JPH08119940A - 抗ｃｃｋ活性を有するセリン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【目的】 抗ＣＣＫ活性を有するセリン誘導体を提供す
る。 【構成】 （Ｒ）−１−〔３−（３−カルボキシピリジ
ン−２−イル）チオ−２−（インドール−２−イル）カ
ルボニルアミノ〕プロピオニル−４−ジフェニルメチル
ピペラジン又は−４−ジフェニルメチルピペリジンで例
示されるセリン誘導体。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、セリン誘導体化合物に
関し、又コレシストキニン（ＣＣＫ）受容体に対し、強
力でかつ選択的な拮抗阻害活性を有する化合物に関す
る。

【０００２】

【従来の技術】ＣＣＫは、食物中の蛋白質や脂肪の分解
産物により十二指腸粘膜上皮から血中に放出されるペプ
チド性消化管ホルモンであり、受容体との結合を介し胆
嚢収縮作用や膵酵素分泌刺激作用などの生理作用を発揮
することが知られている。その後、脳など中枢神経系に
も存在することが明らかとなり、ＣＣＫは、神経伝達物
質としての作用と消化管ホルモンとしての作用を有する
脳腸ペプチドホルモンとして知られるようになった。そ
の作用として、膵外分泌促進、胆嚢収縮促進、腸管蠕動
促進、小腸吸収力抑制、胃酸分泌増加などの作用が現在
報告されている。ＣＣＫは、ＣＣＫ５８、ＣＣＫ３９、
ＣＣＫ３３、ＣＣＫ８などのペプチドが組織から分離さ
れ、これらの構造は、消化管ホルモンであるガストリン
のＣ末端アミノ酸４残基で共通したものである。近年、
ＣＣＫとＣＣＫ受容体に関する研究の結果、末梢性受容
体としてＣＣＫ−Ａ受容体と中枢性受容体としてＣＣＫ
−Ｂ受容体が存在していることが明らかになっており、
これらに対する拮抗阻害物質に関しても種々の生理活性
作用が報告されている。例えば、ＣＣＫ−Ａ受容体拮抗
阻害物質は膵外分泌抑制作用、胆嚢収縮抑制作用、胃排
出促進作用、腸運動抑制作用など、またＣＣＫ−Ｂ受容
体拮抗阻害物質は抗潰瘍作用などが知られている。従っ
て、ＣＣＫ受容体拮抗阻害物質は膵炎、膵臓癌、消化性
潰瘍、胆機能失調、大腸炎などの疾患の治療に有用であ
る可能性が推察されている（特開昭６２−１８１２４
６、特開昭６３−２０１１５６、特開平２−１１１７７
４等）。特に、膵に対しては膵酵素分泌刺激などの重要
な作用を有することから、急性膵炎の発症、進展の因子
の一つとしてＣＣＫが受容体との結合を介している可能
性が高く、ＣＣＫ受容体拮抗阻害剤は膵炎の治療に有用
であることが予測されている。このような背景のもと、
ＣＣＫ受容体と特異的に且つ競合的に拮抗阻害する多く
の化合物が報告され、それらの臨床への応用が注目され
ている。例えば、ＣＣＫ−Ａ受容体拮抗物質であるグル
タミン酸誘導体のＣＲ−１５０５（ロキシグルミド、特
開昭６２−１８１２４６）やベンゾジアゼピン誘導体の
ＦＫ−４８０（特開平２−１１１７７４）などは膵炎治
療薬として有望視されている。

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】本発明は、ＣＣＫに対
する強い阻害活性とＣＣＫ−Ａ受容体に対する選択的な
拮抗阻害作用を有するセリン誘導体を提供することを目
的とする。すなわち、本発明は膵炎、膵臓癌、十二指腸
潰瘍、胃潰瘍、消化性潰瘍、大腸炎、胆機能失調症など
の予防及び治療に対する有用でかつ新しい作用機作の医
薬品としてのＣＣＫ受容体拮抗阻害剤として有効なセリ
ン誘導体を提供することを目的とする。

【０００４】

【課題を解決するための手段】上記目的を達成する本発
明の化合物は次の一般式（Ｉ）で表される化合物に関す
る。

【化２】

【０００５】〔式中、（１）ＡはＣＨ又はＮ原子を示
し、Ｎと共に結合して６員環のピペリジン環又はピペラ
ジン環を示し、（２）Ｒ₁ は（ｉ）炭素数１〜４の直鎖
又は分岐鎖アルキル基、（ii）シクロヘキシル基、（ii
i)非置換又はハロゲン原子又は炭素数１〜４のアルコキ
シ基で置換されたフェニル基、（iv) ピリジル基及び
（ｖ）２個のＲ₁ が＞ＣＨ−基と共に結合したジベンゾ
〔ａ，ｄ〕シクロヘプテニル基及びフルオレニル基より
成る群から選ばれた基を示し、（３）Ｒ₂ は（ｉ）カル
ボキシル基又は置換カルボキシル基で置換されたフェニ
ル基、ピリジル基、ピラジル基及び（ii）ホスホノピリ
ジル基より成る群から選ばれた基を示し、（４）Ｒ₃ は
非置換又はハロゲン原子、ヒドロキシ基、炭素数１〜４
のアルコキシ基及びメトキシカルボニルエチル基より成
る群から選ばれた基で置換されたインドリル基を示
す。〕

【０００６】前記一般式（Ｉ）の化合物は次式（II) の
セリンの誘導体であり、

【化３】 したがって、一般式（Ｉ）の化合物の基本骨格は一般式
（III)

【化４】 で表される。本発明の化合物は基本骨格において、２位
に不斉炭素原子を有するのでラセミ体又はエナンチオマ
ーとして取得される。

【０００７】前記一般式（Ｉ）においてＡがＣＨである
場合にはＮと結合してピペリジン環を示し、又Ｎ原子で
ある場合にはピペラジン環を示し、これらの環はＲ₁ が
フェニル基である場合には次の基

【化５】 を構成する。これらの基は本発明の目的上特に望ましい
基である。Ｒ₁ は上記フェニル基の外、炭素数１〜４の
直鎖又は分岐鎖アルキル基として、ブチル基、イソプロ
ピル基が望ましく、環状脂肪族炭化水素基としてシクロ
ヘキシル基が選択される。置換フェニル基としてはハロ
ゲン原子又は炭素数１〜４のアルコキシ基で置換された
フェニル基が挙げられ、その例としてフッ素原子又はメ
トキシ基で置換されたフェニル基が望ましい。ピリジル
基は複素環式基の一例であり、更に２個のＲ₁ が＞ＣＨ
−基と共に結合した三環の炭素環式基としてジベンゾ
〔ａ，ｄ〕シクロヘプテニル基又はフルオレニル基が挙
げられる。これらの基を有する原料化合物の例を後記の
製造例で示す。Ｒ₂ はチオ基（−Ｓ−）と共にセリンの
−ＯＨ基の置換基であり、Ｒ₃ はセリンの−ＮＨ₂ 基に
おけるアシル基の有機基としてインドリル基、特に望ま
しくはインドール−２−イル基を特定したものであり、
その置換基としてはハロゲン原子、ヒドロキシ基、炭素
数１〜４のアルコキシ基及びメトキシカルボニルエチル
基が挙げられ、ハロゲン原子としては塩素原子、アルコ
キシ基としてはメトキシ基が望ましい。一般式（Ｉ）の
化合物の塩は基Ｒ₂ の置換基がカルボキシル基である場
合の塩を意味し、又化合物の塩基性基に由来して酸付加
塩を生成することを意味する。前記一般式（Ｉ）の化合
物の具体例を次の表１に記載する。表中の化合物番号は
後記実施例番号と同一である。そして表１中の化合物１
８及び１９のＲ₁ は２個のＲ₁ が＞ＣＨ−基と共に結合
した三環の炭素環式基を示す。

【０００８】

【表１】

【０００９】本発明の化合物の製造方法の工程を下記に
示す。 第１工程 次式（IV)

【化６】 （式中、Ｂｏｃはｔ−ブトキシカルボニル基、Ｒ₁₁はテ
トラヒドロピラニル基を示す。）で表される化合物を次
式（Ｖ）

【化７】 （式中、Ａ及びＲ₁ は式（Ｉ）の化合物におけるＡ及び
Ｒ₁ と同一である。）で表わされる化合物と反応させて 次式（VI)

【化８】 （式中Ｒ₁₁はテトラヒドロピラニル基を示す。）で表さ
れる化合物を取得する。

【００１０】第２工程 式（VI) の化合物を加水分解して次式（VII)

【化９】 で表される化合物を取得する。

【００１１】第３工程 式（VII)の化合物にメタンスルホニルクロリド又はｐ−
トルエンスルホニルクロリドを反応させて次式（VIII)

【化１０】 （式中Ｒ₁₂はメシル基又はトシル基を示す。）で表され
る化合物を取得する。

【００１２】第４工程 式（VIII) の化合物と次式（IX)

【化１１】 ＨＳ−Ｒ₂ （IX) （式中Ｒ₂ は式（Ｉ）の化合物のＲ₂ と同一である）で
表される化合物と反応させて次式（Ｘ）

【化１２】 （式中、Ｒ₂ は式（IX）のＲ₂ と同一である）で表され
る化合物を取得する。

【００１３】第５工程 式（Ｘ）の化合物の保護基Ｂｏｃを脱離して次式（XI)

【化１３】 で表される化合物を取得する。

【００１４】第６工程 式（XI) の化合物を次式（XII)

【化１４】 Ｒ₃ ＣＯＯＨ （XII) （式中、Ｒ₃ は式（Ｉ）の化合物の基Ｒ₃ と同一であ
る。）で表される化合物又はその反応性誘導体と反応さ
せて式（Ｉ）で表わされる本発明の化合物を取得する。

【００１５】次に各工程の反応条件について説明する。
出発原料化合物として、セリンのアミノ基をｔ−ブトキ
シカルボニル基により又−ＯＨ基をテトラヒドロピラニ
ル基で保護した式（IV) で表されるＮ−ｔ−ブトキシカ
ルボニル−Ｏ−テトラヒドロピラニル−Ｌ−セリンを使
用する。

【００１６】第１工程 化合物（IV) と化合物（Ｖ）とを縮合することにより化
合物（VI) を得る。使用する縮合試薬として１−エチル
−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド
塩酸塩あるいはジシクロヘキシルカルボジイミドなどを
使用する。補助剤として１−ヒドロキシベンズトリアゾ
ール（ＨＯＢＴ）を適宜用いる。使用する溶媒としてテ
トラヒドロフラン、酢酸エチル、アセトニトリル、ジメ
トキシエタン、ジメチルホルムアミド、ジクロロメタン
等が挙げられる。反応温度は−１０〜３０℃、反応時間
は３０分ないし２０時間が望ましいが、これに制限され
るものではない。

【００１７】第２工程 化合物（VI) を酸性条件下加水分解を行って−ＯＨ基の
保護基を除去して化合物（VII)（アルコール体）とす
る。この加水分解条件として例えばテトラヒドロフラン
中１Ｎ塩酸水溶液を加えて攪拌すると容易に目的物が得
られる。

【００１８】第３工程 化合物（VII)は塩基の存在下、メタンスルホニルクロリ
ドあるいはパラトルエンスルホニルクロリドのようなス
ルホニルハライドと反応することによって対応する化合
物（VIII) （スルホネート体）に転換する。この反応に
用いられる溶媒としてはジクロロメタン、クロロホル
ム、テトラヒドロフラン、ジオキサン、酢酸エチル、ジ
メチルホルムアミドなど及びこれらの混合物が使用され
る。又、使用する塩基としてはトリエチルアミン、ピリ
ジン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジエチル
アニリンのような第三級アミン又は炭酸カリウムのよう
な無機塩基が使用できる。反応温度は−２０〜５０℃、
望ましくは−１０℃付近である。

【００１９】第４工程 化合物（VIII) （スルホネート体）を求核試薬である式
ＨＳ−Ｒ₂ の化合物（IX) と反応させることによって置
換反応した化合物（Ｘ）を取得する。化合物（IX) とし
ては２−メルカプト安息香酸、２−メルカプトニコチン
酸メチル、２−メトキシカルボニル−３−メルカプトピ
ラジンのようなチオール体（望ましくは塩として使用す
る）などが用いられる。この反応溶媒としてはジメチル
ホルムアミド、ジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ′−ジメ
チルイミダゾリジノン、テトラヒドロフラン、酢酸エチ
ル、ジクロロメタン、アセトニトリルなどを用い、必要
ならば炭酸カリウム、トリエチルアミンなどの塩基を用
いてもよい。

【００２０】第５工程 化合物（Ｘ）のＢｏｃ基（ｔ−ブトキシカルボニル基）
はトリフルオロ酢酸あるいは塩化水素／酢酸エチルで酸
処理することにより容易に脱離させることができ、対応
するアミノ体の化合物（XI) が得られる。

【００２１】第６工程 化合物（XI) を化合物（XII)すなわち非置換あるいは置
換インドール−２−カルボン酸又はその反応性酸誘導体
と縮合させることにより相当するアミド体である化合物
（Ｉ）すなわち本発明の化合物が得られる。この反応条
件は前述の第１工程と同様である。

【００２２】付随工程 Ｒ₂ の基におけるカルボキシル基をその塩又はエステル
基に変換することができ、又化合物それ自体塩基性であ
る場合はその酸付加塩に転換してもよく、更に後記実施
例５に示すようにアクリル酸を付加により結合してもよ
い。

【００２３】

【実施例】次に本発明の化合物の実施例を示す。実施例
において使用する原料化合物の製造例を示すことにより
実施例において使用する原料化合物の製造例を省略する
が、これにより本発明は限定されるものではない。

【００２４】原料化合物の製造例 製造例１ １−ビス（４−メトキシフェニル）メチルピペラジン
（式Ｖの化合物） （１）ビス（４−メトキシフェニル）メタノール ４，４′−ジメトキシベンゾフェノン４．８４ｇのエタ
ノール８０ｍｌ溶液に水素化ホウ素ナトリウム１．０３
ｇを加え、室温で７時間攪拌した。次に水を加えて３０
分間攪拌後、約２０ｍｌになるまで濃縮した。さらに酢
酸エチル、水を加え酢酸エチル（５０ｍｌ×３）で抽出
後、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し
た。溶媒を減圧留去し標記化合物４．８４ｇを得た。収
率：９９％ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ：2.30(1H,bs), 3.76(6H,s),
5.74(1H,bs), 6.85(4H,d,J=6.6Hz), 7.26(4H,d,J=6.6H
z)

