JPH10510510A - エンドセリン受容体拮抗物質 - Google Patents
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- JPH10510510A JPH10510510A JP8501292A JP50129296A JPH10510510A JP H10510510 A JPH10510510 A JP H10510510A JP 8501292 A JP8501292 A JP 8501292A JP 50129296 A JP50129296 A JP 50129296A JP H10510510 A JPH10510510 A JP H10510510A
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Abstract
(57)【要約】
エンドセリン受容体拮抗物質である新規ピロロピリジン誘導体が記載されている。
Description
【発明の詳細な説明】
エンドセリン受容体拮抗物質
発明の分野
本発明は新規ピロロピリジン誘導体、これらの化合物を含有する医薬組成物お
よびエンドセリン受容体拮抗物質としてのその使用に関する。
エンドセリン(ET)は、血管内皮により合成され放出される非常に有効な血
管収縮ペプチドである。エンドセリンは、3種類の異性体、ET−1、ET−2
およびET−3として存在する。[特記しないかぎり、「エンドセリン」は、エ
ンドセリンの異性体のいずれかまたは全てを意味する]。エンドセリンは、心血
管系、特に冠状、腎臓および脳循環に対して強い影響を及ぼす。エンドセリンの
高いかまたは異常な放出は、心血管、脳血管、呼吸および腎病態生理学の病理発
生に関与する平滑筋収縮と関連する。エンドセリンの高いレベルは、本態性高血
圧、急性心筋梗塞、クモ膜下出血、アテローム性硬化症の患者および透析を受け
ている尿毒症患者からの血漿中で報告されている。
in vivoでは、エンドセリンは、血圧および心拍出量に対して著しい影響を及
ぼす。ラットにおけるETの静脈濃縮注射(0.1ないし3ナノモル/kg)は
一時的、用量に関連した降圧応答(0.5ないし2分続く)とそれに続く動脈圧
における持続性用量依存性上昇(服用後2ないし3時間高い値を維持できる)が
起こる。ラットにおいて3ナノモル/gより多い用量はしばしば致命的であるこ
とが証明されている。
エンドセリンは、腎血管床において優先的な効果を生じるらしい。これは、G
FR、尿量、尿のナトリウムおよびカリウム排出における著しい減少を伴う腎血
管血流において著しく、長時間持続する減少を生じる。エンドセリンは、動脈ナ
トリウム排泄増加性ペプチドの著しい増加にもかかわらず、持続性抗ナトリウム
排泄増加性効果を生じる。エンドセリンはまた、血漿レニン活性を刺激する。こ
れらの知見は、ETが腎機能の調整に関与し、急性腎不全、シクロスポリン腎毒
性、放射対照(radio contrast)誘発性腎不全および慢性腎不全を含む種々の腎
障害に関与することを示唆するものである。
研究から、in vivoでは脳脈管系は、エンドセリンの血管拡張効果および血管
収縮効果の両方に非常に敏感であることが判明している。したがって、ETは、
脳血管痙攣、クモ膜下出血の致死的結果の重要なメディエイターでありえる。
ETはまた、重い無呼吸および虚血性病変などの直接的中枢神経系効果も示し
、このことは、ETが脳梗塞の発生および神経細胞死に寄与するこを示唆するも
のである。
ETは、心筋虚血[Nicholsら、Br.J.Pharm.、99:597−601、1
989ならびにClozelおよびClozel、Circ.Res.、65:1193−120
0、1989]、冠状血管痙攣[Fukudaら、Eur.J.Pharm.、165:301
全、血管平滑筋細胞増殖[Takagi、Biochem.& Biophys.Res.Commun.;1
68:537−543、1990、Bodekら、Am.J.Physiol.258:40
8−C415、1990]およびアテローム性硬化症[Nakakiら、Biochem.&
Biophys.Res.Commun.、158:880−881、1989、およびLerman
ら、New Eng.J.of Med.325:997−1001、1991]にも関与す
る。冠状気球血管形成後、エンドセリンのレベルが増加することが判明している
[Kadelら、No.2491 Circ.82:627、1990]。
加えて、エンドセリンは、単離されたヒト気管支を含む哺乳動物の気道組織の
有効な収縮剤であることが判明している[Uchidaら、Eur.J.of Pharm.15
4:227−228 1988、LaGente、Clin.Exp.Allergy 20:34
3−348、1990;およびSpringallら、Lancet、337:697−70
1、1991]。エンドセリンは、間質性肺線維症および関連する肺高血圧の病
原において役割を果たす[Glardら、Third International Conference on
Endothein、1993、p.34およびARDS(Adult Respiratory Distre
ss Syndrome)、Sanaiら、前掲、p.112]。
エンドセリンは、胃粘膜における出血性および壊死性損傷[Whittleら、Br.
