KR20010040253A - 항천식제, 항알레르기제, 항류머티즘제, 면역 억제제,항건선제 및 신경 보호제로서 유용한 특이 이뮤노필린리간드 - Google Patents

항천식제, 항알레르기제, 항류머티즘제, 면역 억제제,항건선제 및 신경 보호제로서 유용한 특이 이뮤노필린리간드 Download PDF

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Abstract

화학식 Ⅰ의 신규한 특이 이뮤노필린 리간드는 항천식 효과, 항알레르기 효과, 항류머티즘 효과, 항염증 효과, 면역 억제 효과, 항건선 효과 및 신경 보호 효과를 가지며 약제의 제조에 적합하다.

Description

항천식제, 항알레르기제, 항류머티즘제, 면역 억제제, 항건선제 및 신경 보호제로서 유용한 특이 이뮤노필린 리간드 {Specific immunophilin ligands useful as anti-asthmatic, anti-allergic, anti-rheumatic, immunosuppressive, antipsoriatic and neuroprotective agents}
본 발명은 화학식 Ⅰ의 신규한 특이 이뮤노필린 리간드(immunophilin ligand)에 관한 것이다.
위의 화학식 Ⅰ에서,
라디칼 R1, R2, R3, X, Y, Z, A, B 및 D는 다음과 같은 의미를 갖는다:
R1은 수소, (C1-C12)-알킬 그룹 또는 (C2-C6)-알킬옥시 그룹{여기서, 알킬 그룹은 직쇄 또는 측쇄이고, 헤테로 원자, 바람직하게는 N, S 및 O를 1 내지 4개 갖는 모노사이클릭 또는 비사이클릭 헤테로아릴(예: 모르폴린, 피페라진, 피페리딘, 피리딘, 이소퀴놀린, 퀴놀린, 피리미딘, 옥사졸, 옥사디아졸, 이소옥사졸, 피라졸, 피롤, 인돌, 인다졸, 프탈아진, 티오펜, 푸란 및 이미다졸)로 치환될 수 있거나, 페닐 환[페닐 환은 자체적으로 치환체인 할로겐, (C1-C6)-알킬, (C3-C7)-사이클로알킬, 카복실 그룹, 또는 직쇄 또는 측쇄 (C1-C6)-알칸올로 에스테르화된 카복실 그룹, 카바모일 그룹, 트리플루오로메틸 그룹, 하이드록실 그룹, 메톡시 그룹, 에톡시 그룹, 벤질옥시 그룹 또는 아미노 그룹(이들 치환체들은 다시 벤질, 벤조일 또는 아세틸로 치환된다)으로 일치환되거나 다치환될 수 있다]으로 일치환되거나 다치환될 수 있다}이고,
R1은 추가로 히스티딘, 로이신, 발린, 세린(Bzl), 트레오닌, 피페콜산, 4-피페리딘카복실산, 3-피페리딘카복실산, ε-NH2-리신, ε-Z-NH-리신, ε-(2Cl-Z)-NH-리신, 2-피리딜알라닌, 페닐알라닌, 트립토판, 글루탐산, 아르기닌(Tos), 아스파라긴, 시트룰린, 호모시트룰린, 오르니틴, 티아졸카복실산, 프롤린, 2-인돌린카복실산, 옥타하이드로인돌린카복실산, 테트라하이드로이소퀴놀린카복실산, 5-아미노발레르산 또는 8-아미노옥탄산으로부터 선택되는 아미노산 메틸 에스테르의 아민 라디칼일 수 있으며,
R2는 수소, (C1-C12)-알킬 그룹 또는 (C2-C6)알킬옥시 그룹{여기서, 알킬 그룹은 직쇄 또는 측쇄이고, 헤테로 원자, 바람직하게는 N, S 및 O를 1 내지 4개 갖는 모노사이클릭 또는 비사이클릭 헤테로아릴(예: 모르폴린, 피페라진, 피페리딘, 피리딘, 이소퀴놀린, 퀴놀린, 피리미딘, 옥사졸, 옥사디아졸, 이소옥사졸, 피라졸, 피롤, 인돌, 인다졸, 프탈아진, 티오펜, 푸란 및 이미다졸)로 치환될 수 있거나, 페닐 환[페닐 환은 자체적으로 치환체인 할로겐, (C1-C6)-알킬, (C3-C7)-사이클로알킬, 카복실 그룹, 또는 직쇄 또는 측쇄 (C1-C6)-알칸올로 에스테르화된 카복실 그룹, 카바모일 그룹, 트리플루오로메틸 그룹, 하이드록실 그룹, 메톡시 그룹, 에톡시 그룹, 벤질옥시 그룹 또는 아미노 그룹(이들은 치환체들은 다시 벤질, 벤조일 또는 아세틸로 치환된다)으로 일치환되거나 다치환될 수 있거나, 헤테로 원자, 바람직하게는 N, S 및 O를 1 내지 4개 갖는 모노사이클릭, 비사이클릭 또는 트리사이클릭 아릴 또는 헤테로아릴로 치환될 수 있거나, 할로겐, 메톡시 그룹, 아미노 그룹, 카바모일 그룹, 트리플루오로메틸 그룹, 카복실 그룹, 또는 직쇄 또는 측쇄 (C1-C6)-알칸올로 에스테르화된 카복실 그룹으로 일치환되거나 다치환될 수 있는 카복시-(C1-C12)-알킬, 카복시사이클로펜탄, 카복시사이클로헥산 또는 벤조일로 치환될 수 있다]으로 일치환되거나 다치환될 수 있다}이고,
R2는 아미노-(C1-C12)-알킬 그룹 또는 아미노-(C2-C6)-알킬옥시 그룹{여기서, 알킬 그룹은 직쇄 또는 측쇄이고, 헤테로 원자, 바람직하게는 N, S 및 O를 1 내지 4개 갖는 모노사이클릭 또는 비사이클릭 헤테로아릴(예: 모르폴린, 피페라진, 피페리딘, 피리딘, 이소퀴놀린, 퀴놀린, 피리미딘, 옥사졸, 옥사디아졸, 이소옥사졸, 피라졸, 피롤, 인돌, 인다졸, 프탈아진, 티오펜, 푸란 및 이미다졸)로 치환될 수 있거나, 페닐 환[페닐 환은 자체적으로 치환체인 할로겐, (C1-C6)-알킬, (C3-C7)-사이클로알킬, 카복실 그룹, 또는 직쇄 또는 측쇄 (C1-C6)-알칸올로 에스테르화된 카복실 그룹, 카바모일 그룹, 트리플루오로메틸 그룹, 하이드록실 그룹, 메톡시 그룹, 에톡시 그룹, 벤질옥시 그룹 또는 아미노 그룹(이들 치환체들은 벤질, 벤조일 또는 아세틸로 치환된다)으로 일치환되거나 다치환될 수 있거나, 헤테로 원자, 바람직하게는 N, S 및 O를 1 내지 4개 갖는 모노사이클릭, 비사이클릭 또는 트리사이클릭 아미노아릴 또는 아미노헤테로아릴로 치환될 수 있거나, 할로겐, 메톡시 그룹, 아미노 그룹, 카바모일 그룹, 트리플루오로메틸 그룹, 카복실 그룹, 또는 직쇄 또는 측쇄 (C1-C6)-알칸올로 에스테르화된 카복실 그룹으로 일치환되거나 다치환될 수 있는 카복시-(C1-C12)-알킬, 카복시사이클로펜탄, 카복시사이클로헥산 또는 벤조일로 치환될 수 있다]으로 일치환되거나 다치환될 수 있다}이며,
R3은 H, F, OR4, Br 또는 NHR4이고,
R4는 수소, (C3-C7)-사이클로알킬, (C1-C6)-알킬 또는 카복시-(C1-C6)-알킬{여기서, 알킬 그룹은 직쇄 또는 측쇄일 수 있고, 헤테로 원자, 바람직하게는 N, S 및 O를 1 내지 4개 갖는 모노사이클릭, 비사이클릭 또는 트리사이클릭 카보닐아릴 또는 카보닐헤테로아릴[여기서, 아릴 또는 헤테로아릴은 자체적으로 치환체인 할로겐, (C1-C6)-알킬, (C3-C7)-사이클로알킬, 카복실 그룹, 또는 직쇄 또는 측쇄 (C1-C6)-알칸올로 에스테르화된 카복실 그룹, 카바모일 그룹, 트리플루오로메틸 그룹, 하이드록실 그룹, 메톡시 그룹, 에톡시 그룹, 벤질옥시 그룹 또는 아미노 그룹(이들 치환체들은 다시 벤질, 벤조일 또는 아세틸로 치환된다)으로 일치환되거나 다치환될 수 있다]로 치환될 수 있다}이며,
A는 방향족 환, 비방향족 환, 헤테로 원자, 바람직하게는 N, S 및 O를 1 내지 2개 갖는 방향족 헤테로사이클릭, 또는 헤테로 원자, 바람직하게는 N, S 및 O를 1 내지 2개 갖는 비방향족 헤테로사이클릭이 부재하고,
B는 CH2이며,
D는 CH이고,
B-D는 CH=C이며,
X는 O, S 또는 H2이고,
Y는 S, C 또는 단일결합이며,
Z는 S, O, 또는 NR5이고,
R5는 수소, (C1-C12)-알킬 그룹 또는 (C2-C6)-알킬옥시 그룹{여기서, 알킬 그룹은 직쇄 또는 측쇄이고, 헤테로 원자, 바람직하게는 N, S 및 O를 1 내지 4개 갖는 모노사이클릭 또는 비사이클릭 헤테로아릴(예: 모르폴린, 피페라진, 피페리딘, 인돌, 인다졸, 프탈아진, 티오펜, 푸란 및 이미다졸)로 치환될 수 있거나, 페닐 환[페닐 환은 자체적으로 치환체인 할로겐, (C1-C6)-알킬, (C3-C7)-사이클로알킬, 카복실 그룹, 또는 직쇄 또는 측쇄 (C1-C6)-알칸올로 에스테르화된 카복실 그룹, 카바모일 그룹, 트리플루오로메틸 그룹, 하이드록실 그룹, 메톡시 그룹, 에톡시 그룹, 벤질옥시 그룹 또는 아미노 그룹(이들 치환체들은 다시 벤질, 벤조일 또는 아세틸로 치환된다)으로 일치환되거나 다치환될 수 있다]으로 일치환되거나 다치환될 수 있다}이다.
