびＮaＣl飽和水溶液で洗浄し、乾燥させた（Ｎa₂ＳＯ₄）。溶媒を真空除去して、油状物として標記化合物（４５３m g、８４％）を得、これを放置して結晶化させた；融点４８〜４９℃。ｄ）４−［１−（３−ブロモ−２−カルボエトキシインドリル）］−４−（４ −メトキシフェニル）酪酸メチルアルゴン雰囲気下、氷浴温度で攪拌した３−ブロモインドール−２−カルボン酸エチル（４６９mg、１.７５mmol）の乾燥ＤＭＦ中溶液にＮaＨ（８０％油分散物６６mg、２.１９mmol、ペンタン洗浄によって油を除去した）を添加し、１５分間攪拌し続けた。これに３−クロロ−４−（４−メトキシフェニル）酪酸メチル（４５３mg、１.８７mmol）の溶液を添加した。氷浴を外し、１７時間攪拌し続けた。反応混合物を３ＮＨＣl（５０mＬ）およびＥtＯＡc（７５mＬ）に分配した。有機抽出物を、連続して、Ｈ₂Ｏ、ＮaＨＣＯ₃水溶液、Ｈ₂ＯおよびＮaＣl 飽和水溶液で洗浄し、次いで、乾燥させ（Ｎa₂ＳＯ₄）、溶媒を真空除去した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、３５％Ｅｔ₂Ｏ／ヘキサンで溶離する）に付して精製して、標記化合物（７５mg、２１％）を得た。ｅ）４−［１−［２−カルボエトキシ−３−（３,４−メチレンジオキシフェニル）インドリル］］−４−（４−メトキシフェニル）酪酸メチル４−［１−（３−ブロモ−２−カルボエトキシインドリル）］−４−（４−メトキシフェニル）酪酸メチル（７０mg、０.１５mmol）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１０mg、０.００９mmol）、トルエン（２m Ｌ）、Ｎa₂ＣＯ₃の２Ｍ水溶液（０.１５mＬ）および３,４−（メチレンジオキシ）フェニルホウ酸（５０mg、０.３mmoｌ）のＣＨ₃ＯＨ（１mＬ）中溶液からなる混合物を、アルゴン雰囲気下、９０℃で１７時間攪拌した。反応混合物を３ＮＨＣl（１５mＬ）およびＥtＯＡc（２５mＬ）に分配した。有機抽出物を、連続して、Ｈ₂Ｏ、ＮaＨＣＯ₃水溶液、Ｈ₂ＯおよびＮaＣl飽和水溶液で洗浄し、次いで、乾燥させた（Ｎa₂ＳＯ₄）。溶媒を真空除去して、黒ずんだ油状物（１１５m g）を得た。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、２５％Ｅt₂Ｏ／ヘキサンから５０％Ｅt₂Ｏ／ヘキサンまでの勾配溶離）に付して精製して、標記化合物（４６mg、６１％）を得た。ｆ）４−［１−［２−カルボキシ−３−（３,４−メチレンジオキシフェニル）インドリル］］−４−（４−メトキシフェニル）酪酸４−［１−［２−カルボエトキシ−３−（３,４−メチレンドオキシフェニル）インドリル］］−４−（４−メトキシフェニル）酪酸メチル（４５mg、０.０８７mmol）のＥtＯＨ（２mＬ）中温溶液に１ＮＮaＯＨ水溶液（２mＬ）を添加した。この溶液を１.５時間還流し、次いで、室温に冷却し、Ｈ₂Ｏ（１０mＬ）で希釈した。減圧下、該混合物を濃縮した。水性残留物をＥt₂Ｏで抽出し、Ｅt₂ Ｏ抽出物を廃棄した。水性相を６ＮＨＣｌで酸性化し、ＥtＯＡcで数回抽出した。合わせたＥtＯＡc抽出物を、連続して、Ｈ₂ＯおよびＮaＣl飽和水溶液で洗浄し、乾燥させた（Ｎa₂ＳＯ₄）。溶媒を真空除去して、油状残留物を得、これをＥt₂Ｏから結晶化して、標記化合物（２４mg）を得た；融点２０４〜２０５℃ 。ＭＳ：４７４［（Ｍ＋Ｈ）⁺］。実施例１１〜１９前記方法に従って、以下の実施例を製造した。