J.Pharm.95:1011−1013、1988];レイノー現象[Cinninie
lloら、Lancet 337:114−115、1991];クローン病および潰瘍
性大腸炎[Munchら、Lancet Vol.339、p.381];片頭痛[Edmeads
、Headache、1991年2月p127];敗血症[Weitzbergら、Circ.Shoc
k 33:222−227、1991;Pittetら、Ann.Surg.213:262
−264、1991]、シクロスポリン誘発性腎不全または高血圧[Eur.J.P
harmacol.、180:191−192、1990、Kidney Int.、37:148
7-1491、1990]および内毒素ショックおよび他の内毒素誘発性疾患[
Biochem.Biophys.Res.Commun.、161:1220−1227、1989、
Acta Physiol.Scand.137:317−318、1989]および炎症性皮
膚病[Clin Res.41:451および484、1993]の誘発に関連してい
た。
エンドセリンは、妊娠の子癇前症[Clarkら、Am.J.Obstet.Gynecol.、1
992年3月、p.962−968;Kamorら、N.Eng.J.of Med.、1990
年11月22日、p.1486−1487;Dekkerら、Eur.J.Ob.and Gyn.a
nd Rep.Bio.40(1991)215−220;Schiffら、Am.J.Ostet.G
ynecol.1992年2月、p.624−628] ;真性糖尿病[Takahashiら、
Diabetologia(1990)33:306−310];および腎臓移植後の急性
血管拒絶[Watschingerら、Transplantation、Vol.52、No.4、pp.74
3−746]に関連していた。
エンドセリンは、骨吸収および同化の両方を刺激し、骨再形成のカップリング
に関与する[Tatraiら、Endocrinology、Vol.131、p.603−637]
。
エンドセリンは、子宮腔内での精子の輸送を刺激することが報告されており[
Caseyら、J.Clin.Endo and Metabolism、Vol.74、No.1、p.223−
225]、したがって、エンドセリン拮抗物質は、男性避妊薬として有用である
。エンドセリンは、卵巣/月経周期を調節し[Kenegsberg、J.of Clin.Endo
.and Met.、Vol.74、No.1、p.12]、ヒトにおける陰茎血管緊張の調
節においても役割を果たす[Lauら、Asia Pacific J.of Pharm.、19
91、6:287−292およびTejadaら、J.Amer.Physio.Soc.、199
1、H1078−H1085]。エンドセリンは、ヒト前立腺平滑筋の有効な収
縮も媒介する[Langenstroerら、J.Urology、Vol.149、p.495−49
9]。
このように、エンドセリン受容体拮抗物質は、高血圧、腎不全、虚血誘発性腎
不全および敗血症−内毒素誘発性腎不全の薬物療法に対する、放射線対照誘発性
腎不全、急性および慢性シクロスポリン誘発性腎不全、大脳血管障害、心筋虚血
、アンギナ、心不全、喘息、肺高血圧、内因性肺病の二次的肺高血圧、アテロー
ム性硬化症、レイノー現象、潰瘍、敗血症、片頭痛、緑内障、内毒素ショック、
内毒素誘発性多臓器不全または播種性血管内凝固およびシクロスポリン誘発性腎
不全の予防および/または治療に対する、ならびに再狭窄の予防のための血管形
成術の佐剤として、糖尿病および妊娠の子癇前症の予防および/または治療に対
する、骨再形成および腎臓移植おける、男性避妊薬として、不妊症および持続勃
起および良性前立腺肥大症の予防および/または治療に対する固有のアプローチ
を提供する。
発明の概要
本発明は、式(Ia〜Id)で示されるピロロピリジン誘導体およびこれらの化
合物を含む医薬組成物、ならびに、限定されないが、高血圧、急性および慢性腎
不全、シクロスポリン誘発性腎毒性、発作、脳血管痙攣、心筋虚血、アンギナ、
心不全、良性前立腺肥大、片頭痛、肺高血圧症、アテローム性硬化症を含む種々
の心血管および腎臓病の治療において有用なエンドセリン受容体拮抗物質として
の使用および再狭窄症の予防のための血管形成における佐剤としての使用に関す
る。
本発明は、さらに、過剰のエンドセリンにより起こる病気の治療方法であって
、該治療を必要とする動物に有効量の式(Ia〜Id)で示される化合物を投与す
ることからなる治療方法である。
発明の詳細な説明
本発明の化合物は、構造式(Ia〜Id):
[式中、
R1は、−X(CH2)nArまたは−X(CH2)nR8または
であり;
R2は、水素、Arまたは(c)であり;
P1は、−X(CH2)nR8であり;
P2は、−X(CH2)nR8または−XR9Yであり;
R3およびR5は、独立して、水素、R11、OH、C1-8アルコキシ、S(O)qR11
、N(R6)2、Br、F、I、Cl、CF3、NHCOR6、−R12CO2R7、−X
R9−Yまたは−X(CH2)nR8であり;
R4は、水素、R11、OH、C1-5アルコキシ、S(O) qR11、N(R6)2、−X(
R11)、Br、F、I、ClまたはNHCOR6であり(ここで、C1-5アルコキシ
は、非置換であっても、OH、メトキシまたはハロゲンで置換されていてもよい
);
R6は、独立して、水素またはC1-4アルキルであり;
R7は、独立して、水素、C1-6アルキルまたは(CH2)nArであり;
R8は、水素、R11、CO2R7、PO3H2、P(O)(OH)R7、CN、
−C(O)N(R6)2、テトラゾールまたはOR6であり;
R9は、C1-10アルキレン、C2-10アルケニレンまたはフェニレンであり(こ
れらは、全て、非置換であっても、1個以上のOH、N(R6)2、COOH、ハロ
ゲンまたはXC1-5アルキルで置換されていてもよい);
R10は、R3またはR4であり;
R11は、C1-8アルキル、C2-8アルケニル、C2-8アルキニルであり(これら
は、全て、非置換であっても、1個以上のOH、CH2OH、N(R6)2またはハ
ロゲンで置換されていてもよい);
R12は、C1-8アルキレン、C2-8アルケニレンまたはC2-8アルキニレンであ
り;
Xは、(CH2)n、O、NR6またはS(O)qであり;
Yは、CH3または−CH2X(CH2)nArであり;
Arは、
ナフチル、インドリル、ピリジル、チエニル、オキサゾリジニル、オキサゾリル
、チアゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、イ
ミダゾリル、イミダゾリジニル、チアゾリジニル、イソオキサゾリル、オキサジ
アゾリル、チアジアゾリル、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロ
