DE19742263A1 - Neue spezifische Immunophilin-Liganden als Antiasthmatika, Antiallergika, Antirheumatika, Immunsuppressiva, Antipsoriatika, Neuroprotektiva - Google Patents

Neue spezifische Immunophilin-Liganden als Antiasthmatika, Antiallergika, Antirheumatika, Immunsuppressiva, Antipsoriatika, Neuroprotektiva

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DE19742263A1 DE19742263A DE19742263A DE19742263A1 DE 19742263 A1 DE19742263 A1 DE 19742263A1 DE 19742263 A DE19742263 A DE 19742263A DE 19742263 A DE19742263 A DE 19742263A DE 19742263 A1 DE19742263 A1 DE 19742263A1
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Gerhard Prof Dr Quinkert
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Description

Die Erfindung betrifft neue spezifische Immunophilin-Liganden der Formel
Die Reste R1, R2, R3, X, Y, Z, A, B, und D haben folgende Bedeutung:
R1 = Wasserstoff, (C1-C12)-Alkyl oder (C2-C6)-Alkyloxygruppen, wobei die Alkylgruppe geradkettig oder verzweigt ist und durch ein mono- oder bicyclisches Heteroaryl mit 1-4 Heteroatomen, vorzugsweise N, S, O, wie Morpholin, Piperazin, Piperidin, Pyridin, Isochinolin, Chinolin, Pyrimidin, Oxazol, Oxadiazol, Isoxazol, Pyrazol, Pyrrol, Indol, Indazol, Phthalazine, Thiophen, Furan, Imidazol, ein- oder mehrfach durch einen Phenylring substitutiert sein kann, wobei dieser Phenylring selbst ein- oder mehrfach durch Halogen, (C1-C6)-Alkyl, (C3-C7)-Cycloalkyl, durch Carboxylgruppen, mit geradkettigen oder verzweigten (C1-C6)-Alkanolen veresterten Carboxylgruppen, Carbamoyl-gruppen, Trifluor-methylgruppen, Hydroxylgruppen, Methoxygruppen, Ethoxy-gruppen, Benzyloxygruppen Amino-gruppen, die selbst wieder durch Benzyl, Benzoyl, Acetyl substituiert sind, substituiert sein kann.
R1 kann außerdem der Aminrest von folgenden Aminosäuremethylestern sein: Histidin, Leucin, Valin, Serin(Bzl), Threonin, Pipecolinsäure, 4- Piperidincarbonsäure, 3-Piperidincarbonsäure, ε-NH2-Lysin, ε-Z-NH-Lysin, ε- (2Cl-Z)-NH-Lysin, 2-Pyridylalanin, Phenylalanin, Tryptophan, Glutaminsäure, Arginin(Tos), Asparagin, Citrullin, Homocitrullin, Ornithin, Thiazolcarbonsäure, Prolin, 2-Indolin-carbonsäure, Octahydrindolincarbonsäure, Tetrahydroiso­ chinolincarbonsäure, 5-Aminovaleriansäure, 8-Aminoctansäure.
R2 = Wasserstoff, (C1-C12)-Alkyl oder (C2-C6)-Alkyloxygruppen, wobei die Alkylgruppe geradkettig oder verzweigt ist und durch ein mono- oder bicyclisches Heteroaryl mit 1-4 Heteroatomen, vorzugsweise N, S, O, wie Morpholin, Piperazin, Piperidin, Pyridin, Isochinolin, Chinolin, Pyrimidin, Oxazol, Oxadiazol, Isoxazol, Pyrazol, Pyrrol, Indol, Indazol, Phthalazine, Thiophen, Furan, Imidazol, ein- oder mehrfach durch einen Phenylring substitutiert sein kann. Dieser Phenylring kann selbst ein- oder mehrfach durch Halogen, (C1-C6)-Alkyl, (C3-C7)-Cycloalkyl, durch Carboxylgruppen, mit geradkettigen oder verzweigten (C1-C6)-Alkanolen veresterten Carboxylgruppen, Carbamoyl-gruppen, Trifluormethylgruppen, Hydroxylgruppen, Methoxygruppen, Ethoxy-gruppen, Benzyloxygruppen Aminogruppen, die selbst wieder durch Benzyl, Benzoyl, Acetyl substituiert sind, oder durch mono- bi- oder tricyclischen Aryl- oder Heteroaryl mit 1-4 Heteroatomen, vorzugsweise N, S, O bzw. durch Carboxy-(C1-C12)-alkyl, Carboxycyclopentan, Carboxycyclohexan, Benzoyl, das durch Halogen, Methoxygruppen, Aminogruppen, Carbamoylgruppen, Trifluormethylgruppen, Carboxylgruppen, mit geradkettigen oder verzweigten (C1-C6)-Alkanolen veresterten Carboxylgruppen ein oder mehrfach substituiert sein kann, substituiert sein kann.
R2 = Amino-(C1-C12)-Alkyl oder Amino-(C2-C6)-Alkyloxygruppen, wobei die Alkylgruppe geradkettig oder verzweigt ist und durch ein mono- oder bicyclisches Heteroaryl mit 1-4 Heteroatomen, vorzugsweise N, S, O, wie Morpholin, Piperazin, Piperidin, Pyridin, Isochinolin, Chinolin, Pyrimidin, Oxazol, Oxadiazol, Isoxazol, Pyrazol, Pyrrol, Indol, Indazol, Phthalazine, Thiophen, Furan, Imidazol, ein- oder mehrfach durch einen Phenylring substitutiert sein kann. Dieser Phenylring kann selbst ein- oder mehrfach durch Halogen, (C1-C6)-Alkyl, (C3-C7)-Cycloalkyl, durch Carboxylgruppen, mit geradkettigen oder verzweigten (C1-C6)-Alkanolen veresterten Carboxylgruppen, Carbamoyl-gruppen, Trifluormethylgruppen, Hydroxylgruppen, Methoxygruppen, Ethoxygruppen, Benzyloxygruppen, Aminogruppen, die selbst wieder durch Benzyl, Benzoyl, Acetyl substituiert sind, oder durch mono- bi- oder tricyclischen Amino-Aryl- oder Amino- Heteroaryl mit 1-4 Heteroatomen, vorzugsweise N, S, O bzw. durch Carboxy- (C1-C12)-alkyl, Carboxycyclopentan, Carboxycyclohexan, Benzoyl, das durch Halogen, Methoxygruppen, Aminogruppen, Carbamoylgruppen, Trifluormethylgruppen, Carboxylgruppen, mit geradkettigen oder verzweigten (C1-C6)-Alkanolen veresterten Carboxylgruppen ein oder mehrfach substituiert sein kann, substituiert sein kann.
R3 = H, F, OR4, Br, NHR4.
R4 = Wasserstoff, (C3-C7)-Cycloalkyl, (C1-C6)-Alkyl oder Carboxy-(C1-C6)-Alkyl, wobei die Alkylgruppe geradkettig oder verzweigt sein kann und durch ein mono- bi- oder tricyclisches Carbonyl-Aryl oder Carbonyl-Heteroaryl mit 1-4 Heteroatomen, vorzugsweise N, S, O, wobei Aryl bzw. Heteroaryl selbst ein- oder mehrfach substituiert sein kann durch Halogen, (C1-C6)-Alkyl, (C3-C7)- Cycloalkyl, durch Carboxylgruppen, mit geradkettigen oder verzweigten (C1- C6)-Alkanolen veresterten Carboxylgruppen, Carbamoylgruppen, Trifluormethylgruppen, Hydroxylgruppen, Methoxygruppen, Ethoxygruppen, Benzyloxygruppen, Aminogruppen, die selbst wieder durch Benzyl, Benzoyl, Acetyl substituiert sind, substituiert sein kann.
A = ohne Ring, aromatisch, nicht aromatisch, aromatisch heterocyclisch mit 1-2 Heteroatomen, vorzugsweise N, S, O, nicht aromatisch heterocyclisch mit 1-2 Heteroatomen, vorzugsweise N, S, O.