【００２５】（２）１−ホルミル−４−ビス（４−メト
キシフェニル）メチルピペラジン 上記化合物（１）１．２２ｇ、トリエチルアミン１．０
１ｇをジクロロメタン１５ｍｌに溶解し、メタンスルホ
ニルクロリド６３０ｍｇのジクロロメタン５ｍｌ溶液を
−１５℃で１０分間かけて滴下した。同温度で３０分間
攪拌後、Ｎ−ホルミルピペラジン１．１４ｇのジクロロ
メタン５ｍｌ溶液を１０分間かけて滴下し、その後−５
℃で１時間攪拌した。反応溶液に飽和炭酸水素ナトリウ
ム溶液を加えてアルカリ性にし、ジクロロメタン（１０
ｍｌ×３）で抽出した。次に飽和食塩水で洗浄後、無水
硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去して残渣を
１．８０ｇ得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラ
フィー（溶出溶媒：酢酸エチル）で精製し標記化合物
１．６８ｇを得た。収率：９８％ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ： 2.3〜2.4(4H,m), 3.34(2H,b
t), 3.52(2H,bt), 3.75(6H,s), 4.19(1H,s), 6.82 (4H,
d,J=6.6Hz), 7.29(4H,d,J=6.6Hz), 7.98(1H,s)

【００２６】（３）１−ビス（４−メトキシフェニル）
メチルピペラジン 上記化合物（２）１．６８ｇにテトラヒドロフラン６ｍ
ｌ、メタノール９ｍｌ、１０％水酸化ナトリウム水溶液
９ｍｌを加え、６０℃で２時間攪拌した。反応溶液を約
１０ｍｌまで濃縮し、食塩で飽和後、ジクロロメタン
（２０ｍｌ×４）で抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾
燥後、溶媒を減圧留去して標記化合物１．４８ｇを得
た。収率：９５％ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ：1.48(1H,bs), 2.32(4H,bt),
2.86(4H,t,J=4.9Hz),3.75(6H,s), 4.12(1H,s), 6.80(4
H,d,J=6.6Hz), 7.31(4H,d,J=6.6Hz)

【００２７】以下、同様の方法で次の化合物を製造し
た。 １．１−イソプロピルピペラジン ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ：1.04(6H,d,J=6.6Hz), 1.62(1
H,bs), 2.52(4H,bt),2.62(1H,sep,J=6.6Hz), 2.90(4H,b
t) ２．１−ビス（２−ピリジル）メチルピペラジン ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ： 2.3〜2.5(4H,m), 2.52(1H,b
s), 2.8〜3.0(4H,m),4.65(1H,s), 7.0〜7.2(2H,m),
7.5〜7.7(4H,m), 8.4〜8.6(2H,m) ３．１−（１−ブチルペンチル）ピペラジン ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ： 0.8〜1.0(6H,m), 1.2〜1.6
(12H,m), 1.65(1H,bs),2.2〜2.3(1H,m), 2.4〜2.6(4H,
m), 2.8〜3.0(4H,m) ４．１−ビス（４−フルオロフェニル）メチルピペラジ
ン ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ：0.63(1H,s), 2.1〜2.5(4H,
m), 2.7〜3.0(4H,m),4.20(1H,s), 6.8〜7.1(4H,m), 7.
2〜7.4(4H,m) ５．１−ジイソプロピルメチルピペラジン ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ： 0.8〜1.0(12H,m), 1.60(1H,
bs), 1.8〜2.0(3H,m),2.4〜2.6(4H,m), 2.7〜2.9(4H,m) ６．１−ジシクロヘキシルメチルピペラジン ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ： 0.9〜1.4(11H,m), 1.5〜1.
8(12H,m), 1.8〜2.0(1H,m), 2.6〜2.8(4H,m), 2.8〜
3.0(4H,m) ７．１−（９−フルオレニル）ピペラジン ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ：1.46(1H,bs), 2.62(4H,dd,J=
5.0Hz,4.3Hz), 2.84(4H,dd,J=5.0Hz,4.3Hz), 4.80(1H,
s), 7.2 〜7.4(4H,m),7.6〜7.7(4H,m) ８．１−（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ
〔ａ，ｄ〕シクロヘプテン−５−イル）ピペラジン ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ：1.70(1H,bs), 2.1〜2.3(4H,
m), 2.7〜2.9(6H,m),3.94(1H,s), 3.9〜4.1(2H,m), 7.
9〜8.2(8H,m)

【００２８】製造例２ ２−メルカプトニコチン酸エチル（式IXの化合物） （１）２−クロロニコチン酸エチル ２−クロロニコチン酸２５．７ｇをジメチルホルムアミ
ド３５０ｍｌに溶解し、炭酸カリウム２３．６ｇ、ヨウ
化エチル１５．８ｍｌを加え室温で１８時間攪拌した。
反応溶液に水を加え、酢酸エチル（２００ｍｌ×３）で
抽出し、水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウム
で乾燥した。溶媒を減圧留去後、残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチ
ル＝１／１）で精製し、標記化合物２９．７ｇを得た。
収率：９８％ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ：1.42(3H,t,J=7.1Hz), 4.41(2
H,q,J=7.1Hz), 7.35(1H,dd,J=7.5Hz,5.9Hz), 8.16(1H,d
d,J=7.5Hz,1.7Hz),8.52(1H,dd,J=5.9Hz,1.7Hz)

【００２９】（２）２−メルカプトニコチン酸エチル 硫化ナトリウム九水和物５５．９ｇ、イオウ末５９．７
ｇにエタノール２５０ｍｌを加え１．５時間加熱還流し
た。この溶液に２−クロロニコチン酸エチル２８．８ｇ
のエタノール４０ｍｌ溶液を加え、７０℃で４時間攪拌
した。室温まで放冷後、反応溶液を氷で冷却した２Ｎ塩
酸水溶液２４０ｍｌに加えた。炭酸水素ナトリウムでｐ
Ｈ６に調節し、不溶物をろ別した。ろ液を約２５０ｍｌ
まで濃縮し、食塩で飽和後、ジクロロメタン／エタノー
ル＝９／１（１００ｍｌ×３）で抽出した。飽和食塩水
で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し溶媒を減圧留去
して標記化合物を２２．４ｇ得た。収率：７９％ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ：1.41(3H,t,J=7.1Hz), 4.42(2
H,q,J=7.1Hz), 6.89(1H,dd,J=7.5Hz,5.9Hz), 7.89(1H,d
d,J=5.9Hz,1.7Hz),7.96(1H,dd,J=7.5Hz,1.7Hz)

【００３０】製造例３ Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｏ−テトラヒドロピラニ
ル−Ｌ−セリン（式IVの化合物） Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−セリン７．６５ｇ、
３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン３．８８ｇをジクロロ
メタン６０ｍｌに溶解し、ピリジニウムｐ−トルエンス
ルホナート０．４７ｇを加えて室温で３時間攪拌した。
反応溶液を水、飽和食塩水で洗浄し、溶媒を減圧留去し
て標記化合物を９．９０ｇ得た。収率：９２％

【００３１】実施例１ （１）（Ｓ）−４−ジフェニルメチル−１−（３−ヒド
ロキシ−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）プロピオ
ニルピペラジン Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｏ−テトラヒドロピラニ
ル−Ｌ−セリン２．８９ｇ、１−ベンズヒドリルピペラ
ジン２．５２ｇ、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール一
水和物１．５３ｇをジクロロメタン３０ｍｌに溶解し、
これに１−エチル−３−（３′−ジメチルアミノプロピ
ル）カルボジイミド塩酸塩１．９２ｇを加え室温で１４
時間攪拌した。反応溶液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶
液、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後
溶媒を減圧留去して残渣を４．９８ｇ得た。これにテト
ラヒドロフラン２０ｍｌ、１Ｎ塩酸３０ｍｌを加え室温
で１時間攪拌した。反応溶液に飽和炭酸水素ナトリウム
水溶液を加えてアルカリ性にし、酢酸エチル（５０ｍｌ
×３）で抽出後、飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナト
リウムで乾燥後、溶媒を減圧留去して残渣を４．５６ｇ
得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶
出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝１／１）で精製し、標
記化合物（１）２．３１ｇを得た。収率：５３％

【００３２】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ：1.42(9H,s),
2.3〜2.5(4H,m), 3.4〜3.8(7H,m),4.24(1H,s), 4.5〜
4.7(1H,m), 5.72(1H,bd), 7.1〜7.3(6H,m), 7.3〜7.5
(4H,m)

【００３３】（２）（Ｓ）−４−ジフェニルメチル−１
−（３−メシルオキシ−２−ｔ−ブトキシカルボニルア
ミノ）プロピオニルピペラジン 上記化合物（１）２．２０ｇ、トリエチルアミン１．１
１ｇにジクロロメタン１５ｍｌを加えて溶解し、メタン
スルホニルクロリド１．１５ｇのジクロロメタン５ｍｌ
溶液を−１０℃で３０分間かけて滴下し、その後３０分
間攪拌した。反応溶液にジクロロメタンを追加し、飽和
炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄後、無水
硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、標記化
合物（２）２．５３ｇを得た。収率：９８％

【００３４】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ：1.42(9H,s),
2.3〜2.5(4H,m), 3.00(3H,s), 3.5〜3.7(4H,m), 4.24(1
H,s), 4.2〜4.4(2H,m), 4.8〜5.0(1H,m), 5.54(1H,bd),
7.1〜7.3(6H,m), 7.3〜7.5(4H,m)

【００３５】（３）（Ｒ）−４−ジフェニルメチル−１
−〔３−（３−メトキシカルボニルピリジン−２−イ
ル）チオ−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ〕プロピ
オニルピペラジン 上記化合物（２）２．５３ｇ、２−メルカプトニコチン
酸メチル１．２４ｇ、炭酸カリウム１．０１ｇにジメチ
ルホルムアミド５０ｍｌを加え、室温で１５時間攪拌し
た。反応溶液に水を加え、酢酸エチル（７０ｍｌ ３
回）で抽出し、水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナト
リウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣を２．８９
ｇ得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝１／１）で精製
し、標記化合物（３）２．６０ｇを得た。収率：９０％

【００３６】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ：1.36(9H,s),
2.2〜2.6(4H,m), 3.0〜3.2(1H,m), 3.5〜3.9(5H,m), 3.
90(3H,s), 4.23(1H,s), 4.9〜5.1(1H,m), 5.47(1H,bd),
7.04(1H,dd,J=7.8Hz,4.9Hz),7.1〜7.3(6H,m), 7.4〜7.
5(4H,m), 8.16(1H,dd,J=7.8Hz,1.8Hz), 8.40(1H,dd,J=
4.9Hz,1.8Hz)

【００３７】（４）（Ｒ）−１−〔２−アミノ−３−
（３−メトキシカルボニルピリジン−２−イル）チオ〕
プロピオニル−４−ジフェニルメチルピペラジン 上記化合物（３）２．３６ｇに４Ｎ塩化水素（酢酸エチ
ル溶液）１５ｍｌを加え、室温で１．５時間攪拌した。
反応溶液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えてアル
カリ性にし、酢酸エチル（５０ｍｌ×３）で抽出後、飽
和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶
媒を減圧留去し、標記化合物（４）１．９２ｇを得た。
収率：９８％

【００３８】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ：1.92(2H,bs),
2.2〜2.6(4H,m), 2.84(1H,dd,J=13.9Hz,9.5Hz), 3.5〜
3.9(5H,m), 3.93(3H,s), 4.0〜4.1(1H,m), 4.24(1H,s),
7.04(1H,dd,J=7.8Hz,4.9Hz),7.1〜7.3(6H,m), 7.4〜7.
5(4H,m), 8.19(1H,dd,J=7.8Hz,1.8Hz), 8.34(1H,dd,J=
4.9Hz,1.8Hz)

【００３９】（５）（Ｒ）−４−ジフェニルメチル−１
−〔２−（インドール−２−イル）カルボニルアミノ−
３−（３−メトキシカルボニルピリジン−２−イル）チ
オ〕プロピオニルピペラジン 上記化合物（４）７３５ｍｇ、インドール−２−カルボ
ン酸２６６ｍｇ、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール一
水和物２５２ｍｇにジクロロメタン１５ｍｌを加え、こ
れに１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）
カルボジイミド塩酸塩３１６ｍｇを加えて室温で１６時
間攪拌した。反応溶液を水、飽和炭酸水素ナトリウム水
溶液、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥
した。溶媒を減圧留去し、残渣を得た。これをシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン／酢
酸エチル＝１／１）で精製し、標記化合物（５）８３６
ｍｇを得た。収率：８８％

【００４０】ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ^-1：1720, 1630, 155
0, 1400 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ：2.38(4H,bs), 3.49(1H,dd,J=
13.9Hz,9.5Hz), 3.5〜3.9(5H,m), 3.81(3H,s), 4.19(1
H,s), 5.5〜5.7(1H,m), 6.9〜7.4(15H,m), 7.54(1H,d,
J=7.6Hz), 7.92(1H,d,J=7.6Hz), 8.13(1H,dd,J=7.6Hz,
1.8Hz), 8.42(1H,dd,J=5.6Hz,1.8Hz), 9.96(1H,s) 比旋光度：〔α〕_D ²⁵＝−７０．０°（ｃ＝０．９，Ｄ
ＭＳＯ）

【００４１】（６）（Ｒ）−１−〔３−（３−カルボキ
シピリジン−２−イル）チオ−２−（インドール−２−
イル）カルボニルアミノ〕プロピオニル−４−ジフェニ
ルメチルピペラジン 上記化合物（５）６９７ｍｇをテトラヒドロフラン８ｍ
ｌに溶解し、水酸化リチウム一水和物１３９ｍｇ、水８
ｍｌ、メタノール４ｍｌを順次加え、室温で２時間攪拌
した。反応溶液を約１０ｍｌまで濃縮した後、１０％ク
エン酸水溶液で中和し、ジクロロメタン（３０ｍｌ×
３）で抽出した。飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥し、溶媒を減圧留去して標記化合物（６）６
１３ｍｇを得た。収率：９０％

【００４２】ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ^-1：1700, 1630, 155
0, 1390 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ：2.47(2H,bs), 2.59(2H,bs),
2.88(1H,bt), 3.5〜4.0(4H,m), 4.1〜4.3(1H,m), 4.29
(1H,s), 5.5〜5.7(1H,m), 6.9〜7.6(16H,m), 7.68(1H,
d,J=8.9Hz),8.10(1H,dd,J=7.7Hz,1.8Hz), 8.42(1H,dd,J
=4.9Hz,1.8Hz), 11.00(1H,s) 比旋光度：〔α〕_D ²⁵＝−６６．９°（ｃ＝１．２，Ｄ
ＭＳＯ）

【００４３】（７）上記化合物（６）の塩酸塩 上記化合物（６）１．２４ｇをジクロロメタン２０ｍｌ
に溶解し、４Ｎ塩化水素（酢酸エチル溶液）０．５ｍｌ
を加え、室温で１０分間攪拌した。溶媒を減圧留去し標
記化合物（６）の塩酸塩を１．３１ｇ得た。 融点 ２１６〜２２４℃ 比旋光度：〔α〕_D ²⁵＝−６８．１°（ｃ＝１．１，Ｄ
ＭＳＯ） ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ^-1：1680, 1620, 1550, 1230