본 발명은 또한 생리학적으로 허용되는 화학식 Ⅰ에 따르는 화합물의 염, 화학식 Ⅰ에 따르는 화합물의 제조방법 및 이의 약제학적 용도에 관한 것이다.
사이클로스포린 A(CsA) 및 FK 506은 몇 가지의 세포 유형에서 Ca2+- 의존성 신호 전달 경로를 억제하는 곰팡이로부터 유도된 면역 억제성 천연 물질이다. T 세포에서, 상기 제제들은 둘 다 T 세포 수용체(TCR)들의 자극에 의해 활성화되는 IL-2용의 유전자를 포함하여, 수 많은 유전자들의 전사를 억제한다. FK 506 및 CsA는 둘 다 높은 친화력에 의해 가용성 수용체 단백질에 결합된다[참조: G. Fischer et al., Nature 337, 476-478, 1989, M. W. Harding et al., Nature 341, 755-760, 1989]. FK 506 수용체는 FKBP라고 일컬어지며, CsA 수용체는 사이클로필린(Cyp)이라고 일컬어진다. 상기 단백질들은 둘 다 펩티드의 시스-아미드 및 트랜드-아미드 결합 로우터머(rotamer)의 이성체화에 촉매 작용을 미치며 종종 이뮤노필린이라고도 일컬어진다. 초분자인 CsA-Cyp 또는 FK 506-FKBP는 캘서노이린(calcineurin: CN)을 결합시키며 이의 포스파타아제 활성을 억제한다. 세포상 타킷 분자인 CN은 전사 인자 NF-AT의 인산화 성분인 세포질 졸(cytosolic)로서 인식되는데, 이는 세포 핵에서 작용하기에 부적합한 CN 활성으로 탈인산화될 수 없으며, 따라서 IL-2 촉진제에 대한 활성 전사 착물은 전환될 수 없다[참조: M. K. Rosen, S. L. Schreiber, Angew. Chem. 104 (1992), 413-430, G. Fischer, Angew. Chem. 106 (1994), 1479-1501].
알레르기성, 천식성 질환은 T 세포 및 이의 매개체에 의해 통제되는 염증성 반응에 의거한다. 피질성 스테로이드(corticosteroids)는 여전히 많은 알레르기성 질환들의 치료시의 선택제이다. CsA 및 FK 506은 또한 기관지 천식 및 내재하는 염증에 대한 바람직한 치료를 받기 위해 동물 실험 및 임상 연구에 제공된다. 동물 실험시, 알레르기적으로 유도된 염증을 유발하는 각종 사이토킨(예: IL-2, IL-4 및 IL-5)의 폐쇄를 나타내는 것이 가능하다.
신규한 활성 이뮤노필린 억제제에 대한 무수한 동정 시도에도 불구하고, CsA, FK 506, 라파마이신(rapamycin) 또는 이들의 천연 물질들의 유도체보다 효과가 있는 어떠한 구조를 제조하거나 분리시키는 것도 현재까지는 가능하지 않았다. 그러나, CsA, FK 506 또는 라파마이신의 높은 억제 가능성은, 특히 신장에서의 여러 가지 부작용과 신경 독성에 의해 매우 상당히 감소된다[참조: N. H. Signal et al., J. Exp. Med. 173, 619-628, 1991]. 이러한 사실의 이면에는, 이뮤노필린 리간드와 세포 특이 결합 단백질과의 상호 작용의 비특이성이 존재한다. 따라서, 이러한 면역 억제제의 공지된 의약적인 치료 효과는 상당히 제한된다. 또한, 이러한 화합물의 부적합한 선택성은 특히 장기간의 치료시에 문제가 있음을 입증한다.
면역 억제 특성을 갖는 또 다른 화합물은 조합적인 물질 혼합물들의 스크리닝 동안에 밝혀졌다[참조: G. Quinkert, H. Bang 및 D. Reichert, Helv. Chim. Acta 1996, 79, 1260]. 이 문헌에서 알려진 구조는 10μmol에서 77%의 IL-2 증식 억제를 나타내고 1μmol에서 12%의 IL-2 증식 억제를 나타내는 인돌린-2-카복스아미드이다. 10μmol의 농도에서의 새로운 측정은 29%의 IL-2 의존성 증식 억제를 나타낸다.
본 발명에 기재되어 있는 화합물은 문헌에 언급된 구조보다는 인돌린카복실산의 C 말단 및 이의 광학적 순도가 두드러지게 현저하며, 또한 항천식 활성, 항알레르기 활성, 항류머티즘 활성, 항염증 활성, 항건선 활성 및 면역 억제 활성이 보다 현저함을 나타낸다.
마찬가지로, 중심 단위로서 인돌린카복실산을 함유하며 면역 억제 특성과 항천식 특성을 나타내는 물질의 그룹은 독일 특허원 제196 16 509.1호에 기재되어 있다. 이 문헌에 기재된 물질은 본 발명에 기재되어 있는 물질과는 N 말단이 상당히 다르다.
본 발명은 유용한 약리학적 특성을 갖는 신규한 화합물을 발견하고 목적하는 합성에 의해 입수 가능한 이러한 화합물을 제조하고자 하는 목적을 기본으로 한다.
놀랍게도, 특히, 이뮤노필린을 결합시키고 IL-2 의존성 증식을 억제하며 또한 TNF-α 및 GM-CSF의 방출을 억제하고 놀랍게도 Ca++의존성 신호 전달 경로를 차단하는 물질의 그룹은 본 발명에 따르는 화학식 Ⅰ의 화합물을 대표한다. 이러한 화합물의 그룹 및 약제학적으로 허용되는 이의 염은 이뮤노필린(예: CypA, CypB, CypC 및 FKBP12)에 대한 친화력이 높다. 또한, 화학식 Ⅰ의 물질들은 다양한 시토킨 합성과 Ca++의존성 신호 전달 경로를 억제한다.
비대칭 탄소원자를 함유하며, 따라서 대체로 라세미체로서 나타나는 이러한 화학식 Ⅰ의 화합물은 그 자체로 공지된 방식으로, 예를 들면, 광학 활성산을 사용하여 광학 활성 이성체로 분리될 수 있다. 그러나, 또한 광학 활성 출발 물질들을 사용하여 개시하고, 이어서 상응하는 광학 활성 화합물 또는 부분입체이성체 화합물을 최종 생성물로서 수득할 가능성은 있다.
따라서, 본 발명은 비대칭 탄소원자, R형, S형 및 R, S 혼합물들을 포함하는 화학식 Ⅰ의 화합물을 포함하며, 다수의 비대칭 탄소원자의 경우에는 부분입체이성체 형태를 포함한다.
공정 조건 및 출발 물질에 따라, 화학식 Ⅰ의 화합물은 유리 화합물로서 수득되거나 이의 염의 형태로 수득될 수 있다. 수득된 염은 그 자체로 공지된 방식으로, 예를 들면, 산, 알칼리 또는 이온 교환기를 사용하여 유리 염기 또는 유리 산으로 전환될 수 있다.
이러한 방식으로 유리화된 화학식 Ⅰ의 화합물은 무기산, 무기 염기, 유기산 또는 유기 염기를 사용하여 상응하는 생리학적으로 허용되는 산 부가염으로 전환될 수 있다.
유리 염기 및 이의 염은 둘 다 생물학적으로 활성이 있다. 화학식 Ⅰ의 화합물은 유리 형태로 투여되거나 생리학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 염으로서 투여될 수 있다. 경구 투여, 비경구 투여, 정맥내 투여, 피하 투여 또는 흡입 투여가 수행될 수 있다.
본 발명은 또한 하나 이상의 화학식 Ⅰ의 화합물 또는 생리학적으로 허용되는 무기산, 무기 염기, 유기산 또는 유기 염기와의 이의 염 및, 경우에 따라, 약제학적으로 이용되는 부형제 및 보조제를 함유하는 약제학적 제제에 관한 것이다.
적합한 투여 형태는, 예를 들면, 정제 또는 피복 정제, 캡슐제, 액제 또는 앰플제, 좌제, 패치(patches), 또는 흡입기에서 사용될 수 있는 산제이다.
위에서 언급한 약제학적 제제의 복용량은 환자의 상태 및 투여 형태에 따라 다르다. 활성 화합물의 1일 복용량은 하루에 체중 1kg당 0.01 내지 100mg이다.
화학식 Ⅰ의 화합물의 예는 다음과 같이 언급할 수 있다:
실시예 1 (2S)-1-[((2S)-1-(4-아세틸아미노)페닐설포닐)인돌린-2-일)카보닐]-N-(2-메톡시에틸)인돌린-2-카바미드
실시예 2 (2R)-1-[((2S)-1-(4-아세틸아미노)페닐설포닐)인돌린-2-일)카보닐]-N-(2-메톡시에틸)인돌린-2-카바미드
실시예 3 (2S)-1-[((2R)-1-(4-아세틸아미노)페닐설포닐)인돌린-2-일)카보닐]-N-(2-메톡시에틸)인돌린-2-카바미드
실시예 4 (2R)-1-[((2R)-1-(4-아세틸아미노)페닐설포닐)인돌린-2-일)카보닐]-N-(2-메톡시에틸)인돌린-2-카바미드
실시예 5 (2R,S)-1-[((2R,S)-1-(4-아세틸아미노페닐설포닐)인돌린-2-일)카보닐]-N-(2-메톡시에틸)인돌린-2-카바미드
실시예 6 (2S)-1-[((2S)-1-(4-아미노페닐설포닐)인돌린-2-일)카보닐]-N-(2-메톡시에틸)인돌린-2-카바미드
실시예 7 (2S)-1-[((2S)-1-(4-아미노페닐설포닐)프롤릴)카보닐]-N-(2-메톡시에틸)인돌린-2-카바미드
실시예 8 (2S)-1-[((2S)-1-(4-아미노페닐설포닐)피페콜릴)카보닐]-N-(2-메톡시에틸)인돌린-2-카바미드
실시예 9 (2S)-1-[((2S)-1-(4-메틸페닐설포닐)프롤릴)카보닐]-N-(2-메톡시에틸)인돌린-2-카바미드
실시예 10 (2S)-1-[(8-퀴놀리닐설포닐)]-N-(2-메톡시에틸)인돌린-카바미드
실시예 11 1-[(2S)-1-(4-아세틸아미노페닐설포닐)인돌린-2-일)카보닐]-N-로이신
실시예 12 (S)-Nα-{(2S)-1-[4-(아세틸아미노)페닐설포닐]인돌린-2-일}카보닐-Nε-(벤질옥시카보닐)리신 메틸 에스테르
실시예 13 메틸 (E)-({(2S)-1-[4-(아세틸아미노)페닐설포닐]인돌린-2-일}카보닐)-4-(아미노페닐)아크릴레이트
실시예 14 (2S)-1-[((2S)-1-(1-나프탈레닐설포닐)인돌린-2-일)카보닐]-N-(2-메톡시에틸)인돌린-2-카바미드
실시예 15 (2S)-1-[((2S)-1-(2-나프탈레닐설포닐)인돌린-2-일)카보닐]-N-(2-메톡시에틸)인돌린-2-카바미드
실시예 16 (2S)-1-[((2S)-1-(4-메틸페닐설포닐)인돌린-2-일)카보닐]-N3-(N-프로필이미다졸)인돌린-2-카바미드
실시예 17 (2S)-1-[((2S)-1-(4-메틸페닐설포닐)인돌린-2-일)카보닐]-N2-(N-에틸모르폴린)인돌린-2-카바미드
실시예 18 (2S)-1-[((2S)-1-(4-메틸페닐설포닐)인돌린-2-일)카보닐]-N2-(에틸-2-피리딘)인돌린-2-카바미드
실시예 19 (2S)-1-[((2S)-1-(4-메틸페닐설포닐)인돌린-2-일)카보닐]-(4-피리딘)인돌린-2-카바미드
실시예 20 메틸 (2R)-[4-(아세틸아미노)페닐설포닐]인돌린-2-카복실레이트
실시예 21 (2R)-[4-(아세틸아미노)페닐설포닐]인돌린-2-카복실산
실시예 22 메틸 (2RS)-1-({(2RS)-1-[4-(아세틸아미노)페닐설포닐]인돌린-2-일}카보닐)인돌린-2-카복실레이트
실시예 23 (2RS)-1-({(2RS)-1-[4-(아세틸아미노)페닐설포닐]인돌린-2-일}카보닐)인돌린-2-카복실산
본 발명에 따라, 화학식 Ⅰ의 화합물을 다음 공정으로 제조할 수 있다.