B = CH2
D = CH
B-D = CH=C
X = O, S, H2
Y = S, C, Einfachbindung
Z = S, O, NR5
R5= Wasserstoff, (C1-C12)-Alkyl oder (C2-C6)-Alkyloxygruppen, wobei die Alkylgruppe geradkettig oder verzweigt ist und durch ein mono- oder bicyclisches Heteroaryl mit 1-4 Heteroatomen, vorzugsweise N, S, O, wie Morpholin, Piperazin, Piperidin, Indol, Indazol, Phthalazine, Thiophen, Furan, Imidazol, ein- oder mehrfach durch einen Phenylring substitutiert sein kann. Dieser Phenylring kann selbst ein- oder mehrfach durch Halogen, (C1-C6)-Alkyl, (C3-C7)-Cycloalkyl, durch Carboxylgruppen, mit geradkettigen oder verzweigten (C1-C6)-Alkanolen veresterten Carboxylgruppen, Carbamoylgruppen, Trifluor­ methylgruppen, Hydroxylgruppen, Methoxygruppen, Ethoxygruppen, Benzyloxygruppen Amino-gruppen, die selbst wieder durch Benzyl, Benzoyl Acetyl substituiert sind, substituiert sein.
Weiterhin betrifft die Erfindung die physiologisch verträglichen Salze der Verbindungen gemäß Formel I, die Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäß Formel I und ihre pharmazeutische Verwendung.
Cyclosporin A (CsA) oder FK 506 sind immunsuppressive, von Pilzen stammende Naturstoffe, die den Ca+2-abhängigen Signalübertragungsweg in einigen Zelltypen inhibieren. In T-Zellen inhibieren beide Agentien die Transkription einer Reihe von Genen, einschließlich des Gens für IL-2, das durch Stimulierung der T-Zell- Rezeptoren (TCR) aktiviert wird. FK 506 und CsA binden beide mit hoher Affinität an lösliche Rezeptorproteine (G. Fischer et al., Nature 337, 476-478, 1989; M. W. Harding et al., Nature 341, 755-760, 1989). Der FK 506-Rezeptor wurde FKBP, der CsA-Rezeptor Cyclophilin (Cyp) genannt. Beide Proteine katalysieren die Isomerisierung von cis- und trans-Amidbindungsrotameren von Peptiden und werden auch häufig als Immunophiline bezeichnet.
Das Übermolekül aus CsA-Cyp bzw. FK 506-FKBP bindet Calcineurin (CN) und inhibiert dessen Phosphataseaktivität. Als zelluläres Zielmolekül von CN wurde die cytosolische, phosphorylierte Komponente des Transkriptionsfaktors NF-AT erkannt, das bei fehlender CN-Aktivität für die Wirkung im Zellkern nicht dephosphoryliert und somit der aktive Transkriptionskomplex am IL-2-Promoter nicht angeschaltet werden kann. (M. K. Rosen, S. L. Schreiber, Angew. Chem. 104 (1992), 413-430; G. Fischer, Angew. Chem. 106 (1994), 1479-1501.
Den allergischen, asthmatischen Erkrankungen liegt eine entzündliche Reaktion zugrunde, die von T-Zellen und ihren Mediatoren gesteuert wird. Corticosteroide stellen immer noch das Mittel der Wahl in der Behandlung vieler allergischer Erkrankungen dar. Auch CsA und FK 506 erwies sich sowohl im Tierexperiment als auch in klinischen Studien beim bronchialen Asthma und zugrunde liegenden Entzündungen als günstiges Therapeutikum. Im Tierexperiment konnte die Blockade von verschiedenen Cytokinen wie IL-2, IL-4 und IL-5, die allergisch induzierte Entzündungen hervorrufen, gezeigt werden.
Trotz der Vielzahl von Ansätzen zur Identifikation neuer aktiver Immunophilin- Inhibitoren konnten bisher keine wirksameren Strukturen als CsA, FK 506, Rapamycin bzw. Derivate von diesen Naturstoffen hergestellt bzw. isoliert werden. Das hohe inhibitorische Potential von CsA, FK 506, Rapamycin wird jedoch ganz erheblich durch die mannigfaltigen Nebenwirkungen, insbesondere der Nieren und Neurotoxizität, reduziert. (N. H. Sigal et al., J. Exp. Med. 173, 619-628, 1991). Hintergrund dieser Tatsache ist die Unspezifität der Wechselwirkung zwischen Immunophilin-Liganden und den zellspezifischen Bindungsproteinen. Dadurch ist die bekannte medizinisch-therapeutische Wirkung dieser Immunsuppressiva erheblich eingeschränkt. Ferner erweist sich die fehlende Selektivität der Verbindungen gerade in der Langzeittherapie als problematisch.
Ein weitere Verbindung mit immunsuppressiven Eigenschaften wurde beim Screenen von kombinatorischen Substanzmischungen aufgefunden (G. Quinkert, H. Bang und D. Reichert, Helv. Chim. Acta 1996, 79, 1260). Bei der dort publizierten Struktur handelt es sich um ein Indolin-2-carbonsäureamid, das bei 10 µmol eine IL-2- Proliferations-Hemmung von 77%, bei 1 µmol eine lL-2-Proliferationshemmung von 12% aufwies. Neue Messungen ergaben bei einer Konzentration von 10 µmol eine lL-2-abhängige Proliferationshemmung von 29%.
Die in dieser Erfindung beschriebenen Verbindungen heben sich am C-Terminus, in ihrer optischen Reinheit der Indolincarbonsäure von der in der Publikation erwähnten Struktur deutlich ab und zeigen außerdem eine deutlich bessere antiasthmatische, antiallergische, antirheumatische, antientzündliche, antipsoriatische und immun-suppressive Wirksamkeit.
Eine Substanzklasse, die ebenfalls Indolincarbonsäure als zentralen Baustein enthält und immunsuppressive, sowie antiasthmatische Eigenschaften aufzeigt, wurde im Patent DE 196 16 509.1 beschrieben. Diese dort beschriebenen Substanzen unterscheiden sich in signifikanter Weise am N-Terminus zu den in dieser Erfindung beschriebenen Substanzen.
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, neue Verbindungen mit wertvollen pharmakologischen Eigenschaften zu finden und durch gezielte Synthese bereitzustellen.
Eine Substanzklasse, die Immunophiline überraschenderweise spezifisch bindet, die IL-2-abhängige Proliferation, sowie die Freisetzung von TNF-α und GM-CSF inhibiert und überraschenderweise einen Ca⁺⁺-abhängigen Signalübertragungsweg blockiert, wird durch die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I dargestellt. Diese Klasse von Verbindungen und deren pharmazeutisch akzeptablen Salze weist eine hohe Affinität zu Immunophilinen wie CypA, CypB, CypC und FKBP12 auf. Außerdem inhibieren Substanzen der Formel I verschiedene Cytokinsynthesen, sowie einen Ca⁺⁺-abhängigen Signalübertragungsweg.
Diejenigen Verbindungen der Formel I, die asymmetrische Kohlenstoffatome enthalten und deshalb in der Regel als Racemate anfallen, können in an sich bekannter Weise beispielsweise mit einer optisch aktiven Säure in die optisch aktiven Isomeren getrennt werden. Es besteht aber auch die Möglichkeit, von vornherein optisch aktive Ausgangssubstanzen einzusetzen, wobei dann als Endprodukt entsprechende optisch aktive bzw. diastereoisomere Verbindungen erhalten werden.
Die Erfindung umfaßt also Verbindungen der Formel I, die ein asymmetrisches Kohlenstoffatom enthalten, die R-Form, die S-Form und R, S-Mischungen, sowie im Falle mehrerer asymmetrischer Kohlenstoffatome die diastereoisomeren Formen.
In Abhängigkeit der Verfahrensbedingungen und Ausgangsstoffe können die Verbindungen der Formel I als freie Verbindungen oder in Form ihrer Salze erhalten werden. Die erhaltenen Salze können in an sich bekannter Weise beispielsweise mit Säuren, Alkali oder Ionenaustauschern in die freien Basen bzw. Säuren überführt werden.
Die so freigesetzten Verbindungen der Formel I lassen sich mit anorganischen oder organischen Säuren bzw. Basen in die entsprechenden physiologisch verträglichen Säureadditionssalze überführen.
Sowohl die freien Basen als auch ihre Salze sind biologisch aktiv. Die Verbindungen der Formel I können in freier Form oder als Salz mit einer physiologisch verträglichen Säure bzw. Base verabreicht werden. Die Applikation kann peroral, parenteral, intravenös, transdermal oder inhalativ erfolgen.
Weiter betrifft die Erfindung pharmazeutische Zubereitungen mit einem Gehalt an wenigstens einer Verbindung der Formel I oder deren Salze mit physiologisch verträglichen anorganischen oder organischen Säuren bzw. Basen und gegebenenfalls pharmazeutisch verwendbare Träger- und Hilfsstoffe.