【００４４】実施例２ （１）（Ｓ）−４−ジフェニルメチル−１−（３−ヒド
ロキシ−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）プロピオ
ニルピペリジン Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｏ−テトラヒドロピラニ
ル−Ｌ−セリン６７３ｍｇを用い、１−ベンズヒドリル
ピペラジンの代わりに４−ジフェニルメチルピペリジン
を用いて実施例１の（１）と同様の方法で標記化合物
（１）７８１ｍｇを得た。収率：５４％

【００４５】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ： 1.0〜1.2(2H,
m), 1.43(9H,s), 1.5〜1.7(2H,m), 2.2〜2.4(1H,m), 2.
56(1H,bt), 2.8〜3.1(2H,m), 3.44(1H,bd), 3.6〜3.8
(2H,m), 3.9〜4.1(1H,m), 4.4〜4.7(2H,m), 5.70(1H,b
d), 7.0〜7.3(10H,m)

【００４６】（２）（Ｓ）−４−ジフェニルメチル−１
−（３−メシルオキシ−２−ｔ−ブトキシカルボニルア
ミノ）プロピオニルピペリジン 上記化合物（１）７７８ｍｇを用い、実施例１の（２）
と同様の方法で標記化合物（２）９１６ｍｇを得た。収
率：１００％

【００４７】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ： 1.0〜1.3(2H,
m), 1.43(9H,s), 1.6〜1.7(2H,m), 2.2〜2.5(1H,m), 2.
60(1H,bt), 2.9〜3.1(1H,m), 3.00(3H,s), 3.47(1H,d
d,J=8.6Hz,7.1Hz), 3.8〜4.0(1H,m), 4.1〜4.4(2H,m),
4.49(1H,bd), 4.8〜5.0(1H,m), 5.49(1H,bd), 6.9〜
7.3(10H,m)

【００４８】（３）（Ｒ）−４−ジフェニルメチル−１
−〔３−（３−エトキシカルボニルピリジン−２−イ
ル）チオ−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ〕プロピ
オニルピペリジン 上記化合物（２）９１６ｍｇを用い２−メルカプトニコ
チン酸メチルの代わりに２−メルカプトニコチン酸エチ
ルを使用して、実施例１の（３）と同様の方法で標記化
合物（３）８８７ｍｇを得た。収率：８３％

【００４９】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ： 1.0〜1.3(2H,
m), 1.3〜1.5(12H,m), 1.5〜1.7(2H,m), 2.2〜2.5(1
H,m), 2.55(1H,bt), 2.9〜3.2(2H,m), 3.4〜3.7(2H,
m), 4.2〜4.6(4H,m), 4.9〜5.1(1H,m), 5.43,5.47(合計
1H, 各々bd), 6.97,6.99 (合計1H, 各々dd,J=7.9Hz,5.0
Hz,J=7.9Hz,5.0Hz), 7.1〜7.3(10H,m), 8.14,8.16(合計
1H, 各々dd,J=7.9Hz,1.7Hz,J=7.9Hz,1.7Hz), 8.31,8.37
(合計1H, 各々dd,J=5.0Hz,1.7Hz,J=5.0Hz,1.7Hz)

【００５０】（４）（Ｒ）−１−〔２−アミノ−３−
（３−エトキシカルボニルピリジン−２−イル）チオ〕
プロピオニル−４−ジフェニルメチルピペリジン 上記化合物（３）８８７ｍｇを用い、実施例１の（４）
と同様の方法で標記化合物（４）７３８ｍｇを得た。収
率：１００％

【００５１】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ： 1.0〜1.3(2H,
m), 1.41,1.43( 合計3H, 各々t,J=7.1Hz,J=7.1Hz), 1.5
〜1.7(2H,m), 1.77(2H,bs), 2.3〜2.5(1H,m), 2.5〜2.
7(1H,m), 2.83 (1H,dd,J=13.6Hz,9.3Hz), 2.9〜3.1(1H,
m), 3.47(1H, d,J=10.7Hz), 3.64(1H,ddd,J=13.6Hz,3.9
Hz,3.9Hz), 4.0〜4.1(1H,m), 4.2〜4.5(3H,m), 4.5〜
4.7(1H,m),6.97,6.99(合計1H, 各々dd,J=7.9Hz,4.6Hz,J
=7.9Hz, 4.6Hz), 7.1〜7.3(10H,m), 8.17(1H,bd), 8.2
6,8.34 (合計1H, 各々dd,J=4.6Hz,1.4Hz,J=4.6Hz,1.4H
z)

【００５２】（５）（Ｒ）−４−ジフェニルメチル−１
−〔３−（３−エトキシカルボニルピリジン−２−イ
ル）チオ−２−（インドール−２−イル）カルボニルア
ミノ〕プロピオニルピペリジン 上記化合物（４）７３８ｍｇを用いて実施例１の（５）
と同様の方法で標記化合物（５）８６５ｍｇを得た。収
率：９１％

【００５３】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ＋ＣＤ₃ ＯＤ）δ：
1.0〜1.3(2H,m), 1.35,1.37( 合計3H,各々t,J=7.2Hz,J=
7.2Hz), 1.5 〜1.8(2H,m), 2.2〜2.5(1H,m), 2.62(1H,b
t), 3.11(1H,bt), 3.3 〜3.5(2H,m), 3.65 (1H,ddd,J=
13.4Hz,12.5Hz,5.0Hz), 4.2〜4.6(2H,m),4.33,4.37(合
計2H, 各々q,J=7.2Hz,J=7.2Hz),5.5〜5.7(1H,m), 6.92
(1H,s), 7.03,7.04 (合計1H, 各々dd,J=7.8Hz,5.0Hz,J=
7.8Hz,5.0Hz), 7.1〜7.4(12H,m), 7.58(1H,d,J=7.2Hz),
7.64(1H,d,J=7.2Hz),8.17,8.21(合計1H, 各々dd,J=7.8
Hz,1.8Hz,J=7.8Hz,1.8Hz), 8.42,8.48 (合計1H, 各々d
d,J=5.0Hz,1.8Hz,J= 5.0Hz,1.8Hz), 9.59(1H,bs)

【００５４】（６）（Ｒ）−４−ジフェニルメチル−１
−〔３−（３−カルボキシピリジン−２−イル）チオ−
２−（インドール−２−イル）カルボニルアミノ〕プロ
ピオニルピペリジン 上記化合物（５）３２３ｍｇを用い、実施例１の（６）
と同様の方法で標記化合物（６）３０７ｍｇを得た。収
率：９９％

【００５５】ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ^-1：3430, 1700, 162
0, 1580, 1560 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ： 1.0〜1.4(2H,m), 1.6〜1.8
(2H,m), 2.3〜2.6(1H,m),2.6〜2.8(1H,m), 2.88(1H,b
t), 3.0〜3.4(1H,m),3.51(1H,dd,J=12.6Hz,12.6Hz),
3.96(1H,bd), 4.5〜4.8(2H,m), 5.5〜5.6(1H,m), 6.9
〜7.4(14H,m), 7.38(1H,d,J=7.2Hz), 7.52(1H,d,J=7.2H
z), 7.67(1H,dd,J=7.2Hz,7.2Hz), 8.06(1H,bd),8.4〜8.
5(1H,m), 11.01(1H,bs) 比旋光度：〔α〕_D ²⁵＝−５７．９°（ｃ＝１．２，Ｄ
ＭＳＯ）

【００５６】実施例３ （１）（Ｒ）−１−〔２−（５−クロロインドール−２
−イル）カルボニルアミノ−３−エトキシカルボニルピ
リジン−２−イル）チオ〕プロピオニル−４−ジフェニ
ルメチルピペラジン 原料として（Ｒ）−１−〔３−（３−エトキシカルボニ
ルピリジン−２−イル）チオ−２−（ｔ−ブトキシカル
ボニルアミノ）〕プロピオニル−４−ジフェニルメチル
ピペラジン２．００ｇを用い、インドール−２−カルボ
ン酸の代わりに５−クロロインドール−２−カルボン酸
を用い、実施例１の（４）、（５）と同様の方法で標記
化合物（１）１．７６ｇを得た。収率：７８％

【００５７】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ：1.35(3H,t,J=7.
2Hz), 2.43(4H,bs), 3.3〜3.5(1H,m),3.6〜4.0(5H,m),
4.22(1H,s), 4.30(2H,q,J=7.2Hz),5.5〜5.7(1H,m), 6.7
8(1H,s), 6.9〜7.5(14H,m),7.99(1H,d,J=7.8Hz), 8.20
(1H,dd,J=7.4Hz,1.8Hz),8.45(1H,dd,J=5.4Hz,1.8Hz),
9.89(1H,s)

【００５８】（２）（Ｒ）−１−〔３−（３−カルボキ
シピリジン−２−イル）チオ−２−（５−クロロインド
ール−２−イル）カルボニルアミノ〕プロピオニル−４
−ジフェニルメチルピペラジン 原料として上記化合物（１）１．５０ｇを用い、実施例
１の（６）と同様の方法で標記化合物（２）１．２３ｇ
を得た。収率：８６％

【００５９】ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ^-1：1710, 1630, 155
0, 1450 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆ ）δ：2.30(4H,bs), 3.1〜4.0
(6H,m), 4.30(1H,s), 5.1〜5.4(1H,m), 7.1〜7.6(14H,
m), 7.78(1H,bs), 8.12(1H,bd), 8.55(1H,bd), 9.00(1
H,d,J=8.2Hz), 11.80(1H,s) 比旋光度：〔α〕_D ²⁵＝−６６．５°（ｃ＝１．０，Ｄ
ＭＳＯ）

【００６０】実施例４ （Ｒ）−４−ジフェニルメチル−１−〔２−（インドー
ル−２−イル）カルボニルアミノ−３−（３−メトキシ
カルボニルメチルオキシカルボニルピリジン−２−イ
ル）チオ〕プロピオニルピペラジン 原料として（Ｒ）−４−ジフェニルメチル−１−〔３−
（３−カルボキシピリジン−２−イル）チオ−２−（イ
ンドール−２−イル）カルボニルアミノ〕プロピオニル
ピペラジン（実施例１の化合物（６））５．００ｇ、ブ
ロモ酢酸メチル１．５０ｇを用い、実施例１の（３）と
同様の方法で標記化合物４．７８ｇを得た。収率：８６
％

【００６１】ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ^-1：1760, 1720, 163
0, 1550 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ： 2.2〜2.5(4H,m), 3.3〜4.0
(6H,m), 3.60, 3.79(合計3H, 各々s), 4.20, 4.27 (合
計1H, 各々s), 4.77,4.84,4.94,5.10 (合計2H, 各々d,J
=8.3Hz,J=8.3Hz,14.8 Hz, 14.8Hz), 5.3〜5.7(1H,m),
6.8〜7.5(15H,m),7.54,7.60( 合計1H, 各々d,J=7.8Hz,
7.8Hz), 7.86,7.90 (合計1H, 各々d,J=8.8Hz,8.8Hz),
8.2〜8.3 (1H,m), 8.4〜8.5(1H,m), 10.00(1H,bs) 比旋光度：〔α〕_D ²⁵＝−５６．７°（ｃ＝１．２，Ｄ
ＭＳＯ）

【００６２】実施例５ （Ｒ）−１−〔３−（３−カルボキシピリジン−２−イ
ル）チオ〕−２−（１−メトキシカルボニルエチルイン
ドール−２−イル）カルボニルアミノ〕プロピオニル−
４−ジフェニルメチルピペラジン 原料として（Ｒ）−４−ジフェニルメチル−１−〔３−
（３−カルボキシピリジン−２−イル）チオ−２−（イ
ンドール−２−イル）カルボニルアミノ〕プロピオニル
ピペラジン（実施例１の化合物（６））５．００ｇ、ア
クリル酸メチル０．９０ｇを用い、実施例１の（３）と
同様の方法で標記化合物１．１０ｇを得た。収率：１９
％

【００６３】ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ^-1：1730, 1640, 154
0, 1450 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆ ）δ： 2.2〜2.5(4H,m), 2.6〜
2.8(2H,m), 3.2〜3.4(1H,m), 3.4 〜4.0(5H,m), 3.48(3
H,s), 4.34(1H,s),4.6〜4.8(2H,m), 5.1〜5.3(1H,m),
7.1〜7.5(14H,m), 7.54(1H,d,J=8.8Hz), 7.66(1H,d,J=
7.0Hz),8.1〜8.3(1H, m),8.4〜8.6(1H,m), 8.85(1H,d,J
=7.9Hz) 比旋光度：〔α〕_D ²⁵＝−５８．２°（ｃ＝０．９，Ｄ
ＭＳＯ）

【００６４】実施例６ （１）（Ｒ）−４−ジフェニルメチル−１−〔３−（３
−エトキシカルボニルピリジン−２−イル）チオ−２−
（５−メトキシインドール−２−イル）カルボニルアミ
ノ〕プロピオニルピペラジン 原料として（Ｒ）−４−ジフェニルメチル−１−〔３−
（３−エトキシカルボニルピリジン−２−イル）チオ−
２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ〕プロピオニルピペ
ラジン２．５０ｇを用い、インドール−２−カルボン酸
の代わりに５−メトキシインドール−２−カルボン酸を
用い、実施例１の（４）、（５）と同様の方法で標記化
合物（１）２．４０ｇを得た。収率：８６％

【００６５】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ：1.35(3H,t,J=7.
3Hz), 2.40(4H,bs), 3.3〜3.5(1H,m),3.6〜4.0(5H,m),
3.81(3H,s), 4.21(1H,s), 4.32(2H,q,J=7.3Hz), 5.5〜
5.7(1H,m), 6.7〜6.9(2H,m),6.9〜7.1(2H,m), 7.1〜7.5
(11H,m), 7.65(1H,d,J=7.8Hz), 8.18(1H,dd,J=8.0Hz,1.
8Hz), 8.49(1H,dd,J=5.6Hz,1.8Hz), 9.54(1H,bs)

【００６６】（２）（Ｒ）−１−〔３−（３−カルボキ
シピリジン−２−イル）チオ−２−（５−メトキシイン
ドール−２−イル）カルボニルアミノ〕プロピオニル−
４−ジフェニルメチルピペラジン 原料として上記化合物（１）２．００ｇを用い、実施例
１の（６）と同様の方法で標記化合物（２）１．６２ｇ
を得た。収率：８５％

【００６７】ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ^-1：1700, 1630, 154
0, 1230 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆ ）δ： 2.2〜2.4(4H,m), 3.2〜
3.8(6H,m), 3.77(3H,s),4.28(1H,s), 5.1〜5.3(1H,m),
6.85(1H,dd,J=8.8Hz,2.2Hz), 7.1〜7.5(14H,m), 8.21
(1H,dd,J=8.8Hz,1.8Hz), 8.54(1H,dd,J=5.2Hz,1.8Hz),
8.79(1H,d,J=8.5Hz), 11.39(1H,s) 比旋光度：〔α〕_D ²⁵＝−５７．２°（ｃ＝１．１，Ｄ
ＭＳＯ）

