KR20070028553A - 염증 치료에 유용한 인돌 - Google Patents

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크리스토퍼 올로프슨
에드거스 수나
벤자민 펠크맨
비타 오졸라
마틴즈 캣케빅스
아이바즈 캘빈즈
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바이올리폭스 에이비
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Abstract

마이크로소말 프로스타글란딘 E 신타아제-1의 활성의 억제가 요구되고 및/또는 필요한 질병의 치료, 및 특히 염증의 치료에 유용한 화학식 (I) 화합물, 및 약학적으로 허용되는 이의 염이 제공되며:
Figure 112007005392583-PCT00082
상기 식에서, X, R1, R2, R3, R4, R5 및 R6은 설명에서 주어진 의미를 갖는다.
염증, 인돌, 마이크로소말 프로스타글란딘 E 신타아제-1, 류코트리엔, 인돌-2-카르복실산, 인돌-2-카르복실레이트, 방향족기, 인돌 질소

Description

염증 치료에 유용한 인돌{Indoles Useful In The Treatment of Inflammation}
본 발명은 새롭고 약제학적으로 유용한 화합물에 관한 것이며, 본 발명의 화합물은 에이코사노이드(eicosanoid) 및 글루타티온(glutathione) 물질대사(MAPEG) 패밀리(family)에서 막-관련 단백질(membrane-associated proteins)에 속하는 효소의 억제제로서 유용한 것이다. MAPEG 패밀리의 멤버(members)로는 마이크로소말 프로스타글라딘 E 신타아제(synthase)-1(mPGES-1), 5-리폭시지나아제(Lipoxygenase)-활성 단백질(FLAP), 류코트리엔(leukotriene) C4 신타아제 및 마이크로소말 글루타티온 S-트랜스퍼라제(MGST1, MGST2 및 MGST3)를 포함한다. 상기 화합물은 호흡성 질병을 포함하는 염증 질병의 치료에 이용가능성이 있는 것이다. 본 발명은 또한 이와 같은 화합물의 약제로서의 용도, 이들을 포함하는 약제학적 조성물 및 이들을 제조하는 합성방법에 관한 것이다.
염증성(inflammatory)이 특성인 많은 질병/질환이 있다. 현존하는 염증성 조건의 치료와 관련된 주요한 문제 중 하나는 효능의 부족 및/또는 많은 부작용(실제 혹은 이해되는(perceived))이다.
개체에 영향을 주는 염증성 질병으로는 천식, 염증성 장(bowel) 질환, 류마티즘 관절염, 골관절염, 비염, 결막염 및 피부염을 포함한다.
염증은 또한, 통증의 일반적인 원인이다. 염증성 통증은 감염(전염), 수술 및 다른 외상과 같은 다양한 이유에 기인한다. 더욱이, 악성 종양 및 심장혈관(cardioavascular) 질환을 포함하는 몇몇 질병은 환자의 전반적인 증상에 감염 요소를 추가하는 것으로 알려져 있다.
천식은 염증 및 기관지수축(bronchoconstriction)의 두 가지 요소를 포함하는 기도 질환이다. 천식 치료섭생(regimens)은 증상의 가혹한 정도에 따라 다르다. 경미한 경우에는 처치하지 않거나 단지 기관지 수축 요소에 영향을 미치는 흡입된 (inhaled) β-아고니스트(agonists, 작동물질)로 치료한다. 반면에, 보다 심한 천식 환자는 전형적으로 광범위한 항염증제인 흡입된 코르티코스테로이드(corticosteroids)로 주기적으로 처치한다.
염증 및 기관지수축의 요소를 갖는 다른 일반적인 기도 질환은 만성 폐색성 폐 질환(COPD)이다. 이 질병은 잠재적으로 치명적이며, 이로 인한 사망률이 상당하다. 현재, 이러한 질병의 진행을 변화시킬 수 있는 약리학적 치료방법은 알려져 있 지 않다.
사이클로옥시게나제(cyclooxygenase, COX) 효소는 두 가지 형태로 존재한다. 하나는 많은 세포 및 조직에서 본질적으로(constitutively) 발현(COX-1)되며, 하나는 감염 반응도중에 사이토카인(cytokines)과 같은 전-염증(pro-inflammatory) 자극에 의해 유발(COX-2)된다.
COXs는 아라키돈산을 불안정한 중간체인 프로스타글란딘(prostaglandin) H2(PGH2)로 물질대사에 의해 변환시킨다. 나아가, PGH2는 PGE2, PGF2 α, PGD2, 포로스타사이클린(prostacyclin) 및 트롬보잔(thromboxane) A2를 포함하는 다른 프로스타글란딘으로 물질대사에 의해 변환된다. 이들 아라키돈산 물질대사는 전-감염 효과를 포함하는 현저한 생리학적 및 병리 생리학적 활성을 갖는 것으로 알려져 있다.
특히, PGE2는 강한 전-염증성(pro-inflammatory) 매개물질로 알려져 있으며, 이는 또한, 열과 통증을 유발하는 것으로 알려져 있다. 결국, "NSAIDs"(비-스테로이드 항염증제) 및 "coxibs"(선택적 COX-2 억제제)를 포함하는 다양한 약제가 PGE2의 형성 억제 측면에서 개발되어왔다. 이들 약제는 COX-1 및/또는 COX-2를 현저하게 억제하는 작용을 하여 PGE2의 형성을 감소시킨다
그러나, COXs의 억제는 일부 이로운 특성을 갖는 것으로 알려져 있는 아라키돈산의 모든 물질대사에 의한 형성을 감소시키는 결과를 초래하는 단점을 갖는다. 이러한 견지에서, COXs의 억제에 의해 작용하는 약물은 불리한 생물학적 작용을 초래하는 것으로 알려져 있거나, 혹은 이러한 의구심을 일으킨다. 예를 들어, NSAIDs에 의한 COXs의 비-선택적 억제는 위장성 부작용을 일으킬 수 있으며 혈소판 및 신장의 기능에 영향을 미칠 수 있다. 심지어, coxibs에 의한 COX-2의 선택적인 억제도 위장성 부작용 등은 감소시킬 수 있으나, 심장혈관 문제를 일으킬 수 있다.
따라서, 상술한 부작용을 일으키지 않는 염증성 질병의 다른 치료방법은 임상학적으로 실제적인 도움이 될 것이다. 특히, PGH2의 전-염증성 매개물질 PGE2로의 변형을 억제(바람직하게는 선택적으로 억제)하는 약제는 상응하는 다른, 이로운 아라키돈산 물질대사 형성의 감소 없이 염증성 반응을 감소시킬 수 있는 것으로 기대된다.
PGH2는 프로스타글란딘 E 신타아제(synthases)(PGES)에 의해 PGE2로 변환될 수 있다. 2가지의 마이크로좀성 포로스타글란딘 E 신타아제(microsomal prostaglandin E synthases)(mPGES-1 및 mPGES-2)와 1가지의 세포질 프로스타글란딘 E 신타아제(cytosolic prostaglandin E synthase)(CPGES)가 알려져 있다.
루코트리엔(LTs)는 COX/PGES 경로의 효소와 구별되는 일련의 효소에 의해 아라키돈산으로부터 형성된다. 루코트리엔(leukotriene) B4는 강력한 전-염증성 매개물질로 알려져 있으며, 반면 시스테이닐(cysteinyl)-함유 루코트리엔 C4, D4 및 E4 (CysLTs)는 주로 매우 강력한 기도수축 물질(bronchoconstrictors)이며, 따라서 천식의 병리생물학에 관련된다. CysLTs의 생물학적 활성은 CysLT1 및 CysLT2로 나타내어지는 2가지 수용체를 통해 전달된다. 스테로이드에 대한 대안으로서, 루코트리엔 수용체 길항제(antagonists)(LTRas)가 천식 치료에 대해 개발되었다. 이들 약제는 경구 투여될 수 있으나, 염증을 만족할 만한 정도로 조절하지 못한다. 현재 사용되는 LTRas는 CysLT1에 대한 선택성이 매우 높다. 천식 그리고 아마도 또한 COPD에 대한 보다 우수한 조절은 두 가지 CysLT 수용체의 두 가지 활성 모두를 감소시킴으로써 달성될 수 있을 것으로 추측 된다. 이는 비선택적 LTRas를 개발함으로써 그러나 또한, CysLTs의 합성에 관여하는 단백질, 예를 들어 효소의 활성을 억제함으로써 달성될 수 있다. 이러한 단백질 중에는, 5-리폭시지나아제(5-lipoxygenase), 5-리폭시지나아제-활성 단백질(FLAP) 및 루코트리엔 C4 신타제를 들 수 있다. FLAP 억제제는 또한, 전-염증성 LTB4의 형성을 감소시킬 수 있다.
mPGES-1, FLAP 및 루코트리엔 C4 신타제는 아이코사노이드(Eicosanoid) 및 글루타티온(glutathione) 물질대사(MAPEG) 패밀리에서 막-관련 단백질에 속한다. 이러한 패밀리(family)의 다른 멤버로는 마이크로소말 글루타티온 S-트랜스퍼라제(microsomal glutathione S-transferases)(MGST1, MGST2 및 MGST3)를 포함한다. 이는, c.f. P.-J. Jacobsson 등의 Am. J. Respir. Crit. Care Med. 161, S20 (2000)에 기재되어 있다. MAPEGs 중 하나에 대한 길항제로서 제조되는 화합물이 또한 다른 패밀리의 멤버에 대한 억제 활성을 나타내는 것으로 잘 알려져 있다.(J.H Hutchinson 등의 J.Med. Chem. 38, 4538(1995) 및 D. Claveau 등의 J. Immunol. 170, 4738 (2003)). 앞의 논문은 또한 이와 같은 화합물이 MAPEG 패밀리, 예를들어 5-리폭시지나아제,에 속하지 않는 아라키돈산 캐스캐이드(cascade)에서의 단백질과 현저한 교차반응(cross-reactivity)을 나타낼 수 있는 것으로 기술되어 있다.
따라서, m-PGES-1의 작용을 억제할 수 있고, 따라서 특정한 아라키돈산 대사산물 PGE2의 형성을 감소시킬 수 있는 제제는 염증 치료에 유익할 것이다. 나아가, 루코트리엔의 합성에 관여하는 단백질의 작용을 억제할 수 있는 약제는 또한, 천식과 COPD의 치료에 유익할 것이다.
특정한 1(N)-페닐인돌-2-카르복시레이트 유도체가 Rajur 등에 의해 Ind. J. Chem Section B: Organic Chemistry Including Medicinal Chemistry, 31B, 551(1992)에 항알레르기 물질의 합성에 유용한 화학적 중간물질로서 개시되어 있 다. 그러나, 이러한 중간물질을 감염성 질병의 치료에 사용하는 바에 대하여는 이들 문헌에 제시되어 있지 않다.
다양한 인돌-2-카르복시레이트 및 이들의 유도체가 국제특허출원 WO 01/30343, WO 96/03377, WO 01/00197 및 WO 99/33800, US 특허 제 5,189,054 및 4,960,786, 유럽 특허출원 EP 483 881 및 이태리 특허 제 1303260에 개시되어 있다. 그러나, 이들 문헌 중 어떠한 것도 인돌-2-카르복시레이트를 염증 치료에 사용하는 바에 대하여는 개시하거나 제시하고 있지 않다.
유사한 인돌-2-카르복시레이트가 염증 치료에 잠재적으로 사용될 수 있는 것으로 국제특허출원 WO 99/07678, WO 99/07351, WO 00/46198, WO 00/46197, WO 00/46195, WO 00/46199, WO 96/18393, WO 02/30895, WO 99/05104, WO 01/32621 및 WO 2005/005415, 미국 특허 제 5,081,145 및 5,081,138 그리고 유럽 특허출원 EP 166 591 및 EP 985 666에 개시되어 있다. 그러나, 이들 문헌 중 어떠한 것도 방향족기가 인돌 질소에 의해 고리 시스템에 직접 부착되어 있는 화합물에 대하여는 개시하고 있지 않다.
국제 특허출원 WO 94/13662 및 유럽 특허출원 EP 186 367도 염증 치료에 잠재적으로 사용될 수 있는 인돌에 대하여 언급하고 있다. 그러나, 이들 문헌 중 어떠한 것도 인돌의 벤제노이드(benzenoid) 부(moiety)가 방향족 기로 치환된 화합물 에 대하여 언급하거나 제시하고 있지 않다.
국제 특허출원 WO 94/14434, WO 99/43672, WO 98/08818, WO 99/43654 및 WO 99/43651 및 미국 특허 제 6,500,853 및 6,630,496은 또한 구조적으로 유사한 인돌의 이와 같은 사용가능한 용도에 대하여 기술하고 있다. 그러나, 이들 문헌 중 어떠한 것도 방향족 기가 인돌 질소에 의해 직접 연결되어 있는 인돌-2-카르복시레이트에 대하여 개시하고 있지 않다.
본 발명에 의하면, 하기 화학식 I의 화합물 또는 약학적으로 허용되는 이의 염이 제공된다.
Figure 112007005392583-PCT00001
상기 식에서,
X는 H 혹은 할로기를 나타내며;
R1은 아릴기 혹은 헤테로아릴기를 나타내며, 2기 모두는 A로부터 선택된 하나 또는 그 이상의 치환체로 임의로 치환되며;
R2, R3, R4 및 R5기 중 하나는 아릴기 혹은 헤테로아릴기를 나타내고 (2기 모두는 A로부터 선택된 하나 또는 그 이상의 치환체로 임의로 치환된다.):
a) 다른 기(group)는 수소, G1, 아릴기, 헤테로아릴기 (뒤의 두 가지 기는 A로부터 선택된 하나 또는 그 이상의 치환체로 임의로 치환된다.), C1 -8 알킬 및 헤테로시클로알킬기(뒤의 두 가지 기는 G1 및/또는 Z1으로 부터 선택된 하나 또는 그 이상의 치환체로 임의로 치환된다.)로부터 독립적으로 선택되며; 그리고/또는
b) 서로 인접한 어떠한 2개의 다른 기는 화학식 I의 화합물에서 필수적인 벤젠 고리의 2 원자와 함께 임의로 연결되어, 임의로 1-3개의 헤테로 원자 및/또는 1-3개의 이중결합을 포함할 수 있는 3- 내지 8- 원자 고리를 형성하며, 상기 고리는 자체가 할로, -R6, -OR6 및 =O로부터 선택된 하나 또는 그 이상의 치환체로 임으로 치환될 수 있으며;
상기한 각각의 경우에서, A는
I) 2가지 기(group) 모두 B로부터 선택된 하나 또는 그 이상의 치환체로 임의로 치환될 수 있는, 아릴기 혹은 헤테로아릴기;
Ⅱ) 2가지 기(group) 모두 G1 및/또는 Z1로부터 선택된 하나 또는 그 이상의 치환체로 임의로 치환될 수 있는, C1 -8 알킬 및 헤테로시클로알킬기;
Ⅲ) G1기; 또는
Ⅳ) 2개의 A 치환체는, 두 개의 A 치환체가 부착되는 아릴기 혹은 헤테로아릴기의 최소 2개(예를 들어, 인접한)의 원자와 함께 추가로 3- 내지 5-원자 고리를 형성하며, 상기 고리는 임의로 1-3개(예를 들어, 1 혹은 2개)의 헤테로원자 및/또는 1 또는 2개(예를 들어, 1개)의 이중결합을 포함하며, 상기 고리는 할로 혹은 C1 -8 알킬(임의로 할로로 치환될 수 있음)로 임의로 치환될 수 있음
을 나타내며;
상기한 각각의 경우에서, R6은
I) 수소;
Ⅱ) 두 기(group) 모두 B로부터 선택된 하나 또는 그 이상의 치환체로 임의로 치환될 수 있는, 아릴기 혹은 헤테로아릴기; 또는
Ⅲ) 두 기(group) 모두 G1 및/또는 Z1로부터 선택된 하나 또는 그 이상의 치환체로 임의로 치환될 수 있는,C1 -8 알킬 또는 헤테로시클로알킬기
를 나타내며;
상기한 각각의 경우에서, G1은 할로, 시아노, -N3, -NO2, -ONO2 또는 -A1 -R7이며; 상기에서 A1은 단일결합 또는 -C(O)A2-, -S(O)nA3-, -N(R8)A4- 또는 -OA5-로부터 선택된 스페이서기를 나타내며, 여기서 A2 및 A3는 독립적으로 단일결합, -O-, -N(R8)- 또는 -C(O)-를 나타내며; 여기서 A4 및 A5는 독립적으로 단일결합, -C(O)-, -C(O)N(R8)-, -C(O)O-, -S(O)n- 또는 -S(O)nN(R8)-을 나타내며;
상기한 각각의 경우에서, Z1은 =O, =S, =NOR7, =NS(O)nN(R8)(R7), =NCN 또는 =C(H)NO2를 나타내며;
상기한 각각의 경우에서, B는
I) 두 기(group) 모두 G2, 메틸렌디옥시, 디플루오로메틸렌디옥시 및/또는 디메틸메틸렌디옥시로부터 선택된 하나 또는 그 이상의 치환체로 임의로 치환될 수 있는, 아릴기 혹은 헤테로아릴기;
Ⅱ) 두 기(group) 모두 G2 및/또는 Z2로부터 선택된 하나 또는 그 이상의 치환체로 임의로 치환될 수 있는, C1 -8 알킬 또는 헤테로시클로알킬기;
Ⅲ) G2기; 또는
Ⅳ) 메틸렌디옥시, 디플루오로메틸렌디옥시 또는 디메틸메틸렌디옥시
를 나타내며;
상기한 각각의 경우에서, G2은 할로, 시아노, -N3, -NO2, -ONO2 또는 -A6 -R9이며; 상기에서 A6은 단일결합 또는 -C(O)A7-, -S(O)nA8-, -N(R10)A9- 또는 -OA10-로부터 선택된 스페이서기를 나타내며, 여기서 A7 및 A8는 독립적으로 단일결합, -O-, -N(R10)- 또는 -C(O)-를 나타내며; 여기서 A9 및 A10는 독립적으로 단일결합, -C(O)-, -C(O)N(R10)-, -C(O)O-, -S(O)n- 또는 -S(O)nN(R10)-을 나타내며;
상기한 각각의 경우에서, Z2은 =O, =S, =NOR9, =NS(O)nN(R10)(R9), =NCN 또는 =C(H)NO2를 나타내며;
R7, R8, R9 및 R10은
I) 수소;
Ⅱ) 두 기(group) 모두 G3, 메틸렌디옥시, 디플루오로메틸렌디옥시 및/또는 디메틸메틸렌디옥시로부터 선택된 하나 또는 그 이상의 치환체로 임의로 치환될 수 있는, 아릴기 혹은 헤테로아릴기;
Ⅲ) 두 기(group) 모두 G3 및/또는 Z3로 치환될 수 있는,C1 -8 알킬 또는 헤테로시클로알킬기
로부터 독립적으로 선택되며; 또는
예를 들어, 동일하거나 인접한 원자 상에 존재하는 경우, R7 및 R8,또는 R9 및 R10의 어떠한 한 쌍은 이들 또는 다른 관련된 원자와 결합하여 임의로 1-3개의 헤테로 원자 및/또는 1-3개의 이중결합을 포함할 수 있는 3- 내지 8- 원자 고리를 형성하며, 상기 고리는 G3 및/또는 Z3로부터 선택된 하나 또는 그 이상의 치환체로 임으로 치환될 수 있으며;
상기한 각각의 경우에서, G3은 할로, 시아노, -N3, -NO2, -ONO2 또는 -A11 -R11이며; 상기에서 A11은 단일결합 또는 -C(O)A12-, -S(O)nA13-, -N(R12)A14- 또는 -OA15-로부터 선택된 스페이서 기를 나타내며, 여기서 A12 및 A13는 독립적으로 단일결합, -O-, -N(R12)- 또는 -C(O)-를 나타내며; 여기서 A14 및 A15는 독립적으로 단일결합, -C(O)-, -C(O)N(R12)-, -C(O)O-, -S(O)n- 또는 -S(O)nN(R12)-을 나타내며;
상기한 각각의 경우에서, Z3은 =O, =S, =NOR11, =NS(O)nN(R12)(R11), =NCN 또는 =C(H)NO2를 나타내며;
상기한 각각의 경우에서, n은 1 또는 2이며;
R11 및 R12은
ⅰ) 수소;
ⅱ) 두 기(group) 모두 할로, C1 - 4알킬, -N(R13)(R14), -O(R13) 및 =O로부터 선택된 하나 또는 그 이상의 치환체로 임의로 치환될 수 있는, C1 - 6알킬 또는 헤테로시클로알킬기; 및
ⅲ) 두 기(group) 모두 할로, C1 - 4알킬, -N(R13)(R14) 및 -O(R13)로부터 선택된 하나 또는 그 이상의 치환체로 임의로 치환될 수 있는, 아릴기 혹은 헤테로아릴기
로부터 독립적으로 선택되며; 또는
예를 들어, 동일하거나 인접한 원자 상에 존재하는 경우, R11 및 R12의 어떠한 한 쌍은 이들 또는 다른 관련된 원자와 결합하여 임의로 1-3개의 헤테로 원자 및/또는 1-3개의 이중결합을 포함할 수 있는 3- 내지 8- 원자 고리를 형성하며, 상기 고리는 할로, C1 - 4알킬, -N(R13)(R14), -O(R13) 및 =O로부터 선택된 하나 또는 그 이상의 치환체로 임으로 치환될 수 있으며;
R13 및 R14는 수소 및 C1 - 4알킬(임의로 하나 혹은 그 이상의 할로기로 치환될 수 있음)로부터 독립적으로 선택되며;
R2, R4 및 R5가 모두 H를 나타내는 경우에, R3은 치환되지 않은 페닐을 나타내며, R6은 에틸을 나타내며, 그리고 X는 H 또는 Cl을 나타내는 경우, R1은 2,4-디니트로페닐을 나타내지 않는 것을 조건으로 하고, 이 화합물 및 염은 본 명세서에서 "본 발명의 화합물"이라고 언급된다.
약학적으로 허용되는 염은 산 부가 염 및 염기 부가 염을 포함한다. 이러한 염은 예를 들어, 유리 산 또는 유리 염기 형태의 화학식 I 화합물을 적절한 산 또는 염기의 하나 혹은 그 이상의 동등물(equivalent)과, 임의로 용매 또는 상기 염이 불용성인 매질에서 반응시키고 후속적으로 표준 기술(예를 들어, 진공에서, 동결건조 또는 여과)을 사용하여 상기 용매 또는 상기 매질을 제거하는 일반적인 수단으로 형성될 수 있다. 또한 염은 염 형태의 본 발명 화합물의 반대이온(counter-ion)을 다른 반대-이온으로 교환함으로써, 예를 들어 적절한 이온 교환 수지를 사용함으로써, 제조될 수 있다.
본 발명의 화합물은 이중 결합을 포함할 수 있고 따라서 각각의 개별적인 이중 결합에 대해 E(entgegen) 및 Z(zusammen) 기하 이성질체로서 존재할 수 있다. 모든 이러한 이성질체 및 이의 혼합물은 본 발명의 범위에 포함된다.
본 발명의 혼합물은 또한 토토머화 현상(tautomerism)을 보인다. 모든 토토머 형태 및 이의 혼합물은 본 발명의 범위에 포함된다.
본 발명의 혼합물은 또한 하나 혹은 그 이상의 비대칭성 탄소 원자를 포함할 수 있고 따라서 광학화 및/또는 부분입체 이성질화 현상을 보인다. 부분입체 이성질화 현상은 일반적인 기술, 예를 들어 크로마토그래피 또는 분별결정을 이용하여 분리될 수 있다. 다양한 입체 이성질체가 일반적인, 예를 들어 분별결정 또는 HPLC, 기술을 이용하여 상기 화합물의 라세믹 또는 다른 혼합물을 분리함으로써 단리될 수 있다. 택일적으로 상기 바라는 광학 이성질체는 광학적으로 활성인 적절한 출발 물질을 라세미화 또는 에피머화를 일으키지 않는 조건 하에서의 반응시킴(즉, '키랄 풀(chiral pool)' 방법), 적절한 출발 물질을 적절한 단계에서 후속적으로 제거될 수 있는 '키랄 보조물'과 반응시킴, 예를 들어 크로마토그래피와 같은 일반적인 수단에 의한 부분입체 이성질체 유도체의 분리에 후속적인 호모키랄(homochiral) 산과의 유도체화(즉, 동적 분할(dynamic resolution)을 포함하는 분할(resolution)), 또는 당업자에게 알려진 조건 하에서 적절한 키랄 시약 또는 키랄 촉매와의 반응에 의해 만들어질 수 있다. 모든 입체 이성질체 및 이의 혼합물은 본 발명의 범위에 포함된다.
다르게 기술된 바 없다면, 본 명세서에서 정의된 C1 -q알킬기(여기서 q는 범위의 상한)는 직쇄 ,또는 충분한 수(즉, 적당하게는 최소한 둘 또는 셋)의 탄소 원자가 있는 경우라면 분지쇄, 및/또는 고리쇄(따라서 C3 -q시클로알킬기를 형성)이다. 언급된 C3 -q시클로알킬기는 모노시클릭 또는 바이시클릭 알킬기를 포함하며, 시클로알킬기는 더욱 가교화(bridged)될 수 있다. 나아가, 충분한 수(즉, 최소 넷)의 탄소 원자가 있는 경우, 이러한 기는 또한 부분 고리(cyclic)일 수 있다. 이러한 알킬기는 또한 포화되거나, 또는 충분한 수(즉, 최소 둘)의 탄소 원자가 있는 경우에는 불포화(예를 들어, C3 -q시클로알케닐, C8시클로알케닐, 또는 더 상세하게는 C2 -q알케닐 또는 , C2 -q알키닐 기를 형성)될 수 있다. 나아가, 치환체가 다른 시클릭 화합물인 경우에는, 상기 시클릭 치환체는 시클로알킬기 상의 단일 원자를 통해 부착되어 이른바 "스피로"-화합물을 형성할 수 있다.
본 명세서에서 사용된 상기 용어 "할로"는 플루오로, 클로로, 브로모 및 이오도를 포함한다.