Als Applikationsformen eignen sich beispielsweise Tabletten oder Dragees, Kapseln, Lösungen bzw. Ampullen, Suppositorien, Pflaster oder in Inhalatoren einsetzbare Pulverzubereitungen.
Die Dosierung der vorgenannten pharmazeutischen Zubereitungen hängt vom Zustand des Patienten und von der Applikationsform ab. Die tägliche Wirkstoffdosis beträgt zwischen 0.01-100 mg pro kg Körpergewicht und Tag.
Als Beispiel für Verbindungen der Formel I seien genannt:
Beispiel 1 (2S)-1-[((2S)-1-(4-Acetylamino)-phenylsulfonyl)-indolin-2-yl)-carbonyl]- N-(2-Methoxyethyl)-indolin-2-carbamid
Beispiel 2 (2R)-1-[((2S)-1-(4-Acetylamino)-phenylsulfonyl)-indolin-2-yl)-carbonyl]- N-(2-Methoxyethyl)-indolin-2-carbamid
Beispiel 3 (2S)-1-[((2R)-1-(4-Acetylamino)-phenylsulfonyl)-indolin-2-yl)-carbonyl]- N-(2-Methoxyethyl)-indolin-2-carbamid
Beispiel 4 (2R)-1-[((2R)-1-(4-Acetylamino)-phenylsulfonyl)-indolin-2-yl)-carbonyl]- N-(2-Methoxyethyl)-indolin-2-carbamid
Beispiel 5 (2R,S)-1-[((2R,S)-1-(4-Acetylamino-phenylsulfonyl)-indolin-2-yl)- carbonyl]-N-(2-Methoxyethyl)-indolin-2-carbamid
Beispiel 6 (2S)-1-[((2S)-1-(4-amino-phenylsulfonyl)-indolin-2-yl)-carbonyl]-N-(2- Methoxyethyl)-indolin-2-carbamid
Beispiel 7 (2S)-1-[((2S)-1-(4-amino-phenylsulfonyl)-prolyl)-carbonyl]-N-(2- Methoxyethyl)-indolin-2-carbamid
Beispiel 8 (2S)-1-[((2S)-1-(4-amino-phenylsulfonyl)-pipecolyl)-carbonyl]-N-(2- Methoxyethyl)-indolin-2-carbamid
Beispiel 9 (2S)-1-[((25)-1-(4-Methyl-phenylsulfonyl)-prolyl)-carbonyl]-N-(2- Methoxyethyl)-indolin-2-carbamid
Beispiel 10 (2S)-1-[(8-Chinolinyl-sulfonyl)]-N-(2-Methoxyethyl)-indolin-carbamid
Beispiel 11 1-[(2S)-1-(4-Acetylamino-phenylsulfonyl)-indolin-2-yl)-carbonyl]-N- Leucin
Beispiel 12 (S)-Nα-{(2S)-1-[4-(Acelamino)phenylsulfonyl]-indolin-2-yl}-carbonyl-Nε- (benzyloxycarbonyl)-lysinmethylester
Beispiel 13 (E)({(2S)-1-[4-(Acetylamino)phenylsulfonyl)indolin-2-yl}-carbonyl)-4- (aminophenyl)acrylsäuremethylester
Beispiel 14 (2S)-1-[((2S)-1-(1-Naphthalinylsulfonyl)-indolin-2-yl)-carbonyl]-N-(2- Methoxyethyl)-indolin-2-carbamid
Beispiel 15 (2S)-1-[((2S)-1-(2-Naphthalinylsulfonyl)-indolin-2-yl)-carbonyl]-N-(2- Methoxyethyl)-indolin-2-carbamid
Beispiel 16 (2S)-1-[((2S)-1-(4-Methyl-phenylsulfonyl)-indolin-2-yl)-carbonyl]-N3-(N- propylimidazol)-indolin-2-carbamid
Beispiel 17 (2S)-1-[((2S)-1-(4-Methyl-phenylsulfonyl)-indolin-2-yl)-carbonyl]-N2-(N- ethylmorpholin)-indolin-2-carbamid
Beispiel 18 (2S)-1-[((2S)-1-(4-Methyl-phenylsulfonyl)-indolin-2-yl)-carbonyl]-N2- (ethyl-2-pyridin)-indolin-2-carbamid
Beispiel 19 (2S)-1-[((2S)-1-(4-Methyl-phenylsulfonyl)-indolin-2-yl)-carbonyl]-(-4- pyridin)-indolin-2-carbamid
Beispiel 20 (2R)-[4-(Acetylamino)phenylsulfonyl]indolin-2-carbonsäuremethylester
Beispiel 21 (2R)-[4-(Acetylamino)phenylsulfonyl]indolin-2-carbonsäure
Beispiel 22 (2RS)-1-({(2RS)-1-[4-(Acetylamino)phenylsulfonyl]indolin-2- yl}carbonyl)indolin-2-carbonsäuremethylester
Beispiel 23 (2RS)-1-({(2RS)-1-[4-(Acetylamino)phenylsulfonyl]indolin-2- yl}carbonyl)indolin-2-carbonsäure.
Entsprechend der vorliegenden Erfindung können die Verbindungen der Formel I nach den folgenden Verfahren hergestellt werden.
1. Verfahren
Im ersten Verfahren werden die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I, in der R1, R2, R3, A, B, D, X, Y und Z die genannte Bedeutung haben, hergestellt, indem man ein Carbonsäurederivat der Formel II, worin R3, A, B, D, X, Y und Z die genannte Bedeutung haben, mit einem Amin, Alkanol, Halogenverbindung oder Tosylat III zu einem Amid, Ester oder Ether IV, worin R1, R3, A, B, D, X, Y und Z die genannte Bedeutung haben, umsetzt, dieses Derivat IV nach der Entschützung mit Säure zu einem Zwischenprodukt V, worin R1, R3, A, B, D, X, Y und Z die genannte Bedeutung haben, umsetzt, und in einer weiterführenden Reaktion mit einer Verbindung VI, worin R2 die genannte Bedeutung hat, oder mit einer Verbindung VIII (s. 2. Verfahren), worin R2, R3, A, B, D, X, Y und Z die genannte Bedeutung hat, zu der Zielverbindung I umsetzt.
2. Verfahren
Im zweiten Verfahren werden die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I, in der R1, R2, R3, A, B, D, X, Y und Z die genannte Bedeutung haben, hergestellt, indem man ein Carbonsäurederivat der Formel VII, worin R3, A, B, D, X, Y und Z die genannte Bedeutung haben, mit einem Sulfonsäurechlorid VI, worin R2 die genannte Bedeutung haben, umsetzt, und in einer weiterführenden Reaktion mit einer Verbindung III, worin R1 die genannte Bedeutung hat, oder mit einer Verbindung V, worin R1, R3, A, B, D, X, Y und Z die genannte Bedeutung hat, zu der Zielverbindung I umsetzt.
Zur Herstellung der physiologisch verträglichen Salze werden die Verbindungen der Formel I mit anorganischen oder organischen Säuren, wie z. B. Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Phosphorsäure, Schwefelsäure, Essigsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Milchsäure oder Embonsäure, oder mit anorganisch oder anorganischen Basen in bekannter Weise umgesetzt.
Pharmazeutische Zubereitungen enthalten mindestens eine Verbindung der allgemeinen Formel I oder deren Salze mit physiologisch verträglichen anorganischen oder organischen Säuren oder Basen und gegebenenfalls pharmazeutisch verwendbare Träger- und Hilfsstoffe.
Die Verbindungen der Formel I können in freier Form oder als Salz mit einer physiologisch verträglichen Säure oder Base peroral, parenteral, intravenös, transdermal oder inhalativ appliziert werden.
Als Applikationsformen sind beispielsweise Tabletten oder Dragees, Kapseln, Lösungen bzw. Ampullen, Suppositorien, Pflaster oder in Inhalatoren einsetzbare Pulverzubereitungen geeignet.
Die Dosierung dieser vorgenannten pharmazeutischen Zubereitungen hängt ab vom Zustand des Patienten und von der Applikationsform. Die tägliche Wirkstoffdosis beträgt zwischen 0.01-100 mg pro kg Körpergewicht.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen gemäß Formel (I) zeichnen sich durch Immunophilin-Bindung aus und hemmen deren Isomeraseaktivität. Diese Prolyl- Isomerase-Aktivität wird nach einem weltweit üblichen Enzym-Test geprüft: G. Fischer, H. Bang, A. Schellenberger, Biochim. Biophys. Acta, 791, 87-97, 1984; D. H. Rich et al., J. Med. Chem. 38, 4164-4170, 1995).