제1 공정:
제1 공정에 있어서, 화학식 Ⅱ의 카복실산 유도체(여기서, R3, A, B, D, X, Y 및 Z는 위에서 정의한 바와 같다)를 화학식 III의 아민, 알칸올, 할로겐 화합물 또는 토실레이트와 반응시켜 화학식 IV의 아미드, 에스테르 또는 에테르(여기서, R1, R3, A, B, D, X, Y 및 Z는 위에서 정의한 바와 같다)를 수득하고, 화학식 IV의 유도체를 탈보호시킨 후에 산과 반응시켜 화학식 V의 중간체(여기서, R1, R3, A, B, D, X, Y 및 Z는 위에서 정의한 바와 같다)를 수득한 다음, 연속 반응에서 화학식 VI의 화합물(여기서, R2는 위에서 정의한 바와 같다)과 반응시키거나 화학식 VIII의 화합물(제2 공정 참조)(여기서, R2, R3, A, B, D, X, Y 및 Z는 위에서 정의한 바와 같다)과 반응시켜 화학식 I의 화합물을 수득함으로써, 본 발명에 따르는 화학식 Ⅰ의 화합물(여기서, R1, R2, R3, A, B, D, X, Y 및 Z는 위에서 정의한 바와 같다)을 제조한다.
제2 공정:
제2 공정에 있어서, 화학식 Ⅶ의 카복실산 유도체(여기서, R3, A, B, D, X, Y 및 Z는 위에서 정의한 바와 같다)를 화학식 VI의 설포닐 클로라이드(여기서, R2는 위에서 정의한 바와 같다)과 반응시키고, 연속 반응에서 화학식 III의 화합물(여기서, R1은 위에서 정의한 바와 같다)과 반응시키거나, 화학식 V의 화합물(여기서, R1, R3, A, B, D, X, Y 및 Z는 위에서 정의한 바와 같다)와 반응시켜 표제 화합물 Ⅰ을 수득함으로써, 본 발명에 따르는 화학식 Ⅰ의 화합물(여기서, R1, R2, R3, A, B, D, X, Y 및 Z는 위에서 정의한 바와 같다)을 제조한다.
생리학적으로 허용되는 염을 제조하기 위해, 화학식 Ⅰ의 화합물을 공지된 방식으로 무기산 또는 유기산(예: 염산, 브롬화수소산, 인산, 황산, 아세트산, 타르타르산, 시트르산, 푸마르산, 말레산, 락트산 또는 엠본산)과 반응시키거나, 무기적으로 또는 무기 염기와 반응시킨다.
약제학적 제제는 하나 이상의 화학식 Ⅰ의 화합물 또는 생리학적으로 허용되는 무기산, 무기 염기, 유기산 또는 유기 염기와의 이의 염을 함유하고, 경우에 따라, 약제학적으로 이용되는 부형제 및 보조제를 함유한다.
화학식 Ⅰ의 화합물은 유리 형태로 또는 생리학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 염으로서 경구 투여, 비경구 투여, 정맥내 투여, 피하 투여 또는 흡입 투여가 수행될 수 있다.
적합한 투여 형태는, 예를 들면, 정제 또는 피복 정제, 캡슐제, 액제 또는 앰플제, 좌제, 패치, 또는 흡입기에서 사용될 수 있는 산제이다.
위에서 언급한 약제학적 제제의 복용량은 환자의 상태 및 투여 형태에 따라 다르다. 활성 화합물의 1일 복용량은 체중 1kg당 0.01 내지 100mg이다.
본 발명에 따르는 화학식 Ⅰ의 화합물은 이뮤노필린 결합에 의해 구별되고 이의 이소머라제(isomerase) 활성을 억제한다. 이러한 프롤릴 이소머라제 활성은 전 세계적으로 통상적인 효소 시험에 따라 시험한다[참조: G. Fischer, H. Bang, A. Schellenberger, Biochim. Biophys. Acta, 791, 87-97, 1984, D. H. Rich et al., J. Med. Chem. 38, 4164-4170, 1995].
각각의 경우에 작용하는 이뮤노필린의 펩티딜 시스-트랜스 이소머라제 활성의 부재하에, 이러한 화합물은 놀랍게도 비만 세포, 대식 세포 및 활성화된 T 세포의 TNF-α, GM-CSF, IL-2, IL-4 및 IL-5 증식을 특별히 억제한다. 본 발명에 따르는 화합물은 자가 면역 장애[참조: R. H. Wiener et al., Hepatology 7, 1025, Abst. 9, 1987, L. Fry, J. Autoimmun. 5, 231-240, 1992, G. J. Feutren, J. Autoimmun. 5, 183-195, 1992, 유럽 특허원 제610,743호], 알레르기성 염증[참조: P. Zabel et al., Lancet 343, 1984], 항천식성[참조: C. Bachert, Atemw.-Lungenkrkh. 20, 59, 1994], 인슐린-의존성 당뇨병 멜리투스[참조: C. R. Stiller, Science, 223, 1362-1367, 1984] 및 패혈증을 치료하기 위해, 각종 경화증, 알쯔하이머 병 및 파킨슨씨 병[참조: 미국 특허 제5,614,547호, 일본 특허 제08,333,334호, Nature Medicine, 3, 4, 1997], 항류머티즘성 및 건선[(산도르마)SANDORMA, 4, 1995]에서 신경 보호제로서의 또는 신경 재생을 위해 그리고 공지된 이뮤노필린 리간드[예: CsA, FK 506 또는 라파마이신]와 배합하여 면역 억제제[참조: R. Y. Calne et al., Br. Med. J. 282, 934-936, 1981]로서 사이클로스포린 A[산딤문(Sandimmun)R, CsA], FK 506 또는 라파마이신[타크롤리무스(Tacrolimus)]과 마찬가지로 사용될 수 있다[참조: M. J. Wyvratt, N. H. Sigal, Perspectives, Drug Discovery and Design, Immunosuppression, 2, 1, 1994, WO 제92/21313호, 미국 특허 제5,330,993호].
실시예를 참조하여 본 발명을 아래에 보다 상세히 설명하고자 한다. 본 명세서에서 사용되는 약어는 다음과 같다:
AcOEt 에틸 아세테이트
Boc 3급 부틸옥시카보닐
(Boc)2O 3급 부틸옥시카보닐 무수물
CN 캘서노이린
CsA 사이클로스포린 A
Cyp 사이클로필린
DMAP N,N-디메틸아미노피리딘
EA 원소 분석
EE 에틸 아세테이트
FKBP FK 506 결합 단백질
HPLC 고압 액체 크로마토그라피
in OPV 오일 펌프 진공 내
soln 용액
MeOH 메탄올
PPlase 펩티딜-프롤린 시스-트랜스 이소머라제
in RE 회전 증발기 내
in vac. 진공하에
RT 실온
rac 라세미체
ent 거울상
TFA 트리플루오로아세트산
Z 벤질옥시카보닐
화학식 Ⅳ의 카복스아미드를 제조하기 위한 일반적인 과정 단계:
Boc-보호 카복실산(3.3mmol), 적절한 아민 1당량(3.3mmol) 및 2-클로로-1-메틸-피리디늄 요오다이드 1.5당량(4.9mmol)과 TEA 2.5당량(8.1mmol, 1.13㎖)를 DCM에 용해시키거나 함께 현탁시키고, 혼합물을 30분 동안 교반한 다음, 6시간 동안 환류시킨다. 용매를 회전 증발기에서 증류제거하고, 잔사를 AcOET에 용해시킨다. 이러한 현탁액을 KHSO4수용액과 NaOH 수용액으로 각각 2회 세척하고, 포화 NaCl 수용액으로 1회 세척한 다음, Na2SO4로 건조시키고, AcOEt/헥산을 사용하거나 CH2Cl2/MeOH 혼합물을 사용하여 실리카 겔 크로마토그라피로 정제한다.
화학식 Ⅷ의 설폰아미드를 제조하기 위한 일반적인 과정 단계:
아미노산 100mmol을 물에 현탁시키고, NaOH 300mmol 및 설포닐 클로라이드 110mmol로 처리한 다음, 혼합물을 90℃에서 4시간 동안 가열한다. 냉각시킨 후, 이를 수성 2N HCl로 산성화하고, 침전된 생성물을 흡인여과하여 제거한 다음, 40℃에서 건조시킨다.