【００６８】実施例７ （１）（Ｓ）−４−ビス（４−メトキシフェニル）メチ
ル−１−（３−ヒドロキシ−２−ｔ−ブトキシカルボニ
ルアミノ〕プロピオニルピペラジン Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｏ−テトラヒドロピラニ
ル−Ｌ−セリン５７８ｍｇより、１−ベンズヒドリルピ
ペラジンの代わりに１−ビス（４−メトキシフェニル）
メチルピペラジンを用い、実施例１の（１）と同様の方
法で標記化合物（１）を６４９ｍｇ得た。収率：６５％

【００６９】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ：1.41(9H,s), 2.
36(4H,bs), 3.58(4H,bs), 3.72(1H,bs), 3.74(6H,s),
4.15(1H,s), 4.5〜4.7(1H,m),5.75(1H,bd), 6.81(4H,d,
J=8.5Hz), 7.27(4H,d,J=8.5Hz)

【００７０】（２）（Ｒ）−４−ビス（４−メトキシフ
ェニル）メチル−１−〔３−（３−エトキシカルボニル
ピリジン−２−イル）チオ−２−ｔ−ブトキシカルボニ
ルアミノ〕プロピオニルピペラジン 上記化合物（１）６４９ｍｇより、実施例１の（２），
（３）と同様の方法で、２−メルカプトニコチン酸メチ
ルの代わりに２−メルカプトニコチン酸エチルを用い、
標記化合物（２）を７７９ｍｇ得た。収率：９０％

【００７１】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ：1.36(9H,s), 1.
39(3H,t,J=7.1Hz), 2.2〜2.5(4H,m),3.0〜3.2(1H,m),
3.5〜3.9(5H,m), 3.75(6H,s),4.16(1H,s), 4.38(2H,q,J
=7.1Hz), 4.9〜5.1(1H,m),5.49(1H,bd), 6.82(4H,d,J=
8.5Hz), 7.03(1H,dd,J=7.8Hz,4.6Hz), 7.29(4H,d,J=8.5
Hz), 8.20(1H,dd,J=7.8Hz,1.8Hz), 8.40(1H,dd,J=4.6H
z,1.8Hz)

【００７２】（３）（Ｒ）−４−ビス（４−メトキシフ
ェニル）メチル−１−〔３−（３−エトキシカルボニル
ピリジン−２−イル）チオ−２−（インドール−２−イ
ル）カルボニルアミノ〕プロピオニルピペラジン 上記化合物（２）７７９ｍｇを用い、実施例１の
（４），（５）と同様の方法で標記化合物（３）を７３
８ｍｇ得た。収率：８９％

【００７３】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ：1.34(3H,t,J=7.
2Hz), 2.2〜2.5(4H,m), 3.3〜3.5(1H,m), 3.6〜3.9(5
H,m), 3.75(6H,s), 4.14(1H,s),4.32(2H,q,J=7.2Hz),
5.5〜5.7(1H,m), 6.81(4H,d,J=8.5Hz), 6.88(1H,s), 7.
0〜7.3(4H,m), 7.27(4H,d,J=8.5Hz), 7.57(1H,d,J=7.6H
z), 7.71(1H,bd), 8.18(1H,dd,J=7.8Hz,1.8Hz), 8.46(1
H,dd,J=4.6Hz,1.8Hz), 9.32(1H,bs)

【００７４】（４）（Ｒ）−４−ビス（４−メトキシフ
ェニル）メチル−１−〔３−（３−カルボキシピリジン
−２−イル）チオ−２−（インドール−２−イル）カル
ボニルアミノ〕プロピオニルピペラジン 上記化合物（３）７００ｍｇを用い、実施例１の（６）
と同様の方法で標記化合物（４）を６７０ｍｇ得た。収
率：９７％

【００７５】ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ^-1：1700, 1630, 155
0, 1510 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆ ）δ：2.28(4H,bs), 3.2〜3.4
(1H,m), 3.5〜3.9(5H,m),3.71(6H,s), 4.19(1H,s), 5.
1〜5.3(1H,m), 6.7〜6.9(5H,m), 7.04(1H,dd,J=7.6Hz,
7.6Hz), 7.1〜7.3(6H,m), 7.42(1H,d,J=7.6Hz), 7.64
(1H,d,J=7.6Hz),8.22(1H,dd,J=7.8Hz,1.8Hz), 8.54(1H,
dd,J=4.6Hz,1.8Hz), 8.82(1H,d,J=7.7Hz), 11.54(1H,b
s) 比旋光度：〔α〕_D ²⁵＝−３９．８°（ｃ＝１．３，Ｄ
ＭＳＯ）

【００７６】実施例８ （１）（Ｓ）−４−ビス（２−ピリジル）メチル−１−
（３−ヒドロキシ−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミ
ノ）プロピオニルピペラジン Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｏ−テトラヒドロピラニ
ル−Ｌ−セリン４０７ｍｇより実施例１の（１）と同様
の方法で、１−ベンズヒドリルピペラジンの代わりに１
−ビス（２−ピリジル）メチルピペリジンを用い、標記
化合物（１）を３４３ｍｇ得た。収率：５５％

【００７７】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ：1.40(9H,s), 2.
04(4H,bs), 3.5〜3.8(7H,m), 4.5〜4.7(1H,m), 4.66(1
H,s), 5.76(1H,bd), 7.1〜7.2(2H,m), 7.5〜7.7(4H,
m), 8.55(2H,d,J=4.9Hz)

【００７８】（２）（Ｓ）−４−ビス（２−ピリジル）
メチル−１−（３−メシルオキシ−２−ｔ−ブトキシカ
ルボニルアミノ）プロピオニルピペラジン 上記化合物（１）３４３ｍｇより、実施例１の（２）と
同様の方法で標記化合物（２）を３８１ｍｇ得た。収
率：９４％

【００７９】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ：1.42(9H,s),
2.4〜2.6(4H,m), 3.03(3H,s), 3.6〜3.8(4H,m), 4.2〜
4.4(2H,m), 4.68(1H,s), 4.8〜5.0(1H,m), 5.54 (1H,b
d), 7.1〜7.2(2H,m), 7.5〜7.7(4H, m), 8.5〜8.6(2H,
m)

【００８０】（３）（Ｒ）−４−ビス（２−ピリジル）
メチル−１−〔３−（３−エトキシカルボニルピリジン
−２−イル）チオ−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミ
ノ〕プロピオニルピペラジン 上記化合物（２）３８１ｍｇより、実施例１の（３）と
同様の方法で、２−メルカプトニコチン酸メチルの代わ
りに２−メルカプトニコチン酸エチルを、炭酸カリウム
の代わりに水素化ナトリウムを用い、標記化合物（３）
を４３７ｍｇ得た。収率：９８％

【００８１】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ：1.36(9H,s), 1.
40(3H,t,J=7.2Hz), 2.3〜2.6(4H,m),3.0〜3.2(1H,m),
3.5〜4.0(5H,m), 4.38(2H,q,J=7.2Hz), 4.67(1H,s), 4.
9〜5.1(1H,m), 5.48(1H,bd),7.05(1H,dd,J=7.8Hz,4.6H
z), 7.2〜7.3(1H,m), 7.5〜7.7(4H,m), 8.20(1H,dd,J=
7.8Hz,1.8Hz), 8.40(1H,dd,J=4.6Hz,1.8Hz), 8.54(2H,
d,J=4.9Hz)

【００８２】（４）（Ｒ）−４−ビス（２−ピリジル）
メチル−１−〔３−（３−エトキシカルボニルピリジン
−２−イル）チオ−２−（インドール−２−イル）カル
ボニルアミノ〕プロピオニルピペラジン 上記化合物（３）４３７ｍｇより、４Ｎ塩化水素（酢酸
エチル溶液）の代わりにトリフルオロ酢酸を用いてイン
ドール−２−カルボン酸を使用して実施例１の（４），
（５）と同様の方法で、標記化合物（４）を４１３ｍｇ
得た。収率：８８％

【００８３】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ：1.34(3H,t,J=7.
2Hz), 2.47(4H,bs), 3.4〜3.6(1H,m),3.6〜4.0(5H,m),
4.32(2H,q,J=7.2Hz), 4.66(1H,s),5.5〜5.7(1H,m), 6.8
9(1H,s), 7.0〜7.2(5H,m),7.26(1H,d,J=6.1Hz),7.5〜7.
7(5H,m), 7.84(1H,bd),8.17(1H,dd,J=7.8Hz,1.8Hz), 8.
45(1H,dd,J=4.6Hz,1.8Hz), 8.54(2H,d,J=4.9Hz), 9.86
(1H,bs)

【００８４】（５）（Ｒ）−４−ビス（２−ピリジル）
メチル−１−〔３−（３−カルボキシピリジン−２−イ
ル）チオ−２−（インドール−２−イル）カルボニルア
ミノ〕プロピオニルピペラジン 上記化合物（４）３７４ｍｇより、実施例１の（６）と
同様の方法で標記化合物（５）を２８０ｍｇ得た。収
率：７８％

【００８５】ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ^-1：1700, 1630, 155
0, 1430 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆ ）δ： 2.2〜2.6(4H,bs), 3.1
〜3.9(6H,m), 4.7〜4.9(1H,bs), 5.1〜5.3(1H,m), 7.0
〜7.3(6H,m), 7.41(1H,d,J=8.2Hz), 7.5〜7.7(3H,m),
7.7〜7.8(2H,m),8.21(1H,dd,J=7.8Hz,1.8Hz), 8.4〜8.5
(2H,m), 8.55(1H,dd,J=4.6Hz,1.8Hz), 8.85(1H,d,J=8.2
Hz), 11.54(1H,bs) 比旋光度：〔α〕_D ²⁵＝−６１．１°（ｃ＝０．８，Ｄ
ＭＳＯ）

【００８６】実施例９ （１）（Ｒ）−４−ジフェニルメチル−１−〔３−（２
−メトキシカルボニルフェニル）チオ−２−ｔ−ブトキ
シカルボニルアミノ〕プロピオニルピペラジン （Ｓ）−４−ジフェニルメチル−１−（３−ヒドロキシ
−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）プロピオニルピ
ペラジン（実施例１の（１））１．３２ｇより、実施例
１の（２）、（３）と同様の方法で、２−メルカプトニ
コチン酸メチルの代わりにチオサリチル酸メチルを用
い、標記化合物（１）を８６８ｍｇ得た。収率：４９％

【００８７】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ：1.42(9H,s),
2.1〜2.4(4H,m), 3.1〜3.3(2H,m), 3.3〜3.5(2H,m), 3.
5〜3.7(2H,m), 3.92(3H,s), 4.15(1H,s), 4.7〜4.9(1
H,m), 5.52(1H,bd), 7.1〜7.6(13H,m), 7.8〜8.0(1H,
m)

【００８８】（２）（Ｒ）−４−ジフェニルメチル−１
−〔２−（インドール−２−イル）カルボニルアミノ−
３−（２−メトキシカルボニルフェニル）チオ〕プロピ
オニルピペラジン 上記化合物（１）２８９ｍｇより実施例１の（４），
（５）と同様の方法で、標記化合物（２）を２４７ｍｇ
得た。収率：７９％

【００８９】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ： 2.1〜2.4(4H,
m), 3.3〜3.5(4H,m), 3.5〜3.7(2H,m),3.90(3H,s), 4.1
3(1H,s), 5.3〜5.5(1H,m), 6.98(1H,s), 7.0〜7.4(15
H,m), 7.5〜7.7(3H,m), 7.89(1H,d,J=7.6Hz)

【００９０】（３）（Ｒ）−１−〔３−（２−カルボキ
シフェニル）チオ−２−（インドール−２−イル）カル
ボニルアミノ〕プロピオニル−４−ジフェニルメチルピ
ペラジン 上記化合物（２）１４８ｍｇより、実施例１の（６）と
同様の方法で標記化合物（３）を１１９ｍｇ得た。収
率：８２％

【００９１】ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ^-1：1690, 1630, 154
0, 1450 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ： 2.1〜2.4(4H,m), 2.9〜3.1
(2H,m), 3.2〜3.4(4H,m),4.15(1H,s), 5.2〜5.4(1H,
m), 6.9〜7.4(17H,m),7.5〜7.7(2H,m), 8.6〜8.8(1H,
m), 11.34(1H,bs) 比旋光度：〔α〕_D ²⁵＝−３７．２°（ｃ＝０．７，Ｄ
ＭＳＯ）

【００９２】実施例１０ （１）（Ｓ）−４−ビス（４−フルオロフェニル）メチ
ル−１−（３−ヒドロキシ−２−ｔ−ブトキシカルボニ
ルアミノ）プロピオニルピペラジン 原料として１−ジフェニルメチルピペラジンの代わりに
１−ビス（４−フルオロフェニル）メチルピペラジンを
用い、実施例１の（１）と同様の方法で標記化合物
（１）１３９ｍｇを得た。収率：５６％

【００９３】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ：1.40(9H,s),
2.3〜2.5(4H,m), 3.4〜3.8(7H,m),4.23(1H,s), 4.5〜
4.7(1H,m), 5.6〜5.8(1H,bd),6.99(4H,dd,J=8.6Hz,8.6H
z), 7.2〜7.4(4H,m)

【００９４】（２）（Ｒ）−４−ビス（４−フルオロフ
ェニル）メチル−１−〔３−（３−エトキシカルボニル
ピリジン−２−イル）チオ−２−ｔ−ブトキシカルボニ
ルアミノ〕プロピオニルピペラジン 原料として上記化合物（１）１３９ｍｇを用い実施例１
の（２），（３）と同様の方法で標記化合物（２）１７
７ｍｇを得た。収率：８６％

【００９５】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ：1.38(9H,s),
1.1〜1.5(3H,m), 2.2〜2.5(4H,m), 3.4〜4.0(6H,m),4.2
2(1H,s), 5.49(1H,bd), 6.9〜7.1(5H,m), 7.2〜7.4(4
H,m), 8.1〜8.3(1H,m), 8.3〜8.5(1H,m)

【００９６】（３）（Ｒ）−４−ビス（４−フルオロフ
ェニル）メチル−１−〔３−（３−エトキシカルボニル
ピリジン−２−イル）チオ−２−（インドール−２−イ
ル）カルボニルアミノ〕プロピオニルピペラジン 原料として上記化合物（２）１７７ｍｇを用い、実施例
１の（４），（５）と同様の方法で標記化合物（３）１
４３ｍｇを得た。収率：７６％

【００９７】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ：1.38(3H,t,J=9.
2Hz), 2.1〜2.5(4H,m), 3.3〜3.9(6H,m), 4.0〜4.2(2
H,m), 4.22(1H,s), 5.4〜5.6(1H,m), 6.8〜7.4(13H,
m), 7.5〜7.7(2H,m), 8.28(1H,d,J=7.1Hz), 8.4〜8.5
(1H,m), 9.52(1H,bs)

【００９８】（４）（Ｒ）−４−ビス（４−フルオロフ
ェニル）メチル−１−〔３−（３−カルボキシピリジン
−２−イル）チオ−２−（インドール−２−イル）カル
ボニルアミノ〕プロピオニルピペラジン 原料として上記化合物（３）１４２ｍｇを用い実施例１
の（６）と同様の方法で標記化合物（４）１１０ｍｇを
得た。収率：８１％