Ohne daß in jedem Fall die Peptidyl-cis-trans-Isomerase-Aktivität der Immunophiline beeinflußt wird, inhibieren solche Verbindungen überraschenderweise spezifisch die TNF-α, GM-CSF, IL-2, IL-4- bzw. IL-5-Proliferation aus Mastzellen, Makrophagen und aktivierten T-Zellen. Die erfindungsgemäßen Verbindungen lassen sich wie Cyclosporin A (Sandimmun®, CsA), FK 506 bzw. Rapamycin (Tacrolimus) als Immunsuppressiva (R. Y. Calne et al., Br. Med. J. 282, 934-936, 1981), zur Behandlung von Autoimmunerkrankungen (R. H. Wiener et al., Hepatology 7, 1025, Abst. 9, 1987; L. Fry, J. Autoimmun. 5, 231-240,1992, G. J. Feutren J. Autoimmun. 5, 183-195,1992, EP 610,743), allergischer Entzündungen (P. Zabel et al., Lancet 343, 1984), Antiasthmatika (C. Bachert, Atemw.-Lungenkrkh. 20, 59, 1994), Insulin abhängiger Diabetes Mellitus (C. R. Stiller, Science, 223, 1362-1367, 1984), Sepsis, als Neuroprotektivum bzw. zur Neuroregeneration bei Multipler Sklerose, Alzheimer'schen und Parkinson'schen Krankheit (US 5 614 547, JP 08 333 334, Nature Medicine, 3, 4,1997), Antirheumatika, Psoriasis (SANDORMA, 4, 1995) und auch in Kombination mit bekannten Immunophilin-Liganden wie CsA, FK 506 oder Rapamycin einsetzen. (M. J. Wyvratt, N. H. Sigal, Perspectives in Drug Discoveiy and Design, Immunosuppression, 2, 1, 1994; WO 92/21313, US 5 330 993).
Die Erfindung wird im folgenden anhand von Ausführungsbeispielen näher erläutert. Die verwendeten Abkürzungen hierzu sind:
AcOEt Essigester
Boc tert. Butyloxycarbonyl
(Boc)2O tert. Butyloxycarbonyl-Anhydrid
CN Calcineurin
CsA Cyclosporin A
Cyp Cyclophilin
DMAP N, N-Dimethylaminopyridin
EA Elementaranalyse
EE Essigester
FKBP FK 506-Bindungsprotein
HPLC Hochdruckflüssigkeitschromatographie
i. ÖPV im Ölpumpenvakuum
Lsg. Lösung
MeOH Methanol
PPlase Peptidyl-Prolin-cis-trans-Isomerase
i. RV. im Rotationsverdampfer
i.V. im Vakuum
RT Raumtemperatur
rac racemisch
ent enantio
TFA Trifluoressigsäure
Z Benzyloxycarbonyl
Allgemeine Vorschrift Stufe zur Herstellung von Carbonamiden der allgemeinen Formel IV
(3,3 mmol) der Boc-geschützten Carbonsäure, 1 eq (3,3 mmol) des entsprechenden Amines und 1.5 eq (4,9 mol) 2-Chlor-1-methylpyridiniumjodid und 2.5 eq (8,1 mmol, 1,13 ml) TEA wurden zusammen in DCM gelöst oder suspendiert, 30 min gerührt und 6 h refluxiert. Das Lösungsmittel wurde am Rotationsverdampfer abdestilliert, der Rückstand in AcOEt aufgenommen. Diese Suspension wurde je zweimal mit wäßriger KHSO4-Lsg., mit wäßriger NaOH-Lsg. und einmal mit wäßriger, ges. NaCl-Lsg. gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und durch Chromatographie an Kieselgel mit AcOEt/Hexan- oder mit CH2Cl2/MeOH-Gemischen aufgereinigt.
Allgemeine Vorschrift zur Herstellung von Sulfonamiden der allgemeinen Formel VIII
100 mmol der Aminosäure wurde in Wasser suspendiert und mit 300 mmol NaOH und mit 110 mmol Sulfonsäurechlorid versetzt und 4 h lang auf 90°C erhitzt. Nach dem Abkühlen wird mit wäßriger 2N HCl angesäuert, das ausgefallene Produkt abgesaugt und bei 40°C getrocknet.
Allgemeine Vorschrift zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I
4.7 mmol Boc-geschützte Carbonamide der allgemeinen Formel IV wurden in DCM/TFA 4 : 1 2 h bei Raumtemp. gerührt. Das Lsgm. und überschüssige TFA wurden i.V. entfernt. Der ölige Rückstand wurde mit einem (7 mmol) Sulfonamid der allgemeinen Formel VI, mit 11.7 mmol TEA und 7.7 mmol Mukaiyama Reagenz in 120 ml DCM 24 h lang bei 35°C gerührt. Das Lösungsmittel wurde am Rotationsverdampfer abdestilliert, der Rückstand in AcOEt aufgenommen. Diese Suspension wurde je zweimal mit wäßriger KHSO4-Lsg., mit wäßriger NaOH-Lsg. und einmal mit wäßriger ges. NaCl-Lsg. gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und durch Chromatographie an Kieselgel mit AcOEt/Hexan- oder mit CH2Cl2/MeOH- Gemischen aufgereinigt.
Nach diesen allgemeinen Vorschriften wurden folgende Verbindungen der allgemeinen Formel I hergestellt:
Beispiel 1 (2S)-1-[((2S)-1-(4-Acetylamino)-phenylsulfonyl)-indolin-2-yl)-carbonyl]- N-(2-Methoxyethyl)-indolin-2-carbamid
Schmp.: 224-227°C (Zers.) (AcOEt/PE).
DC: DCM/MeOH 95 : 5, Rf
0.35.
1
H-NMR (270 MHz, (D6
) DMSO): 2.01 (s, 3H); 3.08 (s, 3H); 3.09-3.83 (m, 8H);
4.70-5.45 (m, 2H); 6.93-7.41 (m, 7H); 7.62-8.16 (m, 5H), 8.45-8.73 (m, 1H), 10.44 (s, 1H).
EA: berechnet: für C29
H30
N4
O6
S; C 61.91; H 5.37; N 9.96;
gefunden:
C 60.42; H 5.15; N 9.64.
Beispiel 2 (2R)-1-[((2S)-1-(4-Acetylamino)-phenylsulfonyl)-indolin-2-yl)-carbonyl]- N-(2-Methoxyethyl)-indolin-2-carbamid
Schmp.: 223-227°C (Zers.) (AcOEt/PE).
DC: DCM/MeOH 95 : 5, Rf
0.35.
1
H-NMR (270 MHz, (D6
) DMSO): 2.0 (s, 3H); 3.09 (s, 3H); 3.10-3.70 (m, 8H);
4.77-5.51 (m, 2H); 6.89-7.39 (m, 7H); 7.60-8.21 (m, 5H), 8.31-8.59 (m, 1H), 10.39(s, 1H).
MS (ESI⁺): berechnet: für C29
H30
N4
O6
S, M = 562.65;
gefunden: M⁺ = 563.72.
Beispiel 3 (2S)-1-[((2R)-1-(4-Acetylamino)-phenylsulfonyl)-indolin-2-yl)-carbonyl]- N-(2-Methoxyethyl)-indolin-2-carbamid
Schmp.: 224-227°C (Zers.) (AcOEt/PE).
DC: DCM/MeOH 95 : 5, Rf
0.35.
1
H-NMR (270 MHz, (D6
) DMSO): 2.02 (s, 3H); 3.00 (s, 3H); 3.15-3.80 (m, 8H);
4.72-5.40 (m, 2H); 6.98-7.44 (m, 7H); 7.66-8.22 (m, 5H), 8.48-8.70 (m, 1H), 10.52 (s, 1H).
MS (ESI⁺): berechnet: für C29
H30
N4
O6
S, M = 562.65;
gefunden: M⁺ = 563.71.
Beispiel 4 (2R)-1-[((2R)-1-(4-Acetylamino)-phenylsulfonyl)-indolin-2-yl)-carbonyl]- N-(2-Methoxyethyl)-indolin-2-carbamid
Schmp.: 221-225°C (Zers.) (AcOEt/PE).
DC: DCM/MeOH 95 : 5, Rf
0.35.
1
H-NMR (270 MHz, (D6
) DMSO): 2.08 (s, 3H); 3.00 (s, 3H); 3.11-3.76 (m, 8H); 4.72-5.39 (m, 2H); 6.88-7.47 (m, 7H); 7.62-8.17 (m, 5H), 8.41-8.68 (m, 1H), 10.43 (s, 1H).