화학식 Ⅰ의 화합물을 제조하기 위한 일반적인 과정 단계:
화학식 Ⅳ의 Boc-보호 카복스아미드 4.7mmol을 DCM/TFA 4:1 속에서 실온에서 2시간 동안 교반한다. 용매 및 과량의 TFA를 진공하에 제거한다. 유성 잔사를 DCM 120㎖ 속에서 화학식 Ⅵ의 설폰아미드(7mmol), TEA 11.7mmol 및 무카이야마 시약(Mukaiyama reagent) 7.7mmol과 함께 35℃에서 24시간 동안 교반한다. 용매를 회전 증발기에서 증류제거하고, 잔사를 AcOEt에 용해시킨다. 이러한 현탁액을 KHSO4수용액과 NaOH 수용액으로 각각 2회 세척하고, 포화 NaCl 수용액으로 1회 세척한 다음, Na2SO4로 건조시키고, AcOEt/헥산을 사용하거나 CH2Cl2/MeOH 혼합물을 사용하여 실리카 겔 크로마토그라피로 정제한다.
이러한 일반적인 과정에 따라, 다음 화학식 Ⅰ의 화합물을 제조한다:
실시예 1 (2S)-1-[((2S)-1-(4-아세틸아미노)페닐설포닐)인돌린-2-일)카보닐]-N-(2-메톡시에틸)인돌린-2-카바미드
융점: 224-227℃(분해)(AcOEt/PE).
TLC: DCM/MeOH 95:5; Rf: 0.35.
1H NMR (270MHz, (D6) DMSO): 2.01 (s, 3H), 3.08 (s, 3H), 3.09-3.83 (m, 8H), 4.70-5.45 (m, 2H), 6.93-7.41 (m, 7H), 7.62-8.16 (m, 5H), 8.45-8.73 (m, 1H), 10.44 (2, 1H).
원소 분석 : C29H30N4O6S에 대한 계산치: C 61.91 H 5.37 N 9.96;
실측치: C 60.42 H 5.15 N 9.64.
실시예 2 (2R)-1-[((2S)-1-(4-아세틸아미노)페닐설포닐)인돌린-2-일)카보닐]-N-(2-메톡시에틸)인돌린-2-카바미드
융점: 223-227℃(분해)(AcOEt/PE).
TLC: DCM/MeOH 95:5; Rf: 0.35.
1H NMR (270MHz, (D6) DMSO): 2.0 (s, 3H), 3.09 (s, 3H), 3.10-3.70 (m, 8H), 4.77-5.51 (m, 2H), 6.89-7.39 (m, 7H), 7.60-8.21 (m, 5H), 8.31-8.59 (m, 1H), 10.39 (s, 1H).
MS(ESI+): C29H30N4O6S에 대한 계산치: M = 562.65: 실측치: M+= 563.72.
실시예 3 (2S)-1-[((2R)-1-(4-아세틸아미노)페닐설포닐)인돌린-2-일)카보닐]-N-(2-메톡시에틸)인돌린-2-카바미드
융점: 224-227℃(분해)(AcOEt/PE).
TLC: DCM/MeOH 95:5; Rf: 0.35.
1H NMR (270MHz, (D6) DMSO): 2.02 (s, 3H), 3.00 (s, 3H), 3.15-3.80 (m, 8H), 4.72-5.40 (m, 2H), 6.98-7.44 (m, 7H), 7.66-8.22 (m, 5H), 8.48-8.70 (m, 1H), 10.52 (s, 1H).
MS(ESI+): C29H30N4O6S에 대한 계산치: M = 562.65: 실측치: M+= 563.71.
실시예 4 (2R)-1-[((2R)-1-(4-아세틸아미노)페닐설포닐)인돌린-2-일)카보닐]-N-(2-메톡시에틸)인돌린-2-카바미드
융점: 221-225℃(분해)(AcOEt/PE).
TLC: DCM/MeOH 95:5; Rf: 0.35.
1H NMR (270MHz, (D6) DMSO): 2.08 (s, 3H), 3.00 (s, 3H), 3.1`-3.76 (m, 8H), 4.72-5.39 (m, 2H), 6.88-7.47 (m, 7H), 7.62-8.17 (m, 5H), 8.41-8.68 (m, 1H), 10.43 (s, 1H).
MS(ESI+): C29H30N4O6S에 대한 계산치: M = 562.65: 실측치: M+= 563.7.
실시예 5 (2R,S)-1-[((2R,S)-1-(4-아세틸아미노페닐설포닐)인돌린-2-일)카보닐]-N-(2-메톡시에틸)인돌린-2-카바미드
융점: 220-225℃(분해)(AcOEt/PE).
TLC: DCM/MeOH 95:5; Rf: 0.35.
1H NMR (270MHz, (D6) DMSO): 2.05 (s, 3H), 3.10 (s, 3H), 3.06-3.75 (m, 8H), 4.72-5.40 (m, 2H), 6.91-7.41 (m, 7H), 7.68-8.26 (m, 5H), 8.46-8.79 (m, 1H), 10.41 (s, 1H).
원소 분석:
C29H30N4O6S X ¼ H2O(567.15)에 대한 계산치: C 61.41 H 5.42 N 9.87;
실측치: C 61.23 H 5.51 N 9.63.
실시예 6 (2S)-1-[((2S)-1-(4-아미노페닐설포닐)인돌린-2-일)카보닐]-N-(2-메톡시에틸)인돌린-2-카바미드
TLC: DCM/MeOH 95:5; Rf: 0.16.
1H NMR (270MHz, (D6) DMSO): 2.0 (s, 3H), 3.02-3.8 (m, 8H), 4.72-5.35 (m, 2H), 6.15 (s, NH2), 6.91-7.41 (m, 7H), 7.68-8.26 (m, 5H), 8.3-8.7 (m, 1H).
실시예 7 (2S)-1-[((2S)-1-(4-아미노페닐설포닐)프롤릴)카보닐]-N-(2-메톡시에틸)인돌린-2-카바미드
TLC: DCM/MeOH 95:5; Rf: 0.12.
1H NMR (270MHz, (D6) DMSO): 1.7 (m, 2H), 1.9 (m, 2H), 2.05 (s, 3H), 3.0-3.74 (m, 6H), 4.5 (m, 1H), 5.1 (m, 1H), 6.05 (s, NH2), 7.0-7.65 (m, 7H), 8.2 (m, 1H).
실시예 8 (2S)-1-[((2S)-1-(4-아미노페닐설포닐)피페콜릴)카보닐]-N-(2-메톡시에틸)인돌린-2-카바미드
TLC: DCM/MeOH 95:5; Rf: 0.14.
1H NMR (270MHz, (D6) DMSO): 1.55 (m, 2H), 1.85 (m, 2H), 2.03 (s, 3H), 2.3-2.4 (m, 2H), 2.85-3.65 (m, 6H), 4.1 (m, 1H), 5.15 (m, 1H), 6.05 (s, NH2), 7.0-7.65 (m, 8H), 8.4 (m, 1H).
실시예 9 (2S)-1-[((2S)-1-(4-메틸페닐설포닐)프롤릴)카보닐]-N-(2-메톡시에틸)인돌린-2-카바미드
TLC: DCM/MeOH 95:5; Rf: 0.42.
1H NMR (270MHz, (D6) DMSO): 1.7 (m, 2H), 1.9 (m, 2H), 2.05 (s, 3H), 3.0-3.74 (m, 6H), 4.54 (m, 1H), 5.1 (m, 1H), 7.0-7.75 (m, 8H), 8.25 (m, 1H).
실시예 10 (2S)-1-[(8-퀴놀리닐설포닐)]-N-(2-메톡시에틸)인돌린-카바미드
TLC: DCM/MeOH 95:5; Rf: 0.46.
1H NMR (270MHz, (D6) DMSO): 3.08 (s, 3H), 3.09-3.83 (m, 4H), 6.15 (m, 1H), 6.65-8.65 (m, 10H), 9.15 (s, 1H).
실시예 11 1-[(2S)-1-(4-아세틸아미노페닐설포닐)인돌린-2-일)카보닐]-N-로이신
MS(ESI+): C23H27N4O5S에 대한 계산치: M = 471.56: 실측치: M+= 471.9,
M++ Na+= 495.3
실시예 12 (S)-Nα-{(2S)-1-[4-(아세틸아미노)페닐설포닐]인돌린-2-일}카보닐-Nε-(벤질옥시카보닐)리신 메틸 에스테르
융점: 189-192℃(AcOEt/PE).
TLC: DCM/MeOH 95:5; Rf: 0.3.
1H NMR (270MHz, (D6) DMSO): 1.2-1.45 (m, 4H), 1.6-1.76 (m, 2H), 2.08 (s, 3H), 2.78-3.21 (m, 5H), 3.63 (s, 3H), 4.25 (m. 1H), 4.8-4.92 (m, 1H), 5.02 (s, 2H), 6.93-7.45 (m, 9H), 7.65-7.75 (m, 4H), 8.40 (m, 1H), 10.33 (s, 1H).
원소 분석: C32H36N4O8S(636.83) 에 대한 계산치: C 60.36 H 5.70 N 8.8;
실측치: C 60.27 H 5.93 N 8.92.
실시예 13 메틸 (E)-({(2S)-1-[4-(아세틸아미노)페닐설포닐]인돌린-2-일}카보닐)-4-(아미노페닐)아크릴레이트
융점: 167-171℃(AcOEt).
TLC: DCM/MeOH 95:5; Rf: 0.63.
1H NMR (270MHz, DMSO): 2.11 (s, 3H), 3.05-3.11 (m, 1H), 3.27-3.36 (m, 1H), 3.71 (s, 3H), 4.95 (dd, J1= 4.1, J2= 13, 1H), 6.68 (d, J = 16.1, 1H), 7.00-7.83 (m, 12H), 10.37 (s, 1H), 10.48 (s, 1H).
원소 분석:
C27H25N3O6S X ⅛ H2O(521.83) 에 대한 계산치: C 62.14 H 4.87 N 8.01;
실측치: C 62.28 H 5.10 N 7.72.
실시예 14 (2S)-1-[((2S)-1-(1-나프탈레닐설포닐)인돌린-2-일)카보닐]-N-(2-메톡시에틸)인돌린-2-카바미드
TLC: DCM/MeOH 95:5; Rf: 0.35.