リル、またはピリミジルであり(これらは、全て、非置換であっても、1個以上
のR3またはR4基で置換されていてもよい);
Aは、C=O、または(C(R6)2)mであり;
Bは、−CH2−または−O−であり;
qは、0、1または2であり;
nは、0〜6の整数であり;
mは、1、2または3であり;
点線は、二重結合の任意の存在を示す;ただし、任意の二重結合が存在する場
合、P1またはR10は存在しない]
で表されるか、またはその医薬上許容される塩である。
医薬上許容される塩錯体も本発明に含まれる。
全てのアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルキレン基、アルケニレ
ン基、アルキニレン基およびアルコキシ基は、直鎖であっても分枝鎖であっても
よい。「ハロゲン」なる語は、ヨード、フルオロ、クロロまたはブロモを意味す
るために用いられる。アルキル基は、1個以上のハロゲンで過ハロゲン化まで置
換されていてもよい。
本発明の化合物は、1個以上の不斉炭素原子を含有してもよく、ラセミ形およ
び光学活性形で存在してもよい。これらの化合物およびジアステレオ異性体は、
全て、本発明の範囲内に含まれる。
好ましい化合物は、R1がX(CH2)nAr[Arは、(a)または(b)である]、
ジヒドロベンゾフラニル、ベンゾジオキサニル、シクロヘキシル、またはC1-4
アルキルであり;R2が(a)、(b)、インドリルまたは水素であり;R3およびR5
が、独立して、水素、OH、C1-5アルコキシ、ハロゲン、R11CO2R7、C1- 4
アルキル、N(R6)2、NH(CO)CH3、−X(CH2)nR8、またはS(O)PC1- 5
アルキルであり;R4が水素、OH、C1-5アルコキシ、ハロゲン、C1-4アルキ
ル、N(R6)2、NH(CO)CH3またはS(O)PC1-5アルキルであり;P1および
P2が、独立して、水素、CO2Hまたはテトラゾールであり;Arが(a)、(b)
、またはピリジルであり;Xが(CH2)nまたは酸素であり、任意の二重結合が存
在する化合物である。
より好ましくは、R1およびR2が、独立して、3,4−メチレンジオキシフェ
ニル(C1-3アルコキシ基またはクロロ基で置換されているかまたは非置換であ
る)、1または2個のC1-3アルコキシで置換されていてもよいフェニル、O(C
H2)nArまたはO−(CH2)nC(O)N(H)−SO2−Ar基(ここで、Arは、フ
ェニルまたはピリジルであり、このそれぞれはCO2Hで置換されていてもよい
)であり:P1が水素であり、P2がCO2Hであり;ピリミジンおよびピリジ
ン環が非置換であり、二重結合が存在する化合物である。
本発明は、前記式(Ia〜Id):
で示される化合物であって、これは、以下の工程からなるプロセスによって製造
することができる:
a)任意の二重結合が存在し、R10またはP1がないピロロ[3,2−b]ピリジ
ン(Id)およびピロロ[2,3−c]ピリジン(Ib)(この例においては、ピロロ
[3,2−b]ピリジン)に関しては、テトラヒドロフランなどの溶媒中、カリウ
ムエトキシドなどの塩基の存在下、式(2):
で示される化合物を適当なシュウ酸ジアルキルエステルと反応させて、式(3):
で示されるニトロピリジンを得る。
水素雰囲気下、エチルアルコールなどの溶媒中、パラジウム−炭素などの触媒
の存在下、該化合物(3)を還元的環化させて、式(4):
[式中、Xは、C1-5アルキルである]
で示されるピロロピリミジンを得る。ジメチルホルムアミドなどの適当な溶媒中
、該化合物(4)を臭素と反応させて、式(5):
で示されるブロモピロロピリジンを得る。
テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)などのパラジウム(0)触
媒の存在下、トルエン/メタノールなどの溶媒中、炭酸ナトリウム水溶液などの
塩基の存在下、約100℃で、該化合物(5)を式(6):
で示されるホウ酸とカップリングさせて、式(7):
で示されるピロロピリジンを得る。
式(6)で示されるアリールホウ酸は、乾燥テトラヒドロフランなどの溶媒中、
低温(−40℃ないし−78℃)で、式(8):
Ar−Hal (8)
[式中、Halは、Cl、BrまたはIである]
で示されるハロゲン化アリールとn−ブチルリチウムなどのアルキルリチウムと
を金属交換反応させ、次いで、ホウ酸トリイソプロピルなどのホウ酸トリアルキ
ルで急冷し、塩酸水溶液などの酸で処理することによって製造する。
nが0ではない化合物に関しては、ジメチルホルムアミドまたはヘキサメチル
ホスホルアミドなどの適当な溶媒中、水素化ナトリウムなどの適当な塩基の存在
下、式(7)で示されるピロロピリミジンを式(9):
R2−(CH2)n−Hal (9)
で示されるハロゲン化物でアルキル化して、nが0ではない式(10):
で示される化合物を得る。
エタノールまたはイソプロパノールなどの溶媒中、還流温度で、式(10)で示
されるエステルを水酸化ナトリウム水溶液で鹸化して、nが0ではない式(11):
で示される化合物を得る。
別法としては、式(7)で示される化合物は、テトラキス(トリフェニルホスフ
ィン)パラジウム(0)などのパラジウム(0)触媒の存在下、ジオキサンまたはジ
メチルホルムアミドなどの溶媒中、約100℃で、塩化リチウム無水物の存在下
、式(5)の化合物を式(12):
Ar−SnX3 (12)
で示されるアリールスタナン誘導体とカップリングすることにより得られる。式
(12)で示されるアリールスタナンは、テトラヒドロフランなどの溶媒中、低温
(−40℃〜−78℃)で、式(8)で示されるハロゲン化アリールをn−ブチル
リチウムなどのアルキルリチウムと金属交換反応させ、次いで、式(13):
Cl−SnX3 (13)
で示されるトリアルキルクロロスタンナンで急冷させることによって製造する。
b)別法として、ジメチルホルムアミドまたはヘキサメチルホスホルアミドな
どの適当な溶媒中、水素化ナトリムなどの適当な塩基の存在下、式(5)で示され
る化合物をn≠0の式(9)で示されるハロゲン化物でアルキル化して、nが0で
はない式(14):
で示される化合物を得る。テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)
などのパラジウム(0)触媒の存在下、トルエン/メタノールなどの溶媒中、炭酸
ナトリウム水溶液などの塩基の存在下、約100℃で、式(14)で示される化合
物を式(6)で示されるホウ酸とカップリングさせて、nが0ではない式(10)で
示される化合物を得る。
別法として、nが0ではない式(10)で示される化合物は、テトラキス(トリ
フェニルホスフィン)パラジウム(0)などのパラジウム(0)触媒の存在下、ジオ
キサンまたはジメチルホルムアミドなどの溶媒中、約100℃で、塩化リチウム
無水物の存在下、式(14)で示される化合物を式(12)で示されるアリールスタ