MS (ESI⁺): berechnet: für C29
H30
N4
O6
S, M = 562.65
gefunden: M⁺ = 563.7.
Beispiel 5 (2R,S)-1-[((2R,S)-1-(4-Acetylamino-phenylsulfonyl)-indolin-2-yl)- carbonyl]-N-(2-Methoxyethyl)-indolin-2-carbamid
Schmp.: 220-225°C (Zers.) (AcOEt/PE).
DC: DCM/MeOH 95 : 5, Rf
0.35.
1
H-NMR (270 MHz, (D6
) DMSO): 2.05 (s, 3H); 3.10 (s, 3H); 3.06-3.75 (m, 8H); 4.72-5.40 (m, 2H); 6.91-7.41 (m, 7H); 7.68-8.26 (m, 5H), 8.46-8.79 (m, 1H), 10.41 (s, 1H).
EA: berechnet: für C29
H30
N4
O6
S × 1/4 H2
O; (567.15)
C 61.41; H 5.42; N 9.87;
gefunden: C 61.23 H 5.51 N 9.63.
Beispiel 6 (2S)-1-[((2S)-1-(4-amino-phenylsulfonyl)-indolin-2-yl)-carbonyl]-N-(2- Methoxyethyl)-indolin-2-carbamid
DC: DCM/MeOH 95 : 5, Rf
0.16.
1
H-NMR (270 MHz, (D6
) DMSO): 2.0 (s, 3H); 3.02-3.8 (m, 8H); 4.72-5.35 (m, 2H); 6.15 (s, NH2
); 6.91-7.41 (m, 7H); 7.68-8.26 (m, 5H), 8.3-8.7 (m, 1H).
Beispiel 7 (2S)-1-[((2S)-1-(4-amino-phenylsulfonyl)-prolyl)-carbonyl]-N-(2- Methoxyethyl)-indolin-2-carbamid
DC: DCM/MeOH 95 : 5, Rf
0.12.
1
H-NMR (270 MHz, (D6
) DMSO): 1.7 (m, 2H); 1.9 (m, 2H); 2.05 (s, 3H); 3.0-3.74 (m, 6H); 4.5 (m, 1H); 5.1 (m, 1H); 6.05 (s, NH2
); 7.0-7.65 (m, 7H); 8.2 (m, 1H).
Beispiel 8 (2S)-1-[((2S)-1(4-amino-phenylsufonyl)-4-piperidinyl)-carbonyl]-N-(2- Methoxyethyl)-indolin-2-carbamid
DC: DCM/MeOH 95 : 5, Rf
0.14.
1
H-NMR (270 MHz, (D6
) DMSO): 1.55 (m, 2H); 1.85 (m, 2H); 2.03 (s, 3H); 2.3-2.4 (m, 2H); 2.85-3.65 (m, 6H); 4.1 (m, 1H); 5.15 (m, 1H); 6.05 (s, NH2
); 7.0-7.65 (m, 8H); 8.4 (m, 1H).
Beispiel 9 (2S)-1-[((2S)-1(4-Methyl-phenylsulfonyl)-prolyl)-carbonyl]-N-(2- Methoxyethyl)-indolin-2-carbamid
DC: DCM/MeOH 95 : 5, Rf
0.42.
1
H-NMR (270 MHz, (D6
) DMSO): 1.7 (m, 2H); 1.9 (m, 2H); 2.05 (s, 3H); 3.0-3.74 (m, 6H); 4.54 (m, 1 H); 5.1 (m, 1 H); 7.0-7.75 (m, 8H); 8.25 (m, 1 H).
Beispiel 10 (2S)-1-[(8-Chinolinyl-sulfonyl)]-N-(2-Methoxyethyl)-indolin-carbamid
DC: DCM/MeOH 95 : 5, Rf
0.46.
1
H-NMR (270 MHz, (D6
) DMSO): 3.08 (s, 3H); 3.09-3.83 (m, 4H); 6.15 (m, 1H); 6.65-8.65 (m, 10H); 9.15 (s, 1H).
Beispiel 11 1-[(2S)-1-(4-Acetylamino-phenylsulfonyl)-indolin-2-yl)-carbonyl]-N- Leucin
MS (ESI⁺): berechnet: für C23
H27
N4
O5
S, M = 471.56;
gefunden: M⁺ = 471.9, M⁺+Na⁺ = 495.3
Beispiel 12 (S)-N-α-{(2S)-1[4-(Acetylamino)phenylsulfonyl]-indolin-2-yl}carbonyl-Nε- (benzyloxycarbonyl)-lysinmethylester
Schmp.: 189-192°C (AcOEt/PE).
DC: DCM/MeOH 95 : 5, Rf
= 0.3.
1
H-NMR (270 MHz, DMSO): 1.2-1.45 (m, 4H); 1.6-1.76 (m, 2H); 2.08 (s, 3H); 2.78-3.21 (m, 5H); 3.63 (s, 3H); 4.25 (m, 1H); 4.8-4.92 (m, 1H); 5.02 (s, 2H); 6.93-7.45 (m, 9H); 7.65-7.75 (m, 4H); 8.40 (m, 1H); 10.33 (s, 1H)
EA: berechnet: für C32
H36
N4
O8
S (636.83): C 60.36 H 5.70 N 8.8;
gefunden: C 60.27; H 5.93; N 8.92
Beispiel 13 (E)({(2S)-1-[4-(Ace-tylamino)phenylsulfonyl]indolin-2-yl}-carbonyl)-4- (aminophenyl)acrylsäuremethylester
Schmp.: 167-171°C (AcOEt)
DC: DCM/MeOH 95 : 5 Rf
0.63.
1
H-NMR (270 MHz, DMSO): 2.11 (s, 3H); 3.05-3.11 (m, 1H); 3.27-3.36 (m, 1 H); 3.71 (s, 3H); 4.95 (dd, J1
= 4.1, J2
= 13,1H); 6.68 (d, J= 16.1, 1H), 7.00-7.83 (m, 12H); 10.37 (s 1H); 10.48 (s, 1H).
EA: berechnet: für C27
H25
N3
O6
S × 1/8 H2
O (521.83): C 62.14; H 4.87; N 8.01;
gefunden: C 62.28; H5.10: N7.72
Beispiel 14 (2S)-1-[((2S)-1-(1Naphthalinylsulfonyl)-indolin-2-yl)-carbonyl]-N-(2- Methoxyethyl)-indolin-2-carbamid
DC: DCM/MeOH 95 : 5, Rf
0.35.
1
H-NMR (270 MHz, (D6
) DMSO): 2.05 (s, 3H); 3.10 (s, 3H); 3.0-3.7 (m, 8H ); 4.8-5.2 (m, 2H); 6.93-7.41 (m, 7H); 7.7-8.4 (m1
9H).
Beispiel 15 (2S)-1-[((2S)-1(2-Naphthalinylsulfonyl)-indolin-2-yl)-carbonyl]-N-(2- Methoxyethyl)-indolin-2-carbamid
Schmp.: 224-227°C (Zers.) (AcOEt/PE).
DC: DCM/MeOH 95 : 5, Rf
0.35.
1
H-NMR (270 MHz, (D6
) DMSO): 2.0 (s, 3H); 3.06 (s, 3H); 3.1-3.8 (m, 8H ); 4.75-5.5 (m, 2H); 6.93-7.41 (m, 7H); 7.7-8.4 (m, 9H).
Beispiel 16 (2S)-1-[((2S)-1-(4-Methyl-phenylsulfonyl)-indolin-2-yl)-carbonyl]-N3-(N- propylimidazol)-indolin-2-carbamid
DC: DCM/MeOH 95 : 5, Rf
0.26.
1
H-NMR (270 MHz, (D6
) DMSO): 1.95 (m, 2H); 2.3 (s, 3H); 3.1 (m, 2H); 4.05 (m, 2H); 4.64 (m, 1H); 5.1 (m, 1H); 6.9-7.85 (m, 15H); 8.2 (m, 1H).
Beispiel 17 (2S)-1-[((2S)-1-(4-Methyl-phenylsulfonyl)-indolin-2-yl)-carbonyl]-N2-(N- ethylmorpholin)-indolin-2-carbamid
DC: DCM/MeOH 95 : 5, Rf
0.24.
1
H-NMR (270 MHz, (D6
) DMSO): 1.5-1.7 (m, 4H); 1.9 (m, 4H); 2.25 (s, 3H); 2.75 (m, 2H); 3.65 (m, 2H); 4.72-5.35 (m, 2H); 6.91-7.71 (m, 12H); 8.4 (m, 1H).