１−（２−クロロ−４,５−メチレンジオキシベンジル）−３−［２−（３− ヒドロキシプロポキシ］−４−メトキシフェニル）インドール−２−カルボン酸、融点１７７〜１７８℃。１−（２−クロロ−４,５−メチレンジオキシベンジル）−３−（２−ヒドロキシメチル−４−メトキシフェニル）インドール−２−カルボン酸、融点１３１〜１３２℃。３−（２−カルボキシ−４−メトキシフェニル）−１−（２−クロロ−４,５ −メチレンジオキシベンジル）インドール−２−カルボン酸、融点２５９〜２６１℃。３−［２−（２−カルボキシエトキシ）−４−メトキシフェニル］−１−（２ −クロロ−４,５−メチレンジオキシベンジル）インドール−２−カルボン酸、融点２３１〜２３３℃。３−（２−カルボキシメチル−４−メトキシフェニル）−１−（２−クロロ− ４,５−メチレンジオキシベンジル）インドール−２−カルボン酸、融点２３７〜２３９℃。３−［２−［（Ｅ）−２−カルボキシエテニル］−４−メトキシフェニル］− １−（２−クロロ−４,５−メチレンジオキシベンジル）インドール−２−カルボン酸、融点２８５〜２８７℃。３−［２−（２−カルボキシエチル）−４−メトキシフェニル］−１−（２− クロロ−４,５−メチレンジオキシベンジル）インドール−２−カルボン酸、融点２２９〜２３０℃。１−（４−カルボキシナフタ−１−イルメチル）−３−（３,４−メチレンジオキシフェニル）インドール−２−カルボン酸、融点１３０℃。１−（２’−カルボキシビフェン−４−イルメチル）−３−（３,４−メチレンジオキシフェニル）インドール−２−カルボン酸、融点１４７℃。実施例２０本発明化合物を含有する医薬製剤を、種々の形態で、多くの賦形剤と一緒に、調製することができる。かかる製剤の例を以下に示す。吸入用製剤式Ｉで示される化合物（１mg〜１００mg）を計量した投与量吸入器からエアロゾル化して、使用ごとに所望の量の薬物をデリバーする。錠剤／成分／錠剤１．活性成分（式Ｉで示される化合物）４０mg ２．コーンスターチ２０mg ３．アルギン酸２０mg ４．アルギン酸ナトリウム２０mg ５．ステアリン酸マグネシウム１.３mg ２.３mg 錠剤についての方法：工程１好適なミキサー／ブレンダー中、成分Ｎo．１、Ｎo．２、Ｎo．３およびＮo．４を配合する。工程２各添加後に注意深く混合しつつ、工程１からの配合物に充分な水を滴下する。塊が、それを湿顆粒に転換させることができるようなコンシステンシーを有するまで、かかる水の添加および混合を行う。工程３Ｎo．８メッシュ（２.３８mm）スクリーンを使用して、振動式造粒器を介して湿塊を通過させることによって、該湿塊を顆粒に転換させる。工程４次いで、湿顆粒を、乾燥するまで、１４０°Ｆ（６０℃）のオーブン中で乾燥させる。工程５乾燥顆粒を成分Ｎo．５で滑沢化させる。工程６滑沢化顆粒を好適な錠剤プレスで打錠する。非経口製剤加熱しつつ、ポリエチレングリコール中に式Ｉで示される化合物の適切な量を溶解させることによって、非経口投与用医薬組成物を調製する。次いで、この溶液を、注射用水（Ph Eur.）で希釈する（１００mlに）。次いで、溶液を、０.２２ミクロン膜フィルターを介して濾過することによって滅菌し、無菌容器中に密封する。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号庁内整理番号ＦＩＣ０７Ｄ 405/04 ２０９ 7602−4Ｃ (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＺ，ＦＩ，ＨＵ，ＪＰ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＶ，ＭＧ，ＭＮ，ＭＷ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＫ，ＵＡ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ (72)発明者リーバー，ジャック・デイルアメリカ合衆国ペンシルベニア州18974、ワーミンスター、ログ・カレッジ・ドライブ1083番