【００９９】ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ^-1：1630, 1550, 145
0, 1220 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ： 2.3〜2.7(4H,m), 3.5〜4.1
(6H,m), 4.21(1H,s), 5.5〜5.6(1H,m), 7.0〜7.7(15H,
m), 8.10(1H,d,J=7.2Hz), 8.4〜8.5(1H,m), 11.08(1H,b
s) 比旋光度：〔α〕_D ²⁵＝−６０．７°（ｃ＝１．０，Ｄ
ＭＳＯ）

【０１００】実施例１１ （１）（Ｒ）−４−ジフェニルメチル−１−（３−ヒド
ロキシ−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）プロピオ
ニルピペラジン 原料としてＮ−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｏ−テトラヒ
ドロピラニル−Ｄ−セリン４１１ｍｇを用い実施例１の
（１）と同様の方法で標記化合物（１）３４３ｍｇを得
た。収率：５５％

【０１０１】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ：1.21(9H,s),
2.3〜2.4(4H,m), 3.4〜3.8(7H,m),4.21(1H,s), 4.5〜
4.6(1H,m), 5.55(1H,d,J=7.1Hz),7.1〜7.5(11H,m)

【０１０２】（２）（Ｓ）−４−ジフェニルメチル−１
−〔３−（３−メトキシカルボニルピリジン−２−イ
ル）チオ−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ〕プロピ
オニルピペラジン 原料として上記化合物（１）５００ｍｇを用い、実施例
１の（２），（３）と同様の方法で標記化合物（２）６
１２ｍｇを得た。収率：９０％

【０１０３】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ：1.34(9H,s),
2.2〜2.5(4H,m), 3.0〜3.2(2H,m), 3.4〜3.7(4H,m), 3.
88(3H,s), 4.20(1H,s), 4.8〜5.0(1H,m), 5.43(1H,d,J=
9.2Hz), 6.9〜7.4(11H,m), 7.1〜7.2(1H,m) , 7.3〜
7.4(1H,m) , 7.5〜7.6(1H,m)

【０１０４】（３）（Ｓ）−４−ジフェニルメチル−１
−〔２−（インドール−２−イル）カルボニルアミノ−
３−（３−メトキシカルボニルピリジン−２−イル）チ
オ〕プロピオニルピペラジン 原料として上記化合物（２）６１２ｍｇを用いて実施例
１の（４），（５）と同様の方法で標記化合物（３）５
９８ｍｇを得た。収率：９１％

【０１０５】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ： 2.2〜2.6(4H,
m), 3.2〜3.7(6H,m), 3.59(3H,s),4.00(1H,s), 5.3〜
5.6(1H,m), 6.6 〜7.2(16H,m),7.30(1H,d,J=7.9Hz),
7.7〜7.9(2H,m), 8.1〜8.3(1H,m)

【０１０６】（４）（Ｓ）−４−ジフェニルメチル−１
−〔３−（３−カルボキシピリジン−２−イル）チオ−
２−（インドール−２−イル）カルボニルアミノ〕プロ
ピオニルピペラジン 原料として上記化合物（３）３３５ｍｇを用いて実施例
１の（６）と同様の方法で標記化合物（４）２９４ｍｇ
を得た。収率：９０％

【０１０７】ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ^-1：1630, 1550, 1450 ＮＭＲ（ＣＤ₃ ＯＤ）δ： 2.1〜2.6(4H,m), 3.2〜4.0
(7H,m), 4.2〜4.3(1H,m），5.4 〜5.6(1H,m), 6.98(1H,
s), 6.9〜7.1(1H,m),7.1 〜7.5(13H,m), 7.58(1H,d,J=
8.9Hz), 8.25(1H,dd,J=10.0Hz, 8.0Hz), 7.4〜7.5(1
H,m) 比旋光度：〔α〕_D ²⁵＝＋５７．１°（ｃ＝０．８，Ｄ
ＭＳＯ）

【０１０８】実施例１２ （１）（Ｒ）−４−ジフェニルメチル−１−〔３−（３
−エトキシカルボニルピリジン−２−イル）チオ−２−
（５−ヒドロキシインドール−２−イル）カルボニルア
ミノ〕プロピオニルピペラジン 原料として（Ｒ）−４−ジフェニルメチル−１−〔３−
（３−エトキシカルボニルピリジン−２−イル）チオ−
２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ〕プロピオニルピペ
ラジン５１６ｍｇを用い、インドール−２−カルボン酸
の代わりに５−ヒドロキシインドール−２−カルボン酸
を使用して、実施例１の（４），（５）と同様の方法で
標記化合物（１）４７２ｍｇを得た。収率：５３％

【０１０９】ＮＭＲ（ＣＤ₃ ＯＤ）δ：1.32(3H,t,J=7.
2Hz), 2.0〜2.5(4H,m), 3.1〜4.0(7H,m), 4.18(2H,q,J
=7.2Hz), 5.32(1H,s), 5.3〜5.6(1H,m), 6.5〜7.5(14
H,m), 8.0〜8.2(1H,m), 8.2〜8.5(1H,m), 10.10(1H,b
s)

【０１１０】（２）（Ｒ）−１−〔３−（３−カルボキ
シピリジン−２−イル）チオ−２−（５−ヒドロキシイ
ンドール−２−イル）カルボニルアミノ〕プロピオニル
−４−ジフェニルメチルピペラジン 原料として上記化合物（１）３１０ｍｇを用い、実施例
１の（６）と同様の方法で標記化合物（２）２６７ｍｇ
を得た。収率：９５％

【０１１１】ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ^-1：1630, 1550, 1450 ＮＭＲ（ＣＤ₃ ＯＤ）δ： 2.2〜2.6(4H,m), 3.4〜4.0
(6H,m), 5.35(1H,s), 5.4〜5.6(1H,m), 6.8〜6.9(1H,
m), 6.98(1H,s), 7.0〜7.5(15H,m), 8.2〜8.3(1H,m),
8.3〜8.5(1H,m) 比旋光度：〔α〕_D ²⁵＝−６４．０°（ｃ＝０．６，Ｄ
ＭＳＯ）

【０１１２】実施例１３ （１）（Ｓ）−１−（３−ヒドロキシ−２−ｔ−ブトキ
シカルボニルアミノ）プロピオニル−４−イソプロピル
ピペラジン Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｏ−テトラヒドロピラニ
ル−Ｌ−セリン４３４ｍｇ、１−イソプロピルピペラジ
ン２３０ｍｇ、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール２７
５ｍｇをジクロロメタン５ｍｌに溶解し、これに１−エ
チル−３−（３′−ジメチルアミノプロピル）カルボジ
イミド塩酸塩３４５ｍｇを加え、室温で１４時間攪拌し
た。反応溶液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食
塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減
圧留去して残渣を５２０ｍｇ得た。残渣にテトラヒドロ
フラン４ｍｌ、１Ｎ塩酸４ｍｌを加え、１時間攪拌し
た。反応溶液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて
アルカリ性にし、酢酸エチル（１０ｍｌ×３）で抽出
後、飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥
後、溶媒を減圧留去して残渣を４１６ｍｇ得た。これを
シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸
エチル／メタノール＝９／１）で精製し、標記化合物
（１）２５１ｍｇを得た。収率：５３％

【０１１３】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ：1.04(6H,d,J=6.
6Hz), 1.44(9H,s), 2.4〜2.6(4H,m),2.72(1H,sep,J=6.
6Hz), 3.5〜3.7(4H,m), 3.7〜3.8(2H,m), 3.84(1H,b
s), 4.6〜4.8(1H,m), 5.84(1H,bd)

【０１１４】（２）（Ｒ）−１−〔３−（３−エトキシ
カルボニルピリジン−２−イル）チオ−２−ｔ−ブトキ
シカルボニルアミノ〕プロピオニル−４−イソプロピル
ピペラジン （ｉ）上記化合物（１）２５１ｍｇ、トリエチルアミン
１７８ｍｇをジクロロメタン２ｍｌに溶解し、これにメ
タンスルホニルクロリド１８３ｍｇのジクロロメタン溶
液を−１０℃で１０分間かけて滴下し、その後１５分間
攪拌した。反応溶液にジクロロメタンを追加し、飽和炭
酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄後、無
水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去して残渣を
３１０ｍｇ得た。 （ii）水素化ナトリウム（６０％含量）６３ｍｇにジメ
チルホルムアミド１ｍｌを加え、これに２−メルカプト
ニコチン酸エチル２８９ｍｇのジメチルホルムアミド
（１ｍｌ）溶液を室温で１０分間かけて滴下し、さらに
３０分間攪拌した。この溶液を、先の残渣のジメチルホ
ルムアミド（２ｍｌ）溶液に室温で１０分間かけて滴下
し、その後３時間攪拌した。反応溶液に水、酢酸エチル
を加え、酢酸エチル（１０ｍｌ×３）で抽出し、水、飽
和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し
た。溶媒を減圧留去し、残渣を６６９ｍｇ得た。これを
シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸
エチル／メタノール＝９／１）で精製し、標記化合物
（２）３５１ｍｇを得た。収率：９１％

【０１１５】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ：1.04(6H,d,J=6.
3Hz), 1.38(9H,s), 1.40(3H,t,J=7.1Hz), 2.4〜2.6(4H,
m), 2.71(1H,sep,J=6.3Hz), 3.0〜3.2(1H,m), 3.5〜3.
7(4H,m), 3.7〜3.9(1H,m),4.38(2H,q,J=7.1Hz), 4.9〜
5.1(1H,m), 5.50(1H,bd), 7.09(1H,dd,J=7.8Hz,4.6Hz),
8.23(1H,dd,J=7.8Hz,1.7Hz), 8.52(1H,dd,J=4.6Hz,1.7
Hz)

【０１１６】（３）（Ｒ）−１−〔２−（インドール−
２−イル）カルボニルアミノ−３−（３−エトキシカル
ボニルピリジン−２−イル）チオ〕プロピオニル−４−
イソプロピルピペラジン 上記化合物（２）３５１ｍｇに４Ｎ塩化水素（酢酸エチ
ル溶液）５ｍｌを加え、室温で２時間攪拌した。反応溶
液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えてアルカリ性
にし、酢酸エチル（１０ｍｌ×３）で抽出し、飽和食塩
水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減
圧留去して、残渣を２７９ｍｇ得た。これをジクロロメ
タン５ｍｌに溶解し、インドール−２−カルボン酸１２
９ｍｇ、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール１２３ｍ
ｇ、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）
カルボジイミド塩酸塩１５４ｍｇを順次加え、室温で１
５時間攪拌した。反応溶液を飽和炭酸水素ナトリウム水
溶液、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥
し、溶媒を減圧留去して残渣を４１１ｍｇ得た。これを
シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸
エチル／メタノール＝９／１）で精製し、標記化合物
（３）３５４ｍｇを得た。収率：９２％

【０１１７】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ：0.99(6H,d,J=6.
4Hz), 1.35(3H,t,J=7.0Hz), 2.50(4H,bs), 2.68(1H,se
p,J=6.4Hz), 3.4〜3.6(1H,m), 3.6〜3.9(5H,m), 4.34(2
H,q,J=7.0Hz), 5.6〜5.8(1H,m),6.94(1H,s), 7.0〜7.1
(2H,m), 7.16(1H,dd,J=8.0Hz,8.0Hz), 7.30(1H,d,J=8.0
Hz), 7.56(1H,d,J=8.0Hz),7.96(1H,d,J=8.3Hz), 8.19(1
H,dd,J=7.6Hz,1.8Hz),8.54(1H,dd,J=4.6Hz,1.8Hz), 10.
05(1H,bs)

【０１１８】（４）（Ｒ）−１−〔３−（３−カルボキ
シピリジン−２−イル）チオ−２−（インドール−２−
イル）カルボニルアミノ〕プロピオニル−４−イソプロ
ピルピペラジン 上記化合物（３）３０８ｍｇをテトラヒドロフラン３ｍ
ｌに溶解し、水３ｍｌ、水酸化リチウム一水和物７４ｍ
ｇ、メタノール２ｍｌを順次加え、室温で２時間攪拌し
た。反応溶液を約４ｍｌまで濃縮した後、１０％クエン
酸水溶液で中和し、ジクロロメタン（１５ｍｌ×３）で
抽出した。飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで
乾燥し、溶媒を減圧留去して標記化合物（４）２１１ｍ
ｇを得た。収率：７２％

【０１１９】ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ^-1：1720, 1630, 155
0, 1450 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆ ）δ：1.00(6H,d,J=6.4Hz),
2.4〜2.9(5H,m), 3.1〜3.3(1H,m), 3.4〜3.6(1H,m), 3.
6〜3.8(3H,m), 3.8〜4.0(1H,m), 5.2〜5.4(1H,m), 7.02
(1H,dd,J=7.6Hz,7.6Hz), 7.1〜7.3(3H,m), 7.42(1H,d,
J=8.2Hz),7.58(1H,d,J=7.6Hz), 8.20(1H,dd,J=7.9Hz,1.
8Hz),8.63 (1H,dd,J=4.9Hz,1.8Hz), 8.87(1H,d,J=8.2H
z),11.56(1H,bs) 比旋光度：〔α〕_D ²⁵＝−１０３．９°（ｃ＝１．０，
ＤＭＳＯ）

【０１２０】実施例１４ （１）（Ｓ）−１−（３−ヒドロキシ−２−ｔ−ブトキ
シカルボニルアミノ）プロピオニル−４−（１−ブチル
ペンチル）ピペラジン 原料としてＮ−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｏ−テトラヒ
ドロピラニル−Ｌ−セリン４．２０ｇを用い、１−ベン
ズヒドリルピペラジンの代わりに１−（１−ブチルペン
チル）ピペラジンを用い、実施例１の（１）と同様の方
法で標記化合物（１）２．９６ｇを得た。収率：５１％

【０１２１】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ： 0.8〜1.0(6H,
m), 1.1〜1.4(13H,m), 1.49(9H,s),2.2〜2.4(1H,m), 2.
4〜2.6(4H,m), 3.4〜3.9(6H,m),4.5〜4.7(1H,m), 5.75
(1H,bd)

【０１２２】（２）（Ｓ）−１−（３−メシルオキシ−
２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）プロピオニル−４
−（１−ブチルペンチル）ピペラジン 原料として上記化合物（１）２．５０ｇを用い、実施例
１３の（２）（ｉ）と同様の方法で標記化合物（２）
２．８８ｇを得た。収率：９６％

【０１２３】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ： 0.8〜1.0(6H,
m), 1.1〜1.4(12H,m), 1.49(9H,s),2.2〜2.4(1H,m), 2.
4〜2.6(4H,m), 3.08(3H,s),3.4〜3.7(4H,m), 4.2〜4.4
(2H,m), 4.8〜5.0(1H,m),5.55(1H,bd)