Beispiel 18 (2S)-1-[((2S)-1(4-Methyl-phenylsulfonyl)-indolin-2-yl)-carbonyl]-N2- (ethyl-2-pyridin)-indolin-2-carbamid
DC: DCM/MeOH 95 : 5, Rf
0.19.
1
H-NMR (270 MHz, (D6
) DMSO): 2.2 (s, 3H); 2.6 (m, 2H); 3.4 (m, 2H); 4.72-5.35 (m, 2H); 6.85-7.9 (m, 12H); 8.4 (m, 1H).
Beispiel 19 (2S)-1-[((2S)-1-(4-Methyl-phenylsulfonyl)-indolin-2-yl)-carbonyl]-(-4- pyridin)-indolin-2-carbamid
DC: DCM/MeOH 95 : 5, Rf
0.24.
1
H-NMR (270 MHz, (D6
) DMSO): 2.4 (s, 3H); 3.25 (m, 2H); 4.72-5.35 (m, 2H); 6.85-8.1 (m, 16H); 8.4 (m, 1H).
Beispiel 20 (2R)-[4-(Acetylamino)phenylsulfonyl]indolin-2-carbonsäuremethylester
Schmp.: 172-176°C (AcOEt/PE).
DC: DCM/MeOH 95 : 5; Rf
0.44.
1
H-NMR (270 MHz, (D6
) DMSO): 2.22 (s, 3H); 3.0-3.22 (m, 2H); 3.83 (s, 3H); 4.63 (dd, J1
= 15.2, J2
= 5.3,1H); 6.88-7.31 (m, 4H); 7.52-7.70 (dd, J1
= 8.9, J2
= 8.9, 4H), 7.93 (s, 1 H).
EA: berechnet: für C18
H18
N2
O5
S × 1/4 H2
O (374.42) C 57.74; H 4.84; N 7.48;
gefunden: C 56.82; H 4.99; N 7.15.
Beispiel 21 (2R)-[4-(Acetylamino)phenylsulfonyl]indolin-2-carbonsäure
Schmp.: 198-202°C.
DC: DCM/MeOH 95 : 5, 1% HoAc; Rf
0.20.
1
H-NMR (270 MHz, CDCl3
): 2.08 (s, 3H); 2.97-3.34 (m, 2H); 3.78 (s, 3H); 4.86-4.92 (dd, J = 15.5, 5.4,1H); 6.95-7.36 (m, 4H); 7.67-7.78 (dd, J= 9.0, 9.0, 4H), 10.33 (s, 1H), 12.97 (s, 1H).
Beispiel 22 (2RS)-1-({(2RS)-1-[4-(Acetylamino)phenylsulfonyl]indolin-2- yl}carbonyl)indolin-2-carbonsäuremethylester
Schmp.: 213-215°C (AcOEt/PE).
DC: DCM/MeOH 95 : 5, Rf
0.31.
1
H-NMR (270 MHz, DMSO): 2.07 (s, 3H); 3.02-3.46 (m, 4H); 3.76 (s, 3H); 5.1 8-5.69 (m, 2H); 6.95-7.40 (m, 7H); 7.71 (s, 4H), 10.33 (s, 1H).
EA: berechnet: für C27
H25
N3
O6
S × 1 H2
O (537.59) C 60.32; H 5.09; N 7.82;
gefunden: C 60.13; H 4.89; N 7.62.
Beispiel 23 (2RS)-1-({(2RS)-1-[4-(Acetylamino)phenylsulfonyl]indolin-2- yl}carbonyl)indolin-2-carbonsäure
Schmp.: 190-192°C.
DC: DCM/MeOH 95 : 5, Rf
0.23.
1
H-NMR (270 MHz, DMSO): 2.07 (s, 3H); 3.03-3.70 (m, 4H); 5.05-5.70 (m, 2H); 6.96-7.53 (m, 7H); 7.72 (4H), 7.95-8.09 (m, 1H), 10.35 (s, 1H).
EA: berechnet: für C26
H23
N3
O6
S × 1/2 H2
O (514.56) C 60.69; H 4.70; N 8.17;
gefunden: C 60.64; H 4.81; N 8.03.
Die aufgeführten Beispiele 1-23 erwiesen sich überraschenderweise als stark bindende Immunophilin-Modulatoren, die als trägerfixierte Formel geeignet und in der Lage sind, pathogen wirkende Immunophiline aus Flüssigkeiten, insbesonders Körperflüssigkeiten, zu binden.
Zum Auffinden von stark bindenden Cyp B bzw. FKBP-Liganden der Formel I wurden die immobilisierten Liganden einem SDS-PAGE mit Zellhomogenat unterzogen. Trägerfixierte Liganden, die eine besondere Affinität gegenüber den Immunophilinen aufweisen, binden diese spezifisch mit einer hohen Affinität.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen gemäß Formel (I) zeichnen sich durch Immunophilin-Bindung aus und hemmen deren Peptidyl-Prolyl-cis-trans-Isomerase (PPlase)-Aktivität. Für das Eingangsscreening (1 µmol/l Substanz) wird die Inhibition des humanen Cyclophilin B im PPlase-Test bestimmt. Diese PPlase-Aktivität wird nach einem weltweit üblichen Enzym-Test geprüft: G. Fischer, H. Bang, C. Mech, Biomed. Biochim. Acta, 43, 1101-1111; G. Fischer, H. Bang, A. Schellenberger, Biochim. Biophys. Acta, 791, 87-97,1984; D. H. Rich et al., J. Med. Chem. 38, 4164-41 70, 1995).
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I werden zusammen mit 10 nmol Cyp B für 15 min. bei 4°C präinkubiert. Die Enzymreaktion wird nach Zugabe von Chymotrypsin und HEPES-Puffer mit dem Testpeptid Suc-Ala-Ala-Pro- Phe-Nan gestartet. Anschließend wird die Extinktionsänderung bei 390 nm verfolgt und ausgewertet. Die photometrisch ermittelte Extintinktionsänderung resultiert aus zwei Teilreaktionen: a) die schnelle chymotryptische Spaltung des trans-Peptides; b) die nicht-enzymatische cis-trans-Isomerisierung, die durch Cyclophiline katalysiert ist. Die entsprechende PPlase-Aktivität der erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel sind in Tabelle 1 dargestellt.
Tabelle 1
Für die bekannten immunsuppressiven Effekte von CsA scheint die Bildung des Übermoleküles aus CsA-Cyp B-Calcineurin (Ca2+-abhängige Phophatase) verantwortlich zu sein. Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I wurden für die Untersuchung auf die Wechselwirkung mit diesem Übermolekül aus CsA-Cyp B beziehungsweise CsA-Cyp B-Calcineurin mit Zellhomogenate einer humanen T-Zellinie mit 3H-CsA (100 nmol) inkubiert. Nach der Gelfiltration an Superose 12 wurde die Radioaktivität der eluierten Fraktionen gemessen und mit der unbehandelten Kontrolle verglichen. Die entsprechende Verdrängung von 3H-CsA durch die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I aus dem Übermolekül Cyp B-CsA und Cyp-CsA-Calcineurin ist in Tabelle 2 dargestellt.
Tabelle 2
Der Il-2-Proliferationstest beruht auf dem Einbau von 3H-Thymidin in mit OKT-3 (humane anti-CD-3-Antikörper) stimulierte T-Zellen und wird folgendermaßen durchgeführt:
100 000 T-Zellen werden in 150 µl Kulturmedium pro Well in Mikrotiterplatten ausgesät, durch Zugabe von OKT-3 (1 µg/ml) stimuliert und für 45 h mit jeweils einer der erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I inkubiert. Nach dieser Inkubationszeit werden in jedes Well 10 µl der 3H-Thymidin-Lösung (0.5. µCi) pipettiert. Danach wird 6 h bei 37°C in einer 5%-igen CO2-Atmosphäre inkubiert. Nach dem Ernten der Zellen wird die Radioaktivität im β-Counter quantifiziert. Die entsprechende CD3-induzierte Proliferationshemmung der erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I sind in Tabelle 3 dargestellt.
Tabelle 3
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I zeigen wie CsA, FK 506 beziehungsweise Rapamycin im Tierexperiment die Blockade von Cytokinen wie TNF-α, GM-CSF, IL-2, IL-4 und IL-5, die im Krankheitsfalle die allergisch induzierten Entzündungen hervorrufen.