ナン誘導体とカップリングさせることによって得られる。
c)さらに別法として、ピロロピリジン(この例においては、ピロロ[2,3−
b]ピリジン)は、以下の工程からなるプロセスにより調製される:
アセトニトリルなどの適当な溶媒および1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウ
ンデカ−7−エンなどの塩基の存在下、アセト酢酸のエステル(15):
を式(16):
R1−CH2Hal (16)
で示されるハロゲン化物でアルキル化して、式(17):
で示される化合物を得る。
別法としては、アルキル化のために、テトラヒドロフランを溶媒として用い、
水素化ナトリウムを塩基として用いる。
酢酸エチルなどの適当な溶媒中、水酸化ナトリウム水溶液などの塩基の存在下
、化合物(17)を式(18):
で示されるアリールジアゾニウムクロリドで処理して、ジャップ−クリンゲマン
転位により、式(19):
で示されるヒドラゾンを得る。
エタノールなどの溶媒中、式(19)で示されるヒドラゾンを塩化水素ガスなど
の適当な酸で処理し、次いで、酸性触媒の不在下、0.5〜12時間還流させる
か、または、熱環化させて、式(20):
で示されるピロロ[2,3−b]ピリミジンを得、これは化合物(7)と同様にアル
キル化することができ、式(21):
で示される化合物を得る。
d)n=0〜6である式(1a−1c)で示される化合物(この例においては、
ピロロ[2,3−d]ピリミジン)は、以下の工程からなるプロセスにより調製さ
れる:
還流温度で、式(22):
で示される化合物をホルムアルデヒド水溶液で処理して、式(23):
で示される生成物を得る。
約40〜50℃で、式(23)で示される化合物をシアン化カリウム水溶液で処
理して、式(24):
で示されるニトリルを得る。
還流させながら、式(24)で示されるニトリルを水酸化ナトリウム水溶液で加
水分解し、次いで、塩酸などの酸で酸性化して、式(25):
で示される二酸を得る。
アセトニトリルまたはジメチルホルムアミドなどの溶媒中、式(25)で示され
る化合物を1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エンなどの適当な
塩基で処理し、次いで、ヨードメタンを添加することによって、ジエステル化を
行って、式(26):
で示される化合物を得る。
ナトリウムメトキシドなどの塩基および溶媒としてメタノールを用いて、還流
温度させながら、式(26)で示されるジエステルをディックマン環化させて、式
(27):
で示される生成物を得る。
溶媒としてピリジン中、式(27)で示される化合物を無水トリフルオロメタン
スルホン酸で処理して、式(28):
で示されるトリフラートを得る。
X=Meである式(21)で示される化合物は、塩化リチウム無水物の存在下、
約100℃で、ジオキサンまたはジメチルホルムアミドなどの溶媒中、テトラキ
ス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)などのパラジウム(0)触媒の存在下
、化合物(28)を式(12)で示されるアリールスタナン誘導体とカップリングさ
せることによって得られる。
別法として、X=Meである式(21)の化合物は、約100℃で、炭酸ナトリ
ウム水溶液などの塩基の存在下、トルエン/メタノールなどの溶媒中、テトラキ
ス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)などのパラジウム(0)触媒の存在下
、化合物(28)を式(12)で示されるホウ酸でカップリングさせることによって
製造することができる。
X=Meである式(21)の化合物の鹸化により、式(29):
で示されるピロロ[2,3−d]ピリジン−2−カルボン酸を得ることは、還流温
度させながら、エタノールまたはイソプロパノールなどの溶媒中、水酸化ナトリ
ウム水溶液で処理することによって行うことができる。
適当な操作および化学機能性の保護により、式(Ia−Id)で示される残りの
化合物の合成は、前記方法および実験の項に記載される方法と類似の方法により
行われる。
式(Ia−Id)で示される化合物およびその医薬上許容される塩をヒトおよび
他の哺乳動物の治療に用いるために、通常、標準的な製薬プラクティスに従って
、医薬組成物として製剤化される。
式(Ia−Id)で示される化合物およびその医薬上許容される塩は、所定の疾
患の治療に関する標準的な方法で、例えば、経口投与、非経口投与、舌下投与、
経皮投与、直腸投与、吸入による投与または口腔内投与される。
経口投与した場合、活性な、式(Ia−Id)の化合物およびその医薬上許容さ
れる塩は、シロップ、錠剤、カプセルおよびロゼンジ剤として製剤化することが
できる。シロップ製剤は、一般に、化合物または塩の、矯味矯臭剤または着色料
を含む液体担体、例えば、エタノール、落花生油、オリーブ油、グリセリンまた
は水中懸濁液または溶液からなる。組成物が錠剤の形態である場合、固体製剤を
調製するのに慣用的に用いられるいずれの医薬担体も用いることができる。この
ような担体の例としては、ステアリン酸マグネシウム、白土、タルク、ゼラチン
、寒天、ペクチン、アラビアガム、ステアリン酸、デンプン、ラクトースおよび
スクロースが挙げられる。組成物がカプセル剤の形態である場合、例えば、ゼラ
チン硬カプセル中、前記担体を用いるような、いずれの慣用的な被包化も適して
い
る。組成物がゼラチン軟カプセルの形態である場合、分散剤または懸濁液剤の調
製に慣用的に用いられるいずれの医薬担体、例えば、水性ガム、セルロース、シ
リケートまたは油を考慮してもよく、ゼラチン軟カプセル中に配合される。
典型的な非経口組成物は、化合物または塩の、所望により非経口的に許容でき
る油、例えば、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、レシチン、落
花生油、またはゴマ油などを含有してもよい無菌の水性または非水性担体中溶液
または懸濁液からなる。
典型的な吸入用組成物は、乾燥粉末として投与してもよい溶液、懸濁液または
乳液の形態、またはジクロロジフルオロメタンまたはトリクロロフルオロメタン
などの慣用の噴射剤を用いたエアロゾルの形態である。
典型的な坐剤製剤は、この方法で投与した場合に活性である式(Ia−Id)で
示される化合物またはその医薬上許容される塩および結合剤および/または滑沢
剤、例えば、ポリマーグリコール、ゼラチン、カカオ脂または他の低融点植物性
ワックスまたは脂肪またはその合成類似体からなる。
典型的な経皮製剤は、慣用の水性または非水性ビヒクル、例えばクリーム、軟
膏、ローションまたはペーストからなるか、または、医療用プラスター、貼付剤
または膜の形態である。
好ましくは、組成物は、単位投与形態、例えば、錠剤、カプセルまたは計量器