상술된 헤테로시클로알킬기는 고리계의 적어도(예를 들어 하나 내지 넷) 하나의 원자가 탄소 이외의 것인 것(즉, 헤테로 원자), 및 고리계 원자의 총 합계가 3 내지 12(예를 들어 5 내지 10)인 것을 포함한다. 나아가, 이러한 헤테로시클로알킬기는 하나 혹은 그 이상의 이중 및/또는 삼중 결합을 함유하여 포화되거나 혹은 불포화될 수 있으며, 예를 들어 C2 -q(예를 들어 C3 -q)헤테로시클로알케닐(여기서 q는 범위의 상한이다.) 또는 C3 -q헤테로시클로알키닐기 를 형성한다. 상술한 C2 -q헤테로시클로알킬기는 아지리디닐, 아제티디닐, 디히드로피라닐, 디히드로피리딜, 디히드로피롤릴(2,5-디히드로피롤릴을 포함), 디옥소라닐(1,3-디옥소라닐을 포함), 디옥사닐(1,3-디옥사닐 및 1,4-디옥사닐을 포함), 디티아닐(1,4-디티아닐을 포함), 디티오라닐(1,3-디티오라닐을 포함), 이미다졸리디닐, 이미다졸리닐, 모르폴리닐, 옥세타닐, 옥시라닐, 피페라지닐, 피페리디닐, 피라닐, 피라졸리디닐, 피롤리디노닐, 피롤리디닐, 피롤리닐, 퀴누클리디닐, 술폴라닐, 3-술폴레닐, 테트라히드로피라닐, 테트라히드로퓨라닐, 테트라히드로피리딜, 티에타닐, 티이라닐(thiiranyl), 티올라닐, 티오모르폴리닐, 트리티아닐(1,3,5-트리티아닐 포함), 트로파닐 등을 포함한다. 상술한 다른 헤테로시클로알킬기는 7-아자비시클로[2.2.1]헵타닐, 6-아자비시클로[3.1.1]헵타닐, 6-아자비시클로[3.2.1]옥타닐, 8-아자비시클로[3.2.1]옥타닐, 7-옥사비시클로[2.2.1]헵타닐 및 6-옥사비시클로[3.2.1]옥타닐을 포함한다. 상술한 헤테로시클로알킬기는 모노시클릭 및 바이시클릭 헤테로알킬기를 포함하며, 이 기들은 더욱 가교화 될 수 있다. 헤테로시클로알킬기 상의 치환체는 적절하게는 헤테로 원자를 포함하는 고리계 내의 어떠한 원자 상에도 위치할 수 있다. 더욱이, 다른 치환체가 또 다른 시클릭 화합물인 경우, 상기 시클릭 화합물은 헤테로시클로알킬기 상의 단일 원자를 통해 부착되어 이른바 "스피로"-화합물을 형성한다. 헤테로시클로알킬기의 부착 지점은 (적절하다면) 헤테로 원자(질소 원자와 같은), 또는 고리계의 일부로서 존재할 수 있는 어떠한 접합(fused) 카보시클릭 고리 상의 원자를 포함하는 고리계 내의 어떠한 원자에 의한 것일 수 있다. 헤테로시클로알킬기는 또한 N- 또는 S- 산화형일 수 있다.
의문을 피하기 위해, 상기 용어 "바이시클릭"이 시클로알킬 및 헤테로알킬 기의 맥락에서 사용되는 경우, 두 번째 고리가 첫 번째 고리의 두 개의 인접 원자 사이에 형성된 기(group)를 나타낸다. 상기 용어 "가교된(bridged)"가 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬기의 맥락에서 사용되는 경우, 두 개의 비-인접 원자가 알킬렌 또는 헤테로알킬렌 쇄(chain)(적절하게는)에 의해 연결된 모노시클릭 또는 바이시클릭 기를 나타낸다.
상술한 아릴기는 C6 - 13(예를 들어 C6-10)아릴기를 포함한다. 이러한 기는 모노시클릭이거나 바이시클릭이고 6 내지 13(예를 들어 10) 고리 탄소 원자를 가질 수 있으며, 여기서 최소 하나의 고리는 방향족이다. C6 - 13아릴기는 페닐, 나프틸 등과, 플루오레닐과 같은 것을 포함하며, 더 상세하게 1,2,3,4-테트라히드로나프틸, 인다닐, 및 인데닐을 포함한다. 아릴기의 부착지점은 고리계의 어떠한 원자에 의할 수 있다. 그러나, 아릴기가 바이시클릭 혹은 트리시클릭인 경우, 바람직하게는 방향족 고리에 의해 분자의 나머지와 연결된다.
상술한 헤테로아릴기는 5 내지 10 원자를 갖는 것을 포함한다. 이러한 기는 모노시클릭, 바이시클릭 또는 트리시클릭일 수 있으며, 고리의 최소 하나가 방향족이고 여기서 고리계의 최소 하나(예를 들어 1 내지 4)의 원자는 탄소 이외의 것(예를 들어 헤테로 원자)일 것을 조건으로 한다. 상술한 헤테로시클릭 기는 아크리디닐, 벤즈이미다졸릴, 벤조디옥사닐, 벤조디옥세피닐, 벤조디옥솔릴(1,3-벤조디옥솔릴 포함), 벤조퓨라닐, 벤조퓨라자닐, 벤조티아졸릴(2,1,3-벤조티아졸릴 포함), 벤즈옥사디아졸릴(2,1,3-벤즈옥사디아졸릴), 벤즈옥사지닐(3,4-디히드로-2H-1,4-벤즈옥사지닐), 벤즈옥사졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤조모르폴리닐, 벤조셀레나디아졸릴(2,1,3-벤조셀레나디아졸릴 포함), 벤조티에닐, 카바졸릴, 크로마닐, 신놀리닐, 퓨라닐, 이미다졸릴, 이미다조[1,2-a]피리딜, 인다졸릴, 인돌리닐, 인돌릴, 이소벤조퓨라닐, 이소크로마닐, 이소인돌리닐, 이소인돌릴, 이소퀴놀리닐, 이소티아지올릴, 이소옥사졸릴, 나프티리디닐(1,5-나프티리디닐 및 1,8-나프티리디닐 포함), 옥사디아졸릴(1,2,3-옥사디아졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴 및 1,3,4-옥사디아졸릴 포함), 옥사졸릴, 페나지닐, 페노티아지닐, 프탈라지닐, 프테리디닐, 퓨리닐, 피라지닐, 피라졸릴, 피리다지닐, 피리딜, 피리미디닐, 피롤릴, 퀴나졸리닐, 퀴놀리닐, 퀴놀리지닐, 퀴녹살리닐, 테트라히드로이소퀴놀리닐(1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀리닐 및 5,6,7,8-테트라히드로이소퀴놀리닐 포함), 테트라히드로퀴놀리닐(1,2,3,4-테트라히드로퀴놀리닐 및 5,6,7,8-테트라히드로퀴놀리닐 포함), 테트라졸릴, 티아디아졸릴(1,2,3-티아디아졸릴, 1,2,4-티아디아졸릴 및 1,3,4-티아디아졸릴 포함), 티아졸릴, 티오크로마닐, 티에닐, 트리아졸릴(1,2,3-트리아졸릴, 1,2,4-트리아졸릴 및 1,3,4-트리아졸릴 포함) 등을 포함한다. 헤테로아릴기 상의 치환체는, 적절하게는, 헤테로 원자를 포함하는 고리계의 어떠한 원자 상에 위치할 수 있다. 헤테로아릴기의 부착 지점은(적절하게는) 헤테로 원자(질소 원자 같은), 또는 고리계의 일부로서 존재할 수 있는 어떠한 접합 카보시클릭 고리 상의 원자를 포함하는 고리계의 어떠한 원자에 의할 수 있다. 그러나, 헤테로아릴기가 바이시클릭 혹은 트리시클릭인 경우, 바람직하게는 방향족 고리에 의해 분자의 나머지와 연결된다. 헤테로아릴 기는 N- 혹은 S- 산화형일 수 있다.
상술한 헤테로 원자는 인, 실리콘, 보론, 텔루리움, 바람직하게는 셀레니움 및, 더 바람직하게는 산소, 질소 및/또는 황을 포함한다.
의문을 피하기 위해, 임의로 치환된 메틸렌디옥시기는 고리계에 부착되는 경우 고리계의 어떠한 인접한 두 원자 사이에 형성된다.
의문을 피하기 위해, 본 발명 화합물 내의 둘 혹은 그 이상의 치환체의 아이덴티티(identity)가 동일한 경우에는, 각각의 치환체의 실제 아이덴티티는 어떤 식으로든 상호의존하지 않는다. 예를 들어, R1, 및 R2 내지 R5 중 어느 하나에서, 양쪽이 하나 혹은 그 이상의 C1 - 8알킬기로 치환된 아릴기를 나타내는 경우에, 당해 알킬기는 동일하거나 상이할 수 있다. 유사하게, 기(group)들이 본 명세서에서 설명된 하나 이상의 치환체에 의해 치환된 경우에는, 상기 각각의 치환체의 아이덴티티는 상호의존적인 것으로 생각되지 않는다. 예를 들면, R1이 예컨데 G1에 의해 치환된 아릴기를 나타내는 경우, 추가로, 예를 들어, 후자의 기가 G1에 의해 치환된 C1 - 8알킬을 나타내는 경우, 상기 두 G1기의 아이덴테테는 상호의존적인 것으로 생각되지 않는다.
상술한 본 발명 화합물은 상기에서 설명된 것을 포함할 수 있으며, 여기서 R1이 하나 혹은 그 이상(예를 들어 둘)의 A기에 의해 치환된 페닐을 나타내고 A는 G1을 나타내는 경우:
ⅰ)G1은 할로, 시아노, -N3, -ONO2 또는 -A1-R7을 나타내며; 및/또는
ⅱ)G1이 -NO2를 나타내는 경우, R6은:
Ⅰ)수소:
Ⅱ)2가지 기(group) 모두 B로부터 선택된 하나 또는 그 이상의 치환체로 임의로 치환된, 아릴기 또는 헤테로아릴기: 또는
Ⅲ)모든 기(group)가 G1 및/또는 Z1로부터 선택된 하나 또는 그 이상의 치환체로 임의로 치환될 수 있는, 메틸, C3 -8 알킬 또는 헤테로시클로알킬기;
를 나타낸다.
상술한 본 발명의 화합물은 나아가:
A2 및A3는 독립적으로 단일 결합, -O- 또는 -N(R8)-을 나타내며;
Z1은, 상술한 각각의 경우에 =O, =NOR7, =NS(O)nN(R8)(R7), =NCN 또는 =C(H)NO2를 나타내며;
A7 및 A8는 독립적으로 단일 결합, -O- 또는 -N(R10)-을 나타내며;
Z2은, 상술한 각각의 경우에 =O, =NOR9, =NS(O)nN(R10)(R9), =NCN 또는 =C(H)NO2를 나타내며;
A12 및 A13는 독립적으로 단일 결합, -O- 또는 -N(R12)-을 나타내며; 및/또는
Z3은, 상술한 각각의 경우에 =O, =NOR11, =NS(O)nN(R12)(R11), =NCN 또는 =C(H)NO2를 나타내는 것을 포함한다.
본 발명의 바람직한 화합물은
G1은 할로, 시아노, -N3, -ONO2 또는 -A1-R7을 나타내며;
A4 및 A5는 독립적으로 단일 결합, -C(O)-, -C(O)N(R8)- 또는 -C(O)O-를 나타내며;
Z1은 =NOR7, =NCN 또는, 바람직하게는, =O를 나타내며;
G2은 시아노, -N3, 또는 더 바람직하게는, 할로, -NO2 또는 -A6-R9을 나타내며;
A6은 -N(R10)A9- 또는 -OA10-을 나타내며;
A9는 -C(O)N(R10)-, -C(O)O- 또는, 더 바람직하게는, 단일결합 혹은 -C(O)-를 나타내며;
A10은 A9 및, 바람직하게는, 단일결합을 나타내며;
Z2은 =NOR9 또는 =NCN 또는, 더 바람직하게는, =O를 나타내며;
G3은 할로, -NO2 또는 -A11-R11을 나타내며;
A11은 단일결합, -C(O)A12, -N(R12)A14 또는 -OA15를 나타내며;
A12은 단일결합 또는 -O-를 나타내며;
A14 및 A15는 독립적으로 -C(O)- 또는, 더 바람직하게는, 단일결합을 나타내며;
Z3은 =O를 나타내며;
n은 2를 나타내며;
R11 및 R12 중 하나가 임의로 치환된 C1 - 6알킬을 나타내는 경우, 상기 임의적 치환체는 하나 또는 그 이상의 할로기이며;
R13 및 R14 중 하나가 임의로 치환된 C1 - 4알킬을 나타내는 경우, 상기 임의적 치환체는 하나 또는 그 이상의 플루오로기인 것을 포함한다.
본 발명의 바람직한 화합물은 R1 및(이들이 아릴 또는 헤테로아릴기를 나타내는 경우) R2, R3, R4 및/또는 R5가 임의로 치환된 페닐, 나프틸, 피롤릴, 퓨라닐, 티에닐, 피라졸릴, 이미다졸릴(예를 들어 1-이미다졸릴, 2-이미다졸릴 또는 4-이미다졸릴), 옥사졸릴, 이소옥사졸릴, 티아졸릴, 피리딜(예를 들어 2-피리딜, 3-피리딜 또는 4-피리딜), 인다졸릴, 인돌릴, 인돌리닐, 이소인돌리닐, 퀴놀리닐, 1,2,3,4-테트라히드로퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀리닐, 퀴놀리지닐, 벤조퓨라닐, 이소벤조퓨라닐, 크로마닐, 벤조티에닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 인다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 1,3-벤조디옥솔릴, 벤조티아졸릴, 및/또는 벤조디옥사닐, 기를 나타내는 것을 포함한다. 상술한 다른 기는 임의로 치환된 5,6,7,8-테트라히드로퀴놀리닐, 5,6,7,8-테트라히드로이소퀴놀리닐 및 테트라졸릴을 포함한다. 특히 바람직한 것으로는 임의로 치환된 퀴놀리닐 및 피리미디닐 그리고, 더 바람직하게는, 페닐, 나프틸 및 피리딜을 포함한다.
이러한 R1, R2, R3, R4 및 R5기 상의 임의적 치환체는 바람직하게는
시아노;
-C(O)N(R15)R16;
임의로 하나 혹은 그 이상의 불포화를 포함하고 임의로 하나 혹은 그 이상의 할로 또는 C1 - 3알킬기로 치환된, 질소-함유 4- 내지 8-원자(예를 들어 5- 내지 6-원자) 헤테로시클로알킬기 같은, 헤테로시클로알킬;
임의로 하나 혹은 그 이상의 할로 또는 C1 - 3알킬기로 치환된, 질소-함유 5- 내지 6-원자 헤테로아릴기 같은, 헤테로아릴;
로부터 선택되며. 또는 더욱 바람직하게는
-NO2;
할로(예를 들어 플루오로, 클로로 또는 브로모);
알킬기가 직선 혹은 분지(예를 들어 C1 -4알킬(메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸 또는 t-부틸을 포함), n-펜틸, 이소펜틸, n-헥실 또는 이소헥실), 시클릭(예를 들어 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 또는 시클로헥실); 부분-시클릭(예를 들어 시클로부틸메틸 또는 시클로프로필메틸), 불포화(예를 들어 에틸렌, 1-프로페닐, 2-프로페닐, 1-부테닐, 2-부테닐, 3-부테닐, 1-펜테닐, 2-펜테닐, 4-펜테닐, 또는 5-헥세닐) 및/또는 할로(예를 들어 플루오로, 그 결과 플루오로메틸, 디플루오로메틸 또는 트리플루오로메틸을 형성), -C(O)OR15 및 -OR15로부터 선택된 하나 혹은 그 이상의 기로 임의로 치환된 C1 - 6알킬;
-OR15;
-N(R15)R16; 및
-S(O)2R15;
로부터 선택되며;
여기서 R15 및 R16은 상술한 각각의 경우에 독립적으로 H, 하나 또는 그 이상의 C1 - 4알킬기에 의해 임의로 치환된 헤테로시클로알킬기(4-메틸피페라지닐기와 같은) 또는 C1 -6알킬(시클로펜틸, 시클로프로필 또는, 바람직하게는, 메틸, 에틸, 에틸렌, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, t-부틸 또는 시클로부틸메틸)를 나타내며, 후자의 기(C1 - 6알킬기)는 할로(예를 들어 플루오로)기(그 결과, 예를 들어, 플루오로메틸, 디플루오로메틸 또는 트리플루오로메틸기를 형성), -OR17, -N(R18)R19, -C(O)OR17 및 -C(O)N(R18)R19로부터 선택된 하나 또는 그 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된다;
여기서 R17, R18 및 R19는 상술한 각각의 경우에 독립적으로 H, C1 -6알킬(메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, t-부틸)을 나타내며, 알킬기는 하나 또는 그 이상의 할로(특히 플루오로)기에 의해 임의로 치환된다; 또는
R18 및 R19는 연결되어 1 내지 2 개의 헤테로 원자(예를 들어 피롤리디닐 또는 피페라지닐기)를 임의로 더 함유하는 4- 내지 8-원자 고리를 형성하며, 고리는 C1 -3알킬기(메틸 같은)에 의해 임의로 치환된다.
R6으로 바람직한 것은 C1 - 4알킬 및, 특히 H를 포함한다.
X로 바람직한 것은 H, Cl 및 Br을 포함한다.
더 바람직한 화합물은
R1이 페닐 혹은 나프틸(예를 들어 2-나프틸)기 같은 아릴기 또는 퀴놀리닐 혹은, 바람직하게는, 피리딜기 같은 헤테로아릴기를 나타내며, 두 기(group) 모두가 하나 또는 두 개의 A기에 의해 임의로 치환되며;
R2는 G1 또는, 더 바람직하게는, 수소를 나타내며;
R3 및 R4는 독립적으로 G1 또는, 더 바람직하게는, 수소, 페닐기 같은 아릴기 또는 피리미딜 또는, 바람직하게는, 피리딜기 같은 헤테로아릴기이며, 후자의 두 기는 하나 또는 두 개의 A기에 의해 임의로 치환되며;
R3 및 R4의 최소 하나는 임의로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴을 나타내며, 그리고 최고 하나의 다른 것은 G1 또는, 더 바람직하게는, 수소를 나타내며;
R3 또는 R4가 아릴 또는 헤테로아릴기를 나타내는 경우에, 화학식 I 화합물의 필수 벤젠 고리 상의 다른 치환체는(즉, R2, R5 및 R3 또는 R4(적절하게)) 독립적으로 H 또는 G1(예를 들어 할로(클로로와 같은), 시아노, 메틸, 메톡시, 트리플루오로메틸 또는 트리플루오로메톡시)을 나타내며;
A는 G1을 나타내며;
G1은 시아노, 할로(예를 들어 브로모, 플루오로 또는, 더 바람직하게는, 클로로) 또는, 더 바람직하게는, -NO2 또는 -A1-R7을 나타내며;
A1은 -C(O)A2 또는, 더 바람직하게는, 단일결합, -S(O)2A3-, -N(R8)A4- 또는 -OA5를 나타내며;
A2는 -N(R8)-을 나타내며;
A3은 단일결합을 나타내며;
A4는 단일결합 또는 -C(O)-를 나타내며;
A5은 단일결합을 나타내며;
A7은 수소, 임의로 분지된, 임의로 불포화된 및/또는 임의로 시클릭 C1 - 6알킬, 또는 헤테로시클로알킬기(임의로 하나 또는 두 개의 이중결합을 함유하여 그 결과 예를 들어 피페리디닐, 피롤리디닐, 모르폴리닐기 또는, 더 바람직하게는, 피페라지닐기를 형성하는, 질소-함유 헤테로시클로알킬기 같은)를 나타내며, 후자의 두 기는 G3로부터 선택된 하나 또는 그 이상의 치환체로 임의로 치환되며;
R8은 수소 또는 C1 - 6알킬을 나타내며, 후자의 기는 G3로부터 선택된 하나 또는 그 이상의 치환체로 임의로 치환되며;
G3은 할로(특히 플루오로) 또는 -A11-R11을 나타내며;
A11은 단일결합, -C(O)A12, -N(R12)- 또는 -O-를 나타내며;
A12는 -O- 또는 -N(R12)-를 나타내며;
R11은 수소 또는 C1 - 3알킬(메틸 또는 에틸 같은)을 나타내며; 또는
R11 및 R12는 연결되어 헤테로 원자(R11 및 R12가 부착되는 질소 원자에 더하여), 예를 들어 질소 헤테로 원자를 임의로 더 함유하는 5- 내지 6-원자 고리를 형성하며, 고리는 C1 - 3알킬(예를 들어 메틸)기에 의해 임의로 치환된
것을 포함한다.