Zur Bestimmung der Zellteilungshemmung der erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I wurden 50 000 humane Tumorzellen in Gegenwart der erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I 48 h lang kultiviert, mit 10 µl gelbem Tetrazolium-Salz-Lösung (MTT) versehen und weitere 4 h bei 37°C in einer CO2-Atmosphäre inkubiert. Die resultierende violette Färbung wurde photometrisch bei 570 nm analysiert. Nach Zugabe von je 100 µl SDS-Lösung wurde nach über Nacht-Inkubation die Färbung photometrisch quantifiziert. Eine allgemeine Zelltoxizität der erfindungsgemäß Verbindungen der allgemeinen Formel konnte nicht festgestellt werden.

Claims (32)

1. Neue spezifische Immunophilin-Liganden der Formel I
worin die Reste R1, R2, R3, R4, X, Y, Z, A, B, und D folgende Bedeutung haben:
R1 Wasserstoff, (C1-C12)-Alkyl oder (C2-C6)-Alkyloxygruppen, wobei die Alkylgruppe geradkettig oder verzweigt ist und durch ein mono- oder bicyclisches Heteroaryl mit 1-4 Heteroatomen, vorzugsweise N, S, O, wie Morpholin, Piperazin, Piperidin, Pyridin, Isochinolin, Chinolin, Pyrimidin, Oxazol, Oxadiazol, Isoxazol, Pyrazol, Pyrrol, Indol, Indazol, Phthalazine, Thiophen, Furan, Imidazol, ein- oder mehrfach durch einen Phenylring substitutiert sein kann, wobei dieser Phenylring kann selbst ein- oder mehrfach durch Halogen, (C1-C6)-Alkyl, (C3-C7)-Cycloalkyl, durch Carboxylgruppen, mit geradkettigen oder verzweigten (C1-C6)-Alkanolen veresterten Carboxylgruppen, Carbamoyl-gruppen, Trifluor-methylgruppen, Hydroxylgruppen, Methoxygruppen, Ethoxy-gruppen, Benzyloxygruppen Amino-gruppen, die selbst wieder durch Benzyl, Benzoyl Acetyl substituiert sind, substituiert sein kann,
R1 kann außerdem der Aminrest von folgenden Aminosäuremethylestern sein: Histidin, Leucin, Valin, Serin(Bzl), Threonin, Pipecolinsäure, 4- Piperidincarbonsäure, 3-Piperidincarbonsäure, ε-NH2-Lysin, ε-Z-NH-Lysin, ε-(2Cl- Z)-NH-Lysin, 2-Pyridylalanin, Phenylalanin, Tryptophan, Glutaminsäure, Arginin(Tos), Asparagin, Citrullin, Homocitrullin, Ornithin, Thiazolcarbonsäure, Prolin, 2-Indolin-carbonsäure, Octahydrindolincarbonsäure, Tetrahydroiso­ chinolincarbonsäure, 5-Aminovaleriansäure, 8-Aminoctansäure;
R2 = Wasserstoff, (C1-C12)-Alkyl oder (C2-6)-Alkyloxygruppen, wobei die Alkylgruppe geradkettig oder verzweigt ist und durch ein mono- oder bicyclisches Heteroaryl mit 1-4 Heteroatomen, vorzugsweise N, S, O, wie Morpholin, Piperazin, Piperidin, Pyridin, Isochinolin, Chinolin, Pyrimidin, Oxazol, Oxadiazol, Isoxazol, Pyrazol, Pyrrol, Indol, Indazol, Phthalazine, Thiophen, Furan, Imidazol, ein- oder mehrfach durch einen Phenylring substitutiert sein kann, wobei dieser Phenylring selbst ein- oder mehrfach durch Halogen, (C1-C6)-Alkyl, (C3-C7)-Cycloalkyl, durch Carboxylgruppen, mit geradkettigen oder verzweigten (C1-C6)-Alkanolen veresterten Carboxylgruppen, Carbamoyl-gruppen, Trifluormethylgruppen, Hydroxylgruppen, Methoxygruppen, Ethoxy-gruppen, Benzyloxygruppen Aminogruppen, die selbst wieder durch Benzyl, Benzoyl, Acetyl substituiert sind, oder durch mono- bi- oder tricyclisches Aryl- oder Heteroaryl mit 1-4 Heteroatomen, vorzugsweise N, S, O bzw. durch Carboxy-(C1-C12)-alkyl, Carboxycyclopentan, Carboxycyclohexan, Benzoyl, das durch Halogen, Methoxygruppen, Aminogruppen, Carbamoylgruppen, Trifluormethylgruppen, Carboxylgruppen, mit geradkettigen oder verzweigten (C1-C6)-Alkanolen veresterten Carboxylgruppen ein oder mehrfach substituiert sein kann, substituiert sein kann,
R2 = Amino-(C1-C12)-Alkyl oder Amino-(C2-C6)-Alkyloxygruppen, wobei die Alkylgruppe geradkettig oder verzweigt ist und durch ein mono- oder bicyclisches Heteroaryl mit 1-4 Heteroatomen, vorzugsweise N, S, O, wie Morpholin, Piperazin, Piperidin, Pyridin, Isochinolin, Chinolin, Pyrimidin, Oxazol, Oxadiazol, Isoxazol, Pyrazol, Pyrrol, Indol, Indazol, Phthalazine, Thiophen, Furan, Imidazol, ein- oder mehrfach durch einen Phenylring substitutiert sein kann, wobei dieser Phenylring selbst ein- oder mehrfach durch Halogen, (C1-C6)-Alkyl, (C3-C7)-Cycloalkyl, durch Carboxylgruppen, mit geradkettigen oder verzweigten (C1-C6)-Alkanolen veresterten Carboxylgruppen, Carbamoyl-gruppen, Trifluormethylgruppen, Hydroxylgruppen, Methoxygruppen, Ethoxy-gruppen, Benzyloxygruppen, Aminogruppen, die selbst wieder durch Benzyl, Benzoyl, Acetyl substituiert sind, oder durch mono- bi- oder tricyclisches Amino-Aryl- oder Amino- Heteroaryl mit 1-4 Heteroatomen, vorzugsweise N, S, O bzw. durch Carboxy- (C1-C12)-alkyl, Carboxycyclopentan, Carboxycyclohexan, Benzoyl, das durch Halogen, Methoxygruppen, Aminogruppen, Carbamoylgruppen, Trifluormethylgruppen, Carboxylgruppen, mit geradkettigen oder verzweigten (C1-C6)-Alkanolen veresterten Carboxylgruppen ein oder mehrfach substituiert sein kann, substituiert sein kann;
R3 = H, F, OR4, Br, NHR4;
R4 = Wasserstoff, (C3-C7)-Cycloalkyl, (C1-C6)-Alkyl oder Carboxy-(C1-C6)-Alkyl, wobei die Alkylgruppe geradkettig oder verzweigt sein kann und durch ein mono- bi- oder tricyclisches Carbonyl-Aryl oder Carbonyl-Heteroaryl mit 1-4 Heteroatomen, vorzugsweise N, S, O, wobei Aryl bzw. Heteroaryl selbst ein- oder mehrfach substituiert sein kann durch Halogen, (C1-C6)-Alkyl, (C3-C7)- Cycloalkyl, durch Carboxylgruppen, mit geradkettigen oder verzweigten (C1- C6)-Alkanolen veresterten Carboxylgruppen, Carbamoylgruppen, Trifluormethylgruppen, Hydroxylgruppen, Methoxygruppen, Ethoxygruppen, Benzyloxygruppen, Aminogruppen, die selbst wieder durch Benzyl, Benzoyl, Acetyl substituiert sind, substituiert sein kann;
A = ohne Ring, aromatisch, nicht aromatisch, aromatisch heterocyclisch mit 1-2 Heteroatomen, vorzugsweise N, S, O, nicht aromatisch heterocyclisch mit 1-2 Heteroatomen, vorzugsweise N, S, O;
B = CH2;
D = CH;
B-D = CH=C;
X = O, S, H2;
Y = S, C, Einfachbindung;
Z = S, O, NR5;
R5 = Wasserstoff, (C1-C12)-Alkyl oder (C2-C6)-Alkyloxygruppen, wobei die Alkylgruppe geradkettig oder verzweigt ist und durch ein mono- oder bicyclisches Heteroaryl mit 1-4 Heteroatomen, vorzugsweise N, S, O, wie Morpholin, Piperazin, Piperidin, Indol, Indazol, Phthalazine, Thiophen, Furan, Imidazol, ein- oder mehrfach durch einen Phenylring substitutiert sein kann wobei dieser Phenylring selbst ein- oder mehrfach durch Halogen, (C1-C6)- Alkyl, (C3-C7)-Cycloalkyl, durch Carboxylgruppen, mit geradkettigen oder verzweigten (C1-C6)-Alkanolen veresterten Carboxylgruppen, Carbamoylgruppen, Trifluor-methylgruppen, Hydroxylgruppen, Methoxygruppen, Ethoxygruppen, Benzyloxygruppen Amino-gruppen, die selbst wieder durch Benzyl, Benzoyl Acetyl substituiert sind, substituiert sein kann.