【０１２４】（３）（Ｒ）−１−〔３−（３−エトキシ
カルボニルピリジン−２−イル）チオ−２−ｔ−ブトキ
シカルボニルアミノ〕プロピオニル−４−（１−ブチル
ペンチル）ピペラジン 原料として上記化合物（２）２．８８ｇを用い、実施例
１３の（２）（ii）と同様の方法で標記化合物（３）
１．９８ｇを得た。収率：５８％

【０１２５】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ： 0.8〜1.0(6H,
m), 1.1〜1.6(15H,m), 1.40(9H,s),2.2〜2.7(5H,m), 3.
0〜3.2(1H,m), 3.4〜3.9(5H,m),4.40(2H,q,J=7.2Hz),
4.9〜5.1(1H,m), 5.50(1H,bd), 7.10(1H,dd,J=7.6Hz,5.
2Hz), 8.22(1H,dd,J=7.6Hz,1.8Hz), 8.61(1H,dd,J=5.2H
z,1.8Hz)

【０１２６】（４）（Ｒ）−１−〔３−（３−エトキシ
カルボニルピリジン−２−イル）チオ−２−（インドー
ル−２−イル）カルボニルアミノ〕プロピオニル−４−
（１−ブチルペンチル）ピペラジン 原料として上記化合物（３）１．９０ｇを用い、実施例
１３の（３）と同様の方法で標記化合物（４）１．３１
ｇを得た。収率：６５％

【０１２７】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ： 0.8〜1.0(6H,
m), 1.1〜1.5(15H,m), 2.3〜2.5(1H,m), 2.5〜2.7(4
H,m), 3.3〜3.6(1H,m), 3.6〜4.0(5H,m), 4.37(2H,q,J=
7.2Hz), 5.5〜5.7(1H,m), 6.90(1H,s), 7.0〜7.4(4H,
m), 7.5〜7.8(2H,m), 8.20(1H,dd,J=7.8Hz,1.8Hz), 8.5
8(1H,dd,J=5.6Hz,1.8Hz),9.50(1H,s)

【０１２８】（５）（Ｒ）−１−〔３−（３−カルボキ
シピリジン−２−イル）チオ−２−（インドール−２−
イル）カルボニルアミノ〕プロピオニル−４−（１−ブ
チルペンチル）ピペラジン 原料として上記化合物（４）１．２０ｇを用い、実施例
１３の（４）と同様の方法で標記化合物（５）１．２６
ｇを得た。収率：９７％

【０１２９】ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ^-1：2960, 2930, 171
0, 1630, 1550 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆ ）δ： 0.8〜1.0(6H,m), 1.0〜
1.5(12H,m), 2.3〜2.7(5H,m), 3.1〜3.4(1H,m), 3.4
〜3.8(4H,m), 3.8〜4.0(1H,m), 5.2〜5.4(1H,m), 7.0〜
7.1(1H,m), 7.1〜7.3(3H,m), 7.42(1H,d,J=8.2Hz), 7.6
2(1H,d,J=7.9Hz), 8.27(1H,dd,J=7.8Hz,1.8Hz), 8.67(1
H,dd,J=5.4Hz,1.8Hz), 8.85(1H,d,J=7.6Hz), 11.54(1H,
s) 比旋光度：〔α〕_D ²⁵＝−６９．２°（ｃ＝１．０，Ｄ
ＭＳＯ）

【０１３０】実施例１５ （１）（Ｓ）−４−ジイソプロピルメチル−１−（３−
ヒドロキシ−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）プロ
ピオニルピペラジン 原料としてＮ−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｏ−テトラヒ
ドロピラニル−Ｌ−セリン５．６０ｇを用い、１−イソ
プロピルピペラジンの代わりに１−ジイソプロピルメチ
ルピペラジンを用い、実施例１３の（１）と同様の方法
で標記化合物（１）４．３８ｇを得た。収率：６１％

【０１３１】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ： 0.8〜1.0(12H,
m), 1.50(9H,s), 1.8〜2.0(3H,m),2.6〜2.8(4H,m), 3.
4〜3.7(5H,m), 3.7〜3.9(2H,m),4.5〜4.7(1H,m), 5.73
(1H,bd)

【０１３２】（２）（Ｒ）−４−ジイソプロピルメチル
−１−〔３−（３−エトキシカルボニルピリジン−２−
イル）チオ−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ〕プロ
ピオニルピペラジン 原料として上記化合物（１）４．００ｇを用い、実施例
１３の（２）と同様の方法で標記化合物（２）３．４０
ｇを得た。収率：５９％

【０１３３】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ： 0.8〜1.0(12H,
m), 1.40(9H,s), 1.3〜1.5(3H,m),1.70(1H,bs), 1.8〜
2.0(2H,m), 2.6〜2.9(4H,m), 3.0〜3.3(1H,m), 3.4〜3.
9(5H,m), 4.40(2H,q,J=7.4Hz),4.9〜5.1(1H,m), 5.50(1
H,bd), 7.0〜7.2(1H,m),8.2〜8.4(1H,m), 8.5〜8.6(1
H,m)

【０１３４】（３）（Ｒ）−４−ジイソプロピルメチル
−１−〔３−（３−エトキシカルボニルピリジン−２−
イル）チオ−２−（インドール−２−イル）カルボニル
アミノ〕プロピオニルピペラジン 原料として上記化合物（２）３．００ｇを用い、実施例
１３の（３）と同様の方法で標記化合物（３）２．７０
ｇを得た。収率：８３％

【０１３５】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ： 0.8〜1.0(12H,
m), 1.39(3H,t,J=7.6Hz), 1.8〜2.0(3H,m), 2.6〜2.8
(4H,m), 3.4〜3.9(6H,m), 4.36(2H,q,J=7.6Hz), 5.5〜
5.7(1H,m), 6.90(1H,s), 7.0〜7.4(5H,m), 7.60(1H,d,J
=7.8Hz), 8.2〜8.3(1H,m),8.5〜8.6(1H,m), 9.49(1H,b
s)

【０１３６】（４）（Ｒ）−１−〔３−（３−カルボキ
シピリジン−２−イル）チオ−２−（インドール−２−
イル）カルボニルアミノ〕プロピオニル−４−ジイソプ
ロピルメチルピペラジン 原料として上記化合物（３）２．５０ｇを用い、実施例
１３の（４）と同様の方法で標記化合物（４）２．１９
ｇを得た。収率：９２％

【０１３７】ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ^-1：2960, 1700, 163
0, 1550 ＮＭＲ（ＣＤ₃ ＯＤ＋ＣＤＣｌ₃ ）δ： 0.8〜2.0(12H,
m), 1.8〜2.0(3H,m),2.7〜2.9(4H,m), 3.4〜3.6(1H,
m), 3.6〜4.0(5H,m),5.5〜5.7(1H,m), 7.0〜7.4(4H,m),
7.41(1H,d,J=8.0Hz), 7.60(1H,d,J=8.0Hz), 8.29(1H,d
d,J=7.8Hz,1.8Hz), 8.60(1H,dd,J=5.6Hz,1.8Hz) 比旋光度：〔α〕_D ²⁵＝−７３．４°（ｃ＝０．９，Ｄ
ＭＳＯ）

【０１３８】実施例１６ （１）（Ｓ）−４−ジシクロヘキシルメチル−１−（３
−ヒドロキシ−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）プ
ロピオニルピペラジン 原料としてＮ−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｏ−テトラヒ
ドロピラニル−Ｌ−セリン７．００ｇを用い、１−イソ
プロピルピペラジンの代わりに１−ジシクロヘキシルメ
チルピペラジンを用い、実施例１３の（１）と同様の方
法で標記化合物（１）６．４３ｇを得た。収率：５８％

【０１３９】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ： 0.9〜1.3(11H,
m), 1.49(9H,s), 1.5〜1.8(11H,m),1.9〜2.0(1H,m),
2.6〜2.8(4H,m), 3.3〜3.9(7H,m),4.5〜4.7(1H,m), 5.7
2(1H,bd)

【０１４０】（２）（Ｓ）−４−ジシクロヘキシルメチ
ル−１−（３−メシルオキシ−２−ｔ−ブトキシカルボ
ニルアミノ）プロピオニルピペラジン 原料として上記化合物（１）６．００ｇを用い、実施例
１３の（２）（ｉ）と同様の方法で標記化合物（２）
６．３１ｇを得た。収率：９０％

【０１４１】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ： 0.9〜1.4(11H,
m), 1.49(9H,s), 1.5〜1.9(11H,m),1.9〜2.1(1H,m),
2.6〜2.8(4H,m), 3.08(3H,s), 3.4〜3.7(4H,m), 4.2〜
4.4(2H,m), 4.9〜5.0(1H,m),5.52(1H,bd)

【０１４２】（３）（Ｒ）−４−ジシクロヘキシルメチ
ル−１−〔３−（３−エトキシカルボニルピリジン−２
−イル）チオ−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ〕プ
ロピオニルピペラジン 原料として上記化合物（２）６．３１ｇを用い、実施例
１３の（２）（ii）と同様の方法で標記化合物（３）
４．３９ｇを得た。収率：６０％

【０１４３】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ：1.40(9H,s),
0.9〜1.9(25H,m), 1.9〜2.1(1H,m),2.6〜2.8(4H,m),
3.0〜3.3(1H,m), 3.4〜3.9(5H,m),4.3〜4.5(2H,m), 4.9
〜5.1(1H,m), 5.50(1H,bd),7.0〜7.2(1H,m), 8.2〜8.4
(1H,m), 8.5〜8.6(1H,m)

【０１４４】（４）（Ｒ）−４−ジシクロヘキシルメチ
ル−１−〔３−（３−エトキシカルボニルピリジン−２
−イル）チオ−２−（インドール−２−イル）カルボニ
ルアミノ〕プロピオニルピペラジン 原料として上記化合物（３）４．００ｇを用い、実施例
１３の（３）と同様の方法で標記化合物（４）３．５１
ｇを得た。収率：８２％

【０１４５】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ： 0.9〜1.3(11H,
m), 1.40(3H,t,J=7.6Hz), 1.4〜1.8(11H,m), 1.8〜2.0
(1H,m), 2.6〜2.8(4H,m), 3.4〜3.9(6H,m), 4.36(2H,q,
J=7.6Hz), 5.5〜5.7(1H,m),6.90(1H,s), 7.0〜7.4(4H,
m), 7.60(1H,d,J=7.8Hz),7.70(1H,d,J=7.8Hz), 8.20(1
H,dd,J=8.0Hz,1.8Hz),8.57(1H,dd,J=5.6Hz,1.8Hz), 9.6
0(1H,s)

【０１４６】（５）（Ｒ）−１−〔３−（３−カルボキ
シピリジン−２−イル）チオ−２−（インドール−２−
イル）カルボニルアミノ〕プロピオニル−４−ジシクロ
ヘキシルメチルピペラジン 原料として上記化合物（４）３．００ｇを用い、実施例
１３の（４）と同様の方法で標記化合物（５）２．５４
ｇを得た。収率：８９％

【０１４７】ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ^-1：2920, 2850, 170
0, 1630, 1550 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ＋ＣＤ₃ ＯＤ）δ： 0.9〜1.3(11H,
m), 1.5〜1.8(11H,m),2.0〜2.2(1H,m), 2.7〜2.9(4H,
m), 3.4〜4.0(6H,m),5.5〜5.7(1H,m), 7.0〜7.3(4H,m),
7.40(1H,d,J=8.2Hz), 7.60(1H,d,J=8.0Hz), 8.27(1H,d
d,J=8.0Hz,1.8Hz), 8.59(1H,dd,J=5.4Hz,1.8Hz) 比旋光度：〔α〕_D ²⁵＝−６６．４°（ｃ＝０．９，Ｄ
ＭＳＯ）

【０１４８】実施例１７ （１）（Ｒ）−４−ジフェニルメチル−１−〔３−（３
−メトキシカルボニルピラジン−２−イル）チオ−２−
ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）プロピオニルピペラジ
ン （Ｓ）−４−ジフェニルメチル−１−（２−ｔ−ブトキ
シカルボニルアミノ−３−ヒドロキシ）プロピオニルピ
ペラジン６０６ｍｇにジクロロメタン１０ｍｌを加え、
これにトリエチルアミン１８８ｍｇをジクロロメタン１
ｍｌとともに加えた。これにメタンスルホニルクロリド
１８０ｍｇをジクロロメタン４ｍｌとともに−１０℃で
加え、１０分間攪拌した後、飽和炭酸水素ナトリウム水
溶液２０ｍｌを加え、室温で３０分間攪拌した。水層を
除去した後、１０％塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶
液及び飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで
乾燥し、溶媒を減圧留去した。これを水素化ナトリウム
１００ｍｇ及び、２−メトキシカルボニル−３−メルカ
プトピラジン３９２ｍｇのジメチルホルムアミド１０ｍ
ｌ懸濁液にアルゴン気流下、０℃で滴下し、室温で１２
時間攪拌した。反応液を酢酸エチル３０ｍｌで希釈し、
水（３０ｍｌ×３）及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸
ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣を得
た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出
溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝１／２）で精製し、標記
化合物（１）３５２ｍｇを得た。収率：５９％

【０１４９】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ：1.37(9H,s),
2.2〜2.5(4H,m), 3.0〜3.2(2H,m),3.4〜3.8(4H,m), 4.0
0(3H,s), 4.8〜5.0(1H,m),5.52(1H,d,J=7.2Hz), 7.1〜
7.5(10H,m), 8.34(1H,d,J=2.3Hz), 8.42(1H,d,J=2.3Hz)

【０１５０】（２）（Ｒ）−４−ジフェニルメチル−１
−〔２−（インドール−２−イル）カルボニルアミノ−
３−（３−メトキシカルボニルピラジン−２−イル）チ
オ〕プロピオニルピペラジン 上記化合物（１）１７０ｍｇに４Ｎ塩化水素（酢酸エチ
ル溶液）２ｍｌを加え、室温で２０分間攪拌した。これ
を酢酸エチル５ｍｌで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム
水溶液でｐＨ８とし、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。
溶媒を減圧留去し、ジクロロメタン１０ｍｌを加え、こ
れにインドール−２−カルボン酸６６ｍｇ、１−エチル
−３−（３′−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミ
ド塩酸塩６６ｍｇ及び１−ヒドロキシベンゾトリアゾー
ル一水和物４７ｍｇを加え、室温で１０時間攪拌した。
反応液に酢酸エチル２０ｍｌを加え、飽和炭酸水素ナト
リウム水溶液及び飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナ
トリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣を得た。
これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶
媒：ヘキサン／酢酸エチル＝１／１）で精製し、標記化
合物（２）９９ｍｇを得た。収率：５５％

【０１５１】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ： 2.2〜2.5(4H,
m), 3.3〜3.5(2H,m), 3.5〜3.9(5H,m),3.88(3H,s), 5.
5〜5.7(1H,m), 6.96(1H,s), 7.05(1H,dd,J=14.3Hz,14.3
Hz), 7.1〜7.4(11H,m), 7.57(1H,d,J=9.2Hz), 7.82(1H,
d,J=9.2Hz), 8.25(1H,d,J=2.2Hz), 8.36(1H,d,J=2.2H
z), 9.72(1H,s)