본 발명의 특히 바람직한 화합물은
R6은 H를 나타내며;
R1은, 예를 들어 할로(예컨데 클로로), -A1-R7 또는 -NO2에 의해 임의로 치환된(예를 들어 4-위치가 -A1-R7 또는 -NO2기에 의해 임의로 치환되고 예를 들어 3- 위치에 -NO2기에 의해 임의로 더욱 치환된) 페닐기를 나타낸다. 이러한 경우, A1은 -OA5-, 단일결합 또는 -S(O)2A3-기를 나타낼 수 있다. A1이 -OA5-기를 나타내는 경우, A5은 바람직하게는 단일결합이고 R7은 바람직하게는 시클로프로필, 시클로펜틸 또는, 더 바람직하게는, 메틸, 에틸, 이소프로필, 이소부틸, t-부틸 또는 시클로부틸메틸과 같은 C1 - 6알킬이며, 하나 또는 그 이상의 G3기에 의해 임의로 치환된다. 이러한 경우, G3은 할로(특히 플루오로) 또는 -A11-R11기를 나타낼 수 있으며, 여기서 A11은 바람직하게는 -C(O)A12, -OA15- 또는 -N(R12)A14를 나타내며, 이 때 A14 및 A15는 바람직하게는 단일결합이고 A12는 바람직하게는 -O- 또는 -N(R12)-이다. A11이 -OR11-을 나타내는 경우에, R11은 바람직하게는 H이고, A11이 -N(R12)R11-을 나타내는 경우에, 바람직하게는 R11 및 R12가 열결되어 피롤리딘 고리와 같은 5-원자 고리를 형성하며, A11이 -C(O)OR11을 나타내는 경우, R11은 바람직하게는 H이고 A11이 -C(O)N(R12)R11을 나타내는 경우, 바람직하게는 R11 및 R12가 연결되어, 피페라진 고리와 같이 임의로 질소 헤테로 원자를 더 포함하는 6-원자 고리를 형성할 수 있으며, 고리는 임의로 ,메틸기 같은, C1 - 2알킬기에 의해 치환될 수 있다. A1이 단일결합을 나타내는 경우, R7은 시클로헥실 또는, 더 상세하게는, 메틸 또는 에틸렌기와 같은 C1 - 6(예를 들어 C1 -3)알킬기를 나타낼 수 있으며, 이들 두 기는 임의로 하나 또는 그 이상의 G3기에 의해 임의로 치환된다. 이러한 경우, G3은 할로(특히 플루오로) 또는 -A11-R11기를 나타낼 수 있으며, 여기서 A11은 바람직하게는 -C(O)A12-기이며, 이때 A12는 바람직하게는 -O-이고 R11은 바람직하게는 H이다. A1이 -S(O)2A3-를 나타내는 경우, A3은 바람직하게는 단일결합이고 R7은 에틸 또는, 바람직하게는 메틸과 같은 C1 - 3알킬기를 나타낼 수 있으며, 또는 R7은 또한 피페라진기 같은 헤테로시클로알킬기를 나타낼 수 있고, G3에 의해 임의로 치환될 수 있으며, 여기서 G3은 바람직하게는 -A11-R11이며, A11은 바람직하게는 단일결합이고 R7은 메틸기와 같은 C1-2알킬기를 나타낼 수 있다. 따라서 R1은 4-시클로프록시페닐, 4-시클로펜톡시페닐, 4-시클로펜톡시-3-니트로페닐, 4-이소프로폭시-3-니트로페닐, 4-클로로페닐, 3,5-디클로로페닐, 4-시클로헥실페닐 또는, 더 상세하게는, 4-이소프로폭시페닐, 4-에톡시페닐, 4-이소부톡시페닐, 4-시클로부틸메톡시페닐, 4-메톡시-페닐, 4-(2-메틸-1-(피롤리딘-1-일)프로판-2-일옥시)페닐, 4-(1-히드록시-2-메틸프로판-2-일옥시)페닐, 4-트리플루오로메톡시페닐, 4-메틸술포닐페닐, 4-메틸-3-니트로페닐, 4-트리플루오로메틸페닐, 4-(2-카복시프로판-2-일옥시)페닐, 4-(2-카복시비닐)페닐, 4-니트로-페닐, 4-(2-메틸-1-(4-메틸피페라진-1-일)프로판-2-일옥시)페닐, 4-(4-메틸피페라진-1-일술포닐)페닐 또는 페닐기를 나타낼 수 있으며;
R1은 또한, 예를 들어 6- 위치에 단일의 -A1-R7기에 의해, 임의로 치환된 2-나프틸기일 수 있다. 이러한 경우에, A1은 -OA5-을 나타낼 수 있으며, 여기서 A5는 단일결합이고 R7은 임의로 분지된 프로필기와 같은 C1 - 3알킬을 나타내며, 따라서 예를 들어 6-이소프로폭시나프틸렌-2-일 또는 2-나프틸기를 형성하며;
R1은 또한 퀴놀리닐(예를 들어 3-퀴놀리닐)기일 수 있으며;
R1은 택일적으로 인돌 고리에 대한 R1기의 부착지점에 대하여 메타 또는 바람직하게는 파라-위치가 -A1-R7으로부터 선택된 단일 치환체로 치환된 2- 또는 3-피리딜기를 나타낼 수 있다. 이러한 경우에, A1은 -N(R8)A4- 또는, 더 상세하게는 -OA5- 또는 단일결합일 수 있다. A1이 -OA5-를 나타내는 경우, A5는 바람직하게는 단일결합이고 R7은 시클로펜틸 또는, 더 상세하게는 에틸 혹은 이소프로필과 같은 C1 -5(예를 들어 C1-3)알킬을 나타낼 수 있다. A1이 단일결합을 나타내는 경우, R7은 에틸 또는 바람직하게는 메틸과 같은 C1 - 3알킬을 나타낼 수 있으며, 이 기(group)는 G3가 할로(예를 들어 플루오로)인 G3, 또는 특히, -OR11에 의해 임의로 치환될 수 있고 R11은 에틸 같은 C1 - 3알킬을 나타낼 수 있다. A1이 을 -N(R8)A4-나타내는 경우, A4는 바람직하게는 단일결합이며, R8은 바람직하게는 수소이고 R7은 시클릭C3 - 5알킬(예를 들어 시클로펜틸)과 같은 C1 - 3알킬을 나타낼 수 있다. 따라서 R1은 또한 6-시클로펜톡시피리드-3-일, 5-시클로펜틸아미노피리드-2-일, 5-트리플루오로메틸피리드-2-일 또는, 더 상세하게는 5-에톡시메틸피리드-2-일 혹은 6-이소프로폭시피리드-3일 기를 나타낼 수 있으며;
R2가 G1를 나타내는 경우, G1은 을 할로(예를 들어 클로로), 시아노, 메틸, 트리플루오로메틸 또는, 더 상세하게는 -NO2 혹은 -A1-R7을 나타내며, 여기서 A1은 -N(R8)A4-이다. 이러한 경우에, A4는 단일결합 또는 -C(O)-기를 나타낼 수 있으며, R8은 H를 나타내고 R7은 H 또는 ,메틸과 같은, C1 - 3알킬을 나타낸다. 이러한 관점에서, R2은 H, -N(H)C(O)Me 또는 -NH2을 나타낼 수 있으며;
R3은 H 또는 할로(예컨데 클로로) 및 -A1-R7로부터 선택된 하나 혹은 그 이상(예컨데, 둘)의 기에 의해 임의로 치환된(예컨데 3- 위치, 더 상세하게는, 4- 위치가 단일의 -A1-R7기로 치환된) 페닐기를 나타낸다. 이러한 경우에, A1은 -C(O)A2-를 나타낼 수 있으며, 이 경우 A2는 -N(R8)을 나타내고 R7 및 R8은 독립적으로 수소, 또는 A1을 나타내며, 더 바람직하게는 단일결합 또는 -OA5-을 나타내며 여기서 A5는 단일결합이고, R7는 하나 혹은 그 이상의 G3기(여기서 G3은 플루오로와 같은 할로)에 의해 임의로 치환된 메틸, 이소프로필, t-부틸 또는 헥실(특히 시클로헥실) 같은 C1 - 6알킬을 나타내며 예를 들어 4-클로로페닐, 3,5-디클로로페닐, 2,4-디클로로페닐, 4-카바모일페닐기 또는, 더 상세하게는, 4-tert-부틸페닐, 4-이소프로폭시페닐, 4-트리플루오로메틸페닐, 4-트리플루오로메톡시페닐 또는 4-시클로헥식페닐기를 형성하며;
R3은 택일적으로 인돌 고리에 대한 R3기의 부착지점에 대하여 메타 또는 바람직하게는 파라-위치가 할로(예컨데 클로로) 또는, 더 바람직하게는 -A1-R7로부터 선택된 단일 치환체로 치환된 2- 또는 3-피리딜기를 나타낼 수 있다. 이러한 경우에, A1은 A4가 단일결합을 나타내는 -N(R8)A4-를 나타낼 수 있으며, R8은 수소를 나타내고 R7은 시클릭C3 - 5알킬(예컨데 시클로페닐)과 같은 C1 - 6알킬을 나타내며, 또는 A1은 더 상세하게는 단일결합 또는 -OA5-를 나타내며, 여기서 A5는 단일결합이고 R7은 헤테로시클로알킬(이중결합을 임의로 함유하는 5-원자 질소 함유 헤테로시클로알킬 고리와 같은(예컨데 3,4,5,6-테트라히드로-2H-피리딜)) 또는, 더 상세하게는 시클로펜틸 또는 특히, 메틸 혹은 이소프로필 같은 C1 - 5(예컨데 C1-3)알킬이며, 하나 혹은 그 이상의 G3기(여기서 G3은 플루오로와 같은 할로)에 의해 임의로 치환되어, 예를 들어 5-클로로피리드-2-일, 5-시클로펜틸아미노피리드-2-일, 6-시클로펜톡시피리드-3-일, 6-(피페리딘-1-일)피리딘-3-일 또는, 더 상세하게는, 5-트리플루오로메틸피리드-2-일 또는 6-이소프로폭시피리드-3-일 기를 형성하며;
R3은 택일적으로 인돌 고리에 대한 R3기의 부착지점에 대하여 예를 들어 메타 혹은, 더 상세하게는, 파라 위치가 할로(예컨데 브로모) 및 -A1-R7로부터 선택된 단일 치환체로 임의로 치환된 피리미딜기(예컨데 2-피리미딜)를 나타낼 수 있으며, 여기서 A1은 바람직하게는 단일결합을 나타내고 R7은 C1 - 3알킬(예컨데 프로필) 또는 헤테로아릴기, 예를 들어, 피리딜(예컨데 2-피리딜)과 같은 질소-함유 헤테로아릴기를 나타낸다. 따라서 R3은 또한 5-브로모피리미딘-2-일, 5-프로필피리미딘-2-일 또는 5-(피리미딘-2-일)피리미딘-2-일을 나타낼 수 있으며;
R4은 H, 피리딜기 또는 페닐기를 나타내며, 후자의 기는 3- 또는, 더 상세하게는, 4- 위치가 단일의 -A1-R7기로 치환될 수 있다. 이러한 경우, A1은 -OA5-를 나타낼 수 있으며, 여기서 A5는 단일결합이고 R7은 G3이 플루오로와 같이 할로인 하나 혹은 그 이상의 G3기에 의해 임의로 치환된 이소프로필 같은 C1 - 4알킬을 나타내며, 따라서 예를 들어, 4-이소프로폭시페닐기를 형성하며;
R5는 수소를 나타낸다.
특히 본 발명의 바람직한 화합물은 본 명세서에서 설명된 예시들을 포함한다.
본 발명의 화합물은 예를 들어, 이하에서 설명되는 바와 같이 당업계의 숙련자에게 잘 알려진 기술에 따라 제조될 수 있다.
본 발명의 더 나아간 견지에 따르면 화학식 I 화합물의 제조 방법이 제공되며, 상기 방법은 하기를 포함한다:
(ⅰ)X가 할로를 나타내는 화학식 I 화합물에 대해, X가 H를 나타내는 화학식 I 화합물과 할로겐화 이온의 공급원으로 알려진 시약 또는 시약의 혼합물과의 반응. 예를 들어, 브롬화 이온에 대해, N-브로모숙신이미드가 사용될 수 있고, 요오드화 이온에 대해, 요오드(Iodine) 또는 NaI 및 N-클로로숙신이미드의 혼합물이 사용될 수 있으며, 염화 이온에 대해, N-클로로숙신이미드가 사용될 수 있고 플루오르화 이온에 대해, 1-(클로로메틸)-4-플루오로-1,4-디아조니아바이시클로[2.2.2]옥탄 비스(테트라플루오로보레이트)가 사용될 수 있다. 상기 반응은 적절한 용매(예컨데 아세톤, 벤젠 또는 디옥산)에서 숙련자에게 알려진 조건 하에서 수행될 수 있다.
(ⅱ)X가 H를 나타내는 화학식 I 화합물에 대해, R2, R3, R4, R5 및 R6은 상기에서 정의된 바와 같은 화학식 Ⅱ 화합물과
Figure 112007005392583-PCT00002
화학식 Ⅲ 화합물과의 반응,
Figure 112007005392583-PCT00003
여기서 L1은 클로로, 브로모, 요오드, 술폰산기(예를 들어 -OS(O)2CF3, -OS(O)2CH3, -OS(O)2PhMe 또는 노나플레이트) 또는 -B(OH)2와 같은 적절한 이탈기를 나타내고 R1은 상기에서 정의된 바와 같으며, 예를 들어 Cu, Cu(OAc)2, CuI(또는 CuI/디아민 복합체), Pd(OAc)2, Pd2(dba)3 또는 NiCl2와 같은 임의의 적절한 금속 촉매(또는 이의 염 또는 복합체) 및 Et3N, 피리딘, N,N'-디메틸에틸렌디아민, Ph3P, 2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-바이나프틸, 산트포스(xantphos), NaI 또는 18-크라운-6-벤젠과 같은 적절한 크라운 에테르와 같은 임의의 첨가제의 존재 하에서, NaH, Et3N, 피리딘, N,N'-디메틸에틸렌디아민, Na2CO3, K2CO3, K3PO4, Cs2CO3, t-BuONa 또는 t-BuOK(또는 이의 혼합물)와 같은 적절한 염기의 존재 하에서, 적절한 용매(예를 들어 디클로로메탄, 디옥산, 톨루엔, 에탄올, 이소프로판올, 디메틸포름아미드, 에틸렌 글리콜, 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르, 물, 디메틸술폭사이드, 아세토니트릴, 디메틸아세트아민, N-메틸피롤리디논, 테트라히드로퓨란 또는 이의 혼합물) 하에서 또는 시약이 그 자체로 용매로서 작용하는 경우(예를 들어 R1이 페닐을 나타내고 L1이 브로모를 나타내는 경우, 즉 브로모벤젠)에는 추가적인 용매의 부존재 하에서 반응. 상기 반응은 실온 또는 그 이상(예를 들어 사용된 용매 계의 환류 온도와 같은 고온에서)에서 또는 마이크로파조사를 이용하며;
(ⅲ)X가 H를 나타내는 화학식 I 화합물에 대해, 화학식 Ⅳ 화합물과
Figure 112007005392583-PCT00004
화학식 Ⅴ화합물의 반응,
Figure 112007005392583-PCT00005
식 Ⅳ에서 L3은 L1 또는 L2를 나타내며, 이때 L2은 클로로, 브로모, 요오드, -B(OH)2또는 이의 보호된 유도체와 같은, 예를 들어 4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일기, 9-보라바이시클로[3.3.1]노난(9-BBN), -Sn(알킬)3(예컨데 -SnMe3또는 -SnBu3), 또는 숙련자에게 알려진 유사한 기와 같은 적절한 이탈기를 나타내고, L3은 인돌의 벤제노이드 고리의 하나 혹은 그 이상의 탄소원자에 부착되며, 그리고 벤제노이드 고리의 잔존하는 위치는 1 내지 3 개의(L3 치환체의 수에 따라) R2-R5 치환체로 치환되며, R2-R5는 치환체 중 어느 하나를 나타내고, 즉 고리에 이미 존재하는 R2, R3, R4 및 R5(적절하게는), L1, R1, R2, R3, R4, R5 및 R6은 상기에서 정의된 바와 같으며;
식 Ⅴ에서 R20은 R2, R3, R4 및 R5(적절하게)를 나타내고, L4는 L1(L3이 L2를 나타내는 경우)또는 L2(L3이 L1을 나타내는 경우)를, 상기에서 정의된 바와 같이, 나타낸다. 숙련자는 L1 및 L2는 상호간에 상용성임을 이해할 것이다. 상기 반응은, 예를 들어 적절한 촉매계, 예컨데 CuI, PdCl2, Pd/C, Pd(OAc)2, Pd(Ph3P)2Cl2, Pd(Ph3P)4, Pd2(dba)3 또는 NiCl2와 같은 금속(또는 이의 염 또는 복합체) 및 t-Bu3P, (C6H11)3P, Ph3P, AsPh3, P(o-Tol)3, 1,2-비스(디페닐포스피노)에탄, 2,2'-비스(디-tert-부틸포스피노)-1,1'-바이페닐, 2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-바이나프틸, 1,1'-비스(디페닐포스피노페로센), 1,3-비스(디페닐-포스피노)프로판 또는 산트포스(xantphos)와 같은 첨가제의 존재 하에서 Na2CO3, K3PO4, Cs2CO3, KOH, NaOH, K2CO3, CsF, Et3N, (i-Pr)2NEt, t-BuONa 또는 t-BuOK(또는 이의 혼합물)와 같은 적절한 염기와 함께 디옥산, 톨루엔, 에탄올, 디메틸포름아미드, 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르, 물, 디메틸술폭사이드, 아세토니트릴, 디메틸아세트아민, N-메틸피롤리디논, 테트라히드라퓨란 또는 이의 혼합물과 같은 적절한 용매에서 수행될 수 있다. 상기 반응은 예를 들어 실온 또는 그 이상(용매 계의 환류 온도와 같은 고온에서)에서 또는 마이크로파 조사를 이용하여 수행될 수 있다. 숙련자는 L3 또는 L4(화학식 Ⅳ및 Ⅴ 화합물의)이 각각 할로를 나타내는 경우, 이러한 화합물은 먼저 하기에 의해 활성화 될 수 있음을 이해할 것이다:
(I)당해 분야의 숙련자에게 알려진 표준 조건(예컨데 마그네슘 또는 C1 - 6알킬-Mg-할라이드 및 ZnCl2 또는 LiCl의 혼합물과 같은 적절한 시약을 사용) 하에서 상응하는 그리나드(Grinard) 시약을 형성하고, 후속적으로 화학식 Ⅳ 또는 Ⅴ(적절하게) 화합물과 임의로 촉매(예컨데 FeCl3)의 존재 하에서 당해 분야의 숙련자에게 알려진 조건에서 반응; 또는
(Ⅱ)당해 분야의 숙련자에게 알려진 할로겐-리튬 교환 반응 조건하에서(예를 들어 적절한 용매(예를 들어 THF 같은 극성 비양성자성 용매)의 존재 하에서 n-BuLi 또는 t-BuLi 사용) 대응하는 리튬화된 화합물을 형성하고, 후속적으로 화학식 Ⅳ 또는 Ⅴ(적절하게) 화합물과 반응.
숙련자는 또한 그리나드 시약의 마그네슘 또는 리튬화된 종의 리튬은 다른 금속(즉, 금속 교환 반응(transmetallation reaction)이 수행될 수 있음)으로, 예를 들어 아연(즉, ZnCl2의 사용)으로 교환될 수 있고 그 결과 형성된 중간체는 그 후 화학식 Ⅳ 또는 Ⅴ(적절하게) 화합물과 당해 분야의 숙련자에게 알려진, 예를 들어 상기에서 설명된 바와 같은, 조건 하에서 반응할 수 있음을 이해할 것이며;
화학식 Ⅱ 화합물은 L3, R2-R5 및 R6이 상기에서 정의된 바와 같은 화학식 Ⅳ 화합물과,
Figure 112007005392583-PCT00006
상기에서 정의된 바와 같은 화학식 Ⅴ화합물의 반응에 의해 제조될 수 있으며, 예를 들어, 상기 화학식 I 화합물의 제조에 관해서(제조 단계 (ⅲ)) 상기에서 설명된 바와 같은 조건 하에서 제조될 수 있다.
화학식 Ⅳ 화합물은 화학식 Ⅵ 화합물과 화학식 Ⅲ 화합물의 반응에 의해 상기에서 정의된 바와 같이 제조될 수 있으며, 예를 들어 상기 화학식 I 화합물의 제조에 관해서(제조 단계 (ⅱ)) 상기에서 설명된 바와 같은 조건 하에서 제조될 수 있다.
L3이 L2를 나타내는 화학식 Ⅳ 화합물은 L3이 L1을 나타내는 화학식 Ⅳ 화합물을 L2기의 도입을 위한 적절한 시약과 반응시켜 제조할 수 있다. 상기 전환은 당해 분야의 숙련자에게 알려진 방법에 의해 수행될 수 있으며, 예를 들어;
ⅰ)L3이 4,4,5,5,-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일인 화학식 Ⅳ 화합물은 비스(피나콜라토)디보론 시약을 L3이 L1을 나타내는 화학식 Ⅳ 화합물과, 예를 들어 상기 화학식 I 화합물의 제조에 관해서(제조 단계 (ⅱ)) 상기에서 설명한 바와 같은 반응 조건 하에서 반응시켜 제조될 수 있으며;
ⅱ)L3이 -B(OH)2를 나타내는 화학식 Ⅳ 화합물은 L3이 할로를 나타내는 대응하는 화학식 Ⅳ 화합물을, 예를 들어 브론산 또는 이의 보호된 유도체(예컨데 비스(피나콜라토)디보론 또는 트리에틸 보레이트)와 반응시키고 후속적으로 (만일 필요하다면) 표준 조건 하에서 탈보호(deprotection)하여 제조할 수 있다. 숙련자는 L3이 할로를 나타내는 화학식 Ⅳ 화합물은 먼저 대응하는 그리나드 시약 또는 다른 금속으로(예컨데 금속교환 반응), 예를 들어 상기 화학식 I 화합물의 제조에 관해서(제조 단계 (ⅲ)) 상기에서 설명한 바와 같은 반응 조건 하에서 전환될 필요가 있음을 이해할 것이며; 또는
(ⅲ)L3이 할로기를 나타내는 화학식 Ⅳ 화합물은 L3이 다른 할로기를 나타내는 대응하는 화학식 Ⅳ 화합물의 반응에 의해, 예를 들어 화학식 I 화합물의 제조에 관해서(제조 단계 (ⅰ)) 상기에서 설명된 바와 같이 적절한 할라이드 이온의 공급원을 사용하여, 당해 분야의 숙련자에게 알려진 조건 하에서, 제조될 수 있다. 예를 들어, 브로모 기의 요오드 기로의 변환은 NaI의 존재 하에서, 임의의 적절한 촉매(예컨데 CuI) 및/또는 촉매량의 염기(예컨데 N'N,-디메틸-1,2-디아미노에탄)의 존재 하에서 화학식 I 화합물의 제조에 관해서(제조 단계 (ⅰ)) 상기에서 설명한 바와 같은 적절한 용매 하에서 수행될 수 있다.
화학식 Ⅴ 및 Ⅵ 화합물의 L4기 및 L3기의 전환은 각각 화학식 Ⅳ 화합물의 L3기의 전환에 대하여 상기에서 설명된 것과 유사한 방식으로 수행될 수 있다.
화학식 Ⅱ, Ⅳ 및 Ⅵ 화합물에 동등(equivalent)하나, 3-위치가 할로기로 치환된 화합물은 상응하는 화학식 Ⅱ, Ⅳ 및 Ⅵ 화합물을 각각 할라이드 이온의 공급원으로 알려진 시약과 반응시켜 제조될 수 있으며, 예를 들어 상기 화학식 I 화합물의 제조에 관해서(제조 단계 (ⅰ)) 상기에서 설명한 바와 같은 조건 하에서 제조될 수 있다.
화학식 Ⅲ, Ⅴ, 및 Ⅵ화합물은 문헌에 알려진 바와 같이 상업적으로 입수 가능하거나 또는 본 명세서서 설명된 방법과 유사한 방법 또는 , 표준 기술에 따른, 일반적인 합성 절차에 의해, 이용가능한 출발 물질로부터 적절한 시약 및 반응 조건을 사용하여 얻을 수 있다. 이에 대하여, 숙련자는 B.M. Trost 및 I. Fleming에 의한, Pergamon Press, 1991, inter alia "Comprehensive Organic Synthesis"를 참조할 수 있다.
화학식 Ⅱ, Ⅳ 및 Ⅵ의 인돌은 또한 표준 헤테로시클릭 화학 교과서(예컨데 Chapman&Hall에 의해 간행된 J. A Joule, K. Mills 및 G .F. Smith에 의한 "Heterocyclic Chemistry", 3판 또는 A. R. Katritzky, C. W. Rees 및 E. F. V. Scriven에 의한 "Comprehensive Heterocyclic Chemistry Ⅱ", Pergamon Press, 1996)를 참조하여 제조될 수 있고 그리고/또는 하기의 일반적인 절차에 따라 만들어질 수 있다.
예를 들어 화학식 Ⅱ 및 Ⅵ 화합물은 화학식 Ⅶ 화합물의 반응에 의해 제조될 수 있으며,
Figure 112007005392583-PCT00007
여기서 SUB는 형성될 화학식 Ⅱ 또는 Ⅵ 화합물에 존재하는 치환 패턴을 나타내고 R6은 상기에서 정의된 바와 같으며, 당해 분야의 숙련자에게 알려진 표준 피셔(Fisher) 인돌 합성 조건 하에서 제조될 수 있다.
화학식 Ⅱ 및 Ⅵ 화합물은 택일적으로 화학식 Ⅷ 화합물과 화학식 Ⅸ 화합물의 반응에 의해 제조될 수 있으며,
Figure 112007005392583-PCT00008
여기서 SUB는 상기에서 정의된 바와 같으며,
Figure 112007005392583-PCT00009
여기서 R6은 상기에서 정의된 바와 같고 바람직하게는 수소를 나타내지 않으며, 당해 분야의 숙련자에게 알려진 조건(즉, 축합반응 그리고 후속적으로 열에 의해 유도되는 고리화(cyclisation)를 유도하기 위한 조건) 하에서 제조될 수 있다.
화학식 Ⅶ 화합물은 하기에 의해 제조될 수 있다:
(a)SUB가 상기에서 정의된 바와 같은 화학식 Ⅹ 화합물을,
Figure 112007005392583-PCT00010
R6이 상기에서 정의된 바와 같은 화학식 ⅩI 화합물과,
Figure 112007005392583-PCT00011
숙련자에게 알려진 조건 하에서 반응시킴; 또는
(b)SUB가 상기에서 정의된 바와 같은 화학식 ⅩII 화합물을,
Figure 112007005392583-PCT00012
Rm이 OH, O-C1 - 6알킬 C1 - 6알킬을 나타내고 R6이 상기에서 정의된 바와 같은 화학식 ⅩIII 화합물과,
Figure 112007005392583-PCT00013
예를 들어, 숙련자에게 알려진 Japp-Klingeman 조건 하에서 반응시킴.
화학식 Ⅷ, Ⅸ, Ⅹ, ⅩI, ⅩII, ⅩIII 화합물은 문헌에 알려진 바와 같이 상업적으로 입수 가능하거나 또는 본 명세서서 설명된 방법과 유사한 방법 또는 , 표준 기술에 따른, 일반적인 합성 절차에 의해, 입수가능한 출발 물질로부터 적절한 시약 및 반응 조건을 사용하여 획득할 수 있다. 이에 대하여, 숙련자는 B.M. Trost 및 I. Fleming에 의한, Pergamon Press, 1991, inter alia "Comprehensive Organic Synthesis"를 참조할 수 있다.
본 발명의 최종 화합물 또는 관련된 중간체에서 치환체 R1, R2, R3, R4, R5, R6 및 X는 1회 혹은 그 이상, 상기한 절차(방법)의 종료 후 혹은 진행 중에 당해 분야의 숙련자에게 알려진 방법에 의해 변형될 수 있다. 이러한 방법의 예시는 치환, 환원, 산화, 알킬화, 가수분해, 에스테르화 및 에테르화를 포함한다. 상기 전구체 기는 상이한 이러한 기 또는 화학식 I에서 정의된 기로, 반응 계속 중 어느 때나 변경될 수 있다. 예를 들어, R6이 처음에 수소를 나타내지 않는 경우(따라서 에스테르 작용기를 제공), 숙련자는 상기 합성의 어떤 단계에서도(예컨데 최종 단계), 상기 관련 치환체가 가수분해되어 카르복시산 작용기(이 경우에서 R6은 수소가 될 것이다)를 형성하는 것을 이해할 것이다. 나아가, 할로기(예컨데 X가 할로를 나타내는 화학식 I 화합물의)는 다른 할로기로, 예를 들어 상술한 바와 같이, 전환될 것이다. 이에 대하여, 숙련자는 또한 A. R. Katritzky, O. Meth-Cohn 및C. W. Rees에 의한 "Comprehensive Organic Functional Group Transformations"( Pergamon Press, 1995)를 참조할 수 있다.
본 발명 화합물은 이의 반응 혼합물로부터 통상의 기술에 의해 분리될 수 있다.
상기 및 하기에서 설명되는 절차(방법)에서 중간체 화합물의 작용기는 보호기로 보호될 필요가 있음이 당해 기술분야의 숙련자에게 이해될 것이다.
작용기의 보호 및 비보호(deprotection)는 상기한 반응절차에서 반응 또는 반응 에 일어날 수 있다.
보호기는 당해 분야의 숙련자에게 잘 알려진 기술에 따라 하기에 설명되는 바와 같이 제거될 수 있다. 예를 들어, 본 명세서에서 설명된 보호된 화합물/중간체는 표준 탈보호 기술을 사용하여 비보호 화합물로 화학적으로 변환될 수 있다.
관여된 화학적 유형은 합성을 성취하기 위한 경로뿐만 아니라 보호기의 필요, 및 유형을 결정할 것이다.
보호기의 사용은 J W F McOmie에 의해 편집된 "Protective Groups in Organic Chemistry"(Plenum Press, 1973), 및 "Protective Groups in Organic Synthesis" 3판("T. W. Greene & P. G. M. Wutz, Wiley-Interscience, 1999)에 설명되어 있다.
의학적 및 약학적 용도
본 발명 화합물은 약물로서 나타난다. 본 발명의 더 나아간 견지에 따르면 본 발명 화합물이, 상기에서 정의된 바와 같이 그러나 조건 없이, 약물의 용도로서 제공된다.
본 발명의 화합물이 약학적인 활성을 소유함에도 불구하고, 본 발명 화합물의 약학적으로-허용되는(예를 들어 "보호된(protected)") 특정한 유도체는 이러한 활성을 갖지 않는 것으로 존재하거나 제조될 수 있으나, 비경구로 또는 경구로 투여될 수 있고 그 후에 체내에서 대사되어 본 발명의 화합물을 형성할 수 있다. 따라서 이러한 화합물(일부 약학적 활성을 소유하나, 대사되는 "활성" 화합물보다 활성이 낮게 인지되는)은 본 발명 화합물의 "프로드럭(prodrugs)"으로서 설명될 수 있다.
"본 발명 화합물의 프로드럭"에 본 발명자들은 경구 또는 비경구 투여 후에 실험적으로-검출가능한 양으로, 예정된 시간 안에(예컨데 약 1시간), 본 발명 화합물을 형성하는 화합물을 포함한다. 본 발명 화합물의 모든 프로드럭은 본 발명의 범위에 포함된다.