2. (2S)-1-[((2S)-1-(4-Acetylamino)-phenylsulfonyl)-indolin-2-yl)-carbonyl]-N-(2- Methoxyethyl)-indolin-2-carbamid.
3. (2R)-1-[((2S)-1-(4-Acetylamino)-phenylsulfonyl)-indolin-2-yl)-carbonyl]-N-(2- Methoxyethyl)-indolin-2-carbamid.
4. (2S)-1-[((2R)-1-(4-Acetylamino)-phenylsulfonyl)-indolin-2-yl)-carbonyl]-N-(2- Methoxyethyl)-indolin-2-carbamid.
5. (2R)-1-[((2R)-1-(4-Acetylamino)-phenylsulfonyl)-indolin-2-yl)-carbonyl]-N-(2- Methoxyethyl)-indolin-2-carbamid.
6. (2R, S)-1-[((2R, S)-1-(4-Acetylamino-phenylsulfonyl)indolin-2-yl)-carbonyl]-N-(2- Methoxyethyl)-indolin-2-carbamid.
7. (2S)-1-[((2S)-1-(4-amino-phenylsulfonyl)-indolin-2-yl)-carbonyl]-N-(2- Methoxyethyl)-indolin-2-carbamid.
8. (2S)-1-[((2S)-1-(4-amino-phenylsulfonyl)-prolyl)-carbonyl]-N-(2-Methoxyethyl)- indolin-2-carbamid.
9. (2S)-1-[((2S)-1-(4-amino-phenylsulfonyl)-pipecolyl)-carbonyl]-N-(2- Methoxyethyl)-indolin-2-carbamid.
10. (2S)-1-[((2S)-1-(4-Methyl-phenylsulfonyl)-prolyl)-carbonyl]-N-(2-Methoxyethyl)- indolin-2-carbamid.
11. (2S)-1-[(8-Chinolinyl-sulfonyl)]-N-(2-Methoxyethyl)-indolin-carbamid.
12. 1-[(2S)-1-(4-Acetylamino-phenylsulfonyl)-indolin-2-yl)-carbonyl]-N-Leucin.
13. (S)-Nα-{(2S)-1-[4-(Acetylamino)phenylsulfonyl]-indolin-2-yl}carbonyl-Nε- (benzyloxycarbonyl)-lysinmethylester.
14. (E)({(2S)-1-[4-(Acetylamino)phenylsulfonyl]indolin-2-yl}-carbonyl)-4- (aminophenyl)acrylsäuremethylester.
15. (2S)-1-[((2S)-1-(1-Naphthalinylsulfonyl)-indol in-2-yl)-carbonyl]-N-(2- Methoxyethyl)-indolin-2-carbamid.
16. (2S)-1-[((2S)-1-(2-Naphthalinylsulfonyl)-indolin-2-yl)-carbonyl]-N-(2- Methoxyethyl)-indolin-2-carbamid.
17. (2S)-1-[((2S)-1-(4-Methyl-phenylsulfonyl)-indolin-2-yl)-carbonyl]-N3-(N- propylimidazol)-indolin-2-carbamid.
18. (2S)-1-[((2S)-1-(4-Methyl-phenylsulfonyl)-indolin-2-yl)-carbonyl]-N2-(N- ethylmorpholin)-indolin-2-carbamid.
19. (2S)-1((2S)-1-(4-Methyl-phenylsulfonyl)-indolin-2-yl)-carbonyl]-N2-(ethyl-2- pyridin)-indolin-2-carbamid.
20. (2S)-1((2S)-1-(4-Methyl-phenylsulfonyl)-indolin-2-yl)-carbonyl]-(-4-pyridin)-indolin-2-carbamid.
21. (2R)-[4-(Acetylamino)phenylsulfonyl]indolin-2-carbonsäuremethylester.
22. (2R)-[4-(Acetylamino)phenylsulfonyl]indolin-2-carbonsäure.
23. (2RS)-1-({(2RS)-1-[4-(Acetylamino)phenylsulfonyl]indolin-2-yl}carbonyl)indolin- 2-carbonsäuremethylester.
24. (2RS)-1-({(2RS)-1-[4-(Acetylamino)phenylsulfonyl]indolin-2-yl}carbonyl)indolin- 2-carbonsäure.
25. Verwendung der Verbindungen gemäß einem der Ansprüche 1 bis 24 zur Herstellung eines fertigen Arzneimittels.
26. Verwendungen der Verbindungen der allgemeinen Formel I nach den Ansprüchen 1 bis 24 zur Herstellung eines Arzneimittels mit antiasthmatischer, antipsoriatischer und immunsuppressiver Wirkung zur Behandlung von immunologisch, autoimmunen sowie neurodegenerativen Erkrankungen, sowie mit Entzündung einhergehenden Krankheiten, wie Asthma, Rhinitis, Psoriasis, Rheuma, Verhinderung von Abstoßungsreaktionen bei Transplantationen und Collitis Ulcerosa oder in Kombination mit therapeutisch bekannten Antiasthmatika, Antirheumatika bzw. Immunsuppressiva.
27. Trägerfixierte Formen, enthaltend Verbindungen gemäß einem der Ansprüche 1 bis 24 zur Anwendung, pathogen wirkende Immunophiline aus Flüssigkeiten, insbesonders Körperflüssigkeiten, zu binden.
28. Arzneimittel, enthaltend mindestens eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 24 neben üblichen Träger- und/oder Verdünnungs- beziehungsweise Hilfsstoffen.
29. Verfahren zur Herstellung eines Arzneimittels, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 24 mit gebräuchlichen pharmazeutischen Trägerstoffen oder Verdünnungsmitteln beziehungsweise sonstigen Hilfsstoffen zu pharmazeutischen Zubereitungen verarbeitet beziehungsweise in eine therapeutisch anwendbare Form bringt.
30. Arzneimittel gemäß den Ansprüchen 1 bis 29 in Form von Tabletten oder Dragees, Kapseln, Lösungen beziehungsweise Ampullen, Suppositorien, Pflastern oder in Inhalatoren einsetzbaren Flüssig- oder Pulverzubereitungen.
31. Verfahren zur Herstellung von neuen spezifischen Immunophilin-Liganden der Formel I gemäß Anspruch 1, worin R1, R2, R3, X, Y, Z, A, B und D die im Anspruch 1 genannte Bedeutung haben, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Carbonsäurederivat der Formel II, worin R3, A, B, D, X und Y die genannte Bedeutung haben,
mit einem Amin, Alkanol, Halogenverbindung oder Tosylat III, worin R1 und Z die genannte Bedeutung haben,
zu einem Amid, Ester oder Ether IV, worin R1, R3, A, B, D, X, Y und Z die genannte Bedeutung haben,
umsetzt, das Derivat IV mit einer Säure zu einer Verbindung V umsetzt, worin R1, R3, A, B, D, X, Y und Z die genannte Bedeutung haben,
anschließend diese Verbindung V mit einem Sulfonsäurechlorid VI, worin R2 die genannte Bedeutung hat
zu der Zielverbindung I umsetzt.
32. Verfahren zur Herstellung von neuen spezifischen Immunophilin-Liganden der Formel I gemäß Anspruch 1, worin R1, R2, R3, X, Y, Z, A, B und D die im Anspruch 1 genannte Bedeutung haben, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Carbonsäurederivat der Formel II, worin R3, A, B, D, X und Y die genannte Bedeutung haben,
mit einem Sulfonsäurechlorid VI, worin R2 die genannte Bedeutung hat,
zu einem Sulfonamid der Formel VIII, worin R2, R3, A, B, D, X und Y die genannte Bedeutung haben, umsetzt,
und in einer weiterführenden Reaktion mit einer Verbindung III, worin R1 und Z die genannte Bedeutung haben, oder
mit einer Verbindung V, worin R1, R3, X, Y, Z, A, B und D die genannte Bedeutung haben,
zu der Zielverbindung I umsetzt.
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