1H NMR (270MHz, (D6) DMSO): 2.05 (s, 3H), 3.10 (s, 3H), 3.0-3.7 (m, 8H), 4.8-5.2 (m, 2H), 6.93-7.41 (m, 7H), 7.7-8.4 (m, 9H).
실시예 15 (2S)-1-[((2S)-1-(2-나프탈레닐설포닐)인돌린-2-일)카보닐]-N-(2-메톡시에틸)인돌린-2-카바미드
융점: 224-227℃(분해)(AcOEt/PE).
TLC: DCM/MeOH 95:5; Rf: 0.35.
1H NMR (270MHz, (D6) DMSO): 2.0 (s, 3H), 3.06 (s, 3H), 3.1-3.8 (m, 8H), 4.75-5.5 (m, 2H), 6.93-7.41 (m, 7H), 7.7-8.4 (m, 9H).
실시예 16 (2S)-1-[((2S)-1-(4-메틸페닐설포닐)인돌린-2-일)카보닐]-N3-(N-프로필이미다졸)인돌린-2-카바미드
TLC: DCM/MeOH 95:5; Rf: 0.26.
1H NMR (270MHz, (D6) DMSO): 1.95 (m, 3H), 2.3 (s, 3H), 3.1 (m, 2H), 4.05 (m, 2H), 4.64 (m, 1H), 5.1 (m, 1H), 6.9-7.85 (m, 15H), 8.2 (m, 1H).
실시예 17 (2S)-1-[((2S)-1-(4-메틸페닐설포닐)인돌린-2-일)카보닐]-N2-(N-에틸모르폴린)인돌린-2-카바미드
TLC: DCM/MeOH 95:5; Rf: 0.24.
1H NMR (270MHz, (D6) DMSO): 1.5-1.7 (m, 4H), 1.9 (m, 4H), 2.25 (s, 3H), 2.75 (m, 2H), 3.65 (m, 2H), 4.72-5.35 (m, 2H), 6.91-7.71 (m, 12H), 8.4 (m, 1H).
실시예 18 (2S)-1-[((2S)-1-(4-메틸페닐설포닐)인돌린-2-일)카보닐]-N2-(에틸-2-피리딘)인돌린-2-카바미드
TLC: DCM/MeOH 95:5; Rf: 0.19.
1H NMR (270MHz, (D6) DMSO): 2.2 (s, 3H), 2.6 (m, 2H), 3.4 (m, 2H), 4.72-5.35 (m, 2H), 6.85-7.9 (m, 12H), 8.4 (m, 1H).
실시예 19 (2S)-1-[((2S)-1-(4-메틸페닐설포닐)인돌린-2-일)카보닐]-(4-피리딘)인돌린-2-카바미드
TLC: DCM/MeOH 95:5; Rf: 0.24.
1H NMR (270MHz, (D6) DMSO): 2.4 (s, 3H), 3.25 (m, 2H), 4.72-5.35 (m, 2H), 6.85-8.1 (m, 16H), 8.4 (m, 1H).
실시예 20 메틸 (2R)-[4-(아세틸아미노)페닐설포닐]인돌린-2-카복실레이트
융점: 172-176℃(AcOEt/PE).
TLC: DCM/MeOH 95:5; Rf: 0.44.
1H NMR (270MHz, (D6) DMSO): 2.22 (s, 3H), 3.0-3.22 (m, 2H), 3.83 (s, 3H), 4.63 (dd, J1= 15.2, J2= 5.3, 1H), 6.88-7.31 (m, 4H), 7.52-7.70 (dd, J1= 8.9, J2= 8.9, 4H), 7.93 (s, 1H).
원소 분석:
C18H18N2O5S X ¼ H2O(374.42) 에 대한 계산치: C 57.74 H 4.84 N 7.48;
실측치: C 56.82 H 4.99 N 7.15.
실시예 21 (2R)-[4-(아세틸아미노)페닐설포닐]인돌린-2-카복실산
융점: 198-202℃.
TLC: DCM/MeOH 95:5; 1% HoAc; Rf: 0.20.
1H NMR (270MHz, CDCl3): 2.08 (s, 3H), 2.97-3.34 (m, 2H), 3.78 (s, 3H), 4.86-4.92 (dd, J1= 15.5, J2= 5.4, 1H), 6.95-7.36 (m, 4H), 7.67-7.78 (dd, J1= 9.0, 9.0, 4H), 10.33 (s, 1H), 12.97 (s, 1H).
실시예 22 메틸 (2RS)-1-({(2RS)-1-[4-(아세틸아미노)페닐설포닐]인돌린-2-일}카보닐)인돌린-2-카복실레이트
융점: 213-215℃(AcOEt/PE).
TLC: DCM/MeOH 95:5; Rf: 0.31.
1H NMR (270MHz, DMSO): 2.07 (s, 3H), 3.02-3.46 (m, 4H), 3.76 (s, 3H), 5.18-5.69 (m, 2H), 6.95-7.40 (m, 7H), 7.71 (s, 4H), 10.33 (s, 1H).
원소 분석:
C27H25N3O6S X 1 H2O(537.59) 에 대한 계산치: C 60.32 H 5.09 N 7.82;
실측치: C 60.13 H 4.89 N 7.62.
실시예 23 (2RS)-1-({(2RS)-1-[4-(아세틸아미노)페닐설포닐]인돌린-2-일}카보닐)인돌린-2-카복실산
융점: 190-192℃.
TLC: DCM/MeOH 95:5; Rf: 0.23.
1H NMR (270MHz, DMSO): 2.07 (s, 3H), 3.03-3.70 (m, 4H), 5.05-5.70 (m, 2H), 6.96-7.53 (m, 7H), 7.72 (4H), 7.59-8.09 (m, 1H), 10.35 (s, 1H).
원소 분석:
C26H23N3O6S X ½ H2O(514.56)에 대한 계산치: C 60.69 H 4.70 N 8.17;
실측치: C 60.64 H 4.81 N 8.03.
위에 기재되어 있는 실시예 1 내지 실시예 23에 의해, 놀랍게도 유액, 특히 체액으로부터의 병원성 이뮤노필린을 결합시키기 위해, 캐리어-고정된 형태가 가능하며 적합한 이뮤노필린 모듈레이터(immunophilin modulators)를 강력하게 결합시키는 것으로 입증되었다.
강하게 결합하는 화학식 Ⅰ의 Cyp B 또는 FKBP 리간드를 얻기 위하여, 세포 균등질을 사용하여 고정된 리간드를 SDS-PAGE시킨다. 이뮤노필린에 대하여 특별한 친화력을 갖는 캐리어-고정된 리간드는 이뮤노필린들을 높은 친화력으로 특이적으로 결합시킨다.
본 발명에 따르는 화합물은 이뮤노필린 결합에 의해 특징지워지며 이의 펩티딜-프롤린 시스-트랜스 이소머라제(PPlase) 활성을 억제한다. 초기의 스크리닝(1μmol/물질 l)을 위해, 사람 사이클로필린 B의 억제는 PPlase 시험에서 결정된다. 이러한 PPlase 활성은 전 세계적으로 통상적인 효소 시험에 따라 시험한다[참조: G. Fischer, H. Bang. C. Mech, Biomed. Biochim. Acta, 43, 1101-1111, G. Fischer, H. Bang, A. Schellenberger, Biochim. Biophys. Acta, 791, 87-97, 1984, D. H. Rich et al., J. Med. Chem. 38, 4164-4170, 1995].
본 발명에 따르는 화학식 Ⅰ의 화합물을 Cyp B 10mmol과 함께 4℃에서 15분 동안 예비배양한다. 키모트립신(chymotrypsin) 및 HEPES 완충액을 첨가한 후, 시험 펩티드 Suc-Ala-Ala-Pro-Phe-Nan을 사용하여 효소 반응을 개시한다. 이어서, 390nm에서의 흡광도 변화를 모니터링하고 분석한다. 측광학적으로 결정되는 흡광도 변화는 사이클로필린에 의해 촉매화되는 두 가지의 보조 반응으로부터 일어난다: 트랜스 펩티드의 신속한 키모트립트 개열(chymotryptic cleavage) a), 비효소적 시스-트랜스 이성체화 b). 본 발명에 따르는 화학식의 화합물의 상응하는 PPlase 활성은 표 1에 기재되어 있다:
화합물[10μmol] 억제율[%]
실시예 1:(2S)-1-[((2S)-1-(4-아세틸아미노)페닐설포닐)인돌린-2-일)-카보닐]-N-(2-메톡시에틸)인돌린-2-카바미드 40
실시예 2:(2R)-1-[((2S)-1-(4-아세틸아미노)페닐설포닐)인돌린-2-일)-카보닐]-N-(2-메톡시에틸)인돌린-2-카바미드 40
실시예 3:(2S)-1-[((2R)-1-(4-아세틸아미노)페닐설포닐)인돌린-2-일)-카보닐]-N-(2-메톡시에틸)인돌린-2-카바미드 40
실시예 4:(2R)-1-[((2R)-1-(4-아세틸아미노)페닐설포닐)인돌린-2-일)-카보닐]-N-(2-메톡시에틸)인돌린-2-카바미드 60
실시예 5:(2R,S)-1-[((2R,S)-1-(4-아세틸아미노페닐설포닐)인돌린-2-일)카보닐]-N-(2-메톡시에틸)인돌린-2-카바미드 20-40
실시예 6:(2S)-1-[((2S)-1-(4-아미노페닐설포닐)인돌린-2-일)카보닐]-N-(2-메톡시에틸)인돌린-2-카바미드 40
실시예 7:(2S)-1-[((2S)-1-(4-아미노페닐설포닐)프롤릴)카보닐]-N-(2-메톡시에틸)인돌린-2-카바미드 40
실시예 8:(2S)-1-[((2S)-1-(4-아미노페닐설포닐)피페콜릴)카보닐]-N-(2-메톡시에틸)인돌린-2-카바미드 40-60
실시예 9:(2S)-1-[((2S)-1-(4-메틸페닐설포닐)프롤릴)카보닐]-N-(2-메톡시에틸)인돌린-2-카바미드 40-60
실시예 10:(2S)-1-[(8-퀴놀리닐설포닐)]-N-(2-메톡시에틸)인돌린-카바미드 20-40
실시예 11:1-(2S)-1-[(4-아세틸아미노페닐설포닐)인돌린-2-일)카보닐]-N-로이신 40
실시예 12(S)-Nα-{(2S)-1-[4-(아세틸아미노)페닐설포닐]인돌린-2-일}카보닐-Nε-(벤질옥시카보닐)리신 메틸 에스테르 60
실시예 13메틸 (E)-({(2S)-1-[4-(아세틸아미노)페닐설포닐]인돌린-2-일}카보닐)-4-(아미노페닐)아크릴레이트 0-20
실시예 14(2S)-1-[((2S)-1-(1-나프탈레닐설포닐)인돌린-2-일)카보닐]-N-(2-메톡시에틸)인돌린-2-카바미드 20