나아가, 본 발명의 특정 화합물(R6은 수소 이외의 것인 화학식 I 화합물을 포함하나 이에 제한되지 않음)은 약학적 활성을 소유하지 않거나 미량을 소유할 수 있으나, 비경구적으로 또는 경구적으로 투여될 수 있고, 그 후에 체내에서 대사되어 약학적 활성을 갖는 본 발명의 화합물(R6이 수소를 나타내는 대응하는 화학식 I 화합물을 포함하나 이에 제한되지 않음)을 형성할 수 있다. 이러한 화합물(일부 약학적 활성을 소유하나, 그 활성이 대사되는 본 발명의 "활성" 화합물보다 낮게 인지되는 화합물을 또한 포함) 또한 "프로드럭"으로 설명될 수 있다.
따라서, 본 발명 화합물은 약학적 활성을 갖고 그리고/또는 경구 또는 비경구 투여로 체내에서 대사되어 약학적 활성을 갖는 화합물을 형성하기 때문에 유용하다.
본 발명 화합물은 프로스타글란딘 E 신타아제(synthase)(그리고 특히 마이크로조말 프로스타글란딘 E 신타아제-1(mPGES-1))의 활성을 억제(예를 들어 선택적으로), 즉 mPGES-1 또는 mPGES-1 효소가 일부를 형성하는 복합체의 활성을 막고, 그리고/또는 mPGES-1 조절 효과를 유도하기 때문에, 예를 들어 하기에 설명된 실험에서 실증된 바와 같이, 특히 유용하다. 본 발명 화합물은 따라서 PGES, 및 특히 mPGES-1의 억제가 요구되는 질병의 치료에 유용하다.
본 발명 화합물은 예를 들어, Eur J. Biochem., 208, 725-734(1992)에 설명된 바와 같은 실험에서 나타난 바와 같이 류코트리엔 C4(LTC4)의 활성을 억제할 수 있으며, 그리고 따라서 LTC4의 억제가 요구되는 질병의 치료에 유용할 수 있다. 본 발명의 화합물은 또한 Mol. Pharmacol., 41, 873-879 (1992)에서 설명된 실험에 나타난 바와 같이 5-리폭시게나아제-활성화 단백질(FLAP)의 활성을 억제할 수 있다.
본 발명의 화합물은 따라서 염증의 치료에 유용할 것으로 기대된다.
"염증"이란 용어는 물리적 외상, 감염, 상기에서 언급된 만성 질병, 및/또는 화학적 및/또는 외부의 자극에 대한 생리학적 반응(예컨데 알레르기 반응의 일부로서)에 의해 유발되는 국소 또는 전신의 보호 반응으로 특징되는 어떠한 상태를 포함하는 것으로 당해 기술분야의 숙련자에게 이해될 것이다. 해로운 작용물 및 손상된 조직 모두를 파괴, 희석 또는 격리(sequester)하는 이러한 어떠한 반응은 예를 들어, 열, 종창, 동통, 붉음, 혈관의 확장 및/또는 혈류의 증가, 백혈구에 의한 영향 받은 부위의 침투, 기능의 상실 및/또는 염증 상태와 관련된 것으로 알려진 다른 어떠한 징후에 의해 나타날 수 있다.
따라서 상기 용어 "감염"은 또한 어떠한 염증성 질병, 장애 또는 상태 그 자체, 관련된 염증 요인을 갖는 어떠한 상태, 및/또는 징후로서 염증에 의해 특징되는 상태 그 중에서도 급성, 만성, 궤양성, 특이성, 알레르기성 및 괴사 염증, 및 당해 분야의 숙련자에게 알려진 다른 형태의 염증을 포함하는 것으로 이해될 것이다. 따라서 상기 용어는 또는 본 발명에서 염증성 동통, 일반적 동통 및/또는 열을 포함한다.
따라서, 본 발명의 화합물은 염증성 장 질환, 과민성 장 증후군, 편두통, 두통, 허리 통증, 섬유 조직염, 근막통 장애, 바이러스 감염(예컨데 헤파티티스 C 및, 특히 인프루엔자, 일반 감기, 헤르페스 조스터, 및 AIDS), 박테리아 감염, 균 감염, 월경곤란, 화상, 수술 혹은 치과치료, 악성 종양(예컨데 유방암, 대장암 및 전립선암), 죽상동맥경화, 통풍, 관절염, 골관절염, 소아관절염, 류마티스 관절염, 발열(예컨데 류마티스열), 급성 신부전, 전신성홍반성루푸스, 혈관염, 취장염, 신장염, 윤활낭염, 결막염, 홍채염, 공막염, 포도막염, 상처 회복, 피부염, 습진, 건선, 뇌졸증, 당뇨병, 알즈하이머 질병 및 다발성경화증과 같은 퇴행성 신경장애, 자가면역질환, 골다공증, 천식, 만성폐쇄성폐질환, 폐섬유증, 알레르기 장애, 비염, 궤양, 콩과 관상동맥성심장질환, 유육종증 및 염증 요인을 동반하는 어떠한 다른 질병의 치료에 유용하다. 언급될 수 있는 다른 질병은 염증성 동통, 하이퍼프로스타글란딘 E 증후군, 클래식 바터 증후군, 호지킨병, 동맥관개존증(PDA)을 포함한다.
본 발명의 화합물은 또한 환자의 골 손실 감소와 같이 염증 메카니즘과 관련되지 않은 효과를 가질 수 있다. 이 점에 있어서 언급된 상태는 골다공증, 골관절염, 파젯병 및/또는 잇몸질환을 포함한다. 따라서 본 발명 화합물은 또한 환자에 있어서 골절의 발생률 감소 및/또는 치료뿐만 아니라 골밀도의 증가에도 유용하다.
본 발명 화합물은 상기-언급된 상태의 치료 및/또는 예방의 치료법 모두에서 필요를 나타낸다.
본 발명의 추가적인 견지에 따르면, LTC4, FLAP 및/또는, 바람직하게는 PGES(mPGES-1과 같은)와 관련된 및/또는 이의 억제로 완화될 수 있는 질병의 치료 방법, 및/또는 LTC4, FLAP 및/또는, 바람직하게는 PGES(및 특히 mPGES-1) 활동의 억제가 요구되는 및/또는 필요한(예컨데 염증) 질병의 치료 방법이 제공되며, 상기 방법은 이러한 질병을 앓거나, 또는 감염되기 쉬운 환자에게 본 발명 화합물을 치료상 유효량으로 투여하는 것을, 상기에서 정의된 바와 같으나 조건 없이, 포함한다.
"환자"는 포유류(인간 포함) 환자를 포함한다.
상기 용어 "유효량"은 치료받는 환자에게 치료상의 효과를 부여하는 화합물의 양은 나타낸다. 상기 효과는 객관적(즉, 몇몇의 실험 또는 표지로 측정가능한)이거나 또는 주관적(즉, 대상이 효과의 징후를 보이거나 또는 이를 느끼는) 일 수 있다.
본 발명 화합물은 통상적으로 경구, 정맥 내 주사, 피하 주사, 협측 내, 직장 내, 진피 내, 비강 내, 기관 내, 기관지 내, 혀 밑, 다른 어떠한 비경구 투여 또는 흡입을 통해 약학적으로 허용되는 제형(dosage form)으로 투여될 수 있다.
본 발명 화합물은 단독으로 투여될 수 있으나, 바람직하게는 알려진 약학적 배합물의 형식으로 투여되며, 이로는 정제, 캡슐 또는 경구투여를 위한 엑릭시르제, 직장투여를 위한 좌약, 살균 용액 또는 비경구 혹은 근육 내 투여를 위한 서스펜션, 등을 포함한다.
이러한 배합물은 표준 및/또는 허용되는 약학적 관행에 따라서 제조될 수 있다.
본 발명의 또 다른 견지에 따르면 약학적으로 허용되는 보조제, 희석제 또는 캐리어(carrier)와의 혼합물로 본 발명의 화합물을 포함하는 약학적 배합물이, 상기에서 정의된 바와 같이, 그러나 조건 없이, 제공된다.
본 발명의 화합물은 또한 염증 치료에 유용한 다른 치료제(예컨데 NSAIDs 및 coxisb)와 결합(combine)될 수 있다.
본 발명의 다른 견지에 따르면, 하기를 포함하는 결합 생성물이 제공되며:
(A)상기에서 정의된 바와 같으나 조건 없는 본 발명 화합물; 및
(B)염증 치료에 유용한 다른 치료제,
여기서 성분 (A) 및 (B)는 각각 약학적으로-허용되는 보조제, 희석제 또는 캐리어와 함께 혼합물로서 제제화된다.
이러한 결합 생성물은 본 발명 화합물의 투여를 위해 다른 치료제와 함께 제공되고, 따라서, 이 제제 중 최소 하나가 본 발명의 화합물을 포함하고 최소 하나가 다른 치료제를 포함하는 별도의 제제로 제공되거나, 또는 결합된 제제로(즉, 본 발명 화합물 및 다른 치료제를 포함하는 단일 제제로 제공) 제공(즉, 제제화)될 수 있다.
따라서, 이하가 더욱 제공된다:
(1)본 발명 화합물, 상기에서 정의된 바와 같으나 조건 없이, 염증 치료에 유용한 다른 치료제, 및 약학적으로-허용되는 보조제, 희석제 또는 캐리어를 포함하는 약학 제제; 및
(2)하기 구성분을 포함하는 키트:
(a)약학적으로-허용되는 보조제, 희석제 또는 캐리어와 함께 혼합물로서 본 발명 화합물을, 상기에서 정의된 바와 같으나 조건 없이, 포함하는 약학적 제제; 및
(b)약학적으로-허용되는 보조제, 희석제 또는 캐리어와 함께 혼합물로서 염증 치료에 유용한 다른 치료제를 포함하는 약학적 배합물,
상기 성분 (a) 및 (b)는 각각 다른 하나와 함께 투여하기에 적절한 형태로 제공된다.
본 발명 화합물은 다양한 투여량으로 투여될 수 있다. 경구, 폐 및 국소 투여량은 1일당 체중의 약 0.01 mg/kg(mg/kg/일) 내지 약 100 mg/kg/일 범위일 수 있으며, 바람직하게는 약 0.01 내지 약 10 mg/kg/일, 그리고 더욱 바람직하게는 약 0.1 내지 약 5.0 mg/kg/일이다. 예를 들어 경구 투여에 대해, 상기 조성물은 전형적으로 약 0.01 mg 내지 약 500 mg, 그리고 바람직하게는 약 1mg 내지 약 100 mg의 활성 성분을 함유한다. 정맥 주사로, 가장 바람직한 투여량은 일정한 속도로 주입하는 동안 약 0.001 내지 약 10 mg mg/kg/시간의 범위이다. 유리하게는, 화합물은 단일의 일일 투여로 투여되거나, 또는 둘, 셋 혹은 네 번으로 나누어진 총 일일 투여로 투여될 수 있다.
어떠한 경우든, 의사 혹은 숙련자는 각각의 환자에게 가장 적절한 실제 투여량을 결정할 수 있을 것이며, 이는 치료받을 특정한 환자의 종, 연령, 체중, 성별, 신장 기능, 간 기능 및 반응뿐만 아니라 투여 경로, 치료될 질병의 유형 및 경중에 따라 다양한 경향을 나타낸다. 상기-언급된 투여량은 평균적인 사례의 예시이며; 높거나 낮은 투여량의 범위가 유리한 개개의 경우가 물론 있을 수 있고, 이도 본 발명의 범위에 포함된다.
본 발명 화합물은 프로스타글란딘 E 신타아제(PGES) 및 특히 마이크로조말 프로스타글란딘 E 신타아제-1(mPGES-1)의 억제제에 효과적고 그리고 바람직하게는 선택적인 이점을 가질 수 있다. 본 발명의 상기 화합물은 특정한 아라키돈산 대사산물 PGE2의 형성을 다른 COX 유래 아라키돈산 대사산물 형성의 감소 없이 감소시킬 수 있고, 따라서 상기에서 언급한 관련 부작용을 일으키지 않을 수 있다.
본 발명 화합물은 또한 상기한 증상 또는 그 외에 대한 용도로서 공지 기술로 알려진 화합물보다 효능이 있고, 보다 독성이 적고, 보다 활성이 장기간이고, 더욱 강력하고, 부작용이 보다 적고, 보다 쉽게 흡수되고, 그리고/또는 보다 향상된 약물동태학적 프로파일을 갖고(예컨데 높은 경구 생물학적이용가능성 및/또는 낮은 클리어런스(clearance)), 및/또는 다른 유용한 약학적, 물리학적, 또는 화학적 특성을 갖는 점에서 이로울 것이다.
생물학적 실험
에세이(assay)에서 인간 mPGES-1는 기질 PGH2가 PGE2로 변환되는 반응을 촉진(catalyse)한다. mPGES-1는 E.coli에서 발현되고 막의 단편은 20mM NaPi-완충제 pH 8.0에 용해되고 -80 ℃에서 저장된다. 상기 에세이에서 인간 mPGES-1는 0.1 M KPi-완충제 pH7.35에 2.5 mM 글루타티온과 함께 용해된다. 정지 용액(stop solution)은 FeCl2(25mM) 및HCl(0.15M)를 함유하는 H2O/MeCN(7/3)으로 구성된다. 상기 에세이는 실온의 96-웰 플레이트에서 수행된다. PGE2 양의 분석은 역상(Reversed phase) HPLC(3.9 × 150 mm C 18 컬럼을 갖춘 Waters 2795)에서 수행된다. 상기 이동상은 TFA(0.056%)를 함유하는 H2O/MeCN(7/3)으로 구성되고, 흡광도는 195nm에서 Waters 2487 UV-검출기로 196 nm에서 측정된다.
하기가 각각의 웰(well)에 시간순으로 추가된다:
1. 글루타티온과 함께 KPi-완충제 내의 100 μL 인간 mPGES-1. 총 단백질 농도: 0.02 mg/mL.
2. DMSO 내에 1 μL의 억제제. 플레이트를 실온에서 25분간 배양.
3. 4 μL의 0.25 mM PGH2 용액. 플레이트를 실온에서 60초간 배양.
4. 100 μL의 정지 용액.
샘플 당 180 μL가 HPLC로 분석됨.
본 발명은 하기의 실시예로서 설명되며, 하기의 약어가 시용될 수 있다:
dba 디벤질리덴아세톤
DIBAL 디이소부틸알루미늄 하이드라이드
DMAP 4,4,-디메틸아미노피리딘
DMF 디메틸포름아미드
DMSO 디메틸술폭사이드
EtOAc 에틸아세테이트
HPLC 고성능 액체 크로마토그래피
MeCN 아세토니트릴
MS 매스 스펙트럼
NMR 핵자기공명
TFA 트리플루오로아세트산
THF 테트라히드로퓨란
xantphos 9,9-디메틸-4,5-비스(디페닐포스피노)-크산텐
하기에서 설명된 합성에서 명기된 출발 물질 및 화학 시약은 예를 들어 Sigma-Aldrich Fine Chemicals로부터 상업적으로 입수가능하다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "라이트 페트롤"은 페트롤륨 에테르(40-60 ℃)를 나타낸다.
실시예 1
5-(4- tert - 부틸페닐 )-1-(4- 이소프로폭시페닐 )-인돌-2- 카르복실산
(a)5-(4- tert - 부틸페닐 )인돌-2- 카르복실산 에틸 에스테르
5-브로모인돌-2-카르복실산 에틸 에스테르(3.48 g, 13mmol), 4-tert-부틸페 닐보론산(4.63 g, 26 mmol), K3PO4(9.93 g, 45 mmol), Pd(OAc)2(146mg, 0.65 mmol), 트리-o-톨릴포스핀(396 mg, 1.3 mmol), EtOH(20 ml) 및 톨루엔(10 mL)의 혼합물이 아르곤 하의 실온에서 20 분간 교반되었고, 그 후 100 ℃에서 24시간 동안 가열되었다. 상기 혼합물은 냉각되도록 하였고, NaHCO3(aq., sat)에 붓고 EtOAc로 추출하였다. 상기 결합된 추출물은 물 및 염수로 세척되고 Na2SO4로 건조된다. 크로마토그래피에 의한 농축 및 정제는 부-주제 화합물(3.27 g, 78%)을 제공한다.
(b)5-(4- tert - 부틸페닐 )-1-(4- 이소프로폭시페닐 )인돌-2- 카르복실산 에틸 에스테르
톨루엔(2 mL) 내의 5-(4-tert-부틸페닐)인돌-2-카르복실산 에틸 에스테르(198 mg, 0.60 mmol; 상기 (a)단계 참조), CuI(12 mg, 0.06 mmol), K3PO4(254 mg, 1.2 mmol), N,N'-디메틸-1,2-디아미노에탄(20 μL, 0.18 mmol) 및 1-브로모-4-이소프로폭시벤젠(258 mg, 1.2 mmol)이 110℃에서 17시간 동안 가열되었다. 상기 혼합물은 EtOAc로 희석되었고 NaHCO3(aq., sat), HCl(aq. 0.1 M), 염수로 세척되었고, 그 후 Na2SO4로 건조된다. 크로마토그래피에 의한 농축 및 정제는 부-주제 화합물(260 mg, 94%)을 제공한다.
(c)5-(4- tert - 부틸페닐 )-1-(4- 이소프로폭시페닐 )-인돌-2- 카르복실산
5-(4-tert-부틸페닐)-1-(4-이소프로폭시페닐)인돌-2-카르복실산 에틸 에스테 르(259 mg, 0.57 mmol; (b)단계 참조), NaOH(114 mg, 2.85 mmol), 물(0.6 mL) 및 디옥산(3 mL)의 혼합물이 120℃에서 1시간 동안 마이크로파 조사로 가열된다. 추가분의 NaOH(100 mg)가 첨가되고 가열이 120℃에서 30분간 더 지속된다. 냉각 이후, 싱기 반응은 HCl(1 M)로 pH 2까지 산성화되고 EtOAc로 추출된다. 상기 결합된 추출물은 물 및 염수로 세척되고 Na2SO4로 건조되고 크로마토그래피로 정제되어 주제 화합물(165 mg, 60%)을 제공한다.
Figure 112007005392583-PCT00014
실시예 2
1,6- 비스 (4- 이소프로폭시페닐 )-인돌-2- 카르복실산
상기 주제 화합물은 실시예 1에 따라, 6-브로모인돌-2-카르복실산 에틸 에스테르, 4-이소프로폭시페닐보론산 및 4-브로모-1-이소프로폭시벤젠을 사용하여 제조되었다.
Figure 112007005392583-PCT00015
실시예 3
1,5- 비스 (4- 이소프로폭시페닐 )-인돌-2- 카르복실산
상기 주제 화합물은 실시예 1에 따라, 5-브로모인돌-2-카르복실산 에틸 에스테르, 4-이소프로폭시페닐보론산 및 4-브로모-1-이소프로폭시벤젠을 사용하여 제조되었다.
Figure 112007005392583-PCT00016
실시예 4
1,5- 비스 (4- 이소프로폭시페닐 )-4- 니트로인돌 -2- 카르복실산
(a)1,5- 비스(4-이소프로폭시페닐)인돌 -2- 카르복실산 에틸 에스테르
상기 부-주제 화합물은 실시예 1(b)에 따라, 5-브로모인돌-2-카르복실산 에틸 에스테르, 4-이소프로폭시페닐보론산 및 4-브로모-1-이소프로폭시벤젠을 사용하여 제조된다.
(b)1,5- 비스 (4- 이소프로폭시페닐 )-4- 니트로인돌 -2- 카르복실산 에틸 에스테르
교반하는 동안 Cu(NO3)2×2.5 H2O(230 mg, 0.99 mmol)이 Ac2O(5mL)에 -5 ℃에서 첨가된다. 후속적으로 Ac2O(10mL) 내의 1,5-비스(4-이소프로폭시페닐)인돌-2-카르복실산 에틸 에스테르(570 mg, 1.24 mmol; 단계 (a)참조)를 적가한다. 실온에서 2시간 후, 상기 고형분은 여과되고 Ac2O로 세척된다. 상기 결합된 여과액은 얼음 위에 부어졌고 18 시간 동안 교반 되었다. 상기 고형분은 수집되고 크로마토그래피에 의해 정제되어 부-주제 화합물(335 mg, 54%)을 수득하였다.
(c)1,5- 비스 (4- 이소프로폭시페닐 )-4- 니트로인돌 -2- 카르복실산
상기 주제 화합물은 1,5-비스(4-이소프로폭시페닐)-4-니트로인돌-2-카르복실산 에틸 에스테르의 가수분해로 실시예 1(c)에 설명된 절차에 따라 제조된다.
Figure 112007005392583-PCT00017
실시예 5
4-아미노-1,5- 비스(4-이소프로폭시페닐)2 - 카르복실산 하이드로클로라이드
(a)4-아미노-1,5- 비스(4-이소프로폭시페닐)인돌 -2- 카르복실산 에틸 에스테르
EtOAc 내의 1,5-비스(4-이소프로폭시페닐)-4-니트로인돌-2-카르복실산 에틸 에스테르(335 mg, 0.67 mmol; 실시예 4(b) 참조) 및 Pd/C(10%, 120 mg)의 교반된 혼합물을 대기압 및 대기온도에서 10 시간 동안 수소화 하고 Celite®로 여과하였다. 상기 여과 케익(cake)은 EtOAc로 세척되고 결합된 여과액은 농축되고 크로마토그래피에 의해 정제되어 부-주제 화합물(272 mg, 86%)이 수득된다.
(b)4-아미노-1,5- 비스(4-이소프로폭시페닐)인돌 -2- 카르복실산 하이드로클로라이드
4-아미노-1,5-비스(4-이소프로폭시페닐)인돌-2-카르복실산 에틸 에스테르(160 mg, 340 nmol; (a)단계 참조), 아세토니트릴(5 mL), 및 수성 NaOH(1M, 2mL)의 혼합물이 환류에서 3 시간 동안 가열되고, 그 후 냉각되도록 하였다. pH는 1M HCl로 7에 맞춰졌고, 상기 혼합물은 EtOAc로 추출되었다. 상기 결합된 추출물은 염수에서 세척되고, Na2SO4로 건조되고, 농축되고, 크로마토그래피로 정제되고, Et2O/무수에탄올(3 mL)에 용해되었다. 디옥산 내의 4M HCl(100 μL)가 첨가되었다. 침전물은 여과되고, Et2O로 세척되고, 건조되어 주제 화합물(124 mg, 86%)을 수득하였다.
Figure 112007005392583-PCT00018
실시예 6
4- 아세트아미도 -1,5- 비스 (4- 이소프로폭시페닐 )-인돌-2- 카르복실산
(a)4- 아세트아미도 -1,5- 비스(4-이소프로폭시페닐)인돌 -2- 카르복실산 에틸 에스테르
4-아미노-1,5-비스(4-이소프로폭시페닐)인돌-2-카르복실산 에틸 에스테르(160 mg, 0.34 mmol; 실시예 5(a) 참조), 아세틸 클로라이드(50 mg, 0.63 mmol), Et3N(63 mg, 0.63 mmol) 및 MeCN(10 mL)의 혼합물이 실온에서 30분간 교반되고, 그 후 HCl(1 M)에 부어졌으며 EtOAc로 추출되었다. 상기 결합된 추출물은 물 및 염수에서 세척되고, Na2SO4로 건조되었다. 농축 및 크로마토그래피에 의한 정제는 부-주제 화합물(182 mg, 84%)을 제공한다.
(b)4- 아세트아미도 -1,5- 비스(4-이소프로폭시페닐)인돌 -2- 카르복실산
주제 화합물(23 mg, 49%)은 4-아세트아미도-1,5-비스(4-이소프로폭시페닐)인돌-2-카르복실산 에틸 에스테르(단계 (a) 참조)의 가수분해에 의해 실시예 1(c)에 설명된 절차에 따라서 제조된다.
Figure 112007005392583-PCT00019
실시예 7
1-(4- 이소프로폭시페닐 )-5-(4-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 )-인돌-2- 카르복실산
주제 화합물은, 실시예 1에 따라, 5-브로모인돌-2-카르복실산 에틸 에스테르, 4-(트리플루오로메틸)페닐-보론산 및 4-브로모-1-이소프로폭시벤젠을 사용하여 제조된다.
Figure 112007005392583-PCT00020
실시예 8
1-(4- 이소프로폭시페닐 )-5-(5-( 트리플루오로메틸 ) 피리드 -2-일)인돌-2- 카르복실산
(a)5-(4,4,5,5- 테트라메틸 -1,3,2- 디옥사보롤란 -2-일)인돌-2- 카르복실산 에틸 에스테르
Pd2(dba)3(0.229 g, 0.25 mmol), 트리시클로헥실포스핀(0.421 g, 1.5 mmol) 및 디옥산(25mL)로부터 제조된 혼합물이 아르곤 하에서 5-브로모인돌-2-카르복실산 에틸 에스테르(1.94 g, 7.2 mmol), KOAc(1.10 g, 11 mmol), 비스(피나콜라토)디보론(2.00 g, 7.9 mmol) 및 디옥산(25 mL)의 교반된 혼합물에 80 ℃에서 첨가된다. 2 시간 후 80 ℃에서, Pd2(dba)3, 트리시클로헥실포스핀 및 디옥산으로부터, 본 명세서에 설명된 바와 같이, 제조된 또 다른 부분의(16 mL) 혼합물이 첨가되고 결과 혼합물은 80 ℃에서 16시간 동안 교반된다. 상기 혼합물은 냉각되도록 하였고 Celite®로 여과되었다. 상기 여과 케익(cake)은 EtOAc로 세척되고 결합된 여과액은 농축되고 크로마토그래피에 의해 정제되어 부-주제 화합물( 1.10g, 46%)을 수득하였다.
(b)5-(5-( 트리플루오로메틸 ) 피리드 -2-일)인돌-2- 카르복실산 에틸 에스테르
5-(4,4,5,5,-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)인돌-2-카르복실산 에틸 에스테르(300 mg, 0.95 mmol; 단계 (a)참조), 2-브로모-5-(트리플루오로메틸)피리딘(323 mg, 1.43 mmol), 소디움카르보네이트(2 M, 1.43 mL, 2.85 mmol), Pd(PPh3)4(54 mg, 0.05 mmol), EtOH(5 mL) 및 톨루엔(20 mL)의 교반된 혼합물이 80℃에서 2 시간동안 가열되었다. 또 다른 부분의 Pd(PPh3)4(54 mg, 0.05 mmol)이 첨가되고 가열이 16 시간 동안 계속되었다. 상기 혼합물은 EtOAc로 희석되었고, 염수로 세척되고, MgSO4로 건조되고, 농축되고 크로마토그래피에 의해 정제되어 부-주제 화합물(247 mg, 77%)이 제공된다.