Claims

【特許請求の範囲】１．式（I）: ［式中、Ｒ₁は、−Ｘ（ＣＨ₂）_nＡrまたは−Ｘ（ＣＨ₂）_nＲ₈またはであり；Ｒ₂は、水素、Ａrまたは（c）であり；Ｐ₁は、−Ｘ（ＣＨ₂）_nＲ₈であり；Ｐ₂は、−Ｘ（ＣＨ₂）_nＲ₈または−ＸＲ₉Ｙであり；Ｒ₃およびＲ₅は、独立して、水素、Ｒ₁₁、ＯＨ、Ｃ_1-8アルコキシ、Ｓ（Ｏ）_q Ｒ₁₁、Ｎ（Ｒ₆）₂、Ｂr、Ｆ、Ｉ、Ｃl、ＣＦ₃、ＮＨＣＯＲ₆、−Ｒ₁₁ＣＯ₂Ｒ₇、 −ＸＲ₉−Ｙ、ＸＹまたは−Ｘ（ＣＨ₂）_nＲ₈であり、ここで、−Ｘ（ＣＨ₂）_nＲ₈ のメチレン基は、非置換であっても、１個以上の−（ＣＨ₂）_nＡr基で置換されていてもよく；Ｒ₄は、水素、Ａr、Ｒ₁₁、ＯＨ、Ｃ_1-5アルコキシ、Ｓ（Ｏ）_qＲ₁₁、Ｎ（Ｒ₆ ）₂、−Ｘ（Ｒ₁₁）、Ｂr、Ｆ，Ｉ、ＣlまたはＮＨＣＯＲ₆であり、ここで、Ｃ_1- ₅ アルコキシは、非置換であっても、ＯＨ、メトキシまたはハロゲンで置換されていてもよく；Ｒ₆は、独立して、水素またはＣ_1ー4アルキルであり；Ｒ₇は、独立して、水素、Ｃ_1-6アルキルまたは（ＣＨ₂）Ａrであり；Ｒ₈は、水素、Ｒ₁₁、ＣＯ₂Ｒ₇、ＣＯ₂Ｃ（Ｒ₇）₂Ｏ（ＣＯ）ＸＲ₇、−Ｎ（Ｒ₇ ）ＳＯ₂Ｒ₇、ＰＯ₃（Ｒ₇）₂；ＳＯ₂ＮＲ₇Ｒ₁₁、ＣＯＮＲ₇ＳＯ₂Ｒ₁₁、ＳＯ₃Ｒ₇ ＳＯ₂Ｒ₇、ＳＯ₃Ｒ₇、ＳＯ₂Ｒ₇、Ｐ（Ｏ）（ＯＲ₇）Ｒ₇、ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ₆）₂、テトラゾールまたはＯＲ₆であり；Ｒ₉は、Ｃ_1-10アルキル、Ｃ_2-10アルケニルまたはフェニルであり、これらの全ては、非置換であっても、１個以上のＯＨ、Ｎ（Ｒ₆）₂、ＣＯＯＨ、ハロゲンまたはＸＣ_1-5アルキルによって置換されていてもよく；Ｒ₁₀は、Ｒ₃またはＲ₄であり；Ｒ₁₁は、Ｃ_1-8アルキル、Ｃ_2-8アルケニル、Ｃ_2-8アルキニルであり、これらの全ては、非置換であっても、１個以上のＯＨ、ＣＨ₂ＯＨ、Ｎ（Ｒ₆）₂またはハロゲンで置換されていてもよく；Ｘは、（ＣＨ₂）_n、Ｏ、ＮＲ₆またはＳ（Ｏ）_qであり；Ｙは、ＣＨ₃または−Ｘ（ＣＨ₂）_nＡrであり；Ａrは、ナフチル、インドリル、ピリジル、チエニル、オキサゾリジニル、オキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、イミダゾリル、イミダゾリジニル、チアゾリジニル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリル、またはピリミジルであり、これらの全ては、非置換であっても、１個以上のＲ₃またはＲ₄基で置換されていてもよく；Ａは、Ｃ＝Ｏまたは（Ｃ（Ｒ₆）₂）_mであり；Ｂは、−ＣＨ₂−または−Ｏ−であり；ｑは、０、１または２であり；ｎは、０〜６の整数であり；ｍは、１、２または３であり；点線は、二重結合の任意の存在を示す；ただし、任意の二重結合が存在する場合、Ｐ₁またはＲ₁₀は存在せず、また、Ｒ₁について、Ｘは、酸素ではない］で示される化合物またはその医薬的に許容される塩。２．