실시예 15(2S)-1-[((2S)-1-(2-나프탈레닐설포닐)인돌린-2-일)카보닐]-N-(2-메톡시에틸)인돌린-2-카바미드 20
실시예 16(2S)-1-[((2S)-1-(4-메틸페닐설포닐)인돌린-2-일)카보닐]-N3-(N-프로필이미다졸)인돌린-2-카바미드 20-40
실시예 17(2S)-1-[((2S)-1-(4-메틸페닐설포닐)인돌린-2-일)카보닐]-N2-(N-에틸모르폴린)인돌린-2-카바미드 40
실시예 18(2S)-1-[((2S)-1-(4-메틸페닐설포닐)인돌린-2-일)카보닐]-N2-(에틸-2-피리딘)인돌린-2-카바미드 40
실시예 19(2S)-1-[((2S)-1-(4-메틸페닐설포닐)인돌린-2-일)카보닐]-(4-피리딘)인돌린-2-카바미드 40
실시예 20메틸 (2R)-[4-(아세틸아미노)페닐설포닐]인돌린-2-카복실레이트 0-20
실시예 21(2R)-[4-(아세틸아미노)페닐설포닐]인돌린-2-카복실산 0-20
실시예 22메틸 (2RS)-1-({(2RS)-1-[4-(아세틸아미노)페닐설포닐]인돌린-2-일}카보닐)인돌린-2-카복실레이트 30
실시예 23(2RS)-1-({(2RS)-1-[4-(아세틸아미노)페닐설포닐]인돌린-2-일}카보닐)인돌린-2-카복실산 0-20
CsA-Cyp B-캘서노이린(Ca2+-의존성 포스파타아제)로부터의 초분자의 형성은 CsA의 공지된 면역 억제제 효과 때문인 것으로 나타난다. CsA-Cyp B 또는 CsA-Cyp B-캘서노이린으로부터의 이러한 초분자와 사람 T-세포 라인의 세포 균등질과의 상호 작용에 대한 연구를 위해, 본 발명에 따르는 화학식 Ⅰ의 화합물을3H-CsA(100nmol)로 배양한다. 슈퍼로즈(superose) 12에 대한 겔 여과 후, 추출한 분획들의 방사능을 측정하고 처리되지 않은 대조군과 비교한다. 초분자인 Cyp B-CsA 및 Cyp-CsA-캘서노이린으로부터의 본 발명에 따르는 화학식 Ⅰ의 화합물로의3H-CsA의 상응하는 치환은 표 2에 기재되어 있다:
화합물[10μmol] Cyp-CsA로부터치환[%] Cyp-CsA-CaN으로부터 치환[%]
실시예 1 (2S)-1-[((2S)-1-(4-아세틸아미노)페닐설포닐)인돌린-2-일)카보닐]-N-(2-메톡시에틸)인돌린-2-카바미드 30 -85
실시예 2(2R)-1-[((2S)-1-(4-아세틸아미노)페닐설포닐)인돌린-2-일)카보닐]-N-(2-메톡시에틸)인돌린-2-카바미드 -80
실시예 3 (2S)-1-[((2R)-1-(4-아세틸아미노)페닐설포닐)인돌린-2-일)카보닐]-N-(2-메톡시에틸)인돌린-2-카바미드 -75
실시예 4(2R)-1-[((2R)-1-(4-아세틸아미노)페닐설포닐)인돌린-2-일)카보닐]-N-(2-메톡시에틸)인돌린-2-카바미드 -68
실시예 5(2R,S)-1-[((2R,S)-1-(4-아세틸아미노페닐설포닐)인돌린-2-일)카보닐]-N-(2-메톡시에틸)인돌린-2-카바미드 10 -73
실시예 6 (2S)-1-[((2S)-1-(4-아미노페닐설포닐)인돌린-2-일)카보닐]-N-(2-메톡시에틸)인돌린-2-카바미드 50 -59
실시예 7(2S)-1-[((2S)-1-(4-아미노페닐설포닐)프롤릴)카보닐]-N-(2-메톡시에틸)인돌린-2-카바미드 45 -65
실시예 8 (2S)-1-[((2S)-1-(4-아미노페닐설포닐)피페콜릴)카보닐]-N-(2-메톡시에틸)인돌린-2-카바미드 42 -81
실시예 9(2S)-1-[((2S)-1-(4-메틸페닐설포닐)프롤릴)카보닐]-N-(2-메톡시에틸)인돌린-2-카바미드 39 -64
실시예 10(2S)-1-[(8-퀴놀리닐설포닐)]-N-(2-메톡시에틸)인돌린-카바미드 15 -54
실시예 111-(2S)-1-[(4-아세틸아미노페닐설포닐)인돌린-2-일)카보닐]-N-로이신 8 12
실시예 12(S)-Nα-{(2S)-1-[4-(아세틸아미노)페닐설포닐]인돌린-2-일}카보닐-Nε-(벤질옥시카보닐)리신 메틸 에스테르 27 14
실시예 13메틸 (E)-({(2S)-1-[4-(아세틸아미노)페닐설포닐]인돌린-2-일}카보닐)-4-(아미노페닐)아크릴레이트 19
실시예 14(2S)-1-[((2S)-1-(1-나프탈레닐설포닐)인돌린-2-일)카보닐]-N-(2-메톡시에틸)인돌린-2-카바미드 -51
실시예 15(2S)-1-[((2S)-1-(2-나프탈레닐설포닐)인돌린-2-일)카보닐]-N-(2-메톡시에틸)인돌린-2-카바미드 -48
실시예 16(2S)-1-[((2S)-1-(4-메틸페닐설포닐)인돌린-2-일)카보닐]-N3-(N-프로필이미다졸)인돌린-2-카바미드 41 -46
실시예 17(2S)-1-[((2S)-1-(4-메틸페닐설포닐)인돌린-2-일)카보닐]-N2-(N-에틸모르폴린)인돌린-2-카바미드 39 -52
실시예 18 (2S)-1-[((2S)-1-(4-메틸페닐설포닐)인돌린-2-일)카보닐]-N2-(에틸-2-피리딘)인돌린-2-카바미드 34 -53
실시예 19 (2S)-1-[((2S)-1-(4-메틸페닐설포닐)인돌린-2-일)카보닐]-(4-피리딘)인돌린-2-카바미드 42 -49
실시예 20 메틸 (2R)-[4-(아세틸아미노)페닐설포닐]인돌린-2-카복실레이트 4 18
실시예 21 (2R)-[4-(아세틸아미노)페닐설포닐]인돌린-2-카복실산 3 5
실시예 22 메틸 (2RS)-1-({(2RS)-1-[4-(아세틸아미노)페닐설포닐]인돌린-2-일}카보닐)인돌린-2-카복실레이트 2 8
실시예 23 (2RS)-1-({(2RS)-1-[4-(아세틸아미노)페닐설포닐]인돌린-2-일}카보닐)인돌린-2-카복실산 4 12
II-2 증식 시험은 OKT-3(사람 항-CD-3-항체)으로 자극을 받은 T-세포에서의3H-티미딘의 혼입을 기본으로 하며 다음 방식으로 수행된다.
OKT-3(1㎍/㎖)의 첨가에 의해 자극을 받은 100,000개의 T 세포들을 150㎕의 웰(well)당 배양 매질 속에서 마이크로적정판 속으로 접종하고 본 발명에 따르는 화학식 Ⅰ의 화합물들 중의 어느 한 화합물을 사용하여 각각의 경우에 45시간 동안 접종한다. 이러한 접종 시간이 지난 후, 10㎕의3H-티미딘 용액(0.5.μCi)을 각각의 웰로 피펫팅한다. 이어서, 혼합물을 5% CO2대기 속에서 37℃에서 6시간 동안 접종한다. 세포를 획득한 후, 방사능을 β-계수관에서 정량화한다. 본 발명에 따르는 화학식 Ⅰ의 화합물에 의한 상응하는 CD3-유도된 증식 억제는 표 3에 기재되어 있다:
화합물[10μmol] CD3-유도된증식 억제[%]
실시예 1:(2S)-1-[((2S)-1-(4-아세틸아미노)페닐설포닐)인돌린-2-일)카보닐]-N-(2-메톡시에틸)인돌린-2-카바미드 83
실시예 2:(2R)-1-[((2S)-1-(4-아세틸아미노)페닐설포닐)인돌린-2-일)카보닐]-N-(2-메톡시에틸)인돌린-2-카바미드 85
실시예 3:(2S)-1-[((2R)-1-(4-아세틸아미노)페닐설포닐)인돌린-2-일)카보닐]-N-(2-메톡시에틸)인돌린-2-카바미드 84
실시예 4:(2R)-1-[((2R)-1-(4-아세틸아미노)페닐설포닐)인돌린-2-일)카보닐]-N-(2-메톡시에틸)인돌린-2-카바미드 85
실시예 5:(2R,S)-1-[((2R,S)-1-(4-아세틸아미노페닐설포닐)인돌린-2-일)카보닐]-N-(2-메톡시에틸)인돌린-2-카바미드 85
실시예 6:(2S)-1-[((2S)-1-(4-아미노페닐설포닐)인돌린-2-일)카보닐]-N-(2-메톡시에틸)인돌린-2-카바미드 84
실시예 7:(2S)-1-[((2S)-1-(4-아미노페닐설포닐)프롤릴)카보닐]-N-(2-메톡시에틸)인돌린-2-카바미드 79
실시예 8:(2S)-1-[((2S)-1-(4-아미노페닐설포닐)피페콜릴)카보닐]-N-(2-메톡시에틸)인돌린-2-카바미드 71
실시예 9:(2S)-1-[((2S)-1-(4-메틸페닐설포닐)프롤릴)카보닐]-N-(2-메톡시에틸)인돌린-2-카바미드 75
실시예 10:(2S)-1-[(8-퀴놀리닐설포닐)]-N-(2-메톡시에틸)인돌린-카바미드 59
실시예 111-(2S)-1-[(4-아세틸아미노페닐설포닐)인돌린-2-일)카보닐]-N-로이신 61
실시예 12(S)-Nα-{(2S)-1-[4-(아세틸아미노)페닐설포닐]인돌린-2-일}카보닐-Nε-(벤질옥시카보닐)리신 메틸 에스테르 798
실시예 13메틸 (E)-({(2S)-1-[4-(아세틸아미노)페닐설포닐]인돌린-2-일}카보닐)-4-(아미노페닐)아크릴레이트 46
실시예 14(2S)-1-[((2S)-1-(1-나프탈레닐설포닐)인돌린-2-일)카보닐]-N-(2-메톡시에틸)인돌린-2-카바미드 48
실시예 15(2S)-1-[((2S)-1-(2-나프탈레닐설포닐)인돌린-2-일)카보닐]-N-(2-메톡시에틸)인돌린-2-카바미드 56
실시예 16(2S)-1-[((2S)-1-(4-메틸페닐설포닐)인돌린-2-일)카보닐]-N3-(N-프로필이미다졸)인돌린-2-카바미드 54
실시예 17(2S)-1-[((2S)-1-(4-메틸페닐설포닐)인돌린-2-일)카보닐]-N2-(N-에틸모르폴린)인돌린-2-카바미드 57
실시예 18(2S)-1-[((2S)-1-(4-메틸페닐설포닐)인돌린-2-일)카보닐]-N2-(에틸-2-피리딘)인돌린-2-카바미드 59
실시예 19(2S)-1-[((2S)-1-(4-메틸페닐설포닐)인돌린-2-일)카보닐]-(4-피리딘)인돌린-2-카바미드 64
실시예 20메틸 (2R)-[4-(아세틸아미노)페닐설포닐]인돌린-2-카복실레이트 15
실시예 21(2R)-[4-(아세틸아미노)페닐설포닐]인돌린-2-카복실산 12
실시예 22메틸 (2RS)-1-({(2RS)-1-[4-(아세틸아미노)페닐설포닐]인돌린-2-일}카보닐)인돌린-2-카복실레이트 43
실시예 23(2RS)-1-({(2RS)-1-[4-(아세틸아미노)페닐설포닐]인돌린-2-일}카보닐)인돌린-2-카복실산 46
CsA, FK 506 또는 라파마이신과 마찬가지로, 본 발명에 따르는 화학식 Ⅰ의 화합물은 동물 실험에서 질병의 경우에 알레르기적으로 유도된 염증을 유발하는 시토킨(예: TNF-α, GM-CSF, IL-2, IL-4 및 IL-5)의 폐쇄를 나타낸다.