.
(c) 1-(4- 이소프로폭시페닐 )-5-(5-( 트리플루오로메틸 ) 피리드 -2-일)인돌-2- 카르복실 산 에틸 에테르
무수의 CH2Cl2(10 mL), 후속적으로 Et3N(92 μL, 0.66 mmol), 피리딘(54, μL, 0.66 mmol) 및 3 Å 분자체(1 g)가 5-(5-(트리플루오로메틸)피리드-2-일)인돌-2-카르복실산 에틸 에스테르(110 mg, 1.33 mmol; 단계(b) 참조), Cu(OAc)2(120 mg, 0.66 mmol), 및 4-이소프로폭시페닐보론산(119 mg, 0.66 mmol)의 혼합물에 첨가되었다. 상기 혼합물은 실온에서 18 시간 동안 강력하게 교반되며 그 후 추가적인 Cu(OAc)2(59.9 mg, 0.33 mmol), 4-이소프로폭시페닐보론산(59.4 mg, 0.33 mmol), Et3N(46.4 μL, 0.33 mmol) 및 피리딘(27 μL, 0.33 mmol)이 첨가되었다. 30 시간의 교반을 더한 후에, 상기 혼합물은 Celite®로 여과되었다. 상기 여과 케익(cake)은 EtOAc로 세척되고 용매는 농축되고 크로마토그래피에 의해 정제되어 부-주제 화합물이 제공된다.
(d)1-(4- 이소프로폭시페닐 )-5-(5-( 트리플루오로메틸 ) 피리드 -2-일)인돌-2-카르복시산
주제 화합물은 1-(4-이소프로폭시페닐)-5-(4-(트리플루오로메틸)피리드-2-일)인돌-2-카르복시산 에틸 에스테르(단계 (c) 참조)의 가수분해에 의해 실시예 1 (c)에 설명된 절차에 따라 제조된다.
Figure 112007005392583-PCT00021
실시예 9
1-(4- 이소프로폭시페닐 )-5-(6- 이소프로폭시피리드 -3-일)인돌-2- 카르복실산
(a)5-(6- 이소프로폭시피리드 -3-일)인돌-2- 카르복실산 에틸 에스테르
부-주제 화합물은 실시예 8(b)에 따라, 2-브로모-5-(트리플루오로메틸)피리 딘 대신 5-브로모-2-이소프로폭시피리딘을 사용하여 제조된다.
(b)1-(4- 이소프로폭시페닐 )-5-(6- 이소프로폭시피리드 -3-일)인돌-2- 카르브 - 옥실산 에틸 에스테르
CuI(7.14 mg, 51 nmol), N,N'-디메틸-1,2-디아미노에탄(16.7 μL, 0.153 mmol) 및 톨루엔(0.5 mL)의 혼합물이 5-(6-이소프로폭시피리드-3-일)인돌-2-카르복실산 에틸 에스테르(165 mg, 0.510 mmol; 단계 (a)참조), 1-브로모-4-이소프로폭시벤젠(219 mg, 1.02 mmol), K3PO4(108 mg, 0.510 mmol) 및 톨루엔(2 mL)의 혼합물에 아르곤 하에서 첨가되었다. 상기 혼합물은 110℃에서 5 시간 동안 그리고 140℃에서 16 시간 동안 가열되었고, 그 후 실온으로 냉각되도록 하고 Celite®로 여과되었다. 상기 여과 케익(cake)은 EtOAc로 세척되고 결합된 여과액은 농축되고 크로마토그래피에 의해 정제되어 부-주제 화합물(163 mg, 70%)이 제공된다.
(c) 1-(4- 이소프로폭시페닐 )-5-(6- 이소프로폭시피리드 -3-일)인돌-2- 카르브-옥실산
상기 주제 화합물은 1-(4-이소프로폭시페닐)-5-(6-이소프로폭시피리드-3-일)인돌-2-카르복실산 에틸 에스테르(단계 (b) 참조)의 가수분해에 의해 실시예 1 (c)에 설명된 절차에 따라 제조된다.
Figure 112007005392583-PCT00022
실시예 10
1-(4- 메톡시페닐 )-5-(4-( 트리플루오로메톡시 ) 페닐 )인돌-2- 카르복실산
주제 화합물은 5-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)인돌-2-카르복실산로에틸 에스테르(실시예 1(a)에 따라 5-브로모인돌-2-카르복실산 에틸 에스테르 및 4-(트리플루오로메톡시)페닐보론산으로부터 제조) 및 1-브로모-4-메톡시벤젠으로부터 실시예 9(b)에 설명된 절차에 따라 제조되고, 후속적으로 실시예 1(c)에 설명된 절차에 따라 가수분해된다.
Figure 112007005392583-PCT00023
실시예 11
1-(4- 에톡시페닐 )-5-(4-( 트리플루오로메톡시 ) 페닐 )인돌-2- 카르복실산
주제 화합물은 실시예 10에 따라 1-브로모-4-메톡시벤젠 대신 1-브로모-4-에톡시벤젠을 사용하여 제조된다.
Figure 112007005392583-PCT00024
실시예 12
1-(4- 이소프로폭시페닐 )-5-(4-( 트리플루오로메톡시 ) 페닐 )인돌-2- 카르복실산
주제 화합물은 실시예 10에 따라 1-브로모-4-메톡시벤젠 대신 1-브로모-4-이소프로폭시벤젠을 사용하여 제조된다.
Figure 112007005392583-PCT00025
실시예 13
1-(4- 이소부톡시페닐 )-5-(4-( 트리플루오로메톡시 ) 페닐 )인돌-2- 카르복실산
(a)1- 브로모 -4- 이소부톡시벤젠
4-브로모페놀(2.4 g, 13.8 mmol), 1-이오도-2-메틸프로판(3.45 mL, 20 mmol), 소디움 하이드록사이드(0.8 g, 20 mol) 및 DMF (2mL)이 반응되도록 하여 부-주제 화합물(615 mg, 19%)을 수득하였다.
(b)1-(4- 이소부톡시페닐 )-5-(4-( 트리플루오로메톡시 ) 페닐 )인돌-2- 카르복실산
주제 화합물은 실시예 10에 따라 1-브로모-4-메톡시벤젠 대신 1-브로모-4-이소부톡시벤젠을 사용하여 제조된다.
Figure 112007005392583-PCT00026
실시예 14
1-(4- 시클로부틸메톡시 ) 페닐 )-5-(4-( 트리플루오로메톡시 ) 페닐 )인돌-2- 카르복실산
(a)1- 브로모 -4-( 시클로부틸메톡시 )벤젠
4-브로모페놀(2.5 g, 14.5 mmol), (브로모메틸)시클로부탄(1.6 mL, 15 mmol), 소디움 하이드록사이드(0.8 g, 20 mol) 및 DMF (3 mL)이 반응되도록 하여 부-주제 화합물(1.3 g, 36%)을 수득하였다.
(b)1-(4- 시클로부틸메톡시 ) 페닐 )-5-(4-( 트리플루오로메톡시 ) 페닐 )인돌-2- 카르복실산
주제 화합물은 실시예 10에 따라 1-브로모-4-메톡시벤젠 대신 1-브로모-4-(시클로부틸메톡시)벤젠을 사용하여 제조된다.
Figure 112007005392583-PCT00027
실시예 15
5-(4- 이소프로폭시페닐 )-1- 페닐인돌 -2- 카르복실산
주제 화합물은 실시예 10에 따라 5-(4-이소프로폭시페닐)인돌-2-카르복실산 에틸 에스테르 및 요오드벤젠을 사용하여 제조된다.
Figure 112007005392583-PCT00028
실시예 16
1-(5-( 에톡시메틸 ) 피리드 -2-일)-5-(4- 이소프로폭시페닐 )인돌-2- 카르복실산
주제 화합물은 실시예 10에 따라 5-(4-이소프로폭시페닐)인돌-2-카르복실산 에틸 에스테르 및 2-클로로-5-(에톡시메틸)피리딘을 사용하여 제조된다.
Figure 112007005392583-PCT00029
실시예 17
5-(4- 이소프로폭시페닐 )-1-(6- 이소프로폭시피리드 -3-일)인돌-2- 카르복실산
주제 화합물은 실시예 10에 따라 5-(4-이소프로폭시페닐)인돌-2-카르복실산 에틸 에스테르 및 5-브로모-2-이소프로폭시피리딘을 사용하여 제조된다.
Figure 112007005392583-PCT00030
실시예 18
5-(4- 이소프로폭시페닐 )-1-(2- 나프틸 )인돌-2- 카르복실산
(a)5-(4- 이소프로폭시페닐 )인돌-2- 카르복실산 에틸 에스테르
부-주제 화합물은 실시예 1(a)에 따라 5-브로모인돌-2-카르복실산 에틸 에스테르 및 4-이소프로폭시페닐-보론산으로부터 제조된다.
(b)5-(4- 이소프로폭시페닐 )-1-(2- 나프틸 )인돌-2- 카르복실산
주제 화합물은 실시예 8(c)에 따라 5-(4-이소프로폭시페닐)인돌-2-카르복실산 에틸 에스테르(상기 단계(a) 참조) 및 2-나프틸보론산으로부터 제조되며 후속적으로 실시예 1(c)에 설명된 절차에 따라 가수분해된다.
Figure 112007005392583-PCT00031
실시예 19
소디움 -5-(4- 이소프로폭시페닐 )-1-(2- 나프틸 )인돌-2- 카르복실레이트
5-(4-이소프로폭시페닐)-1-(2-나프틸)인돌-2-카르복실산(40 mg, 0.095 mmol; 실시예 18 참조)이 건조 THF(1 mL)에 용해되고 NaOMe(3.37 M, 28 μL)가 주입기(syringe)를 통해 첨가되었다. 실온에서 30 분간 교반한 후, 상기 용매는 감압 하에서 제거되고 잔류물은 진공에서 건조되어 주제 화합물(42 mg, 99%)을 수득하였다.
실시예 20
5-(4- tert - 부틸페닐 )-1-( 4(트리플루오로메톡시)메틸 )인돌-2- 카르복실산
주제 화합물이 실시예 8(c)에 따라 5-(4-tert-부틸페닐)인돌-2-카르복실산 에틸 에스테르 및 4-(트리플루오로메톡시)페닐보론산을 사용하여 제조되며, 후속적으로 실시예 1(c)에 설명된 절차에 따라 가수분해된다.
Figure 112007005392583-PCT00032
실시예 21
5-(4- tert - 부틸페닐 )-1-(4( 메틸술포닐 )페닐)인돌-2- 카르복실산
주제 화합물이 실시예 8(c)에 따라 5-(4-tert-부틸페닐)인돌-2-카르복실산 에틸 에스테르 및 4-(메틸술포닐)페닐보론산을 사용하여 제조되며, 후속적으로 실시예 1(c)에 설명된 절차에 따라 가수분해된다.
Figure 112007005392583-PCT00033
실시예 22
5-(4- tert - 부틸페닐 )-1-(4- 메틸 -3- 니트로페닐 )인돌-2- 카르복실산
주제 화합물이 실시예 1에 따라 5-(4-tert-부틸페닐)인돌-2-카르복실산 에틸 에스테르 및 4-브로모-1-메틸-2-니트로벤젠을 사용하여 제조된다.
Figure 112007005392583-PCT00034
실시예 23
5-(4- tert - 부틸페닐 )-1-(4-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 )인돌-2- 카르복실산
주제 화합물이 실시예 8(c)에 따라 5-(4-tert-부틸페닐)인돌-2-카르복실산 에틸 에스테르 및 4-(트리플루오로메틸)페닐보론산을 사용하여 제조되며, 후속적으 로 실시예 1(c)에 설명된 절차에 따라 가수분해된다.
Figure 112007005392583-PCT00035
실시예 24
5-(4- tert - 부틸페닐 )-1-(6- 이소프로폭시 -2- 나프틸 )인돌-2- 카르복실산
주제 화합물이 실시예 1에 따라 5-(4-tert-부틸페닐)인돌-2-카르복실산 에틸 에스테르 및 2-브로모-6-이소프로폭시나프탈렌을 사용하여 제조된다.
Figure 112007005392583-PCT00036
실시예 25
소디움 -5-(4- tert - 부틸페닐 )-1-(4- 니트로페닐 )인돌-2- 카르복실레이트
5-(4-tert-부틸페닐)-1-(4-니트로페닐)인돌-2-카르복실산 에틸 에스테르가 실시예 1에 따라 5-(4-tert-부틸페닐)인돌-2-카르복실산 에틸 에스테르 및 1-브로모-4-니트로벤젠을 사용하여 제조된다. 상기 에스테르(207 mg, 0.47 mmol)는 수성 NaOH(1M, 1mL)가 첨가된 디옥산(2 mL)에 용해되었다. 상기 혼합물은 마이크로파 조사를 통해 120℃에서 15분간 가열되었으며 냉각되게 하였다. 상기 침전물은 여과되었으며, 물로 세척되고 EtOH/EtOAc로부터 재결정제되어 주제 화합물을 수득하였다.
Figure 112007005392583-PCT00037
실시예 26
소디움 5-(4- tert - 부틸페닐 )-1-(4-(4- 메틸피페라진 - 일술포닐 ) 페닐 )인돌-2- 카르복실레이트
(a)1-(4- 브로모페닐술포닐 )-4- 메틸피페라진
무수CH2Cl2(10 mL) 내의 4-브로모벤젠-1-술포닐 클로라이드(2.56 g, 10 mmol)가 1-메틸피페라진(2.0 g, 20 mmol), 피리딘(2.37 g, 30 mmol) 및 무수 CH2Cl2(10 mL)의 혼합물에 0℃에서 첨가되었다. 상기 혼합물은 실온에서 16 시간 동안 교반되었으며, 농축되고, 재결정되고, 그리고 P2O5로 건조되어 부-주제 화합물(2.27 g, 71%)을 수득하였다.
(b)소디움 5-(4- tert - 부틸페닐 )-1-(4-(4- 메틸피페라진 -1- 일술포닐 ) 페닐 )인돌-2- 카르복실레이트
5-(4-tert-부틸페닐)-1-(4-(4-메틸피페라진-1-일술포닐)페닐)인돌-2-카르복실산 에틸 에스테르가 실시예 1에 따라 5-(4-tert-부틸페닐)인돌-2-카르복실산 에틸 에스테르 및 1-(4-브로모페닐술포닐)-4-메틸피페라진(단계 (a)참조)을 사용하여 제조된다. 상기 주제 화합물은 실시예 25에 설명된 절차에 따라 가수분해 및 침전에 의해 제조된다.
Figure 112007005392583-PCT00038
실시예 27
5-(4- tert - 부틸페닐 )-1-(4-(2- 카르복시비닐 ) 페닐 )인돌-2- 카르복실산
a)(E)-3-(4- 브로모페닐 )아크릴산 에틸 에스테르
Ph3P=CHCO2Et(6.2 g, 17.8 mmol)가 무수 DMF(20 mL) 내의 4-브로모벤즈알데히드(3.0 g, 16.2 mmol)에 실온에서 첨가되었다. 상기 혼합물은 2 시간 동안 교반되고, 물로 세척되었고 EtOAc로 추출되었다. 상기 결합된 추출물은 염수로 세척되고, Na2SO4로 건조되며, 농축되고 크로마토그래피 및 증류에 의해 정제되어 부-주제 화합물(2.99 g, 72%)을 제공한다.
(b)5-(4- tert - 부틸페닐 )-1-(4-(2- 카르복시비닐 ) 페닐 )인돌-2- 카르복실산
주제 화합물이 실시예 1에 따라 5-(4-tert-부틸페닐)인돌-2-카르복실산 에틸 에스테르 및 (E)-3-(4-브로모페닐)아크릴산 에틸 에스테르를 사용하여 제조된다.
Figure 112007005392583-PCT00039
실시예 28
5-(4- tert - 부틸페닐 -1-(4-(2- 카르복시프로판 -2- 일옥시 ) 페닐 )인돌-2- 카르복실산
(a)2-(4- 브로모페녹시 )-2- 메틸프로파노산
미세하게 분쇄된 NaOH 펠렛(23.0 g, 576 mmol)이 분획으로 아세톤(146 mL, 1980 mmol) 내의 4-브로모페놀(10.4 g, 60 mmol)에 온도를 28 ℃이하로 유지하면서 첨가되었다. CHCl3(13mL, 161 mmol)이 온도를 35 ℃이하로 유지하면서 적가되었고 상기 혼합물은 그 온도에서 30분간, 그 후 환류(reflux)에서 3 시간 및 실온에서 18 시간 동안 교반 되었다. 그 후 상기 혼합물은 농축되고 상기 잔류물은 물로 희석되며, 얼음-중탕에서 냉각되고 HCl(6M)로 산성화된다. 상기 침전물은 가라앉도록 하였고 경사법(decantation)에 의해 수집되었다. 상기 고형분에 물이 첨가되었고 혼합물은 5분간 강력하게 교반되고 그 후 여과되었다. 상기 고형분은 건조되어 부-주제 화합물(14.0 g, 91%)을 제공한다.
(b)2-(4- 브로모페녹시 )-2- 메틸프로파노일 클로라이드
2-(4-브로모페녹시)-2-메틸프로파노산(10.0 g, 38.6 mmol), DMF(0.5 mL) 및 SOCl2(40 mL)의 혼합물은 3 시간 동안 가열되고, 냉각되도록 하였으며 증류되어 부-주제 화합물(8.4 g, 78%)을 수득하였다.
(c)2-(4- 브로모페녹시 )-2- 메틸프로파노산 메틸 에스테르
THF(10 mL) 내의 2-(4-브로모페녹시)-2-메틸프로파노일 클로라이드(2.34 g, 8.4 mmol)가 교반과 함께 무수 MeOH(1.34 g, 42 mmol), Et3N(1.7 g, 16.8 mmol) 및 THF에 0 ℃에서 적가되었다. 상기 혼합물은 실온에서 3 시간 동안 교반되었으며, 농축되고 증류되어 부-주제 화합물(1.74 g, 97%)을 산출하였다.
(d)5-(4- tert - 부틸페닐 -1-(4-(2- 카르복시프로판 -2- 일옥시 ) 페닐 )인돌-2- 카르복실산
주제 화합물은 실시예 1에 따라 5-(4-tert-부틸페닐)인돌-2-카르복실산 에틸 에스테르 및 2-(4-브로모페녹시)-2-메틸프로파노산 메틸 에스테르를 사용하여 제조된다.
Figure 112007005392583-PCT00040
실시예 29
5-(4- tert - 부틸페닐 )-1-(4-(2- 메틸 -1-( 피롤리딘 -1-일)프로판-2- 일옥시 )-페닐)인돌- 2-카 르복실 산
(a)2-(4- 브로모페녹시 )-2- 메틸 -1-( 피롤리딘 -1-일)프로판-1-온
무수의 MeCN(10 L) 내의 피롤리딘(1.54 g, 21.6 mmol)이 교반과 함께 무수의 MeCN(10 L) 내의 2-(4-브로모페녹시)-2-메틸프로파노일 클로라이드(2 g, 7.2 mmol)에 0 ℃에서 첨가되었다. 상기 혼합물은 실온에서 18 시간 동안 교반되었고 HCl(aq. 1M, 40 mL)로 산성화 되었다. 염수가 첨가되었으며 상기 혼합물은 CH2Cl2로 추출되었다. 상기 결합된 추출물은 NaHCO3(aq, sat) 및 염수로 세척되고, 건조되고(Na2SO4), 농축되어 부-주제 화합물(2.12 g, 94%)을 제공하였다.
(b)1-(2-(4- 브로모페녹시 )-2- 메틸프로필 ) 피롤리딘
BH3×THF(1M, 27.0 mol, 27.0mL)가 아르곤 하에서 THF(40 mL) 내의 2-(4-브로모페녹시)-2-메틸-1-(피롤리딘-1-일)프로판-1-온(2.12 g, 6.8 mmol; 단계 (a) 참조)에 0 ℃에서 적가되었다. 상기 반응은 NH4Cl(aq. sat)의 조심스런 첨가에 의해 급냉(quenched)된다. 상기 반응 혼합물은 HCl(1M)에 의해 산성화된다. NaOH(aq. 0.5 M, 30 mL)가 여과액에 첨가되었고 여과액은 이후 CH2Cl2로 추출되었다. 상기 결합된 추출물은 염수로 세척되고, 건조되고(Na2SO4), 농축되고 감압 하에서 증류되어 주제 화합물(1.5 g, 76%)을 수득하였다.
(c)5-(4- tert - 부틸페닐 )-1-(4-(2- 메틸 -1-( 피롤리딘 -1-일)프로판-2-일- 옥시 ) 페닐 )인돌-2- 카르복실산
주제 화합물이 실시예 1에 따라 5-(4-tert-부틸페닐)인돌-2-카르복실산 에틸 에스테르 및 1-(2-(4-브로모페녹시)-2-메틸프로필)피롤리딘을 사용하여 제조되었다.
Figure 112007005392583-PCT00041
실시예 30
5-(4- tert - 부틸페닐 )-1-(4-(2- 메틸 -1-(4- 메틸피페라진 -1-일)-1- 옥소프로판 -2- 일옥 시) 페닐 )인돌-2- 카르복실산 하이드로클로라이드
(a)1-(2-(4- 브로모페녹시 )-2- 메틸프로파노일 )-4- 메틸피페라진 하이드로클로 라이드
1-(2-(4-브로모페녹시)-2-메틸프로파노일)-4-메틸피페라진이 실시예 29(a)에 설명된 절차에 따라 2-(4-브로모페녹시)-2-메틸프로파노일 클로라이드 및 1-메틸피페라진(5.3 mL, 17.5 mmol)로부터 제조되었다. 상기 화합물(2.37 g, 6.95 mmol)은 Et2O에 용해되었고 디옥산(4M, 2.26 mL) 내의 HCl이 교반과 함께 적가되었다. 상기 침전물은 여과되고 건조되어 부-주제 화합물(2.5 g, 95%)을 수득하였다.
(b)5-(4- tert - 부틸페닐 )-1-(4-(2- 메틸 -1-(4- 메틸피페라진 -1-일)-1- 옥소프로판 -2- 일옥시 ) 페닐 )인돌-2- 카르복실산 하이드로클로라이드
주제 화합물은 실시예 1에 따라 5-(4-tert-부틸페닐)인돌-2-카르복실산 에틸 에스테르 및 1-(2-(4-브로모페녹시)-2-메틸프로파노일)-4-메틸피페라진 하이드로클로라이드((a) 참조)를 사용하여 제조되었으며, 후속적으로 HCl(디옥산 내 4 M)을 사용하여 하이드로클로라이드 염이 침전된다.
Figure 112007005392583-PCT00042
실시예 31
5-(4- tert - 부틸페닐 )-1-(4-(1-히드록시-2- 메틸프로판 -2- 일옥시 ) 페닐 )-인돌-2- 카르 복실산
(a)2-(4- 브로모페녹시 )-2- 메틸프로판 -1-올
부-주제 화합물이 실시예 29(b)에 설명된 절차에 따라, BH3×THF(1M, 27.0 mmol, 27.0 mL)로 2-(4-브로모페녹시)-2-메틸프로파노산(2 g, 7.7 mmol)을 환원하여 제조되었다. 감압 하에서 증류하여 부-주제 화합물(1.60 g, 85%)을 제공하였다.
(b)5-(4- tert - 부틸페닐 )-1-(4-(1-히드록시-2- 메틸프로판 -2- 일옥시 ) 페닐 )인돌-2-카 르복실 산
주제 화합물이 실시예 1에 따라 5-(4-tert-부틸페닐)인돌-2-카르복실산 에틸 에스테르 및 2-(4-브로모페녹시)-2-메틸프로판-1-올을 사용하여 제조되었다.
Figure 112007005392583-PCT00043
실시예 32
5-(4- 시클로헥실페닐 )-1-(4- 이소프로폭시페닐 )인돌-2- 카르복실산
(a)5- 브로모 -1-(4- 이소프로폭시페닐 )인돌-2- 카르복실산 에틸 에스테르
부-주제 화합물이 실시예 8(c)에 따라 5-브로모인돌-2-카르복실산 에틸 에스테르 및 4-이소프로폭시페닐보론산으로부터 제조된다.
(b)5-(4- 시클로헥실페닐 )-1-(4- 이소프로폭시페닐 )인돌-2- 카르복실산 에틸 에스테르
5-브로모-1-(4-이소프로폭시페닐)인돌-2-카르복실산 에틸 에스테르(154 mg, 0.38 mmol), K3PO4(282 mg, 1.83 mmol), Pd(OAc)2(4.5 mg, 0.02 mmol), tri(o-톨릴)포스핀(12 mg, 0.04 mmol), 및 톨루엔(3,6 mL)의 혼합물이 아르곤 하에서 25분간 실온에서 교반되었다. EtOH(0.5 mL) 중의 4-시클로헥실페닐보론산(117 mg, 0.57 mmol)이 첨가되었고 상기 혼합물이 환류에서 1 시간 동안 가열되었다. 상기 혼합물은 냉각되도록 하였으며, NaHCO3(aq. sat.)에 부어졌고, EtOAc로 추출되었다. 상기 결합된 추출물은 염수로 세척되었고, Na2SO4로 건조되었으며, 농축되고 크로마토그래피에 의해 정제되어 부-부제 화합물(170 mg, 93%)을 제공한다.
(c)5-(4- 시클로헥실페닐 )-1-(4- 이소프로폭시페닐 )인돌-2- 카르복실산
주제 화합물은 실시예 1(c)에 설명된 절차에 따라 5-(4-시클로헥실페닐)-1-(4-이소프로폭시페닐)인돌-2-카르복실산 에틸 에스테르의 가수분해에 의해 제조된다.