付エアロゾルであり、患者が単一用量を自分で投与できるようになっている。
経口投与用の各投与単位は、適当には、式(Ia−Id)で示される化合物また
はその医薬上許容される塩を遊離酸換算で、0.1mg〜500mg/kg、好ましく
は1mg〜100mg/kg含有し、非経口投与用の各投与単位は、適当には、0.1m
g〜100mg含有する。鼻腔内投与用の各投与単位は、適当には、1人あたり1
〜400mg、好ましくは、10〜200mgを含有する。局所用製剤は、適当には
0.01〜1.0%の式(Ia−Id)の化合物を含有する。
経口投与の1日投与計画は、適当には、遊離酸換算で、式(Ia−Id)の化
合物またはその医薬上許容される塩約0.01mg/kg〜40mg/kgである。非経
口投与の1日投与計画は、適当には、遊離酸換算で、式(Ia−Id)で示される
化合物またはその医薬上許容される塩約0.001mg/kg〜40mg/kgである。
鼻腔内投与および経口吸入の1日投与計画は、適当には、約10〜500mg/人
である。活性成分は、1日に1〜6回、所望の活性を示すのに充分なだけ投与さ
れる。
本発明の化合物を本発明に従って投与した場合、許容できない毒学的影響は、
予想されない。
式(Ia−Id)で示されるの化合物の生物活性を以下の試験により示す:
I.結合検定
A)膜調製(ラット小脳または腎皮質)
ラット小脳または腎皮質を迅速に切開し、直ちに液体窒素中で凍結させるか、
または、凍結させずに用いた。組織、すなわち小脳に関しては1〜2g、または
、腎皮質に関しては3〜5gを20mMトリスHClおよび5mM EDTAを含有
する緩衝液(pH7.5)15mlの中、4℃で、モーター駆動式ホモジナイザー
を用いて均質化した。ホモジネートをチーズクロスを通して濾過し、20,00
0×gで10分間、4℃で遠心分離した。上清を除去し、40,000×gで3
0分間、4℃で遠心分離した。得られたペレットを50mMトリス、10mMMg
Cl2を含有する少量の緩衝液(pH7.5)中に再懸濁した;小バイアルでアリコ
ートにし、液体窒素中で凍結させた。膜を希釈して、結合検定の小脳および腎皮
質の各試験管に対して蛋白質1および5マイクログラムを得た。
新たに単離したラット腸間膜動脈および副行脈管床(collaterial vascular b
ed)を氷冷生理食塩水(氷上)中で洗浄し、リンパ節を大動脈に沿って除去した
。次いで、該組織を、腸間膜動脈〜6gに関して15ml容積中、4℃で、20mM
トリスおよび5mM EDTA(pH7.5)を含有する緩衝液(pH7.5)中ポ
リトロンを用いて均質化した。ホモジネートをチーズクロスを通して濾過し、2
,000×gで10分間、4℃で遠心分離した。上清を除去し、40,000×g
で30分間、4℃で遠心分離した。得られたペレットを、小脳および腎皮質に関
して前記したように再懸濁した。膜蛋白質約10マイクログラムを結合実験の各
試験管に関して用いた。
B)CHO細胞膜調製
ヒトETAおよびETB受容体で安定にトランスフェクトしたCHO細胞を、1
0%ウシ胎児血清(FBS)を補足したダルベッコ修飾イーグル培地(DMEM
)中、245mm×245mm細胞培養プレート中で増殖させた。融合細胞をプロテ
アーゼ抑制カクテル(5mM EDTA、0.5mM PMSF、5μg/mlロイペプ
チン、および0.1U/mlアプロチニン)を含有するDPBS(ダルベッコリン
酸緩衝塩溶液)で洗浄し、同一の緩衝液中にかきおとした。800×gで遠心分
離した後、細胞を液体窒素中で凍結させ、氷上で解凍し、次いで、20mMトリ
スHCl(pH7.5)およびプロテアーゼ抑制カクテルを含有する溶解緩衝液中
で均質化(ガラスダンス型ホモジナイザーを用いて30回)することにより溶解
した。未破壊細胞および核を除去するために、800×gで10分間、初回遠心
分離した後、40,000×gで15分間、上清を遠心分離し、ペレットを50m
MトリスHCl、pH7.5および10mM MgCl2中に再懸濁させ、少量のアリコ
ートを、液体N2中で凍結した後、−70℃で保存した。BCA法および標準と
してウシ血清アルブミンを用いて、蛋白質を測定した。
C) [125I]ET−1結合プロトコール
ラット小脳(2〜5mg蛋白質/分析試験管)または腎皮質(3〜8マイクログ
ラム蛋白質/分析試験管)またはCHO細胞膜(ETAおよびETB受容体に関し
てそれぞれ4〜6および1〜2マイクログラムの膜蛋白質を含有する)由来の膜
への[125I]ET−1結合を、合計容積100マイクロリットルの50mMトリス
HCl、10mM MgCl2、0.05% BSA、pH7.5緩衝液中、30℃で6
0分間、インキュベートした後、測定した。膜蛋白質を緩衝液または所定濃度の
化合物を入れた試験管に添加した。[125I]ET−1(2200Ci/ミリモル
)を、BSAを含有する同一の緩衝液中で希釈して、最終濃度を0.2〜0.5n
M ET−1とした。全結合および非特異性結合を100nM未標識ET−1の非
存在下および存在下で測定した。インキュベーション後、50mMトリスおよび
10mM MgCl2を含有する冷緩衝液(pH7.5)3.0mlで反応を停止した。ワ
ットマンGF/C濾紙を通して濾過し、ブランデル(Brandel)セルハーベスタ
ー
を用いてフィルターを冷緩衝液3mlで5回洗浄することによって、膜結合放射能
を遊離リガンドから分離した。濾紙を75%の効率でガンマカウンターで計測し
た。本発明の化合物に関するIC50は、0.01nm〜50μMの範囲である。
II.in vitro血管平滑筋活性
ラット大動脈を結合組織および付着脂肪を除き、長さ約3〜4mmの環状セグメ
ントに切断する。血管リングを以下の組成(ミリモル)のクレブス−重炭酸塩溶
液を入れた臓器浴チャンバー(10ml)中につるす:NaCl、112.0;KCl
、4.7;KH2PO4、1.2;MgSO4、1.2;CaCl2、2.5;NaHCO3
、25.0;およびデキストロース、11.0。組織浴溶液を37℃に維持し、連
続して95%O2/5%CO2を通気する。大動脈の静止張力を1gに維持し、2
時間平衡化させ、その間、浴溶液を15〜20分ごとに替える。等尺性緊張を、
グラス(Grass)FT03力−変換トランスデューサーを有するベックマン(B
eckman)R−611ダイノグラフで記録する。ET−1または他の収縮作用物質
に対する累積濃度応答曲線を拮抗物質を段階的に添加する方法により作成する。
ET−1濃度は、前の濃度で定常状態収縮応答を生じた後にのみ増加する。各組
織において1つだけET−1に対する濃度応答曲線が得られる。ET受容体拮抗
物質を、収縮作用物質に対する濃度応答の始まる30分前に対の組織に添加する
。
ET−1誘発血管収縮は、各実験の始めに測定する各組織に関しての60mM
KClにより得られる応答のパーセンテージで表す。データは、平均±S.E.M.