본 발명에 따르는 화학식 Ⅰ의 화합물에 의한 세포 분할 억제의 측정을 위해, 50,000명의 사람 종양 세포를 10㎕의 황색 테트라졸륨 염 용액(MTT)이 공급되는 본 발명에 따르는 화학식 Ⅰ의 화합물의 존재하에 48시간 동안 배양하고, CO2대기 속에서 37℃에서 추가로 4시간 동안 접종한다. 생성된 보랏빛 착색을 570nm에서 측광학적으로 분석한다. 100㎕의 SDS 용액을 각각 첨가한 후, 밤새 접종한 후에 착색을 측광학적으로 정량화한다. 본 발명에 따르는 화학식 Ⅰ의 화합물의 일반적인 세포 독성을 입증하는 것은 가능하지 않다.

Claims (32)

  1. 화학식 Ⅰ의 신규한 특이 이뮤노필린 리간드(immunophilin ligand).
    화학식 Ⅰ
    위의 화학식 Ⅰ에서,
    라디칼 R1, R2, R3, X, Y, Z, A, B 및 D는 다음과 같은 의미를 갖는다:
    R1은 수소, (C1-C12)-알킬 그룹 또는 (C2-C6)-알킬옥시 그룹{여기서, 알킬 그룹은 직쇄 또는 측쇄이고, 헤테로 원자, 바람직하게는 N, S 및 O를 1 내지 4개 갖는 모노사이클릭 또는 비사이클릭 헤테로아릴(예: 모르폴린, 피페라진, 피페리딘, 피리딘, 이소퀴놀린, 퀴놀린, 피리미딘, 옥사졸, 옥사디아졸, 이소옥사졸, 피라졸, 피롤, 인돌, 인다졸, 프탈아진, 티오펜, 푸란 및 이미다졸)로 치환될 수 있거나, 페닐 환[페닐 환은 자체적으로 치환체인 할로겐, (C1-C6)-알킬, (C3-C7)-사이클로알킬, 카복실 그룹, 또는 직쇄 또는 측쇄 (C1-C6)-알칸올로 에스테르화된 카복실 그룹, 카바모일 그룹, 트리플루오로메틸 그룹, 하이드록실 그룹, 메톡시 그룹, 에톡시 그룹, 벤질옥시 그룹 또는 아미노 그룹(이들 치환체들은 다시 벤질, 벤조일 또는 아세틸로 치환된다)으로 일치환되거나 다치환될 수 있다]으로 일치환되거나 다치환될 수 있다}이고,
    R1은 추가로 히스티딘, 로이신, 발린, 세린(Bzl), 트레오닌, 피페콜산, 4-피페리딘카복실산, 3-피페리딘카복실산, ε-NH2-리신, ε-Z-NH-리신, ε-(2Cl-Z)-NH-리신, 2-피리딜알라닌, 페닐알라닌, 트립토판, 글루탐산, 아르기닌(Tos), 아스파라긴, 시트룰린, 호모시트룰린, 오르니틴, 티아졸카복실산, 프롤린, 2-인돌린카복실산, 옥타하이드로인돌린카복실산, 테트라하이드로이소퀴놀린카복실산, 5-아미노발레르산 또는 8-아미노옥탄산으로부터 선택되는 아미노산 메틸 에스테르의 아민 라디칼일 수 있으며,
    R2는 수소, (C1-C12)-알킬 그룹 또는 (C2-C6)알킬옥시 그룹{여기서, 알킬 그룹은 직쇄 또는 측쇄이고, 헤테로 원자, 바람직하게는 N, S 및 O를 1 내지 4개 갖는 모노사이클릭 또는 비사이클릭 헤테로아릴(예: 모르폴린, 피페라진, 피페리딘, 피리딘, 이소퀴놀린, 퀴놀린, 피리미딘, 옥사졸, 옥사디아졸, 이소옥사졸, 피라졸, 피롤, 인돌, 인다졸, 프탈아진, 티오펜, 푸란 및 이미다졸)로 치환될 수 있거나, 페닐 환[페닐 환은 자체적으로 치환체인 할로겐, (C1-C6)-알킬, (C3-C7)-사이클로알킬, 카복실 그룹, 또는 직쇄 또는 측쇄 (C1-C6)-알칸올로 에스테르화된 카복실 그룹, 카바모일 그룹, 트리플루오로메틸 그룹, 하이드록실 그룹, 메톡시 그룹, 에톡시 그룹, 벤질옥시 그룹 또는 아미노 그룹(이들 치환체들은 다시 벤질, 벤조일 또는 아세틸로 치환된다)으로 일치환되거나 다치환될 수 있거나, 헤테로 원자, 바람직하게는 N, S 및 O를 1 내지 4개 갖는 모노사이클릭, 비사이클릭 또는 트리사이클릭 아릴 또는 헤테로아릴로 치환될 수 있거나, 할로겐, 메톡시 그룹, 아미노 그룹, 카바모일 그룹, 트리플루오로메틸 그룹, 카복실 그룹, 또는 직쇄 또는 측쇄 (C1-C6)-알칸올로 에스테르화된 카복실 그룹으로 일치환되거나 다치환될 수 있는 카복시-(C1-C12)-알킬, 카복시사이클로펜탄, 카복시사이클로헥산 또는 벤조일로 치환될 수 있다]으로 일치환되거나 다치환될 수 있다}이고,
    R2는 아미노-(C1-C12)-알킬 그룹 또는 아미노-(C2-C6)-알킬옥시 그룹{여기서, 알킬 그룹은 직쇄 또는 측쇄이고, 헤테로 원자, 바람직하게는 N, S 및 O를 1 내지 4개 갖는 모노사이클릭 또는 비사이클릭 헤테로아릴(예: 모르폴린, 피페라진, 피페리딘, 피리딘, 이소퀴놀린, 퀴놀린, 피리미딘, 옥사졸, 옥사디아졸, 이소옥사졸, 피라졸, 피롤, 인돌, 인다졸, 프탈아진, 티오펜, 푸란 및 이미다졸)로 치환될 수 있거나, 페닐 환[페닐 환은 자체적으로 치환체인 할로겐, (C1-C6)-알킬, (C3-C7)-사이클로알킬, 카복실 그룹, 또는 직쇄 또는 측쇄 (C1-C6)-알칸올로 에스테르화된 카복실 그룹, 카바모일 그룹, 트리플루오로메틸 그룹, 하이드록실 그룹, 메톡시 그룹, 에톡시 그룹, 벤질옥시 그룹 또는 아미노 그룹(이들 치환체들은 다시 벤질, 벤조일 또는 아세틸로 치환된다)으로 일치환되거나 다치환될 수 있거나, 헤테로 원자, 바람직하게는 N, S 및 O를 1 내지 4개 갖는 모노사이클릭, 비사이클릭 또는 트리사이클릭 아미노아릴 또는 아미노헤테로아릴로 치환될 수 있거나, 할로겐, 메톡시 그룹, 아미노 그룹, 카바모일 그룹, 트리플루오로메틸 그룹, 카복실 그룹, 또는 직쇄 또는 측쇄 (C1-C6)-알칸올로 에스테르화된 카복실 그룹으로 일치환되거나 다치환될 수 있는 카복시-(C1-C12)-알킬, 카복시사이클로펜탄, 카복시사이클로헥산 또는 벤조일로 치환될 수 있다]으로 일치환되거나 다치환될 수 있다}이며,
    R3은 H, F, OR4, Br 또는 NHR4이고,
    R4는 수소, (C3-C7)-사이클로알킬, (C1-C6)-알킬 또는 카복시-(C1-C6)-알킬{여기서, 알킬 그룹은 직쇄 또는 측쇄일 수 있고, 헤테로 원자, 바람직하게는 N, S 및 O를 1 내지 4개 갖는 모노사이클릭, 비사이클릭 또는 트리사이클릭 카보닐아릴 또는 카보닐헤테로아릴[여기서, 아릴 또는 헤테로아릴은 자체적으로 치환체인 할로겐, (C1-C6)-알킬, (C3-C7)-사이클로알킬, 카복실 그룹, 또는 직쇄 또는 측쇄 (C1-C6)-알칸올로 에스테르화된 카복실 그룹, 카바모일 그룹, 트리플루오로메틸 그룹, 하이드록실 그룹, 메톡시 그룹, 에톡시 그룹, 벤질옥시 그룹 또는 아미노 그룹(이들 치환체들은 다시 벤질, 벤조일 또는 아세틸로 치환된다)으로 일치환되거나 다치환될 수 있다]로 치환될 수 있다}이며,
    A는 방향족 환, 비방향족 환, 헤테로 원자, 바람직하게는 N, S 및 O를 1 내지 2개 갖는 방향족 헤테로사이클릭, 또는 헤테로 원자, 바람직하게는 N, S 및 O를 1 내지 2개 갖는 비방향족 헤테로사이클릭이 부재하고,
    B는 CH2이며,
    D는 CH이고,
    B-D는 CH=C이며,
    X는 O, S 또는 H2이고,
    Y는 S, C 또는 단일결합이며,
    Z는 S, O, 또는 NR5이고,
    R5는 수소, (C1-C12)-알킬 그룹 또는 (C2-C6)-알킬옥시 그룹{여기서, 알킬 그룹은 직쇄 또는 측쇄이고, 헤테로 원자, 바람직하게는 N, S 및 O를 1 내지 4개 갖는 모노사이클릭 또는 비사이클릭 헤테로아릴(예: 모르폴린, 피페라진, 피페리딘, 인돌, 인다졸, 프탈아진, 티오펜, 푸란 및 이미다졸)로 치환될 수 있거나, 페닐 환[페닐 환은 자체적으로 치환체인 할로겐, (C1-C6)-알킬, (C3-C7)-사이클로알킬, 카복실 그룹, 또는 직쇄 또는 측쇄 (C1-C6)-알칸올로 에스테르화된 카복실 그룹, 카바모일 그룹, 트리플루오로메틸 그룹, 하이드록실 그룹, 메톡시 그룹, 에톡시 그룹, 벤질옥시 그룹 또는 아미노 그룹(이들 치환체들은 다시 벤질, 벤조일 또는 아세틸로 치환된다)으로 일치환되거나 다치환될 수 있다]으로 일치환되거나 다치환될 수 있다}이다.