Figure 112007005392583-PCT00044
실시예 33
3- 클로로 -5-(4- 이소프로폭시페닐 )-1-(6- 이소프로폭시피리드 -3-일)인돌-2- 카르복실 산
(a)3- 클로로 -5-(4- 이소프로폭시페닐 )-1-(6- 이소프로폭시피리드 -3-일)인돌-2- 카르복실산 에틸 에스테르
N-클로로숙신이미드(37 mg, 280 nmol) 및 5-(4-이소프로폭시페닐)-1-(6-이소 프로폭시피리드-3-일)인돌-2-카르복실산 에틸 에스테르(117 mg, 255 nmol; 실시예 17 참조)가 CCl4(2 mL)에 혼합되고 80 ℃에서 2시간 교반되었다. 상기 혼합물은 EtOAc로 희석되고 Na2S2O3(aq., 10%) 및 NaHCO3(aq., sat)로 세척되었다. 상기 결합된 추출물은 물, 염수로 세척되고 Na2SO4로 건조되었다. 농축은 부-주제 화합물(116 mg, 92%)을 제공한다.
(b)3- 클로로 -5-(4- 이소프로폭시페닐 )-1-(6- 이소프로폭시피리드 -2-일)인돌-2- 카르복실산
주제 화합물이 실시예 1(c)에 따라 제조되었다.
Figure 112007005392583-PCT00045
실시예 34
3- 브로모 -1,5- 비스(4-이소프로폭시페닐)인돌 -2- 카르복실산
(a)3- 브로모 -1,5- 비스(4-이소프로폭시페닐)인돌 -2- 카르복실산 에틸 에스테르
N-브로모숙신이미드(467 mg, 2.62 mmol)가 분획으로 CCl4(50 mL) 내의 1,5- 비스(4-이소프로폭시페닐)인돌-2-카르복실산 에틸 에스테르(1.0 g, 2.19 mmol; 실시예 3 참조)에 실온에서 첨가되었다. 상기 혼합물은 60℃에서 2.5 시간 동안 교반되었으며 그 후 추가적인 N-브로모숙신이미드(100 mg, 560 μmol)가 추가되고 상기 혼합물은 또 다른 1시간 동안 가열되었다. 상기 혼합물은 냉각되도록 하였고, Na2S2O3(aq., 10%)로 부어졌고 EtOAc로 추출되었다. 상기 결합된 추출물은 Na2S2O3(aq., 10%), NaHCO3(qa., sat.) 및 염수로 세척되고 그 후 Na2SO4로 건조된다. 농축 및 크로마토그래피에 의한 정제는 부-주제 화합물(968 mg, 82%)을 제공하였다.
(b)3- 브로모 -1,5- 비스(4-이소프로폭시페닐)인돌 -2- 카르복실산
주제 화합물이 실시예 1(c)에 따라 제조되었다.
Figure 112007005392583-PCT00046
실시예 35
3- 클로로 -1-(4- 이소프로폭시페닐 )-5-(5- 트리플루오로메틸피리드 -2-일)-1H-인돌-2-카르복실산
방법 1
(a)5- 브로모 -3- 클로로 -1H-인돌-2- 카르복실산 에틸 에스테르
5-브로모인돌-2-카르복실산 에틸 에스테르(4.00 g, 14.9 mmol), 술퍼릴클로라이드(1.8 mL, 22.4 mmol) 및 벤젠(125 mL)의 혼합물이 90℃에서 2.5 시간 동안 교반되었다. 상기 혼합물은 실온으로 냉각되고, NaHCO3(aq., sat)가 첨가되고 상기 혼합물은 EtOAc로 추출된다. 상기 결합된 추출물은 물, 염수로 세척되고 Na2SO4로 건조된다. 농축 및 재결정(톨루엔으로부터)은 부-주제 화합물(3.87 g, 85%)을 제공하였다.
(b)5- 브로모 -3- 클로로 -1-(4- 이소프로폭시페닐 )-1H-인돌-2- 카르복실산 에틸 에스테르
부-주제 화합물이 실시예 8(c)에 따라, 5-브로모-3-클로로-1H-인돌-2-카르복실산 에틸 에스테르(상기 단계 (a) 참조) 및 4-이소프로폭시페닐보론산을 사용하여 제조되었다.
(c)5- 클로로 -1-(4- 이소프로폭시페닐 )-5-(4,4,5,5- 테트라메틸[1.3.2]디옥사보롤란 -2-일)-1H-인돌-2- 카르복실산 에틸 에스테르
부-주제 화합물이 실시예 8(a)에 따라, 5-브로모-3-클로로-1-(4-이소프로폭시페닐)-1H-인돌-2-카르복실산 에틸 에스테르(상기 단계 (b) 참조) 및 비스(피나콜 라토)디보론을 사용하여 제조되었다.
(d)3- 클로로 -1-(4- 이소프로폭시페닐 )-5-(5- 트리플루오로메틸피리드 -2-일)-1H-인돌-2-카 르복실 산 에틸 에스테르
부-주제 화합물이 실시예 8(b)에 따라, 3-클로로-1-(4-이소프로폭시페닐)-5-(4,4,5,5-테트라메틸[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-1H-인돌-2-카르복실산 에틸 에스테르(상기 단계 (c) 참조) 및 2-브로모-5-(트리플루오로메틸)피리딘으로부터 제조되었다.
(e)3- 클로로 -1-(4- 이소프로폭시페닐 )-5-(5- 트리플루오로메틸피리드 -2-일)-1H-인돌-2-카 르복실 산
주제 화합물이 실시예 1(c)에 설명된 절차에 따라 3-클로로-1-(4-이소프로폭시페닐)-5-(5-트리플루오로메틸피리드-2-일)-1H-인돌-2-카르복실산 에틸 에스테르의 가수분해에 의해 제조되었다.
Figure 112007005392583-PCT00047
방법 2
(a)5- 클로로 -5- 이오도 -1-(4- 이소프로폭시페닐 )-1H-인돌-2- 카르복실산 에틸 에스테 르
5-브로모-3-클로로-1-(4-이소프로폭시페닐)-1H-인돌-2-카르복실산 에틸 에스테르(2.80 g, 6.44 mmol)(실시예 35, 방법 1, (b)단계에 설명된 절차에 따라 제조), CuI(122 mg, 0.64 mmol), NaI(1.94 g, 12.9 mmol), N,N'-디메틸-1,2-디아미노에탄(142 μL, 1.28 mmol) 및 1,4-디옥산(10 mL)의 혼합물이 120℃에서 24 시간 동안 교반되었다. 상기 혼합물은 실온으로 냉각되고 EtOAc(200 mL)로 희석된다. 상기 결합된 유기상은 희석된 NH4OH 용액(2×200 mL), HCl(0.1 N 용액; 2×200 mL), 염수(100 mL)로 세척되고 Na2SO4로 건조된다. 유기상의 여과 및 농축은 부-주제 화합물(3.02 g, 97%)을 제공한다.
(b)3- 클로로 -5-( 디히드록시보릴 )-1-(4- 이소프로폭시페닐 )-1H-인돌-2- 카르복실산 에틸 에스테르
THF(9 mL) 내의 3-클로로-5-이오도-1-(4-이소프로폭시페닐)-1H-인돌-2-카르복실산 에틸 에스테르(1.45 g, 3.0 mmol, 상기 단계(c) 참조)의 용액에 i-PrMgCl × LiCl(THF 내의 0.95 M 용액; 3.26 mL, 3.1 mmol)이 -40℃에서 5분간 첨가되었다. -40℃에서 15분간의 교반 후, B(OEt)3(1.56 mL, 9.0 mmol)이 첨가되었다. 상기 반응 혼합물의 온도는 2시간 동안 0℃에 도달하도록 하였고, 그 후 HCl(물 내 2.5 M 용액; 3.6 mL, 36 mmol)이 첨가되고 0℃에서 1 시간 동안의 교반이 더 지속되었다. 상기 반응 혼합물은 염수(70 mL)로 희석되었고 t-BuOMe(4×70 mL)로 추출되었 다. 상기 결합된 유기 추출물은 염수(100 mL)로 세척되고, Na2SO4로 건조되고 농축되었다. 그에 의해 획득한 상기 고형분은 수회 라이트 페트롤로 세척되고 여과되어 순수 부-주제 화합물(1.04 g, 86%)이 산출되었다.
(c)3- 클로로 -1-(4- 이소프로폭시페닐 )-5-(5- 트리플루오로메틸피리드 -2-일)-1H-인돌-2-카 르복실 산 에틸 에스테르
3-클로로-5-(디히드록시보릴)-1-(4-이소프로폭시페닐)-1H-인돌-2-카르복실산 에틸 에스테르(200 mg, 0.50 mmol; 상기 단계 (b) 참조), 2-브로모-5-(트리플루오로메틸)피리딘(170 mg, 0.75 mmol), 소디움 카르보네이트(물 내의 2M, 0.75 mL, 1.5 mmol), Pd(PPh3)4(29 mg, 0.025 mmol), EtOH(0.4 mL) 및 톨루엔의 교반된 혼합물이 85 ℃에서 3시간 동안 가열되었다. 상기 반응은 EtOAc로 희석되고, 염수로 세척되고, MgSO4로 건조되고, 농축 및 크로마토그래피에 의해 정제되어 부-주제 화합물(239 mg, 95%)을 제공한다.
(d)3- 클로로 -1-(4- 이소프로폭시페닐 )-5-(5- 트리플루오로메틸피리드 -2-일)-1H-인돌-2-카 르복실 산 에틸 에스테르
주제 화합물이 실시예 1(c)에 설명된 절차에 따라 3-클로로-1-(4-이소프로폭시페닐)-5-(5-트리플루오로메틸피리드-2-일)-1H-인돌-2-카르복실산 에틸 에스테르의 가수분해에 의해 제조되었다.
방법 3
(a)3- 클로로 -1-(4- 이소프로폭시페닐 )-5-(5- 트리플루오로메틸피리드 -2-일)-1H-인돌-2-카 르복실 산 에틸 에스테르
t-BuLi(펜탄 중 3,25mL의 1.5M 용액)이 -78 ℃에서 Et2O(5 mL)에 적가되었다. 상기 결과 용액에, 주입기(syringe)를 통해, Et2O(2.5 mL) 중의 2-브로모-5-(트리플루오로메틸)피리딘(550 mg, 2.43 mmol)의 용액이 첨가되었다. 찬 반응 혼합물이 캐뉼러(cannula)에 의해 Et2O(5.25 mL, 5.35 mmol) 내의 냉각된(-78 ℃) 1M의 ZnCl2 용액에 옮겨진 후 -78 ℃에서 교반이 20분간 계속되었다. 상기 반응은 실온으로 따뜻해지도록 하였고 3시간 동안 교반되도록 하였다. 그 후 THF(10 mL)가 첨가되고 결과 용액이 캐뉼러를 통해 5-브로모-3-클로로-1-(4-이소프로폭시페닐)-1H-인돌-2-카르복실산 에틸 에스테르(실시예 35, 방법 1, (b)단계 참조)(531 mg, 1.22 mmol), Pd(dppf)Cl2(118.4 mg, 0.145 mmol), CuI(56.2 mg, 0.295 mmol) 및 N-메틸피롤리딘-2-온(2.5 mL)의 혼합물로 아르곤 하에서 옮겨졌다. 상기 반응은 80 ℃에서 6시간 동안 가열되고, NH4Cl(aq. sat, 50 mL)로 부어지고 t-BuOMe(3×25 mL)로 추출되었다. 상기 결합된 추출물은 염수로 세척되고, 건조되고(Na2SO4), 그 후 Celite® 패드를 통해 여과되었고 상기 여과 케익은 t-BuOMe로 세척되었다. 상기 용매는 제 거되고 잔여물은 건조 Et2O에 용해되고 HCl(디옥산 중 4M; 360μL, 1.4 mmol)이첨가되었다. 10분간 교반 후, 용매가 증발에 의해 제거되고 잔여물은 EtOH로부터 두 번 재결정되어 부-주제 화합물(462 mg, 75%)을 수득하였다.
(b)3- 클로로 -1-(4- 이소프로폭시페닐 )-5-(5- 트리플루오로메틸피리드 -2-일)-1H-인돌-2-카 르복실 산
디옥산(5 mL) 중의 3-클로로-1-(4-이소프로폭시페닐)-5-(5-트리플루오로메틸-피리드-2-일)-1H-인돌-2-카르복실산 에틸 에스테르(상기 단계(a) 참조; 500 mg, 1.0 mmol)의 용액에 NaOH(aq. 2N, 2.5 mL)가 첨가되고 상기 반응은 4시간 동안 환류되었다. 실온까지 냉각 후, 상기 반응은 물로 희석되고 HCl(aq, 1N)의 첨가에 의해 약 pH 6까지 산성화되었다. 상기 침전물은 여과되고, 물로 세척되고 건조되었다. 재결정(EtOAc/페트롤륨 에테르로부터)은 주제 화합물(289 mg, 62%)을 산출하였다.
실시예 36
3- 클로로 -1-(6- 시클로펜톡시피리드 -3-일)-5-(5- 트리플루오로메틸피리드 -2-일)-1H-인돌-2- 카르복실산
(a)3- 클로로 -5-(5- 트리플루오로메틸피리드 -2-일)-1H-인돌-2- 카르복실산 에틸 에스 테르
N-클로로숙신이미드(480 mg, 3.86 mmol) 및 5-(5-트리플루오로메틸피리드-2-일)-1H-인돌-2-카르복실산 에틸 에스테르(800 mg, 2.4 mmol; 실시예 8(b) 참조)가 CCl4(50 mL)에 혼합되고 80 ℃에서 2시간 동안 교반되었다. 상기 혼합물은 EtOAc로 희석되고 Na2S2O3(aq., sat), NaHCO3(aq., sat), 염수로 세척되고 Na2SO4로 건조되었다. 농축은 부-주제 화합물(870 mg, 98%)을 제공하였다.
(b)5- 브로모 -2- 시클로펜톡시피리딘
5-브로모-1H-피리딘-2-온(4.0 g, 23mmol), Ag2CO3(3.77 g, 1.37 mmol), 시클로펜틸 브로마이드(7.4 mL, 29 mmol) 및 톨루엔(30 mL)의 혼합물이 60℃에서 2일 동안 교반되었다. 상기 반응은 Celite®을 통해 여과되고 상기 여과 케익은 EtOAc로 세척되었다. 농축 및 진공 증류는 부-주제 화합물(5.09 g, 92%)을 제공한다.
(c)6- 시클로펜톡시피리딘 -3- 보론산
5-브로모-2-시클로펜톡시피리딘(2.5 g, 10.3 mmol, 상기 단계 (b) 참조), B(O-iPr)3(2.33 g, 13.4 mmol), THF(4.1 mL) 및 톨루엔(16.5 mL)의 혼합물에 분획으로 BuLi(헥산 중 2.5 M; 4.96 ml, 13.4 mmol)가 -70 ℃에서 1시간 동안 첨가되었다. 상기 반응 혼합물은 -70 ℃에서 40분간 더 교반되고 -20℃까지 데워지도록 하 였다. 상기 반응 혼합물의 산성도는 HCl(2 M aq. 용액)의 첨가에 의해 약 pH 1로 맞춰진다. 상기 반응은 물(50 mL)로 희석되고 Et2O(2×50 mL)로 추출된다. 수상(water phase)의 pH는 그 후 NaOH(5 M aq. 용액)의 첨가에 의해 약 pH7까지 맞춰진다. 염수가 첨가되고 생성물이 EtOAc(4×50 mL)로 추출된다. 용매의 제거는 부-주제 화합물(0.99 g, 46%)을 산출하였다.
(d)3- 클로로 -1-(6- 시클로펜톡시피리드 -3-일)-5-(5- 트리플루오로메틸피리드 -2-일)-1H-인돌-2- 카르복실산 에틸 에스테르
부-주제 화합물이 실시예 8(c)에 따라, 3-클로로-5-(5-트리플루오로메틸피리드-2-일)-1H-인돌-2-카르복실산 에틸 에스테르(상기 단계(a) 참조) 및 6-시클로펜톡시피리딘-3-보론산(상기 단계(c) 참조)을 사용하여 제조되었다.
(e)3- 클로로 -1-(6- 시클로펜톡시피리드 -3-일)-5-(5- 트리플루오로메틸피리드 -2-일)-1H-인돌-2- 카르복실산
주제 화합물이 3-클로로-1-(6-시클로펜톡시피리드-3-일)-5-(5-트리플루오로메틸피리드-2-일)-1H-인돌-2-카르복실산 에틸 에스테르(상기 단계(d) 참조)의 가수분해에 의해 실시예 1(c)에 설명된 절차에 따라 제조된다.
Figure 112007005392583-PCT00048
실시예 37
1-(6- 시클로펜톡시피리드 -3-일)-5-(5- 트리플루오로메틸피리드 -2-일)-1-H-인돌-2- 카르복실산
주제 화합물이 실시예 36(d)에 따라 5-(5-트리플루오로메틸피리드-2-일)-1H-인돌-2-카르복실산 에틸 에스테르(실시예 8(b) 참조) 및 6-시클로펜톡시피리딘-3-보론산(실시예 36(c) 참조)로부터 제조되며, 후속적으로 에스테르 가수분해된다(실시예 36(e) 참조).
Figure 112007005392583-PCT00049
실시예 38
1-(6- 이소프로폭시피리드 -3-일)-5-(5- 트리플루오로메틸피리드 -2-일)-1H-인돌-2- 카 르복실산
(a)5- 브로모 -2- 이소프로폭시피리딘
부-주제 화합물이 실시예 36(b)에 따라 이소프로필브로마이드 및 5-브로모-1H-피리딘-2-온으로부터 제조되었다.
(b)6- 이소프로폭시피리딘 -3- 보론산
부-주제 화합물이 실시예 36(c)에 따라 5-브로모-2-이소프로폭시피리딘으로부터 제조되었다.
(c)1-(6- 이소프로폭시피리드 -3-일)-5-(5- 트리플루오로메틸피리드 -2-일)-1H-인돌-2-카르복실산 에틸 에스테르
부-주제 화합물이 실시예 8(c)에 따라 5-(5-트리플루오로메틸피리드-2-일)-1H-인돌-2-카르복실산 에틸 에스테르(실시예 8(b) 참조) 및 6-이소프로폭시피리딘-3-보론산(상기 단계 (b) 참조)으로부터 제조되었다.
(d)1-(6- 이소프로폭시피리드 -3-일)-5-(5- 트리플루오로메틸피리드 -2-일)-1H-인돌-2-카르복실산
주제 화합물이 1-(6-이소프로폭시피리드-3-일)-5-(5-트리플루오로메틸피리드-2-일)-1H-인돌-2-카르복시산 에틸 에스테르(상기 단계 (c) 참조)의 가수분해로 실시예 1(c)에 설명된 절차에 따라 제조되었다.
Figure 112007005392583-PCT00050
실시예 39
5-(4- tert - 부틸페닐 )-1-(4- 시클로프로폭시페닐 )-1H-인돌-2- 카르복실산
(a)1- 브로모 -4-(2- 브로모에톡시 )벤젠
4-브로모페놀(30 g, 173 mmol), 디브로모에탄(40 mL, 464 mol), NaOH(11.0 g, 275 mmol) 및 물(430 mL)의 혼합물이 11시간 동안 환류된다. 상기 상은 분리되고 유기상은 증류에 의해 더욱 정제되어, 부-주제 화합물(40.1 g, 83%)을 산출한다.
(b)1- 브로모 -4- 비닐옥시벤젠
THF(120 mL) 중의 1-브로모-4-(2-브로모에톡시)벤젠(19.9 g, 100 mol; 상기 단계 (a) 참조)의 용액에 t-BuOK(14.0 g, 125 mmol)가 분획으로 0℃에서 10분간 첨가된다. 실온에서 16 시간의 교반 후, 상기 혼합물은 물(400 mL)로 희석되고 생성물은 라이트 페트롤(4×100 mL)로 추출된다. 상기 결합된 유기 추출물은 염수로 세척되고 , 건조되고(Na2SO4), 농축되고 진공에서 증류되어 부-주제 화합물(11.5 g, 58%)을 산출한다.
(c)1- 브로모 -4- 시클로프로폭시벤젠
1-브로모-4-비닐옥시벤젠(11.5 g, 58 mmol), 클로로이오도메탄(41 g, 232 mmol) 및 디틀로로에탄(180 mL)의 혼합물에 디에틸아연(헥산 중 15%용액; 95.5 mL, 116 mmol)이 0℃에서 3시간 동안 첨가된다. 30분간의 교반 후, NH4Cl 용액(200 mL, aq. sat) 및 라이트 페트롤(300 mL)이 첨가된다. 상기 유기상이 분리되고 진공(8 bar, 50 ℃)에서 농축된다. 상기 잔여물은 라이트 페트롤에서 재용해되고 불용성 물질은 여과로 제거된다. 상기 여과액은 농축되어 부-주제 화합물(11.7 g, 94%)을 산출한다.
(d)5-(4- tert - 부틸페닐 )-1-(4- 시클로프로폭시페닐 )-1H-인돌-2- 카르복실산 에틸 에스테르
상기 부-주제 화합물은 실시예 1(b)에 따라 5-(4-tert-부틸페닐)인돌-2-카르복실산 에틸 에스테르(실시예 1(a) 참조) 및 1-브로모-4-시클로프로폭시벤젠(상기단계 (c) 참조)으로부터 제조된다.
(e)5-(4- tert - 부틸페닐 )-1-(4- 시클로프로폭시페닐 )-1H-인돌-2- 카르복실산
상기 부-주제 화합물은 5-(4-tert-부틸페닐)-1-(4-시클로프로폭시페닐)-1H-인돌-2-카르복실산 에틸 에스테르(상기단계 (c) 참조)의 가수분해에 의해 실시예 1(c)에 설명된 절차에 따라 제조된다.
Figure 112007005392583-PCT00051
실시예 40
1-(4- 시클로프로폭시페닐 )-5-(5- 트리플루오로메틸피리드 -2-일)-1H-인돌-2- 카르복실 산
(a)4- 시클로프로폭시페닐보론산
THF(80 mL) 중의 4-브로모-4-시클로프로폭시벤젠(5.0 g, 23.4 mmol, 실시예 39(c) 참조)의 용액에 -78℃에서 n-BuLi(헥산 중 2.5 M 용액; 9.76 mL, 24.4 mmol)이 17분간 첨가되었다. 40분 후, B(OEt)3(5.9 mL, 34.3 mmol)가 첨가되고 상기 반응은 실온으로 데워지도록 하였고 주변 온도에서 18 시간 동안 교반되었다. 0℃로 재-냉각 후, HCl(1 M 용액; 70 mL, aq.)이 첨가되었다. 30분 후 상기 혼합물은 t-BuOMe(3×50 mL)로 추출되고, 상기 결합된 유기 추출물은 염수로 세척되고, 건조되고(Na2SO4) 농축된다. 상기 잔여물은 라이트 페트롤로 세척되고 여과되어 부-주제 화합물(1.5 g, 34%)을 산출한다.
(b)1-(4- 시클로프로폭시페닐 )-5-(5- 트리플루오로메틸피리드 -2-일)-1H-인돌-2- 카르 복실산 에틸 에스테르
부-주제 화합물은 실시예 8(c)에 따라 5-(5-트리플루오로메틸피리드-2-일)-1H-인돌-2-카르복실산 에틸 에스테르(실시예 8(b) 참조) 및 4-시클로프로폭시페닐보론산(상기 단계 (a) 참조)으로부터 제조되었다.
(c)1-(4- 시클로프로폭시페닐 )-5-(5- 트리플루오로메틸피리드 -2-일)-1H-인돌-2- 카르복실산
주제 화합물은 1-(4-시클로프로폭시-페닐)-5-(5-트리플루오로메틸피리드-2-일)-1H-인돌-2-카르복실산 에틸 에스테르(상기 단계 (b) 참조)의 가수분해에 의해 실시예 1(c)에 설명된 절차에 따라 제조되었다.
Figure 112007005392583-PCT00052
실시예 41
3- 클로로 -1-(4- 시클로프로폭시페닐 )-5-(5- 트리플루오로메틸피리드 -2-일)-1H-인돌-2-카 르복실 산
주제 화합물은 실시예 8(c)에 따라 3-클로로-5-(5-트리플루오로메틸피리드-2-일)-1H-인돌-2-카르복실산 에틸 에스테르(실시예 36(a) 참조) 및 4-시클로프로폭시페닐보론산(실시예 40(a) 참조)로부터 제조되었으며, 후속적으로 실시예 1(c)에 따라 에스테르 가수분해되었다.
Figure 112007005392583-PCT00053
실시예 42
5-(4- 카르바모일페닐 )-1-(4- 시클로프로폭시페닐 )-1H-인돌-2- 카르복실산
(a)5-(4- 시아노페닐 )-1H-인돌-2- 카르복실산 에틸 에스테르
부-주제 화합물은 실시예 8(b)에 따라 5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)인돌-2-카르복실산 에틸 에스테르(실시예 8(a) 참조) 및 4-이오도벤조니트릴로부터 제조되었다.
(b)5-(4- 시아노페닐 )-1-(4- 시클로프로폭시페닐 )-1H-인돌-2- 카르복실산 에틸 에스테르
부-주제 화합물이 실시예 8(c)에 따라 5-(5-트리플루오로메틸피리드-2-일)-1H-인돌-2-카르복실산 에틸 에스테르(상기 단계 (a) 참조) 및 4-시클로프로폭시페닐보론산(실시예 40(a) 참조)으로부터 제조되었다.
(c)5-(4- 카르바모일페닐 )-1-(4- 시클로프로폭시페닐 )-1H-인돌-2- 카르복실산
주제 화합물이 5-(4-시아노페닐)-1-(4-시클로프로폭시페닐)-1H-인돌-2-카르복실산 에틸 에스테르(상기 단계 (b) 참조)의 가수분해에 의해 실시예 1(c)에 설명된 절차에 따라 제조되었다.
Figure 112007005392583-PCT00054
실시예 43
3- 클로로 -5-(6- 시클로펜톡시피리드 -2-일)-1-(4- 이소프로폭시페닐 )-1H-인돌-2- 카르복실산
주제 화합물이 실시예 8(b)에 따라 3-클로로-1-(4-이소프로폭시페닐)-5-(4,4,5,5-테트라메틸[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-1H-인돌-2-카르복실산 에틸 에스테르(실시예 35(c) 참조) 및 5-브로모-2-시클로펜톡시피리딘(실시예 36(b) 참조) 로부터 제조되었고, 후속적으로 실시예 1(c)에 따라 에스테르 가수분해되었다.