Ｒ₁がＸ（ＣＨ₂）_nＡr、ジヒドロベンゾフラニル、ベンゾジオキサニル、シクロヘキシル、またはＣ_1-4アルキルであり、Ｒが（ａ）、（ｂ）またはピリジルであり；Ｒ₂が（ａ）、（ｂ）、Ｃ_1-4アルキル、インドリルまたは水素であり；Ｒ₃およびＲ₅が、独立して、水素、ＯＨ、Ｃ_1-5アルコキシ、ハロゲン、− ＯＣ_1-4アルキルフェニル、Ｒ₁₁ＣＯ₂Ｒ₇、Ｃ_1-4アルキル、Ｎ（Ｒ₆）₂、ＮＨ（ＣＯ）ＣＨ₃、−Ｘ（ＣＨ₂）_nＲ₈、フェニルまたはＳ（Ｏ）_pＣ_1-5アルキルであり；Ｒ₄が水素、ＯＨ、Ｃ_1-5アルコキシ、ハロゲン、Ｃ_1-4アルキル、Ｎ（Ｒ₆）₂ 、ＮＨ（ＣＯ）ＣＨ₃またはＳ（Ｏ）_pＣ_1-5アルキルであり；Ｐ₁およびＰ₂が、独立して、水素、ＣＯ₂Ｈまたはテトラゾールであり；Ｘが（ＣＨ₂）_nまたは酸素である請求項１記載の化合物。３．Ｒ₃が水素または−Ｘ（ＣＨ₂）_nＲ₈、Ｒ₁₁ＣＯ₂Ｒ₇であり；Ｒ₄およびＲ₅ が、独立して、水素、ＯＨ、Ｃ_1-5アルコキシ、ＳＣ_1ー5アルキル、Ｆ、Ｂr、Ｃ₁ _-3 アルキルまたはＮＨ₂である請求項２記載の化合物。４．Ｒ₁が（ｂ）であり、Ｒ₂が（ａ）または（ｂ）であり；ＡがＣＨ₂であり、Ｂが−Ｏ−であり；任意の二重結合が存在し；Ｒ₃が水素、Ｘ（ＣＨ₂）_qＣＯＯＨまたはＣＨ＝ＣＨＣＯ₂Ｈであり、Ｒ₄が水素またはＣ_1-2アルコキシであり；Ｒ₅、Ｒ₁₀およびＰ₂が水素である請求項３記載の化合物。５．１−（３，４−メチレンジオキシベンジル）−３−（４−メトキシフェニル）インドール−２−カルボン酸；１−（２−クロロ−４，５−メチレンジオキシベンジル）−３−（４−メトキシフェニル）インドール−２−カルボン酸；３−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−１−（４−メトキシベンジル）インドール−２−カルボン酸；３−（２−カルボキシメトキシ−４−メトキシフェニル）−１−（２−クロロ −４，５−メチレンジオキシベンジル)インドール−２−カルボン酸；５−ベンジルオキシ−１−（２−カルボキシメトキシ−４−メトキシベンジル）−３−（３，４−メチレンジオキシフェニル）インドール−２−カルボン酸；１−（２−カルボキシメトキシ−４−メトキシベンジル）−５−ヒドロキシ− ３−（３，４−メチレンジオキシフェニル）インドール−２−カルボン酸；１−（２−カルボキシメトキシ−４−メトキシベンジル）−３−（３，４−メチレンジオキシフェニル)−５−（プロパ−１−イルオキシ）インドール−２− カルボン酸; ５−カルボキシメトキシ−１−（２−カルボキシメトキシ−４−メトキシベンジル）−３−（３，４−メチレンジオキシフェニル）インドール−２−カルボン酸；１−（２−カルボキシメトキシ−４−メトキシベンジル）−３−（３，４−メチレンジオキシフェニル)インドール−２−カルボン酸；４−［１−［２−カルボキシ−３−（３，４−メチレンジオキシフェニル）インドリル］］−４−（４−メトキシフェニル）酪酸からなる群から選択される請求項１記載の化合物。６．請求項１記載の化合物の充分量および医薬的に許容される担体からなることを特徴とする医薬組成物。７．エンドセリンレセプターの拮抗を必要とする患者に、エンドセリンレセプターを拮抗するのに有効な量の請求項１記載の化合物を投与することを特徴とするエンドセリンレセプターの拮抗方法。８．高血圧症の治療を必要とする患者に請求項１記載の化合物の有効量を投与することを特徴とする高血圧症の治療方法。９．腎不全の治療を必要とする患者に請求項１記載の化合物の有効量を投与することを特徴とする腎不全の治療方法。１０．脳血管疾患の治療を必要とする患者に請求項１記載の化合物の有効量を投与することを特徴とする脳血管疾患の治療方法。