【０１５２】（３）（Ｒ）−１−〔３−（３−カルボキ
シピラジン−２−イル）チオ−２−（インドール−２−
イル）カルボニルアミノ〕プロピオニル−４−ジフェニ
ルメチルピペラジン 上記化合物（２）８００ｍｇにメタノール２ｍｌ、テト
ラヒドロフラン１ｍｌ及び水１ｍｌを加え溶解し、これ
に水酸化リチウム一水和物２００ｍｇを加え室温で３０
分間攪拌した。反応液の溶媒を減圧留去し、ジクロロメ
タン１０ｍｌで希釈して１０％クエン酸水溶液で洗浄し
た。無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を留去し、
標記化合物（３）７３０ｍｇを得た。収率：９３％

【０１５３】ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ^-1：1630, 1550, 1450 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ： 2.4〜2.6(4H,m), 3.2〜3.5
(2H,m), 3.6〜3.9(4H,m),4.21(1H,s), 5.52(1H,bs), 6.
99(1H,s), 7.08(1H,d,J=15.4Hz), 7.1〜7.7(12H,m),
7.45(1H,d,J=9.2Hz),7.58(1H,d,J=9.2Hz), 8.23(1H,b
s), 8.47(1H,bs),9.68(1H,s) 比旋光度：〔α〕_D ²⁵＝−６６．９°（ｃ＝０．１，Ｄ
ＭＳＯ）

【０１５４】実施例１８ （１）（Ｓ）−４−（９−フルオレニル）−１−（３−
ヒドロキシ−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）プロ
ピオニルピペラジン Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｏ−テトラヒドロピラニ
ル−Ｌ−セリン８６７ｍｇを用い、１−ベンズヒドリル
ピペラジンの代わりに１−（９−フルオレニル）ピペラ
ジンを用い、実施例１の（１）と同様の方法で標記化合
物（１）８３９ｍｇを得た。収率：６４％

【０１５５】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ： 1.39(9H,s),
2.5〜2.7(4H,m), 3.3〜3.4(1H,m), 3.5〜3.8(6H,m), 4.
5〜4.6(1H,m), 4.86(1H,s), 5.66(1H,bd), 7.2〜7.4(4
H,m), 7.56(2H,d,J=7.6Hz), 7.68(2H,d,J=7.6Hz)

【０１５６】（２）（Ｓ）−４−（９−フルオレニル）
−１−（３−メシルオキシ−２−ｔ−ブトキシカルボニ
ルアミノ）プロピオニルピペラジン 上記化合物（１）８３９ｍｇを用い、実施例１の（２）
と同様の方法で標記化合物（２）９６９ｍｇを得た。収
率：９８％

【０１５７】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ：1.41(9H,s), 2.
62(4H,bs), 2.98(3H,s), 3.5〜3.7(4H,m), 4.2〜4.4(2
H,m), 4.86(1H,s), 4.8〜5.0(1H,m), 5.46(1H,bd), 7.2
〜7.4(4H,m), 7.59(2H,bd),7.68(2H,d,J=7.6Hz)

【０１５８】（３）（Ｒ）−１−〔３−（３−エトキシ
カルボニルピリジン−２−イル）チオ−２−ｔ−ブトキ
シカルボニルアミノ〕プロピオニル−４−（９−フルオ
レニル）ピペラジン 上記化合物（２）９４０ｍｇを用い、２−メルカプトニ
コチン酸メチルの代わりに２−メルカプトニコチン酸エ
チルを用い、実施例１の（３）と同様の方法で標記化合
物（３）９６７ｍｇを得た。収率：８８％

【０１５９】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ：1.37(9H,s), 1.
39(3H,t,J=7.1Hz), 2.65(4H,bs), 3.0〜3.2(1H,m), 3.5
〜3.9(5H,m), 4.38(2H,q,J=7.1Hz),4.86(1H,s), 4.9〜
5.1(1H,m), 5.45(1H,bd), 7.03(1H,dd,J=7.8Hz,4.6Hz),
7.2〜7.4(4H,m), 7.60(2H,d,J=7.6Hz), 7.69(2H,d,J=
7.6Hz), 8.20(1H,dd,J=7.8Hz,1.8Hz),8.40(1H,dd,J=4.6
Hz,1.8Hz)

【０１６０】（４）（Ｒ）−１−〔３−（３−エトキシ
カルボニルピリジン−２−イル）チオ−２−（インドー
ル−２−イル）カルボニルアミノ〕プロピオニル−４−
（９−フルオレニル）ピペラジン 上記化合物（３）９６０ｍｇを用い、実施例１の
（４）、（５）と同様の方法で、標記化合物（４）７７
１ｍｇを得た。収率：７５％

【０１６１】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ：1.33(3H,t,J=7.
0Hz), 2.64(4H,bs), 3.3〜3.5(1H,m),3.5〜3.9(5H,m),
4.31(2H,q,J=7.0Hz),4.84(1H,s),5.5〜5.7(1H,m), 6.88
(1H,s), 7.0〜7.4(8H,m),7.5〜7.7(6H,m), 8.16(1H,dd,
J=7.6Hz,1.5Hz), 8.45(1H,dd,J=4.0Hz,1.5Hz), 9.58(1
H,s)

【０１６２】（５）（Ｒ）−１−〔３−（３−カルボキ
シピリジン−２−イル）チオ−２−（インドール−２−
イル）カルボニルアミノ〕プロピオニル−４−（９−フ
ルオレニル）ピペラジン 上記化合物（４）７５０ｍｇを用い、実施例１の（６）
と同様の方法で、標記化合物（５）７１０ｍｇを得た。
収率：９９％

【０１６３】ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ^-1：1700, 1620, 155
0, 1450 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆ ）δ：2.38(2H,bs), 2.73(2H,b
s), 3.0〜3.9(6H,m),4.96(1H,s), 5.1〜5.4(1H,m),
7.0〜7.9(14H,m),8.22(1H,d,J=7.3Hz), 8.5〜8.7(1H,
m), 8.7〜9.0(1H,m), 11.57(1H,s) 比旋光度：〔α〕_D ²⁵＝−１２１．１°（ｃ＝０．９，
ＤＭＳＯ）

【０１６４】実施例１９ （１）（Ｓ）−４−（１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジ
ベンゾ〔ａ，ｄ〕シクロヘプテン−５−イル）−１−
（３−ヒドロキシ−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミ
ノ）プロピオニルピペラジン Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｏ−テトラヒドロピラニ
ル−Ｌ−セリン５７８ｍｇを用い、１−ベンズヒドリル
ピペラジンの代わりに１−（１０，１１−ジヒドロ−５
Ｈ−ジベンゾ〔ａ，ｄ〕シクロヘプテン−５−イル）ピ
ペラジンを用い、実施例１の（１）と同様の方法で標記
化合物（１）４６５ｍｇを得た。収率：５０％

【０１６５】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ：1.42(9H,s), 2.
30(4H,bs), 2.7〜2.9(2H,m), 3.2〜3.4(1H,m), 3.4〜3.
6(4H,m), 3.7〜3.8(2H,m), 3.95(1H,s), 3.9〜4.1(2H,
m), 4.5〜4.7(1H,m), 5.68(1H,bd), 7.0〜7.2(8H,m)

【０１６６】（２）（Ｓ）−４−（１０，１１−ジヒド
ロ−５Ｈ−ジベンゾ〔ａ，ｄ〕シクロヘプテン−５−イ
ル）−１−（３−メシルオキシ−２−ｔ−ブトキシカル
ボニルアミノ）プロピオニルピペラジン 上記化合物（１）４５０ｍｇを用い、実施例１の（２）
と同様の方法で標記化合物（２）５２０ｍｇを得た。収
率：９９％

【０１６７】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ：1.44(9H,s),
2.2〜2.4(4H,m), 2.7〜2.9(2H,m),3.00(3H,s), 3.4〜
3.6(4H,m), 3.94(1H,s), 3.9〜4.1(2H,m), 4.2〜4.4(2
H,m), 4.8〜5.0(1H,m), 5.49(1H,bd), 7.0〜7.2(8H,m)

【０１６８】（３）（Ｒ）−４−（１０，１１−ジヒド
ロ−５Ｈ−ジベンゾ〔ａ，ｄ〕シクロヘプテン−５−イ
ル）−１−〔３−（３−エトキシカルボニルピリジン−
２−イル）チオ−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ〕
プロピオニルピペラジン 上記化合物（２）５００ｍｇを用い、２−メルカプトニ
コチン酸メチルの代わりに２−メルカプトニコチン酸エ
チルを用い、実施例１の（３）と同様の方法で標記化合
物（３）５３４ｍｇを得た。収率：９２％

【０１６９】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ：1.37(9H,s), 1.
39(3H,t,J=7.1Hz), 2.2〜2.4(4H,m),2.7〜2.9(2H,m),
3.0〜3.2(1H,m), 3.4〜3.8(5H,m),3.94(1H,s), 3.9〜4.
1(2H,m), 4.38(2H,q,J=7.1Hz),4.9〜5.1(1H,m), 5.46
(1H,bd), 7.0〜7.2(9H,m),8.20(1H,dd,J=7.8Hz,1.8Hz),
8.38(1H,dd,J=4.6Hz,1.8Hz)

【０１７０】（４）（Ｒ）−４−（１０，１１−ジヒド
ロ−５Ｈ−ジベンゾ〔ａ，ｄ〕シクロヘプテン−５−イ
ル）−１−〔３−（３−エトキシカルボニルピリジン−
２−イル）チオ−２−（インドール−２−イル）カルボ
ニルアミノ〕プロピオニルピペラジン 上記化合物（３）５３０ｍｇを用い、実施例１の
（４）、（５）と同様の方法で標記化合物（４）４１９
ｍｇを得た。収率：７４％

【０１７１】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ：1.35(3H,t,J=7.
0Hz), 2.2〜2.4(4H,m), 2.7〜2.9(2H,m), 3.4〜3.7(6
H,m), 3.93(1H,s), 4.0〜4.1(2H,m), 4.34(2H,q,J=7.0H
z), 5.5〜5.7(1H,m), 6.89(1H,s), 7.0〜7.4(12H,m),
7.58(1H,d,J=7.9Hz), 7.70(1H,d,J=8.2Hz), 8.19(1H,d
d,J=7.9Hz,1.8Hz), 8.46(1H,dd,J=4.6Hz,1.8Hz), 9.58
(1H,s)

【０１７２】（５）（Ｒ）−１−〔３−（３−カルボキ
シピリジン−２−イル）チオ−２−（インドール−２−
イル）カルボニルアミノ〕プロピオニル−４−（１０，
１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ〔ａ，ｄ〕シクロヘプ
テン−５−イル）ピペラジン 上記化合物（４）４１０ｍｇを用い、実施例１の（６）
と同様の方法で標記化合物（５）３５８ｍｇを得た。収
率：９１％

【０１７３】ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ^-1：1700, 1630, 155
0, 1450 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆ ）δ：2.19(4H,bs), 2.6〜2.9
(2H,m), 3.1〜3.8(6H,m),3.8〜4.0(2H,m), 3.95(1H,s),
5.2〜5.4(1H,m), 7.0〜7.3(12H,m), 7.43(1H,d,J=8.2H
z), 7.64(1H,d,J=7.9Hz), 8.24(1H,d,J=7.6Hz), 8.5〜
8.6(1H,m), 8.8〜8.9(1H,m), 11.56(1H,s) 比旋光度：〔α〕_D ²⁵＝−５２．２°（ｃ＝１．３，Ｄ
ＭＳＯ）

【０１７４】実施例２０ （１）（Ｒ）−１−〔２−（５−クロロインドール−２
−イル）カルボニルアミノ−３−（３−エトキシカルボ
ニルピリジン−２−イル）チオ〕プロピオニル−４−ジ
フェニルメチルピペリジン 原料として（Ｒ）−１−〔３−（３−エトキシカルボニ
ルピリジン−２−イル）チオ−２−ｔ−ブトキシカルボ
ニルアミノ〕プロピオニル−４−ジフェニルメチルピペ
リジン（実施例２の（３））６．００ｇを用い、インド
ール−２−カルボン酸の代わりに５−クロロインドール
−２−カルボン酸を用い、実施例１の（４）、（５）と
同様の方法で標記化合物（１）５．０１ｇを得た。収
率：７４％

【０１７５】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ： 1.0〜1.4(5H,
m), 1.5〜1.7(2H,m), 2.2〜2.5(1H,m),2.65(1H,bt), 3.
13(1H,bt), 3.3〜3.5(2H,m), 3.6〜3.8(1H,m), 4.2〜
4.5(3H,m), 4.5〜4.7(1H,m), 5.5〜5.7(1H,m), 6.79(1
H,s), 6.9〜7.4(14H,m), 7.49(1H,s), 7.9〜8.1(1H,
m), 8.1〜8.3(1H,m), 8.3〜8.5(1H,m), 9.85,10.00 (合
計1H, 各々s)

【０１７６】（２）（Ｒ）−１−〔３−（３−カルボキ
シピリジン−２−イル）チオ−２−（５−クロロインド
ール−２−イル）カルボニルアミノ〕プロピオニル−４
−ジフェニルメチルピペリジン 原料として上記化合物（１）５．００ｇを用い、実施例
１の（６）と同様の方法で標記化合物（２）４．４６ｇ
を得た。収率：９３％

【０１７７】ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ^-1：1700, 1620, 155
0, 1450 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ＋ＣＤ₃ ＯＤ）δ： 0.9〜1.3(2H,
m), 1.5〜1.7(2H,m), 2.3〜2.8(2H,m), 3.0〜3.3(1H,
m), 3.3〜3.5(2H,m), 3.6〜3.8(1H,m), 4.3〜4.6(2H,
m), 5.4〜5.7(1H,m), 7.0〜7.4(14H,m), 7.46(1H,bs),
8.2〜8.4(1H,m), 8.4〜8.6(1H,m) 比旋光度：〔α〕_D ²⁵＝−６１．５°（ｃ＝０．９，Ｄ
ＭＳＯ）

【０１７８】実施例２１ （１）（Ｒ）−４−ジフェニルメチル−１−〔３−（３
−エトキシカルボニルピリジン−２−イル）チオ−２−
（５−メトキシインドール−２−イル）カルボニルアミ
ノ〕プロピオニルピペリジン 原料として（Ｒ）−１−〔３−（３−エトキシカルボニ
ルピリジン−２−イル）チオ−２−ｔ−ブトキシカルボ
ニルアミノ〕プロピオニル−４−ジフェニルメチルピペ
リジン（実施例２の（３））６．００ｇを用い、インド
ール−２−カルボン酸の代わりに５−メトキシインドー
ル−２−カルボン酸を用い、実施例１の（４），（５）
と同様の方法で標記化合物（１）５．１８ｇを得た。収
率：７７％