Figure 112007005392583-PCT00055
실시예 44
3- 클로로 -1-(4- 이소프로폭시페닐 )-5-(5- 프로필피리미딘 -2-일)-1H-인돌-2- 카르복실산
주제 화합물이 실시예 35, 방법 1, (d) 단계에 따라 3-클로로-1-(4-이소프로폭시페닐)-5-(4,4,5,5-테트라메틸[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-1H-인돌-2-카르복실산 에틸 에스테르(실시예 35, 방법 1, (c) 단계 참조) 및 2-클로로-5-프로필피리미딘으로부터 제조되었고, 후속적으로 실시예 1(c)에 따라 에스테르 가수분해되었다.
Figure 112007005392583-PCT00056
실시예 45
3- 클로로 -5-(4- 시클로헥실페닐 )-1-(5- 시클로펜틸아미노피리드 -2-일)-1H-인돌-2- 카 르복실산 소디움 염
(a)3- 클로로 -5-(4- 시클로헥실페닐 )-1H-인돌-2- 카르복실산
부-주제 화합물이 실시예 1(a)에 따라 5-브로모-3-클로로인돌-2-카르복실산 에틸 에스테르(실시예 35, 방법 1, 단계 (a)) 및 4-시클로헥실페닐보론산으로부터 제조되었다.
(b)(6-브로모피리드-3-일)시클로펜틸아민
CH2Cl2(30 mL) 중의 6-브로모피리드-3-일아민(2.0 g, 11.6 mmol)의 용액에 시클로펜타논(1.3 mL, 15.5 mmol), 후속적으로 CH2Cl2(20 mL) 중의 TiCl4(1.4 mL, 12.7 mmol)가 첨가되었고 실온에서 3.5 시간의 교반 후, NaBH3CN(2.17 g, 34.5 mmol)이 분획으로 첨가되었다. 상기 반응은 주변 온도에서 하룻밤 새 교반되도록 하였고, t-BuOMe(200 mL)로 희석되고, 물, 염수로 세척되고 건조되었다(Na2SO4). 용매의 제거 및 크로마토그래피에 의한 정제는 부-주제 화합물(880 mg, 40%)을 산출한다.
(c)3- 클로로 -5-(4- 시클로헥실페닐 )-1-(5- 시클로펜틸아미노피리드 -2-일)-1H-인돌-2-카르복실산 에틸 에스테르
주제 화합물이 실시예 1(b)에 따라 3-클로로-5-(4-시클로헥실페닐)-1H-인돌-2-카르복실산(상기 단계 (a) 참조) 및 (6-브로모피리드-3-일)시클로펜틸아민(상기 단계 (b) 참조)으로부터 제조되었다.
(d)3- 클로로 -5-(4- 시클로헥실페닐 )-1-(5- 시클로펜틸아미노피리드 -2-일)-1H-인돌-2-카르복실산 소디움 염
3-클로로-5-(4-시클로헥실페닐)-1-(5-시클로펜틸아미노피리드-2-일)-1H-인돌-2-카르복실산 에틸 에스테르(상기 단계 (c) 참조)(120 mg, 0.22 mmol), NaOH(2M aq., 1.0 mL, 2.0 mmol) 및 디옥산(2.0 mL)이 봉입된 용기에서 140 ℃에서 2시간 동안 가열되었다. 물(5 mL)로 희석 후 형성된 침전물은 여과되고, 물로 세척되고 건조되어(P2O5) 주제 화합물(105 mg, 85%)을 산출한다.
Figure 112007005392583-PCT00057
실시예 46
3- 클로로 -5-(4- 시클로헥실페닐 )-1-(5- 트리플루오로메틸피리드 -2-일)-1H-인돌-2- 카 르복실산 소디움 염
주제 화합물이 실시예 45에 따라 3-클로로-5-(4-시클로헥실페닐)-1H-인돌-2-카르복실산(실시예 45(a)) 및 2-브로모-5-(트리플루오로메틸)피리딘로부터 제조되고, 후속적으로 실시예 45(d)에 따라 에스테르 가수분해되었다.
Figure 112007005392583-PCT00058
실시예 47
3- 클로로 -5-(5- 시클로펜틸아미노피리드 -2-일)-1-(4- 이소프로폭시페닐 )-1H-인돌-2-카르복실산
주제 화합물이 실시예 8(b)에 따라 3-클로로-1-(4-이소프로폭시페닐)-5-(4,4,5,5-테트라메틸[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-1H-인돌-2-카르복실산 에틸 에스테르(실시예 35, 방법 1, 단계 (c) 참조) 및 6-브로모피리드-3-일시클로펜틸아민(실 시예 45(b) 참조)로부터 제조되고, 후속적으로 실시예 35, 방법 3, 단계 (b)에 따라 에스테르 가수분해되었다.
Figure 112007005392583-PCT00059
실시예 48
5-(5- 브로모피리미딘 -2-일)-1-(4- 시클로펜톡시페닐 )-1H-인돌-2- 카르복실산
(a)1- 브로모 -4- 시클로펜톡시벤젠
4-브로모페놀(40 g, 231 mmol), 시클로펜틸브로마이드(50 mL, 462 mmol), NaOH(18.5 g, 462 mmol) 및 DMF(150 mL)의 혼합물이 100℃에서 13.5 시간 동안 교반되고, 물(300 mL)에 부어지고 t-BuOMe(4×100 mL)로 추출되었다.상기 결합된 유기 추출물은 물(2×100 mL), 염수로 세척되고, 건조되고(Na2SO4), 농축되고 진공에서 증류되어 부-주제 화합물(46.4 g, 94%)을 산출한다.
(b)4- 시클로펜톡시페닐보론산
부-주제 화합물은 실시예 40(a)에 따라 1-브로모-4-시클로펜톡시벤젠(상기 단계 (a) 참조)으로부터 제조되었다.
(c)5- 브로모 -1-(4- 시클로펜톡시페닐 )-1H-인돌-2- 카르복실산 에틸 에스테르
부-주제 화합물은 실시예 8(c)에 따라, 5-브로모-1H-인돌-2-카르복실산 에틸 에스테르 및 4-시클로펜톡시-페닐보론산(상기 단계 (b) 참조)을 사용하여 제조되었다.
(d)1-(4- 시클로펜톡시페닐 )-5-(4,4,5,5- 테트라메틸[1,3,2]디옥사보롤란 -2-일)-1H-인돌-2- 카르복실산 에틸 에스테르
부-주제 화합물은 실시예 8(a)에 따라 5-브로모-1-(4-시클로펜톡시페닐)-1H-인돌-2-카르복실산 에틸 에스테르(상기 단계 (c) 참조) 및 비스(피나콜라토)디보론으로부터 제조되었다.
(e)5- 브로모 -1H-피리미딘-2-온
아세트산(35 mL) 중의 2-아미노-5-브로모피리미딘(2.0 g, 11.5 mmol)의 용액에 물(25 mL) 중의 NaNO2(4.76 g, 69 mmol)의 용액이 실온에서 1.5시간 동안 첨가되었다. 실온에서 5시간의 교반 후 반응 혼합물은 부분적으로 증발되고, 상기 형성된 침전물은 여과되고 물로 세척되어 부-주제 화합물(1.4 g, 70%)을 산출한다.
(f)2,5- 디브로모피리미딘
5-브로모-1H-피리미딘-2-온(상기 단계 (e) 참조; 1.40 g, 8.0 mmol), POBr3(2.8 g, 9.8 mmol) 및 PBr3(7.7 mL)의 혼합물이 1.5 시간 동안 환류되었다. 실온으로 냉각 후 상기 반응은 분쇄된 얼음 및 Na2CO3(포화된 aq. 용액)의 혼합물에 부어지고 EtOAc(3×100 mL)로 추출되었다. 상기 결합된 유기 추출물은 염수로 세척되고, Na2SO4로 건조되고 농축되었다. 상기 잔여물은 EtOAc/라이트 페트롤(1:1) 중에 재-용해되고 실리카 패드를 통해 여과되었다. 여과액의 농축은 부-주제 화합물(0.95 g, 50%)을 제공한다.
(g)5-(5- 브로모피리미딘 -2-일)-1-(4- 시클로펜톡시페닐 )-1H-인돌-2- 카르복실산 에틸 에스테르
부-주제 화합물이 실시예 8(b)에 따라, 1-(4-시클로펜톡시페닐)-5-(4,4,5,5-테트라메틸[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-1H-인돌-2-카르복실산 에틸 에스테르(상기 단계 (d) 참조) 및 2,5-디브로모피리미딘(상기 단계 (f) 참조)로부터 제조되었다.
(h)5-(5- 브로모피리미딘 -2-일)-1-(4- 시클로펜톡시페닐 )-1H-인돌-2- 카르복실산
주제 화합물이 5-(5-브로모피리미딘-2-일)-1-(4-시클로펜톡시페닐)-1H-인돌-2-카르복실산 에틸 에스테르(상기 단계(g) 참조)의 가수분해에 의해 실시예 35, 방법 3, 단계 (b)에 설명된 절차에 따라 제조되었다.
Figure 112007005392583-PCT00060
실시예 49
1-(4- 시클로펜톡시페닐 )-5-(5- 피리드 -2- 일피리미딘 -2-일)-1H-인돌-2- 카르복실산
주제 화합물이 실시예 8(b)에 따라 5-(5-브로모피리미딘-2-일)-1-(4-시클로펜톡시페닐)-1H-인돌-2-카르복실산 에틸 에스테르(실시예 48(g) 참조) 및 3-(4,4,5,5-테트라메틸[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)피리미딘으로부터 제조되었고, 후속적으로 실시예 35, 방법 3, 단계 (b)에 설명된 절차에 따라 에스테르 가수분해되었다.
Figure 112007005392583-PCT00061
실시예 50
3- 클로로 -1-(4- 시클로펜톡시페닐 )-5-(5- 트리플루오로메틸피리드 -2-일)-1H-인돌-2-카르복실산
(a)5- 브로모 -3- 클로로 -1-(4- 시클로펜톡시페닐 )-1H-인돌-2- 카르복실산 에틸 에스테 르
부-주제 화합물이 실시예 8(c)에 설명된 절차에 따라 5-브로모-3-클로로-1H-인돌-2-카르복실산 에틸 에스테르(실시예 35, 방법 1, 단계 (a) 참조) 및 4-이소프로폭시페닐보론산 대신 4-시클로펜톡시페닐보론산을 사용하여 제조되었다.
(b)3- 클로로 -1-(4- 시클로펜톡시페닐 )-5-(4,4,5,5- 테트라메틸[1,3,2]디옥사보롤란 -2-일)-1H-인돌-2- 카르복실산 에틸 에스테르
부-주제 화합물이 5-브로모-3-클로로-1-(4-시클로펜톡시페닐)-1H-인돌-2-카르복실산 에틸 에스테르(상기 단계 (a) 참조)로부터 실시예 35, 방법 1, 단계 (c)에 설명된 절차에 따라 제조되었다.
(c)3- 클로로 -1-(4- 시클로펜톡시페닐 )-5-(5- 트리플루오로메틸피리드 -2-일)-1H-인돌-2-카 르복실 산 에틸 에스테르
부-주제 화합물이 3-클로로-1-(4-시클로펜톡시페닐)-5-(4,4,5,5-테트라메틸[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-1H-인돌-2-카르복실산 에틸 에스테르(상기 단계 (b) 참조)로부터 실시예 8(a)에 설명된 절차에 따라 제조되었다.
(d)3- 클로로 -1-(4- 시클로펜톡시페닐 )-5-(5- 트리플루오로메틸피리드 -2-일)-1H-인돌-2-카 르복실 산
주제 화합물이 3-클로로-1-(4-시클로펜톡시페닐)-5-(5-트리플루오로메틸피리 드-2-일)-1H-인돌-2-카르복실산 에틸 에스테르(상기 단계 (c) 참조)의 가수분해에 의해 실시예 35, 방법 3, 단계 (b)에 설명된 절차에 따라 제조되었다.
Figure 112007005392583-PCT00062
실시예 51
3- 클로로 -1-(4- 시클로펜톡시페닐 )-5-(6-(피페리딘-1-일)피리딘-3-일)-1H-인돌-2- 카 르복실산
(a)트리플루오로메탄술폰산 5- 브로모피리드 -2-일 에스테르
CH2Cl2(100 mL) 중의 5-브로모-1H-피리딘-2-온(4.0 g, 23.0 mol)의 용액에 Et3N(3.8 mL, 27.6 mmol)이 첨가되고 상기 결과 용액은 -45 ℃로 냉각되었고, 그 후 트리플루오로메탄술폰산 무수 화합물(5.8 mL, 34.5 mmol)이 주입기를 통해 서서히 첨가되었다. 상기 반응은 실온으로 데워지고 밤 새 교반되었다. 그 후 상기 반응은 NaHCO3(aq. sat.), 염수로 두 번 세척되고 건조되었다(Na2SO4). 용매 제거 및 진공에서의 잔여물 증류는 부-주제 화합물(6.51 g, 93%)을 산출한다.
(b)3- 브로모 -6-(피페리딘-1-일)피리딘
트리플루오로메탄술폰산 5-브로모피리드-2-일 에스테르(상기 단계 (a) 참조; 1.5 g, 4.8 mmol), 피페리딘(1.07 mL, 10.8 mmol) 및 DMF(5 mL)가 40 ℃에서 3 시간동안 가열되었다. DMF는 그 후 진공에서 제거되고, 물(20 mL)가 잔여물에 첨가되고 생성물은 EtOAc(3×15 mL) 및 CH2Cl2(15 mL)로 추출되었다. 상기 결합된 유기 추출물은 염수로 세척되고 건조되었다(Na2SO4). 용매 제거 후, 잔여물은 Et2O에 용해되고 HCl( 디옥산 중 4M; 4 mL)이 첨가되었다. 상기 침전물은 여과되고, Et2O로 세척되고 건조되어 부-주제 화합물994 mg, 84%)을 산출한다.
(c)3- 클로로 -1-(4- 시클로펜톡시페닐 )-5-(6-(피페리딘-1-일)피리딘-3-일)-1H-인돌-2-카 르복실 산
주제 화합물이 실시예 8(b)에 따라, 1-(4-시클로펜톡시페닐)-5-(4,4,5,5-테트라메틸[1,3,2]디옥사보란-2-일)-1H-인돌-2-카르복실산 에틸 에스테르(실시예 50(b) 참조) 및 3-브로모-6-(피페리딘-1-일)피리딘(상기 단계 (b) 참조)로부터 제조되었고, 후속적으로 실시예 35, 방법 3, 단계 (b)에 설명된 절차에 따라 에스테르 가수분해되었다.
Figure 112007005392583-PCT00063
실시예 52
3- 클로로 -5-(5- 클로로피리드 -2-일)-1-(4- 시클로펜톡시페닐 )-1H-인돌-2- 카르복실산
(a)5- 이오도 -1-(4- 시클로펜톡시페닐 )-3- 클로로 -1H-인돌-2- 카르복실산 에틸 에스테르
부-주제 화합물이 실시예 35, 방법 2, 단계 (a)에 따라 5-브로모-1-(4-시클로펜톡시페닐)-3-클로로-1H-인돌-2-카르복실산 에틸 에스테르(실시예 50, 단계 (a) 참조)로부터 제조되었다.
(b)3- 클로로 -5-( 디히드록시보릴 )-1-(4- 시클로펜톡시페닐 )-1H-인돌-2- 카르복실산 에틸 에스테르
부-주제 화합물이 실시예 35, 방법 2, 단계 (b)에 따라 3-클로로-1-(4-시클로펜톡시페닐)-5-이오도-1H-인돌-2-카르복실산(상기 단계 (a) 참조)으로부터 제조되었다.
(c)트리플루오로메탄술폰산 5- 클로로피리드 -2-일 에스테르
부-주제 화합물이 실시예 51(a)에 따라 5-클로로-1H-피리딘-2-온으로부터 제조되었다.
(d)3- 클로로 -5-(5- 클로로피리드 -2-일)-1-(4- 시클로펜톡시페닐 )-1H-인돌-2- 카르복실 산 에틸 에스테르
THF(2.0 mL) 중의 3-클로로-5-(디히드록시보릴)-1-(4-시클로펜톡시페닐)-1H-인돌-2-카르복실산 에틸 에스테르(상기 단계 (b) 참조; 214 mg, 0.5 mmol), 트리플루오로메탄술폰산 5-클로로피리드-2-일 에스테르(상기 단계 (c) 참조; 130.0 mg, 0.5 mmol) 및 K3PO4(200 mg, 0.95 mmol)의 교반된 서스펜션에 아르곤 하의 실온에서 THF(2.0 mL) 중의 Pd(OAc)2(23.0 mg, 0.1 mmol) 및 트리시클로헥실포스핀(34 mg, 0.12 mmol)의 혼합물이 첨가되었다. 상기 반응은 주변 온도에서 12 시간 동안 교반되고 Et2O(10 mL)로 희석되고, 염수로 세척되고 건조되었다(Na2SO4). 농축 및 크로마토그래피에 의한 정제는 부-주제 화합물(100 mg, 40%)을 산출한다.
(e)3-클로로-5-(5-클로로피리드-2-일)-1-(4-시클로펜톡시페닐)-1H-인돌-2-카르목실산
주제 화합물이 실시예 35, 방법 3, 단계 (b)에 따라 3-클로로-5-(5-클로로피리드-2-일)-1-(4-시클로펜톡시페닐)-1H-인돌-2-카르복실산 에틸 에스테르(상기 단계 (d) 참조)로부터 제조되었다.
Figure 112007005392583-PCT00064
실시예 53
5-(4- 클로로페닐 )-1-(4- 이소프로폭시페닐 )-1H-인돌-2- 카르복실산
(a)5-(4- 클로로페닐 )-1-(4- 이소프로폭시페닐 )-1H-인돌-2- 카르복실산 에틸 에스테르
톨루엔 중의 5-브로모-3-클로로-1-(4-이소프로폭시페닐)-1H-인돌-2-카르복실산 에틸 에스테르(실시예 35(b) 참조; 402 mg, 1.0 mmol), K3PO4(716 mg, 3.37 mmol), Pd(OAc)2(22 mg, 0.1 mmol) 및 바이페닐-2-일디-tert-부틸포스핀(53 mg, 0.18 mmol) 혼합물이 주변 온도에서 10분간 교반되었고 그 후 4-클로로페닐 보론산(233 mg, 1.49 mmol)이 첨가되었다. 상기 반응은 환류에서 5시간 동안 가열되었고, 실온으로 냉각되고 여과되었다. 상기 여과 케익은 톨루엔(5 mL)으로 세척되고, 결합된 여과물은 농축되었고 상기 잔여물은 크로마토그래피에 의해 정제되어 부-주제 화합물(150 mg, 35%)을 산출한다.
(b)5-(4- 클로로페닐 )-1-(4- 이소프로폭시페닐 )-1H-인돌-2- 카르복실산
주제 화합물이 실시예 35, 방법 3, 단계 (a)에 따라 5-(4-클로로페닐)-1-(4-이소프로폭시페닐)-1H-인돌-2-카르복실산 에틸 에스테르(상기 단계 (a) 참조)로부터 제조되었다.
Figure 112007005392583-PCT00065
실시예 54
5-(3,5- 디클로로페닐 )-1-(4- 이소프로폭시페닐 )-1H-인돌-2- 카르복실산
(a)5-(3,5- 디클로로페닐 )-1H-인돌-2- 카르복실산 에틸 에스테르
MeCN(26 mL) 및 i-PrOH(3.3 mL)의 혼합물 중의 5-브로모-3-클로로-1H-인돌-2-카르복실산 에틸 에스테르(500 mg, 1.86 mmol) 및 3,5-디클로로페닐보론산(530 mg, 2.78 mmol)의 교반된 용액에 아르곤 하의 실온에서 Pd(OAc)2(12 mg, 0.05 mmol), Ph3P(40 mg, 0.15 mmol) 및 Na2CO3(2 M aq., 16 mL)가 첨가되었고 그 결과 혼합물은 환류에서 3 시간 동안 가열되었다. 실온으로 냉각 후 반응은 물(20 mL)로 희석되고 EtOAc(3×30 mL)로 추출되었다. 상기 결합된 유기 추출물은 물, 염수로 세척되고 건조되었다(MgSO4). 용매 제거 및 크로마토그래피에 의한 정제는 부-주제 화합물(430 mg, 69%)을 산출한다.
(b)5-(3,5- 디클로로페닐 )-1-(4- 이소프로폭시페닐 )-1H-인돌-2- 카르복실산
주제 화합물은 실시예 8(c)에 따라 5-(3,5-디클로로페닐)-1H-인돌-2-카르복실산 에틸 에스테르(상기 단계 (a) 참조) 및 4-이소프로폭시페닐보론산으로부터 제조되고, 후속적으로 실시예 35, 방법 3, 단계 (b)에 설명된 절차에 따라 에스테르 가수분해된다.
Figure 112007005392583-PCT00066
실시예 55
5-(2,4- 디클로로페닐 )-1-(4- 이소프로폭시페닐 )-1H-인돌-2- 카르복실산
주제 화합물이 실시예 54에 따라 5-브로모-3-클로로-1H-인돌-2-카르복실산 에틸 에스테르, 2,4-디클로로페닐보론산 및 4-이소프로폭시페닐보론산으로부터 제조되고, 후속적으로 에스테르 가수분해된다.
Figure 112007005392583-PCT00067
실시예 56
5-(4- tert - 부틸페닐 )-1-(4- 시클로펜톡시페닐 )-1H-인돌-2- 카르복실산
주제 화합물이 실시예 1(b)에 따라 5-(4-tert-부틸페닐)인돌-2-카르복실산 에틸 에스테르(실시예 1(a) 참조) 및 1-브로모-4-시클로펜톡시벤젠으로부터 제조되고, 후속적으로 실시예 35, 방법 3, 단계 (b)에 설명된 절차에 따라 에스테르 가수분해된다.
Figure 112007005392583-PCT00068
실시예 57
5-(4- tert - 부틸페닐 )-1-(5- 시클로펜틸아미노피리드 -2-일)-1H-인돌-2- 카르복실산 소 디움 염
주제 화합물이 실시예 1(b)에 따라 5-(4-tert-부틸페닐)인돌-2-카르복실산 에틸 에스테르(실시예 1(a) 참조) 및 6-브로모피리드-3-일)시클로펜틸아민(실시예 45(b) 참조)으로부터 제조되고, 후속적으로 실시예 45(d)에 따라 에스테르 가수분해된다.
Figure 112007005392583-PCT00069
실시예 58
5-(4- tert - 부틸페닐 )-1-(6- 시클로펜톡시피리드 -3-일)-1H-인돌-2- 카르복실산
주제 화합물이 실시예 1(b)에 따라 5-(4-tert-부틸페닐)인돌-2-카르복실산 에틸 에스테르(실시예 1(a) 참조) 및 5-브로모-2-시클로펜톡시피리딘(실시예 36(b) 참조)으로부터 제조되고, 후속적으로 실시예 35, 방법 3, 단계 (b)에 설명된 절차에 따라 에스테르 가수분해된다.
Figure 112007005392583-PCT00070
실시예 59
5-(4- tert - 부틸페닐 )-1-(4- 시클로펜톡시 -3- 니트로페닐 )-1H-인돌-2- 카르복실산
(a)4- 브로모 -1- 시클로펜톡시 -2-니트로벤젠
THF(50 mL) 중의 4-브로모-2-니트로페놀(1.0 g, 4.6 mmol), 시클로펜타놀(600 mg, 7.0 mmol) 및 Ph3P(1.47 g, 5.6 mmol)의 혼합물에 0℃에서 분획으로 THF(10 mL) 중의 디이소프로필아조디카르복실레이트(1.52 g, 7.5 mmol)가 첨가되고 결과 혼합물은 밤 새 주변 온도에서 교반되었다. 용매 제거 및 실리카겔 상 크로마토그래피에 의한 정제는 부-주제 화합물(1.24 g, 94%)을 산출한다.
(b)5-(4- tert - 부틸페닐 )-1-(4- 시클로펜톡시 -3- 니트로페닐 )-1H-인돌-2- 카르복실산
주제 화합물이 실시예 1(b)에 따라 5-(4-tert-부틸페닐)인돌-2-카르복실산 에틸 에스테르(실시예 1(a) 참조) 및 4-브로모-1-시클로펜톡시-2-니트로벤젠(상기 단계 (a) 참조)로부터 제조되었고, 후속적으로 실시예 35, 방법 3, 단계 (b)에 설명된 절차에 따라 에스테르 가수분해된다.
Figure 112007005392583-PCT00071
실시예 60
5-(4- tert - 부틸페닐 )-1-(4- 이소프로폭시 -3-니트로- 페닐 )-1H-인돌-2- 카르복실산
(a)4- 브로모 -1- 이소프로폭시 -2-니트로벤젠
벤젠(100 mL) 중의 4-브로모-2-니트로페놀(2.17 g, 10 mmol), 2-브로모프로판(2.44 g, 20 mmol), KOH(2.24 g, 40 mmol) 및 18-크라운-6(224 mg, 1.0 mmol)의 혼합물이 환류에서 4시간 동안 가열되었다. 실온으로 냉각, 농축 및 크로마토그래피에 의한 정제는 부-주제 화합물(1.59 g, 61%)을 산출한다.
(b)5-(4- tert - 부틸페닐 )-1-(4- 이소프로폭시 -3- 니트로페닐 )-1H-인돌-2- 카르복실산
주제 화합물이 실시예 1(b)에 따라 5-(4-tert-부틸페닐)인돌-2-카르복실산 에틸 에스테르(실시예 1(a) 참조) 및 4-브로모-1-이소프로폭시-2-니트로벤젠(상기 단계 (a) 참조)으로부터 제조되었고, 후속적으로 실시예 35, 방법 3, 단계 (b)에 설명된 절차에 따라 에스테르 가수분해된다.
Figure 112007005392583-PCT00072
실시예 61
5-(4- tert - 부틸페닐 )-1-퀴놀린-3-일-1H-인돌-2- 카르복실산
주제 화합물이 실시예 8(c)에 따라 5-(4-tert-부틸페닐)인돌-2-카르복실산 에틸 에스테르(실시예 1(a) 참조) 및 퀴놀린-2-보론산으로부터 제조되었고, 후속적으로 실시예 35, 방법 3, 단계 (b)에 설명된 절차에 따라 에스테르 가수분해된다.