として表す。競合する拮抗物質の解離定数(Kb)を、アランラクシャナ(Arun
lakshana)およびシールド(Schild)の標準法により測定する。本発明の化合
物の効力範囲は、0.1nM〜50mMの範囲である。
以下の実施例は、例示的なものであって、本発明の化合物を限定するものでは
ない。
実施例1
3−(4−メトキシフェニル)−1−(3,4−メチレンジオキシフェニルメチル
)ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−カルボン酸
a)2−(4−メトキシベンジル)−3−オキソ酪酸エチル
アルゴン雰囲気下、室温で、CH3CN中、アセト酢酸エチルおよび4−メト
キシベンジルクロリドの溶液を1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7
−エンと一緒に撹拌する。混合物を3N HClおよびEtOAcに分配する。有機
抽出物を連続してH2O、NaHCO3水溶液、H2OおよびNaCl飽和水溶液で洗
浄し、乾燥させる(Na2SO4)。真空下、溶媒を除去して、標記化合物を得る
。
b)3−(4−メトキシフェニル)ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−カルボン
酸エチル
アルゴン雰囲気下、氷浴温度で、撹拌した2−(4−メトキシベンジル)−3−
オキソ酪酸エチルのEtOAc中溶液に、NaOHの水溶液を添加する。この後、
直ちに、ピリド−2−イルジアゾニウムクロリド[6N HCl中2−アミノピリ
ジンおよびNaNO2から調製]の水溶液を添加する。該混合物をEtOAcおよび
H2Oに分配する。水性層をEtOAcで洗浄する。合した有機抽出物をNaCl飽
和水溶液で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、真空下、溶媒を除去する。残渣を
EtOHに溶解させ、該溶液をHClガスで飽和させる。これを還流し、室温に冷
却し、EtOAcおよびNaHCO3飽和水溶液に分配する。水性層をEtOAcで洗
浄する。合した有機抽出物をH2O、次にNaCl飽和水溶液で洗浄し、乾燥させ
(Na2SO4)、真空下、溶媒を除去する。残渣をクロマトグラフィーにより精
製して、標記化合物を得る。
c)3−(4−メトキシフェニル)−1−(3,4−メチレンジオキシベンジル)
ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−カルボン酸エチル
アルゴン雰囲気下、氷浴温度で、撹拌した3−(4−メトキシフェニル)ピロロ
[2,3−b]ピリジン−2−カルボン酸エチルのHMPA中溶液にNaHを添加す
る。ピペロニルクロリドのHMPA中溶液を添加し、氷浴をはずす。反応混合物
を室温で撹拌し、3N HClおよびEtOAcに分配する。有機抽出物を連続して
H2O、NaHCO3水溶液、H2OおよびNaCl飽和水溶液で洗浄し、乾燥させる
(Na2SO4)。真空下、溶媒を除去する。残渣をクロマトグラフィーにより精
製して、標記化合物を得る。
d)3−(4−メトキシフェニル)−1−(3,4−メチレンジオキシベンジル)
−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−カルボン酸
アルゴン雰囲気下、まず室温で、次に還流温度で、3−(4−メトキシフェニ
ル)−1−(3,4−メチレンジオキシベンジル)−ピロロ[2,3−b]ピリジン−
2−カルボン酸エチルのEtOH中溶液を1N NaOH水溶液と一緒に撹拌する
。該反応混合物を室温に冷却し、次いで、H2O中に注ぎ、真空下、溶媒の体積
を減少させる。水溶液をEt2Oで抽出し、Et2O抽出物を捨てる。水性層を6N
HClで酸性化し、生成物をEtOAc中に抽出する。有機抽出物をH2O、次いで
、NaCl飽和水溶液で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、真空下、溶媒を除去し
て、標記化合物を得る。
実施例2
3−[2−(2−カルボキシフェニルメトキシ)−4−メトキシフェニル]−1−
(3,4−メチレンジオキシベンジル)ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−カルボン
酸
実施例3
3−[4−メトキシ−2−(N−フェニルスルホニル)カルボキシアミドメトキ
シ)フェニル]−1−(3,4−メチレンジオキシベンジル)ピロロ[2,3−b]ピリ
ジン−2−カルボン酸
実施例4
1−[(2−カルボキシメトキシ−4−メトキシフェル)メチル]−3−(3,4−
メチレンジオキシフェニル)ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−カルボン酸
実施例5
本発明の化合物を配合する医薬用途に用いる製剤は、種々の形態で、種々の賦
形剤を用いて調製できる。このような製剤の例を以下に示す。
吸入製剤
式Ia、Ib、IcまたはIdで示される化合物(1mg〜100mg)を計量器
付吸入器からエアロゾル化して、各使用ごとに望ましい量がデリバリーされるよ
うにする。
錠剤/成分 錠剤1個あたり
1.活性成分 40mg
(式Ia、Ib、IcまたはIdで示される化合物)
2.コーンスターチ 20mg
3.アルギン酸 20mg
4.アルギン酸ナトリウム 20mg
5.ステアリン酸マグネシウム 1.3mg
2.3mg
錠剤の工程
工程1 成分No.1、No.2、No.3およびNo.4を適当なミキサー/ブレン
ダー中でブレンドする。
工程2 工程1のブレンドに充分な水を数回にわけて、各添加後に慎重に混合
しつつ添加する。このような水の添加および混合は、物質がコンシステンシーを
有するものであり、湿顆粒に変わるまで行う。
工程3 湿塊をNo.8メッシュ(2.38mm)スクリーンを用いて振動造粒器
に通すことにより顆粒にする。
工程4 次いで、湿顆粒を、オーブン中、140°F(60℃)で乾燥するま
で乾燥させる。
工程5 乾燥顆粒を成分No.5で滑沢化する。
工程6 滑沢顆粒を適当な錠剤圧縮器で圧縮する。
非経口製剤
適当量の式Ia、Ib、IcまたはIdで示される化合物を加熱しながらポリ
エチレングリコールに溶解させることによって、非経口投与用医薬組成物を調製
する。次いで、この溶液を欧州薬局方注射用水で(100mlに)希釈する。次い
で、溶液を0.22ミクロン膜フィルターを通して濾過することによって滅菌し
、無菌容器中に密封する。
─────────────────────────────────────────────────────
フロントページの続き
(72)発明者 レーバー,ジャック・デイル
アメリカ合衆国18901ペンシルベニア州
ドイルスタウン、パイン・ラン・ロード
403番
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 1.式(Ia〜Id): [式中、 R1は、−X(CH2)nArまたは−X(CH2)nR8または であり; R2は、水素、Arまたは(c)であり; P1は、−X(CH2)nR8であり; P2は、−X(CH2)nR8または−XR9Yであり; R3およびR5は、独立して、水素、R11、OH、C1-8アルコキシ、S(O)qR11 、N(R6)2、Br、F、I、Cl、CF3、NHCOR6、−R12CO2R7、−X R9−Yまたは−X(CH2)nR8であり; R4は、水素、R11、OH、C1-5アルコキシ、S(O)qR11、N(R6)2、−X( R11)、Br、F、I、ClまたはNHCOR6であり(ここで、C1-5アルコキシ は、非置換であっても、OH、メトキシまたはハロゲンで置換されていてもよい ); R6は、独立して、水素またはC1-4アルキルであり; R7は、独立して、水素、C1-6アルキルまたは(CH2)nArであり; R8は、水素、R11、CO2R7、PO3H2、P(O)(OH)R7、CN、−C(O) N(R6)2、テトラゾールまたはOR6であり; R9は、C1-10アルキレン、C2-10アルケニレンまたはフェニレンであり(こ れらは、全て、非置換であっても、1個以上のOH、N(R6)2、COOH、ハロ ゲンまたはXC1-5アルキルで置換されていてもよい); R10は、R3またはR4であり; R11は、C1-8アルキル、C2-8アルケニル、C2-8アルキニルであり(これら は、全て、非置換であっても、1個以上のOH、CH2OH、N(R6)2またはハ ロゲンで置換されていてもよい); R12は、C1-8アルキレン、C2-8アルケニレンまたはC2-8アルキニレンであ り; Xは、(CH2)n、O、NR6またはS(O)qであり; Yは、CH3または−CH2X(CH2)nArであり; Arは、 ナフチル、インドリル、ピリジル、チエニル、オキサゾリジニル、オキサゾリル 、チアゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、イ ミダゾリル、イミダゾリジニル、チアゾリジニル、イソオキサゾリル、オキサジ アゾリル、チアジアゾリル、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロ リル、またはピリミジルであり(これらは、全て、非置換であっても、1個以上 のR3またはR4基で置換されていてもよい); Aは、C=O、または(C(R6)2)mであり; Bは、−CH2−または−O−であり; qは、0、1または2であり; nは、0〜6の整数であり; mは、1、2または3であり; 点線は、二重結合の任意の存在を示す;ただし、任意の二重結合が存在する場 合、P1またはR10は存在しない] で示される化合物またはその医薬上許容される塩。 