  2. (2S)-1-[((2S)-1-(4-아세틸아미노)페닐설포닐)인돌린-2-일)카보닐]-N-(2-메톡시에틸)인돌린-2-카바미드.
  3. (2R)-1-[((2S)-1-(4-아세틸아미노)페닐설포닐)인돌린-2-일)카보닐]-N-(2-메톡시에틸)인돌린-2-카바미드.
  4. (2S)-1-[((2R)-1-(4-아세틸아미노)페닐설포닐)인돌린-2-일)카보닐]-N-(2-메톡시에틸)인돌린-2-카바미드.
  5. (2R)-1-[((2R)-1-(4-아세틸아미노)페닐설포닐)인돌린-2-일)카보닐]-N-(2-메톡시에틸)인돌린-2-카바미드.
  6. (2R,S)-1-[((2R,S)-1-(4-아세틸아미노페닐설포닐)인돌린-2-일)카보닐]-N-(2-메톡시에틸)인돌린-2-카바미드.
  7. (2S)-1-[((2S)-1-(4-아미노페닐설포닐)인돌린-2-일)카보닐]-N-(2-메톡시에틸)인돌린-2-카바미드.
  8. (2S)-1-[((2S)-1-(4-아미노페닐설포닐)프롤릴)카보닐]-N-(2-메톡시에틸)인돌린-2-카바미드.
  9. (2S)-1-[((2S)-1-(4-아미노페닐설포닐)피페콜릴)카보닐]-N-(2-메톡시에틸)인돌린-2-카바미드.
  10. (2S)-1-[((2S)-1-(4-메틸페닐설포닐)프롤릴)카보닐]-N-(2-메톡시에틸)인돌린-2-카바미드.
  11. (2S)-1-[(8-퀴놀리닐설포닐)]-N-(2-메톡시에틸)인돌린-카바미드.
  12. 1-[(2S)-1-(4-아세틸아미노페닐설포닐)인돌린-2-일)카보닐]-N-로이신.
  13. (S)-Nα-{(2S)-1-[4-(아세틸아미노)페닐설포닐]인돌린-2-일}카보닐-Nε-(벤질옥시카보닐)리신 메틸 에스테르.
  14. 메틸 (E)-({(2S)-1-[4-(아세틸아미노)페닐설포닐]인돌린-2-일}카보닐)-4-(아미노페닐)아크릴레이트.
  15. (2S)-1-[((2S)-1-(1-나프탈레닐설포닐)인돌린-2-일)카보닐]-N-(2-메톡시에틸)인돌린-2-카바미드.
  16. (2S)-1-[((2S)-1-(2-나프탈레닐설포닐)인돌린-2-일)카보닐]-N-(2-메톡시에틸)인돌린-2-카바미드.
  17. (2S)-1-[((2S)-1-(4-메틸페닐설포닐)인돌린-2-일)카보닐]-N3-(N-프로필이미다졸)인돌린-2-카바미드.
  18. (2S)-1-[((2S)-1-(4-메틸페닐설포닐)인돌린-2-일)카보닐]-N2-(N-에틸모르폴린)인돌린-2-카바미드.
  19. (2S)-1-[((2S)-1-(4-메틸페닐설포닐)인돌린-2-일)카보닐]-N2-(에틸-2-피리딘)인돌린-2-카바미드.
  20. (2S)-1-[((2S)-1-(4-메틸페닐설포닐)인돌린-2-일)카보닐]-(4-피리딘)인돌린-2-카바미드.
  21. 메틸 (2R)-[4-(아세틸아미노)페닐설포닐]인돌린-2-카복실레이트.
  22. (2R)-[4-(아세틸아미노)페닐설포닐]인돌린-2-카복실산.
  23. 메틸 (2RS)-1-({(2RS)-1-[4-(아세틸아미노)페닐설포닐]인돌린-2-일}카보닐)인돌린-2-카복실레이트.
  24. (2RS)-1-({(2RS)-1-[4-(아세틸아미노)페닐설포닐]인돌린-2-일}카보닐)인돌린-2-카복실산.
  25. 가공된 약제를 제조하기 위한, 제1항 내지 제24항 중의 어느 한 항에 따르는 화합물의 용도.
  26. 면역 장애, 자가 면역 장애 및 신경 퇴행성 장애, 및 염증에 의해 수반되는 질환인 천식, 비염, 건선과 류머티즘의 치료, 이식시의 거부 반응 억제 및 방광삼각염성 궤양 방지를 위한 항천식 작용, 항건선 작용 및 면역 억제 작용을 갖는 약제를 제조하거나, 치료학적으로 공지된 항천식제, 항류머티즘제 및 면역 억제제와 배합하기 위한, 제1항 내지 제24항 중의 어느 한 항에 따르는 화학식 Ⅰ의 화합물의 용도.
  27. 유체, 특히 체액으로부터의 병원성 이뮤노필린을 결합시키는 데 사용하기 위한, 제1항 내지 제24항 중의 어느 한 항에 따르는 화합물을 포함하는, 캐리어-고정된 형태.
  28. 통상적인 부형제 및/또는 희석제 또는 보조제 이외에, 제1항 내지 제24항 중의 어느 한 항에 따르는 하나 이상의 화합물을 포함하는 약제.
  29. 제1항 내지 제24항 중의 어느 한 항에 따르는 화합물이 통상적인 약제학적 부형제 또는 희석제와 기타 보조제를 사용하여 치료학적으로 유용한 형태의 약제학적 제제로 가공됨을 특징으로 하는, 약제의 제조방법.
  30. 정제 또는 피복 정제, 캡슐제, 액제 또는 앰풀제, 좌제, 패치, 또는 흡입기에서 사용될 수 있는 액제 또는 산제 형태의 제1항 내지 제29항 중의 어느 한 항에 따르는 약제.
  31. 화학식 Ⅱ의 카복실산 유도체(여기서, R3, A, B, D, X 및 Y는 제1항에서 정의한 바와 같다)를 화학식 III의 아민, 알칸올, 할로겐 화합물 또는 토실레이트(여기서, R1및 Z는 제1항에서 정의한 바와 같다)와 반응시켜 화학식 IV의 아미드, 에스테르 또는 에테르(여기서, R1, R3, A, B, D, X, Y 및 Z는 제1항에서 정의한 바와 같다)를 수득하고, 화학식 IV의 유도체를 산과 반응시켜 화학식 V의 화합물(여기서, R1, R3, A, B, D, X, Y 및 Z는 제1항에서 정의한 바와 같다)을 수득한 다음, 화학식 V의 화합물을 화학식 VI의 설포닐 클로라이드(여기서, R2는 제1항에서 정의한 바와 같다)와 반응시켜 화학식 I의 화합물을 수득함을 특징으로 하는, 제1항에 따르는 화학식 Ⅰ의 신규한 특이 이뮤노필린 리간드(여기서, R1, R2, R3, X, Y, Z, A, B 및 D는 제1항에서 정의한 바와 같다)의 제조방법.
    화학식 Ⅱ
    화학식 Ⅲ
    화학식 Ⅳ
    화학식 Ⅴ
    화학식 Ⅵ
  32. 화학식 Ⅱ의 카복실산 유도체(여기서, R3, A, B, D, X 및 Y는 제1항에서 정의한 바와 같다)를 화학식 VI의 설포닐 클로라이드(여기서, R2는 제1항에서 정의한 바와 같다)와 반응시켜 화학식 Ⅷ의 설폰아미드(여기서, R2, R3, A, B, D, X 및 Y는 제1항에서 정의한 바와 같다)를 수득하고, 연속 반응에서 화학식 III의 화합물(여기서, R1및 Z는 제1항에서 정의한 바와 같다)과 반응시키거나, 화학식 V의 화합물(여기서, R1, R3, X, Y, Z, A, B 및 D는 제1항에서 정의한 바와 같다)과 반응시켜 화학식 I의 화합물을 수득함을 특징으로 하는, 제1항에 따르는 화학식 Ⅰ의 신규한 특이 이뮤노필린 리간드의 제조방법.
    화학식 Ⅲ
    화학식 Ⅴ
    화학식 Ⅵ
    화학식 Ⅶ
    화학식 VIII
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