Figure 112007005392583-PCT00073
실시예 62
5-(4- tert - 부틸페닐 )-1-(4- 클로로페닐 )-1H-인돌-2- 카르복실산
주제 화합물이 실시예 8(c)에 따라 5-(4-tert-부틸페닐)인돌-2-카르복실산 에틸 에스테르(실시예 1(a) 참조) 및 4-클로로페닐보론산으로부터 제조되었고, 후속적으로 실시예 35, 방법 3, 단계 (b)에 설명된 절차에 따라 에스테르 가수분해된다.
Figure 112007005392583-PCT00074
실시예 63
5-(4- tert - 부틸페닐 )-1-(3,5- 디클로로페닐 )-1H-인돌-2- 카르복실산
주제 화합물이 실시예 8(c)에 따라 5-(4-tert-부틸페닐)인돌-2-카르복실산 에틸 에스테르(실시예 1(a) 참조) 및 3,5-디클로로페닐보론산으로부터 제조되었고, 후속적으로 실시예 35, 방법 3, 단계 (b)에 설명된 절차에 따라 에스테르 가수분해된다.
Figure 112007005392583-PCT00075
실시예 64
5-(4- tert - 부틸페닐 )-1-(4- 시클로헥실페닐 )-1H-인돌-2- 카르복실산
주제 화합물이 실시예 8(c)에 따라 5-(4-tert-부틸페닐)인돌-2-카르복실산 에틸 에스테르(실시예 1(a) 참조) 및 4-시클로헥산페닐보론산으로부터 제조되었고, 후속적으로 실시예 35, 방법 3, 단계 (b)에 설명된 절차에 따라 에스테르 가수분해된다.
Figure 112007005392583-PCT00076
실시예 65
실시예의 주제 화합물은 상기에 설명된 생물학적 실험에 의해 실험되었고 10 μM 혹은 그 이하의 농도에서 mPGES-1의 50%억제를 보이는 것으로 나타났다. 예를 들어, 실시예의 하기의 화합물에서 50% 억제는 하기와 같이 관찰되었다:
실시예 1: 62 nM
실시예 9: 610 nM
실시예 33: 390 nM
실시예 36: 1100 nM
실시예 64: 170 nM

Claims (41)

  1. 화학식 I 화합물, 또는 약학적으로 허용되는 이의 염.
    Figure 112007005392583-PCT00077
    상기 식에서,
    X는 H 혹은 할로기를 나타내며;
    R1은 아릴기 혹은 헤테로아릴기를 나타내며, 두 기(group) 모두는 A로부터 선택된 하나 또는 그 이상의 치환체로 임의로 치환되며;
    R2, R3, R4 및 R5기 중 하나는 아릴기 혹은 헤테로아릴기를 나타내고 (두 기(group) 모두는 A로부터 선택된 하나 또는 그 이상의 치환체로 임의로 치환된다.):
    a) 다른 기(group)는 수소, G1, 아릴기, 헤테로아릴기 (뒤의 두 가지 기는 A로부터 선택된 하나 또는 그 이상의 치환체로 임의로 치환된다.), C1 -8 알킬 및 헤 테로시클로알킬기(뒤의 두 가지 기는 G1 및/또는 Z1으로 부터 선택된 하나 또는 그 이상의 치환체로 임의로 치환된다.)로부터 독립적으로 선택되며; 그리고/또는
    b) 서로 인접한 어떠한 2개의 다른 기는 화학식 I의 화합물에서 필수적인 벤젠 고리의 2 원자와 함께 임의로 연결되어, 임의로 1-3개의 헤테로 원자 및/또는 1-3개의 이중결합을 포함할 수 있는 3- 내지 8- 원자 고리를 형성하며, 상기 고리는 자체가 할로, -R6, -OR6 및 =O로부터 선택된 하나 또는 그 이상의 치환체로 임의로 치환될 수 있으며;
    상기한 각각의 경우에서, A는
    I) 두 기(group) 모두 B로부터 선택된 하나 또는 그 이상의 치환체로 임의로 치환될 수 있는, 아릴기 혹은 헤테로아릴기;
    Ⅱ) 두 기(group) 모두 G1 및/또는 Z1로부터 선택된 하나 또는 그 이상의 치환체로 임의로 치환될 수 있는, C1 -8 알킬 및 헤테로시클로알킬기;
    Ⅲ) G1기; 또는
    Ⅳ) 2개의 A 치환체는, 두 개의 A 치환체가 부착되는 아릴기 혹은 헤테로아릴기의 최소 2개(예를 들어, 인접한)의 원자와 함께 추가로 3- 내지 5-원자 고리를 형성하며, 상기 고리는 임의로 1-3개의 헤테로원자 및/또는 1-2개의 이중결합을 포 함하며, 상기 고리는 할로 혹은 C1 -8 알킬(임의로 할로로 치환될 수 있음)로 임의로 치환될 수 있음
    을 나타내며;
    상기한 각각의 경우에서, R6은
    I) 수소;
    Ⅱ) 두 기(group) 모두 B로부터 선택된 하나 또는 그 이상의 치환체로 임의로 치환될 수 있는, 아릴기 혹은 헤테로아릴기; 또는
    Ⅲ) 두 기(group) 모두 G1 및/또는 Z1로부터 선택된 하나 또는 그 이상의 치환체로 임의로 치환될 수 있는,C1 -8 알킬 또는 헤테로시클로알킬기
    를 나타내며;
    상기한 각각의 경우에서, G1은 할로, 시아노, -N3, -NO2, -ONO2 또는 -A1 -R7이며;
    상기에서 A1은 단일결합 또는 -C(O)A2-, -S(O)nA3-, -N(R8)A4- 또는 -OA5-로부터 선택된 스페이서기를 나타내며, 여기서:
    A2 및 A3는 독립적으로 단일결합, -O-, -N(R8)- 또는 -C(O)-를 나타내며;
    A4 및 A5는 독립적으로 단일결합, -C(O)-, -C(O)N(R8)-, -C(O)O-, -S(O)n- 또는 -S(O)nN(R8)-을 나타내며;
    상기한 각각의 경우에서, Z1은 =O, =S, =NOR7, =NS(O)nN(R8)(R7), =NCN 또는 =C(H)NO2를 나타내며;
    상기한 각각의 경우에서, B는
    I) 두 기(group) 모두 G2, 메틸렌디옥시, 디플루오로메틸렌디옥시 및/또는 디메틸메틸렌디옥시로부터 선택된 하나 또는 그 이상의 치환체로 임의로 치환될 수 있는, 아릴기 혹은 헤테로아릴기;
    Ⅱ) 두 기(group) 모두 G2 및/또는 Z2로부터 선택된 하나 또는 그 이상의 치환체로 임의로 치환될 수 있는, C1 -8 알킬 또는 헤테로시클로알킬기;
    Ⅲ) G2기; 또는
    Ⅳ) 메틸렌디옥시, 디플루오로메틸렌디옥시 또는 디메틸메틸렌디옥시
    를 나타내며;
    상기한 각각의 경우에서, G2은 할로, 시아노, -N3, -NO2, -ONO2 또는 -A6 -R9를 나타내며; 상기에서 A6은 단일결합 또는 -C(O)A7-, -S(O)nA8-, -N(R10)A9- 또는 -OA10-로부터 선택된 스페이서기를 나타내며, 여기서:
    A7 및 A8는 독립적으로 단일결합, -O-, -N(R10)- 또는 -C(O)-를 나타내며;
    A9 및 A10는 독립적으로 단일결합, -C(O)-, -C(O)N(R10)-, -C(O)O-, -S(O)n- 또는 -S(O)nN(R10)-을 나타내며;
    상기한 각각의 경우에서, Z2은 =O, =S, =NOR9, =NS(O)nN(R10)(R9), =NCN 또는 =C(H)NO2를 나타내며;
    R7, R8, R9 및 R10은
    ⅰ) 수소;
    ⅱ) 두 기(group) 모두 G3, 메틸렌디옥시, 디플루오로메틸렌디옥시 및/또는 디메틸메틸렌디옥시로부터 선택된 하나 또는 그 이상의 치환체로 임의로 치환될 수 있는, 아릴기 혹은 헤테로아릴기;
    ⅲ) 두 기(group) 모두 G3 및/또는 Z3로 치환될 수 있는, C1 -8 알킬 또는 헤테로시클로알킬기
    로부터 독립적으로 선택되며; 또는
    R7 및 R8, 또는 R9 및 R10의 어떠한 한 쌍은 예를 들어, 동일하거나 인접한 원자 상에 존재하는 경우, 이들 또는 다른 관련된 원자와 결합하여 임의로 1-3개의 헤테로 원자 및/또는 1-3개의 이중결합을 포함할 수 있는 3- 내지 8- 원자 고리를 형성하며, 상기 고리는 G3 및/또는 Z3로부터 선택된 하나 또는 그 이상의 치환체로 임으로 치환될 수 있으며;
    상기한 각각의 경우에서, G3은 할로, 시아노, -N3, -NO2, -ONO2 또는 -A11 -R11이며;
    상기에서 A11은 단일결합 또는 -C(O)A12-, -S(O)nA13-, -N(R12)A14- 또는 -OA15-로부터 선택된 스페이서 기를 나타내며, 여기서:
    A12 및 A13는 독립적으로 단일결합, -O-, -N(R12)- 또는 -C(O)-를 나타내며;
    A14 및 A15는 독립적으로 단일결합, -C(O)-, -C(O)N(R12)-, -C(O)O-, -S(O)n- 또는 -S(O)nN(R12)-을 나타내며;
    상기한 각각의 경우에서, Z3은 =O, =S, =NOR11, =NS(O)nN(R12)(R11), =NCN 또는 =C(H)NO2를 나타내며;
    상기한 각각의 경우에서, n은 1 또는 2이며;
    R11 및 R12은
    ⅰ) 수소;
    ⅱ) 두 기(group) 모두 할로, C1 - 4알킬, -N(R13)(R14), -O(R13) 및 =O로부터 선택된 하나 또는 그 이상의 치환체로 임의로 치환될 수 있는, C1 - 6알킬 또는 헤테로시클로알킬기; 및
    ⅲ) 두 기(group) 모두 할로, C1 - 4알킬, -N(R13)(R14) 및 -O(R13)로부터 선택된 하나 또는 그 이상의 치환체로 임의로 치환될 수 있는, 아릴기 혹은 헤테로아릴기
    로부터 독립적으로 선택되며; 또는
    R11 및 R12의 어떠한 한 쌍은 예를 들어, 동일하거나 인접한 원자 상에 존재하는 경우, 이들 또는 다른 관련된 원자와 결합하여 임의로 1-3개의 헤테로 원자 및/또는 1-3개의 이중결합을 포함할 수 있는 3- 내지 8- 원자 고리를 더 형성하며, 상기 고리는 할로, C1 - 4알킬, -N(R13)(R14), -O(R13) 및 =O로부터 선택된 하나 또는 그 이상의 치환체로 임으로 치환될 수 있으며;
    R13 및 R14는 수소 및 C1 - 4알킬(임의로 하나 혹은 그 이상의 할로기로 치환될 수 있음)로부터 독립적으로 선택되며;
    R2, R4 및 R5가 모두 H를 나타내는 경우에, R3은 치환되지 않은 페닐을 나타내며, R6은 에틸을 나타내며, 그리고 X는 H 또는 Cl을 나타내는 경우, R1은 2,4-디니트로페닐을 나타내지 않는 것을 조건으로 한다.
  2. 제 1항에 있어서,
    A2 및 A3는 독립적으로 단일 결합, -O- 또는 -N(R8)-을 나타내며;
    Z1은, 상술한 각각의 경우에 =O, =NOR7, =NS(O)nN(R8)(R7), =NCN 또는 =C(H)NO2를 나타내며;
    A7 및 A8는 독립적으로 단일 결합, -O- 또는 -N(R10)-을 나타내며;
    Z2은, 상술한 각각의 경우에 =O, =NOR9, =NS(O)nN(R10)(R9), =NCN 또는 =C(H)NO2를 나타내며;
    A12 및 A13는 독립적으로 단일 결합, -O- 또는 -N(R12)-을 나타내며; 및/또는
    Z3은, 상술한 각각의 경우에 =O, =NOR11, =NS(O)nN(R12)(R11), =NCN 또는 =C(H)NO2를 나타내는 것을 특징으로 하는 화합물.
  3. 제 1항 또는 제 2항에 있어서, X는 H, Cl 또는 Br을 나타내는 것을 특징으로하는 화합물.
  4. 전항 중 어느 한 항에 있어서, n은 2를 나타내는 것을 특징으로 하는 화합물.
  5. 전항 중 어느 한 항에 있어서, A는 G1을 나타내는 것을 특징으로 하는 화합물.
  6. 전항 중 어느 한 항에 있어서, G1은 시아노, 할로, -NO2 또는 -A1-R7을 나타내는 것을 특징으로 하는 화합물.
  7. 제 6항에 있어서, G1은 -NO2 또는 -A1-R7을 나타내는 것을 특징으로 하는 화합물.
  8. 전항 중 어느 한 항에 있어서, A1은 -C(O)A2-, 단일 결합, -S(O)2A3, -N(R8)A4- 또는 -OA5-을 나타내는 것을 특징으로 하는 화합물.
  9. 제 8항에 있어서, A1은 단일 결합, -S(O)2A3, -N(R8)A4- 또는 -OA5-을 나타내는 것을 특징으로 하는 화합물.
  10. 전항 중 어느 한 항에 있어서, A2는 -N(R8)-을 나타내는 것을 특징으로 하는 화합물.
  11. 전항 중 어느 한 항에 있어서, A4는 단일 결합 또는 -C(O)-를 나타내는 것을 특징으로 하는 화합물.
  12. 전항 중 어느 한 항에 있어서, A3 및 A5는 독립적으로 단일 결합을 나타내는 것을 특징으로 하는 화합물.
  13. 전항 중 어느 한 항에 있어서, R7은 수소, C1 - 6알킬 또는 헤테로시클로알킬기를 나타내며, 후자의 두 기(group)는 G3으로부터 선택된 하나 혹은 그 이상의 치환체에 의해 임의로 치환되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  14. 전항 중 어느 한 항에 있어서, R8은 수소 또는 C1 - 6알킬을 나타내며, 후자의 기는 G3으로부터 선택된 하나 혹은 그 이상의 치환체에 의해 임의로 치환되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  15. 전항 중 어느 한 항에 있어서, G3은 할로 또는 -A11-R11을 나타내는 것을 특징으로 하는 화합물.
  16. 전항 중 어느 한 항에 있어서, A11은 단일 결합, -C(O)A12, -N(R12)- 또는 -O-를 나타내는 것을 특징으로 하는 화합물.
  17. 전항 중 어느 한 항에 있어서, A12는 -O- 또는 -N(R12)-을 나타내는 것을 특징으로 하는 화합물.
  18. 전항 중 어느 한 항에 있어서, R11은 수소 또는 C1 - 3알킬을 나타내며, 또는 R11 및 R12는 결합하여 임의로 1개의 헤테로 원자를 더 함유할 수 있는 5- 내지 6-원자 고리를 형성하며, 고리는 C1 - 3알킬기로 임의로 치환될 수 있는 것을 특징으로 하는 화합물.
  19. 전항 중 어느 한 항에 있어서, R1은 임의로 치환된 페닐, 나프틸, 퀴놀리닐 또는 피리딜을 나타내는 것을 특징으로 하는 화합물.
  20. 제 19항에 있어서, R1은 페닐, 나프틸 또는 피리딜을 나타내는 것을 특징으로 하는 화합물.
  21. 전항 중 어느 한 항에 있어서, R2는 G1 또는 수소를 나타내는 것을 특징으로 하는 화합물.
  22. 제 21항에 있어서, R2는 수소를 나타내는 것을 특징으로 하는 화합물.
  23. 전항 중 어느 한 항에 있어서, R3 및 R4는 독립적으로 G1, 수소 또는 임의로 치환된 페닐, 피리미디닐 또는 피리딜기를 나타내는 것을 특징으로 하는 화합물.
  24. 제 23항에 있어서, R3 및 R4는 독립적으로 수소 또는 임의로 치환된 페닐 또는 피리딜기를 나타내는 것을 특징으로 하는 화합물.
  25. 전항 중 어느 한 항에 있어서, R3 및 R4 중 최소 하나는 임의로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴을 나타내며, 최고 하나의 다른 것은 G1 또는 수소를 나타내는 것을 특징으로 하는 화합물.
  26. 제 23항 내지 제 25항 중 어느 한 항에 있어서, R3 또는 R4는 임의로 치환된 페닐, 피리딜 또는 피리미디닐기를 나타내며, 화학식 I의 인돌의 필수 벤젠 고리 상의 다른 치환체(즉 R2, R5 및 R3 또는 R4(적절하게))는 독립적으로 H 또는 G1을 나타내는 것을 특징으로 하는 화합물.
  27. 제 19, 20 또는 23 내지 26항 중 어느 한 항에 있어서, 임의의 치환체는 시아노, -C(O)N(R15)R16, 임의로 하나 혹은 그 이상의 불포화일 수 있고 임의로 하나 혹은 그 이상의 할로 또는 C1 - 3알킬기로 치환될 수 있는 헤테로시클로알킬, 임의로 하나 혹은 그 이상의 할로 또는 C1 - 3알킬기로 치환될 수 있는 헤테로아릴, -NO2, 할로, C1 - 6알킬(이 알킬기는 직쇄 혹은 분지쇄, 고리, 부분-고리, 불포화일 수 있고 그리고/또는 할로, -C(O)OR15 및 -OR15로부터 선택된 하나 혹은 그 이상의 기로 임의로 치환될 수 있는), -OR15, -N(R15)R16 및 -S(O)2R15로부터 선택되며, 여기서 R15 및 R16은 독립적으로 H, 임의로 하나 혹은 그 이상의 C1 - 4알킬기로 치환될 수 있는 헤테로시클로알킬기, 또는 C1 - 6알킬을 나타내며, 알킬기는 할로, -OR17, -N(R18)R19, -C(O)OR17 및 -C(O)N(R18)R19로부터 선택된 하나 혹은 그 이상의 치환체로 임의로 치환될 수 있으며, 여기서 R17, R18 및 R19는 독립적으로 H, C1 - 6알킬을 나타내며, 이 알 킬기는 하나 혹은 그 이상의 할로기로 임의로 치환될 수 있으며, 또는 R18 및 R19가 결합하여 1 내지 2 헤테로 원자를 임의로 더 함유할 수 있는 4- 내지 8- 원자고리를 형성하며, 이 고리는 C1 - 3알킬기에 의해 임의로 치환될 수 있는 것을 특징으로 하는 화합물.
  28. 제 27항에 있어서, 임의의 치환체는 -NO2, 할로, C1 -6알킬(이 알킬기는 직쇄 혹은 분지쇄, 고리, 부분-고리, 불포화일 수 있고 그리고/또는 할로, -C(O)OR15 및 -OR15로부터 선택된 하나 혹은 그 이상의 기로 임의로 치환될 수 있는), -OR15, -N(R15)R16 및 -S(O)2R15로부터 선택되며, 여기서 R15 및 R16은 독립적으로 H, 임의로 하나 혹은 그 이상의 C1 - 4알킬기로 치환될 수 있는 헤테로시클로알킬기, 또는 C1 - 6알킬을 나타내며, 알킬기는 할로, -OR17, -N(R18)R19, -C(O)OR17 및 -C(O)N(R18)R19로부터 선택된 하나 혹은 그 이상의 치환체로 임의로 치환될 수 있으며, 여기서 R17, R18 및 R19는 독립적으로 H, C1 - 6알킬을 나타내며, 이 알킬기는 하나 혹은 그 이상의 할로기로 임의로 치환될 수 있으며, 또는 R18 및 R19가 결합하여 1 내지 2 헤테로 원자를 임의로 더 함유할 수 있는 4- 내지 8- 원자고리를 형성하며, 이 고리는 임의로 C1 - 3 알킬기에 의해 치환될 수 있는 것을 특징으로 하는 화합물.
  29. 전항 중 어느 한 항에 있어서, R6은 수소를 나타내는 것을 특징으로 하는 화합물.
  30. 제약학의 용도를 위한, 제 1 내지 29항 중 어느 한 항에서 정의된 화합물, 그러나 조건 없이, 또는 약학적으로 허용되는 이의 염.
  31. 약학적으로 허용되는 보조제, 희석제 또는 캐리어와의 혼합물로, 제 1 내지 29항 중 어느 한 항에서 정의된 화합물, 그러나 조건 없이, 또는 약학적으로 허용되는 이의 염을 포함하는 약학 제제(formulation).
  32. 마이크로소말 프로스타글란딘 E 신타아제-1, 류코트리엔 C4 및/또는 5-리폭시지나아제-활성 단백질의 억제가 요구되는 그리고/또는 필요한 질병 치료를 위한 의약의 제조를 위한, 제 1 내지 29항 중 어느 한 항에서 정의된 화합물, 그러나 조건 없이, 또는 약학적으로 허용되는 이의 염의 용도.
  33. 제 32항에 있어서, 마이크로소말 프로스타글란딘 E 신타아제-1의 활성의 억제가 요구되는 그리고/또는 필요한 것을 특징으로 하는 용도.
  34. 제 32항 또는 제 33항에 있어서, 질병은 염증인 것을 특징으로 하는 용도.
  35. 제 34항에 있어서, 질병은 염증성 장 질환, 과민성 장 증후군, 편두통, 두통, 허리 통증, 섬유 조직염, 근막통 장애, 바이러스 감염, 박테리아 감염, 균 감염, 월경곤란, 화상, 수술 혹은 치과치료, 악성 종양, 죽상동맥경화, 통풍, 관절염, 골관절염, 소아관절염, 류마티스 관절염, 발열, 급성 신부전, 전신성홍반성루푸스, 혈관염, 취장염, 신장염, 윤활낭염, 결막염, 홍채염, 공막염, 포도막염, 상처 회복, 피부염, 습진, 건선, 뇌졸증, 당뇨병, 퇴행성 신경장애, 자가면역질환, 골다공증, 천식, 만성폐쇄성폐질환, 폐섬유증, 알레르기 장애, 비염, 궤양, 콩과 관상동맥성심장질환, 유육종증, 염증성 동통, 하이퍼프로스타글란딘 E 증후군, 클래식 바터 증후군, 호지킨병, 동맥관개존증, 염증 요인을 동반하는 어떠한 다른 질병, 페이젯(paget)병 또는 치주 질환인 것을 특징으로 하는 용도.
  36. 질병을 앓거나 또는 감염되기 쉬운 환자에게 제 1 내지 29항 중 어느 한 항의 화합물, 그러나 조건 없이, 또는 약학적으로 허용되는 이의 염을 치료상 유효량으로 투여하는 것을 포함하는, mPGES-1, LTC4 및/또는 FLAP의 활성의 억제가 요구되는 및/또는 필요한 질병의 치료 방법.
  37. 제 36항에 있어서, mPGES-1의 활성의 억제가 요구되는 및/또는 필요한 것을 특징으로 하는 방법.
  38. (A)제1 내지 29항 중 어느 한 항의 화합물, 그러나 조건 없는, 또는 약학적으로 허용되는 이의 염; 및
    (B)염증 치료에 유용한 다른 치료제,
    을 포함하며, 여기서 성분 (A) 및 (B)는 각각 약학적으로 혀용되는 보조제, 희석제 또는 캐리어와 함께 혼합물로서 제제화되는, 결합(combination) 생성물.
  39. 제 38항에 있어서, 제 1 내지 29항 중 어느 한 항의 화합물, 그러나 조건 없이, 또는 약학적으로 허용되는 이의 염, 염증 치료에 유용한 다른 치료제, 및 약학적으로-허용되는 보조제, 희석제 또는 캐리어를 포함하는 약학 제제를 포함하는 결합 생성물.
  40. 제 38항에 있어서,
    (a)약학적으로-허용되는 보조제, 희석제 또는 캐리어와 함께 혼합물로서, 제 1 내지 29항 중 어느 한 항의 화합물, 그러나 조건 없이, 또는 약학적으로 허용되는 이의 염을 포함하는 약학 제제; 및
    (b)약학적으로-허용되는 보조제, 희석제 또는 캐리어와 함께 혼합물로서 염증 치료에 유용한 다른 치료제를 포함하는 약학 제제,
    상기 성분을 포함하는 키트를 포함하며, 상기 성분 (a) 및 (b)는 각각 다른 하나와 함께 투여하기에 적절한 형태로 제공되는 결합 생성물.
  41. (ⅰ)X가 할로를 나타내는 화학식 I 화합물에 대해, X가 H를 나타내는 화학식 I 화합물과, 할로겐화 이온의 공급원으로 알려진 시약 또는 시약의 혼합물과의 반응;
    (ⅱ)X가 H를 나타내는 화학식 I 화합물에 대해, R2, R3, R4, R5 및 R6은 제 1항에서 정의된 바와 같은 화학식 Ⅱ 화합물과
    Figure 112007005392583-PCT00078
    L1은 적절한 이탈기를 나타내고 R1은 제 1항에서 정의된 바와 같은 화학식 Ⅲ 화합물과의 반응;
    Figure 112007005392583-PCT00079
    (ⅲ)X가 H를 나타내는 화학식 I 화합물에 대해, 화학식 Ⅳ 화합물과
    Figure 112007005392583-PCT00080
    화학식 Ⅴ화합물의 반응;
    Figure 112007005392583-PCT00081
    (식 Ⅳ에서 L3은 L1 또는 L2를 나타내며, 이때 L2은 적절한 이탈기를 나타내고, 인돌의 벤제노이드 고리의 하나 혹은 그 이상의 탄소원자에 부착되며, 그리고 벤제노이드 고리의 잔존하는 위치는 1 내지 3 개의(L3 치환체의 수에 따라) R2-R5 치환체로 치환되며, R2-R5는 치환체 중 어느 하나를 나타내고, 즉 고리에 이미 존재하는 R2, R3, R4 및 R5(적절하게), L1은 상기에서 정의된 바와 같고 R1, R2, R3, R4, R5 및 R6은 제 1항에서 정의된 바와 같으며;
    식 Ⅴ에서 R20은 R2, R3, R4 및 R5(적절하게)를 나타내고, L4는 L1(L3이 L2를 나타내는 경우)또는 L2(L3이 L1을 나타내는 경우)를, 상기에서 정의된 바와 같이, 나타낸다.)
    을 포함하는 제 1항의 화합물의 제조 방법.
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