2.R1がX(CH2)nAr、ジヒドロベンゾフラニル、ベンゾジオキサニル、シ クロヘキシル、またはC1-4アルキルであり;R2が(a)、(b)、インドリル または水素であり;R3およびR5が独立して水素、OH、C1-5アルコキシ、ハ ロゲン、R11CO2R7、C1-4アルキル、N(R6)2、NH(CO)CH3、−X(C H2)nR8、フェニルまたはS(O)pC1-5アルキルであり;R4が水素、OH、C1 -5 アルコキシ、ハロゲン、C1-4アルキル、N(R6)2、NH(CO)CH3またはS (O)pC1-5アルキルであり;P1およびP2が、独立して、水素、CO2Hまたは テトラゾールであり;Arが(a)、(b)またはピリジルであり;Xが(CH2)n または酸素であり、任意の二重結合が存在する請求項1の化合物。 3.請求項1記載の化合物および医薬上許容される担体からなることを特徴と する医薬組成物。 4.過剰のエンドセリンにより起こる疾患の治療方法であって、該治療を必要 とする対象に、エンドセリン受容体を拮抗するのに有効な量の請求項1記載の化 合物を投与することを特徴とする治療方法。 5.高血圧の治療を必要とする対象に有効量の請求項1記載の化合物を投与す ることを特徴とする高血圧の治療方法。 6.腎不全の治療を必要とする対象に有効量の請求項1記載の化合物を投与す ることを特徴とする腎不全の治療方法。 7.脳血管疾患の治療を必要とする対象に有効量の請求項1記載の化合物を投 与することを特徴とする脳血管疾患の治療方法。
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Country Status (4)
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JP (1) | JPH10510510A (ja) |
WO (1) | WO1995033748A1 (ja) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2013100331A (ja) * | 2006-12-22 | 2013-05-23 | Merck Sharp & Dohme Corp | Hcvおよび関連するウイルス疾患の治療または予防のための4,5−環インドール誘導体 |
Families Citing this family (39)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US6162927A (en) | 1994-08-19 | 2000-12-19 | Abbott Laboratories | Endothelin antagonists |
US7208517B1 (en) | 1994-08-19 | 2007-04-24 | Abbott Labortories | Endothelin antagonists |
FR2732969B1 (fr) * | 1995-04-14 | 1997-05-16 | Adir | Nouveaux composes pyridiniques, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
DE19527568A1 (de) * | 1995-07-28 | 1997-01-30 | Merck Patent Gmbh | Endothelin-Rezeptor-Antagonisten |
WO1997028154A1 (en) * | 1996-02-01 | 1997-08-07 | Smithkline Beecham Corporation | Endothelin receptor antagonists |
WO1997048697A1 (en) | 1996-06-19 | 1997-12-24 | Rhone-Poulenc Rorer Limited | Substituted azabicylic compounds and their use as inhibitors of the production of tnf and cyclic amp phosphodiesterase |
CA2271767A1 (en) | 1996-11-19 | 1998-05-28 | Nathan B. Mantlo | Aryl and heteroaryl substituted fused pyrrole antiinflammatory agents |
ZA981080B (en) | 1997-02-11 | 1998-08-12 | Warner Lambert Co | Bicyclic inhibitors of protein farnesyl transferase |
DE19711785A1 (de) * | 1997-03-21 | 1998-09-24 | Merck Patent Gmbh | Endothelin-Rezeptor-Antagonisten |
RU2219178C2 (ru) | 1997-10-20 | 2003-12-20 | Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг | Бициклические производные, фармацевтическая композиция на их основе и промежуточные соединения |
US6187777B1 (en) | 1998-02-06 | 2001-02-13 | Amgen Inc. | Compounds and methods which modulate feeding behavior and related diseases |
CN100379734C (zh) * | 1999-12-24 | 2008-04-09 | 阿文蒂斯药物有限公司 | 氮杂吲哚类化合物 |
CA2477721A1 (en) | 2002-03-07 | 2003-09-12 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Bicyclic pyridine and pyrimidine p38 kinase inhibitors |
SE0300908D0 (sv) | 2003-03-31 | 2003-03-31 | Astrazeneca Ab | Azaindole derivatives, preparations thereof, uses thereof and compositions containing them |
SE0302035D0 (sv) * | 2003-07-09 | 2003-07-09 | Biolipox Ab | New compound |
US7402672B2 (en) | 2003-12-11 | 2008-07-22 | Aventis Pharmaceuticals Inc. | Substituted 1H-pyrrolo[3,2-b, 3,2-c, and 2,3-c]pyridine-2-carboxamides and related analogs as inhibitors of casein kinase lepsilon |
ES2398712T3 (es) | 2004-03-30 | 2013-03-21 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Azaindoles útiles como inhibidores de JAK y otras proteínas quinasas |
MY144903A (en) | 2004-06-17 | 2011-11-30 | Novartis Ag | Pyrrolopyridine derivatives and their use as crth2 antagonists |