【０１７９】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ： 1.0〜1.4(5H,
m), 1.5〜1.8(2H,m), 2.2〜2.5(1H,m),2.5〜2.7(1H,m),
2.9〜3.2(1H,m), 3.3〜3.5(2H,m),3.6〜3.8(1H,m), 3.
81(3H,s), 4.2〜4.5(3H,m), 4.5〜4.7(1H,m), 5.5〜5.8
(1H,m), 6.83(2H,s), 6.9〜7.1(2H,m), 7.1〜7.4(11H,
m), 7.6〜7.8(1H,m), 8.1〜8.3(1H,m), 8.46(1H,dd,J=
12.4Hz,4.1Hz), 9.64,9.70 (合計1H, 各々s)

【０１８０】（２）（Ｒ）−１−〔３−（３−カルボキ
シピリジン−２−イル）チオ−２−（５−メトキシイン
ドール−２−イル）カルボニルアミノ〕プロピオニル−
４−ジフェニルメチルピペリジン 原料として上記化合物（１）５．００ｇを用い、実施例
１の（６）と同様の方法で標記化合物（２）４．５１ｇ
を得た。収率：９４％

【０１８１】ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ^-1：1700, 1620, 155
0, 1450 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ： 1.0〜1.3(2H,m), 1.5〜1.9
(2H,m), 2.3〜2.5(1H,m),2.5〜2.8(1H,m), 2.9〜3.3(2
H,m), 3.49(1H,t,J=9.9Hz), 3.73(3H,s), 3.8〜4.0(1H,
m), 4.5〜4.8(2H,m),5.5〜5.7(1H,m), 6.8〜7.0(3H,m),
6.88(1H,s), 7.0〜7.1(1H,m), 7.1〜7.4(10H,m), 7.7
〜7.9(1H,m),8.0〜8.2(1H,m), 8.43(1H,dd,J=11.0Hz,3.
1Hz),10.75(1H,s) 比旋光度：〔α〕_D ²⁵＝−５５．８°（ｃ＝１．２，Ｄ
ＭＳＯ）

【０１８２】実施例２２ （１）（Ｒ）−１−〔３−（３−ジイソプロポキシホス
ホリルピリジン−２−イル）チオ−２−ｔ−ブトキシカ
ルボニルアミノ〕プロピオニル−４−ジフェニルメチル
ピペラジン 原料として（Ｓ）−４−ジフェニルメチル−１−（３−
ヒドロキシ−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）プロ
ピオニルピペラジン（実施例１の（１））２．２０ｇを
用い、２−メルカプトニコチン酸メチルの代わりにジイ
ソプロピル（１，２−ジヒドロ−２−チオキソ−３−ピ
リジル）ホスホナートを用いて、実施例１の（２）、
（３）と同様の方法で標記化合物（１）３．３４ｇを得
た。収率：９６％

【０１８３】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ：1.25(3H,d,J=6.
1Hz), 1.28(3H,d,J=6.1Hz), 1.38(9H,s), 1.39(6H,d,J=
6.1Hz), 2.3〜2.5(4H,m), 3.1〜3.3(1H,m), 3.5〜3.9
(5H,m), 4.24(1H,s), 4.6〜4.8(2H,m), 4.9〜5.1(1H,
m), 5.51(1H,bd), 7.02(1H,ddd,J=7.3Hz,4.6Hz,2.3Hz),
7.1〜7.3(6H,m), 7.3〜7.5(4H,m), 8.14(1H,ddd,J=1
4.1Hz,7.3Hz,2.3Hz),8.34(1H,ddd,J=4.6Hz,2.3Hz,2.3H
z)

【０１８４】（２）（Ｒ）−１−〔２−アミノ−３−
（３−ジイソプロポキシホスホリルピリジン−２−イ
ル）チオ〕プロピオニル−４−ジフェニルメチルピペラ
ジン 上記化合物（１）１．３４ｇを用い、実施例１の（４）
と同様の方法で標記化合物（２）１．１１ｇを得た。収
率：９７％

【０１８５】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ：1.27(3H,d,J=6.
3Hz), 1.29(3H,d,J=6.3Hz), 1.41(6H,d,J=6.3Hz), 1.86
(2H,bs), 2.3〜2.6(4H,m), 2.89(1H,dd,J=13.9Hz,9.5H
z), 3.5〜3.9(5H,m), 4.04(1H,dd,J=9.5Hz,3.4Hz), 4.
24(1H,s), 4.6〜4.8(2H,m),7.04(1H,ddd,J=7.3Hz,4.6H
z,2.3Hz), 7.1〜7.3(6H,m), 7.3〜7.5(4H,m), 8.14(1
H,ddd,J=14.1Hz,7.3Hz,2.3Hz), 8.30(1H,ddd,J=4.6Hz,
2.3Hz,2.3Hz)

【０１８６】（３）（Ｒ）−１−〔３−（３−ジイソプ
ロポキシホスホリルピリジン−２−イル）チオ−２−
（インドール−２−イル）カルボニルアミノ〕プロピオ
ニル−４−ジフェニルメチルピペラジン 上記化合物（２）１．１１ｇを用い、実施例１の（５）
と同様の方法で標記化合物（３）１．３７ｇを得た。収
率：９９％

【０１８７】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ：1.17(3H,d,J=6.
2Hz), 1.20(3H,d,J=6.2Hz), 1.29(3H,d,J=6.2Hz), 1.34
(3H,d,J=6.2Hz), 2.3〜2.5(4H,m),3.4〜3.9(6H,m), 4.
22(1H,s), 4.6〜4.8(2H,m), 5.4〜5.6(1H,m), 6.85(1H,
s), 7.0〜7.5(14H,m), 7.58(1H,d,J=7.9Hz), 7.69(1H,
d,J=8.2Hz), 8.12(1H,ddd,J=14.1Hz,7.3Hz,2.3Hz), 8.4
2(1H,ddd,J=4.6Hz,2.3Hz,2.3Hz), 9.51(1H,bs)

【０１８８】（４）（Ｒ）−４−ジフェニルメチル−１
−〔３−（３−ホスホノピリジン−２−イル）チオ−２
−（インドール−２−イル）カルボニルアミノ〕プロピ
オニルピペラジン 上記化合物（３）４５８ｍｇをジメチルホルムアミド６
ｍｌに溶解し、ブロモトリメチルシラン１．１６ｇを加
え、室温で１８時間攪拌した。反応溶液を水に加え、析
出した結晶をろ取、水洗し、減圧乾燥して標記化合物
（３）３３４ｍｇを得た。収率：８２％

【０１８９】ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ^-1：1640, 1540, 146
0, 1380 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆ ）δ： 2.2〜2.5(4H,m), 3.3〜
3.9(6H,m), 4.37(1H,s),5.1〜5.3(1H,m), 7.0〜7.5(15
H,m), 7.62(1H,d,J=7.6Hz), 7.9〜8.1(1H,m), 8.3〜8.
4(1H,m), 8.90(1H,d,J=7.9Hz), 11.56(1H,s) 比旋光度：〔α〕_D ²⁵＝−４０．３°（ｃ＝１．２，Ｄ
ＭＳＯ）

【０１９０】次に本発明化合物の抗ＣＣＫ作用実験及び
結合実験の結果を示す。 モルモット摘出回腸における抗コレシストキニン（ＣＣ
Ｋ）作用 雄モルモット（Hartley 系）を撲殺放血後、摘出した回
腸片を、３７°、５％ＣＯ₂ 混合Ｏ₂ ガスを通気したタ
イロード（Tyrode) 溶液（ＮａＣｌ １３６．９ｍＭ、
ＫＣｌ ２．６８ｍＭ、ＣａＣｌ₂ １．８ｍＭ、Ｍｇ
Ｃｌ₂ １．０５ｍＭ、ＮａＨ₂ ＰＯ₄ ０．４２ｍ
Ｍ、ＮａＨＣＯ₃ １１．９ｍＭ、グルコース５．５５
ｍＭ）３０ｍｌを含むマグヌス管に張力０．５ｇ付加し
て懸垂した。収縮の変化はヘーベルを介して等張性に煤
煙紙上に記録した。この回腸片を３０分間静置して１×
１０^-8ＭのＣＣＫ−８を添加し収縮させた。洗浄後、こ
れを数回繰り返しＣＣＫ−８の収縮が安定した後、被検
化合物を添加し５分後に１×１０^-8ＭのＣＣＫ−８を加
えて収縮を測定した。ＣＣＫ−８による収縮と異なる濃
度の被検化合物存在下のＣＣＫ−８による収縮を比較
し、ＩＣ₅₀値〔ＣＣＫ−８の収縮を５０％抑制する被検
化合物の濃度〕を表２に示した。表２中の化合物番号は
実施例番号による目的化合物を示す。

【０１９１】

【表２】

【０１９２】末梢受容体（ＣＣＫ−Ａ）及び中枢受容体
（ＣＣＫ−Ｂ）結合実験 ファン・ディジク（Van Dijik)他（ザ・ジャーナル・オ
ブ・ニューロサイエンス、４巻、１０２１〜１０３３
頁、１９８４年）に準じてＣＣＫ受容体標品の作製及び
〔 ³Ｈ〕−ＣＣＫ−８結合阻害実験を行った。断頭によ
り屠殺した体重２５０〜３００ｇの雄ラット（日本医
科）の膵臓及び大脳を取り出し、氷冷ヘペス（HEPES)緩
衝液中に浸した。これらをポッター型ホモジナイザーに
より懸濁化した後、４８，０００ｘｇで１０分間の遠心
分離を行った。得られた残渣に氷冷ヘペス緩衝液を加え
て懸濁化し、再度４８，０００ｘｇで１０分間遠心分離
を行った。得られた残渣を氷冷インキュベーション緩衝
液中に取り出した。ホモジネートのアリクウォット１ｍ
ｌを０．２ｎＭの〔 ³Ｈ〕−ＣＣＫ−８及び被検化合物
の存在下又は溶媒のみ（全結合測定用）又は１μＭコー
ルドＣＣＫ−８（非特異的結合測定用）の存在下で２５
℃において６０分間インキュベートした。その後、ヘペ
ス緩衝液に浸したワットマン（Whatman)ガラスＧＦ／Ｂ
フィルターを用いて反応液を速やかに吸引ろ過し、フィ
ルターを氷冷ヘペス緩衝液で洗浄した。次いで、このガ
ラスフィルターをアクアゾール−２（Aquasol-2)中にい
れ、液体シンチレーション・カウンターで放射活性を計
測した。ＣＣＫレセプターへの特異的結合量は全結合量
と非特異的結合量の差より求め、被検化合物による特異
的結合量の阻害率からＩＣ₅₀値を算出した。その結果を
表３に示す。表３中の化合物番号は実施例番号による目
的化合物を示す。

【０１９３】

【表３】

【０１９４】

【発明の効果】本発明化合物は in vitro においてナノ
モルオーダー値（１０^-9Ｍ）の強力な抗ＣＣＫ活性を示
す。すなわち、表２のモルモット摘出回腸（ in vitro
）に対する本発明化合物のＩＣ₅₀値は表２の実験例に
示すように、７．２×１０^-9Ｍ（化合物１７）であっ
た。また、同じく本発明の表３の実験例に示すように、
ラット膵細胞膜より調製したＣＣＫ−Ａ受容体の結合実
験において、本発明化合物はＩＣ₅₀値で、５．１×１０
^-9Ｍ（化合物１）、４．３×１０^-9Ｍ（化合物２）、
５．０×１０^-9Ｍ（化合物１２）、６．０×１０^-9Ｍ
（化合物１０）、９．０×１０^-9Ｍ（化合物１９）とい
う強い活性を示した。すなわち、本発明化合物は結合実
験においてＣＲ１５０５に比べ、約１６５〜３５０倍の
強い活性を示した。また、これらの化合物はラット脳細
胞膜由来のＣＣＫ−Ｂ受容体に対する結合は比較的弱
く、ＣＣＫ−Ａ受容体に対して約２０〜１３００００倍
という高い選択性を示した。したがって、本発明化合物
は膵臓癌、胃潰瘍、十二指腸潰瘍、消化性潰瘍、大腸
炎、胆機能失調、特に急性膵炎等の予防および治療剤と
して有用である。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｄ 401/14 ２０９ 403/12 ２０９ Ｃ０７Ｆ 9/6558 9155−4Ｈ (72)発明者 城所 晋平 東京都世田谷区代田６丁目27番16号

Claims (7)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 一般式（Ｉ） 【化１】 （式中、（１）ＡはＣＨ又はＮ原子であり、Ｎと共に結
   合してピペリジン環又はピペラジン環を示し、（２）Ｒ
   ₁ は（ｉ）炭素数１〜４の直鎖又は分岐鎖アルキル基、
   （ii）シクロヘキシル基、（iii)非置換又はハロゲン原
   子又は炭素数１〜４のアルコキシ基で置換されたフェニ
   ル基、（iv) ピリジル基及び（ｖ）２個のＲ₁ が＞ＣＨ
   −基と共に結合したジベンゾ〔ａ，ｄ〕シクロヘプテニ
   ル基及びフルオレニル基より成る群から選ばれた基を示
   し、（３）Ｒ₂ は（ｉ）カルボキシル基又は置換カルボ
   キシル基で置換されたフェニル基、ピリジル基、ピラジ
   ル基及び（ii）ホスホノピリジル基より成る群から選ば
   れた基を示し、（４）Ｒ₃ は非置換又はハロゲン原子、
   ヒドロキシ基、炭素数１〜４のアルコキシ基及びメトキ
   シカルボニルエチル基より成る群から選ばれた基により
   置換されたインドリル基を示す。）で表わされる化合物
   及びその医薬的に許容しうる塩。
2. 【請求項２】 Ｒ₁ はフッ素原子又はメトキシ基で置換
   されたフェニル基である請求項１記載の化合物。
3. 【請求項３】 Ｒ₃ は塩素原子、ヒドロキシ基及びメト
   キシ基より成る群から選ばれた基により置換されたイン
   ドリル基である請求項１記載の化合物。
4. 【請求項４】 （Ｒ）−１−〔３−（３−カルボキシピ
   リジン−２−イル）チオ−２−（インドール−２−イ
   ル）カルボニルアミノ〕プロピオニル−４−ジフェニル
   メチルピペラジンである請求項１記載の化合物。
5. 【請求項５】 （Ｒ）−１−〔３−（３−カルボキシピ
   リジン−２−イル）チオ−２−（インドール−２−イ
   ル）カルボニルアミノ〕プロピオニル−４−ジフェニル
   メチルピペリジンである請求項１記載の化合物。
6. 【請求項６】 （Ｒ）−１−〔３−（３−カルボキシピ
   リジン−２−イル）チオ−２−（５−クロロインドール
   −２−イル）カルボニルアミノ〕プロピオニル−４−ジ
   フェニルメチルピペリジンである請求項１記載の化合
   物。
7. 【請求項７】 （Ｒ）−１−〔３−（３−カルボキシピ
   リジン−２−イル）チオ−２−（５−メトキシインドー
   ル−２−イル）カルボニルアミノ〕プロピオニル−４−
   ジフェニルメチルピペリジンである請求項１記載の化合
   物。