KR20070028553A (ko) * | 2004-06-18 | 2007-03-12 | 바이올리폭스 에이비 | 염증 치료에 유용한 인돌 |
CA2570531A1 (en) * | 2004-06-18 | 2005-12-29 | Kristofer Olofsson | Indoles useful in the treatment of inflammation |
EP1765775B1 (en) * | 2004-06-18 | 2009-04-29 | Biolipox AB | Indoles useful in the treatment of inflammation |
CA2594665A1 (en) * | 2005-01-19 | 2006-07-27 | Biolipox Ab | Thienopyrroles useful in the treatment of inflammation |
WO2006077401A1 (en) * | 2005-01-19 | 2006-07-27 | Biolipox Ab | Pyrrolopyridines useful in the treatment of inflammation |
CA2594878A1 (en) * | 2005-01-19 | 2006-07-27 | Biolipox Ab | Indoles useful in the treatment of inflammation |
CA2594773A1 (en) * | 2005-01-19 | 2006-07-27 | Biolipox Ab | Indoles useful in the treatment of inflammation |
JP2008527030A (ja) * | 2005-01-19 | 2008-07-24 | バイオリポックス エービー | 炎症の治療に有用なインドール類 |
KR20070114123A (ko) * | 2005-01-19 | 2007-11-29 | 바이올리폭스 에이비 | 염증 치료에 유용한 인돌 |
GB0525143D0 (en) | 2005-12-09 | 2006-01-18 | Novartis Ag | Organic compounds |
AU2007206016A1 (en) * | 2006-01-13 | 2007-07-26 | Wyeth | Sulfonyl substituted 1H-indoles as ligands for the 5-hydroxytryptamine receptors |
TWI424999B (zh) | 2006-01-17 | 2014-02-01 | Vertex Pharma | 適合作為傑納斯激酶(janus kinase)抑制劑之氮雜吲哚 |
CL2007002617A1 (es) | 2006-09-11 | 2008-05-16 | Sanofi Aventis | Compuestos derivados de pirrolo[2,3-b]pirazin-6-ilo; composicion farmaceutica que comprende a dichos compuestos; y su uso para tratar inflamacion de las articulaciones, artritis reumatoide, tumores, linfoma de las celulas del manto. |
MX2009006700A (es) | 2006-12-21 | 2009-06-30 | Vertex Pharma | Derivados de 5-ciano-4-(pirolo)[2,3b]piridina-3-il)-pirimidinas utiles como inhibidores de proteina-cinasas. |
KR101702609B1 (ko) | 2009-06-17 | 2017-02-03 | 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드 | 인플루엔자 바이러스 복제의 억제제 |
AU2011343642A1 (en) | 2010-12-16 | 2013-05-02 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Inhibitors of influenza viruses replication |
UA118010C2 (uk) | 2011-08-01 | 2018-11-12 | Вертекс Фармасьютікалз Інкорпорейтед | Інгібітори реплікації вірусів грипу |
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WO2016183116A1 (en) | 2015-05-13 | 2016-11-17 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Methods of preparing inhibitors of influenza viruses replication |
Family Cites Families (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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US3320268A (en) * | 1964-08-14 | 1967-05-16 | Merck & Co Inc | 1-aroyl or heteroaroyl-7-azaindole-3-carboxylates and derivatives |
GB1141949A (en) * | 1966-02-23 | 1969-02-05 | Sterling Drug Inc | 7-azaindole derivatives |
US4939159A (en) * | 1986-09-10 | 1990-07-03 | Sandoz Pharm. Corp. | Azaindole derivatives useful as cholesterol biosynthesis inhibitors |
US5023265A (en) * | 1990-06-01 | 1991-06-11 | Schering Corporation | Substituted 1-H-pyrrolopyridine-3-carboxamides |
US5124335A (en) * | 1991-01-30 | 1992-06-23 | Merck & Co., Inc. | Substituted pyrollo-fused 6 membered heterocycles as angiotensin ii antagonists |
GB9109246D0 (en) * | 1991-04-30 | 1991-06-19 | Ici Plc | Nitrogen derivatives |
PL176250B1 (pl) * | 1991-11-05 | 1999-05-31 | Smithkline Beecham Corp | Sposób wytwarzania pochodnych indanu |
BR9406572A (pt) * | 1993-04-27 | 1996-01-30 | Smithkline Beecham Corp | Antagonistas receptores do endotelin |
-
1995
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- 1995-06-07 US US09/011,791 patent/US6075037A/en not_active Expired - Fee Related
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2013100331A (ja) * | 2006-12-22 | 2013-05-23 | Merck Sharp & Dohme Corp | Hcvおよび関連するウイルス疾患の治療または予防のための4,5−環インドール誘導体 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
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